BRPI1014628B1 - Cateter de injeção para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato - Google Patents

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BRPI1014628B1
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distal
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curved
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BRPI1014628-8A
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Jean-Pierre Latere Dwan'Lsa
Christian Homsy
Jozef Bartunek
Roland Gordon-Beresford
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Cardio3 Biosciences
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Abstract

cateter de injeção para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato a presente invenção refere-se a um cateter de injeção (1) para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato (12), compreendendo uma ou mais luzes (14) e um elemento de administração curvo (2), a referida luz (14) servindo como um guia para o referido elemento de administração curvo (2) fora do substrato (12); o referido elemento de administração curvo (2) compreendendo aberturas (6) em sua extremidade distal (4), a referida ponta distal (4) compreendendo uma zona distal (10) e uma zona proximal (8), o referido cateter de injeção (1) sendo caracterizado pelo fato de que a superfície específica na referida zona distal (10) da referida ponta distal (4) do referido elemento de administração curvo (2) é maior do que a superfície específica na referida zona proximal (8) da referida ponta distal (4) do referido elemento de administração curvo (2). a presente invenção também se refere ao uso do catater de injeção (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CATETER DE INJEÇÃO PARA ADMINISTRAR UM AGENTE TERAPÊUTICO PARA DENTRO DE UM SUBSTRATO.
Campo Técnico [001] A presente invenção refere-se ao campo de cateteres de injeção. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um cateter de injeção para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato e um processo para injetar um agente terapêutico para dentro de um substrato.
Descrição do Estado da Técnica [002] Doenças cardiovasculares estão dentre as principais causas de morte no mundo. Ataques cardíacos e infarto do miocárdio podem ocasionar morte imediata ou uma taxa de morbidade relativamente alta, considerando os danos irreversíveis ocasionados ao coração. A prevenção e o tratamento das referidas doenças são assim um grande item e numerosos esforços clínicos estão sendo implementados para aprimorar o cuidado e o tratamento de desordens cardíacas.
[003] A medicina regenerativa é um dos métodos de pesquisa atuais para reduzir a disfunção dos órgãos, tal como o coração, por exemplo, (Sherman, Cellular Therapy for Chronic Myocardial Disease: Nonsurgical approaches, Basic Appl. Myol. 13(1) 11-14). Este envolve a injeção de soluções terapêuticas diretamente dentro do órgão através dos dispositivos. A referida terapia é promissora mas requer algumas otimizações. Uma das limitações é o baixo coeficiente de retenção das soluções terapêuticas injetadas no órgão, em virtude de sua porosidade. No caso do músculo cardíaco, o referido coeficiente de retenção varia mas não excede 5 a 10% dependendo dos métodos de injeção usados (Bartunek et al., Delivery of Biologics in Cardiovascular Regenerative Medicine, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2009). O referido baixo coeficiente de retenção assim implica em uma eficiên
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2/27 cia não ótima das referidas soluções terapêuticas. Adicionalmente, durante os testes comparativos conduzidos pelos inventores, um dispositivo da técnica anterior, o dispositivo Myostar® desenvolvido por Biosense-Webster, foi avaliado e mostrou uma retenção de em torno de 25,000 microesferas por grama (vide figura 8 e sua descrição). O referido nível de retenção não é ótimo para administração de agente terapêutico e pode ser notoriamente aprimorado.
[004] Soluções terapêuticas são geralmente administradas com a ajuda de dispositivos médicos tal como cateteres de injeção, por exemplo, cuja configuração diretamente afeta a eficiência e a qualidade da injeção. Heldman et al., Cell Therapy for myocardial infarction: Special delivery, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2008, 44, 473-476, descreve as desvantagens de diversos dispositivos de administração relacionados de acordo com o tipo de injeção (epicardíaca, endocardíaca, intracoronária ou intravenosa). Dentro da estrutura de uma injeção endocardíaca, o risco de perfuração do músculo cardíaco é acentuado em virtude da referida complicação pode levar à morte do paciente.
[005] EP 1 301 228 descreve um dispositivo de posicionamento pretendido para o coração. O dispositivo é um cateter de injeção cuja ponta em contato com o músculo cardíaco é equipado com um orifício em uma de suas faces. Material celular pode então ser ejetado para dentro do músculo cardíaco através do o referido orifício. Entretanto, o material celular é injetado em um ponto isolado preciso no músculo cardíaco que não ajuda em sua disseminação. Adicionalmente, quando a ponta é retirada, algum do material celular pode ser liberado no ventrículo. Adicionalmente a um baixo coeficiente de retenção no tecido cardíaco e um risco de perfuração do músculo cardíaco, a injeção em um ponto isolado pode promover a formação de edema.
[006] US 2007/005018 descreve um dispositivo de cateter de in
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3/27 jeção direta compreendido de um tubo de injeção oco (410) equipado com elementos curvos (310) equipados com aberturas regulares (734) na ponta dos mesmos. Os referidos elementos são usados para ancorar o tubo de inserção no músculo cardíaco e parcialmente reduz o risco de perfuração através do mesmo. As aberturas regulares dispostas nos referidos elementos servem para injetar a solução terapêutica a uma baixa velocidade. Entretanto, o dispositivo proposto não permite a pressão de injeção e a disseminação da solução terapêutica dentro do músculo cardíaco a ser controlada.
[007] WO 01/45548 descreve uma agulha de injeção retilínea compreendendo uma porção distal porosa criando um gradiente de impedância hidráulica em líquido que se move através dos poros da porção distal. A agulha de injeção pode ser conectada a um instrumento cirúrgico. Para se alcançar a administração de líquido com a impedância hidráulica, a porção distal porosa tem, em qualquer caso, porosidade na faixa a partir de 50% a 85%. Entretanto, uma agulha tendo porosidade maior do que 20% pode ser desprovida de rigidez para proporcionar um posicionamento satisfatório dentro de um substrato, tal como um tecido biológico. Adicionalmente, a agulha de injeção não é proporcionada com meios para evitar a perfuração do substrato ou para ancorar o mesmo no substrato durante a administração. Conseqüentemente, a administração de um líquido não pode ser adequadamente realizado com a referida agulha de injeção, particularmente em um músculo cardíaco batendo. Adicionalmente, o coeficiente de injeção é na faixa a partir de 0,1 cc por segundo a 2 cc por segundo. O referido coeficiente de injeção não é adequado para injetar agente terapêutico compreendendo células uma vez que a membrana das células será danificada.
[008] Há assim uma necessidade de um cateter de injeção capaz de administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato na
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4/27 medida em que o referido agente terapêutico é disseminado no referido substrato, e ainda minimizar as perdas do referido agente terapêutico quando a agulha do cateter é retirada e o risco de perfuração do referido substrato, e ao mesmo tempo maximiza a retenção do referido agente terapêutico no referido substrato. Há também a necessidade de um cateter de injeção capaz de administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato e ainda limitar o risco de edema em um campo de injeção.
Sumário da Invenção [009] A presente invenção supera todos ou alguns dos inconvenientes e desvantagens das técnicas convencionais e pode ainda oferecer outras vantagens não previstas nos dispositivos convencionais.
[0010] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, um cateter de injeção para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato é proporcionado. O referido cateter de injeção consiste de uma ou mais luzes e um elemento de administração curvo, a referida uma ou mais luzes servindo como guia para o referido elemento de administração fora do substrato, o referido elemento de administração compreendendo aberturas na sua extremidade distal, a referida ponta distal consistindo de uma zona distal e uma zona proximal; o referido cateter de injeção é caracterizado pelo fato de que a superfície específica das referidas aberturas da referida zona distal é maior do que a superfície específica das referidas aberturas da referida zona proximal. A superfície específica aumentando entre a referida zona proximal e a referida zona distal permite a melhor retenção do agente terapêutico no substrato em virtude da ótima distribuição do referido agente terapêutico no referido substrato.
[0011] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, um processo para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato através de um cateter de injeção de acordo com a pre
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5/27 sente invenção é proporcionado. O referido processo compreende as etapas de:
- posicionar a ponta distal do referido cateter de injeção na superfície do substrato,
- deslizar o referido elemento de administração curvo dentro da referida uma ou mais luzes e estender o mesmo dentro do substrato,
- injetar o agente terapêutico dentro do substrato através do referido elemento de administração curvo.
[0012] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um cateter de injeção, de acordo com a presente invenção, para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato.
Breve Descrição dos Desenhos [0013] A figura 1A representa uma vista esquemática de um cateter de injeção de acordo com uma modalidade particular da presente invenção.
[0014] A figura 1B representa uma seção transversal de um elemento de administração de acordo com uma modalidade particular da presente invenção.
[0015] A figura 2 representa uma vista de um elemento de administração compreendendo fendas com a superfície aumentando na direção distal.
[0016] A figura 3 representa uma vista de um elemento de administração compreendendo aberturas circulares com um diâmetro aumentando na direção distal.
[0017] A figura 4 representa uma vista de um elemento de administração compreendendo aberturas romboides com a superfície aumentando na direção distal.
[0018] A figura 5 representa uma vista de um elemento de admi
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6/27 nistração compreendendo aberturas retangulares com a superfície aumentando na direção distal.
[0019] A figura 6 representa uma vista de um elemento de administração compreendendo aberturas em forma de fenda.
[0020] A figura 7 representa uma vista esquemática de um elemento de administração cuja ponta distal é compreendida de duas zonas tendo diferente densidade de aberturas.
[0021] A figura 8 representa um gráfico mostrando a capacidade de retenção de uma solução modelo do agente terapêutico para dentro de um substrato em um campo de injeção. As microesferas foram injetadas por vários dispositivos médicos.
[0022] A figura 9 representa um gráfico mostrando a retenção de células GFP por grama nos campos de injeção para três cateteres de injeção.
[0023] A figura 10 representa uma vista de um elemento de administração compreendendo sete aberturas circulares com um diâmetro aumentando na direção distal.
Descrição Detalhada da Presente Invenção [0024] O termo cateter como usado aqui, se refere a um dispositivo médico tubular para inserção em um duto, uma cavidade corporal, veias ou artérias de modo a permitir a injeção ou retirada de fluidos ou para manter um trajeto aberto.
[0025] O termo luz se refere à abertura ou dentro do espaço de um elemento tubular oco facilitando a inserção de um segundo elemento ou a injeção de um líquido em um duto, a cavidade corporal, veias ou artérias.
[0026] O termo elemento de administração como usado aqui se refere a um tubo com uma abertura distal; uma abertura proximal na qual uma tampa também chamada trava Luer pode ser adaptada. A referida tampa serve para fechar a abertura proximal do elemento de
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7/27 administração em um modo seguro.
[0027] O termo superfície específica se refere à soma das superfícies das aberturas presentes em uma zona predefinida da ponta distal de um elemento de administração, em relação à unidade de comprimento do elemento de administração. Daqui adiante, a superfície específica é expressa em mm2 de abertura por mm de comprimento de elemento de administração.
[0028] O substrato tem uma espessura E. Com referência à figura
1A, o elemento de administração curvo 2 penetra o substrato 12 a uma profundidade que varia de acordo com o ponto P do elemento de administração sendo considerado. A distância mais curta possível entre o ponto P sendo considerado e a superfície do substrato é a profundidade D. A profundidade máxima Dmax é localizada no ponto Pmax para o qual a distância D é a maior. O termo profundidade de penetração se refere à relação, expressa como um percentual, entre a profundidade máxima Dmax e a espessura do substrato E.
[0029] A figura 1A representa uma vista esquemática da ponta distal 4 do elemento de administração curvo 2. O cateter de injeção 1 é posicionado no substrato 12 e compreende a luz 14 na qual um elemento de administração 2 é posicionado. A ponta distal 4 do elemento de administração 2 compreende aberturas 6 em pelo menos um lado. O elemento de administração é curvado. A ponta distal 4 compreende a zona proximal 8 e a zona distal 10. A referida zona distal 10 é compreendida de pelo menos uma abertura 6. A referida zona distal 10 pode ser localizada em qualquer ponto ao longo da ponta distal 4 em uma condição que é mais próxima da abertura distal 22 do que a referida zona proximal 8. A abertura distal 22 não é considerada ser uma abertura 6 de acordo com a presente invenção. A referida zona distal 10 e a referida zona proximal 8 têm dimensões idênticas. O comprimento da ponta distal 4 corresponde à distância entre a abertura mais
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8/27 próxima da abertura distal 22 e a abertura mais distante a partir da referida abertura distal 22. A ponta distal pode não exceder três centímetros.
[0030] A figura 1B representa uma seção transversal do elemento de administração curvo 2 ao nível da ponta distal 4. O referido elemento de administração curvo tem um diâmetro interno ID e um diâmetro externo OD. O referido elemento de administração é compreendido de uma abertura 6. A abertura 6 tem um formato tridimensional com uma superfície externa 24 e uma superfície interna 26, e se estende a uma altura H. O termo superfície usado na presente invenção se refere à superfície externa 24 da abertura 6. A abertura pode ter uma superfície interna 26 que é igual a, maior do que ou menor do que a superfície externa 24. O formato da abertura como descrito na presente invenção é o formato ao nível da superfície externa 24 do referido elemento de administração 2.
[0031] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um cateter de injeção 1 para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato compreendendo uma ou mais luzes 14 e um elemento de administração curvo 2, as referidas uma ou mais luzes servindo como guia para o referido elemento de administração curvo 2 fora do substrato 12, o referido elemento de administração curvo 2 compreendendo aberturas 6 na sua ponta distal 4, a referida ponta distal 4 compreendendo uma zona distal 10 e uma zona proximal 8, o referido cateter de injeção 1 sendo caracterizado pelo fato de que a superfície específica das referidas aberturas 6 na referida zona distal 10 da ponta distal 4 do referido elemento de administração curvo 2 é maior do que a superfície específica das referidas aberturas 6 na referida zona proximal 8 da ponta distal 4 do referido elemento de administração curvo 2. A superfície específica das referidas aberturas 6, aumentando entre a referida zona proximal 8 e a referida
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9/27 zona distal 10, torna possível se estabelecer uma distribuição controlada do agente terapêutico dentro do substrato, que irá resultar em melhor retenção do referido agente terapêutico no substrato. O referido elemento de administração curvo compreende uma pluralidade de aberturas em sua extremidade distal. O número de aberturas pode variar entre 2 e 100, preferivelmente entre 2 e 50 e mais preferivelmente entre 2 e 20. O número de aberturas pode ser 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, ou um valor compreendido na faixa estabelecida por dois de quaisquer dos valores acima mencionados. Preferivelmente, o cateter de injeção pode compreender uma luz. Quando o elemento de administração 2 é contido no cateter luz 14, o elemento de administração é mantido sob uma forma substancialmente reta. Quando posicionado dentro do substrato, o elemento de administração 2 adota a forma curvada.
[0032] Em uma modalidade, a superfície específica das referidas aberturas 6 na referida zona distal 10 e na referida zona proximal 8 da referida ponta distal 4 pode estar entre 0,01 mm2/mm e 0,25 mm2/mm, e mais preferivelmente entre 0,015 mm2/mm e 0,1 mm2/mm.
[0033] Em uma modalidade preferida, a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal 8 e a referida zona distal 10 através do aumento na superfície principal das aberturas 6 entre a referida zona proximal 8 e a referida zona distal 10 da ponta distal 4 do referido elemento de administração curvo 2. O termo superfície principal se refere à soma das superfícies das referidas aberturas 6 na zona sob consideração dividida pelo número das referidas aberturas 6 na zona sob consideração, ou seja, a zona proximal 8 ou a zona distal 10 da referida ponta distal 4 do elemento curvado de administração curvado
2. Preferivelmente, a superfície principal das referidas aberturas 6 pode estar entre 0,001 mm2 e 0,06 mm2. Mais preferivelmente, a super
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10/27 fície principal das referidas aberturas 6 pode estar entre 0,007 mm2 e 0,02 mm2.
[0034] Em outra modalidade preferida, a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal 8 e a referida zona distal 10, através do aumento na densidade das referidas aberturas 6 entre a referida zona proximal 8 e a referida zona distal 10. O termo densidade se refere ao número de aberturas por mm2 de superfície do elemento de administração curvo 2 na zona predefinida, ou seja, a zona proximal 8 ou a zona distal 10. Assim, a densidade das referidas aberturas 6 na referida zona distal 10 e na referida zona proximal 8 pode estar entre 0,04 aberturas/mm2 e 25 aberturas/mm2.
[0035] Em outra modalidade preferida, a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal 8 e a referida zona distal 10 através do aumento em a densidade e a superfície principal das referidas aberturas 6 nas referidas zonas proximais 8 e zonas distais 10.
[0036] Em outra modalidade preferida, a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal 8 e a referida zona distal 10 através do aumento na superfície total das aberturas 6. A superfície total das aberturas se refere à soma das superfícies de cada abertura 6 na referida zona sob consideração, tal como a referida zona distal 10 e a referida zona proximal 8, por exemplo. A superfície total das aberturas na zona, tal como a zona proximal 8 e a zona distal 10, por exemplo, pode estar entre 0,001 mm2 e 1.5 mm2. Nas referidas zonas distal 10 e zonas proximais 8, a superfície das aberturas pode ser regular, aumentando ou reduzindo na direção distal por toda ou parte das referidas zonas na condição de que a superfície específica das referidas aberturas na referida zona distal 10 é maior do que aquela das referidas aberturas na referida zona proximal 8.
[0037] Em uma modalidade preferida, as referidas aberturas 6 podem ter diversos formatos tal como oval, quadrado, circular, retangu
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11/27 lar, triangular, elipsoide ou as mesmas podem também ser em forma de fenda, romboides, espiral ou helicoidal. As referidas aberturas 6 podem ser localizadas em qualquer ponto ao longo de todas as faces da ponta distal 4 do referido elemento de administração curvo 2. Adicionalmente, as referidas aberturas podem permitir que células com um diâmetro de 10 a 60 pm passem através.
[0038] Em outra modalidade preferida, o cateter de injeção 1 também inclui um meio de controlar a profundidade da penetração do referido elemento de administração dentro do substrato. A presença dos referidos meios de controle tornou possível se evitar e superar os problemas relacionados ao risco de perfuração do substrato. Assim, os referidos meios de controle tornam possível, em modo controlado, manter a profundidade da penetração entre 25% e 75% da espessura do referido substrato. O agente terapêutico pode deste modo ser injetado no substrato em complete segurança.
[0039] Em particular, os referidos meios para controlar a profundidade da penetração podem ser um elemento curvado com memória de formato, um elemento equipado com um batente ou um elemento detectável por ultrassom ou técnicas radiodetectáveis tais como fluoroscopia, por exemplo. Levando a sua configuração em conta, um cateter de injeção, de acordo com a presente invenção, pode penetrar o substrato a uma distância significante, de fato aumentando a superfície do substrato tratada com o agente terapêutico. O aumento na superfície do substrato em contato com o agente terapêutico tornou possível se aumentar a sua disponibilidade no substrato e deste modo afetando a retenção geral do referido agente terapêutico no substrato.
[0040] Preferivelmente, os referidos meios de controlar a profundidade da penetração podem ser um elemento curvado com memória de formato. Em particular, o referido elemento curvado com memória de formato pode ser o referido elemento de administração curvo 2 com
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12/27 preendido de aberturas 6 em sua ponta distal 4, a referida ponta distal 4 compreendido de uma zona distal 10 e uma zona proximal 8, o referido elemento de administração curvo 2 sendo caracterizado pelo fato de que a superfície específica das referidas aberturas 6 da referida zona distal 10 é maior do que a superfície específica das referidas aberturas 6 da referida zona proximal 8. Assim, a profundidade da penetração do referido elemento de administração curvo 2 no substrato é controlada por sua curvatura. A curvatura do referido elemento de administração curvo 2 é definida pelo ângulo entre o eixo longitudinal indo através do centro da referida luz quando o cateter de injeção é posicionado no substrato e o eixo longitudinal indo através do centro da abertura distal 22 após o posicionamento do referido elemento de administração curvo 2 no substrato. Preferivelmente, o ângulo pode estar entre 60° e 120°, mais preferivelmente entre 80° e 120°. Em particular, o ângulo pode estar entre 85° e 100°. Preferivelmente, a curvatura da ponta distal 4 pode ser constante.
[0041] Alternativamente, os referidos meios de controlar a profundidade da penetração podem ser um elemento equipado com um batente, não mostrado nas figuras. Em particular, o referido elemento equipado com um batente pode ser o referido elemento de administração curvo 2. Assim, o referido elemento de administração curvo 2 pode ser equipado com um batente disposto em sua ponta proximal para determinar a sua profundidade de penetração no substrato.
[0042] Alternativamente, os referidos meios de controlar a profundidade da penetração podem ser um elemento detectável por ultrassom ou técnicas radiodetectáveis tal como fluoroscopia, por exemplo. Em particular, o referido elemento detectável pode ser o referido elemento de administração curvo 2 compreendido de aberturas 6 em sua ponta distal 4, a referida ponta distal 4 compreendido de uma zona distal 10 e a zona proximal 8, o referido elemento de administração curvo
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13/27 sendo caracterizado pelo fato de que a superfície específica das referidas aberturas 6 da referida zona distal 10 é maior do que a superfície específica das referidas aberturas 6 da referida zona proximal 8.
[0043] De acordo com uma modalidade preferida, o referido cateter de injeção pode compreender meios de ancoragem para evitar a remoção do elemento de administração curvo durante a administração do agente terapêutico. Os referidos meios de ancoragem podem ser o elemento de administração curvo.
[0044] O elemento de administração pode ser retrátil. O elemento de administração pode retrair quando força não é exercida no botão de pressionar, disposto em torno da trava Luer, em virtude de uma força oposta sendo exercida por uma mola localizada distalmente da trava Luer.
[0045] De acordo com uma modalidade preferida, o referido elemento de administração curvo 2 pode ser uma agulha oca ou uma manga posicionada em torno de um elemento de perfuração. O referido elemento de administração curvo pode ter um diâmetro externo entre calibre 20 e calibre 34, preferivelmente entre calibre 25 e calibre 32. Assim, o diâmetro externo do referido elemento de administração pode ser 0,184 mm e 0,908 mm. Preferivelmente, o diâmetro externo do referido elemento de administração pode estar entre 0,235 mm e 0,514 mm. Geralmente, o diâmetro interno do referido elemento de administração pode estar entre 0,0826 mm e 0.603 mm; preferivelmente o diâmetro interno pode estar entre 0,108 mm e 0,260 mm. O comprimento do elemento de administração pode ser maior do que 100 cm a partir de sua abertura distal 22 para a sua ponta proximal. Por exemplo, o comprimento do elemento de administração pode ser aproximadamente 120 cm. O diâmetro interno e externo da seção do elemento de administração que penetra o substrato pode ser uniforme.
[0046] De acordo com uma modalidade preferida, a superfície total
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14/27 das aberturas 6 na ponta distal 4 do referido elemento de administração curvo 2 pode estar entre 0,002 mm2 e 3,0 mm2 . O termo superfície total das aberturas 6 na ponta distal 4 se refere à soma das superfícies de cada abertura compreendida na ponta distal do elemento de administração. Mais preferivelmente, a superfície total das aberturas 6 da ponta distal 4 pode estar entre 0,2 mm2 e 3,0 mm2, ainda mais preferivelmente entre 0,3 mm2 e 2,0 mm2. Alternativamente, a superfície total das aberturas 6 da ponta distal 4 pode estar entre 0,02 mm2 e 3,0 mm2. Graças aos referidos valores de superfície principal das referidas aberturas, o agente terapêutico é distribuído regularmente dentro do substrato, permitindo uma melhor assimilação do referido agente terapêutico no substrato e deste modo evitando a formação de edema ao nível de um campo de injeção.
[0047] De acordo com uma modalidade preferida, o elemento de administração curvo 2 pode ser uma agulha oca. A referida agulha oca pode compreender uma ponta afiada para penetrar o substrato 12. A referida agulha oca pode ser um material com memória de formato. O termo material com memória de formato se refere a um material tendo a capacidade de lembrar seu formato inicial e retornar ao mesmo após deformação. O material com memória de formato pode ser uma liga de níquel e titânio, uma com base em cobre, uma com base em cobalto, uma com base em cromo ou uma com base em ferro. Preferivelmente, o material com memória de formato pode ser uma liga de níquel e titânio tal como NiTINOL, por exemplo. A liga de níquel e titânio pode também conter uma pequena quantidade de cobre, ferro, nióbio, paládio ou platina. De acordo com uma modalidade preferida, a ponta distal de a referida agulha oca é compreendida das referidas aberturas. Preferivelmente, a ponta distal da referida agulha oca tem uma superfície aberta de entre 0,5% e 30%; mais preferivelmente, a ponta distal de a referida agulha oca tem uma superfície aberta de en
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15/27 tre 2% e 20%. O termo superfície aberta corresponde ao percentual da superfície total das referidas aberturas comparado à superfície total da ponta distal do referido elemento de administração. A referida superfície aberta permite o ótimo uso de um cateter de injeção, de acordo com a presente invenção. A referida agulha oca permanece suficientemente rígida para ser capaz de penetrar o substrato e ainda maximizar a introdução do agente terapêutico no mesmo. Além de 20%, a referida agulha perde rigidez e evita o seu posicionamento satisfatório dentro do substrato. Abaixo de 2%, a pequena superfície específica das aberturas não permite a distribuição controlada do agente terapêutico e reduz sua retenção a um mínimo dentro do substrato.
[0048] De acordo com outra modalidade preferida, o elemento de administração pode ser uma manga posicionado em torno de um elemento de perfuração. O referido elemento de perfuração serve para perfurar o substrato e para guiar a manga dentro do substrato. O referido elemento de perfuração pode ser um material com memória de formato como definido acima. Na referida configuração, as referidas aberturas são posicionadas na ponta distal da referida manga. A ponta distal da referida manga é assim igual à referida ponta distal 4 do referido elemento de administração curvo 2 como definido acima. A referida manga pode ser produzida de um material polimérico, um material compósito, um metal ou uma liga. Por exemplo, a referida manga pode ser, mas não limitada a, de poli-imida, polieteretercetona ou aço inoxidável. Preferivelmente, a referida manga pode ter uma superfície aberta maior do que 2%. Mais preferivelmente, a referida manga pode ter uma superfície aberta de entre 2% e 50%. A referida manga pode assim ter uma superfície aberta maior do que 20%. De fato, graças a sua configuração, quando o elemento de administração é uma manga posicionada em um elemento de perfuração, as desvantagens associadas com a falta de rigidez de um elemento de administração tendo
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16/27 uma superfície aberta maior do que 20% são evitadas.
[0049] O cateter de injeção pode ser equipado com uma bomba controlando a pressão de injeção do agente terapêutico. A presença da referida bomba torna possível se manter uma pressão constante na ponta proximal de um cateter de injeção. Pressão constante durante a injeção e distribuição controlada do agente terapêutico através das referidas aberturas presentes na ponta distal do elemento de administração torna possível se minimizar, limitar e mesmo evitar o risco de edema localizado a nível dos pontos de injeção. Adicionalmente, o coeficiente de fluxo de injeção do agente terapêutico através do cateter pode não ser muito alto. Assim, de acordo com uma modalidade preferida, um coeficiente de fluxo de injeção pode ser menos do que 6 mL por minuto; preferivelmente, um coeficiente de fluxo de injeção pode ser menos do que 3 mL por minuto.
[0050] De acordo com outro modalidade preferida, a superfície específica das aberturas pode aumentar de modo linear. Preferivelmente, a distribuição das aberturas na referida ponta distal pode ser homogênea. O termo homogêneo se refere ao espaçamento idêntico entre duas aberturas. O espaçamento entre duas aberturas é calculado entre os centros das referidas duas aberturas.
[0051] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção se refere a um processo para administrar um agente para dentro de um substrato através de um cateter de injeção de acordo com a presente invenção, caracterizado pelo fato de que o mesmo compreende as etapas a seguir:
- posicionar a ponta distal 4 do referido cateter de injeção 1 na superfície do substrato 12,
- deslizar o referido elemento de administração curvo 2 do referido cateter de injeção 1 dentro da luz 14 e posicionar o mesmo dentro do substrato 12,
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- injetar o agente terapêutico dentro do substrato 12 através do referido elemento de administração curvo 2.
[0052] De acordo com uma modalidade preferida, o cateter de injeção pode ser equipado com uma bomba controlando a pressão da injeção do agente terapêutico. A presença da referida bomba torna possível se manter a pressão constante na ponta distal do elemento de administração curvo. De acordo com uma modalidade preferida, a pressão exercida pela bomba na ponta proximal do cateter para administrar o agente terapêutico é substancialmente constante para a duração da administração curvada do referido agente terapêutico. Pressão constante da injeção e a distribuição controlada do agente terapêutico torna possível se minimizar, limitar e mesmo evitar o risco de edema localizado ao nível dos pontos de injeção. Adicionalmente, um coeficiente de fluxo de injeção do agente terapêutico através do cateter pode não ser muito alto. Assim, de acordo com uma modalidade preferida, um coeficiente de fluxo de injeção pode ser menos do que 6 mL por minuto; preferivelmente, um coeficiente de fluxo de injeção pode ser menos do que 3 mL por minuto. Um coeficiente de fluxo de injeção pode ser constante.
[0053] De acordo com outro modalidade preferida, o agente terapêutico é administrado por um período de entre 20 segundos e 3 minutos para uma quantidade de 1 mL do agente.
[0054] De acordo com outro modalidade preferida, o processo da presente invenção pode também incluir uma etapa para controlar a profundidade da penetração do referido elemento de administração 2 no referido substrato 12. Preferivelmente, a referida profundidade de penetração pode estar entre 25% e 75% da espessura do substrato
12. Controlar a profundidade de penetração dentro do substrato torna possível se evitar e superar os problemas associados com o risco de perfuração do substrato. O agente terapêutico pode, deste modo, ser
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18/27 injetado no substrato em completa segurança.
[0055] De acordo com outra modalidade preferida, o referido elemento de administração usado no processo de administração, de acordo com a presente invenção, compreende aberturas em sua extremidade distal. A referida ponta distal inclui uma zona distal e uma zona proximal, o referido elemento de administração é caracterizado pelo fato de que a superfície específica na referida zona distal da referida ponta distal sendo maior do que a superfície específica na referida zona proximal da referida extremidade distal. A superfície específica das referidas aberturas, aumentando entre a referida zona proximal e a referida zona distal, torna possível se impor uma distribuição controlada do agente terapêutico dentro do substrato, o que resulta em melhor retenção do referido agente terapêutico no substrato. De acordo com uma modalidade preferida, a superfície específica na referida zona distal 10 e na referida zona proximal 8 da ponta distal pode estar entre 0,01 mm2/mm e 0,25 mm2/mm.
[0056] De acordo com uma modalidade preferida, a superfície principal de uma abertura pode aumentar entre a referida zona proximal e a referida zona distal da ponta distal do referido elemento de administração. Preferivelmente, a superfície principal da referida abertura pode estar entre 0,001 mm2 e 0,06 mm2. Mais preferivelmente, a superfície principal das referidas aberturas pode estar entre 0,007 mm2 e 0,02 mm2. De acordo com outra modalidade preferida, a densidade das referidas aberturas pode aumentar entre a referida zona proximal e a referida zona distal. Assim, a densidade das referidas aberturas na referida zona distal e na referida zona proximal pode estar entre 0,04 aberturas/mm2 e 25 aberturas/mm2.
[0057] De acordo com uma modalidade preferida, a superfície total das aberturas na ponta distal do referido elemento de administração pode estar entre 0,002 mm2 e 3,0 mm2. O termo superfície total se
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19/27 refere à soma das superfícies de cada abertura compreendida na ponta distal do elemento de administração. Mais preferivelmente, a superfície total das aberturas da ponta distal pode estar entre 0,2 mm2 e 3,0 mm2, ainda mais preferivelmente entre 0,3 mm2 e 2,0 mm2. Alternativamente, a superfície total das aberturas 6 da ponta distal 4 pode estar entre 0,02 mm2 e 3,0 mm2. O aumento na superfície do substrato em contato com o agente terapêutico tornou possível se aprimorar sua disponibilidade no substrato e deste modo a afetar a retenção total do referido agente terapêutico no substrato.
[0058] De acordo com outro modalidade preferida, as referidas aberturas 6 podem ter diversos formatos tal como oval, quadrado, retangular, triangular, elipsoide, ou as mesmas podem também ser em forma de fenda, romboides ou de espiral. As referidas aberturas podem ser localizadas em qualquer ponto em toda as faces da ponta distal do referido elemento de administração.
[0059] A profundidade da penetração do referido elemento de administração dentro do referido substrato pode ser controlada por um elemento curvado com memória de formato, um elemento equipado com um batente ou um elemento detectável por ultrassom ou outra técnica radiodetectável tal como fluoroscopia, por exemplo.
[0060] Preferivelmente, a profundidade da penetração pode ser controlada por um elemento curvado com memória de formato. Em particular, o referido elemento curvado com memória de formato pode ser o referido elemento de administração compreendido de aberturas em pelo menos uma das faces de sua extremidade distal, caracterizado pelo fato de que as aberturas tendo a superfície específica aumentando na direção distal em pelo menos uma porção da referida ponta distal da referida agulha. Assim, a profundidade da penetração do referido elemento de administração no substrato é controlada por sua própria curvatura. A curvatura do referido elemento de administração cur
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20/27 vo 2 é definida pelo ângulo entre o eixo longitudinal que vai através do centro da referida luz quando o cateter de injeção é posicionado no substrato e o eixo longitudinal que vai através do centro de a abertura distal 22 após o posicionamento do referido elemento de administração curvo 2 no substrato. Preferivelmente, o ângulo pode estar entre 60° e 120°; mais preferivelmente, entre 80° e 120°. Em particular, o ângulo pode estar entre 85° e 100°. Preferivelmente, a curvatura da ponta distal 4 pode ser constante.
[0061] Alternativamente, a profundidade da penetração pode ser controlada por um elemento equipado com um batente. Em particular, o referido elemento equipado com um batente pode ser o referido elemento de administração compreendido de aberturas em pelo menos uma das faces de sua extremidade distal, caracterizado pelo fato de que as aberturas tendo a superfície específica aumentando na direção distal em pelo menos uma seção da referida ponta distal do referido elemento de administração. Assim, o referido elemento de administração é equipado com um batente disposto em sua ponta proximal para determinar a profundidade de sua penetração no substrato.
[0062] Alternativamente, a profundidade da penetração pode ser controlada por um elemento detectável por ultrassom ou técnicas radiodetectáveis (por exemplo raio-X, fluoroscopia ou imagem de ressonância magnética). Em particular, o referido elemento detectável pode ser o referido elemento de administração compreendido de aberturas em pelo menos uma das faces de sua extremidade distal, caracterizado pelo fato de que as aberturas tendo a superfície específica aumentando na direção distal em pelo menos uma seção da referida ponta distal do referido elemento de administração.
[0063] De acordo com uma modalidade preferida, o referido elemento de administração usados no processo, de acordo com a presente invenção, pode ser uma agulha ou a manga posicionada em torno
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21/27 de um elemento de perfuração. Se o elemento de administração é uma agulha, a referida agulha pode ter uma superfície aberta de entre 0,5% e 30%, preferivelmente entre 2 e 20%. Adicionalmente, a referida agulha pode ser um material com memória de formato como definido acima. Alternativamente, o elemento de administração pode ser a manga posicionada em torno de um elemento de perfuração. O referido elemento de perfuração serve para perfurar o substrato e para guiar a manga dentro do substrato. O referido elemento de perfuração pode ser um material com memória de formato como definido acima. A referida manga pode ser produzida de um material polimérico, um material compósito, um metal ou uma liga. Por exemplo, a referida manga pode ser, mas não limitada a, de poli-imida, polieteretercetona ou aço inoxidável. Preferivelmente, a referida manga pode ter uma superfície aberta maior do que 2%. Mais preferivelmente, a referida manga pode ter uma superfície aberta de entre 2% e 50%. A referida manga pode assim ter uma superfície aberta maior do que 20%. De fato, graças a sua configuração, quando o elemento de administração é uma manga posicionada em um elemento de perfuração, as desvantagens associadas com a falta de rigidez de um elemento de administração com uma superfície aberta maior do que 20% são superadas. Se o elemento de administração for uma manga posicionada em torno de um elemento de perfuração, o processo, de acordo com a presente invenção, pode também incluir uma etapa para retirar o referido elemento de perfuração antes da injeção do referido agente terapêutico dentro do substrato.
[0064] Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um cateter de injeção, de acordo com a presente invenção, para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato. Na modalidade preferida, o substrato pode ser um órgão. Preferivelmente, o substrato pode ser o miocárdio, o fígado, os rins, o pâncreas, a colu
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22/27 na vertebral ou o cérebro. Mais preferivelmente, o substrato pode ser o miocárdio. Na modalidade preferida, o agente terapêutico pode ser uma solução compreendida de um elemento tendo um efeito terapêutico no referido substrato. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser, mas não limitada a, uma solução contendo células ou macromoléculas tal como proteínas, por exemplo, hormônios de crescimento, fármacos, micro- ou nano-partículas naturais ou sintéticas. Por exemplo, as células usadas como um agente terapêutico pode ter um diâmetro de 10 a 60 pm. Alternativamente, o agente terapêutico pode ser qualquer agente conhecido na técnica. Preferivelmente, o agente terapêutico é uma solução contendo células ou células tronco.
EXEMPLOS [0065] Os termos e as descrições usadas aqui são propostas apenas com o fim de ilustração e não constituem limitações. Aqueles versados na técnica observarão que numerosas variações são possíveis no espírito e âmbito da presente invenção; nas mesmas, todos os termos devem ser entendidos em seu sentido mais amplo a não ser que de outro modo indicado.
[0066] A figura 2 representa uma vista esquemática da ponta distal do elemento de administração curvo 2 compreendendo aberturas 6 com a superfície aumentando na direção distal de acordo com uma modalidade da presente invenção. O elemento de administração curvo 2 é uma agulha oca 16. As aberturas são no formato de fendas com superfície aumentando na direção distal.
[0067] A figura 3 representa uma vista esquemática da ponta distal do elemento de administração curvo 2 compreendendo aberturas circulares 6 com diâmetro aumentando na direção distal de acordo com uma modalidade da presente invenção. O elemento de administração curvo é uma agulha oca 16.
[0068] A figura 4 representa uma vista esquemática da ponta distal
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23/27 do elemento de administração curvo 2 compreendendo aberturas romboides 6 com a superfície aumentando em direção distal, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O elemento de administração curvo 2 é uma agulha oca 16.
[0069] A figura 5 representa uma vista esquemática da ponta distal do elemento de administração curvo 2 de acordo com uma modalidade da presente invenção. O elemento de administração curvo 2 é uma manga 20 posicionada acima de um elemento de perfuração 18. A referida manga 20 compreende aberturas retangulares inclinadas 6 cuja superfície aumenta na direção distal.
[0070] A figura 6 representa uma vista esquemática da ponta distal do elemento de administração curvo 2 de acordo com uma modalidade da presente invenção. O elemento de administração curvo 2 é a manga 20 posicionada acima de um elemento de perfuração 18. A referida manga 20 é compreendida de aberturas em forma de fenda 6.
[0071] A figura 7 representa uma vista esquemática da ponta distal do elemento de administração curvo 2 de acordo com uma modalidade da presente invenção. O elemento de administração curvo 2 é uma agulha oca 16 compreendendo aberturas 6 cuja ponta distal é compreendida de duas zonas com diferentes densidades de abertura. A densidade das aberturas 6 aumenta na direção distal. A superfície específica das aberturas 6 na zona proximal 8 é menor do que a superfície específica das aberturas 6 na zona distal 10.
[0072] A figura 10 representa uma vista esquemática da ponta distal de um elemento de administração compreendendo sete aberturas circulares com um diâmetro aumentando na direção distal. As aberturas 6a-g são dispostas na extremidade distal 4 do elemento de administração curvo 2. O dimensionamento da abertura (aqui o diâmetro) aumenta em modo linear a partir de abertura 6a a 6g e é respectivamente 100 pm, 107 pm, 114 pm, 121 pm, 127 pm, 133 pm e 140 pm.
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24/27
A curvatura do elemento de administração é em torno de 90°. A profundidade da penetração é em torno de 3,0 mm. A zona proximal 8 compreende orifícios 6a, 6b e 6c. A zona distal 10 compreende orifícios 6e, 6f e 6g. O comprimento da ponta distal é cerca de 4 mm. O comprimento da zona proximal e da zona distal é 1,133 mm cada. A soma das aberturas da superfície na zona proximal é 0,027 mm2. A superfície específica na zona proximal é 0,024 mm2/mm. A soma das aberturas da superfície na zona distal é 0,0419 mm2. a superfície específica da zona distal é 0,037 mm2/mm.
Exemplo Comparativo 1 [0073] A figura 8 representa um gráfico mostrando a retenção de microesferas no campo onde as mesmas são injetadas no coração. As microesferas foram injetadas através de três diferentes cateteres de injeção. O primeiro cateter A é o dispositivo de administração Myostar® compreendido de, como um elemento de administração, uma agulha oca reta compreendida apenas de uma abertura em sua extremidade distal. O segundo cateter B é um cateter de injeção, de acordo com a presente invenção. O cateter B compreende, como dispositivo de administração, uma agulha oca cuja ponta distal é compreendida de cinco aberturas posicionadas radialmente. As aberturas, de formato circular, têm um diâmetro aumentando na direção distal. A agulha tem um formato curvado. O ângulo entre o eixo longitudinal que vai através do centro da luz e o eixo longitudinal que vai através do centro da abertura distal é cerca de 90°. Em outra modalidade, o ângulo pode ser em torno de 100°. O terceiro cateter C (Espiral) é compreendido, como um elemento de administração, de uma agulha oca em forma de espiral. A agulha é compreendida de cinco aberturas circulares em sua extremidade distal, cada uma tendo um diâmetro de 0,1 mm. A figura 8 representa um gráfico exibindo a capacidade de retenção de microesferas. A retenção é expressa em número de microesferas (/103) retido
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25/27 por grama de substrato, de acordo com o cateter de injeção usado. No referido exemplo, o substrato é o miocárdio. As microesferas usadas são esferas de plástico de 15 pm de diâmetro.
[0074] Os testes foram conduzidos em um miocárdio de porco exvivo. O coração é montado no dispositivo de PhysioHeart (HemoLab, Eindhoven, Netherlands), que torna possível se ressuscitar o coração e mantê-lo batendo regularmente (80 a 110 batimentos por minuto) por diversas horas e ainda infundir sangue oxigenado contendo glicose. A ponta distal do cateter de injeção foi posicionada na superfície do substrato, e então o elemento de administração do cateter de injeção foi deslizado para dentro da luz e posicionado dentro do substrato. Uma solução de microesferas foi injetada. As microesferas foram usadas como um modelo de um agente terapêutico padrão. A solução de microesferas (2 mL contendo 5 milhões de microesferas) foi injetada por 1 minuto a uma velocidade constante.
[0075] Ao se usar o cateter A, o coeficiente de retenção não excedeu 30,103 microesferas por grama de substrato, que é relativamente maior do que a retenção obtida com o cateter de injeção C, com o qual um coeficiente de retenção de 18.103 microesferas por grama foi alcançado. Graças ao cateter de injeção B, de acordo com a presente invenção, a retenção de microesferas por grama de substrato alcançou 105.103 microesferas por grama de substrato. O coeficiente de retenção é então aproximadamente 30% nos tecidos isolados. A retenção de um agente terapêutico no substrato é claramente aprimorada graças ao cateter de injeção, de acordo com a presente invenção. Exemplo Comparativo 2 [0076] O referido exemplo comparativo tem o objetivo de comparar um cateter comercialmente oferecido (Myostar supplied da Biologics Delivery System BDS - Johnson & Johnson) e dois cateteres de injeção de acordo com a presente invenção. O estudo foi baseado na ava
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26/27 liação de retenção de células fluorescentes em miocárdio de suíno. Todos os suínos receberam uma injeção transepicardial na parede do ventrículo esquerdo anterior após a toracotomia esquerda ter exposto o coração. Uma injeção de 50 milhões de células (proporcionada pela Transgenic Services, Charleroi, Belgium) em 0,5 mL foi realizada em cada ventrículo esquerdo do suíno. As células são marcadas com GFP (GFP significa proteína de fluorescência verde). O procedimento experimental foi realizado como a seguir:
• T0-1h30: pré-medicação • T0-1h15: avaliação física e eletrocardiograma • T0-1h: anestesia • T0-0,5h: toracotomia esquerda • T0: uma injeção transepicardial no ventrículo anterior esquerdo • T0+1h: amostragem de sangue e eutanásia [0077] Após a eutanásia, o coração foi seccionado e amostras de tecido foram obtidas a partir da superfície do epicárdio no campo de injeção (parede do ventrículo anterior mediana esquerda) foram analisadas. A análise foi realizada por contagem, usando classificação de células ativada por fluorescência (FACS), as células marcadas com GFP se retiveram no referido tecido. Foi também observado que no procedimento nenhuma arritmia foi observada e que todos os suínos sobreviveram.
[0078] Três cateteres foram comparados e tinham a configuração a seguir:
• Cateter D foi a agulha reta Myostar e sem orifícios laterais.
• Cateter E foi um cateter de acordo com a presente invenção. A agulha de Nitinol é uma com uma ponta distal curvada em 100° e é proporcionada com 4 orifícios laterais.
• Cateter F foi a cateter de acordo com a presente invenção.
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O fio de Nitinol tinha uma ponta distal encurvada em 100° e uma bainha de poli-imida contendo 4 orifícios laterais dispostos na mesma. [0079] A análise das amostras de tecido permitiu a determinação da retenção de células no campo de injeção. A tabela 1 mostrou os resultados médios a partir da análise de FACS dos tecidos coletados no campo de injeção. A figura 9 é um gráfico mostrando o número de células GFP por grama para os cateteres de injeção testados.
Tabela 1
Cateter Células GFP por 100000 células Células GFP por grama
D 48,2 295790
E 653,2 4004388
F 175,8 1077691
[0080] Os referidos dados indicam claramente que os cateteres de injeção de acordo com a presente invenção podem surpreendentemente e dramaticamente aumentar a retenção de células no miocárdio. Este aprimoramento é proporcionado pelo aumento na superfície específica na direção distal.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Cateter de injeção (1), para administrar um agente terapêutico para dentro de um substrato (12), o dito cateter de injeção compreendendo pelo menos uma luz (14) tendo uma extremidade distal aberta e um elemento de administração curvo (2), que é capaz de se estender dentro do substrato (12), a referida luz servindo como um guia para o referido elemento de administração curvo (2), quando está posicionada fora do substrato (12), o referido elemento de administração (2) compreendendo um tubo oco com uma abertura distal (22), e tendo pelo menos duas aberturas (6) em sua ponta distal (4), a referida ponta distal (4) sendo compreendida de uma zona distal (10) e uma zona proximal (8), o referido cateter de injeção (1) sendo caracterizado pelo fato de que a superfície específica das referidas aberturas (6) na referida zona distal (10) da referida ponta distal (4) do referido elemento de administração curvo (2) é maior do que a superfície específica das referidas aberturas na referida zona proximal (8) da referida ponta distal (4) do referido elemento de administração curvo (2), em que o elemento de administração curvo (2) assume a sua forma curva quando depositado dentro do substrato (12), e em que a profundidade de penetração do elemento de administração curvo (2) no substrato é controlada por sua curvatura, a curvatura do referido elemento de administração curvo (2) sendo definida por um ângulo entre 60° e 120° entre o eixo longitudinal passando através do centro da luz (14) quando o cateter de injeção (1) é posicionado no substrato em uso e o eixo longitudinal passando através do centro da abertura distal (22) após o deposito do referido elemento de administração curvo (2) no substrato.
  2. 2. Cateter de injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a superfície específica na referida zona distal (10) e na referida zona proximal (8) da ponta distal é entre 0,01 mm2/mm e 0,25 mm2/mm.
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    2/3
  3. 3. Cateter de injeção, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal (8) e a referida zona distal (10) pelo aumento na superfície principal das referidas aberturas (6).
  4. 4. Cateter de injeção, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal (8) e a referida zona distal (10) pelo aumento na superfície total das aberturas.
  5. 5. Cateter de injeção, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a superfície específica aumenta entre a referida zona proximal (8) e a referida zona distal (10) pelo aumento em a densidade das referidas aberturas (6).
  6. 6. Cateter de injeção, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a curvatura do referido elemento de administração curvo (2) é definida por um ângulo entre 80° e 120° entre o eixo longitudinal passando através do centro da luz (14) quando o cateter de injeção (1) é posicionado no substrato em uso e o eixo longitudinal passando através do centro da abertura distal (22) após o deposito do referido elemento de administração curvo (2) no substrato.
  7. 7. Cateter de injeção, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a curvatura do referido elemento de administração curvo (2) é definida por um ângulo entre 85° e 100° entre o eixo longitudinal passando através do centro da luz (14) quando o cateter de injeção (1) é posicionado no substrato em uso e o eixo longitudinal passando através do centro da abertura distal (22) após o deposito do referido elemento de administração curvo (2) no substrato.
  8. 8. Cateter de injeção, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o controle da
    Petição 870190083763, de 27/08/2019, pág. 36/41
    3/3 profundidade de penetração do referido elemento de administração curvo (2) dentro do substrato (12), é realizado por um do grupo consistindo de: um elemento curvado com memória de formato; um elemento equipado com um batente; ou um elemento detectável por ultrassom ou outra técnica radiodetectável.
  9. 9. Cateter de injeção, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido elemento de administração curvo (2) é uma agulha oca (16).
  10. 10. Cateter de injeção, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a superfície aberta da ponta distal da referida agulha oca (16) é entre 2% e 20%.
  11. 11. Cateter de injeção de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido elemento de administração curvo (2) é uma manga (20) posicionada em torno de um elemento de perfuração (18).
  12. 12. Cateter de injeção, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a superfície aberta da ponta distal da referida manga (20) é maior do que 2%.
  13. 13. Cateter de injeção, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende uma bomba para controlar a pressão de injeção na ponta proximal de um cateter de injeção.
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