BRPI0907832B1

BRPI0907832B1 - Comprimidos revestidos por imersão contendo um amido que tem um alto teor de amilose e seu processo de fabricação

Info

Publication number: BRPI0907832B1
Application number: BRPI0907832-0A
Authority: BR
Inventors: Jen Chi Chen
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 2008-02-19
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2019-07-02
Also published as: EP2252271B1; ES2384305T3; BRPI0907832B8; WO2009105409A3; US20090208574A1; US8722089B2; CA2713548A1; RU2486917C2; KR20100129740A; MX2010009067A; BRPI0907832A2; EP2252271A2; RU2010138548A; CN101945649A; WO2009105409A2; AU2009215617A1; AU2009215617B2; JP2011512411A; AR070443A1

Abstract

comprimidos revestidos por imersão contendo um amido que tem um alto teor de amilose e seu processo de fabricação a presente invenção refere-se a um processo para fabricação de um comprimido revestido através da imersão de um núcleo que compreende um agente ativo em um líquido para revestimento e secagem do dito núcleo imerso para formar um revestimento externo no núcleo, emque o líquido para revestimento contém pelo menos um amido que tem um teor de amilose de pelo menos cerca de 50 por cento em peso do dito amido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para

COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR IMERSÃO CONTENDO UM AMIDO QUE TEM UM ALTO TEOR DE AMILOSE E SEU PROCESSO DE FABRICAÇÃO .

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As cápsulas de gelatina dura foram, tradicionalmente, uma forma de dosagem com grande aceitação para fármacos para venda com receita médica e de venda liberada (OTC - over-the-counter), e muitos pacientes preferem cápsulas em vez de comprimidos, considerando-os mais fáceis de engolir.

Uma alternativa aos produtos em cápsula são os comprimidos (caplets), que são comprimidos sólidos e oblongos frequentemente revestidos com vários polímeros, como éteres de celulose, para otimizar seus aspectos estéticos, de estabilidade e de facilidade de deglutição. Tipicamente, esses polímeros são aplicados aos comprimidos ou a partir de uma solução em solventes orgânicos, ou a partir de uma solução ou dispersão aquosa, por meio de aspersão. Entretanto, a esses comprimidos revestidos por aspersão falta a superfície brilhante e a elegância das cápsulas de gelatina dura. Adicionalmente, não é comercialmente exequível revestir por aspersão um *comprimido (caplet) com um revestimento de cor diferente em cada extremidade.

Uma outra alternativa aos produtos em cápsula são as cápsulas gelationosas, que são formas de dosagem elegantes, brilhantes e preferidas pelo consumidor, que são preparadas mediante a imersão de cada metade de um comprimido alongado em duas cores diferentes de solução de gelatina. Consulte as patentes US N°: 4.820.524, 5.538.125, 5.685.589,

5.770.225, 5.198.227 e 5.296.233, todas as quais estão aqui incorporadas, a título de referência. Uma forma de dosagem similar, disponível comercialmente sob o nome comprimidos tipo geltab ou comprimido de gel, é preparada mediante a imersão de cada metade de um comprimido redondo e convexo em diferentes cores de solução de gelatina, conforme descrito nas pa30 tentes US N° 5.228.916, 5.436.026 e 5.679.406, todas as quais estão aqui incorporadas, a título de referência.

Entretanto, o uso de gelatina como material de revestimento

Petição 870190027274, de 21/03/2019, pág. 8/12 farmacêutico apresenta certas desvantagens e limitações, inclusive o potencial para uma diminuição na taxa de dissolução após armazenamento estendido, devido à reticulação cruzada da gelatina, e ao potencial para contaminação microbiana da solução de gelatina durante o processamento.

É desejável encontrar um material para revestimento por imersão, que não somente produza uma forma de dosagem preferida pelo consumidor, com alto brilho e elegância similares àqueles das formas revestidas com gelatina, mas que não tenha as limitações da gelatina, particularmente aquelas observadas acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção apresenta um processo para fabricação de um comprimido revestido através da imersão de um núcleo que compreende um agente ativo em um líquido para revestimento e secar o dito núcleo imerso para formar um revestimento externo no núcleo, sendo que o líquido para revestimento contém pelo menos um amido que tem um teor de amilose de pelo menos cerca de 50 por cento em peso do dito amido.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta um processo para fabricação de um comprimido revestido através da imersão de um núcleo que compreende um agente ativo em um líquido para revestimento e secar o dito núcleo imerso para formar um revestimento externo no núcleo, sendo que o líquido para revestimento contém um amido de ervilha.

Outros aspectos, características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada da invenção, bem como das reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Acredita-se que aquele versado na técnica poderá, com base na descrição aqui presente, utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir podem ser entendidas como meramente ilustrativas, e não como limitadores em qualquer aspecto, do restante da descrição.

A menos que seja definido de outro modo, todos os termos téc3 nicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Também, todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Para uso na presente invenção, todas as porcentagens são em peso, a menos que especificado em contrário.

Definições

Para uso na presente invenção, o termo comprimidos refere-se a formas sólidas de dosagem compactadas ou moldadas em qualquer formato ou tamanho. O termo comprimidos (caplets), para uso na presente invenção, refere-se a comprimidos sólidos e de formato oblongo.

O termo solúvel em água, para uso na presente invenção em relação a materiais não-poliméricos, significa de moderadamente solúvel a muito solúvel, isto é, não mais que 100 partes de água são necessárias para dissolver 1 parte do soluto não-polimérico solúvel em água. Consulte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp. 1625 - 30 (20^a Ed, 2000). Solúvel em água, para uso na presente invenção em conjunto com materiais poliméricos, significará que o polímero incha em água e pode ser disperso ao nível molecular para formar uma dispersão homogênea ou solução coloidal.

Líquido para Revestimento

Conforme discutido acima, em uma modalidade o presente pedido refere-se a um processo para fabricação de um comprimido revestido mediante a imersão, em um líquido para revestimento, de um núcleo compreendendo um agente ativo. O líquido para revestimento inclui pelo menos um amido que tem um teor de amilose de pelo menos cerca de 50 por cento em peso do dito amido. Em uma modalidade, o líquido para revestimento podem incluir, também, pelo menos uma goma e/ou pelo menos um plastificante. O núcleo imerso é, então, submetido a secagem (por exemplo para permitir a remoção do meio líquido), em seguida a que o líquido para revestimento forma um revestimento externo sobre o núcleo, resultando em um comprimido revestido.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento inclui pelo menos uma goma, e a razão entre o peso do pelo menos um amido (isto é, o peso combinado total destes amidos, se mais de um tipo estiver incluído) e o peso de pelo menos uma goma (isto é, o peso total combinado das gomas, se mais de um tipo estiver incluído) é de cerca de 250:1 a cerca de 100:1 (como, de cerca de 200:1 a cerca de 150:1). Em uma modalidade, o líquido para revestimento inclui pelo menos um plastificante, e a razão entre o peso do pelo menos um amido (isto é, o peso combinado total destes amidos, se mais de um tipo estiver incluído) e o peso de pelo menos um plastificante (isto é, o peso total combinado dos plastificantes, se mais de um tipo estiver incluído) é de cerca de 20:1 a cerca de 2:1 (como, de cerca de 15:1 a cerca de 3:1).

Em uma modalidade, o líquido para revestimento está sob a forma de uma dispersão. Em uma modalidade, o líquido para revestimento inclui o meio líquido em uma quantidade, com base no peso total do líquido para revestimento, de cerca de 50 por cento a cerca de 85 por cento (como, de cerca de 55 por cento a cerca de 80 por cento, como de cerca de 60 por cento a cerca de 75 por cento). Exemplos de meios líquidos adequados incluem, mas não se limitam a: água; alcoóis, como metanol, etanol, e isopropanol; solventes orgânicos, como cloreto de metileno, acetona, e similares; e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o meio líquido inclui água. A dispersão formadora de filme resultante tipicamente apresenta um teor de sólidos, com base no peso total da mesma, de cerca de 15 por cento a cerca de 50 por cento, por exemplo, de cerca de 20 por cento a cerca de 45 por cento, ou de cerca de 25 por cento a cerca de 35 por cento.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento compreende, com base no peso total, em peso, do líquido para revestimento, (i) de cerca de 10 por cento a cerca de 40 por cento (como, de cerca de 20 a cerca de 30 por cento, em peso) do pelo menos um amido; (ii) opcionalmente, de cerca de 1 por cento a cerca de 15 por cento (como de cerca de 1,5 por cento a cerca de 10 por cento) do pelo menos um plastificante; e (iii) opcionalmente, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 0,5 por cento (como de cerca de 0,05 a cerca de 0,25 por cento) de pelo menos uma goma.

Em uma modalidade, a viscosidade do líquido para revestimento é de cerca de 0,4 a cerca de 3,0 Pa.s (400 a cerca de 3000 cps), como de cerca de 1,0 a cerca de 1,8 Pa.s (1000 cps a cerca de 1800 cps), como de cerca de 1,3 a cerca de 1,5 Pa.s (1300 a cerca de 1500 cps) com o uso de um viscosímetro de Brookfield, equipado com fuso N° 31, a 45°C.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento resultante compreende, com base no peso total, em peso seco, do revestimento externo, (i) de cerca de 70 por cento a cerca de 99 por cento (como de cerca de 80 por cento a cerca de 95 por cento) do pelo menos um amido; (ii) opcionalmente, de cerca de 0,5 por cento a cerca de 25 por cento (como, de cerca de 5 por cento a cerca de 10 por cento) de um plastificante; e (iii) opcionalmente, de cerca de 0,05 por cento a cerca de 1 por cento (como de cerca de 0,1 por cento a cerca de 0,75 por cento) de pelo menos uma goma.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o subsequente revestimento seco são substancialmente isentos de gelatina. O termo substancialmente isento é aqui definido como menor que 1 por cento (como contendo menos que cerca de 1%, menos que 0,1%, ou contendo 0%). Em outra modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante são substancialmente isentos de materiais derivados de bovinos. Em outra modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante são substancialmente isentos de hidrocoloides. Em outra modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante são substancialmente isentos de plastificantes. Em outra modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante são substancialmente isentos de goma guar.

Descobriu-se, surpreendentemente, que substratos podem ser imersos nesses líquidos para revestimento da presente invenção com o uso do mesmo equipamento e com uma faixa de condições de processamento similar àquelas usadas para a produção de comprimidos revestidos com gelatina moldados por imersão. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com o uso das dispersões aquosas da presente invenção por meio dos parâmetros de processo e equipamentos conhecidos para imersão em gelatina. Detalhes desse equipamento e das condições de processamento são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, na patente US N° 4.820.524, que está aqui incorporada a título de referência. Os líquidos para revestimento aqui apresentados podem também ser preparados, vantajosamente, em teores de porcentagem de sólidos que são substancialmente mais altos que aqueles que podem ser usados para líquidos de revestimento contendo outros tipos de polímeros, como hidrocoloides.

Descobriu-se, inesperadamente, que os revestimentos formados mediante a imersão de núcleos nos líquidos para revestimento da presente invenção apresentavam excelentes propriedades, comparáveis àquelas apresentadas por revestimentos de gelatina, por exemplo resistência à formação de rachaduras, dureza, espessura, uniformidade de cores, lisura e brilho. Tipicamente, os revestimentos externos resultantes da presente invenção apresentam um brilho da superfície maior que cerca de 150, por exemplo maior que cerca de 190, como maior que cerca de 210 ou maior que 250.

Além disso, os comprimidos revestidos por imersão com os líquidos para revestimento da presente invenção se mostraram superiores, em vários aspectos importantes, aos comprimidos revestidos por imersão com revestimentos convencionais à base de gelatina. Os revestimentos submetidos a secagem compreendidos pelas composições da presente invenção também continham, surpreendente e vantajosamente, menos bolhas de ar em relação à quantidade presente em composições para imersão à base de gelatina submetidas a secagem. Além disso, as composições revestidas por imersão da presente invenção apresentaram um grau mais alto de brilho em relação a revestimentos similares aplicados por meio de métodos de revestimento por aspersão conhecidos na técnica. As composições revestidas por imersão da presente invenção apresentaram, também, um grau similar de brilho em relação àquele apresentado por revestimentos para imersão ou envoltórios contendo gelatina, que são atualmente considerados a referência da indústria para revestimentos de alto brilho. Vide, por exemplo, a patente U.S. N° 6.274.162 (as leituras típicas de brilho para comprimi7 dos imersos em gel ou envoltos em gelatina com qualidade padrão e disponíveis comercialmente ficam na faixa de cerca de 200 a 240 unidades de brilho, enquanto as leituras de brilho para medicamentos revestidos com açúcar com qualidade padrão e disponíveis comercialmente ficam na faixa de 177 a 209 unidades de brilho, e as leituras de brilho para um novo sistema para revestimento de alto brilho fica na faixa de cerca de 148 a cerca de 243 unidades de brilho.).

Amido com Alto Teor de Amilose

Os amidos são sistemas de biopolímeros que compreendem, tipicamente, predominantemente dois polissacarídeos - amilose e amilopectina. Conforme discutido acima, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante para o comprimido inclui um amido que tem um teor de amilose de pelo menos cerca de 50 por cento (como pelo menos cerca de 60 por cento) em peso, do amido. O que se entende por teor de amilose é o percentual, em peso, de amilose contida no amido. O teor de amilose de amidos pode ser medido com o uso de uma análise conhecida na técnica (por exemplo, como descrito em Williams, PC et al., A rapid colorimetric procedure for estimating the amylose contents on starch and flours. Cereal Chemistry, 4T. 411-20 (1970)). O termo amido inclui ambos os amidos não modificados como os amidos nos quais grupos funcionais deste amido foram modificados, como a adição de grupos C₂-C₈ hidróxi-alquila (por exemplo, grupos hidróxi-propila ou hidróxi-etila).

Exemplos de amidos que têm um teor de amilose de pelo menos cerca de 50 por cento, em peso, do amido incluem amidos derivados de uma ervilha (mais adiante neste documento chamados de amidos de ervilha). O termo amido de ervilha inclui amidos de ervilha não modificados, assim como amidos de ervilha nos quais grupos funcionais (por exemplo, os grupos hidroxila) deste amido foram modificados (por exemplo, a substituição de grupos C₂-C₈ hidróxi-alquila, como grupos hidróxi-propila ou hidróxi-etila). Exemplos destes amidos de ervilha modificados incluem Lycoat RS780®, sendo que 6,2 por cento dos grupos hidroxila do amido de ervilha foram substituídos por uma hidróxipropila (disponível junto à Roquette Freres,

62136 Lestrem França).

Plastificante

O líquido para revestimento e o revestimento externo resultante para a forma de dosagem incluem um ou mais plastificantes. Exemplos de plastificantes adequados incluem, mas não se limitam a, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, citrato de trietila, e citrato de tributila. Plastificantes adequados ajudam a evitar o craqueamento do revestimento resultante durante o processo de secagem.

Goma

Conforme discutido acima, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante para o comprimido inclui uma ou mais gomas. Os exemplos dessas gomas incluem, mas não se limitam a, goma xantana, goma de alfarrobeira e goma tara, bem como misturas das mesmas. Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante para o comprimido inclui uma primeira goma e uma segunda goma. Em uma modalidade, a primeira goma é goma xantana, enquanto a segunda goma é goma de alfarrobeira.

Gomas xantanas adequadas incluem aquelas disponíveis junto à C.P. Kelco Company (Atlanta, GA) sob as marcas registradas, Keltrol 1000, Xantrol 180, ou K9B310. Goma de alfarrobeira adequadas incluem aquelas disponíveis junto à LBG Sicilia (Ragusa, Italy).

Espessante Não-qomoso

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante para o comprimido incluem, adicionalmente, um ou mais espessantes, sendo que esses espessantes não são uma goma. Os exemplos desses espessantes incluem, mas não se limitam a, carragenina (como lambda carragenina e kappa carragenina), óxido de polietileno, hipromelose e hidróxi propil celulose, bem como misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o revestimento resultante compreende, com base no peso total seco do revestimento externo, de cerca de 0,5 por cento a cerca de 2 por cento de um ou mais espessantes (por exemplo carragenina).

Outros Ingredientes

Opcionalmente, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante pode incluir outros ingredientes como, com base no peso total do líquido para revestimento, de cerca de 0 por cento a cerca de 2 por cento de conservantes como metil parabeno e propilparabeno, de cerca de 0 por cento a cerca de 14 por cento de agentes opacificantes como dióxido de titânio, e/ou de 0 por cento a cerca de 14 por cento de corantes. Vide Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp. 858-893 (20^a Ed, 2000), que está aqui incorporado por referência.

Os exemplos de corantes incluem, mas não se limitam a, corantes azo, corantes à base de quinoftalona, corantes à base de trifenilmetano, corantes à base de xanteno, corantes à base de indigoide, óxidos de ferro, hidróxidos de ferro, dióxido de titânio, corantes naturais e misturas dos mesmos. Mais especificamente, os corantes adequados incluem, mas não se limitam a Azul Patente V, Verde Brilhante Ácido BS, Vermelho 2G, azorrubina, Ponceau 4R, amaranto, Vermelho D+C 33, Vermelho D+C 22, Vermelho D+C 26, Vermelho D+C 28, Amarelo D+C 10, Amarelo FD+C 5, Amarelo FD+C 6, Vermelho FD+C 3, Vermelho FD+C 40, Azul FD+C 1, Azul FD+C 2, Verde FD+C 3, Preto Brilhante BN, negro de fumo, negro de óxido de ferro, vermelho de óxido de ferro, amarelo de óxido de ferro, dióxido de titânio, riboflavina, carotenos, antocianinas, turmérico, extrato de cochonilha, clorofilina, cantaxantina, caramelo e betanina, bem como misturas dos mesmos.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante podem incluir um adoçante. Os adoçantes adequados incluem, mas não se limitam a aspartame, acessulfame de potássio, sucralose e sacarina, bem como misturas dos mesmos. Um adoçante pode ser adicionado ao revestimento a um teor em peso do revestimento seco, de cerca de 0,01 a cerca de 30 por cento, por exemplo de cerca de 0,05 a cerca de 5 por cento, por exemplo de cerca de 0,05 a cerca de 3 por cento.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante incluem um acidulante. Os acidulantes adequados incluem, mas não se limitam a ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico e ácido ascórbico, bem como misturas dos mesmos. Um acidulante pode ser adicionado ao revestimento a um teor, em peso do revestimento seco, de cerca de 0,01 a cerca de 20 por cento, por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 10 por cento ou, por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 5 por cento.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante incluem um agente de aquecimento, um agente flavorizante ou um agente de resfriamento. Os exemplos de agentes de aquecimento incluem, mas não se limitam a capsaicina. Os exemplos de agentes de resfriamento incluem, mas não se limitam a resfriadores voláteis, como mentol ou succinato de monomentila, ou resfriadores não-voláteis como aqueles disponíveis junto à Fragrâncias e Sabores Internacional - da sigla em inglês International Flavors and Fragrances - (IFF) sob o nome Cooler #2. Um agente de aquecimento, agente flavorizante e/ou agente de resfriamento pode ser adicionado ao revestimento a um teor, em peso do revestimento seco, de cerca de 0,005 a cerca de 20 por cento, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 10 por cento, como de cerca de 0,01 a cerca de 5 por cento.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante incluem pigmentos de efeito especial, os quais são dispersos e não dissolvidos no líquido. Os exemplos de pigmentos de efeito especial incluem, mas não se limitam a mica, candurina, flocos de sílica, flocos de alumínio, flocos de ouro e flocos de dióxido de titânio, bem como misturas dos mesmos. Um pigmento de efeito especial pode ser adicionado ao revestimento a um teor, em peso do revestimento seco, de cerca de 0,01 a cerca de 40 por cento, por exemplo de cerca de 0,05 a cerca de 30 por cento, por exemplo de cerca de 0,05 a cerca de 10 por cento.

Em uma modalidade, o líquido para revestimento e o revestimento externo resultante contêm sais que agem em uma capacidade de tamponagem para manter os níveis de pH. Sais adequados incluem, mas não se limitam a sais de fosfato, sais de citrato (como citrato de sódio e cálcio), e sais de bicarbonato (como bicarbonato de sódio ou potássio).

Núcleo do Comprimido Revestido

Conforme discutido acima, o comprimido revestido inclui um núcleo incluindo um agente farmaceuticamente ativo. O núcleo pode também compreender, opcionalmente, um subnúcleo (o qual pode, também, ser chamado de elemento de inserção), o qual pode ser produzido por meio de qualquer método, por exemplo, compactação ou moldagem e que pode, opcionalmente, conter um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.

O núcleo da presente invenção pode ser preparado por meio de qualquer método adequado inclusive, por exemplo, compactação e moldagem, e dependendo do método pelo qual é produzido, tipicamente compreende um ou mais agentes farmaceuticamente ativos e uma variedade de excipientes (como ingredientes inativos que podem ser úteis para conferir propriedades físicas desejáveis ao núcleo de dosagem).

Em modalidades em que o núcleo é uma forma de dosagem comprimida, por exemplo um comprimido comprimido, o núcleo pode ser obtido a partir de um pó comprimido. O pó pode conter um agente farmaceuticamente ativo e, opcionalmente, compreende vários excipientes, como aglutinantes, desintegradores, lubrificantes, cargas e similares, tal como é convencional, ou o pó pode compreender outro material particulado de natureza medicinal ou não-medicinal, como misturas de placebo inativo para formação de comprimidos, blendas de confeitaria e similares. Uma formulação particular compreende agente farmaceuticamente ativo, como um excipiente, um material comprimível plasticamente deformável, e opcionalmente outros excipientes, como desintegradores e lubrificantes e está descrita em detalhe na publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 20030068373. Durante a compactação, o material comprimível plasticamente deformável assume o formato do microrrelevo da superfície de punção superior e/ou inferior.

Os materiais comprimíveis plasticamente deformáveis adequados para estas modalidades incluem, mas não se limitam a: celulose microcristalina, ceras, gorduras, mono- e digliderídeos, derivados e misturas dos mesmos, e similares. Em certas modalidades, em que o material comprimível plasticamente deformável é depois levado a fundir-se e ser absorvido para dentro do comprimido, o material comprimível plasticamente deformável pode ser selecionado dentre materiais comprimíveis plasticamente deformáveis com baixo ponto de fusão, como ceras em pó comprimíveis plasticamente deformáveis como cera de gomalaca e cera microcristalina, polietileno glicol e misturas dos mesmos.

As cargas adequadas incluem, mas não se limitam a carboidratos comprimíveis solúveis em água como açúcares, os quais incluem dextrose, sacarose, isomaltalose, frutose, maltose, lactose e polidextrose, alcoóis de açúcar, os quais incluem manitol, sorbitol, isomalte, maltitol, xilitol e eritritol, hidrolisados de amido, os quais incluem dextrinas, maltodextrinas e similares, materiais plasticamente deformáveis insolúveis em água como celulose microcristalina ou outros derivados celulósicos, materiais quebradiços insolúveis em água como fosfato dicálcico, fosfato tricálcico e similares, bem como misturas dos mesmos.

Os aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a aglutinantes a seco como polivinil pirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose e similares; aglutinantes a úmido, como polímeros solúveis em água, incluindo hidrocoloides como alginatos, ágar, goma guar, alfarrobeira, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulano, pululano, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelana, ramsana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinil pirrolidona, celulósicos, amidos, e similares; e misturas dos mesmos.

Os desintegrantes adequados incluem, mas não se limitam a glicolato de amido sódico, polivinil pirrolidona reticulada, carbóxi metil celulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e similares.

Os lubrificantes adequados incluem, mas nâo se limitam a ácidos graxos de cadeia longa e seus sais, como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco e ceras.

Os glidantes adequados incluem, mas não se limitam a dióxido de silício coloidal e similares.

Em modalidades nas quais o núcleo é preparado por meio de compactação, o núcleo pode também incorporar adjuvantes farmacêutica13 mente aceitáveis incluindo, mas não se limitando a conservantes, adoçantes de alta intensidade como aspartame, acessulfame de potássio, ciclamato, sacarina, sucralose e similares; e outros adoçantes como di-hidroalconas, glicirrizina, Monellin®, esteviosídeo, Talin® e similares; bem como sabores, antioxidantes, tensoativos e agentes corantes.

Em uma modalidade da invenção, as formas de dosagem da presente invenção compreendem um núcleo produzido a partir de uma *blenda de pós com um tamanho médio de partícula de cerca de 50 mícrons a cerca de 500 mícrons. Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo tem um tamanho médio de partícula de cerca de 50 mícrons a cerca de 500 mícrons. Em outra modalidade, pelo menos um excipiente tem um tamanho de partícula de cerca de 50 mícrons a cerca de 500 mícrons, por exemplo de cerca de 100 a cerca de 500 mícrons. Em uma dessas modalidades, um excipiente principal (por exemplo um excipiente que compreende pelo menos 50% em peso do núcleo), tem um tamanho médio de partícula de cerca de 50 mícrons a cerca de 500 mícrons (como cerca de 100 a cerca de 500 mícrons). As partículas nessa faixa de tamanho são particularmente úteis para processos de compactação direta.

Em uma modalidade da invenção, o núcleo pode ser um comprimido diretamente comprimido, produzido a partir de um pó que é substancialmente isento de aglutinantes poliméricos solúveis em água e polímeros hidratados. Essa composição é vantajosa para manter um perfil de dissolução para liberação imediata, minimizando o processamento e os custos materiais, e proporcionando ótima estabilidade física e química à forma de dosagem. Em uma modalidade, a densidade da forma de dosagem é maior que cerca de 0,9 g/cc. Em uma modalidade, a dureza da forma de dosagem é maior que cerca de 68,6 N (7 kiloponds), por exemplo, maior que cerca de 88,3 N (9 kiloponds) quando testada com o uso do testados de dureza de comprimidos Schleuniger. O equipamento Schleuniger para teste da dureza de comprimidos funciona mediante a compressão de 2 presilhas de metal opostas que, por sua vez, aplicam uma força a um único comprimido até ser detectado um rompimento, ponto no qual a força de rompimento é medida em quiloponds ou quilopascais. É registrada a média de 5 comprimidos.

Em modalidades nas quais o núcleo é preparado por compactação direta, os materiais compreendendo o núcleo, por exemplo, os agentes farmaceuticamente ativos e os excipientes, podem ser misturados um ao outro, por exemplo, sob a forma de pós secos, e alimentados a uma cavidade de um aparelho que aplica pressão para formar um núcleo. Qualquer aparelho de compactação adequado pode ser usado inclusive, por exemplo, um compactador de cilindro, como aqueles do tipo Chilsonator ou drop roller. ou uma prensa para comprimidos convencional. Em uma modalidade, o núcleo pode ser formado por compactação usando-se uma prensa giratória para comprimidos, conforme é conhecido na técnica. Em geral, um volume medido de pó é preenchido em uma cavidade da matriz da prensa giratória para comprimidos, e a cavidade gira como parte de uma mesa de matriz (die table), da posição de preenchimento para uma posição de compactação. Na posição de compactação, o pó é compactado entre um punção superior e um punção inferior, então o comprimido resultante é empurrado para fora da cavidade da matriz pelo punção inferior. Vantajosamente, o processo de compactação direta permite a minimização ou a eliminação de aglutinantes poliméricos solúveis em água e não-sacarídeos, como polivinil pirrolidona, alginatos, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose e similares, os quais poderíam ter um efeito negativo sobre a dissolução.

Em outra modalidade, o núcleo pode ser preparado através de métodos e do aparelho de compactação descritos na publicação de Pedido de Patente U.S. N° 20040156902. Especificamente, o núcleo pode ser produzido com o uso de um módulo de compactação giratório que compreende uma zona de enchimento, uma zona de inserção, uma zona de compactação, uma zona de ejeção e uma zona de purga em um único aparelho que tem uma construção de matrizes em fileira dupla. As matrizes do módulo de compactação podem, então, ser preenchidas com a ajuda de um vácuo, com filtros situados em cada matriz, ou próximo às mesmas. A zona de purga do módulo de compactação inclui um sistema opcional de recuperação de pó, para recuperar o excesso de pó dos filtros e retorná-lo às matrizes.

Em outra modalidade, o núcleo pode ser preparado por um método de granulação a úmido, no qual o agente farmaceuticamente ativo, excipientes adequados e uma solução ou dispersão de um aglutinador a úmido (por exemplo, uma pasta aquosa de amido cozido ou uma solução de polivinil pirrolidona) pode ser misturado e granulado. Os aparelhos adequados para granulação a úmido incluem misturadores de baixo cisalhamento (por exemplo, misturadores planetários), misturadores de alto cisalhamento e leitos fluidizados (inclusive leitos fluidizados giratórios). O material granulado resultante pode, então, ser submetido a secagem e, opcionalmente, misturado a seco com ingredientes adicionais (por exemplo, adjuvantes e/ou excipientes como lubrificantes, corantes e similares). A *blenda seca final está, então, adequada para compactação pelos métodos descritos no parágrafo anterior. Os métodos para processos de compactação direta e de granulação a úmido são conhecidos na técnica.

Sub-Revestimento do Núcleo

Em uma modalidade, o núcleo compreende um ou mais camadas de sub-revestimento. Em uma modalidade, a camada de subrevestimento cobre substancialmente a superfície do núcleo. O uso de subrevestimentos é bem conhecido na técnica e é apresentado, por exemplo, na patente U.S. N° 3.185.626 que está incorporada a título de referência na presente invenção. Exemplos de sub-revestimentos adequados são apresentados nas patentes U.S. N° 4.683.256, 4.543.370, 4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871 e 6.274.162, todas as quais estão aqui incorporadas, a título de referência. Sub-revestimentos adequados podem incluir um ou mais dos seguintes ingredientes: éteres de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e hidroxietilcelulose; policarboidratos, como goma xantana, amido, e maltodextrina; plastificantes incluindo, por exemplo, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, sebacato de dibutila, citrato de trietila, óleos vegetais, como óleo de rícino, tensoativos, como polissorbato-80, lauril sulfato de sódio e dioctil-sulfosuccinato de sódio; policarboidratos, pigmentos, e opacificantes.

Em uma modalidade o sub-revestimento inclui, com base no peso total do mesmo, de cerca de 2 por cento a cerca de 8 por cento, por exemplo, de cerca de 4 por cento a cerca de 6 por cento de um éter de celulose solúvel em água, e de cerca de 0,1 por cento a cerca de 1 por cento de óleo de mamona, conforme apresentado com mais detalhes na patente U.S. N° 5.658.589, que está aqui incorporada a título de referência. Em outra modalidade, o sub-revestimento inclui, com base no peso total do subrevestimento, de cerca de 20 por cento a cerca de 50 por cento (como, de cerca de 25 por cento a cerca de 40 por cento) de HPMC; de cerca de 45 por cento a cerca de 75 por cento (como, de cerca de 50 por cento a cerca de 70 por cento) de maltodextrina; e de cerca de 1 por cento a cerca de 10 por cento (como, de cerca de 5 por cento a cerca de 10 por cento) de PEG 400.

O sub-revestimento tipicamente está presente em uma quantidade, com base no peso a seco do núcleo, de cerca de 0 por cento a cerca de 5 por cento. A camada de revestimento por imersão submetido a secagem tipicamente está presente em uma quantidade, com base no peso a seco do núcleo e do sub-revestimento opcional, de cerca de 1,5 por cento a cerca de 10 por cento.

Em uma modalidade, o comprimido revestido é substancialmente isento de um sub-revestimento.

Em uma modalidade em que o comprimido revestido inclui uma ou mais aberturas através do revestimento do comprimido revestido que se estendem até o núcleo do comprimido revestido, o comprimido revestido é substancialmente isento de um sub-revestimento.

Em uma modalidade na qual o comprimido revestido inclui um sub-revestimento e um revestimento externo, o revestimento externo não reveste a saliência do comprimido (por exemplo, expondo uma porção do sub-revestimentos). Em uma modalidade, a saliência expõe uma porção do sub-revestimento que tem uma largura de pelo menos 2 mm. Em uma modalidade, o nível de brilho do revestimento externo é de pelo menos 10 por cento (como, pelo menos 20 por cento) maior que o nível de brilho do sub17 revestimento exposto.

Revestimento Externo do Comprimido Revestido

O termo revestimento externo significa o revestimento sobre a superfície externa do comprimido revestido. Em uma modalidade, o revestimento externo substancialmente cobre (isto é, cobre pelo menos 90 por cento) a superfície do dito núcleo.

A espessura média da camada de revestimento por imersão a seco é, tipicamente, de cerca de 40 a cerca de 400 mícrons. Entretanto, o versado na técnica compreendería prontamente e sem experimentação indevida que a espessura do revestimento por imersão pode sofrer variações de modo a resultar em uma forma de dosagem mais lisa e mais fácil de engolir, ou para obter um perfil de dissolução desejado. Além disso, a espessura dos revestimentos de filme por imersão pode variar em locais diferentes do substrato, dependendo de seu formato. Por exemplo, a espessura do revestimento em uma borda ou canto de um substrato pode ser até mesmo de 50 por cento a 70 por cento menor que a espessura do revestimento no centro de uma face principal do substrato. Essa diferença pode ser minimizada, por exemplo, mediante o uso de um sub-revestimento mais espesso, ou mediante o uso de composições para imersão que resultem em ganhos de peso mais altos sobre o substrato.

Em modalidades nas quais se deseje um revestimento por imersão mais espesso, descobriu-se que uma quantidade eficaz de intensificador de ganho de peso, selecionado do grupo consistindo em simeticona, polissorbato 80 e misturas dos mesmos, pode ser adicionada a uma composição formadora de filme que compreende, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente em, um formador de filme e um espessante opcional como um hidrocoloide. O intensificador de ganho de peso é usado em uma quantidade suficiente para aumentar o ganho de peso do líquido para revestimento, por exemplo, em pelo menos cerca de 10 por cento, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30 % sobre um substrato, quando seco. O percentual de aumento do ganho de peso é determinado com base na diferença entre o peso total do substrato revestido com a composição de reves18 timento incluindo o intensificador de ganho de peso, e o peso total de um substrato revestido equivalente, o qual foi revestido sob condições de processamento similares com uma composição de revestimento que não inclui uma quantidade eficaz de intensificador de ganho de peso.

Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente a criação de uma ou mais aberturas no sub-revestimento, na porção do comprimido que não é revestida pelo revestimento externo, para expor o dito núcleo na superfície do dito comprimido revestido, conforme descrito no pedido de patente U.S. N° 2005/0152970.

Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente a criação de uma ou mais aberturas no revestimento externo para expor o núcleo, não através do sub-revestimento conforme apresentado no pedido de patente U.S. N° 2005/0152970, mas através da porção do comprimido contendo o revestimento externo. Isso é vantajoso, já que o revestimento externo apresentado na presente invenção é compatível com perfuração a laser, enquanto a gelatina não é compatível. Como a gelatina não é compatível com perfuração a laser, em comprimidos com esse tipo de revestimento de gelatina, é necessário expor o sub-revestimento antes de fazer as aberturas por perfuração a laser.

Em uma modalidade, o revestimento externo cobre somente uma porção do comprimido, como somente uma metade do comprimido revestido. A outra metade do comprimido pode compreender um tipo separado de revestimento externo, como gelatina, ou expor somente o subrevestimento ou o núcleo.

Em uma modalidade, o revestimento externo é substancialmente isento de corantes. Conforme usado nesta modalidade, substancialmente isento é definido como menos que 1%, em peso, como menos que 0,5% em peso de corante(s). Em uma modalidade, o núcleo é um núcleo em bicamada (em que uma camada inclui uma primeira cor e a segunda camada inclui uma segunda cor) e o revestimento é translúcido. Em uma modalidade, a segunda camada compreende um ingrediente ativo que é igual ou diferente ao ingrediente ativo na primeira camada. Uma camada pode ter um agente farmaceuticamente ativo de liberação imediata, e a outra camada pode ter um agente farmaceuticamente ativo de liberação modificada.

Em uma modalidade, o revestimento externo é translúcido e compreende um corante. Em uma modalidade, o revestimento externo é translúcido e é substancialmente isento de um corante.

Brilho da Superfície do Revestimento Externo do Comprimido Revestido

Em uma modalidade, o revestimento externo apresenta um brilho da superfície de pelo menos 150. O termo brilho da superfície, para uso na presente invenção, refere-se à quantidade de reflectância de luz conforme medida a um ângulo incidente de 60 graus, com o uso do método apresentado no exemplo 8 deste documento.

Comprimidos Revestidos Semelhantes a Cápsula

Em uma modalidade, os comprimidos revestidos parecem uma cápsula multicolorida (por exemplo, um comprimido revestido tendo uma extremidade com um revestimento externo de uma cor e a outra extremidade com um revestimento externo de uma cor diferente). Vide a Patente U.S. N° 4.820.524, que está aqui incorporada a título de referência.

Em uma modalidade, o método inclui a imersão da primeira extremidade do núcleo em um primeiro líquido para revestimento e então, adicionalmente, inclui a imersão da dita segunda extremidade do núcleo em um segundo líquido de revestimento, em que o segundo líquido de revestimento tem uma cor diferente do dito líquido para revestimento.

Em uma modalidade, o comprimido revestido inclui um subrevestimentos e um revestimento externo, sendo que o revestimento externo circunda de cerca de 40 por cento a cerca de 60 por cento da área superficial do núcleo.

Em uma modalidade, a forma de dosagem é um medicamento semelhante a uma cápsula simulada, que compreende um sub-revestimento e um revestimento externo sobre duas extremidades do comprimido, em que as porções do revestimento externo se juntam ou sobrepõem. Em uma modalidade, a forma de dosagem é um medicamento semelhante a uma cápsula simulada, que compreende um sub-revestimento e um revestimento ex20 terno sobre duas extremidades do comprimido, em que as porções do revestimento externo não se sobrepõem, expondo assim uma porção do subrevestimento. Em uma modalidade, pelo menos uma abertura é fornecida através da porção sub-revestida exposta até o núcleo e/ou e pelo menos uma abertura é fornecida através do revestimento externo até o núcleo. Agente Farmaceuticamente Ativo

A forma de dosagem da presente invenção inclui pelo menos um agente farmaceuticamente ativo. O termo agente farmaceuticamente ativo indica um agente (por exemplo, um composto) isto é permitido ou aprovado pela FDA (U.S.Food and Drug Administration), pela European Medicines Agency, ou por qualquer entidade sucessora das mesmas, para o tratamento oral de uma condição ou doença. Os agentes farmaceuticamente ativos adequados incluem, mas não se limitam a analgésicos, agentes antiinflamatórios anti-histaminicos, antibióticos (por exemplo, agentes bactericidas, antivirais e fungicidas), antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiespasmódicos, supressores de apetite, broncodilatadores, agentes de tratamento cardiovascular (por exemplo, estatinas), agentes para o tratamento do sistema nervoso central, supressores de, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes de tratamento gastrointestinal, anestésicos, mucolíticos, relaxantes musculares, agentes de tratamento da osteoporose, estimulantes, nicotina e sedativos.

Exemplos de agentes de tratamento gastrointestinal adequados incluem, mas não se limitam a: antiácidos, como ingredientes ativos contendo alumínio (por exemplo, carbonato de alumínio, hidróxido de alumínio, dihidroxialumínio carbonato de sódio, e fosfato de alumínio), ingredientes ativos contendo bicarbonato, ingredientes ativos contendo bismuto (por exemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, e subnitrato de bismuto), ingredientes ativos contendo cálcio (por exemplo, carbonato de cálcio), ingredientes ativos contendo glicina e magnésio (por exemplo, magaldrato, aluminossilicatos de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, e trisilicato de magnésio), ingredientes ativos contendo fosfato (por exemplo, fosfato de alumínio e fosfato de cálcio), ingredientes ativos contendo potássio (por exemplo, bicarbonato de potássio), ingredientes ativos contendo sódio (por exemplo, bicarbonato de sódio), e silicatos; laxativos, como amaciantes de fezes (por exemplo, docusato) e laxativos estimulantes (por exemplo, bisacodil); antagonistas do receptor H2, como famotidina, ranitidina, cimetadina, e nizatidina; inibidores de bomba de próton, como omeprazol e lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, como sucralfato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais, como prucaloprida; antibióticos para H. pylori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, e metronidazol; antidiarreicos, como subsalicilato de bismuto, caulim, difenoxilato, e loperamida; glicopirrolato; analgésicos, como mesalamina; antieméticos, como ondansetrona, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, prometazina, e hidroxizina; bactérias probióticas incluindo, mas não se limitando a lactobacilos; lactase; racecadotril; e antiflatulentos, como polidimetilsiloxanos (por exemplo, dimeticona e simeticona, inclusive aqueles apresentados nas Patentes U.S. N° 4.906.478, 5.275.822 e 6.103.260); isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos (por exemplo, ésteres) dos mesmos.

Exemplos de analgésicos, anti-inflamatórios, e antipiréticos adequados incluem, mas não se limitam a drogas anti-inflamatórias nãoesteroidais (NSAIDs) como derivados do ácido propiônico (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, e suprofeno) e inibidores de COX, como celecoxibe; acetaminofeno; ácido acetil salicílico; derivados do ácido acético, como indometacina, diclofenaco, sulindaco, e tolmetina; derivados do ácido fenâmico, como ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico, e ácido flufenâmico; derivados do ácido bifenilcarbodílico, como diflunisal e flufenisal; e oxicames, como piroxicam, sudoxicam, isoxicam, e meloxicam; isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.

Exemplos de anti-histaminicos e descongestionantes, incluem, mas não se limitam a bromofeniramina, clorciclizina, dexbronfeniramina, fe22 nindamina, feniramina, pirilamina, tonzilamina, pripolidina, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelucaste, propil-hexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromexina, cetotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamida, xilometazolina, loratadina, desloratadina, e cetirizina; isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos.

Exemplos de supressores de tosse e expectorantes incluem, mas não se limitam a difenidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedanol, mentol, benzonatato, etilmorfona, codeína, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, alcalóides de beladona, sobrenol, guaiacol e guaifenesina; isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.

Exemplos de relaxantes musculares incluem, mas não se limitam a ciclobenzaprina e clorzoxazona metaxalona, e orfenadrina, metocarbamol; isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.

Os exemplos de estimulantes incluem, mas não se limitam a cafeína.

Os exemplos de sedativos incluem, mas não se limitam a auxiliares do sono, como anti-histamínicos (por exemplo, difenidramina), eszopiclona e zolpidem, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os exemplos de supressores de apetite incluem, mas não se limitam a fenilpropanolamina, fentermina e dietilcatinona, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os exemplos de anestésicos (por exemplo, para o tratamento de dor de garganta) incluem, mas não se limitam a dicloneno, benzocaína e pectina, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os exemplos de estatinas adequadas incluem, mas não se limi23 tam a atorvastina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Conforme discutido acima, os agentes farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, como sais ácido/aniônicos ou básico/catiônicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto. Sais básicos/catiônicos aceitáveis incluem, porém não se limitam a alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, meglumina, potássio, procaína, sódio e zinco.

Conforme discutido acima, os agentes farmaceuticamente ativos da presente invenção podem estar presentes também sob a forma de profármacos dos agentes farmaceuticamente ativos. De modo geral, tais profármacos serão derivados funcionais do agente farmaceuticamente ativo, que são prontamente conversíveis in vivo no agente farmaceuticamente ativo desejado. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Em adição aos sais, a invenção fornece ésteres, amidas, e outras formas protegidas ou derivatizadas dos compostos descritos.

Se os agentes farmaceuticamente ativos de acordo com esta invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem também existir como enantiômeros. Se os agentes farmaceuticamente ativos tiverem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve-se entender que todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão no escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos agentes farmaceuticamente ativos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns dos agentes farmaceuticamente ativos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou com solventes orgânicos comuns, e esses solvatos também se destinam a ser abrangidos pelo escopo da presente invenção.

Em uma modalidade, o agente ou agentes farmaceuticamente ativos estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada mediante a administração oral, e que pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica. Na determinação de tais quantidades, deve-se levar em consideração o agente farmaceuticamente ativo particular que está sendo administrado, as características de biodisponibilidade do agente farmaceuticamente ativo, o regime de doses, a idade e o peso do paciente, e outros fatores, conforme conhecido na técnica.

O agente farmaceuticamente ativo pode estar presente em várias formas. Por exemplo, o agente farmaceuticamente ativo pode estar disperso em nível molecular, por exemplo, fundido, na forma de dosagem ou pode estar na forma de partículas que, por sua vez, podem ser revestidas ou não-revestidas. Se o agente farmaceuticamente ativo estiver sob a forma de partículas, estas (sejam revestidas ou não-revestidas) tipicamente apresentam um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 2.000 mícrons. Em uma modalidade, tais partículas são cristais que têm um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 300 mícrons. Em outra modalidade, as partículas são grânulos ou péletes que têm um tamanho médio de cerca de 50 a cerca de 2000 mícrons, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 1000 mícrons, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 800 mícrons.

Se o agente farmaceuticamente ativo tiver um gosto desagradável, este agente farmaceuticamente ativo poderá ser revestido com um revestimento para mascaramento de sabor, conforme conhecido na técnica.

Exemplos de revestimentos de mascaramento de sabor são descritos na Patente U.S. N° 4.851.226, patente U.S. N° 5.075.114 e Patente U.S. N° 5.489.436. Agentes farmaceuticamente ativos para mascarar o sabor, disponíveis comercialmente, também podem ser empregados. Por exemplo, partículas de acetaminofeno encapsuladas com etilcelulose, ou outros polímeros, por um processo de coacevação podem ser usadas na presente inveção. O acetaminofeno encapsulado por coarcervação pode ser comercialmente adquirido junto à Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio, EUA) ou junto à Circa Inc. (Dayton, Ohio, EUA).

O agente farmaceuticamente ativo pode estar presente sob a forma cristalina pura ou em uma forma granulada, antes da adição do revestimento para mascaramento de sabor. Podem ser usadas técnicas de granulação para melhorar as características de fluxo ou o tamanho das partículas do agente farmaceuticamente ativo para torná-lo mais conveniente para compactação ou subsequente revestimento. Os aglutinantes adequados para produzir a granulação incluem, mas não se limitam a amido, polivinil pirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. As partículas incluindo os agentes farmaceuticamente ativos podem ser feitas pela co-granulação destes agentes farmaceuticamente ativos com partículas de substratos convenientes, por meio de qualquer um dos métodos de granulação conhecidos na técnica. Exemplos desse método de granulação incluem, mas não se limitam a uma granulação a úmido com alto cisalhamento e granulação de leito fluidizado, como uma granulação de leito fluidizado giratória, cujos detalhes estão apresentados em The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^a edição, capítulo 11, Lachman, Leon et. al, 1986.

Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é revestido com partículas para mascaramento de sabor, com uma combinação de um polímero formador de filme insolúvel em água (por exemplo, mas não se limitando a acetato de celulose ou etilcelulose) e um polímero solúvel em água (por exemplo, mas não se limitando a povidona, copolímeros polimetacrílicos como aqueles disponíveis sob o nome comercial Eudragit E-100 junto à Rohm America, e hidroxipropilcelulose). Nesta modalidade, a razão en26 tre polímero formador de filme insolúvel em água e polímero solúvel em água é de cerca de 50 a cerca de 95 por cento de polímero insolúvel em água e de cerca de 5 a cerca de 50 por cento de polímero solúvel em água, e a porcentagem em peso da partícula revestida com mascaramento de sabor é de cerca de 5 por cento a cerca de 40 por cento.

Em uma modalidade, um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, ou uma porção do agente farmaceuticamente ativo, podem estar ligados a uma resina de troca de íons na porção de comprimido desintegrável ou na porção de comprimido para o propósito de mascaramento de sabor do agente farmaceuticamente ativo, ou de liberar o ativo em uma forma de liberação modificada.

Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é capaz de dissolução ao entrar em contato com um fluido como água, ácido estomacal, fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as características de dissolução do agente farmaceuticamente ativo dentro da porção de comprimido desintegrável atenda às especificações USP para comprimidos de liberação imediata incluindo o agente farmaceuticamente ativo. Por exemplo, para os comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 5,8, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 30 minutos após a dosagem, e para os comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 7,2, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 60 minutos após a dosagem. Veja a norma USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999). Em outra modalidade, as características de dissolução do agente farmaceuticamente ativo são modificadas: por exemplo, controladas, sustentadas, estendidas, retardadas, prolongadas, atrasadas e similares.

Em uma modalidade, as formas de dosagem revestidas com os revestimentos por imersão da presente invenção proporcionaram liberação imediata do agente farmaceuticamente ativo, isto é, a dissolução da forma de dosagem atendeu às especificações USP para comprimidos de liberação imediata contendo o agente farmaceuticamente ativo específico empregado. Por exemplo, para os comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 5,8, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 30 minutos após a dosagem, e para os comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 7,2, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 60 minutos após a dosagem. Vide a norma USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999).

Exemplos

Esta invenção não está confinada às limitações específicas mostradas nestes exemplos. Esta invenção não está confinada às limitações específicas mostradas nestes exemplos.

Exemplo 1: Preparação da Granulação do Núcleo do *Tablete Oblongo 15 Compactado

4,0 kg dos materiais de granulação na tabela 1 são misturados em uma unidade de revestimento em leito fluidizado por aspersão superior Glatt GCPG 5/9 (Glatt, Ramsey, NJ). Uma solução para granulação com 7%, em peso, de amido de milho NF em água purificada é aspergida sobre a *blenda no interior da unidade de revestimento (a uma temperatura de produto de 25 a 30°C e uma pressão de ar de atomização de 200KPa (2 bars) a aproximadamente 20 g/minuto e sendo submetida a secagem a uma temperatura de 35°C.

Tabela 1: Materiais para Granulação

Material de Granulação	Porcentagem em Peso de Granulação
Acetaminofeno USP	86,4
Celulose em pó NF (disponível comercialmente junto à Solka Floc sob o nome BW 40)	5,6
Celulose microcristalina (disponível comercialmente junto à FMC sob o nome Avicel PH101)	5,3
Amido pré-gelatinizado NF	1,9
Glicolato de amido sódico NF	0,8

Exemplo 2: Preparação de Blenda para Compactação

2475,5 g da granulação preparada no exemplo 1 são colocados em um misturador em V. 16,1 g de dióxido de silício coloidal NF, 54,3 g de ácido esteárico NF, 889 g de celulose microcristalina NF e 65,1 g de glicolato de amido sódico NF são adicionados à *blenda e misturados em um aparelho rotacional do *p21/l7tipo end-over end durante 10 minutos, sendo então descarregados em uma bolsa plástica.

Exemplo 3: Preparação do Núcleo Comprimido

A blenda do exemplo 2 é compactada em uma prensa giratória para comprimidos de uso laboratorial (Manesty, Knowsley, Merseyside, UK), usando uma estampagem para ‘comprimidos (caplets)de 1,905 cm x 0,635 cm x 0,1905 cm (0,75 polegada x 0,25 polegada x 0,075 polegada) a uma dureza de 108,9 a 153,0 N (11,1 a 15,6 kiloponds), um peso de 575 a 609 mg e uma espessura de 6,01 mm a 6,21 mm.

Exemplo 4: Preparação de Solução para Revestimento de Filme Cinza

340 g de água estéril para irrigação são adicionados a um recipiente de aço inoxidável de 2 litros. Um misturador para laboratório é ajustado para 50 RPM, e 85 g de polímero para revestimento de filme à base de hipromelose contendo corante cinza são adicionados e misturados por 45 minutos.

Exemplo 5: Revestimento dos Núcleos com Filme Cinza kg de ‘comprimidos (caplets)do exemplo 3 são adicionados a um tambor de revestimento de 60,96 cm (24 polegadas) dotado de respiro Acela Cota® (Manesty). O lote é revestido por aspersão, a uma taxa de aspersão de aproximadamente 12 gramas por minuto, a cerca de 14 RPM, com temperatura do ar de entrada de cerca de 85°C e uma pressão do ar para atomização de cerca de (0,379 MPa)55 psi. 405 gramas da solução para revestimento são aspergidos sobre os ‘tabletes oblongos, que são equivalentes a 81 g do revestimento submetido a secagem ou cerca de 2,7% de ganho de peso.

Exemplo 6: Preparação de Formulação de Substituição de Gelatina (a) Preparação de Solução de Imersão Vermelha à Base de Amido de Ervi29 lha

645 kg de água estéril para irrigação são adicionados a um recipiente de aço inoxidável de 189,3 litros (50 galões). Sob agitação a 80 RPM, são adicionados 0,576 kg de goma de alfarrobeira e 0,806 kg de goma xantana, nessa ordem. Então, a mistura é aquecida até 85°C. A 85°C, 248,417 kg de amido de ervilha (Lycoat RS780®) são adicionados e misturados por 1 hora. Após isto, 24,971 kg de glicerina, 1,658 kg de lauril sulfato de sódio, e 13,82 kg de corante vermelho são adicionados. A solução é misturada em baixa velocidade durante 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar, enquanto o tanque é mantido a uma temperatura de solução de cerca de 45°C.

(b) Preparação de Solução de Imersão Azul à Base de Amido de Ervilha

645 kg de água estéril para irrigação são adicionados a um recipiente de aço inoxidável de 189,3 litros (50 galões). Sob agitação a 80 RPM, são adicionados 0,576 kg de goma de alfarrobeira e 0,806 kg de goma xantana, nessa ordem. Então, a mistura é aquecida até 85°C. A 85°C, 248,417 kg de amido de ervilha são adicionados e misturados por 1 hora. Após isto, 24,971 kg de glicerina, 1,658 kg de lauril sulfato de sódio, e 13,82 kg de corante azul são adicionados. A solução é misturada em baixa velocidade durante 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar, enquanto o tanque é mantido a uma temperatura de solução de cerca de 45°C.

Exemplo 7: Preparação de ‘Comprimidos (caplets) Revestidos com Revestimento à Base de Amido de Ervilha (a) Método Baseado em Laboratório

Os ‘comprimidos (caplets)sub-revestidos do exemplo 5 são revestidos com as soluções delineadas no exemplo 6, com o seguinte método manual. Uma pipeta de polietileno é manualmente cortada para encaixar-se no diâmetro do ‘comprimido (caplet). O ‘comprimido (caplet) subrevestido é imerso manualmente em uma das soluções até aproximadamente metade do ‘comprimido (caplet) ser revestido com a solução. O ‘comprimido (caplet) é deixado secar a 21 a 28°C durante aproximadamente 30 minutos. O ‘comprimido (caplet) é então removido do suporte e colo30 cado em outro suporte em que fica exposta a porção não-revestida. Essa porção é, então, imersa na outra solução para revestimento e removida e submetida a secagem a 21 a 28°C durante aproximadamente 30 minutos.

(b) Combinações de Cores Adicionais - Método Baseado em Laboratório

As soluções são preparadas com o uso de várias combinações de cores da solução à base de amido de ervilha preparada de acordo com o método no exemplo 6; incluindo ‘comprimidos (caplets)coloridos de amarelo avermelhado e ‘comprimidos (caplets)revestidos de cor clara. Núcleos adicionais preparados de acordo com o exemplo 5 são imersos manualmente com o uso do mesmo método descrito no exemplo 7(a).

(c) Método de Manufatura-lmersão dos Núcleos Sub-revestidos para Preparar a Forma de Dosagem da Invenção

Parte (1): 96 kg de uma solução de imersão azul à base de amido de ervilha preparada de acordo com o exemplo 6(a) (através pela adição de quantidades proporcionais dos materiais no exemplo 6) são transferidos para um tanque de mistura encamisado. A solução é misturada em baixa velocidade durante 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar, enquanto o tanque é aquecido para manter uma temperatura de solução de cerca de 45°C. 96 kg de solução de imersão vermelha à base de amido de ervilha preparada de acordo com o exemplo 6(b) (através pela adição de quantidades proporcionais dos materiais do exemplo 6) são transferidos para um primeiro tanque alimentação. A solução de imersão em gel vermelha é, então, transferida para um segundo tanque de alimentação. O material de cada tanque de alimentação é deixado fluir para dentro de uma bandeja de imersão separada. Parte (2): Os núcleos subrevestidos preparados de acordo com o Exemplo 5 (nível de sub-revestimento de 2,7%) são transferidos para o depósito alimentador do aparelho para imersão em gel descrito na patente US N° 5.234.099. Parte (3): Uma primeira extremidade de cada núcleo subrevestido é imersa na solução para imersão em gel amarela, e uma segunda extremidade de cada núcleo sub-revestido é imersa na segunda solução para imersão em gel vermelha, de acordo com o método e com o uso do aparelho descrito na Patente U.S. N° 5.234.099. A operação de imersão é executada com o uso dos seguintes limites operacionais:

Temperatura do ar de suprimento: 25 a 32°C

Ponto de condensação do ar do suprimento: 9 a 11°C

Volume de ar do suprimento: 4483,5 a 4955,45 L/s (9500 a 10500 CFM) Temperatura da área de imersão: 19 a 22°C

Volume de ar da área de imersão: 117,99 a 165,18 L/s (250 a 350 CFM) Temperaturas do tambor de imersão: (1^a e 2a): 42,0 a 45,0°C Viscosidade da solução para imersão em gel amarela (1): 1,28 Pa.s (1280 cps)

Viscosidade da solução para imersão em gel vermelha (2): 1,28 Pa.s (1280 cps)

Profundidade de imersão até a linha de corte (primeira extremidade azul): 0,8128 cm a 0,8458 cm (0,320 a 0,333)

Profundidade de imersão até a linha de corte (segunda extremidade azul): 0,8128 cm a 0,8509 cm (0,320 a 0,335)

Teor de umidade (% de perda por secagem a 150°C) das cápsulas de gel finalizadas: 2,0 %

Teor de revestimento por imersão em gel (% em peso dos núcleos subrevestidos): 4%

Parte (4): Os ‘comprimidos (caplets)imersos contendo uma linha de junção sobreposta são, então, transferidos para um depósito alimentador.

Parte (5): Uma segunda porção de ‘comprimidos (caplets)é revestida com uma porção exposta do sub-revestimento, também conhecida como cápsulas de gel com imersão curta. As cápsulas de gel com imersão curta são, então, transferidas para o depósito alimentador de uma impressora Hartnett Delta equipada com um laser de CO2 com atmosfera excitada transversalmente (TEA) (RW Hartnett Company, Philadelphia, PA, EUA). O comprimento de onda usado é de aproximadamente 10,6 nanômetros, e a duração de pulso é de aproximadamente 10 microssegundos. Qualquer formato de orifício pode ser produzido mediante a colocação de uma máscara na trajetória do feixe de laser. Por uma questão de facilidade de cálculo, um círculo simples é usado para criar um orifício somente na porção do sub-revestimento.

O diâmetro do orifício no comprimido pode variar de 1,5 mm a 2,0 mm. Quanto maior a área submetida a ablação pelo laser, mais energia é necessária.

Parte (6): Uma porção dos ‘comprimidos (caplets)imersos contendo uma linha de junção sobreposta do Exemplo 7(c) (parte 4) também é transferida para um depósito alimentador de uma impressora Hartnett Delta equipada com um laser de CO2 com atmosfera excitada transversalmente (TEA). O comprimento de onda usado é de aproximadamente 10,6 nanômetros, e a duração de pulso é de aproximadamente 10 microssegundos. É criado, então, um círculo simples que se estende através do revestimento por imersão superior até o núcleo.

Exemplo 8: Medição do Brilho da Superfície dos Comprimidos Revestidos

Os comprimidos revestidos e não-revestidos descritos abaixo foram testados quanto ao brilho da superfície com o uso de um instrumento disponível junto à TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) sob o nome comercial TriCor Model 805A/806H Surface Analysis System de modo geral de acordo com os procedimentos descritos em TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual (1996), que está aqui incorporado, a título de referência, exceto pela modificação abaixo.

O instrumento usou um detector de câmera CCD, empregou uma fonte de luz chapada e difusa, comparou amostras de comprimido a um padrão de referência, e determinou os valores médios de brilho a um ângulo incidente de sessenta (60) graus. Durante o funcionamento, o instrumento gerou uma imagem em escala de tons de cinza, em que a ocorrência de pixels mais brilhantes indicava a presença de mais brilho naquela localização específica. O instrumento incorporou, também, um software que usa um método de agrupamento para quantificar brilho, isto é, pixels com brilho similar foram agrupados uns com os outros para o propósito de cálculo de médias.

O ajuste para porcentagem do fim de escala ou ideal de porcentagem (também chamado de ajuste da porcentagem do grupo de amostra) foi especificado pelo usuário para designar a porção dos pixels mais brilhantes acima do limiar de contraste que será considerado como um gru33 po, com a média calculada dentro daquele grupo. O limiar de contraste, para uso na presente invenção, é definido como o máximo valor de brilho que não será incluído no cálculo do valor de brilho médio. Desse modo, o plano de fundo, ou as áreas não-brilhantes de uma amostra foram excluídas dos cálculos de valor de brilho médio. O método apresentado em K. Fegley e C. Vesey, The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems, Colorcon (West Point, PA, EUA) (2002) e incorporado por referência aqui, foi usado de modo a minimizar os efeitos resultantes dos diferentes formatos de comprimido e, assim, relatar uma métrica que foi comparável por toda a indústria. (Selecionou a configuração do grupo de 50% como a configuração que melhor se aproximou dos dados análogos das medidas de aspereza da superfície dos comprimidos).

Após calibração inicial do instrumento com o uso de uma placa de referência de calibração (190-228; padrão de 294 graus; sem máscara, rotação 0, profundidade 0), foi criada uma medição padrão do brilho da superfície com o uso de *comprimidos (caplets)revestidos com gel, disponíveis junto à McNeil-PPC, Inc. sob o nome comercial Extra Strength Tylenol Gelcaps. O valor de brilho médio para uma amostra de 112 desses *comprimidos (caplets)revestidos com gel foi então determinado, empregando-se a máscara de vista total de 25 mm (190-280), e configurando-se o instrumento com os seguintes ajustes:

Rotação: 0

Profundidade: 0,635 cm (0,25 polegada)

Limiar de Brilho: 95

Escala total %: 50% índice de Refração: 1,57

O valor médio de brilho da superfície para o padrão de referência foi determinado como sendo 269, com o uso do ajuste para 50% do ideal (50% de fim de escala). Os comprimidos revestidos de gel comercialmente disponíveis foram testados de acordo com os procedimentos acima. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo.

Tabela 2: Valores de Brilho dos ‘Tabletes Oblongos

Amostra	Método de revestimento - Tipo	Amostras testadas	Valor de brilho médio
Tylenol ES RRG²	Imersão - Gelatina	5	316
Tylenol Sinus RRG³	Imersão - Gelatina	5	323
Núcleo subrevestido¹	Filme aspergido - HPMC Based	5	167
Exemplo 7a	Imerso - à base de amido de ervilha azul avermelhado	5	325
Exemplo 7b	Imerso - à base de amido de ervilha amarelo avermelhado	5	321

Tylenol ES RRG - Tylenol Extra Strength Rapid Release Gels, comercialmente disponível

Tylenol Sinus RRG - Tylenol Sinus Rapid Release Gels comercialmen5 te disponível núcleo sub-revestido - preparado de acordo com o Exemplo 5 HPMC - hipromelose

Exemplo 9: Análise de Dissolução de Cápsulas de Gel Revestidas com Revestimento por Imersão à Base de Amido de Ervilha

Todas as dissoluções para o acetaminofeno são analisadas com o uso dos seguintes parâmetros de dissolução: Aparelho USP tipo II (pás, 50 RPM) em tampão de fosfato pH 5,8 a 37°C. Alíquotas de amostra de aproximadamente 10 mL são analisadas a 15 e 30 minutos com o uso de um espectrofotômetro de UV ajustado para um comprimento de onda de 243 nm com o uso de uma célula de fluxo de 0,02 cm. O resultado do teste é mostrado na figura abaixo.

Exemplo 10: Preparação de Solução para Imersão Vermelha à Base de Amido de Milho

829,26 kg de água estéril para irrigação são adicionados a um recipiente de aço inoxidável de 189,3 litros (50 galões). Sob agitação a 80 RPM, são adicionados 0,576 kg de goma de alfarrobeira e 0,806 kg de goma xantana, nessa ordem. Então, a mistura é aquecida até 85°C. A 85°C, 248,417 kg de amido de milho são adicionados e misturados por 1 hora. A35 pós isto, 24,971 kg de glicerina, 1,658 kg de lauril sulfato de sódio, e 13,82 kg de corante vermelho são adicionados. A solução é misturada em baixa velocidade durante 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar, enquanto o tanque é mantido a uma temperatura de solução de cerca de 45°C. Exemplo 11: Preparação de Solução para Imersão Azul à Base de Amido de Milho

829,26 kg de água estéril para irrigação são adicionados a um recipiente de aço inoxidável de 189,3 litros (50 galões). Sob agitação a 80 RPM, são adicionados 0,576kg de goma de alfarrobeira e 0,806 kg de goma xantana, nessa ordem. Então, a mistura é aquecida até 85°C. A 85°C, 248,417 kg de amido de milho são adicionados e misturados por 1 hora. Após isto, 24,971 kg de glicerina, 1,658 kg de lauril sulfato de sódio e 13,82 kg de corante azul são adicionados. A solução é misturada em baixa velocidade durante 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar, enquanto o tanque é mantido a uma temperatura de solução de cerca de 45°C. Estas formas revestidas são testadas com o uso da análise de brilho descrita no exemplo 8. Tabela 3: Comparação entre Duas Formulações para Revestimento por Imersão à Base de Amido

Tipo de revestimento	% de sólidos	Viscosidade a 45°C (Pa.s (cps))	Valor de brilho	Observações
amido de milho	25*	2,95 (2950)*	289	Filme submetido a secagem craqueado quebrado
Amido de ervilha	30	1,327 (1327)	310	Filme submetido à secagem intacto

Devido às limitações de viscosidade um % de sólidos inferior deve ser utilizado para executar uma comparação dos revestimentos.

Desta forma, o revestimento contendo amido de ervilha com alto teor de amilose, teve um valor de brilho maior e não quebrou quando comparado ao revestimento contendo amido de milho. Os amidos de cereais, como amido de milho, contêm aproximadamente 25 a 29 por cento de amilose. Consulte Hilbert etal., J. Biol Chem 162(2):229 (1946).

Claims

1. Processo para fabricação de um comprimido revestido, caracterizado pelo fato de que compreende a imersão de um núcleo que compreende um agente ativo em um líquido para revestimento e secagem do dito

5 núcleo imerso para formar um revestimento externo no dito núcleo, em que o dito líquido para revestimento contém um amido que tem um teor de amilose de 50 por cento em peso do amido.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito um amido é um amido de ervilha.

10

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento externo compreende, adicionalmente goma.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita goma é selecionada do grupo que consiste em goma xantana, goma de alfarrobeira, goma tara e misturas das mesmas.

15

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito líquido para revestimento compreende goma xantana e goma de alfarrobeira.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão em peso do dito amido e da dita goma é de 250:1 a

20 100:1.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento externo compreende adicionalmente um ou mais espessantes, em que o(s) espessante(s) é/são diferentes de uma goma.

25

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o espessante é selecionado do grupo consistindo em carragenina, óxido de polietileno, hipromelose e hidróxi propil celulose, bem como misturas dos mesmos.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

30 8, caracterizado pelo fato de que o revestimento externo compreende adicionalmente um plastificante.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pePetição 870190027274, de 21/03/2019, pág. 9/12 lo fato de que o dito plastificante é selecionado do grupo que consiste em glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila e citrato de tributila.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 5 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito líquido para revestimento compreende, com base no peso total do líquido para revestimento, de 10 por cento a 40 por cento do dito amido.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito líquido para revestimento compreende, com base no

10 peso total do líquido para revestimento,

a) de 1 por cento a 35 por cento de amido de ervilha;

b) de 0,01 por cento a 0,5 por cento de goma de alfarrobeira;

c) de 0,01 por cento a 0,5 por cento de goma xantana; e

d) de 1 por cento a 10 por cento de glicerina.

15

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo tem uma primeira extremidade e uma segunda extremidade, e o dito método compreende a imersão da dita primeira extremidade do núcleo no dito líquido para revestimento e secagem da dita primeira extremidade imersa para formar um revestimento externo sobre a dita

20 primeira extremidade e o dito método compreende, adicionalmente, a imersão da dita segunda extremidade em um segundo líquido para revestimento e secagem da dita segunda extremidade imersa para formar um segundo revestimento externo na dita segunda extremidade, em que o dito segundo líquido para revestimento compreende, também, um amido e em que o dito

25 segundo líquido para revestimento é de uma cor diferente do dito primeiro líquido para revestimento.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende, adicionalmente, a criação de aberturas no dito revestimento, para expor o dito núcleo

30 sobre a superfície do dito comprimido revestido.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a viscosidade do líquido para revestiPetição 870190027274, de 21/03/2019, pág. 10/12 mento é de 0,4 a 3,0 Pa.s (400 a 3000 cps).

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito meio líquido compreende água.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o percentual de sólidos do líquido para revestimento é de 20 por cento a 45 por cento.

18. Comprimido revestido, caracterizado pelo fato de que é produzido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a

17.

19. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o revestimento externo resultante compreende, com base no peso seco total do revestimento externo, de 75 por cento a 99 por cento do dito amido.

20. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento compreende, com base no peso total a seco do revestimento,

a) de 70 por cento a 99 por cento de amido de ervilha que tem um teor de amilose de 50 por cento em peso do amido;

b) de 0,05 por cento a 1 por cento de goma de alfarrobeira;

c) de 0,05 por cento a 1 por cento de goma xantana; e

d) de 0,5 por cento a 15 por cento de glicerina.