BRPI0915149B1 - Composição nutricional, e usos de uma composição, e de um produto derivado de leite - Google Patents

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Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, E USOS DE UMA COMPOSIÇÃO, E DE UM PRODUTO DERIVADO DE LEITE (51) Int.CI.: A23C 9/12; A23C 9/123; A23C 9/13; A23C 9/20; A23L 1/29; A23L 1/30; A23L 1/308; A61K 31/702; A61K 35/74; A61P 1/12; A61P 11/06; A61P 17/00 (30) Prioridade Unionista: 13/06/2008 NL pct/nl2008/050375, 31/10/2008 EP 08168054.8 (73) Titular(es): N.V. NUTRICIA (72) Inventor(es): JOACHIM SCHMITT; EMMANUEL PERRIN; BERND STAHL; GÜNTHER BOEHM “COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, E, USOS DE UMA COMPOSIÇÃO, E DE UM PRODUTO DERIVADO DE LEITE”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a métodos para alimentação de bebês nascidos de parto cesárea e as composições a ser administradas para bebês nascidos de parto cesárea.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Antes do nascimento o trato intestinal do bebê é normalmente estéril. Durante o parto normal o trato intestinal do bebê é inoculado com bactérias vaginal e/ou fecal da mãe, resultando em um colonização do trato gastrintestinal do bebê por bactérias que se originam da mãe. Uma microbiota intestinal saudável materno tem inúmeros efeitos positivos no bebê, tais como uma menor incidência de infecções e um sistema imune reforçado.
Em bebês nascidos de parto cesárea a colonização por bactérias intestinais é atrasada e ocorre por bactérias presentes no ambiente hospitalar, resultando no desenvolvimento de uma microbiota intestinal diferente, menos ideal. Grõnlund et al, 1999, JPGN 28:19-25, revelam que existem diferenças na flora intestinal depois do parto cesárea comparado a bebês nascidos de parto normal. A microbiota intestinal de bebês nascidos de parto cesárea compreende menos bactérias, menos bactérias benéficas e menos espécie de bactérias benéficas, comparado a microbiota intestinal de bebês nascidos de parto normal. Em particular, o perfil e teor de ácido lático que produzem bactérias tal como espécie Bifidobacterium da microbiota de bebês nascidos de parto cesárea é diferente do perfil e teor intestinal da espécie Bifidobacterium de bebês nascidos de parto normal. Essas diferenças em microbiota persistem bem na infância.
Fórmulas de bebê são normalmente projetadas para imitar o desenvolvimento de uma microbiota intestinal em um bebê recebendo leite materno, com a implicação de que todos os bebês reagem similar ao leite materno e fórmula para bebê. Entretanto, a subpopulação de bebês nascidos de parto cesárea regirá diferentemente em virtude de a colonização ser atrasada e menos ideal.
EP 1776877 revela o uso de pelo menos dois diferente microorganismos, ou pelo menos um micro-organismo e pelo menos um oligossacarídeo indigerível ou pelo menos duas diferentes espécies, subespécies ou cepas Bifidobacterium para a fabricação de uma composição para administração enteral a um bebê nascido de parto cesárea. Essas bactérias são bactérias vivas.
WO 2007/046698 revela o uso de uma composição compreendendo oligossacarídeo não digerível para a fabricação de uma composição para administração enteral a um bebê nascido de parto cesárea. Opcionalmente bactérias de ácido lático estão presentes.
Natren® produz o produto probiótico Life Start® que é projetado especificamente para bebês e adequado para bebês nascidos de parto cesárea. Life Start® compreende Bifidobacterium infantis vivo.
Heyman et al, 2005, Acta Paediatrica 94:34-36, revelam o uso de micro-organismos não vivos em fórmula para bebê fermentada destinados a bebês saudáveis com um efeito positivo na função intestinal.
US 2006/018890 é direcionado ao uso de tratamento de infecções respiratórias e otite aguda média em bebês administrando bifidobacteria e uma cepa de promoção de aderência. Bactérias vivas são preferidas e os dados experimentais mostram uso de Bifidobacterium lactis vivo e Lactobacillus GG.
EP 1364586 revela o uso de Lactobacillus paracasei e Bifidobacterium lactis para promover tolerância oral. Opcionalmente, as bactérias são mortas. Opcionalmente essas bactérias são adicionadas aos produtos fermentados não incluindo fórmula para bebê.
Kirjavainen et al, 2003, JPGN 36:223-227, revelam que o uso de LGG viável, mas não inativado por calor é uma abordagem potencial para o gerenciamento de eczema atópico e alergia a leite de vaca. Os produtos testados são composições não fermentadas.
EP 1597978 revela um efeito sinergístico entre polifrutose e galacto-oligossacarídeo quando fermentados por fezes de bebê.
US 2006/0233773 revela o uso de Lactobacillus GG para prevenir ou reduzir o desenvolvimento de alergias respiratórias. Essas bactérias são vivas.
Mcvay et al, 2008, J Pediatr Surg 43 :25-29, revelam que uma fórmula com bactérias probióticas vivas foi superior comparado com fórmula pára bebê fermentada Lactococcis lactis quimicamente acidificada, e fórmula para bebê controle em menor colonização bacteriana pulmonária e gastrintestinal. As fórmulas foram testadas em filhotes de coelho nascidos de parto cesárea.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Experimentos em animal mostraram que já em duas horas depois do nascimento o intestino de um bebê nascido de parto normal mostra uma resposta imunológica às bactérias, ao passo que em bebês nascidos de parto cesárea nenhuma resposta imunológica rápida como essa é observada. Esta resposta é iniciada pelos fatores imunogênicos das bactérias e é indicativo para indução de tolerância contra essas bactérias, permitindo por meio disso uma colonização rápida do intestino. Acredita-se que esta resposta imunológica rápida seja muito importante para um desenvolvimento saudável do bebê. Consequentemente é particularmente desejável ter efeitos similares em bebês nascidos de parto cesárea, particularmente a indução de tolerância e colonização rápida do intestino por bactérias.
Foi reconhecido que exposição precoce do intestino do bebê recém-nascido que nasceu de parto cesárea, a um produto derivado de leite que foi fermentado por bactérias produtoras de ácido lático, induz uma tolerância intestinal para essas bactérias similar àquela das bebês nascidos de parto normal, permitindo um colonização rápida do intestino como em bebês nascidos de parto normal.
Entretanto, os efeitos de indução de tolerância do leite fermentado sozinho é insuficiente para permitir uma colonização intestinal suficiente. Consequentemente é particularmente importante que a presente composição compreenda uma mistura de oligossacarídeos que melhora eficientemente a colonização do intestino por bactérias produtoras de ácido lático.
Em virtude de a microbiota intestinal desempenhar um papel 10 crucial no desenvolvimento do bebê, particularmente no estímulo do sistema imune, suscetibilidade a doenças atópicas e resistência contra infecções, é de extrema importância estimular um desenvolvimento saudável e rápido da microbiota intestinal de bebês nascidos de parto cesárea.
Bebês nascidos de parto cesárea nascem em um ambiente 15 hospitalar, que é um risco para infecção patogênica e/ou diarréia devido à ocorrência de bactérias nosocomiais. Adicionalmente, o desenvolvimento prejudicado de uma microbiota intestinal saudável resulta em colonização mais rápida de bactérias patogênicas comparado a uma situação onde o trato intestinal dos bebês é inoculado por bactérias maternas. A presente invenção particularmente ajuda fornecer uma composição que diminui a incidência e gravidade de infecções e/ou diarréia em bebês nascidos de parto cesárea, por indução da tolerância do intestino do bebê a bactérias benéficas, estimulado o crescimento de bactérias benéficas, preferivelmente bactérias produtoras de ácido lático, e/ou diminuindo o crescimento de bactérias adversas.
Consequentemente a presente composição pode ser vantajosamente usada para tratar e/ou prevenir infecções em bebês nascidos de parto cesárea.
Bebês nascidos de parto cesárea têm um maior risco de doenças atópicas tais como alergia a alimentação, asma, dermatite atópica, e/ou rinite alérgica. A presente invenção particularmente ajuda fornecer uma composição que diminui a incidência e gravidade de doenças atópicas tais como eczema atópica (ou dermatite atópica), alergia e/ou asma em bebês nascidos de parto cesárea, melhorando a colonização intestinal de bactérias benéficas. Consequentemente, a presente invenção pode ser vantajosamente usada para tratar e/ou prevenir alergia em bebês nascidos de parto cesárea.
O produto derivado de leite que foi fermentado por bactérias produtoras de ácido lático compreende fragmentos de bactérias produtoras de ácido lático ou/e produtos excretados por bactérias produtoras de ácido lático, tais como glicoproteínas, glicolipídios, peptidoglicano, ácido lipoteicóico (LTA), flagelos, lipoproteínas, polissacarídeos capsulares e/ou DNA. Sem se ligar a nenhuma teoria, os presentes inventores acreditam que essas moléculas imunogênicas induzam a tolerância do trato intestinal contra colonização com bactérias produtoras de ácido lático. Indução de tolerância contra bactérias produtoras de ácido lático no trato intestinal resulta em uma colonização mais rápida pelas bactérias desejadas, embora por outro lado a ausência de células vivas no produto resulte em uma maior segurança e melhores propriedades tecnológicas do produto. A vantagem da segurança é especialmente importante no caso de bebês nascidos de parto cesárea, que são mais vulneráveis a infecções.
A composição compreende pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis. A presença de oligossacarídeos não digeríveis estimula o crescimento de bactérias produtoras de ácido lático, tais como lactobacilos e/ou bifidobactéria, reduz o crescimento de bactérias não benéficas no trato gastrintestinal e/ou diretamente de maneira vantajosa estimula o sistema imune. Isto resulta em uma maior colonização das bactérias benéficas. Consequentemente, a presença tanto dos oligossacarídeos não digeríveis quanto do produto derivado de leite obtido por fermentação com bactérias produtoras de ácido lático age sinergisticamente e vantajosamente resulta tanto em uma colonização mais rápida quanto uma colonização mais alta com bactérias produtoras de ácido lático, tais como lactobacilos e/ou bifidobactéria.
A presença de pelo menos dois diferentes oligossacarídeos não digeríveis resulta em uma microbiota que é mais diversa em relação a diferentes espécies de bactérias produtoras de ácido lático como é o caso em bebês nascidos de parto normal. A presença de pelo menos dois diferentes oligossacarídeos não digeríveis e o produto derivado de leite obtidos por fermentação com bactérias produtoras de ácido lático que agem sinergisticamente e vantajosamente resulta em uma colonização mais rápida, bem como mais alta, bem como mais diversa com bactérias produtoras de ácido lático, especialmente com lactobacilos e/ou bifidobactéria.
Observou-se que uma composição compreendendo pelo menos dois diferentes oligossacarídeos não digeríveis e um produto derivado de leite obtidos por fermentação com bactérias produtoras de ácido lático teve um efeito sinergístico na resposta imune da maneira testada em dois modelos animais: um modelo de vacinação e um modelo de alergia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADE PREFERIDAS
A presente invenção diz respeito a um método para fornecer nutrição a um bebê nascido de parto cesárea, o dito método compreendendo administrar ao dito bebê uma composição nutricional compreendendo
a. Um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose,
b. menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido por g de peso seco da composição, e
c. pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis selecionados do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos, galactooligossacarídeos, glico-oligossacarídeos, arabino-oligossacarídeos, mananooligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, fuco-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glicomano-oligossacarídeos, galactomano5 oligossacarídeos, ácido siálico compreendendo oligossacarídeos e ácido urônico oligossacarídeos.
A presente invenção também diz respeito à composição nutricional compreendendo
a. Um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose,
b. menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido por g de peso seco da composição, e
c. pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis selecionados do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos, galactooligossacarídeos, glico-oligossacarídeos, arabino-oligossacarídeos, manano20 oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, fuco-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glicomano-oligossacarídeos, galactomanooligossacarídeos, ácido siálico compreendendo oligossacarídeos e ácido urônico oligossacarídeos.
Em um aspecto, a invenção diz respeito a presente composição nutricional para uso no fornecimento de nutrição a um bebê nascido de parto cesárea. Em outras palavras a presente invenção diz respeito ao uso de um produto derivado de leite para o preparação de uma composição nutricional, o dita composição compreendendo a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose, b) menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido por g de peso seco da composição, e c) pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis selecionados do grupo que consiste em frutooligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos, glico-oligossacarídeos, arabinooligossacarídeos, manano-oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, fucooligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glicomanooligossacarídeos, galactomano-oligossacarídeos, ácido siálico compreendendo oligossacarídeos e oligossacarídeos de ácido urônico, para fornecer nutrição a um bebê nascido de parto cesárea.
Em aspectos adicionais, a presente invenção diz respeito a uma composição nutricional compreendendo a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose, e b) menos que 10 cfu de bactérias produtoras de ácido por g de peso seco da composição, para uso em um selecionado do grupo que consiste em
I) o (i) tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em bebês nascidos de parto cesárea e/ou (ii) o estímulo de saúde em bebês nascidos de parto cesárea;
II) o tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em alergia, eczema, asma, infecção e diarréia em bebês nascidos de parto cesárea; e
III) indução de tolerância intestinal contra bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea, e/ou para uso na melhoria de colonização de uma microbiota rica em bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea.
Em outras palavras, a presente invenção diz respeito ao uso de um produto derivado de leite para a preparação de uma composição nutricional, o dita composição compreendendo a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose, e b) menos que 10 cfu de bactérias produtoras de ácido por g de peso seco da composição, para um selecionado do grupo que consiste em
I) o (i) tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em bebês nascidos de parto cesárea e/ou (ii) o estímulo de saúde em bebês nascidos de parto cesárea;
II) o tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em alergia, eczema, asma, infecção e diarréia em bebês nascidos de parto cesárea; e
III) indução de tolerância intestinal contra bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea, e/ou para uso na melhoria de colonização de uma microbiota rica em bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea.
Em modalidades adicionais dos aspectos I), II) e III) a composição compreende adicionalmente pelo menos um oligossacarídeo não digerível selecionado do grupo que consiste em ffuto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos, glico-oligossacarídeos, arabino-oligossacarídeos, manano-oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, fuco-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glicomano-oligossacarídeos, galactomanooligossacarídeos, ácido siálico compreendendo oligossacarídeos e oligossacarídeos de ácido urônico. Preferivelmente, o oligossacarídeo não digerível é selecionado do grupo que consiste em galacto-oligossacarídeos e fruto -oligossacarídeos. Preferivelmente, a composição compreende 0,5 a 75 g de oligossacarídeo não digerível por 100 g de peso seco da composição.
No contexto desta invenção o termo 'substrato de leite', também denotado como 'substrato aquoso' ou simplesmente 'substrato' é o material que é submetido à fermentação por bactérias produtoras de ácido lático. No contexto desta invenção, o termo 'produto derivado de leite' é o produto que resulta da fermentação de substrato por bactérias produtoras de ácido lático e é também denotado como 'produto fermentado'.
Fermentação é o processo de derivar energia da oxidação de carboidratos, tal como a lactose presente em leite, usando um aceptor de elétron endógeno, que é normalmente um composto orgânico. Isto é o contrário da respiração celular, onde elétrons são doados para um aceptor de elétron exógeno, tal como oxigênio, por meio de uma cadeia de transporte de elétron. Na presente invenção, fermentação de um produto derivado de leite por bactérias produtoras de ácido lático tem o significado comum da conversão de carboidratos presentes no produto derivado de leite para ácidos orgânicos. Esses ácidos orgânicos formados podem compreender, além de ácido lático, também outros ácidos orgânicos tal como acetato. O carboidrato que é fermentado é preferivelmente lactose.
Quer aqui a seguir seja feita referência a composição nutricional da presente invenção ou adicionalmente quer modalidades preferidas da composição nutricional da presente invenção sejam especificadas, isto é também aplicável para o uso de acordo com a presente invenção.
Parto cesárea
A presente invenção diz respeito à administração enteral de uma composição compreendendo um produto derivado de leite obtenível por fermentação de um substrato de leite por bactérias produtoras de ácido lático para bebês nascidos de parto cesárea. Um parto cesárea (seção c) é um procedimento cirúrgico onde um bebê nasce através de uma incisão feita na parede abdominal da mãe, e em seguida através da parede do útero. Um parto cesárea é normalmente realizado quando é mais seguro para o mãe ou o para o bebê do que um o parto normal. Alternativamente, uma mulher pode escolher ter um parto cesárea em vez de parto normal.
Produto fermentado derivado de leite por bactérias produtoras de ácido lático.
Uma composição nutricional da presente invenção ou para uso de acordo com a presente invenção compreende um produto derivado de leite, que é um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático, e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose. A composição da presente invenção compreende preferivelmente um produto derivado de leite que é obtenível por um processo compreendendo as seguintes etapas:
a. inocular bactérias produtoras de ácido lático em um meio aquoso compreendendo substrato de leite em quantidade entre 1x10 a 5x10 cfu/mL, o dito meio aquoso tendo um pH aproximadamente entre 4 e 8, e compreendendo pelo menos um substrato de leite selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína, lactose, e misturas desses,
b. incubar as ditas bactérias produtoras de ácido lático no dito meio aquoso, em condições aeróbicas ou anaeróbicas e a uma temperatura de aproximadamente 20 °C a 50 °C, preferivelmente por pelo menos 2 horas, e
c. inativar e/ou remover fisicamente células vivas de bactérias produtoras de ácido lático do meio aquoso.
Opcionalmente este processo pode ser seguido por uma ou mais das seguintes etapas:
d. ultrafiltrar o meio aquoso Preferivelmente, através de um ou mais membranas de filtração tendo um patamar de corte entre 100 e 300 kDa, de maneira a obter um retentato concentrado,
e. fracionar o retentato concentrado, preferivelmente desidratando o retentato concentrado, dissolvendo o retentato desidratado em um tampão, realizando cromatografia de exclusão de gel da solução retentato, preferivelmente em uma coluna tendo um patamar de exclusão de 600 kDa, e
f. recuperar o fração desejada, preferivelmente recuperar a fração excluída na extremidade da cromatografia, cuja fração compreende ou constitui o produto derivado de leite.
O produto fermentado compreende preferivelmente 15 glicoproteínas tipo fragmentos celulares bacteriana, glicolipídios, peptidoglicano, ácido lipoteicóico (LTA), flagelos, lipoproteínas, DNA, e/ou polissacarídeos capsulares. Esses fragmentos despertam uma resposta imunológica no intestino do bebê recém-nascido, induzindo por meio disso tolerância e acelerar a colonização bacteriana do intestino rápida. E vantajoso usar o produto fermentado derivado de leite compreendendo bactérias inativadas e/ou fragmentos celulares diretamente como uma parte do produto nutricional final, uma vez que isto resultará em uma concentração mais alta de fragmentos celulares bacterianos. Quando preparações comerciais de probióticos são usadas, essas são normalmente lavadas e separadas do meio de crescimento aquoso, compreendendo os fragmentos celulares bacterianos, reduzindo ou eliminando por meio disso a presença de fragmentos celulares bacterianos. Além disso, mediante fermentação e/ou outras interações de bactérias produtoras de ácido lático com o substrato de leite, compostos bioativos adicionais são formados, tais como peptídeos bioativos e/ou oligossacarídeos, que também estimulam o sistema imune e/ou estimulam a colonização da microbiota intestinal. Portanto, o produto fermentado derivado de leite tem um melhor efeito comparado a produto derivado de leite não fermentado.
Preferivelmente, a composição nutricional compreende 5 a 100 % em peso do produto fermentado com base em peso seco, mais preferivelmente 10 a 100 % em peso, mais preferivelmente 20 a 90 % em peso, ainda mais preferivelmente 50 a 80 % em peso. Preferivelmente, a composição compreende 1 a 100 % em peso do produto fermentado por 100 mL, mais preferivelmente 2 a 100 % em peso, mais preferivelmente 5 a 50 % em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 20 % em peso por 100 mL. Bactérias produtoras de ácido lático usadas para produzir o produto fermentado
Bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação do substrato de leite são preferivelmente fornecidas como um cultura mono ou misturada. Bactérias produtoras de ácido lático consistem nos gêneros Bifidobacterium, Lactobacillus, Camobacterium, Enterococcus, Lactococcus, Leuconostoc, Oenococcus, Pediococcus, Streptococcus, Tetragenococcus, Vagococcus e Weissella. Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem bactérias do gênero Lactobacillus e/ou bifidobactéria e/ou Streptococcus.
Bifidobacterium são bactérias Gram-positivas, anaeróbicas, em forma de bastões. A presente espécie Bifidobacterium Preferivelmente, tem pelo menos 95 % de identidade da sequência 16 S rRNA quando comparada ao cepa do tipo da espécie Bifidobacterium respectiva, mais preferivelmente pelo menos 97 % de identidade da maneira definida em manuais sobre este assunto, por exemplo, Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T. (1989), Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor (N.Y.) Laboratory Press. As Bifodobacteria Preferivelmente, usada são também descritas por Scardovi, V. Genus Bifidobacterium, p. 1418 p.1434. Em: Bergey's manual de sistemaatic Bacteriology. Vol. 2. Sneath, P.H.um., N.S. Mair, M.E. Sharpe and J.G. Holt (ed.). Baltimore: Williams & Wilkins. 1986. 635 p. Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem ou são pelo menos um Bifidobacterium selecionado do grupo que consiste em B. breve, B. infantis, B. bfidum, B. catenulatum, B. adolescentis, B. thermophilum, B. gallicum, B. animalis ou lactis, B. angulatum, B. pseudocatenulatum, B. thermacidophilum e B. longum mais preferivelmente. B. breve, B. infantis, B. bfidum, B. catenulatum, B. longum, mais preferivelmente B. longum e B. breve, ainda mais preferivelmente B. breve, acima de tudo preferivelmente B. breve 12219 depositado no CNCM em Paris, França. Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem pelo menos um, mais preferivelmente pelo menos dois, ainda mais preferivelmente pelo menos três, acima de tudo preferivelmente pelo menos quatro diferentes espécies de Bifidobacterium. Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem pelo menos B. longum e/ou B. breve. As combinações supramencionadas comumente ajudam a aumentar a tolerância contra uma quantidade mais diversa de microorganismos no intestino do bebê de parto cesárea. Isto afeta beneficamente o bebê, fornecendo inúmeros benefícios à saúde.
Lactobacilos são Gram-positivos, anaeróbicos, em forma de bastões bactérias. A presente espécie Lactobacillus Preferivelmente, tem pelo menos 95 % de identidade da sequência 16 S rRNA quando comparado à cepa do tipo da respectiva espécie Lactobacillus, mais preferivelmente pelo menos 97 % de identidade da maneira definida em manuais sobre este assunto, por exemplo, Sambrook, J., Fritsch, E.F., and Maniatis, T. (1989), Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor (N.Y.) Laboratory Press. Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem pelo menos uma, mais preferivelmente pelo menos duas espécies de Lactobacillus selecionadas do grupo que consiste em L. casei, L. reuteri, L paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. johnsonii, L. lactis, L. salivarius, L. crispatus, L. gasseri, L. zeae, L. fertnentum e L. plantarum, mais preferivelmente L. casei, L. paracasei, L. rhamnosus, L. johnsonii, L. acidophilus, L. fermentum e ainda mais preferivelmente L. paracasei. Ainda mais preferivelmente as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem bifidobactérias breve e/ou Lactobacillus L. paracasei, em virtude de o crescimento dessas bactérias ser prejudicado no intestino dos bebês alimentados com a fórmula, mesmo quando oligossacarídeos não digeríveis são adicionadas na fórmula para bebê, comparado ao intestino de bebês alimentados no peito. O aumento ainda maior da biodiversidade terá um efeito estimulatório na saúde do recém-nascido por parto cesárea.
Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático usadas para fermentação compreendem pelo menos um micro-organismo selecionado do grupo que consiste em Camobacterium, Enterococcus, Lactococcus, Leuconostoc, Oenococcus, Pediococcus, Streptococcus, Tetragenococcus, Vagococcus e Weissella, mais preferivelmente compreende ou é Streptococcus thermophilus. O aumento ainda maior da biodiversidade terá um efeito estimulatório na saúde do recém-nascido por parto cesárea.
A densidade de inoculação é preferivelmente entre 1x10 a 5x1010, preferivelmente entre lxlO4 a 5x109 cfu de bactérias produtoras de ácido lático/mL de meio aquoso contendo substrato de leite, mais preferivelmente entre 1x10 a 1x10 cfu de bactérias produtoras de ácido lático/mL de meio aquoso contendo substrato de leite. A densidade final das bactérias depois da fermentação é preferivelmente entre 1x10 a 1x10 , mais preferivelmente entre lxl O4 a lxlO9 cfu/mL de meio aquoso contendo substrato de leite.
Preferivelmente, a presente composição nutricional compreende bactérias produtoras de ácido lático inativadas e/ou fragmentos bacterianos derivados das bactérias produtoras de ácido lático obtidas de mais que lxlO2 cfu de bactérias produtoras de ácido lático por g com base em peso seco da composição final, mais preferivelmente lxl04cfu, ainda mais preferivelmente lxl O5 cfu. Preferivelmente, as bactérias inativadas ou fragmentos bacterianos são obtidos de menos que lxl O11 cfu de bactérias produtoras de ácido lático por g com base em peso seco da composição final, mais preferivelmente lxlO10cfu, ainda mais preferivelmente lxlO9 cfu. Processo de fermentação
O substrato de leite a ser fermentado é selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína, e lactose, e misturas desses, acima de tudo preferivelmente leite desnatado. O leite pode ser leite integral, leite semidesnatado e/ou leite desnatado. O soro de leite pode ser soro de leite doce, e/ou soro de leite ácido. Preferivelmente, o soro de leite está presente em uma concentração de 3 a 80 g de peso seco por 1 de meio aquoso contendo substrato de leite, mais preferivelmente 40 a 60 g por 1. Preferivelmente, hidrolisado de proteína do soro de leite está presente em 2 a 80 g de peso seco por 1 de meio aquoso contendo substrato de leite, mais preferivelmente 5 a 15 g/l. Preferivelmente, lactose está presente em 5 a 50 g de peso seco por 1 de substrato aquoso, mais preferivelmente 1 a 30 g/l. Preferivelmente, o meio aquoso contendo substrato de leite compreende sais de tampão a fim de manter o pH em uma faixa desejada. Preferivelmente, dihidrogeno fosfato de sódio ou potássio é usado como sal de tampão, preferivelmente em 0,5 a 5 g/l, mais preferivelmente 1,5 a 3 g por 1. Preferivelmente, o meio aquoso contendo substrato de leite compreende cisteína em quantidade de 0,1 a 0,5 g por 1 de substrato aquoso, mais preferivelmente 0,2 a 0,4 g/l. A presença de cisteína resulta em potencial de redox baixo do substrato que é vantajoso para atividade de bactérias produtoras de ácido lático, particularmente bifidobactéria. Preferivelmente, o meio aquoso contendo substrato de leite compreende extrato de levedura em uma quantidade de 0,5 a 5 g/I de meio aquoso contendo substrato de leite, mais preferivelmente 1,5 a 3 g/1. Extrato de levedura é uma rica fonte de cofatores e fatores de crescimento de enzima para bactérias produtoras de ácido lático. A presença de extrato de levedura melhorará a fermentação por bactérias produtoras de ácido lático.
O meio aquoso contendo substrato de leite é pasteurizado adequadamente antes da etapa de fermentação, a fim de eliminar a presença de bactérias vivas indesejadas. O produto é pasteurizado adequadamente depois da fermentação, a fim de inativar as enzimas. A inativação da enzima adequadamente ocorre a 75 °C por 3 minutos. O meio aquoso contendo substrato de leite é homogeneizado adequadamente antes e/ou o produto derivado de leite é homogeneizado depois da fermentação. Homogeneização resulta em um substrato e/ou produto fermentado mais estável, especialmente na presença de gordura.
A fermentação é preferivelmente realizada a uma temperatura de aproximadamente 20 °C a 50 °C, mais preferivelmente 30 °C a 45 °C, ainda mais preferivelmente aproximadamente 37 °C a 42 °C. A temperatura ideal para crescimento e/ou atividade para bactérias produtoras de ácido lático, mais particularmente lactobacilos e/ou bifidobactéria é entre 37 °C e 42 °C.
A incubação é preferivelmente realizada a um pH de 4 a 8, mais preferivelmente 6 a 7,5. Este pH não induz precipitação de proteína e/ou um sabor adverso, embora ao mesmo tempo bactérias produtoras de ácido lático tais como lactobacilos e/ou bifidobactéria sejam capazes de fermentar o substrato de leite.
O tempo de incubação é preferivelmente pelo menos 2 horas, preferivelmente entre 4 e 48 horas, mais preferivelmente entre 6 e 24 horas, ainda mais preferivelmente entre 6 e 12 horas. Um tempo longo o suficiente par permitir que a fermentação e a produção concomitante de fragmentos celulares imunogênicos tais como glicoproteínas, glicolipídios, peptidoglicano, ácido lipoteicóico (LTA), flagelos, lipoproteínas, DNA e/ou polissacarídeos capsulares ocorram a um grande quantidade, ao passo que o tempo necessário de incubação não seja desnecessariamente longo por razões econômicas.
Opcionalmente, uma ou mais das seguintes etapas podem seguir o processo anterior:
i) Ultrafiltrar o produto derivado de leite depois da fermentação através de membranas de filtração tendo um patamar de corte entre 100 e 300 kDa, de maneira a obter um retentato concentrado. As membranas são preferivelmente membranas de polietersulfona e a filtração é preferivelmente realizada a uma temperatura abaixo 60 °C ii) Lavar o retentato concentrado com água.
iii) Desidratar o retentato concentrado, preferivelmente por liofilização.
iv) Dissolver o retentato desidratado em um tampão, preferivelmente um Tris tampão com pH 6-8.
v) Realizar cromatografia de exclusão de gel da solução retentato, em uma coluna tendo um patamar de exclusão de 600 kDa, preferivelmente uma de coluna Dextrano ou agarose tais como Superdex ®200.
vi) Dessalgar o produto com um membrana com um corte de
10 kDa. Recuperar a fração excluída na extremidade da cromatografia, cuja fração compreende ou constitui o produto derivado de leite.
Podem ser adicionados ingredientes adicionais para produzir a composição nutricional que se deseja obter. Normalmente esses são adicionadas depois da etapa vi) anterior. Para uma fórmula de leite para bebê, podes ser adicionados ingredientes tais como leite desnatado, soro de leite, lactose, gordura vegetal, mineral, vitaminas etc da maneira conhecida na técnica.
Preferivelmente, um substrato de leite, preferivelmente leite desnatado, é pasteurizado, resfriado e fermentado com uma ou mais cepas de Lactobacillus até um certo grau de acidez, mediante o que, o produto fermentado é resfriado e armazenado. Preferivelmente, um segundo produto derivado de leite é preparado de uma maneira similar usando em vez disto uma ou mais espécies Bifidobacterium para fermentação. Subsequentemente, os dois produtos fermentados são preferivelmente misturados entre si e misturados com outros componentes fabricando uma fórmula para bebê, exceto o componente gordura. Preferivelmente, a mistura é pós-aquecida, e subsequentemente gordura é adicionada em linha, homogeneizada, pasteurizada e seca.
Preferivelmente, um substrato de leite, preferivelmente lactose, é pasteurizado, resfriado e fermentado com um ou mais Streptococcus thermophilus cepas, mediante que o produto fermentado é resfriado e armazenado. Preferivelmente, um segundo produto derivado de leite é preparado de uma maneira similar usando em vez disto leite desnatado e uma ou mais espécie Bifidobacterium para fermentação. Subsequentemente, os dois produtos fermentados são preferivelmente misturados entre si e misturados com outros componentes fabricando uma fórmula para bebê, pasteurizada e seca.
Um método preferido para preparar o produto fermentado da presente invenção é revelado em WO 01/01785, mais particular nos exemplos 1 e 2. Um método preferido para preparar o produto fermentado da presente invenção é descrito em WO 2004/093899, mais particularmente no exemplo
1.
Métodos de inativação e/ou remoção física de células vivas
Células vivas de bactérias produtoras de ácido lático no produto derivado de leite são depois da fermentação preferivelmente de forma essencial todas eliminadas, por exemplo, por inativação e/ou remoção física. As células são preferivelmente inativadas. Célula bacterianas vivas são preferivelmente inativadas por métodos selecionados do grupo que consiste em tratamento térmico, Tratamento UV, sonicação, tratamento com oxigênio, tratamento com bactericidas tais como etanol, aplicação de ultra alta pressão, homogeneização de alta pressão e/ou uso de um interruptor celular. Preferivelmente, as bactérias produtoras de ácido lático são mortas por calor depois da fermentação do produto derivado de leite. Meios preferível de morte por calor são pasteurização, esterilização, tratamento de temperatura ultra alta, cozimento por aspersão e/ou secagem por aspersão a temperaturas nas quais as bactérias não sobrevivem. Fragmentos celulares são preferivelmente obtidos por tratamento térmico, sonicação, tratamento com bactericidas tais como etanol, aplicação de ultra alta pressão, homogeneização de alta pressão e/ou uso de um interruptor celular. Preferivelmente, células intactas de bactérias são removidas do produto fermentado por eliminação física tal como filtração ou centrifugação, por exemplo, centrifugação a 1 hora a 3.000 g, com as células intactas permanecendo no precipitado ou retentato e os fragmentos celulares permanecendo no sobrenadante e/ou filtrado, respectivamente. A inativação e/ou remoção física de células vivas é de maneira tal que a quantidade de bactérias produtoras de ácido lático vivas tenha limite de detecção baixo da maneira usada por técnicas de formação de placa convencionais conhecidas na tecnologia. Este limite de detecção é menos que 103 cfu de células vivas de bactérias produtoras de ácido lático com base em g de peso seco da composição.
Inativação de células vivas tem a vantagem de que, depois da produção, a composição nutricional final pode ser pasteurizada e/ou esterilizada, reduzindo consequentemente a chance de contaminação com micro-organismos nocivos, tais como E. sakazakii. Isto é especialmente de importância para bebês nascidos de parto cesárea uma vez que devido a sua colonização intestinal atrasada eles são mais propensos a infecções. Assim, a presente invenção permite que fórmula líquida, pronta para uso seja preparada e armazenada à temperatura ambiente. Além disso, a dose de componentes bioativos recebida por cada bebê e/ou criança entre 1 e 3 anos pode ser mais facilmente controlada, uma vez que não ocorre nenhum crescimento adicionaimente em um produto líquido, nem crescimento no trato intestinal do bebê. O último é um fator variável dependendo do ambiente intestinal do indivíduo, e por meio disso leva a variações na extensão de efeitos benéficos em bebês individuais.
Vantagens adicionais são que a composição nutricional pode ser armazenada mais facilmente e com menor custo, uma vez que não precisa ser tomada nenhuma precaução especial para manter a viabilidade de bactérias produtoras de ácido lático a um nível aceitável. Este é especialmente o caso em produtos com uma atividade aquosa acima de 0,3. Também não ocorre nenhuma pós-acidificação nos produtos armazenados com uma alta atividade aquosa e/ou na fórmula para bebê no período depois s reconstituição com água e antes do consumo. Efeito adverso relacionado a coagulação de proteínas e sabor adverso são evitados desta maneira.
Oligossacarídeos não digeríveis
A presente composição compreende preferivelmente pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis. O oligossacarídeo não digerível preferivelmente estimula o crescimento de bactérias produtoras de ácido lático, particularmente bifidobactérias e/ou o lactobacilos, mais preferivelmente bifidobactérias. A presença de oligossacarídeos não digeríveis estimula o crescimento de bactérias produtoras de ácido lático, tais como lactobacilos e/ou bifidobactéria, reduz o crescimento de bactérias não benéficas no trato gastrintestinal e/ou diretamente de forma vantajosa estimula o sistema imune. Isto resulta em uma maior colonização das bactérias benéficas. Consequentemente, a presença tanto de oligossacarídeos não digeríveis quanto do produto derivado de leite obtido por fermentação com bactérias produtoras de ácido lático age sinergisticamente e de forma vantajosa resulta em uma colonização tanto mais rápida quanto maior com bactérias produtoras de ácido lático, tais como lactobacilos e/ou bifidobactéria.
A presença de pelo menos dois diferentes oligossacarídeos não digeríveis resulta em uma microbiota mais diversa em relação a diferentes espécies de bactérias produtoras de ácido lático como é o caso em bebês nascidos de parto normal. O presença de pelo menos dois diferentes oligossacarídeos não digeríveis e o produto derivado de leite obtido por fermentação com bactérias produtoras de ácido lático age sinergisticamente e de forma vantajosa resulta em uma colonização mais rápida, bem como um maior, bem como uma mais diversa com bactérias produtoras de ácido lático, especiaimente com lactobacilos e/ou bifidobactéria. O termo oligossacarídeo da maneira usada na presente invenção refere-se a sacarídeos com um grau de polimerização (DP) de 2 a 250, preferivelmente um DP 2 a 100, mais preferivelmente 2 a 60, ainda mais preferivelmente 2 a
10. Se o oligossacarídeo com um DP de 2 a 100 estiver incluído na presente composição, este inclui as composições que contêm oligossacarídeos com um DP entre 2 e 5, um DP entre 50 e 70 e um DP de 7 a 60. O termo oligossacarídeo não digerível da maneira usada na presente invenção referese a oligossacarídeos que não são digeridos no intestino pela ação de ácidos ou enzimas digestivas presentes no trato digestivo humano superior (intestino delgado e estômago) mas que são preferivelmente fermentados pela microbiota intestinal humana. Por exemplo, sacarose, lactose, maltose e maltodextrinas são considerados digeríveis.
Preferivelmente, o presente oligossacarídeo não digerível é solúvel. O termo solúvel da maneira aqui usada, fazendo-se referência a um polissacarídeo, fibra ou oligossacarídeo, significa que a substância é pelo menos solúvel de acordo com o método descrito por L. Prosky et al., J. Assoe. Off. Anal. Chem. 71, 1017-1023 (1988).
Preferivelmente, a presente composição compreende carboidrato não digerível com um DP entre 2 e 250, mais preferivelmente 2 a
60. Os carboidratos não digeríveis são pelo menos dois selecionados do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos, glicooligossacarídeos, arabino-oligossacarídeos, manano-oligossacarídeos, xilooligossacarídeos, fuco-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glicomano-oligossacarídeos, ácido siálico de galactomano-oligossacarídeos compreendendo oligossacarídeos e oligossacarídeos de ácido urônico. Preferivelmente, a presente composição compreende fruto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos e/ou galacto-oligossacarídeos de ácido urônico, mais preferivelmente galacto-oligossacarídeos, acima de tudo preferivelmente betagalacto-oligossacarídeos. O grupo de fruto-oligossacarídeos inclui insulina, o grupo de galacto-oligossacarídeos inclui transgalacto-oligossacarídeos ou beta-galacto-oligossacarídeos, o grupo de glico-oligossacarídeos inclui gentio-, nigero-e ciclodextrina-oligossacarídeos e polidextrose, o grupo de arabino galacto-oligossacarídeos inclui goma acácia, e o grupo de galactomano-oligossacarídeos inclui parcialmente goma guar hidrolisada.
A presente composição compreende preferivelmente pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis com diferente médias de graus de polimerização (DP). Preferivelmente, as razões peso:
a. (oligossacarídeos não digeríveis com DP 2 a 5): (oligossacarídeos não digeríveis com DP 6, 7, 8, e/ou 9) > 1; e/ou
b. (oligossacarídeos não digeríveis com DP 10 a 60) : (oligossacarídeos não digeríveis com DP 6, 7, 8, e/ou 9) > 1.
Preferivelmente, ambas razões em peso são acima de 2, ainda mais preferivelmente acima de 5.
Para melhoria adicional, o presente oligossacarídeo não digerível tem preferivelmente um teor relativamente alto de oligossacarídeos de cadeia curta, uma vez que esses estimulam fortemente o crescimento de bifidobactérias. Consequentemente, preferivelmente pelo menos 10 % em peso dos oligossacarídeos não digeríveis na presente composição têm um DP de 2 a 5 (isto é 2, 3, 4, e/ou 5) e pelo menos 5 % em peso têm um DP de 10 a 60. Preferivelmente, pelo menos 50 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 75 % em peso dos oligossacarídeos neutros não digeríveis têm um DP de 2 a 9 (isto é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, e/ou 9).
Mais preferivelmente a composição compreende galactooligossacarídeos. Os galacto-oligossacarídeos são preferivelmente selecionados do grupo que consiste em beta-galacto-oligossacarídeos, lactoN-tetraose (LNT), lacto-N-neotetraose (neo-LNT), fucosil-lactose, LNT fucosilado e neo-LNT fucosilado. Em uma modalidade particularmente preferida a presente composição compreende beta-galacto-oligossacarídeos. Beta-galacto-oligossacarídeos da maneira usada na presente invenção referese a oligossacarídeos compostos de over 50 %, preferivelmente over 65 % unidades de galactose com base em subunidades monoméricas, com um grau de polimerização (DP) de 2 a 20, em que pelo menos 50 %, mais preferivelmente pelo menos 75 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 90 %, das unidades de galactose ligados entre si por meio de uma ligação betaglicosídica, preferivelmente um ligação beta-1,4 glicosídica. Ligações beta são também predominantes em oligossacarídeos de leite humano. O DP médio é preferivelmente de 3 a 6. Uma unidade de glicose pode estar presente no extremidade de redução da cadeia de unidades de galactose. Beta-galactooligossacarídeos são algumas vezes também referidos como transgalactooligossacarídeos (TOS). Uma fonte adequada de beta-galactooligossacarídeos é Vivinal®GOS (comercialmente pela Borculo Domo
Ingredients, Zwolle, Países Baixos). Outras fontes adequadas são Oligomate (Yakult), Cupoligo, (Nissin) and Bi2muno (Classado). Observou-se que betagalacto-oligossacarídeos estimulam o crescimento de bactérias produtoras de ácido lático, preferivelmente bifidobactérias.
Preferivelmente, a composição compreende ffutooligossacarídeos. Fruto-oligossacarídeos da maneira usada na presente invenção refere-se aos compostos de carboidratos de over 50 %, preferivelmente over 65 % de unidades de frutose com base em subunidades monoméricas, em que pelo menos 50 %, mais preferivelmente pelo menos 75 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 90 %, das unidades de frutose ligadas entre si por meio de uma ligação beta-glicosídica, preferivelmente uma ligação beta-2,1 glicosídica. Uma unidade de glicose pode estar presente na extremidade de redução da cadeia de unidades de galactose. Preferivelmente, o fruto-oligossacarídeo tem um DP ou DP médio de 2 a 250, mais preferivelmente 2 a 100, ainda mais preferivelmente 10 a 60. Frutooligossacarídeo compreende levano, levano hidrolisada, insulina, insulina hidrolisada, e fruto-oligossacarídeos sintetizados. Preferivelmente, a composição compreende fruto-oligossacarídeos de cadeia curta com um grau médio de polimerização (DP) de 3 a 6, mais preferivelmente insulina hidrolisada ou fruto -oligossacarídeo sintético. Preferivelmente, a composição compreende fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida com um DP médio acima de 20, tal como RaftilinHP. Preferivelmente, a composição compreende tanto fruto-oligossacarídeos de cadeia curta quanto de cadeia comprida. Frutooligossacarídeo adequado para uso nas composições é também de maneira fácil comercialmente disponível, por exemplo, RaftilineHP (Orafti).
Mais preferivelmente, a composição compreende uma combinação de galacto-oligossacarídeos e fruto-oligossacarídeos, mais preferivelmente fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida. Uma mistura como essa estimula o crescimento de uma microbiota intestinal saudável, particularmente bifidobactéria e reduz a ocorrência de E. coli em bebês nascidos de parto cesárea. A mistura estimula sinergisticamente bactérias produtoras de ácido lático, em particular bifidobactéria.
A presente composição compreende preferivelmente oligossacarídeos de ácido urônico, mais preferivelmente galactooligossacarídeos de ácido urônico. O termo oligossacarídeo de ácido urônico da maneira usada na presente invenção, refere-se a um oligossacarídeo em que pelo menos 50 % das unidades de monossacarídeo presentes no oligossacarídeo é ácido urônico. O termo galacto-oligossacarídeo de ácido urônico da maneira usada na presente invenção refere-se a um oligossacarídeo em que pelo menos 50 % das unidades de monossacarídeo presentes no oligossacarídeo é ácido galacturônico. Os galacto-oligossacarídeos de ácido urônico usados na invenção são preferivelmente preparados de degradação de pectina, pectato, e/ou ácido poligalacturônico. Preferivelmente, a pectina degradada é preparada por hidrólise e/ou beta-eliminação de pectinas fruta e/ou vegetal, mais preferivelmente maçã, pectina cítrica e/ou beterraba doce, ainda mais preferivelmente maçã, pectina cítrica e/ou beterraba doce degradada por pelo menos um liase. Em uma modalidade preferida, pelo menos uma das unidades ácido galacturônico terminais do galactooligossacarídeo de ácido urônico tem um ligação dupla. A ligação dupla protege efetivamente contra anexação de bactérias patogênicas nas células epiteliais do intestinal. Preferivelmente, uma das unidades de ácido galacturônico terminal compreende uma ligação dupla C4-C5. O galactooligossacarídeo de ácido urônico pode ser derivado. O galactooligossacarídeo de ácido urônico pode ser metoxilado e/ou amidado. Preferivelmente, os galacto-oligossacarídeos de ácido urônico são caracterizados por um grau de metoxilação acima de 20 %, preferivelmente acima de 50 % ainda mais preferivelmente acima de 70 %. Oligossacarídeos de ácido urônico reduzem de forma vantajosa a adesão de micro-organismos patigênicos nas células epiteliais intestinais, reduzindo por meio disso a colonização de bactérias patogênicas (nosocomial) no cólon do bebê nascido por parto cesárea. Além disso, oligossacarídeos de ácido urônico preferivelmente estimulam a formação de uma microbiota intestinal saudável e são fermentados, resultando em uma produção de ácidos orgânicos intestinais e um redução do pH intestinal, que inibe o crescimento de bactérias patogênicas (nosocomial).
Assim, em uma modalidade,a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos beta-galacto-oligossacarídeos. Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos fruto-oligossacarídeos de cadeia curta e/ou fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida, preferivelmente fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida. Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos oligossacarídeos de ácido urônico. Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos beta-galacto-oligossacarídeos e pelo menos frutooligossacarídeos de cadeia curta ou fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida ou ambos. Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos beta-galacto-oligossacarídeos e pelo menos oligossacarídeos de ácido urônico. Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos fruto25 oligossacarídeos de cadeia curta e oligossacarídeos de ácido urônico ou fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida e oligossacarídeos de ácido urônico. Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente pelo menos beta-galactooligossacarídeos e fruto-oligossacarídeos de cadeia curta e oligossacarídeos de ácido urônico ou pelo menos beta-galactooligossacarídeos e fruto-oligossacarídeos de cadeia comprida e oligossacarídeos de ácido urônico.
Uma mistura de pelo menos dois diferentes carboidratos não 5 digeríveis estimula de forma vantajosa as bactérias benéficas da microbiota intestinal a uma maior extensão do que com base no carboidratos não digeríveis simples. Uma mistura de pelo menos dois diferentes carboidratos não digeríveis estimula de forma vantajosa uma maior diversidade mais ampla de bactérias benéficas dos carboidratos não digeríveis simples da microbiota intestinal. Preferivelmente, a razão em peso entre a mistura de dois diferente carboidratos não digeríveis, preferivelmente beta-galacto-oligossacarídeos e fruto-oligossacarídeo, é entre 20 e 0,05, mais preferivelmente entre 20 e 1. Beta-galacto-oligossacarídeos são mais similares ao oligossacarídeos do leite humano. Preferivelmente, a presente composição compreende beta-galacto15 oligossacarídeos com um DP de 2-10 e/ou fruto-oligossacarídeos com um DP de 2-60. Observou-se que esta combinação aumenta sinergisticamente Bifidobactérias e lactobacilos. A presença desses três oligossacarídeos não digeríveis estimula ainda adicionalmente os bifodobactérias. A razão em peso transgalacto -oligossacarídeo : fruto-oligossacarídeo : produto de degradação de pectina é preferivelmente (20 a 2) : 1 : (1 a 20), mais preferivelmente (12 a 7) : 1 : (1 a 3).
Preferivelmente, a composição compreende de 80 mg a 2 g de oligossacarídeos não digeríveis por 100 mL, mais preferivelmente 150 mg a
1,50 g, ainda mais preferivelmente 300 mg a 1 g. Com base em peso seco, a composição compreende preferivelmente 0,25 % em peso a 20 % em peso, mais preferivelmente 0,5 % em peso a 10 % em peso, ainda mais preferivelmente 1,5 % em peso a 7,5 % em peso. Um quantidade mais baixa de oligossacarídeos não digeríveis será menos efetiva em estimular as bactérias benéficas na microbiota, ao passo que uma quantidade muito alta resultará em efeitos colaterais de inchaço e desconforto abdominal.
Fórmulas
A composição usada na presente invenção é preferivelmente nutricional e/ou composições farmacêuticas e adequadas para administração a bebês. A presente composição é preferivelmente enteralmente administrada, mais preferivelmente oralmente.
A presente composição é preferivelmente uma fórmula nutricional, preferivelmente um fórmula para bebê. A presente composição pode ser de forma vantajosa aplicada como uma nutrição completa para bebês. A presente composição compreende preferivelmente um componente de lipídio, componente de proteína e componente de carboidrato e é preferivelmente administradas em forma líquida. A presente invenção inclui alimento fresco (por exemplo, pós) que é acompanhado com instruções de como misturar a mistura do dito alimento fresco com um líquido adequado (por exemplo, água).
A presente invenção, de forma vantajosa fornece a uma composição em que o lipídio fornece 5 a 50 % das calorias totais, a proteína fornece 5 a 50 % das calorias totais, e o componente digerível de carboidrato fornece 15 a 90 % das calorias totais. Preferivelmente, na presente composição o lipídio fornece 35 a 50 % das calorias totais, o proteína fornece
7,5 a 12,5 % das calorias totais, e o carboidrato digerível fornece 40 a 55 % das calorias totais. Para cálculo da % de calorias totais para o proteína, o total de energia fornecido por proteínas, peptídeos e aminoácidos precisa ser levada em conta.
A presente composição compreende preferivelmente pelo menos um lipídio selecionado do grupo que consiste em lipídio animal (excluindo lipídios humanos) e lipídios vegetais. Preferivelmente, a presente composição compreende uma combinação de lipídios vegetais e pelo menos um óleo selecionado do grupo que consiste em óleo de peixe, óleo animal, óleo de alga, óleo fungico, e óleo bacteriano. A presente composição exclui leite humano.
A proteína usada na preparação nutricional é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em proteínas animais não humanas (Preferivelmente, leite proteínas), proteínas vegetais (Preferivelmente, proteína de soja e/ou proteína de arroz), hidrolisados destes, aminoácidos livres e misturas desses. A presente composição preferivelmente contém caseína, soro de leite, caseína hidrolisada e/ou proteína do soro de leite hidrolisada. Preferivelmente, a proteína compreende proteínas intata, mais preferivelmente proteínas de soro de leite bovino intactas e/ou proteínas caseína bovino intactas. Uma vez que a presente composição é adequadamente usada para reduzir a reação alérgica em um bebê, a proteína é preferivelmente selecionada do grupo que consiste em proteína de leite hidrolisado. Preferivelmente, a presente composição compreende caseína hidrolisada e/ou proteína hidrolisada do soro de leite, proteína vegetal e/ou aminoácidos. O uso dessas proteínas reduz adicionalmente as reações alérgicas do bebê. O uso dessas proteínas hidrolisadas melhora de forma vantajosa a absorção do componente de proteína dietética pelo intestino imaturo do bebê nascido por parto cesárea.
A presente composição compreende preferivelmente carboidratos digeríveis selecionado do grupo que consiste em sacarose, lactose, glicose, frutose, sólidos de xarope de milho, amido e maltodextrinas, mais preferivelmente lactose.
A presente composição preferivelmente tem uma viscosidade entre 1 e 60 mPa.s, preferivelmente entre 1 e 20 mPa.s, mais preferivelmente entre 1 e 10 mPa.s, acima de tudo preferivelmente entre 1 e 6 mPa.s. A viscosidade baixa garante uma administração adequada do líquido, por exemplo, uma passagem adequada através de todo o bico. Esta viscosidade também tem bastante semelhança com a viscosidade do leite humano. Além disso, uma viscosidade baixa resulta em um esvaziamento gástrico normal e uma melhor ingestão de energia, que é essencial para bebês que precisam da energia para ideal crescimento e desenvolvimento. A presente composição é preferivelmente preparada misturando-se uma composição pulverizada compreendendo água. Normalmente, a fórmula para bebê é preparada desta maneira. A presente invenção assim também diz respeito a uma composição em pó embalada na qual a dita embalagem é fornecida com instrução para misturar o pó com uma quantidade adequada de líquido, resultando por meio disso em uma composição líquida com uma viscosidade entre 1 e 60 mPa.s. A viscosidade do líquido é determinada usando um Physica Rheometer MCR 300 (Physica Messtechnik GmbH, Ostfílden, Alemanha) a uma taxa de cisalhamento de 95 s’1 a 20°C.
As irregularidades de fezes (por exemplo, fezes duras, volume de fezes insuficiente, e diarréia) são um problema importante em bebês nascidos de parto cesárea. Isto pode ser causado pelo alto teor de E. coli nas fezes. Observou-se que problemas de fezes podem ser reduzidos administrando os presentes oligossacarídeos não digeríveis em alimentação líquida com uma osmolalidade entre 50 e 500 mOsm/kg, mais preferivelmente entre 100 e 400 mOsm/kg. As irregularidades de fezes reduzidas melhoram a colonização e desenvolvimento de uma microbiota intestinal saudável.
Em vista do exposto, é também importante que a alimentação líquida não tenha uma densidade calórica excessiva, entretanto fornece ainda calorias suficientes para alimentar o sujeito. Consequentemente, a alimentação líquida tem preferivelmente uma densidade calórica entre 0,1 e
2.5 kcal/mL, ainda mais preferivelmente uma densidade calórica entre 0,5 e
1.5 kcal/mL, acima de tudo preferivelmente entre 0,6 e 0,8 kcal/mL.
Aplicação
A presente invenção fornece em uma modalidade uma composição nutricional enteral de acordo com a presente invenção para uso em administração nos bebês nascidos de parto cesárea. Preferivelmente, a presente invenção fornece (i) o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em bebês nascidos de parto cesárea e/ou (ii) o estímulo de saúde em bebês nascidos de parto cesárea. O distúrbio é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em distúrbios intestinais causados por uma microbiota baixa em bifidobactérias. Preferivelmente, o distúrbio é selecionado do grupo de alergia, eczema, asma, infecção e diarréia.
Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição 10 nutricional de acordo com a presente invenção para uso no tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em alergia, eczema, asma, infecção e diarréia.
Prover o bebê recém-nascido de parto cesárea com o produto derivado de leite, que é um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático, compreendendo fatores imunogênicos (células inativadas e/ou fragmentos de bactérias tais como glicoproteínas, glicolipídios, peptidoglicano, ácido lipoteicóico (LTA), flagelos, lipoproteínas, DNA e/ou polissacarídeos capsulares), induz a tolerância para essas bactérias, aumentando por meio disso a colonização intestinal para essas bactérias, e/ou pode diminuir a colonização de bactérias adversas. Esses fatores imunogênicos podem também ter um efeito direto no estímulo do crescimento de bifidobactérias e/ou diminuição do crescimento de bactérias adversas. Indução de tolerância contra bactérias no trato intestinal resulta em uma colonização mais rápida pelas bactérias desejadas, embora por outro lado a ausência de células vivas no produto resulte em uma maior segurança e melhores propriedades tecnológicas do produto.
A presente invenção fornece preferivelmente um método para a prevenção e/ou tratamento de infecções e/ou distúrbios de infecção, particularmente infecções gastrintestinais, mais preferivelmente o tratamento e/ou prevenção de infecções causadas por um ou mais micro-organismos selecionado do grupo que consiste em Staphylococcus (especialmente S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus), Streptococcus (especialmente Streptococcus grupo B), Clostridium (especialmente C. difficile), Bacillus (especialmente B. subtilis, Pseudomonas (especialmente P. aeruginosa), Enterobacter, Klebsiella, Acinetobacter, Proteus, Aeromonas, e Escherichia, preferivelmente Escherichia coli (E. coli), o dito método compreendendo administrar uma composição nutricional de acordo com a presente invenção.
Preferivelmente, a presente composição é usada em um método para tratamento e/ou prevenção de infecção intestinal, inflamação intestinal e/ou diarréia em bebês nascidos por parto cesárea. Preferivelmente, a presente composição é usada em um método para modular o sistema imune em bebês nascidos de parto cesárea. Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece, portanto, um método para tratamento e/ou prevenção de infecções sistêmicas, infecções do trato urinário, otite e/ou infecções respiratórias em bebês nascidos por parto cesárea, o dito método compreendendo administrar uma composição nutricional de acordo com a presente invenção.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para tratamento e/ou prevenção de alergia (particularmente alergia a alimentação, mais particularmente alergia a leite de vaca), eczema atópica (por exemplo, dermatite atópica), asma, rinite alérgica, e conjuntivite alérgica em bebês nascidos por parto cesárea, ainda mais preferivelmente alergia e/ou asma, o dito método compreendendo administrar ao bebê uma composição compreendendo o presente produto fermentado derivado de leite. Esses efeitos de saúde são obtidos por efeitos no sistema imune, parede intestinal e/ou microbiota intestinal.
No contexto da presente invenção, 'prevenção' de uma doença ou certo distúrbio também significa 'tratamento de um pessoa com risco' da dita doença ou o dito certo distúrbio.
A administração da presente composição resulta em um melhor microbiota intestinal e subsequentemente na formação de ácidos orgânicos como produtos finais metabólicos de fermentação microbiana. Uma maior quantidade de ácidos orgânicos resulta em uma maior produção de muco, melhor maturação do intestino e/ou e maior barreira do intestino. Consequentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para diminuir a permeabilidade da parede intestinal em bebês nascidos de parto cesárea e/ou para melhorar a maturação da parede intestinal em bebês nascidos de parto cesárea, o dito método compreendendo administrar ao bebê uma composição compreendendo produto derivado fermentado por bactérias produtoras de ácido lático.
Preferivelmente, a presente composição é usada para indução de tolerância no intestino do bebê nascido de parto cesárea contra bactérias e/ou para melhorar colonização intestinal da microbiota em bebês nascidos de parto cesárea em relação a microbiota encontrada em bebês nascidos de parto normal e/ou para uma colonização rápida de uma microbiota rica em bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea.
A presente invenção também fornece um método para estimular o desenvolvimento de uma microbiota intestinal saudável em um bebê compreendendo etapa A: misturar I) um líquido nutricionalmente ou farmaceuticamente aceitável; e II) uma composição seca, em que a composição seca II compreende o presente produto fermentado derivado de leite; e etapa B) administrar a composição obtida na etapa A a um bebê nascido de parto cesárea.
A presente composição é preferivelmente administrada no bebê nascido de parto cesárea no primeiro ano de vida, preferivelmente em 3 meses depois do nascimento, mais preferivelmente em seis semanas depois do nascimento, ainda mais preferivelmente em duas semanas depois do nascimento, ainda mais preferivelmente em uma semana depois do nascimento, mais preferivelmente em 72 horas, acima de tudo preferivelmente em 48 horas depois do nascimento.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Efeito de oligossacarídeos não digeríveis na microbiota em bebês nascidos de parto cesárea.
Bebês foram administrados com a fórmula para bebê suplementada com 0,72 g/100 mL de galacto-oligo sacarídeos (GOS) com um DP médio entre 2 e 7 e 0,08 g/100 mL de fruto-oligo sacarídeos com um DP médio acima de 20 (FOS, Raftilin HP®) (grupo GFSF) ou fórmula padrão para bebê sem oligossacarídeos não digeríveis (grupo SF).
O teor bifidobacteriano nas fezes foi determinado, a porcentagem dos gêneros bifodobactérias como uma porcentagem de bactérias totais na primeira semana foi 4,3 % em bebês nascidos de parto cesárea (n=44) versus 19,8 % em bebês nascidos de parto normal (n=28). Em 6 semanas a porcentagem Bifidobacterium foi 12,3% no grupo SF de bebês nascidos de parto cesárea (n=21) e 17,2 % no grupo GFSF dos bebês de cesariana (n=13). O pH fecal do grupo SF de bebês nascidos de parto cesárea foi 7,2 versus 6,5 do grupo GFSF de bebês nascidos de parto cesárea. A porcentagem E. coli foi 11,8 % no grupo SF de bebês nascidos de parto cesárea e 0 % no grupo GFSF dos bebês nascidos de parto cesárea. (ver Tabela 1)
Esses resultados indicam que a administração de oligossacarídeos não digeríveis neutros em bebês nascidos de parto cesárea (grupo GFSF) resulta em uma flora mais bifidobacteriano e um menor teor de bactérias potentialmente patogênicas comparado a bebês de parto cesárea que não recebem oligossacarídeos não digeríveis (o grupo SF). Adicionalmente, os resultados indicam um menor teor de E. coli devido à administração de oligossacarídeos não digeríveis. Os resultados são indicativos para o uso vantajoso de oligossacarídeos não digeríveis, particularmente galactooligossacarídeos e fruto -oligossacarídeos na presente composição para melhorar ainda mais a presente terapia em bebês nascidos de parto cesárea.
Tabela 1 : Porcentagem Bifidobactéria em bebês nascidos de parto normal e de parto cesárea alimentados com uma fórmula com oligossacarídeos não digeríveis (GFSF) ou sem (SF).
Bebês Bifidobactéria na primeira semana (%) Bifidobactéria Após 6 semanas (%) pH das fezes E. coli (%)
Parto normal 19,8
SF Seção C 4,3 12,3 7,2 11,8
GFSF seção C 4,3 17,2 6,5 0
Exemplo 2: Preparação de um produto fermentado derivado de leite compreendendo B. breve inativado.
Um produto fermentado com cultura B. breve CNCM 12219 foi obtido por um processo de duas etapas. Uma cultura começada na forma de precipitados concentrados foi adicionadas ao leite desnatado pasteurizado e incubada por 8 horas a 37°C em condições anaeróbicas. Durante o processo inúmeras células B. breve aumentaram para cerca de 3x109 cfu por mL e uma acidificação de cerca de pH 6,7 para um pH entre
4,5 e 5,0 ocorreu, indicativo para o processo de fermentação ocorrer. Adequadamente, cisteína em quantidade de 0,1 a 0,5 g por 1 e/ou extrato de levedura em uma quantidade de 0,5 a 5 g/1 de substrato aquoso, estava presente. Este produto fermentado foi subsequentemente diluído 10 vezes em leite desnatado pasteurizado (concentrado 43 % em peso substância seca) com uma temperatura de 37°C. O pH inicial do leite foi reduzido para 6-6,1 por esta etapa de diluição. Depois de incubar por 8 horas a 37°C, em um tanque com agitação periódica por 10 minutos a cas 2 horas, o pH ficou entre 6-6,1 e a população B. breve foi 106 cfu/mL. O concentrado foi pasteurizado e subsequentemente seco por aspersão e denominado BbC50cf. A quantidade de células B. breve vivas foi abaixo
Λ do limite de detecção (< 10 cfu/g).
Exemplo 3; Efeito sinergístico do produto derivado de leite fermentado compreendendo B. breve inativado e oligossacarídeos não digeríveis no aumento da resposta Thl em um modelo de vacinação murino.
Métodos:
O efeito de dietas compreendendo (a) BbC50cf preparadas de acordo com o exemplo 2; (b) uma combinação de galacto-oligossacarídeos (Elixor) e fruto-oligossacarídeos (Raftilin HP); e (c) uma combinação de (a) e (b), foram testadas em um modelo camundongo em que uma resposta a um antígeno é medida por uma resposta hipersensibilidade tipo atrasada (DTH). Esta resposta DTH nos ouvidos depois desafio local com um antígeno presente em um vacina é uma medida de proliferação de célula Thl. Durante a resposta a infecção e/ou vacinação, células Thl proliferam em resposta ao desafio com o antígeno. Essas células Thl infiltram no ouvido quando o ouvido é subsequentemente desafiado com o antígeno e causam inchaço. Infiltração com as células Thl no ouvido leva cerca de 24 horas e o inchaço é portanto atrasado. Quanto mais as células Thl proliferaram durante vacinação e/ou infecção inicial, quanto mais o DTH mediante desafio com o antígeno foi observado. O BbC50cf foi liofilizado e usado na dieta do camundongo em uma concentração final de 3 % em peso. Mistura de oligossacarídeo não digerível (GF) contendo transgalacto-oligossacarídeos (GOS) (fonte VivinalGOS (Borculo Domo Ingredients, Holanda)) e fruto -oligossacarídeo (FPS) (fonte RaftilineHP, Orafti, Tiense, Bégica) foi usada em uma razão em peso GOS : FPS de 9 : 1. Dietas contendo 1 % em peso de GF com base no peso total da dieta do camundongo foram testadas. Os efeitos de uma combinação de oligossacarídeos não digeríveis e mistura de B. breve fermentada (GF plus BbC50cf) foram testados em uma dieta contendo 1 % em peso de GF e 3 % em peso de BbC50cf com base no peso total da dieta.
Camundongos fêmeas C57B1/6 de 6 semanas de idade (Harlan Nederland BV, Horst, Holanda) foram alojados em grupo em um regime regular de 12 horas luz/escuro. O tamanho do grupo foi 10 animais por grupo e 3 animais nos grupos controle negativo. Foram dadas aos animais dietas semi-sintétícas (Research Diet Services, Wijk bij Duurstede, Holanda). Dietas controle foram feitas para as especificação AIN93G (Reeves et al (1993) J Nutrition 123 (11): 1923-31), dietas suplementadas com oligossacarídeo foram com base nessa especificação.
Vacinações começaram depois um período de 20 dias de adaptação no novo alojamento e dietas. No dia 0, uma amostra de sangue foi coletada antes da vacinação. No dia 1, a primeira vacinação foi administrada subcutaneamente. Depois de três semanas, uma vacinação de intensificação foi dada (dia 22). Nove dias depois da injeção de intensificação (dia 31), espessura do ouvido basal foi medida com um micrômetro fora Digimatic (Mitutoyo, Veenendaal, Holanda) e uma resposta a hipersensibilidade tipo atrasada (DTH) foi induzida injetando-se solução de antígeno i. c. (intracutânea) no ouvido do camundongo. 24 horas depois disso (dia 32), a resposta DTH foi medida, uma amostra de sangue foi tirada e os camundongos foram sacrificados. Esta é a espessura do ouvido depois de 24 horas subtraída com a espessura do ouvido a t=0.
As vacinações consistiram em uma injeção de 100 μΐ i. c. (intracutânea) de uma mistura 1 : 1 de solução de antígeno e adjuvante Stimune (Specol, Cedi-diagnostics BV, Lelystad, Holanda). A solução de antígeno foi uma diluição 1 : 100 de Influvac 2002/2003 (Solvay Pharmaceuticals, Weesp, Holanda) em PBS. Influvac é uma vacina de proteína trivalente, contendo hemaglutinina 3x3011 g/mL de três diferentes cepas influenza. Para as respostas DTH, camundongos foram injetados i. c. com 25 μΐ de Influvac dialisado em ambos ouvidos como um desafio DTH. Resultados:
Ambas as dietas contendo dosagens de 1 % em peso de GF ou 3 % em peso de BbC50cf induziram um pequeno aumento estatisticamente não de forma significativa na resposta DTH. A combinação de 1 % em peso de GF e 3 % em peso de BbC50cf induziu um aumento estatisticamente de forma significativa de 89 % na resposta DTH (ver Tabela 2). Uma vez que o efeito é significativamente maior que as respostas DTH das dietas contendo os oligossacarídeos sozinhos, e também muito maior do que com base no efeito aditivo de GF e BbC50cf, que pode ser calculado para ser 49 % de aumento de DTH, esses resultados são indicativos para o efeito sinergístico fornecido pela administração de oligossacarídeos não digeríveis e BbC50cf no aumento da resposta ThL O efeito observado é indicativo para o uso vantajoso de uma combinação de pelo menos dois diferente carboidratos não digeríveis e um produto obtido fermentando-se um produto derivado de leite compreendendo bactérias produtoras de ácido lático inativadas nos presentes usos.
Tabela 2: resposta DTH
Grupo Média de DTH pm (S.E.) Δ DTH pm DTH relativo
simulado -1,7 (4,6) 0 0
placebo 67,6 (14,9) 69,3 1,00
GF 73,55 (8,6) 75,25 1,09
BbC50cf 95,55 (5,5) 97,25 1,40
GF+BbC50cf 129,4* (17,1) 131,1 1,89
GF+BbC50cf teoricamente 101,50 103,2 1,49
* significativamente diferente do controle (P < 0,01).
Exemplo 4: Efeito sinergístico do produto derivado de leite fermentado compreendendo B. breve inativado e oligossacarídeos não digeríveis na diminuição da resposta Th2 em um modelo de alergia murino.
Métodos
O efeito de dietas como no exemplo 3, foi testado em um modelo camundongo em que uma resposta a um alérgeno é medida por um tipo imediato de resposta a hipersensibilidade (ITH). Esta resposta ITH nos ouvidos depois do desafio com um alérgeno nos pulmões é uma medida de uma maior resposta Th2. Durante a resposta ao alérgeno nos pulmões, mastócitos quase imediatamente desgranularam sistematicamente, incluindo nos ouvidos. Essas reações todas envolvem IgE, que por sua vez exigem uma resposta Th2 durante o desenvolvimento da célula T auxiliar. Portanto, um melhor ITH é indicativo de maior IgE e consequentemente maior resposta Th2. Camundongos BALB/c machos sem patógeno específicos foram obtidos pela Charles River (Maastricht, Holanda). Alimentação e água foram fornecidos ad libitum e os camundongos foram usados com 6-9 semanas de idade. Ovalbumina (grau V) e cloreto de acetil-p-metilcolina (metacolina) foram adquiridos pela Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA). Hidróxido de alumínio (Alumlmject) foi adquirido pela
Pierce (Rockford, IL, USA). As mesmas dietas como no exemplo 3 foram testadas por 14 dias antes da sensibilização de OVA até a extremidade do experimento. Os camundongos foram sensibilizados por duas injeções i.p. com 10 pg de ovalbumina adsorvidos em 2,25 mg de hidróxido de alumínio em 100 μΐ de salina ou salina sozinha nos dias 0 e 7. Os camundongos foram desafiados nos dias 35, 38, e 41 por inalação de aerossóis de ovalbumina em uma câmara de exposição plexiglass por 20 minutos. Os aerossóis foram gerados nebulizando-se uma solução de ovalbumina (10 mg/mL) em salina usando um nebulizador Pari LC Star (Pari respiratory Equipment, Richmond, VA, USA). ITH foi medido depois de 1 hora após o desafio com a ovalbumina de alérgeno.
Resultados
Os resultados na ITH são mostrados na tabela 3 :
Tabela 3: resposta ITH
Grupo Média de DTH pm (S.E.) Δ DTH pm DTH relativo
controle 104,3 (3,8) 0 0
Placebo 184,7 (8,7) 80,4 1
GF 159,8 (17,9)* 55,5 0,69
BbC50cf 173,1 (20,3) 68,8 0,86
GF+BbC50cf 136,6 (14,4)** 32,3 0,40
GF+BbC50cf teoricamente 151,7 47,4 0,59
* significativamente diferente do controle (*P < 0,05 e ** P < 0,01).
Ambas dietas contendo dosagens de 1 % em peso de GF ou 3 % em peso de BbC50cf induziram uma pequena diminuição na resposta ITH. A combinação de 1 % em peso de GF plus 3 % em peso de BbC50cf induziu uma diminuição estatisticamente de forma significativa de cerca de 60 % na resposta ITH (ver Tabela 3). Uma vez que o efeito é significativamente maior que as respostas ITH das dietas contendo os oligossacarídeos sozinhos, e também muito maior do que com base no efeito aditivo de GF e BbC50cf, que pode ser calculado para ser cerca de 40 % de diminuição de ITH, esses resultados são indicativos para o efeito sinergístico fornecido pela administração de oligossacarídeos não digeríveis e um produto fermentado derivado de leite na redução da resposta Th2.
O efeito observado é indicativo para o vantajoso uso de um combinação de oligossacarídeos não digeríveis e um produto obtido fermentando-se um derivado de substrato de leite com Bifidobacterium e subsequentemente inativar e/ou remover os bifodobactérias de forma que a β
contagem seja abaixo de 1 10 cfu/g em a presente uses. Os resultados deste experimento são uma indicação que a presente invenção pode, de forma vantajosa, ser usadas para suportar a prevenção e/ou tratamento, em particular, de asma, alergia, dermatite atópica, alérgica conjuntivite, alergia a poeira, urticária e rinite alérgica.
Exemplo 5: Composição para bebês nascidos de parto cesárea
Uma fórmula para bebê foi preparada compreendendo por 100 g de material seco: proteína (80 % caseína e 20 % soro de leite) 13 g; gordura vegetal 25,5 g; lactose 42,25 g; maltodextrina 16 g; minerais 3 g; vitaminas 0,25 g.
Gordura vegetal foi adicionada ao leite de vaca aquecido a 75 °C. a mistura foi homogeneizada em dois estágios, o primeiro um a 200 kg.s/cm , o segundo a 50 kg.s/cm . Soluções aquosas de lactose e maltodextrina e vitaminas e minerais foram adicionadas. A composição foi pasteurizada a 115°C e concentrada por evaporação para 48 % de material seco. O concentrado foi resfriado a 37°C e fermentado com 5 % de um cultura B. breve 1-2219 contendo 109 bactérias/mL e incubado por 8 horas a 37°C. Subsequentemente, o concentrado foi pasteurizado novamente.
O concentrado foi seco por aspersão e a adição de 140 g por litro de água forneceu uma fórmula de leite para bebê reconstituída. Oligossacarídeos não digeríveis foram incluídos para resultar em 0,72 g de beta-galacto-oligossacarídeos e 0,08 g de insulina por 100 mL fórmula pronta para beber. A embalagem e/ou material de suporte que acompanha o produto indica que o produto pode ser adequadamente usado para a) estimular colonização intestinal com bactérias benéficas, b) prevenir e/ou tratar infecção em bebês nascidos de parto cesárea; e/ou c) prevenir e/ou tratar alergia em bebês nascidos de parto cesárea.
Exemplo 6: Composição para bebês nascidos de parto cesárea
Foi preparada uma fórmula para bebê compreendendo proteína 21 g/1, gordura 24 g/1, carboidratos 83 g/1, oligossacarídeos não digeríveis 8 g/1, minerais 5 g/1, vitaminas 0,45 g/1.
Gordura foi adicionada a leite UHT esterilizado a 70°C e a mistura foi homogeneizada em dois estágios, o primeiro um a 200 kg/cm2, o segundo a 50 kg/cm2. À 37°C a mistura foi inoculada com 1,5 % de uma cultura B. breve 1-2219 contendo 1 a 5 x 109 bactérias/mL e fermentada por 8 horas a 37°C. A mistura foi então resfriada a 5°C. O resto dos ingredientes foi dissolvido em água e adicionados no produto resultante. A composição compreendida por 100 mL de fórmula pronta para beber 0,72 g beta-galactooligossacarídeos e 0,08 g insulina de cadeia comprida e/ou cadeia curta.
A mistura resultante foi esterilizada por UHT a 140°C por 6 a 7 segundos e embalada assepticamente.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição nutricional, caracterizada pelo fato de que compreende:
    a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de
    5 leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose,
    10 b) menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido lático por g de peso seco da composição, e
    c) pelo menos os seguintes dois oligossacarídeos, frutooligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos, em que fruto-oligossacarídeos referem-se a carboidratos compostos de acima de 50% de unidades de frutose
    15 com base em subunidades monoméricas com um grau de polimerização (DP) de
  2. 2 a 100, e galacto-oligossacarídeos referem-se a beta-galactooligossacarídeos compostos de acima de 50% de unidades de galactose com base em subunidades monoméricas com um grau de polimerização (DP) de 2 a 20.
    20 2. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que as ditas bactérias produtoras de ácido lático compreendem Bifidobacterium breve e/ou Streptococcus thermophilus, preferivelmente Bifidobacterium breve, mais preferivelmente B. breve CNCM I-2219.
    25
  3. 3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 0,5 a 10 % em peso de oligossacarídeo não digerível baseado no peso seco da composição.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das
    Petição 870170028528, de 28/04/2017, pág. 11/19 reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição compreende proteína, carboidrato e gordura, em que a proteína fornece 5 a 25 % das calorias totais, a gordura fornece 25 a 60 % das calorias totais e o carboidrato digerível fornece 30 a 70 % das calorias totais.
  5. 5 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição tem uma viscosidade de 1 a 6 mPa.s a um taxa de cisalhamento de 95 s-1 a 20°C.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o produto derivado
    10 de leite é obtenível por um processo compreendendo as etapas de:
    a) inocular bactérias produtoras de ácido lático em um meio aquoso compreendendo substrato de leite em quantidade entre 1x102 a 5x1010 cfu/mL de bactérias produtoras de ácido lático, o dito meio aquoso tendo um pH aproximadamente entre 4 e 8, e compreendendo pelo menos um substrato
    15 de leite selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína, e/ou lactose,
    b) incubar a dito mistura em condições aeróbicas ou anaeróbicas a uma temperatura de aproximadamente 20°C a 50°C, por pelo
    20 menos 2 horas, e
    c) inativar e/ou remover fisicamente células vivas de bactérias produtoras de ácido lático do meio aquoso.
  7. 7. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma
    25 composição nutricional, para uso no fornecimento de nutrição a um bebê nascido de parto cesárea.
  8. 8. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição nutricional, em que a composição é administrada
    Petição 870170028528, de 28/04/2017, pág. 12/19 enteralmente no bebê de parto cesárea em uma semana depois do nascimento.
  9. 9. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição nutricional, para uso o (i) tratamento e/ou prevenção de um
    5 distúrbio em bebês nascidos de parto cesárea e/ou (ii) no estímulo de saúde em bebês nascidos de parto cesárea.
  10. 10. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição nutricional, para o tratamento de um distúrbio selecionado
    10 do grupo que consiste em alergia, eczema, asma, infecção e diarréia.
  11. 11. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição nutricional para uso em indução de tolerância intestinal contra bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto
    15 cesárea, e/ou para uso na melhoria de colonização de uma microbiota rica em bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea.
  12. 12. Uso de um produto derivado de leite, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição nutricional, dita composição compreendendo
    20 a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína
    25 e/ou lactose, e
    b) menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido lático por g de peso seco da composição, para o (i) tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em bebês nascidos de parto cesárea e/ou (ii) no estímulo de saúde em bebês nascidos de
    Petição 870170028528, de 28/04/2017, pág. 13/19 parto cesárea.
  13. 13. Uso de um produto derivado de leite, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição nutricional, dita composição compreendendo
    5 a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína
    10 e/ou lactose, e
    b) menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido lático por g de peso seco da composição, para o tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em alergia, eczema, asma, infecção e diarréia em bebês nascidos de
    15 parto cesárea.
  14. 14. Uso de um produto derivado de leite, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição nutricional, dita composição compreendendo
    a) um produto derivado de leite, o dito produto derivado de 20 leite sendo um substrato de leite que é fermentado por bactérias produtoras de ácido lático e o dito substrato de leite compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína e/ou lactose, e
    25 b) menos que 103 cfu de bactérias produtoras de ácido lático por g de peso seco da composição, para uso em indução de tolerância intestinal contra bactérias produtoras de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea, e/ou para uso na melhoria de colonização de uma microbiota rica em bactérias produtoras
    Petição 870170028528, de 28/04/2017, pág. 14/19 de ácido lático em bebês nascidos de parto cesárea.
  15. 15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que as ditas bactérias produtoras de ácido lático compreendem Bifidobacterium breve e/ou Streptococcus thermophilus,
    5 preferivelmente Bifidobacterium breve, mais preferivelmente B. breve CNCM
    I-2219.
  16. 16. Uso de acordo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o produto derivado de leite é obtenível por um processo compreendendo as etapas de:
    10 a) inocular bactérias produtoras de ácido lático em um meio aquoso compreendendo substrato de leite em quantidade entre 1x102 a 5x1010 cfu/ mL de bactérias produtoras de ácido lático, o dito meio aquoso tendo um pH aproximadamente entre 4 e 8, e compreendendo pelo menos um substrato de leite selecionado do grupo que consiste em leite, soro de leite, proteína do
    15 soro de leite, hidrolisado de proteína do soro de leite, caseína, hidrolisado de caseína, e/ou lactose,
    b) incubar a dita mistura em condições aeróbicas ou anaeróbicas a uma temperatura de aproximadamente 20°C a 50°C, por pelo menos 2 horas, e
    20 c) inativar e/ou remover fisicamente células vivas de bactérias produtoras de ácido lático do meio aquoso.
  17. 17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a
    16, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente proteína, carboidrato e gordura, em que a proteína fornece 5 a 25 % das calorias totais,
    25 a gordura fornece 25 a 60 % das calorias totais e o carboidrato digerível fornece 30 a 70 % das calorias totais.
  18. 18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a
    17, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um oligossacarídeo não digerível selecionado do grupo que consiste em frutoPetição 870170028528, de 28/04/2017, pág. 15/19 oligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos, em que fruto-oligossacarídeos referem-se a carboidratos compostos de acima de 50% de unidades de frutose com base em subunidades monoméricas com um grau de polimerização (DP) de 2 a 100, e galacto-oligossacarídeos referem-se a beta-galacto5 oligossacarídeos compostos de acima de 50% de unidades de galactose com base em subunidades monoméricas com um grau de polimerização (DP) de 2 a 20.
  19. 19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende 0,5 a 10% em peso de oligossacarídeo não digerível
    10 baseado no peso seco da composição.
    Petição 870170028528, de 28/04/2017, pág. 16/19
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