BRPI0813022B1 - composto, composição fungicida e método para o controle de fungo fitopatogênico de culturas - Google Patents
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Abstract
composto, composição fungicida e método para o controle do fungo fitopatogênico de culturas a presente invenção se refere aos derivados de n-((hetero)aril- metileno aromático, de 6 membros, fundido)-n-cicloalquil carboxamida, suas tiocarboxamidas ou análogos de carboximidamida n-substituídos, todos de fórmula (1), em que a representa um grupo heterociclila de 5 membros ligados por carbono; t representa o, s, n-rc, n-ord, n-nrcnd ou n-cn; z1 a z3 e 8 representa uma (hetero)arila, aromática, de 6 membros, fundido; ao seu processo de preparação; à sua utilização como agentes ativos fungicidas, particularmente na forma de composições fungicidas e os aos métodos para o controle de fungos fitopatogênicos, principalmente de vegetais, utilizando estes compostos ou composições.
Description
“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FUNGICIDA E MÉTODO PARA O CONTROLE DE FUNGO FITOPATOGÊNICO DE CULTURAS”
Campo da Invenção
A presente invenção se refere aos derivados de N-((hetero)aril5 metileno aromático, de 6 membros, fundido)-N-cicloalquil carboxamida, sua tiocarboxamida ou análogos de carboximidamida N-substituídos, ao seu processo de preparação, à sua utilização como agentes ativos fungicidas, particularmente na forma de composições fungicidas e os aos métodos para o controle de fungos fitopatogênicos, principalmente de vegetais, utilizando estes 10 compostos ou composições.
Antecedentes da Invenção
O documento WO-2001/11966 menciona genericamente certos derivados de haloalquil-2-piridil-metileno-heterociclil-amida. No entanto, não há descrição deste documento ou qualquer derivado do mesmo substituído por 15 qualquer grupo cicloalquila.
O documento WO 2004/074259 descreve os compostos ligáveis ao receptor GABAA da seguinte fórmula:
em que Ar pode representar um heterociclo de 5 a 10, R7 pode representar uma cicloalquila C3-C7, enquanto X, Y e Z podem representar N ou 20 CR1, pelo menos, um representando N.
No entanto, não há descrição neste documento de qualquer composto, incluindo um heterociclo de 5 membros ou uma cicloalquila ligada ao átomo de nitrogênio.
O documento WO 2006/120224 descreve os derivados de 22 piridil-metileno-carboxamida da seguinte fórmula:
Y
não havia nenhuma sugestão neste documento sobre preparar os derivados bicíclicos fungicidas de acordo com a invenção.
O documento WO 2007/117778 descreve os derivados de quinolona úteis como inibidores sintase do óxido nítrico induzíveis, incluindo a N-ciclopropil-N-((7,8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5carboxamida e N-ciclopropil-N-((8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)-4metiltiazol-5-carboxamida. Estes compostos não fazem parte da presente invenção.
É sempre de grande interesse na agricultura a utilização de compostos pesticidas inovadores, a fim de evitar ou controlar o desenvolvimento de cepas resistentes aos ingredientes ativos. É também de grande interesse a utilização de novos compostos sendo mais ativos do que os já conhecidos, com o objetivo de diminuir as quantidades de compostos ativos a serem utilizados enquanto que, ao mesmo tempo, mantém a eficácia pelo menos equivalente ao dos compostos já conhecidos. Foi encontrada agora uma nova família de compostos que possui os efeitos ou vantagens mencionados acima.
Descrição da Invenção
Assim, a presente invenção apresenta os derivados de N20 ((hetero)aril-metileno aromático, de 6 membros, fundido)-N-cicloalquilcarboxamida derivados de Fórmula (I):
O)
em que:
- A representa um grupo heterociclila de 5-membros, ligado por carbono, insaturado ou parcialmente saturado, que pode ser substituído por até quatro grupos Ra;
- B representa em que:
- W1 a W5 representam independentemente N ou CRb1;
- Y1 a Y3 representam independentemente N, O, S, NRb2 ou CRb3;
- Y1 a Y3, juntamente com os átomos Wn a que estão ligados formam um anel heterocíclico aromático fundido de 5 ou 6 membros que compreende até 4 heteroátomos ou um anel carbociclil fundido de 6 membros;
- p representa 1 ou 2;
- T representa O, S, N-Rc, N-ORd, N-NRcRd ou N-CN;
- Z1 representa cicloalquila C3-C7 não substituída ou cicloalquila C3-C7 substituída por até 10 átomos ou grupos que podem ser iguais ou diferentes e que podem ser selecionados a partir da lista que consiste em átomos de halogênio; ciano; alquila CrCa, halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi CrCs; halogenoalcóxi Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcoxicarbonila Ci-C8; halogenoalcoxicarbonila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes; alquilaminocarbonila Ci-C8; di(alquil CrCgjaminocarbonila;
- Z2 e Z3 representam independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; alquila Cb-Cs; halogenoalquila Ci-C8; que compreende até átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes; alquenila C2-C8;
alquinila C2-C8; ciano; nitro; alcóxi Ci-C8; alquenilóxi C2-C8; alquinilóxi C2-C8;
cicloalquila C3-C7; alquilsulfenila CrCs; amino; alquilamino Ci-C8; di(alquil Cr
C8)amino; alcoxicarbonila C-i-Ca; alquilcarbonila C^Cs; alquilcarbamoíla Ci-C8;
di(alquil Ci-C8)carbamoíla; N-alquil-Ci-C8-alcoxicarbamoíla CtC8; ou
- Z2 e Z3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar uma cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída;
- Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio; átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; sulfanila; hidroxila; pentafluoro-À-6-sulfanila;
alquilamino Ci-C8; di-(alquil Ci-Csjamino; tri(alquil Ci-C8)silila; tri(alquil Cr C8)silil-alquila Ci-C8; alquilsulfanila C^-Cs; halogenoalquilsulfanila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquila Ci-C8; halogenoalquila C-|-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquenila C2-C8, halogenoalquenila C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que pode ser iguais ou diferentes; alquinila C2-C8; halogenoalquinila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi Ci-C8; alcóxi-Ci-C8-alquila Ci-C8; halogenoalcóxi C-i-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcenilóxi C220 C8; alquinilóxi C2-C8; cicloalquila C3-C7; cicloalquila-C3-C7-alquila Ci-C8;
alquilsulfinila Ci-C8; alquilsulfonila C^-Cs; alcoxiimino Ci-C8; (alcoxiimino Ci-C8)alquila Ci-C8; (benziloxiimino)-alquila C-i-C8; alquilcarbonila C^-Cs; halogenoalquilcarbonila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcoxicarbonila Ci-C8; halogenoalcoxicarbonila 25 Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquilaminocarbonila Ci-C8; di-(alquil Ci-C8) aminocarbonila;
- Rc e Rd, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; alquila Ci-C8; halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi-Ci-C8-alquila C-i-C8;
alquenila C2-C8; halogenoalquenila C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquinila C2-C8;
halogenoalquinila C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; cicloalquila C3-C7; cicloalquila C3-C7-alquila Cr
C8; halogenocicloalquila C3-C7 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; formila; alquilcarbonila Ci-C8; halogenoalquilcarbonila CrC8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquilsulfonila CrC8; halogenoalquilsulfonila Cr 10 C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; fenila que pode ser substituído por até 5 grupos Q; naftila que pode ser substituído por até 6 grupos Q; fenilmetileno que pode ser substituído por até 5 grupos Q; fenilsulfonila que pode ser substituída por até 5 grupos de Q;
- Rb1 e Rb3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, nitro, ciano, hidroxila; sulfanila; amino; pentafluoro-A6sulfanila; alquila Ci-C8; halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquilamino CrC8; di-(alquil Ci-C8)amino; alcóxi Ci-C8; halogenoalcóxi que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi-Ci-C8-alquila Ci-C8;
alquilsulfanila Ci-C8; halogenoalquilsulfanila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquilsulfenila CrC8; halogenoalquilsulfenila Ch-Ce que compreende até 9 átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes, alquilsulfinila CrC8; halogenoalquilsulfinila Ci-C8; que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes, alquilsulfonila Ci-C8; halogenoalquilsulfonila Cr
C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquenila C2-C8; halogenoalquenila C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquinila C2-C8;
halogenoalquinila C2-C8; que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquenilóxi C2-C8; halogenoalquenilóxi C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquinilóxi C2-C8; halogenoalquinilóxi C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; cicloalquila C3-C7;
cicloalquila C3-C7-alquila CrC8; halogenocicloalquila C3-C7, que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; formila; formilóxi; formílamino; carbóxi; carbamoíla; N-hidroxicarbamoíla; carbamato; (hidroxiimino)-alquila Ci-C8; alquilcarbonila Ci-C8; halogenoalquilcarbonila Cr 10 C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; N-alquil-Ci-C8-alcoxicarbamoíla Ct-C8; alcoxicarbonila CrC8; halogenoalcoxicarbonila CrC8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquilaminocarbonila Ci-C8; di-(alquil CiC8)aminocarbonila; alquilcarbonilóxí C-i-C8; halogenoalquilcarbonilóxí C-i-Cs que 15 compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes;
alquilcarbonilamino Ci-C8; alquilaminocarbonilóxi Ci-C8; di-(alquil Cr C8)aminocarbonilóxi; alquiloxicarbonilóxi Ci-C8; alcoxiimino Ci-C8; (alcoxiimino Ci-C8)-alquila Ci-C8; (alqueniloxiimino Ci-C8)-alquila Ci-C8; (alquiniloxiimino CiC8)-alquila Ci-C8; (benziloxiimino)-alquila Ci-C8; tri(alquil Ci-C8)silil; tri(alquil Ci20 C8)silil-alquila Ci-C8; fenila que pode ser substituída por até 5 grupos Q;
benzilóxi que pode ser substituído por até 5 grupos Q; benzilsulfanila que pode ser substituída por até 5 grupos Q; benzilamino que pode ser substituído por até 5 grupos Q; fenóxi que pode ser substituído por até 5 grupos Q; fenilamino que pode ser substituído por até 5 grupos Q; fenilsulfanila que pode ser 25 substituída por até 5 grupos Q; benzila que pode ser substituída por até 5 grupos Q; piridinila que pode ser substituída por até 4 grupos Q e piridinilóxi que pode ser substituído por até quatro grupos Q;
- Rb2 representa um átomo de hidrogênio; alquila Ci-C8; halogenoalquila
Ci-Cs que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi-CrCs-alquila Ci-C8; alquenila C2-C8; halogenoalquenila C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alquinila C2-C8; halogenoalquinila C2-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; cicloalquila C3-C7;
cicloalquil-C3-C7-alquila C-|-C8; halogenocicloalquila C8-C7 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; formila; alquilcarbonila Ci-C8; halogenoalquilcarbonila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes; alquilsulfonila CrCs;
halogenoalquilsulfonila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; fenilsulfonila pode ser substituída por até 5 grupos Q; benzila que pode ser substituída por até 5 grupos de Q;
- Q, que pode ser igual ou diferente, representa um átomo de halogênio, ciano; nitro; alquila CrC8; alcóxi C-|-C8; alquilsulfanila C^-Cs; halogenoalquila 15 Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes; halogenoalcóxi Ci-C8 que compreende até 9 de átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; tri(Ci-C8)alquilsilil e tri(C-iC8)alquilsilil-alquila Ci-C8; alcoxiimino Ci-C8; (alcoxiimino C-|-C8)-alquila Ci-C8;
bem como os sais, N-óxidos, complexos metálicos, complexos metaloidicos e opticamente ativos ou seus isômeros geométricos, desde que 0 composto de Fórmula (I) seja diferente de N-ciclopropil-N-((6,8-dimetil-2-oxo1,2- dihidroquinolin-3-il)metil)-furano-2-carboxamida, N-ciclopropil-N-((6-etóxi-2oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil)-furano-2-carboxamida, N-ciclopropil-N-((6metil-2-oxo-1,2- dihidroquinolin-3-il)metil)-furano-2-carboxamida, N-ciclopropil25 N-((7,8-difluoro-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida e de N-ciclopropil-N-((8- fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol5-carboxamida.
Qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção pode existir como um ou mais estereoisômeros, dependendo do número de unidades estereogênicas (conforme definido pelas regras da IUPAC) no composto. Portanto, a presente invenção se relaciona igualmente a todos os estereoisômeros e às misturas de todos os possíveis estereoisômeros, em todas as proporções. Os estereoisômeros podem ser separados de acordo com os métodos que são conhecidos per se pelo técnico no assunto.
De acordo com a presente invenção, os seguintes termos genéricos são geralmente utilizados com os seguintes significados:
- halogênio significa um flúor, bromo, cloro ou iodo;
- heteroátomo pode ser o nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
- grupos halogenados, principalmente os grupos haloalquila, haloalcóxi e cicloalquila, podem incluir até nove átomos de halogênio idênticos ou diferentes;
- qualquer grupo alquila, alquenila ou alquinila pode ser linear ou ramificado;
- o termo “arila” significa fenila ou naftila, opcionalmente substituído por um a cinco grupos selecionados a partir da lista que consiste em halogênio, alquila [Οι-Οθ], haloalquila [Ci-C6], alquenila [C2-C6], haloalquenila [C2-C6], alquinila [C2-C6], haloalquinila [C2-C6], alcoxi [Ci-C6], alcóxi-[Ci-C4]-alquila [C1-C4], alcóxi-[C1-C4]-alcóxi [C1-C4], haloalcóxi [Οι-Οθ] θ haloalcóxi-[Ci-C4]-alquila [C1-C4];
- no caso de um grupo amino ou porção amino de qualquer outro grupo que compreende amino, substituído por dois substituintes que podem ser iguais ou diferentes, os dois substituintes, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclila, de preferência, um grupo heterociclila de 5 a 7 membros, que pode ser substituído ou que pode incluir outros heteroátomos, por exemplo, um grupo morfolino ou piperidinila.
Os compostos preferidos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que A é selecionado na lista que consistem
A5
A6
em que:
- *representa o ponto de ligação à porção carbonila;
- V1 representa O, S ou NRa1;
- Ra1 representa um átomo de hidrogênio; alquila CrC8; halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi-CrCs-alquila Ci-C8;
- Ra2 e Ra3, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ciano, alquila Ci-C8; halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi Ci-C8 ou halogenoalcóxi Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; cicloalquila C315 C7;
- Ra4 representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; ciano; alquila Ci-C8; halogenoalquila C^-Cs que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi Ci-C8 ou halogenoalcóxi C-i-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; cicloalquila C3-C7; alquilsulfanila Ci-C8;
amino; alquilamino Ci-C8; di-(alquil CfCa) amino; alquiloxicarbonila C1C8.
Os compostos de maior preferência de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que A é selecionado a partir da lista
em que:
- ‘representa o ponto de ligação ao grupo carbonila;
- V1 representa O, S ou NRa1;
- Ra1 representa um átomo de hidrogênio; alquila C-i-C8; alcóxi-Cr
Cs-alquila Ci-C8;
- Ra2 representa uma alquila CrC8; halogenoalquila C-i-Cg que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; alcóxi Ci-C8;
- Ra3 representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; alquila CrC8;
- Ra4 representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; alquila Ci-C8; halogenoalquila CrC8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes.
Outros compostos de maior preferência de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que:
- A representa A5;
- V1 representa NRa1;
- Ra1 representa alquila CrC8;
- Ra2 e Ra3, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, alquila Ci-C8; halogenoalquila alquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes, ou
- A representa A4;
- V1 representa S;
- Ra2 representa uma alquila Ci-C8; halogenoalquila C-i-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes;
- Ra4 representa um átomo de hidrogênio, alquila CrC8; halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes.
Outros compostos preferidos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que B é selecionado a partir da lista que consiste em:
em que:
- W1 a W5, Y1a, Y2a, Y3a e Y3b representam independentemente NRb2 ou CRb3;
- Y2b representa O, S ou NRb2.
Outros compostos de maior preferência de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que B representa B1 ou B2; W1 a W5, Y1a, Y2a, Y3a e Y3b representam independentemente CRb3; ou B representa B5 ou B6; W1 a W5, Y1a e Y3a representam independentemente CRb1; Y2b representa S.
Outros compostos preferidos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que T representa O ou S.
Outros compostos preferidos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que Z1 representa a ciclopropila.
Outros compostos preferidos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que Z2 e Z3 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila Ci-Cs.
Outros compostos preferidos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são aqueles em que Q representa um átomo de halogênio, alquila CrCg; alcóxi C-i-C8; halogenoalquila Ci-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes; halogenoalcóxi C-i-C8 que compreende até 9 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes.
As preferências mencionadas acima com relação aos substituintes dos compostos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, podem ser combinadas de diversas maneiras, individualmente, parcialmente ou inteiramente. Portanto, estas combinações de características preferenciais fornecem subclasses de compostos de acordo com a presente invenção. Os exemplos de tais subclasses dê compostos preferidos, de acordo com a presente invenção, podem combinar:
| - as características preferenciais | de | A | com | características |
| preferidas de T, Z1 a Z3, Ra, Rb, T, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | T | com | características |
| preferidas de A, Z1 a Z3, Ra, Rb, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | z1 | com | características |
| preferidas de A, T, Z2, Z3, Ra, Rb, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | z2 | com | características |
| preferidas de A, T, Z1, Z3, Ra, Rb, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | z3 | com | características |
| preferidas de A, T, Z1, Z2, Ra, Rb, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | Ra | com | características |
| preferidas de A, T, Z1 a Z3, Rb, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | Rb | com | características |
| preferidas de A, T, Z1 a Z3, Ra, V1 e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | V1 | com | características |
| preferidas de A, T, Z1 a Z3, Ra, Rb e Q; | ||||
| - as características preferenciais | de | Q | com | características |
preferidas de A, T, Z1 a Z3, Ra, RbeV1.
Nessas combinações de características preferidas dos substituintes dos compostos, de acordo com a presente invenção, ditas características preferidas também podem ser selecionadas entre as características de maior preferência, de cada um de A, T, Z1 a Z3, Ra, Rb, V1 e Q, de modo a formar as subclasses de maior preferência dos compostos de acordo com a presente invenção.
A presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos compostos de Fórmula (I).
Portanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo P1 para a preparação dos compostos de Fórmula (I), em que T representa O, conforme ilustrado pelo seguinte esquema de reação:
| z1 | | Z1 I |
| ΗΝχΒ + AYU’ ---- zzZ Xz3 μ Etapa 1 O | ΎΧ 0 |
| (ll) (Ui) | (D |
| Processo 1 | |
| em que: |
- A, Z1 a Z3, W1 a W5 e B são conforme definidos no presente;
- U1 representa um átomo de halogênio ou um grupo de partida.
No processo P1, de acordo com a presente invenção, a etapa 1 pode ser realizada, caso apropriado, na presença de um solvente e, caso apropriado, na presença de um ligante ácido.
Os derivados de N-cicloalquil-amina de Fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados pelos processos conhecidos, tais como a aminação redutiva do aldeído ou cetona (Bioorganics and Medicinal Chemistry Letters, 2006, pág. 2014, síntese dos compostos 7 e 8), ou a redução de iminas (Tetrahedron, 2005, pág. 11689), ou de substituição nucleofílica de halogênio, mesilato ou tosilato (Journal of Medicinal Chemistry, 2002, pág. 3887, preparação de intermediários para o composto 28).
Os derivados de ácido carboxílico de Fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados pelos processos conhecidos (WO 93/11117; EP 5 545.099; Nucleosides & Nucleotides, 1987, pág. 737 a 759, Bioorg. Med.
Chem., 2002, pág. 2105 a 2108).
Os ligantes ácidos adequados para a realização do processo P1, de acordo com a presente invenção, são em cada caso, todos bases orgânicas e inorgânicas que são usuais para tais reações. É dada preferência à utilização 10 de metal alcalino terroso, hidreto de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino ou alcóxidos de metal alcalino, tal como o hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de potássio ou outro hidróxido de amônio; carbonatos de metal alcalino, tal como o carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, 15 bicarbonato de sódio; acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, tais como o acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de cálcio e também aminas terciárias, tais como a trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina,' N-metilpiperidina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) ou 20 diaza-bicicloundeceno (DBU). Também é possível trabalhar na ausência de um agente de condensação adicional ou empregar um excesso do componente amina, de modo que atue simultaneamente como um agente ligante ácido.
Os solventes adequados para a realização do processo P1 de acordo com a presente invenção são em cada caso, todos os solventes 25 orgânicos inertes usuais. É dada preferência à utilização de hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos opcionalmente halogenados, tais como o éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina; clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloretano ou tricloroetano; éteres, como o dietil éter, diisopropil éter, í-butil metil éter, metil f-amil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou 1,2-dietoxietano ou anisol; nitrilas, tais como a acetonitrila, propionitrila, n- ou /-butironitrila ou benzonitrila; amidas, tais 5 como a N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilformanilida, Nmetilpirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como acetato de metila ou acetato de etila, sulfóxidos, tais como o dimetilsulfóxido ou sulfonas, tal como sulfolano.
Ao realizar o processo P1, de acordo com a presente invenção, as temperaturas de reação podem ser variadas independentemente dentro de um intervalo relativamente amplo. Em geral, esses processos de acordo com a presente invenção são realizados em temperaturas de 0°C a 160°C, de preferência, de 10° C a 120° C. Uma maneira de controlar a temperatura para os processos, de acordo com a presente invenção, é utilizar a tecnologia de 15 microondas.
O processo P1, de acordo com a presente invenção, é geralmente realizado independentemente sob pressão atmosférica. Entretanto, em cada caso, também é possível operar sob pressão elevada ou reduzida;
Ao realizar a etapa 1 do processo P1, de acordo com a presente invenção, 1 mol ou um excesso de derivado ácido de Fórmula (III) e de 1 a 3 mois do ligante ácido são empregados por mol de amina de Fórmula (II). Também é possível empregar os componentes da reação em outras proporções.
O planejamento é realizado pelos métodos conhecidos. Em geral, a mistura de reação é tratada com água e a fase orgânica é separada e, após a secagem, concentrada sob pressão reduzida. Caso apropriado, o resíduo remanescente pode ser liberado por meio de métodos conhecidos, tais como cromatografia ou recristalização, de quaisquer impurezas que ainda possam estar presentes.
De acordo com um aspecto adicional, de acordo com a presente invenção, é fornecido um processo P2 para a preparação de um composto de Fórmula (I), em que T representa S, e ilustrado de acordo com o seguinte
| 5 esquema de reação: | |||
| 71 | |||
| αίτνχβ | Agente de | A f | |
| II 72/ 0 (I) | tionação | II 7 s z | |
| Processo 2 | tu |
em que A, Z1 a Z3, W1 a W5e B são conforme definidos no presente.
O processo P2 pode ser realizado na presença de um agente de tionação.
Os derivados de amida de partida de Fórmula (I) podem ser 10 preparados de acordo com o processo P1.
Os agentes de tionação para a realização do processo P2, de acordo com a presente invenção, podem ser de enxofre (S), ácido sulfídrico (H2S), sulfeto de sódio (Na2S), hidrossulfureto sódio (NAHS), trisulfureto de boro (B2S3), bis(dietilalumínio) sulfeto de amônio ((AIEt2)2S), sulfeto de amônio 15 ((NH^S), pentassulfeto fósforo (P2S5), reagente de Lawesson (2,4-bis(4metoxifenil)-1,2,3,4-ditiadifosfetano 2,4-dissulfeto) ou um reagente de tionação com suporte em polímero, tal conforme descrito em J. Chem. Soc. Perkin 1, (2001), 358, na presença ou na ausência de uma quantidade catalítica ou estequiométrica ou maior, de uma base, tal como uma base inorgânica ou 20 orgânica. É dada preferência à utilização de carbonatos de metais alcalinos, tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio; bases aromáticas heterocíclicas, tais como a piridina, picolina, lutidina, colidinas; e também aminas terciárias, tais como a trimetilamina, trietilamina, tributilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dimetilaminopiridina ou N-metilpiperidina.
Os solventes adequados para a realização do processo P2, de acordo com a presente invenção, podem ser solventes orgânicos inertes usuais. É dada preferência à utilização de hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos opcionalmente halogenados, tais como o éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina; clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloretano ou tricloroetano; éteres, como o dietil éter, diisopropil éter, í-butil metil éter, metil Tamil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2dimetoxietano ou 1,2-dietoxietano; nitrilas, como a acetonitrila, propionitrila, nou /-butironitrila ou benzonitrila; solventes sulfurosos, tal como o sulfolano ou dissulfeto de carbono.
Ao realizar o processo P2, de acordo com a presente invenção, as temperaturas de reação podem ser variadas em um intervalo relativamente amplo. Em geral, esses processos são realizados em temperaturas de 0°C a 160° C, de preferência, de 10° C a 120° C. Uma maneira de controlar a temperatura para os processos de acordo com a presente invenção é utilizar a 20 tecnologia de micro-ondas.
O processo P2, de acordo com a presente invenção, é geralmente realizado sob pressão atmosférica. Também é possível operar sob pressão elevada ou reduzida.
Na realização do processo P2, de acordo com a presente invenção, 1 mol ou um excesso do equivalente de enxofre do agente de tionação e de 1 a 3 rnols da base podem ser empregados por mol do derivado de amida de Fórmula (I).
Também é possível empregar os componentes de reação em outras proporções. O planejamento é realizado por métodos conhecidos.
Em geral, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo que permanece pode ser liberado por meio dos métodos conhecidos, tais como cromatografia ou recristalização, de qualquer impureza 5 que ainda possa estar presente.
De acordo com um aspecto adicional, de acordo com a presente invenção, é fornecido um processo P3 para a preparação de um composto de Fórmula (I), em que T representa N-Rc, N-ORd, N-NRcRd ou N-CN, e ilustrada de acordo com o seguinte esquema de reação:
| z1 | | z1 | ||
| ^x8 z z | + v2 — 11 Etapa 2 T | | AxxNxxB Π z2Xz3 T | |
| (ii) | (IV) | (i) | |
| Processo P3 | |||
| 10 | em que: |
- A, Z1 a Z3, W1 a W5 e B são conforme definidos no presente;
- U2 representa um átomo de cloro ou um grupo metilsulfanila.
No processo P3, de acordo com a presente invenção, a etapa 2 pode ser realizada na presença de um ligante ácido e na presença de um 15 solvente.
Os derivados de N-cicloalquil-amina de Fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados pelos processos conhecidos, tais como aminação redutiva do aldeído ou cetona (Bioorganics and Medicinal Chemistry Letters, 2006, pág. 2014, síntese dos compostos 7 e 8), ou a redução de iminas 20 (Tetrahedron, 2005, pág. 11689), ou da substituição nucleofílica do halogênio, mesilato ou tosilato (Journal of Medicinal Chemistry, 2002, pág. 3887, preparação dos intermediários para o composto 28).
O cloreto de carboximidoil N-substituído de Fórmula (IV) é conhecido ou pode ser preparado pelos processos conhecidos, por exemplo, conforme descrito em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (1985), E5/1, pág. 628 a 633 e Patai, The chemistry of amidines and imidates (1975), pág. 296 a 301.
O cloreto de hidrazonoila N-substituído ou Ν,Ν-dissubstituído de Fórmula (IV) é conhecido ou pode ser preparado pelos processos conhecidos, por exemplo, conforme descrito em Tetrahedron 1991, 47, pág. 447 e Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, pág. 225.
O cloreto de carboximidoila N-ciano de Fórmula (IV) é conhecido ou pode ser preparado pelos processos conhecidos, por exemplo, conforme descrito em Tetrahedron Letters, 1968, pág. 5523 e Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, pág. 4723.
Os ligantes ácidos adequados para a realização do processo P3, de acordo com a presente invenção, podem ser bases orgânicas e inorgânicas que são usuais para tais reações. É dada preferência à utilização de hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, tal como o hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio ou outros derivados de hidróxido de amônio; carbonatos de metais alcalinos, tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio; acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, tais como o acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de cálcio; hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos, tal como o hidreto de sódio ou hidreto de potássio; alcoolatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tal como o metilato de sódio, etilato de sódio, propilato de sódio ou t-butilato de potássio; e também as aminas terciárias, tais como a trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,Ndimetilanilina, piridina, N-metilpiperidina, N,N-dimetil-aminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) ou diaza bicicloundeceno (DBU), ou um sequestrante ácido com suporte de polímero (por exemplo, conforme descrito no http://www.iris-biotech.de/downloads/ scavengers.pdf).
Também é possível trabalhar na ausência de qualquer ligante 5 ácido adicional.
Os solventes adequados para a realização do processo P3, de acordo com a presente invenção, podem ser os solventes orgânicos inertes usuais. É dada preferência à utilização de hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos opcionalmente halogenados, tais como o éter de petróleo, 10 hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina; clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloretano ou tricloroetano; éteres, como o dietil éter, diisopropil éter, í-butil metil éter, metil Famil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano ou 1,2-dietoxietano ou anisol; nitrilas, tais como a acetonitrila, 15 propionitrila, n- ou Fbutironitrila ou benzonitrila; amidas, tais como a N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como acetato de metila ou acetato de etila, sulfóxidos, tais como o dimetilsulfóxido ou sulfonas, tal como sulfolano.
Ao realizar o processo P3, de acordo com a presente invenção, as temperaturas de reação podem ser variadas dentro de um intervalo relativamente amplo. Em geral, esses processos são realizados em temperaturas de 0°C a 160° C, de preferência, de 10° C a 120° C. Uma maneira de controlar a temperatura para os processos, de acordo com a presente invenção, é utilizar a tecnologia de microondas.
O processo P3, de acordo com a presente invenção, é geralmente realizado sob pressão atmosférica. Também é possível operar sob pressão elevada ou reduzida.
Ao realizar o processo P3, de acordo com a presente invenção, o derivado de amina de Fórmula (III) pode ser empregado como seu sal, tal como o cloridrato ou qualquer outro sal conveniente.
Ao realizar o processo P3, de acordo com a presente invenção, 1 mol ou um excesso de derivado de amina de Fórmula (II) e de 1 a 3 rnols do 5 ligante ácido pode ser empregado por mol de cloreto de carboximidoil Nsubstituído de Fórmula (IV).
Também é possível empregar os componentes da reação em outras proporções. O planejamento é realizado pelos métodos conhecidos.
Em geral, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo que permanece pode ser liberado por meio de métodos conhecidos, tais como cromatografia ou recristalização, de quaisquer impurezas que ainda possam estar presentes.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados de acordo com os processos descritos acima. No entanto, será 15 entendido que, com base no seu conhecimento geral e nas publicações disponíveis, o técnico no assunto será capaz de adaptar esses processos de acordo com as especificidades de cada um dos compostos de acordo com a presente invenção que se deseje sintetizar.
Em um aspecto adicional, a presente invenção também se refere 20 a uma composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz e nãofitotóxica de um composto ativo de Fórmula (I).
A expressão “quantidade eficaz e não fitotóxica” significa uma quantidade de composição de acordo com a presente invenção que é suficiente para controlar ou destruir o fungo presente ou capaz de aparecer nas culturas, 25 e que não acarreta qualquer sintoma apreciável de fitotoxicidade para ditas culturas. Tal quantidade pode variar em um amplo intervalo dependendo do fungo a ser controlado, do tipo de cultura, das condições climáticas e dos compostos incluídos na composição fungicida, de acordo com a presente invenção. Esta quantidade pode ser determinada por testes em campos sistemáticos, que estão dentro das capacidades de um técnico no assunto.
Desta maneira, de acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição fungicida que compreende, como um ingrediente ativo, uma 5 quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) conforme definido no presente e um suporte, veículo ou excipiente agricolamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o termo suporte” se refere a um composto natural ou sintético, orgânico ou inorgânico com o qual o composto ativo de Fórmula (I) é combinado ou associado para torná-lo mais 10 fácil de aplicar, notadamente nas partes da planta. Portanto, este suporte é, em geral, inerte e deve ser agricolamente aceitável. O suporte pode ser um sólido ou um líquido. Os exemplos de suportes apropriados incluem as argilas, silicatos naturais ou sintéticos, sílica, resinas, ceras, fertilizantes sólidos, água, alcoóis, em particular o butanol, solventes orgânicos, óleos minerais e vegetais 15 e seus derivados. As misturas de tais suportes também podem ser utilizadas.
A composição, de acordo com a presente invenção, também pode compreender os componentes adicionais. Em particular, a composição pode ainda compreender um tensoativo. O tensoativo pode ser um emulsificante, um agente dispersante ou um agente umidificante do tipo iônico ou não iônico ou 20 uma mistura de tais tensoativos. Pode-se citar, por exemplo, os sais de ácido poliacrílico, sais de ácido lignossulfônico, sais de ácido fenolssulfônico ou naftalenossulfônico, policondensados de óxido de etileno com alcoóis graxos ou com ácidos graxos ou com amirias graxas, fenóis substituídos (em particular, alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres de ácido sulfosuccínico, 25 derivados taurinos (em particular, tauratos de alquila), ésteres fosfóricos de alcoóis ou fenóis polioxietilenados, ésteres de ácido graxo de polióis e os derivados dos compostos acima contendo funções sulfato, sulfonato e fosfato. A presença de pelo menos um tensoativo é, em geral, essencial quando o composto ativo e/ou o suporte inerte são insolúveis em água e quando o agente vetor para a aplicação é a água. De preferência, o teor de tensoativo pode estar compreendido de 5% a 40% em peso da composição.
Opcionalmente, os componentes adicionais também podem ser incluídos, por exemplo, colóides protetores, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, agentes de penetração, estabilizantes, agentes sequestrantes. Geralmente, os compostos ativos podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou líquido, que cumpra com as técnicas de formulação usuais.
Em geral, a composição de acordo com a presente invenção pode conter de 0,05 a 99% em peso do composto ativo, de preferência, de 10 a 70% em peso.
As composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas de diversas formas, tal como um dispensador aerossol, suspensão em cápsula, concentrado de nebulização a frio, pó empoeirável, concentrado emulsificável, emulsão óleo-em-água, emulsão água-em-óleo, grânulo encapsulado, grânulo fino, concentrado com capacidade de fluxo para o tratamento de sementes, gás (sob pressão), produto gerador de gás, grânulo, concentrado de nebulização a quente, macrogrânulo, microgrânulo, pó dispersível em óleo, concentrado com capacidade de fluxo miscível em óleo, líquido miscível em óleo, pasta, bastonete vegetal, pó para o tratamento de sementes secas, semente revestida com um pesticida, concentrado solúvel, pó solúvel, solução para o tratamento de semente, concentrado de suspensão (concentrado com capacidade de fluxo), líquido de volume ultra baixo (ULV), suspensão de volume ultra baixo (UVL), grânulos ou tabletes dispersíveis em água, pó dispersível em água para o tratamento em calda, grânulos ou tabletes solúveis em água, pó solúvel em água para o tratamento de semente e pó umidificável. Estas composições incluem não apenas composições que estão prontas para serem aplicadas na planta ou na semente a ser tratada por meios de um dispositivo apropriado, tais como um dispositivo de aspersão ou pulverização, mas também composições comerciais concentradas que devem ser diluídas antes da aplicação na cultura.
Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser misturados com um ou mais inseticidas, fungicidas, bactericidas, atrativos, acaricidas ou substância ativa de feromônio ou outros compostos com atividade biológica. As misturas assim obtidas possuem um espectro ampliado de atividade. As misturas com outros compostos fungicidas são particularmente vantajosas.
Os exemplos de associações em mistura de fungicidas apropriadas podem ser selecionados da seguinte lista:
(1) inibidores da síntese de ácido nucléico, por exemplo, o benalaxil, benalaxil-M, bupirimato, clozilacon, dimetirimol, etirirriol, furalaxil, himexazol, metalaxil, metalaxil-M, ofurace, oxadixil, ácido oxolínico;
(2) inibidores da mitose e da divisão celular, por exemplo, a benomila, carbendazim, clorfenazol, dietofencarb, etaboxam, fuberidazol, pencicurona, tiabendazol, tiofanato, tiofanato-metila, zoxamida;
(3) inibidores da respiração, por exemplo, o diflumetorim como um inibidor da respiração Cl; o bixafen, boscalid, carboxina, fenfuram, flutolanil, fluoripram, furametpir, furmeciclox, isopirazam (componente 9R), isopirazam (componente 9S), mepronil, oxicarboxin, pentiopirad, tifluzamida como um inibidor da respiração Cll; amisulbrom, azoxistrobin, ciãzofamida, dimoxistrobina, enestrobina, famoxadona, fenamidona, fluoxastrobin, cresoximmetila, metominostrobina, orisaStrobina, picoxistrobina, piraclostrobina, piribencarb, trifloxistrobina como um inibidor da respiração ClII.
(4) compostos capazes de agir como um desacoplador, como por exemplo o binapacril, dinocap, fluazinam e meptildinocap.
(5) inibidores da produção de ATP, por exemplo, o acetato de fentina, cloreto de fentina, hidróxido de fentina, siltiofam;
(6) inibidores da biossíntese de proteína e de aminoácido, por exemplo, o andoprim, blasticidin-S, ciprodinil, casugamicina, hidrato de hidrocloreto de casugamicina, mepanipirim e pirimetanil;
(7) Inibidores da transdução de sinal, por exemplo, o fenpiclonil, fludioxonil e quinoxifen;
(8) inibidores da síntese de lipídio e de membrana, por exemplo, a bifenila, clozolinato, edifenfós, etridiazol, iodocarb, iprobenfós, iprodiona, isoprotiolano, procimidona, propamocarb, cloreto de propamocarb, pirazofós, tolclofós-metila e vinclozolina;
(9) inibidores da biossíntese de ergosterol, por exemplo, o aldimorf, azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, diclobutrazol, difenoconazol, diniconazol, diniconazol-M, dodemorf, acetato de dodemorf, epoxiconazol, etaconazol, fenarimol, fenbuconazol, fenhexamida, fenpropidin, fenpropimorf, fluquinconazol, flurprimidol, flusilazol, flutriafol, furconazol, c/sfurconazol, hexaconazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil, naftifina, nuarimol, oxpoconazol, paclobutrazol, pefurazoato, penconazol, piperalin, procloraz, propiconazol, protioconazol, piributicarb, pirifenox, quinconazol, simeconazol, spiroxamina, tebuconazol, terbinafina, tetraconazol, triadimefon, tríadimenol, tridemorf, triflumizol, triforina, triticonazol, uniconazol, viniconazol e voriconazol;
(10) inibidores da síntese de parede celular, por exemplo, o bentiavalicarb, dimetomorf, flumorf, iprovalicarb, mandipropamida, polioxinas, polioxorim, protiocarb, validamicina A e valifenal;
(11) inibidores da biossíntese de melanina, por exemplo, a carpropamida, diclocimet, fenoxanil, ftalida, piroquilon, triciclazol;
(12) compostos capazes de induzir uma defesa do hospedeiro, por exemplo, o acibenzolar-S-metila, probenazol e tiadinila;
(13) compostos capazes de possuir uma ação multilocalizada, como, por exemplo, a mistura Bordeaux, captafol, captan, clorotalonil, naftalenato de cobre, óxido de cobre, oxicloreto de cobre, preparações de cobre, tais como o hidróxido de cobre, sulfato de cobre, diclofluanid, ditianon, dodina, base livre de dodina, ferbam, flurofolpet, folpet, guazatina, acetato de guazatina, iminoctadina, albesilato de iminoctadina, triacetato de iminoctadina, mancobre, mancozeb, maneb, metiram, metiram de zinco, oxine-cobre, propamidina, propineb, enxofre e preparações de enxofre incluindo o polissulfeto de cálcio, tiram, tolilfluanid, zineb e ziram;
(14) compostos adicionais, tais como, por exemplo, o 2,3-dibutil-6- clorotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, etil (2Z)-3-amino-2-ciano-3-fenilprop-2enoato, N-[2-( 1,3-d imetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-d imetil-1 H-pirazol-4carboxamida, N-{2-[ 1,1 ’-b i (ciclop ropil)-2-i IJfen i l)-3-(d if I uorometil)-1 -metil-1 Hpirazol-4-carboxamida, (2E)-2-(2-{[6-(3-cloro-2-metilfenoxi)-5-fluoropirimidin-4il]oxi}fenil)-2-(metoxiimino)-N-metiletanamida, (2E)-2-{2-[({[(2E,3E)-4-(2,6diclorofenil)but-3-en-2-ilideno]amino}oxi)metil]fenil}-2-(metoxiimino)-Nmetiletanamida, 2-cloro-N-(1,1,3-trimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-il)piridina-3carboxamida, N-(3-etil-3,5,5-trimetilciclohexil)-3-(formilamino)-2hidroxibenzamida, 5-metoxi-2-metil-4-(2-{[({(1 E)-1 -[3-(trif I uorometi l)fen i I] etilideno}amino)oxi]metil}fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, (2E)-2(metoxiimino)-N-metil-2-(2-{[({(1E)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilideno}amino)oxi] metil}fenil)etanamida, (2E)-2-(metoxiimino)-N-metil-2-(2-[(E)-({1-[3(trifluorometil)fenil]imino)metil]fenil}etanamida, (2E)-2-(2-[({[(1 E)-1-(3-{[(E)-1fluoro-2-feniletenil]oxi}fenil)etilideno)amino}oxi)metil]fenil}-2-(metoxiimino)-Nmetiletanamida, 1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1il)-cicloheptanol, metil 1(2,2-dimetil-2,3-dih idro-1 H-inden-1 -il)-1 H-imidazol-5-carboxilato, N-etil-N-metilN’-{2-metil-5-(trifluorometil)-4-[3-(trimetilsilil)propoxi]fenil)imidoformamida, N’-{5difluorometil)-2-metil-4-[3-(trimetilsilil)propoxi]fenil}-N-etil-N-metilimido formamida, 0-(1 -[(4-metoxifenoxi)metil]-2,2-dimetilpropil} 1 H-imidazol-1 carbotioato, N-[2-(4-{[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]oxi)-3-metoxifenil)etil]-N-2(metilsulfonil)valinamida, 5-cloro-7-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(2,4,6trifluorofenil)[1,2,4]triazol[ 1,5-a]pirimidina, 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol, propamocarb-fosetil, 1 -[(4-metoxifenoxi)metil]-2,2-dimetilpropil 1 H-imidazol-1 carboxilato, 1 -metil-N-[2-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamida, 2,3,5,6-tetracloro-4-(metilsulfonil)piridina, 2-butoxi-6iodo-3-propil-4H-cromen-4-ona, 2-fenilfenol e sais, 3-(difluorometil)-1-metil-N[2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamide, 3-(difluorometil)-1metil-N-[2-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida, 3,4,5tricloropiridina-2,6-dicarbonitrila, 3-[5-(4-clorofenila)-2,3-dimetilisoxazolidin-3-il] piridina, 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridazina, 4-(4clorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-3,6-dimetilpiridazina, quinolin-8-ol, sulfato de quinolin-8-ol (2:1) (sal), bentiazol, betoxazin, capsimicin, carvona, quinometionat, cloroneb, cufraneb, ciflufenamid, cimoxanil, ciprossulfamida, dazomet, debacarb, diclorofen, diclomezina, dicloran, difenzoquat, difenzoquat metilsulfato, difenilamina, ecomato, ferimzona, flumetover, fluopicolida, fluoroimida, flusulfamida, fosetil-alumínio, fosetil-cálcio, fosetil-sódio, hexaclorobenzeno, irumamicina, isotianil, metasulfocarb, metil(2E)-2-{2[({ciclopropil[(4-metoxifenil)imino]metil}tio)metil]fenil}-3-metoxiacrilato, isocianato de metila, metrafenona, (5-bromo-2-metoxi-4-metilpiridina-3-il)(2,3,4trimetoxi-6-metilfenil)metanona, mildiomicina, tolnifanida, N-(4-clorobenzil)-3-[3metoxi-4-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil]propanamida], N-[(4-clorofenil)ciano(metil)]-3-[3metoxi-4-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil]propanamida], N-[(5-bromo-3-cloropiridin-2il)metil]-2,4-dicloropiridina-3-carboxamida, N-[1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)etil]-
2,4-dicloropiridina-3-carboxamida, N-[1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)etil]-2-fluoro4-iodopiridina-3-carboxamida, N-{(Z)-[(ciclopropilmetoxi)imino][6- (difluorometoxi)-2,3-difluorofenil]metil}-2-fenilacetamida, N-{(E) [(ciclopropilmetoxi)imino][6-(difluorometoxi)-2,3-difluorofenil]metil}-2fenilacetamida, natamicina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropila, octilinona, oxamocarb, oxifentiin, pentaclorofenol e seus sais, ácido fenazina-1carboxílico, fenotrina, ácido fosfórico e seus sais, fosetilato de propamocarb, propanosina de sódio, proquinazida, pirrolnitrina, quintozeno, S-prop-2-en-1-il 5-amino-2-(1-metiletil)-4-(2-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1carbotioato, tecloftalam, tecnazeno, triazóxido, triclamida, 5-cloro-N’-fenil-N’prop-2-in-1-iltiofeno-2-sulfonohidrazida e zarilamida.
A composição de acordo com a invenção que compreende uma mistura de um composto de Fórmula (I) com um composto bactericida também pode ser particularmente vantajosa. Os exemplos de associados de mistura bactericida adequados podem ser selecionados a partir da lista a seguir: bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de níquel, casugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre.
Os compostos de Fórmula (I) e a composição fungicida de acordo com a presente invenção também podem ser utilizados para controlar de maneira curativa ou preventiva o fungo fitopatogênico de plantas ou culturas. Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método para o controle curativo ou preventivo do fungo fitopatogênico de plantas ou culturas, caracterizado em que um composto de Fórmula (I) ou uma composição fungicida de acordo com a presente invenção é aplicada à semente, à planta ou à fruta da planta ou ao solo em que a planta está crescendo ou em que é desejável que ela cresça.
O método de tratamento de acordo com a presente invenção também pode ser útil para tratar o material de propagação, tal como os tubérculos ou rizomas, mas também as sementes, mudas ou mudas transferidas e plantas ou plantas transferidas. Este método de tratamento também pode ser útil para tratar as raízes. O método de tratamento de acordo com a presente invenção também pode ser útil para tratar as partes aéreas da planta, tal como os troncos, caules ou talos, folhas, flores e frutas da planta em questão.
Entre as plantas que podem ser protegidas pelo método de acordo com a presente invenção, pode ser feita menção ao algodão; linho; vinha; culturas de frutas ou vegetais, tais como Rosaceae sp. (por exemplo, frutas com caroço tais como maçãs e pêras, mas também frutas de um caroço tais como damasco, amêndoa e pêssegos), Ribesioidae sp., Junglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por exemplo, bananeiras e bananas tipo plantin), Rubiaceae sp., Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por exemplo, limões, laranjas e toronja); Solanaceae sp. (por exemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por exemplo, alfaces), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp., Papilionaceae sp. (por exemplo, ervilhas), Rosaceae sp. (por exemplo, morangos); principais culturas tais como Graminae sp. (por exemplo, milho, grama ou cereais tais como trigo, arroz, cevada e triticale), Asteraceae sp. (por exemplo, girassol), Cruciferae sp. (por exemplo, colza), Fabacae sp. (por exemplo, amendoins), Papilionaceae sp. (por exemplo, soja), Solanaceae sp. (por exemplo, batatas), Chenopodiaceae sp. (por exemplo, raízes de beterraba); Elaeis sp. (por exemplo, óleo de palma); horticulturas e culturas em florestas; bem como homólogos geneticamente modificados destas culturas.
Entre as doenças de plantas ou culturas que podem ser controladas pelo método de acordo com a presente invenção, pode-se citar:
Doenças do oídio, tais como:
- Doença da Blumeria, causada, por exemplo, pela Blumeria graminis;
- Doença da Podosphaera, causada, por exemplo, pela
Podosphaera leucotricha;
- Doença da Sphaerotheca, causada, por exemplo, pela
Sphaerotheca fugilinea;
- Doença da Uncinula, causada, por exemplo, pela Uncinula necator,
Doenças da Ferrugem, tais como:
- Doença da Gymnosporangium, causada, por exemplo, pela Gymnosporangium sabinae;
- Doença da Hemileia, causada, por exemplo, pela Hemileia vastatrix;
- Doença da Phakopsora, causada, por exemplo, pela Phakopsora pachyrhizi ou Phakopsora meibomiae;
- Doença da Puccinia, causada, por exemplo, pela Puccinia recôndita, Puccinia graminis ou Puccinia striiformis;
- Doença da Uromyces, causada, por exemplo, pela Uromyces appendiculatus;
Doenças por oomicetes, tais como:
- Doença do Albugo, causada, por exemplo, pelo Albugo candida;
- Doença da Bremia, causada, por exemplo, pela Bremia lactucae;
- Doença da Peronospora, causada, por exemplo, pela
Peronospora pisi ou Peronospora brassicae;
- Doença da Phytophthora, causada, por exemplo, pela
Phytophthora infestans;
- Doença da Plasmopara, causada, por exemplo, pela Plasmopara viticola;
- Doença da Pseudoperonospora, causada, por exemplo, pela
Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cubensis;
- Doença da Pythium, causada, por exemplo, pela Pythium ultimum:
Doenças da mancha foliar, mancha-aquosa foliar e deterioração foliar tais como:
- Doença da Alternaria, causada, por exemplo, pela Alternaria solani;
- Doença da Cercospora, causada, por exemplo, pela Cercospora beticola:
- Doença da Cladiosporum, causada, por exemplo, pela
Cladiosporum cucumerinum:
- Doença da Cochliobolus, causada, por exemplo, pela
Cochliobolus sativus (Conidiaform: Drechslera, Sin: Helminthosporium) ou Cochliobolus miyabeanus:
- Doença da Colletotrichum, causada, por exemplo, pela Colletotrichum lindemuthanium:
- Doença da Cycloconium, causada, por exemplo, pela
Cycloconium oleaginum:
- Doença da Diaporthe, causada, por exemplo, pela Diaporthe citri:
- Doença da Elsinoe, causada, por exemplo, pela Elsinoe fawcettii:
- Doença da Gloeosporium, causada, por exemplo, pela Gloeosporium laeticolor,
- Doença da Glomerella, causada, por exemplo, pela Glomerella cingulata:
- Doença da Guignardia, causada, por exemplo, pela Guignardia bidwelli:
Doença da Leptosphaeria, causada, por exemplo, pela
Leptosphaería maculans e Leptosphaeria nodorum;
- Doença da Magnaporthe, causada, por exemplo, pela Magnaporthe grisea;
- Doença da Mycosphaerella, causada, por exemplo, pela Mycosphaerella graminicola; Mycosphaerella arachidicola; Mycosphaerella fijiensis:
- Doença da Phaeosphaeria, causada, por exemplo, pela Phaeosphaeria nodorum;
- Doença da Pyrenophora, causada, por exemplo, pela
Pyrenophora teres ou Pyrenophora tritici repentis;
- Doença da Ramularia, causada, por exemplo, pela Ramularia collo-cygni ou Ramularia areola;
- Doença da Rhynchosporium, causada, por exemplo, pela Rhynchosporium secalis;
- Doença da Septoria, causada, por exemplo, pela Septoria lycopercisi;
- Doença da Typhula, causada, por exemplo, pela Typhula incarnata;
- Doença da Venturia, causada, por exemplo, pela Venturia inaequalis;
Doenças da raiz, casca e do caule, tais como:
- Doença da Corticium, causada, por exemplo, pela Corticium graminearum;
- Doença da Fusarium, causada, por exemplo, pela Fusarium oxysporum;
- Doença da Gaeumannomyces, causada, por exemplo, pela Gaeumannomyces graminis;
- Doença da Rhizoctonia, causada, por exemplo, pela Rhizoctonia solani:
- Doença da Sarocladium, causada, por exemplo, pela
Sarocladium oryzae:
- Doença da Sclerotium, causadas, por exemplo, pela Sclerotium oryzae:
- Doença da Tapesia, causada, por exemplo, pela Tapesia acuformis:
- Doença da Thielaviopsis, causada, por exemplo, pela
Thielaviopsis basicola:
Doenças da espiga e da panícula, tal como:
- Doença da Alternaria, causada, por exemplo, pela Alternaria spp.:
- Doença da Aspergillus, causada, por exemplo, pela Aspergillus flavus:
- Doença da Cladosporium, causada, por exemplo, pela
Cladosporium cladosporioides:
- Doença da Claviceps, causada, por exemplo, pela Claviceps purpurea:
- Doença da Fusarium, causada, por exemplo, pela Fusarium culmorum:
- Doença da Gibberella, causada, por exemplo, pela Gibberella zeae:
- Doença da Monographella, causada, por exemplo, pela
Monographella nivalis:
Doença da fuligem e dos esporos, tais como:
- Doença da Sphacelotheca, causada, por exemplo, pela
Sphacelotheca reiliana:
- Doença da Tilletia, causada, por exemplo, pela Tilletia caries:
- Doença da Urocystis, causada, por exemplo, pela Urocystis occulta;
- Doença da Ustilago, causada, por exemplo, pela Ustilago nuda:
Doenças da decomposição da fruta e do mofo, tais como:
- Doença da Aspergillus, causada, por exemplo, pela Aspergillus flavus:
- Doença da Botrytis, causada, por exemplo, pela Botrytis cinerea:
- Doença da Penicillium, causada, por exemplo, pela Penicillium expansum e Penicillium purpurogenum:
- Doença da Rhizopus, causada, por exemplo, pela Rhizopus stolonifer;
- Doença da Sclerotinia, causada, por exemplo, pela Sclerotinia sclerotiorum;
- Doença da Verticilium, causada, por exemplo, pela Verticilium alboatrunr,
Decomposição da semente e dos habitantes do solo, doenças do mofo, apodrecimento da planta, decomposição e cacho seco:
- Doença da Alternaria, causada, por exemplo, pela Alternaria brassicicola;
- Doença da Aphanomyces, causada, por exemplo, pela Aphanomyces euteiches;
- Doença da Ascochyta, causada, por exemplo, pela Ascochyta lentis;
- Doença da Aspergillus, causada, por exemplo, pela Aspergillus flavus:
- Doença da Cladosporium, causada, por exemplo, pela
Cladosporium herbarum:
- Doença da Cochliobolus, causada, por exemplo, pela
Cochliobolus sativus: (Conidiaform: Drechslera, Bipolaris Sin:
Helminthosporíum);
- Doença da Colletotrichum, causada, por exemplo, pela Colletotrichum coccodes;
- Doença da Fusarium, causada, por exemplo, Fusarium culmorum:
- Doença da Gibberella, causada, por exemplo, pela Gibberella zeae\
| - Doença | da | Macrophomina, | causada, | por | exemplo, | pela |
| Macrophomina phaseolina-, | ||||||
| - Doença | da | Microdochium, | causada, | por | exemplo, | pela |
| Microdochium nivale; | ||||||
| - Doença | da | Monographella, | causada, | por | exemplo, | pela |
Monographella nivalis:
- Doença da Penicillium, causada, por exemplo, pela Penicillium expansum:
- Doença da Phoma, causada, por exemplo, pela Phoma lingam:
- Doença da Phomopsis causada, por exemplo, pela Phomopsis sojae;
- Doença da Phytophthora causada, por exemplo, pela
Phytophthora cactorum;
- Doença da Pyrenophora causada, por exemplo, pela
Pyrenophora graminea;
- Doença da Pyricularia, causada, por exemplo, pela Pyricularia oryzae\
- Doença do Pythium, causada, por exemplo, pela Pythium ultimurrr,
- Doença da Rhizoctonia causada, por exemplo, pela Rhizoctonia solani;
- Doença da Rhizopus, causadas, por exemplo, pela Rhizopus oryzae:
- Doença do Sclerotium, causada, por exemplo, pela Sclerotium rolfsii;
- Doença da Septoria, causada, por exemplo, pela Septoría nodorum:
- Doença da Typhula, causada, por exemplo, pela Typhula incarnata:
- Doença da Verticillium, causada, por exemplo, pela Verticillium dahliae;
Doenças do cancro, da giesta e da doença progressiva, tal como:
- Doença da Nectria, causada, por exemplo, pela Nectria galligena;
Doenças da deterioração, tal como:
- Doença da Monilinia, causada, por exemplo, pela Monilinia laxa;
Doenças da pústula da folha ou do enrolamento da folha, tal como:
- Doença da Exobasidium, causada, por exemplo, pela
Exobasidium vexans;
- Doença da Taphirina, causada, por exemplo, pela Taphirina deformans;
Doença do declínio das plantas de madeira, tais como:
- Doença da Esca, causada, por exemplo, pela Phaemoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum e Fomitiporia mediterrânea:
- Doença da Ganoderma causada, por exemplo, pela Ganoderma boninense:
Doenças das flores e das sementes, tal como:
- Doença da Botrytis, causada, por exemplo, pela Botrytis cinerea: Doenças do tubérculo, tal como:
- Doença da Rhizoctonia, causada, por exemplo, pela Rhizoctonia solani:
- Doença do Helminthosporium causada, por exemplo, pela Helminthosporium solani:
Doenças da hérnia das crucíferas, tais como:
- Doença da Plasmodiophora, causada, por exemplo, pela Plamodiophora brassicae:
Doenças causadas por organiscmos bacterianos, tais como:
- a espécie Xanthomanas, por exemplo, Xanthomonas campestris pv. oryzae,
- as espécies de Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas syringae pv. lachrymans:
- as espécies de Erwinia, por exemplo, a Erwinia amylovora.
A composição fungicida de acordo com a presente invenção também pode ser utilizada contra as doenças fúngicas sujeitas a crescer em ou dentro de troncos. O termo “tronco” significa todos os tipos de espécies de madeira, e todos os tipos de trabalho desta madeira pretendida para a construção, por exemplo, madeira sólida, madeira de alta densidade, madeira laminada e compensada. O método para o tratamento do tronco, de acordo com a presente invenção consiste principalmente em colocar em contato um ou mais compostos de acordo com a presente invenção ou uma composição de acordo com a presente invenção; isto inclui, por exemplo, a aplicação direta, aspersão, imersão, injeção ou quaisquer outros meios apropriados.
A dose do composto ativo geralmente aplicada no método de tratamento de acordo com a presente invenção é, em geral e vantajosamente, de 10 a 800 g/ha, de preferência, de 50 a 300 g/ha, para aplicações no tratamento foliar. A dose de substância ativa aplicada é, em geral e vantajosamente, de 2 a 200 g por 100 kg de semente, de preferência, de 3 a 150 g por 100 kg de semente no caso do tratamento de semente.
Está claramente entendido que as doses indicadas no presente são dadas como exemplos ilustrativos do método de acordo com a presente invenção. Um técnico no assunto irá saber como adaptar as doses de aplicação, notavelmente de acordo com a natureza da planta ou da cultura a ser tratada.
A composição fungicida de acordo com a presente invenção também pode ser utilizada no tratamento de organismos geneticamente modificados com os compostos de acordo com a presente invenção ou as composições agroquímicas de acordo com a presente invenção. As plantas geneticamente modificadas são plantas no genoma do qual um gene heterólogo que codifica uma proteína de interesse foi integrado de maneira estável. A expressão “gene heterólogo que codifica uma proteína de interesse” significa essencialmente os genes que fornecem à planta transformada, novas propriedades agronômicas, ou genes para o melhoramento da qualidade agronômica da planta modificada.
Os compostos ou misturas, de acordo com a presente invenção, também podem ser utilizados para a preparação da composição útil para tratar de maneira curativa ou preventiva as doenças fúngicas animais ou humanas tais como, por exemplo, micoses, dermatoses, doenças de Trichophyton e candidíases ou doenças causadas por Aspergillus spp., por exemplo, Aspergillus fumigatus.
Os diversos aspectos da presente invenção serão agora ilustrados com referência à seguinte tabela dos compostos e exemplos e os seguintes exemplos de preparação.
A tabela a seguir ilustra de maneira não limitante os exemplos dos compostos de acordo com a presente invenção.
Na tabela a seguir, Μ + H (ou M-H), significa o pico de íon molecular, mais ou menos 1 a.m.u. (unidade de massa atômica), respectivamente, conforme observado em espectroscopia de massa e M (Apcl+) significa o pico do íon molecular, conforme encontrado através da ionização química a pressão atmosférica positiva em espectroscopia de massa.
Na tabela a seguir, os valores de logP foram determinados em conformidade com a Diretiva EEC 79/831 anexo V.A8 por HPLC (High Performance Liquid Chromatography) em uma coluna de fase reversa (C 18), utilizando o método descrito a seguir:
Temperatura: 40°C, fase móvel: 0,1% de solução aquosa de ácido fórmico e acetonitrila, gradiente linear de acetonitrila de 10% a 90% de acetonitrila.
A calibração foi realizada utilizando os alcan-2-onas não ramificados (que compreendem de 3 a 16 átomos de carbono) com valores conhecidos de logP (determinação dos valores logP pelos tempos de retenção, utilizando interpolação linear entre duas alcanonas sucessivas).
Os valores de lambda máx foram determinados em valores máximos dos sinais cromatográficos utilizando o espectro UV de 190 nm a 400 nm.
Os seguintes exemplos ilustram de forma não limitante a preparação dos compostos de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção.
Tabela 1
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | r34 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 1 | A5 | N-Me | Me | - | F | O | H | H | oa | 338 |
| Εχ. η° | Α | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 2 | Α5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | ca | 352 | |
| 3 | Α5 | N-Me | Me | - | F | s | H | H | ca | 354 | |
| 4 | Α5 | N-Me | Me | - | F | s | Me | H | ca | 368 | |
| 5 | Α5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | ca | 356 | |
| 6 | Α5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | Me | H | ca | 370 | |
| 7 | Α5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | ca | 336 | |
| 8 | Α5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | Me | H | ca | 350 | |
| 9 | Α5 | N-Me | Me | F | 0 | H | H | ca^a | 352 | ||
| 10 | Α5 | N-Me | Me | - | F | s | H | H | cy | 368 | |
| 11 | Α5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | 370 | |||
| 12 | Α5 | N-Me | chf2 | H | 0 | Me | H | οφ | 384 |
| Ex. n° | A | V1 | r32 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| 13 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | Me | H | <Χ'' | -Xx | 333 | |
| X/ | XX | |||||||||||
| 14 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | Me | H | X | 'XX | 348 | |
| X | XX | |||||||||||
| 15 | A2 | S | Me | H | H | 0 | Me | H | X- | Λ | 350 | |
| I H | ||||||||||||
| 16 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | X | 366 | ||
| X/ | ||||||||||||
| 17 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | yX | 350 | ||
| Xx | ||||||||||||
| 18 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | Me | H | X^ | -Xx | 420 | |
| X/ | XX | |||||||||||
| 19 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | Me | H | x^ | 334 | ||
| χ | xx | |||||||||||
| 20 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | Me | H | X' | X|l | 364 | |
| Xx | -Xx | |||||||||||
| 21 | A1 | N-Me | H | CF | H | 0 | Me | H | |X^ | 'XX | 401 | |
| 3 | X/ | XX |
| Εχ. η° | Α | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 22 | Α5 | N-Me | Me | F | 0 | H | H | 339 | |||
| 23 | Α5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | 357 | |||
| 24 | Α5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | Br | 416 | |
| 25 | Α5 | N-Me | Me | - | F | s | H | H | 4,39 | ||
| 26 | Α5 | N-Me | chf2 | . - | H | 0 | H | H | Br | 3,68 | |
| 27 | Α5 | N-Me | OMe | H | 0 | H | H | Br | 3,24 | ||
| 28 | Α5 | N-Me | OMe | H | s | H | H | Br | 4,25 | ||
| 29 | Α5 | N-Me | Me | F | 0 | H | H | VF | 407 | ||
| 30 | Α5 | N-Me | Et | F | 0 | H | H | VF | 421 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | z3 | B | LogP | M+H |
| 31 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | VF | 425 | ||
| 32 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | 406 | |||
| 33 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | o / o=z | 383 | |
| 34 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | VvV' o | 401 | ||
| 35 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 11 0 A | 381 | |
| 36 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | 352 | ||
| 37 . | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | |||
| 38 | A5 | N-Me | Me | F | s | Me | H | ||||
| 39 | A5 | N-Me | Me | F | s | Me | H |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | z3 | B | LogP | M+H | |
| 40 | A5 | N-Me | CHFj | H | 0 | H | H | 3,25 | ||||
| 41 | A5 | N-Me | OMe | H | 0 | H | H | 350 | ||||
| 42 | A5 | N-Me | OMe | H | s | H | H | 'Ç^íl | 366 | |||
| 43 | A5 | N-Me | OMe | H | 0 | Me | H | |||||
| 44 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | ÇL | 319 | ||
| 45 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | j] | 334 | ||
| 46 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 336 | |||
| 47 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 406 | |||
| 48 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | Y^íl | 320 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| 49 | A1 | N-Me | H | CF | H | 0 | H | H | Y'~ | AA | 387 | |
| 3 | LA | |||||||||||
| 50 | A5 | N-Me | Me | F | 0 | H | H | 339 | ||||
| 51 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | 357 | ||||
| 52 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | s | H | H | 373 | |||
| 53 | A5 | N-Me | OMe | H | o | H | H | cç | 337 | |||
| 54 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | Y | Tii | 3,62 | |
| Br | ||||||||||||
| 55 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | Y' | T]] | 3,69 | |
| Br | ||||||||||||
| 56 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | Y' | v | 414 | |
| Br |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| 57 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | Yil | 430 | ||
| kx· | ||||||||||||
| Br | ||||||||||||
| 58 | A5 | N-Me | Et | - | F | 0 | Me | H | Yll | 444 | ||
| Br | ||||||||||||
| 59 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | Me | H | Xj | 448 | ||
| Br | ||||||||||||
| 60 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | Me | H | ri | 5,2 | ||
| Br | ||||||||||||
| 61 | A5 | N-Me | CF3 | - | H | 0 | COO | H | 432 | |||
| Me | ||||||||||||
| 62 | A1 | N-Me | H | CF | H | 0 | coo | H | c | 431 | ||
| 3 | Me | |||||||||||
| 63 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | coo | H | 2,92 | |||
| Me | ||||||||||||
| 64 | A5 | N-Me | Me | F | 0 | H | H | jkk | 338 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Raá | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| 65 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | c | -9 | 352 | |
| 66 | A5 | N-Me | Me | - | F | s | Me | H | c | 368 | ||
| 67 | A5 | N-Me | Et | - | F | 0 | Me | H | 366 | |||
| 68 | A5 | N-Me | Et | - | F | s | Me | H | c | 382 | ||
| 69 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | COO Me | H | :p | 3,02 | ||
| 70 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | ρ | 356 | ||
| 71 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | Me | H | 370 | |||
| 72 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | s | H | H | 372 | |||
| 73 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | coo Me | H | 394 | |||
| 74 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 336 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 75 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | Me | H | a | 2,86 | |
| 76 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | Me | H | a | 319 | |
| 77 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | Me | H | CÇ | 334 | |
| 78 | A2 | S | Me | H | H | 0 | Me | H | 336 | ||
| 79 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | Me | H | a | 406 | |
| 80 | A5 | N-Me | Me | F | 0 | Me | H | a | |||
| 81 | A5 | N-Me | Me | F | 0 | Me | H | ||||
| 82 | A1 | N-Me | H | c HF 2 | H | 0 | Me | H | a | 369 | |
| 83 | A5 | N-Me | Me | F | 0 | Et | H | a | 366 |
| Εχ. η° | Α | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra< | T | z2 | z3 | B | LogP | M+H | |
| 84 | Α1 | 0 | Me | H | H | 0 | Me | H | 09 | 320 | ||
| 85 | Α5 | N-Me | Et | - | F | 0 | Et | H | cç | 380 | ||
| 86 | Α5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | Et | H | a | 384 | ||
| 87 | Α5 | N-Me | Et | F | 0 | Me | H | a | ||||
| 88 | Α5 | N-Me | Et | F | 0 | Me | H | a | ||||
| 89 | Α5 | N-Me | chf2 | F | 0 | Me | H | a | 388 | |||
| 90 | Α1 | N-Me | H | CF | H | o | Me | H | a | 387 | ||
| 3 | XX | |||||||||||
| 91 | Α5 | N-Me | CF2Me | - | H | 0 | Me | H | ΤΊι | 384 | ||
| a^a | ||||||||||||
| 92 | Α5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 405 | |||
| ac | ||||||||||||
| α |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | ||
| 93 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | /N | . ^,α | 374 | ||
| J* | |||||||||||||
| Cl | |||||||||||||
| 94 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | .N, | α | 389 | ||
| Cl | |||||||||||||
| 95 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | ,N | , ,d | 391 | ||
| Cl | |||||||||||||
| 96 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | /N. | y- | ___'G | 461 | |
| Cl | |||||||||||||
| 97 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | .N. | Cl | α | 407 | |
| 98 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | α | 425 | ||||
| Cl | |||||||||||||
| 99 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | ..a | 375 | |||
| /V | |||||||||||||
| α | |||||||||||||
| 100 | A1 | N-Me | H | CF | H | 0 | H | H | α | 442 | |||
| J | |||||||||||||
| 3 | α | ||||||||||||
| 101 | A5 | N-Me | OMe | H | 0 | H | H | *^s | 337 | ||||
| 102 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | N. | 306 | |||
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 103 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | 321 | ||
| 104 | A2 | s | Me | H | H | 0 | H | H | 323 | ||
| 105 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 393 | ||
| 106 | A5 | N-Me | Me | - | F | o | H | H | 339 | ||
| 107 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | 357 | ||
| 108 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 307 | ||
| 109 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | Οφ | 374 | |
| 110 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 366 | ||
| 111 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | <d^ | 335 | |
| 112 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | <d^ | 350 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 113 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 352 | ||
| 114 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | d^ | 422 | |
| 115 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | Λ | 368 | |
| 116 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | Λ | 386 | |
| 117 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | d^ | 336 | |
| 118 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | Λ | 403 | |
| 119 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | d^ | 382 | |
| 120 | A5 | N-Me | Et | - | F | o | Me | H | d^ | 396 | |
| 121 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | Me | H | dd. | 400 | |
| 122 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | Me | H | d^ | 364 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 123 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 366 | ||
| 124 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 335 | ||
| 125 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | 350 | ||
| 126 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | CÇ, | 352 | |
| 127 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | OÇL· | 422 | |
| 128 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | ........ | 368 | |
| 129 | A5 | N-Me | CHF2 | - | H | 0 | H | H | ct?....... | 386 | |
| 130 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 336 | ||
| 131 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | 403 | ||
| 132 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | I | 396 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | r34 | T | z2 | z3 | B | LogP | M+H |
| 133 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 365 | ||
| 134 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | cçc | 380 | |
| 135 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | CÇC | 382 | |
| 136 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | OÇC | 452 | |
| 137 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | I | 398 | |
| 138 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | I | 416 | |
| 139 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | CÇC | 366 | |
| 140 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | CÇC | 433 | |
| 141 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 379 | ||
| 142 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 348 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 143 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | --N | 363 | |
| 144 | A2 | s | Me | H | H | 0 | H | H | 365 | ||
| 145 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 435 | ||
| 146 | A5 | N-Me | Me | F | 0 | H | H | 381 | |||
| 147 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | --N | 399 | |
| 148 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 349 | ||
| 149 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | 416 | ||
| 150 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | ã | 395 | |
| 151 | A5 | N-Me | Et | F | 0 | Me | H | a | 409 |
| Εχ. π° | Α | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 152 | Α5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | Me | H | 413 | ||
| 153 | Α5 | N-Me | OMe | H | 0 | H | H | 351 | |||
| 154 | Α2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 320 | ||
| 155 | Α1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | 335 | ||
| 156 | Α2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 337 | ||
| 157 | Α5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 407 | ||
| 158 | Α5 | N-Me | Me | - | F | o | H | H | 353 | ||
| 159 | Α5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | 371 | ||
| 160 | Α1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 321 | ||
| 161 | Α1 | N-Me | H | CF 3 | H | o | H | H | ílV^ | 388 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| Br | ||||||||||||
| 162 | A5 | N-Me | OMe | H | 0 | H | H | 415 | ||||
| 163 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | Br | 384 | ||
| A' | ||||||||||||
| 164 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | Br | 399 | ||
| 165 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | Br | 401 | ||
| r | .J | |||||||||||
| 166 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | Br | 471 | ||
| 167 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | Br | 2,9 | ||
| X | ||||||||||||
| 168 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | H | H | Br | 435 | |||
| As/ | ||||||||||||
| 169 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | X | Br | 385 | |
| r |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | r34 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 170 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | Br | 452 | |
| 171 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | O-Q | 405 | |
| 172 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 404 | ||
| 173 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 373 | ||
| 174 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | 388 | ||
| 175 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | fA^jT | 390 | |
| 176 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | fA^/ | 460 | |
| 177 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | 406 | ||
| 178 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | 424 | ||
| 179 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | *n \χζ*Π •n \ | 374 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Raá | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 180 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | 441 | ||
| 181 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 337 | ||
| 182 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | z- | 306 | |
| 183 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | 321 | ||
| 184 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 323 | ||
| 185 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 393 | ||
| 186 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | z— | 339 | |
| 187 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | Z— | 357 | |
| 188 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | Z— | 307 | |
| 189 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | 374 |
| Εχ. η° | Α | V1 | Ra2 | Ra 3 | R84 | T | z2 | z3 | B | LogP | M+H |
| 190 | Α5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | WV co | 337 | |
| 191 | Α2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | Oo | 306 | |
| 192 | Α1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | Vpv Oo | 321 | |
| 193 | Α2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | CÓ | 323 | |
| 194 | Α5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | CÓ | 393 | |
| 195 | Α5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | CÓ | 339 | |
| 196 | Α5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | có | 357 | |
| 197 | Α1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | wv co | 307 | |
| 198 | Α1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | co | 374 | |
| 199 | Α5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 366 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 200 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 0—( \-/ / \=/ ) | 335 | |
| 201 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | °—C ζ— | 350 | |
| 202 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 352 | ||
| 203 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 422 | ||
| 204 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | 368 | ||
| 205 | A5 | N-Me | CHF2 | - | H | 0 | H | H | 386 | ||
| 206 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 336 | ||
| 207 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | X | 403 | |
| 208 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | 414 | ||
| 209 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | 383 |
| Ex. n° | A | V1 | R32 | Ra 3 | Ra< | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H |
| 210 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | 398 | ||
| 211 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 400 | ||
| 212 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | 470 | ||
| 213 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | 416 | ||
| 214 | A5 | N-Me | CHF2 | - | H | 0 | H | H | 434 | ||
| 215 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 384 | ||
| 216 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | 451 | ||
| 217 | A5 | N-Me | OMe | - | H | 0 | H | H | rC o o— | 396 | |
| 218 | A2 | N-Me | H | H | H | 0 | H | H | —o <7 | 365 | |
| 219 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | rÇ°- | 380 |
| Ex. n° | A | V1 | r32 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | z3 | B | LogP | M+H |
| 220 | A2 | S | Me | H | H | 0 | H | H | 382 | ||
| 221 | A5 | N-Me | cf3 | - | F | 0 | H | H | XÇL· | 452 | |
| 222 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | — 0 | 2,96 | |
| 223 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | A», | 416 | |
| 224 | A1 | 0 | Me | H | H | 0 | H | H | 366 | ||
| 225 | A1 | N-Me | H | CF 3 | H | 0 | H | H | {_} 0 — | 433 | |
| 226 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | Cd | 341 | |
| 227 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | 359 | ||
| 228 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | \ | 341 | |
| 229 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | aOO | 359 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | Z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| 230 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | ,N. | 373 | ||
| íl 1 | ||||||||||||
| 231 | A5 | N-Me | Et | - | F | 0 | H | H | X | 387 | ||
| 232 | A1 | 0 | Me | H | Me | O | H | H | Íl i | 355 | ||
| T | ||||||||||||
| 233 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | iX | 344 | ||
| ^s7 | ||||||||||||
| 234 | A5 | N-Me | Et | - | F | 0 | H | H | iT5 | 358 | ||
| X | '-s7 | |||||||||||
| 235 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | O | 362 | ||
| 236 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | γ^-yA | 382 | ||
| 237 | A5 | N-Me | Et | - | F | 0 | H | H | γ^γΑ^ X-X/ | 396 | ||
| 238 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | Υ^'Υ'Α'^ | 400 | ||
| 239 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | γ^'γΑ' T | J0°\ | 364 |
| Ex. n° | A | V1 | Ra2 | Ra 3 | Ra4 | T | z2 | Z3 | B | LogP | M+H | |
| 240 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | Me | H | 370 | |||
| F | ||||||||||||
| 241 | A5 | N-Me | chf2 | H | 0 | Me | H | 388 | ||||
| 242 | A5 | N-Me | Et | F | 0 | Me | H | F | 384 | |||
| 243 | A5 | N-Me | Me | - | F | 0 | H | H | 416 | |||
| aa | ||||||||||||
| Br | ||||||||||||
| 244 | A5 | N-Me | Et | - | F | 0 | H | H | a | aa | 430 | |
| aa | ||||||||||||
| Br | ||||||||||||
| 245 | A5 | N-Me | chf2 | - | H | 0 | H | H | aa | 434 | ||
| a^ | I J | |||||||||||
| Br | ||||||||||||
| 246 | A1 | 0 | Me | H | Me | 0 | H | H | aa | 398 | ||
| a^ | ||||||||||||
| Br |
Exemplos
Exemplo de Preparação Geral 1
Preparação de um Derivado de Amida de Fórmula (I) sobre o Equipamento de Microondas Optimizer®
Em um frasco de 8 mL Optimizer® é pesado 1,7 mmol de amina (II). 2 mL de uma solução 1 molar do cloreto de acila (III) (2 mmol) em acetonitrila são adicionados seguido por 1 mL de trietilamina. O frasco é fechado, pré-agitado 10 s à temperatura ambiente, em seguida, aquecido a 180° C por 60 s em microondas. Após o resfriamento, o frasco é aberto e derramado em 10 mL de uma solução saturada de carbonato de potássio. A camada aquosa é extraída duas vezes com 5 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio. Os solventes são removidos e o amido cru é analisado por LCMS e RMN. Os compostos insuficientemente puros são ainda purificados por LCMS preparativo.
Exemplo de Preparação Geral 2
TlONAÇÃO DE UM DERIVADO DE AMIDA DE FÓRMULA (I) NO EQUIPAMENTO
Chemspeed®
Em um frasco de 13 mL Chemspeed é pesado 0,27 mmol de pentassulfeto de fósforo (P2S5). 3 mL de uma solução 0,18 molar de amido (I) (0,54 mmol) em dioxano é adicionada e a mistura é aquecida em refluxo por duas horas. A temperatura é então resfriada a 80° C e 2,5 mL de água são adicionados. A mistura é aquecida a 80° C por mais uma hora. 2 mL de água são então adicionados e a mistura de reação é extraída por duas vezes por 4 mL de diclorometano. A fase orgânica é depositada em um cartucho de alumina básica (2 g) e eluída duas vezes em 8 mL de diclorometano. Os solventes são removidos e os derivados tioamida brutos são analisados por LCMS e NMR. Os compostos insuficientemente puros são mais purificados por LCMS preparativo.
Exemplo de Eficácia A
Teste Preventivo in vivo de Pyrenophora teres (Mancha da Cevada)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO, então diluída com água para obter a concentração desejada do ingrediente ativo.
As plantas de cevada (variedade Express), semeadas em um substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 em copos de início e cultivadas a 12° C, são tratadas no estágio de cotilédones de 1-folha (10 cm de altura) por pulverização com o ingrediente ativo, preparada conforme descrito acima. As plantas utilizadas como controle são tratadas com a mistura de acetona/tween/DMSO/água não contendo o ingrediente ativo.
Após 24 horas, as plantas foram contaminadas por pulverização das mesmas com uma suspensão aquosa de esporos de Pyrenophora teres (12.000 esporos por mL). Os esporos são coletados a partir de uma cultura de 15 dias. As plantas de cevada contaminadas são incubadas por 24 horas em cerca de 20° Cea 100% de umidade relativa e, em seguida, por 12 dias, 80% de umidade relativa.
A classificação é realizada 12 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle. Nestas condições, uma proteção boa ou total (pelo menos 70%) é observada em uma dose de 500 ppm, com os seguintes compostos: 1, 2, 3, 6, 8, 9, 11, 12, 16, 18, 24, 25, 26, 27, 33, 36, 40, 42, 47, 50, 54, 55, 57, 58, 59, 64, 65, 66, 67, 69, 71, 72, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 100, 109, 116, 119, 120, 145, 149, 166, 167, 168, 176, 177, 178, 204, 213, 214, 222, 226, 227, 228, 240, 241 e 242.
Exemplo de Eficácia B
Teste Preventivo in vivo de Sphaerotheca fuliginea (Oídio de CUCURBITÁCEAS)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO, então diluído em agua para obter a concentração desejada de material ativo.
As plantas de pepino (da variedade Vert petit de Paris) em copos de início, semeadas em um substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 em copos de início e cultivadas em 20° C/ 23° C, são tratadas na fase de 2 folhas por pulverização com a suspensão aquosa acima descrita. As plantas utilizadas como controle são tratadas com uma mistura de acetona/tween/DMSO/água não contendo o material ativo.
Após 24 horas, as plantas foram contaminadas por pulverização com uma suspensão aquosa de esporos de Sphaerotheca fuliginea (100.000 esporos por mL). Os esporos são coletados a partir de uma planta contaminada. As plantas de pepino contaminadas são incubadas a cerca de 20° C/ 25° Cea 60/70% de umidade relativa.
A classificação (% de eficácia) é realizada 11-12 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle.
Nestas condições, uma proteção boa ou total (pelo menos 70%) é observada em uma dose de 500 ppm, com os seguintes compostos: 2, 6, 8, 11, 12, 17, 18, 22, 23, 25, 26, 36, 40, 41, 42, 47, 49, 50, 51, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 100, 105, 109, 120, 128, 129, 136, 137, 138, 149, 157, 158, 159, 166, 167, 168, 176, 177, 178, 180, 185, 194, 195, 196, 198, 204, 205, 221, 222, 240, 241 e 242.
Exemplo de Eficácia C
Teste in vivo de Mycosphaerella graminicola (Mancha da Folha de Trigo)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO e, em seguida, diluídos com água para obter a concentração desejada de ingrediente ativo.
As plantas de trigo (variedade Scipion) semeadas em substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 em copos de início e cultivadas a 12° C, são tratadas na fase de 1 folha (10 cm de altura) por pulverização com o ingrediente ativo preparado conforme descrito acima.
As plantas, utilizadas como controle, são tratadas com a mistura de acetona/tween/DMSO/água não contendo o material ativo.
Após 24 horas, as plantas foram contaminadas por pulverização com uma suspensão aquosa de esporos de Mycosphaerella graminicola (500.000 esporos por mL). Os esporos são coletados de uma cultura com 7 dias. As plantas de trigo contaminadas são incubadas por 72 horas a 18° C e a 5 100% de umidade relativa, e em seguida, por 21 a 28 dias, 90% de umidade relativa. :
A classificação (% de eficácia) é realizada 21 a 28 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle.
Nestas condições, uma proteção boa ou total (pelo menos 70%) é observada em uma dose de 500 ppm, com os seguintes compostos: 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 17, 18, 22, 23,24, 26, 27, 32, 33, 34, 36, 40, 41, 47, 48, 49, 50, 51,
53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 65, 67,69, 70, 71, 74, 75, 79, 80, 81, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 94, 96, 97, 100, 105, 109, 115, 116, 119, 120 , 128, 129, 134, 136, 137, 138, 140, 145, 146, 147, 149, 155, 157, 158, 161, 164, 166, 167,
168, 170, 172, 174, 176, 177, 178 , 180, 183, 185, 186, 187, 190, 192, 194,
195, 221, 225, 226, 227, 228, 229, 240, 241 e 242.
Exemplo de Eficácia D
Teste in vivo em Puccinia recôndita f. sp, tritici (Ferrugem do Trigo)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO, então diluído em água para obter a concentração desejada de ingrediente ativo.
As plantas de trigo (variedade Scipion) em copos de início, semeadas em substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 e cultivadas a 12° C, são tratadas na fase de 1 folha (10 crn de altura) por pulverização com o ingrediente ativo preparado conforme descrito acima. As plantas utilizadas como controle são tratadas com a mistura de acetona/tween/DMSO/água não contendo o material ativo.
Após 24 horas, as plantas foram contaminadas por pulverização das folhas com uma suspensão aquosa de esporos de Puccinia recôndita (100.000 esporos por mL). Os esporos são coletados a partir de um trigo contaminado com 10 dias de idade e são suspensos em água contendo 2,5 mL/L de Tween 80 a 10%. As plantas de trigo contaminadas são incubadas por 24 horas a 20° Cea 100% de umidade relativa e, em seguida, durante 10 dias a 20° Cea 70% de umidade relativa. A classificação é realizada 10 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle.
Nestas condições, uma proteção boa ou total (pelo menos 70%) é observada em uma dose de 500 ppm, com os seguintes compostos: 1, 2, 9, 16, 24, 25, 26, 36, 47, 49, 54, 57,58, 63, 64, 65, 66, 67, 80, 83, 85, 87, 88, 89, 94, 100, 109, 119, 120, 134, 136, 137, 138, 140, 149, 158, 167 , 176, 177, 178, 240 e 242.
Exemplo E
Teste in vivo em Alternaria brassicae (Manchas Foliares de Crucíferas)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO e então diluída em água para obter a concentração desejada de ingrediente ativo.
As plantas de rabanete (variedade Pernot), semeadas em um substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 em copos de início e cultivadas em 18 - 20° C, são tratadas na fase de cotilédones por pulverização com o ingrediente ativo, preparada conforme descrito acima.
As plantas utilizadas como controle, são tratadas com a mistura de acetona/tween/água, não contendo o ingrediente ativo.
Após 24 horas, as plantas foram contaminadas por pulverização das mesmas com uma suspensão aquosa de esporos de Alternaria brassicae (40.000 esporos por cm3). Os esporos são coletados com 12 a 13 dias de cultura.
As plantas de rabanete contaminadas são incubadas por 6 a 7 dias em cerca de 18° C, sob uma atmosfera úmida.
A classificação é realizada de 6 a 7 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle.
Nestas condições, uma boa proteção (pelo menos 70%) é observada com uma dose de 500 ppm com os seguintes compostos: 2, 6, 12, 16, 18, 26, 47, 49, 57, 65, 66, 67, 69, 79, 80, 83, 166, 167, 176, 204, 213, 214 e 240.
Exemplo F
Teste in vivo de Botrytis cinerea (Podridão Cinzenta)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO e então diluída em água para obter a concentração desejada de ingrediente ativo.
As plantas de pepino (variedade Vert petit de Paris), semeadas em um substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 em copos de início e cultivadas em 18 - 20° C, são tratadas na fase de cotilédones Z11 por pulverização com o ingrediente ativo, preparado conforme descrito acima.
As plantas utilizadas como controle, são tratadas com a solução aquosa não contendo o ingrediente ativo.
Após 24 horas, as plantas são contaminadas por gotas de deposição de uma suspensão aquosa de esporos de Botrytis cinerea (150.000 esporos por mL) na superfície superior das folhas. Os esporos são coletados a partir de 15 dias de cultura e são suspensos em uma solução nutriente composta de:
- 20 g/L de gelatina;
- 50 g/L de D-frutose;
- 2 g/L de NH4NO3;
-1 g / L de KH2PO4.
As plantas de pepino contaminadas são dispostas por 5 a 7 dias em um ambiente climático de cerca de 15 a 11o C (dia/ noite) 80% de umidade relativa.
A classificação é realizada de 5 a 7 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle.
Nestas condições, uma boa proteção (pelo menos 70%) é observada com uma dose de 500 ppm com os seguintes compostos: 36, 64, 65, 67, 80 e 89.
Exemplo G
Teste in vivo em Peronospora parasitica (Míldio das Crucíferas)
Os ingredientes ativos testados são preparados por homogeneização em uma mistura de acetona/tween/DMSO, então diluído em água para obter a concentração desejada de ingrediente ativo.
As plantas de repolho (variedade Eminência) em copos de início, semeadas em substrato de pozolana - solo de turfa 50/50 e cultivadas a 18 12° C, são tratadas na fase de cotilédone por pulverização com a suspensão aquosa descrita acima. As plantas utilizadas como controle são tratadas com uma solução aquosa não contendo o material ativo. Após 24 horas, as plantas foram contaminadas por pulverização das folhas com uma suspensão aquosa de esporos de Peronospora parasitica (50.000 esporos por mL). Os esporos são coletados a partir de uma planta infectada. As plantas de repolho contaminadas são incubadas por 5 dias a 20° C, sob uma atomosfera úmida. A classificação é realizada 5 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controle.
Nestas condições, uma proteção boa (pelo menos 70% de controle da doença) ou total (100% de controle da doença) é observada em uma dose de 500 ppm, com os seguintes compostos: 2, 6, 8, 19, 27, 48, 49, 57, 73, 75, 83, 84, 87, 88, 94, 99, 108, 109, 129, 134, 135, 136, 149, 155, 164, 169, 174, 176, 179, 183, 198, 219 e 240 de acordo com a presente invenção, enquanto que a proteção fraca (inferior a 30% de controle de doenças) para nenhuma proteção é observada na dose de 500 ppm com os compostos dos
Exemplos 5, 45 e 50 descritos no documento WO 2006/120224.
Os Exemplos 5, 45 e 50 descritos no pedido de patente WO 5 2006/120224 correspondem, respectivamente, aos seguintes compostos:
N-ciclopropil-N-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-il)-metileno]2,5-dimetil-furano-3-carboxamida;
- N-ciclopropil-N-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-il)-metileno]-5fluoro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxamida;
- N-ciclopropil-N-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-il)-metileno]-5fluoro-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Estes resultados mostram que os compostos, de acordo com a presente invenção, possuem uma atividade biológica muito melhor do que os compostos estruturalmente mais próximos descritos no documento WO 15 2006/120224.
Claims (8)
1. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I):
(I) em que:
- A é selecionado da lista que consiste em:
em que:
- V1 representa O, S ou NRa1;
- Ra1 representa uma alquila C1-C6;
- Ra2 representa um átomo de hidrogênio; alquila C1-C6;
halogenoalquila C1-C6 que compreende até 3 átomos de halogêneo, que podem ser iguais ou diferentes; ou alcóxi C1-C6;
- Ra3 representa um átomo de hidrogênio ou halogenoalquila C1-C6 que compreende até 3 átomos de halogêneo, que podem ser iguais ou
15 diferentes;
- Ra4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou alquila C1-C6;
- B representa em que
- W1 a W5 representam independentemente N ou CRb1;
- Y1 a Y3 representam independentemente N, S, NRb2 ou CRb3;
Petição 870180152835, de 19/11/2018, pág. 5/11
- Y1 a Y3, juntamente com os átomos Wn a que estão ligados, formam um anel heterocíclico aromático fundido de 5 membros que compreende um átomo de S ou N como heteroátomo, um anel heterocíclico aromático fundido de 6 membros que compreende um átomo de N como heteroátomo ou um anel carbocíclico aromático fundido de 6 membros;
- p representa 1 ou 2;
- T representa O ou S;
- Z1 representa ciclopropila;
- Z2 representa um átomo de hidrogênio; alquila C1-C6; ou alcóxicarbonila C1-C6;
- Z3 representa um átomo de hidrogênio;
- Rb1 e Rb3 representam independentemente um átomo de hidrogênio; átomo de halogêneo; nitro; alquila C1-C6; halogenoalquila C1-C6 que compreende até 3 átomos de halogêneo, que podem ser iguais ou diferentes; di(alquil C1-C6)amina; álcoxi C1-C6; ou alcóxi-C1-C6-alquila-C1-C6;
- Rb2 representa uma alquila C1-C6;
bem como os sais do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
- Ra2 representa alquila C1-C6; halogenoalquila C1-C6 que compreende até 3 átomos de halogêneo, que podem ser iguais ou diferentes; ou alcóxi C1-C6;
- Ra3 representa um átomo de hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
- A representa A5;
- V1 representa NRa1.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir da lista que consiste em:
Petição 870180152835, de 19/11/2018, pág. 6/11 em que
- W1 a W5 representam independentemente N ou CRb1
- Y1a, Y2a, Y3a e Y313 representam independentemente NRb2 ou CRb3;
- Y2b representa S ou NRb2.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que
- B representa B1 ou B2;
- W1 a W5 representam independentemente CRb1; e
- Y1a, Y2a, Y3a e Y313 representam independentemente CRb3; ou
- B representa B5 ou B6;
- W1 a W5 representam independentemente CRb1;
- Y1a e Y3a representam independentemente CRb3; e
- Y2b representa S.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-C6.
7. Composição fungicida caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um suporte, veículo ou excipiente agricolamente aceitável.
8. Método para o controle de fungos fitopatogênicos de culturas, caracterizado pelo fato de que uma quantidade agricolamente eficaz e substancialmente não fitotóxica de um composto como definido em qualquer
Petição 870180152835, de 19/11/2018, pág. 7/11 uma das reivindicações 1 a 6, ou de uma composição como definida na reivindicação 7, é aplicada ao solo em que a planta cresce ou em que é desejável que ela cresça, às folhas e/ou às frutas das plantas ou às sementes das plantas.
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