BRPI0808657A2 - Composições farmacêuticas - Google Patents

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS" A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um derivado de bloqueador dos canais de sódio aaminocarboxiamida, por exemplo, (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou 5 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial. A invenção diz respeito adicionalmente ao uso de tais composições no tratamento de certos distúrbios, incluindo epilepsia e distúrbios do humor.

Substância P é uma polipeptídeo de cadeia curta que funciona como um neurotransmissor e um neuromodulador. Ela pertence à família de neuropeptídeo taquicinina. A substância P foi associada no sistema nervoso central com a regulação de distúrbios do humor, ansiedade, tensão, reforço, neurogênese, ritmo respiratório, neurotoxicidade, náusea/vômito e dor. O receptor endógeno para a substância P é o receptor 1 de neuroquinina (receptor NK1). Um grande número de antagonistas do receptor NK1 é conhecido, incluindo aprepitante (Emend™), que é comercializado para uso na prevenção de quimioterapia atrasada aguda, náusea e vômito induzido e na prevenção de náusea e vômito pósoperatório. Outros usos potenciais de antagonistas do receptor NK1 incluem tratamento de ansiedade e depressão, dor, doenças inflamatórias, bexiga sobreativa, distúrbios do sono, distúrbios alérgicos, distúrbios de CNS, distúrbios da pele, distúrbios de tosse e gastrintestinais.

Canais de sódio de abertura dependente da tensão são responsáveis pela fase inicial do potencial de ação, que é uma onda de despolarização elétrica normalmente iniciada na soma do neurônio e propagado ao longo o axon do nervo nos terminais. Nos terminais, o potencial de ação dispara o invazão de cálcio e a liberação de neuro25 transmissor. Alguns bloqueadores dos canais de sódio, tais como Iamotrigina e carbamazepina são usados para tratar epilepsia. Neste caso, inibição parcial de canais de sódio de abertura dependente da tensão reduz excitabilidade neuronal e reduz a propagação de ataque epilético. Uma característica chave desses medicamentos é seu mecanismo de ação dependente do uso. Considera-se que os medicamentos estabilizem uma 30 configuração inativa do canal que é adotada rapidamente após as aberturas do canal. Este estado inativo fornece um período refratário antes de o canal retornar ao seu estado de repouso (fechado) pronto para ser reativado. Em decorrência disso, bloqueadores dos canais de sódio dependentes do uso retardam a queima dos neurônios em alta frequência, por exemplo, em resposta a estímulo dolorido, e ajudará a impedir quei35 ma repetitiva durante períodos de despolarização neuronal prolongados que podem ocorrer, por exemplo, durante um ataque epilético. Potenciais de ação disparados em baixas frequências, por exemplo, no coração, não serão significativamente afetados pelos medicamentos, embora a margem de segurança difira em cada caso, uma vez que em concentrações bastante altas cada qual desses medicamentos seja capaz de bloquear os estados de repouso ou aberto dos canais.

Medicamentos que bloqueiam canais de sódio de abertura dependente da tensão 5 em uma maneira dependente do uso são também usados no tratamento de distúrbio bipolar, tanto para reduzir sintomas de mania ou depressão quanto como estabilizadores do humor para impedir a emergência de episódios de humor. Evidência clínica e pré-clínica também sugerir que bloqueadores dos canais de sódio dependentes do uso podem ajudar a reduzir os sintomas de esquizofrenia. Existe a hipótese de que a eficácia nesses distúrbios psíquiá10 tricos possa resultar em parte de uma redução de liberação de glutamato excessivo. A redução na liberação de glutamato é considerada ser uma conseqüência de inibição do canal de sódio dependente do uso em áreas cerebrais chaves, tal como córtex o frontal. Entretanto, interação com canais de cálcio de abertura dependente da tensão pode também contribuir para a eficácia desses medicamentos.

Lamotrigina é um anticonvulsivo efetivo que é também indicado nos US par a pre

venção de episódios de humor em pacientes com distúrbio I bipolar. Entretanto, a eficácia do medicamento em um quadro agudo é limitada pela necessidade de uma titulação de dose de 4 a 6 semanas para evitar erupção. Além do mais, Iamotrigina e outros bloqueadores dos canais de sódio são limitados na faixa de doses que podem ser exploradas para se obter a eficácia em virtude da aparência de efeitos laterais de CNS.

O objetivo da presente invenção é identificar composições farmacêuticas inéditas que permitam uma maior eficácia clínica com relação aos componentes individuais quando administrados sozinhos.

Um objetivo adicional da presente invenção é identificar composições farmacêuticas inéditas que permitem o uso de uma menor dose do ingrediente ou ingredientes ativos, a fim de se obter um melhor perfil de tolerabilidade, isto é, reduz os efeitos colaterais.

Uma solução fornecida pela presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um bloqueador dos canais de sódio que é um composto da fórmula (I)

Em que

R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1^ ou cicloalquilC3-6alquilaC-i_6; ou

R1 e R21 juntos com o nitrogênio ao qual eles são anexados, podem formar um anel saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros não substituído; q é 1 ou 2;

R3 e R4 são hidrogênio; ou quando q é 1, R3 e R4, juntos com os átomos interconec

tados, podem formar um anel ciclopropano;

X é carbono ou nitrogênio;

n é 0, 1 ou 2, em que quando a presente cada R5 é independentemente selecionado da lista que consiste em alquila Ci_3, halogênio, ciano, haloalquila Ci_3, hidróxi, alcóxi C1^ e haloalcóxi Ci_3; e

tanto R6 quanto R7 é -O-R8 ou -OCH2R8, em que o outro R6 ou R7 é hidrogênio ou R5; e em que R8 é tanto um anel fenila quanto um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros (contendo independentemente um ou mais átomos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio) em que tanto o anel fenila quanto o anel heterocíclico são opcionalmente substituídos 15 por um ou mais grupos independentemente selecionados da lista que consiste em alquila C1. 3, halogênio, ciano, haloalquila Ci_3, hidróxi, alcóxi C1^ e haloalcóxi C^3;

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

Em uma modalidade, uma solução fornecida pela presente invenção é uma compo20 sição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial, em que pelo menos uma delas é em uma dose subterapêutica.

Uma solução adicionalmente fornecida pela presente invenção é uma composição

farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

Em uma modalidade, uma solução adicionalmente fornecida pela presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

Assim, em um primeiro aspecto a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial. Em uma modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção compreendem um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que um deles pode ser usado em uma dose subterapêutica, juntos com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. O(s) carreador(s) deve(m) ser aceitáveis no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da fórmula e não deletérios para o recipiente destes. Quando os componentes individuais da composição são administrados separadamente, eles são geralmente cada qual apresentados como composições farmacêuticas. As referências anteriores à composição referem-se, a menos que de outra forma estabelecido, às composições compreendendo tanto ambos antagonistas do receptor NK1 quanto um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, ou apenas um componente deste.

Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) usado nas composições farmacêuticas da invenção é (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Uma dose subterapêutica deve significar uma dose de um medicamento abaixo da exigida para produzir benefício clínico significativo para o paciente quando administrado sozinho.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de epilepsia que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de epilepsia que compreende administrar ao dito sujeito uma 5 quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de epilepsia que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujei15 to humano ou animal que sofre de epilepsia que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito

humano ou animal que sofre de distúrbios do humor ou dor, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de distúrbios do humor ou dor, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula 30 (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de distúrbios do humor ou dor, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de distúrbios do humor ou dor, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso em terapia.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma composição farma

cêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para uso em terapia.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica

compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso em terapia.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para uso em terapia.

Em um aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso no tratamento de epilepsia.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para uso no tratamento de epilepsia.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso no tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para uso no tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso no tratamento de epilepsia.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para uso no tratamento de epilepsia.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso no tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para uso no tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Ainda em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, na fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.

Em um aspecto, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Ainda em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito ao uso de uma composição far

macêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxí}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.

Em uma modalidade, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, na fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.

Ainda em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamída, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade do aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para o tratamento de epilepsia.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para o tratamento de epilepsia.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para o tratamento de epilepsia.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para o tratamento de epilepsia.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor NK1 e (5R)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxí}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em que pelo menos um deles é em uma dose subterapêutica, para o tratamento de distúrbios do humor ou dor.

Dentro do contexto da presente invenção, o termo epilepsia deve incluir distúrbios de ataque epilético e síndromes de epilepsia. Os vários tipos da epilepsia e ataques epiléticos mencionados a seguir são contemplados como parte de epilepsia da presente invenção: 25 ataques epiléticos de início de ação parciais (substituindo epilepsia Iobe temporal, epilepsia neocortical e de Rasumssen), ataques epiléticos de início de ação generalizados, os ataques epiléticos da síndrome de Lennox Gastaut (tônico, atônico, micolônico, ausência atípica e tônico-clônica generalizada), ausência síndromes de ataque epilético e epilepsia mioclônica juvenil.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ser usadas no trata

mento e/ou prevenção de distúrbios tratáveis e/ou preveníveis com agentes anticonvulsivos, tais como epilepsia incluindo epilepsia póstraumática, distúrbio compulsivo obsessivo (OCD), distúrbios do sono (incluindo distúrbios do ritmo circadiano, insônia & narcolepsia), tics (por exemplo, síndrome de Giles de Ia Tourette), ataxias, rigidez muscular (espasmocidade), e disfunção de junta temporomandibular.

Doenças ou condições adicionais que podem ser tratadas por administração das composições farmacêuticas da invenção são selecionadas da lista que consiste em: dístúrbios psicóticos, distúrbios do humor e dor.

Dentro do contexto da presente invenção, os termos que descrevem a indicações psiquiátricas aqui usadas são classificados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, publicado pela American Psychiatric Association (DSM-IV) e/ou o 5 International Classification of Diseases1 10th Edition (ICD-10). Os vários subtipos dos distúrbios aqui mencionados são contemplados como parte da presente invenção. Números em parênteses pós as doenças listadas a seguir referem-se ao código de classificação em DSM-IV.

Dentro do contexto da presente invenção, o termo “distúrbio psicótico” inclui:

i) Esquizofrenia incluindo os subtipos Tipo paranóide (295.30), Tipo desorganizado

(295.10), Tipo catatônico (295.20), Tipo não diferenciado (295.90) e Tipo residual (295.60); Distúrbio Esquizofrenifórmio (295.40); Distúrbio Esquizoafetivo (295.70) incluindo os subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Distúrbio de Delírio (297.1) incluindo os subtipos Tipo Erotomânico, Tipo Grandioso, Tipo Cioso, Tipo Perseguição, Tipo Somático, Tipo Misturado 15 e Não Especificado e; Distúrbio Psicótico Resumido (298.8); Distúrbio Psicótico Compartilhado (297.3); Distúrbio Psicótico Em virtude de uma Condição Médica Geral incluindo os subtipos Com Delírios e Com Alucinações; Distúrbio Psicótico Induzido por Substância incluindo os subtipos com Delírios (293.81) e com Alucinações (293.82); e Distúrbio Psicótico De outra forma Não Especificada (298.9).

Dentro do contexto da presente invenção, o termo "distúrbios do humor” inclui:

i) Depressão e distúrbios do humor incluindo Episódio depressivo principal, Episódio maníaco, Episódio Misto e Hipoepisódio maníaco; Distúrbios Depressivos incluindo Distúrbio Depressivo Principal, Distúrbio Distímico (300.4), Distúrbio Depressivo Não de outra forma Especificada (311); Distúrbio Bipolaress incluindo Distúrbio Bipolar I, Distúrbio Bipolar 25 Il (Episódios Depressivos Recorrentes Principais com Episódios Hipomaníaco) (296.89), Distúrbio Ciclotímico (301.13) e Distúrbio bipolar de outra forma Não Especificada (296.80); Outros Distúrbios do humor incluindo Distúrbio do Humor Em virtude um Condição médica geral (293.83) que inclui os subtipos Com Características Depressivas, Com Episódio tipo Depressivo Principal, Com Características maníacas e Com Características mistas), Distúr30 bio do Humor Induzido por Substância (incluindo os subtipos Com Características Depressivas, Com Características Maníacas e Com Características Mistas) e Distúrbio do Humor de outra forma Não Especificada (296.90).

O termo “distúrbios do humor” também inclui distúrbios do humor em pacientes com Epilepsia.

Dentro do contexto da presente invenção, o termo ”dor” inclui: dor inflamatória crô

nica (por exemplo, dor associada com artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa e artrite juvenil); dor muscoesquelética; dor lombar e no pescoço; distensões e luxações; dor neuropática; dor mantida simpaticamente; miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dor associada com enxaqueca; dor associada com cefaléia em salvas diária intensa e crônica; dor associada com influenza ou outras infecções virais, tais como o resfriador comum; febre reumática; dor associada com distúrbios do intestino funcional tais 5 como dispepsia não ulcerosa, dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável; dor associada com isquemia miocardial; dor pós operatória; cefaléia; dor de dente; dismenorréia; neuralgia; síndrome de fibromialgia; síndrome dolorosa complexa regional (CRPS tipos I e II); síndromes de dor neuropática (incluindo neoropatia diabética; dor neuropática induzida quimioterapeuticamente; ciática; não específica dor lombar; dor de esclerose múltipla; neu10 ropatia relacionada com e HIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia trigeminal); e dor resultante de trauma físico, amputação, câncer, condições inflamatórias de toxinas ou crônicas.

Em uma modalidade, o “distúrbio do humor” que pode ser tratado pela administração das composições farmacêuticas da invenção é um distúrbio bipolar.

Percebe-se que as referências aqui ao “tratamento” se estendem a profilaxia, prevenção e supressão ou melhora recorrente de sintomas (quer brandos, moderados ou graves) bem como o tratamento de condições estabelecidas.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente e genericamente e especificamente revelados nas seguintes especificações da patente cujas revelações estão aqui incorporadas pela referência W02007/042250.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um dos antagonistas do receptor NK1 genericamente e especificamente revelados nas seguintes especificações da patente cujas revelações estão aqui incorporadas pela referência:

Especificações de patentes U.S Nos. 4839465, 5338845, 5594022, 6169097, 6197772, 6222038, 6204265, 6329392, 6316445, 2001039286, 2001034343, 2001029297, 2002193402, 2002147212, 2002147207, 2002143003 e 2002022624; e nas especificações de patentes européias Nos. 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 30 429366, 436334, 443132, 446706, 482539, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 517589, 520555, 522808, 525360, 528495, 532456, 533280, 577394, 591040, 615751, 684257, 1176144, 1110958, 1176144, 1172106, 1103545, e 1256578; e nas publicações de patentes internacionaos Nos. 90/05525, 90/05729, 91/02745, 91/12266, 91/18016, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/15585, 92/17449, 92/20676, 92/21677, 35 92/22569, 93/00331, 93/01159, 93/01160, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 94/01402, 94/26735, 95/06645, 95/08549, 95/14017, 95/16679, 95/18124, 95/23798, 95/28389, 95/33744, 96/05181, 96/18643, 96/21661, 96/29326, 96/32386, 96/34857, 96/37489, 97/02824, 97/05110, 97/08166, 97/13514, 97/14671, 97/16440, 97/17362, 97/19074, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 97/22597, 97/22604, 97/23455, 97/24324, 97/24350, 97/25322, 97/25988, 97/27185, 97/30989, 97/30990, 97/30991, 97/32865, 97/38692, 97/44035, 97/49393, 97/49710, 98/02158, 98/04561, 98/07694, 98/07722, 98/08826, 98/13369, 98/17276, 98/18761, 98/18785, 98/18788, 98/20010, 98/24438, 98/24439, 98/24440, 98/24441, 98/24442, 98/24442, 98/24443, 98/24444, 98/24445, 98/24446, 98/24447, 98/28297, 98/43639, 98/45262, 98/49170, 98/54187, 98/57954, 98/57972, 99/00388, 99/01444, 99/01451, 99/07677, 99/07681, 99/09987, 99/21823, 99/24423, 99/25364, 99/26924, 99/27938, 99/36424, 99/52903, 99/59583, 99/59972, 99/62893, 99/62900, 99/64000, 00/02859, 00/06544, 00/06571, 00/06572, 00/06578, 00/06580, 00/15621, 00/20003, 00/21512, 00/21564, 00/23061, 00/23062, 00/23066, 00/23072, 00/20389, 00/25745, 00/26214, 00/26215, 00/34243, 00/34274, 00/39114, 00/47562, 01/77069, 01/25233, 01/30348, 01/87866, 01/94346, 01/90083, 01/87838, 01/85732, 01/77100, 01/77089, 01/77069, 01/46176, 01/46167, 01/44200, 01/32625, 01/29027, 01/25219, 02/32865, 02/00631, 02/81461, 02/92604, 02/38575, 02/57250, 02/22574, 02/74771, 02/26710, 02/28853, 02/102372, 02/85458, 02/81457, 02/74771, 02/62784, 02/60898, 02/60875, 02/51848, 02/51807, 02/42280, 02/34699, 02/32867, 02/32866, 02/26724, 02/24673, 02/24629, 02/18346, 02/16344, 02/16343, 02/16324, 02/12168, 02/08232 e 02/06236; e em especificações de patentes inglesas Nos. 2216529, 2266529, 2268931, 2269170,2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 e 2302689; e na especificação da patente japonesa No 6040995.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida anteriormente, compreende um antagonista do receptor NK1 selecionado do grupo que consiste em aprepitante (Emend™), netupitante (R-1124), fosaprepitante (MK0517), SSR-240600, cizolirtina, AV 608, TA-5538, E 6039 e besilato de nolpitântio (SR 140333).

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida anteriormente compreende um NK1 antagonista da fórmula (II)

(R)m Em que

R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila C-i_4; R1 representa hidrogênio ou um grupo alquila Ci_4;

R2 representa hidrogênio, um grupo alquila Cm. alquenila C2-6 ou um cicloalquila C3-7; ou R1 e R2Juntos com átomo de nitrogênio e carbono ao qual eles são anexados representam respectivamente um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros;

R3 representa um trifluormetila, um alquila C-m, um grupo alcóxi Ci_4, um trifluorme

tóxi ou um halogênio;

R4 representa hidrogênio, um grupo (CH2)qR7 ou um (CH2)rCO(CH2)pR7;

R5 representa hidrogênio, um grupo alquila Gm ou um C0R6;

R6 representa hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino um grupo heteroarila de 5 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio ou um grupo heteroarila de 6 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio;

R7 representa hidrogênio, hidróxi ou NR8R9 em que R8 e R9 representam independentemente hidrogênio ou alquila Cm opcionalmente substituídos por hidróxi, ou por amino;

R10 representa hidrogênio, um grupo alquila Cm ou R10 junto com R2 representa um grupo cicloalquila C3-7;

m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3; tanto p quanto r são independentemente zero ou um número inteiro de 1 a 4; q é um número inteiro de 1 a 4; desde que, quando R1 e R2 juntos com átomo de nitrogênio e carbono ao qual eles são anexados representarem respectivamente um grupo heterocíclico de 5 a 6 20 membros, i) m seja 1 ou 2; ii) quando m for 1, R não seja flúor e iii) quando m for 2, o dois R substituintes não sejam nem flúor, nem um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Compostos da fórmula (I) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes são descritos na publicação de PCT No. W001/25219, publicado em 12 de abril de 2001. A revelação desta referência está incorporada aqui na sua íntegra. Compostos da fórmula (I) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados por qualquer método descrito em WO01/25219.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (II) do grupo que consiste em:

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina

1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1- carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-3-metil-fenil)-piperazina1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(2,4-diflúor-fenil)-piperazina-1- carboxílico; 3,5-bis-trifluormetil-fenil)etil]-metil-amida[1-(a do ácido 2-(4-flúor-2-metil-fenil)piperazina-1 -carboxílico;

(3,4-bis-trifluormetil-benzil)-nnetil-amida do ácido 2-fenil- piperazina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-fenil)- piperazina-1 carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina-1- carboxílico do ácido 2-fenil-piperazina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina-1- carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil

piperazina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(2-metil-4-flúor-fenil)-6-metil- piperazina-1 -carboxílico;

[1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)etil]-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-2-metil-fenil)piperazina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-flúor-2- metil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-nnetil-fenil)-4- (piperidina-4-carbonil)-piperazina-1 -carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-flúor-2-

metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;

[(1-3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metilfenil)-piperazina-1-carboxílico;

[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazin-1- il]-metanona;

2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-3,6-diidro-2/-/-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-flúor-2-metíl-fenil)piperazin-1-il]-metanona;

2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]

metanona;

[1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-2-metil-fenil)

piperazina-1-carboxílico;

[1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-2-metilfenil)-piperazina-1-carboxílico;

[(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida do ácido 2-(4-flúor-2-metilfenil)-piperazina-1-carboxílico;

e enantiômeros ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (II) que é : [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetilfenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Ainda em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (II) que é: metanossulfonato do [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metilfenil)-piperazina-1-carboxílico.

Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (III)

(R)m (Ml)

em que

R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila C«;

R1 representa um grupo alquila Ci_4;

R2 representa hidrogênio ou um grupo alquila C1^;

R3 representa hidrogênio ou grupo alquila Ci_4;

R4 representa um grupo trifluormetila;

R5 representa hidrogênio, um grupo alquila Cu ou C(O)R6;

R6 representa alquila Cm, cicloalquila C3-7, NH(alquila C^4) ou N(alquila Οι_4)2!

m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;

n é um número inteiro de 1 a 3;

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Compostos da fórmula (III) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste são descritos em publicação de PCT No. W002/32867, publicado 25 April 2002. A revelação desta referência é incorporado aqui na sua íntegra. Compostos da fórmula (III) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste pode ser preparados por qualquer método descritos em W002/32867.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (III) selecionado do grupo que consiste em: [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1- il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1- il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)

(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilamida do ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)4-(S)-piperazin-1 -il-piperidina-1 -carboxílico;

(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilamida do ácido 2 -(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(R,S)(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil

piperazin-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bís-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoilpiperazin-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-feniI)-piperÍdina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-[4-(2-metilpropanoil)-piperazin-1 -il]-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(R)-[4-(2-metilpropanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

dimetilamída do ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4- flúor-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico;

metilamida do ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-

flúor-2-metil-fenil)-piperidin-4-íl]-1 -carboxílico;

4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)

piperidin-4-il]-piperazina;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etíl]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1- il)-2-(R)-(4-flúor-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluormetíl-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1- il)-2-(R)-(4-flúor-fenil)-piperidina-1-carboxílico; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste.

Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (III) que é [1-(R)-(3,5-bistrifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes. Ainda em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (III) que é [1-(R)-(3,5- bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida metanossulfonato do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1- il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico.

A representa C(O) ou S(0)q, desde que quando Y for nitrogênio e Z for CH, A não seja S(0)q;

m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; n é um número inteiro de 1 a 3;

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Compostos da fórmula (IV) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste são descritos na publicação de PCT No. WO 03/066635, publicado em 14 de agosto de 2003. A revelação desta referência está incorporada aqui na sua íntegra. Compostos da fórmula (IV) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste podem ser preparados por qualquer método descrito em WO 03/066635.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (IV) selecionado do grupo que

5

Ainda em um uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (IV)

R6

10

R representa halogênio ou alquila Ci„4 ;

R1 representa alquila C1^;

R2 ou R3 independentemente representam hidrogênio ou alquila C-i„4;

R4 representa trifluormetila, alquila C^4, alcóxi C^4, trifluormetóxi ou halogênio; R5 representa hidrogênio, alquila C-|.4 ou cicloalquila C3-7;

R6 é hidrogênio e R7 é um radical da fórmula (W):

15

ou R6 é um radical da fórmula (W) e R7 é hidrogênio;

X representa CH2, NR5 ou O;

Y representa Nitrogênio e Z é CH ou Y representa CH e Z é Nitrogênio;

20

p e q são independentemente um número inteiro de 1 a 2; consiste em:

2 (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilamida do ácido-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-(6- oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico;

2 [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido -(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico;

1 (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amida do ácido -(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(6-oxohexaidro-pirrol[1,2-a]pirazin-2-il)-piperidina-2-carboxílico;

e sais e solvatos (por exemplo, cloridrato, metanossulfonato ou maleato) de enantiômeros, diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes.

Ainda em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da

maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (IV) que é [1-(R)-(3,5- bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-píperidina-1-carboxílico;

ou maleato) farmaceuticamente aceitáveis destes.

Ainda em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (IV) que é [1-(R)-(3,5- bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxohexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-íl)-piperidina-1-carboxílico;

ou formas amorfas e cristalinas deste e sais e solvatos (por exemplo, cloridrato ou

maleato) farmaceuticamente aceitáveis destes.

Ainda em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (V)

ou formas amorfas e cristalinas destes e sais e solvatos (por exemplo, cloridrato

25

em que R1 é um grupo alcóxi Ci.4; R2 é

CA N

N-N

R3 é um átomo de hidrogênio ou halogênio; R4 e R5 podem cada qual representar independentemente um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo alquila C^1 alcóxi Cm ou trifluormetila;

R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C^4, (CH2)mciclopropila, S(0)nalquila C^4, fenila, NR7R8, CH2C(O)CF3 ou trifluormetila;

R7 e R8 podem cada qual representar independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila Gm ou acila; x representa zero ou 1; n representa zero, 1 ou 2; m representa zero ou 1;

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Compostos da fórmula (V) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste são descritos na publicação de PCT No. W095/08549, publicado em 30 de março de 1995. A revelação desta referência está incorporada aqui na sua íntegra. Compostos da fórmula (V) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste pode ser preparados por qualquer método descrito em W095/08549.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (V) selecionado do grupo que consiste em:

[2-metóxi-5-(5-fenil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

[2-metóxi-5-(5-metilimino-4,5-diidro-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)

amina;

N-(1-{4-metóxi-3-[(2S-fenil-piperidin-3S-ilamino)-metil]-fenil}-1H-tetrazol-5-il)

acetamida;

[5-(5-dimetilamino-tetrazol-1-il)-2-metóxi-benzíl]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

[5-(5-dietilamino-tetrazol-1-il)-2-metóxi-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

1,1,1 -triflúor-3-( 1 -{4-metóxí-3-[(2S-fenil-piperidin-3S-ilamino)-metil]-fenil}-1 Htetrazol-5-il)-propan-2-ona;

[5-(5-metanossulfonil-tetrazol-1-il)-2-metóxi-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

[3-Cloro-2-metóxi-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

[2S-(4-flúor-fenil)-piperidin-3S-il]-[2-metóxi-5-(5-trífluormetil-tetrazol-1-il)-benzil]

amina;

(2S,3S)-[2-(4-fluorfenil)-piperidin-3-il]-(2-metóxi-5-tetrazol-1-il-benzil)-amina; (5-(5-amino-tetrazol-1-il)-2-metóxi-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina; (2-etóxi-5-tetrazol-1-il-benzil)-([2S,3S]-2-feníl piperidin-3-il) amina; (2-isopropóxi-5-tetrazol-1 -ilbenzil)-[(2S,3S]-2-fenil piperidin-3-il) amina; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (V) selecionado do grupo que consiste em:

(2-metóxi-5-tetrazol-1-il-benzil)-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

[2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

e sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os sais de cloridrato, e solvatos des

te.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 que é [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1- il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina;

ou sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os sais de dicloridrato, e solvatos

deste.

Ainda em um uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (VI):

Λθ£'·'·

>r ^jCH2)q

(CH2)P^.N N o

(VI) em que:

X representa um átomo de nitrogênio;

Y representa -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- ou -C(=0)-;

Z representa -C(H2)-, -S(O2)-, -N(Rz)-, ou um átomo de oxigênio ou enxofre;

A representa hidrogênio ou -CH2OH;

Rz representa hidrogênio, alquila C1^, alcóxi C-i-6, -COR7 ou -SO2R7;

R1 representa halogênio, alquila Cv6, alcóxi Ci_6, =0, haloalquila Ci_6, haloalcóxi C1.

6, hidroxila ou -CH2OH;

m representa um número inteiro de O a 3;

R2 representa halogênio, =0, alquila Ci_6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), -COOR7, -CONR7R8, alcóxi Ci.6, haloalquila C^6, haloalcóxi Ci_6 ou alquilCi_6Oalquila C^6;

n representa um número inteiro de O a 3;

p e q representam independentemente um número inteiro de O a 2;

R3 representa um grupo -arila, -heteroarila, -heterociclila, -aril-arila, -aril-heteroarila, -aril-heterociclila, -heteroaril-arila, -heteroaril-heteroarila, -heteroaril-heterociclila,

heterociclil-arila, -heterociclil-heteroarila ou -heterociclil-heterociclila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2 ou 3) halogênio, alquila Ci„6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), cicloalquila C3-8, alcóxi C^6, hidroxila, haloalquila C^6, haloalcóxi Ci_6, ciano, -S-alquila Ci.6, -SO-alquila Ci.6, S02-alquila C1*, -COR7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7COaIquiIa Ci*, -NR7S02-alquila Cmj, alquilC1.6-NR7R8, -OCONR7R8' -NR7CO2R8 ou -SO2NR7R8;

R4 e R5 representam independentemente alquila C-,.6, ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados podem formar juntos um grupo cicloalquila C3-8;

R6 representa halogênio, alquila C1^, cicloalquila C3-8, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci_6 ou haloalcóxi Ci_6;

s representa um número inteiro de O a 4;

R7 e R8 representam independentemente hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-

e;

ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste.

Compostos da fórmula (VI) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste são descritos na publicação de PCT No. W02007/028654, publicado em 15 de março de 2007. A revelação desta referência está incorporada aqui na sua íntegra. Compostos da fórmula (VI) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados por qualquer método descrito em W02007/028654.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 da fórmula (VI) selecionado do grupo que consiste em:

2-[3,5-bis(trífluormetil)fenil]-/V-{4-(4-flúor-2-metílfenil)-6-[(7S,9aS)-7-

(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridínil}-/\/,2-dimetilpropanamida,

2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-A/-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aR)-7- (hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-A/,2-dimetilpropanamida,

2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-/V-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S)-7-(hidroximetil)-2,2-

dioxidoexaidropirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-/V,2-dímeti[propanamída,/V-[6-

[(3S)-8-acetil-3-(hidroximetil)octaidro-2/-/‘-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-

piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-A/,2-dimetilpropanamida,

e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende um antagonista NK1 que é 2-[3,5-bis(trifluormetií)fenil]-/V-{4-(4- flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3- piridinil}-/V,2-dimetilpropanamida ou sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo o sal de cloridrato, e solvatos deste.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e um dos antagonistas do receptor NK1 selecionado do grupo que consiste em: aprepitante (Emend™); netupitante (R-1124); fosaprepitante (MK-0517); SSR-240600; cizolirtina; AV 608; TA-5538; E 6039; besilato de nolpitântio (SR 140333); [1-(f?)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil5 fenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1 -il)-2-(R)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal 10 ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)benzil]-(2S-feníl-píperidin-3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-/\/-{4-(4-flúor-2- 15 metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}/V,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica e um dos antagonistas do 20 receptor NK1 selecionado do grupo que consiste em: aprepitante (Emend™); netupitante (R1124); fosaprepitante (MK-0517); SSR-240600; cizolirtina; AV 608; TA-5538; E 6039; besilato de nolpitântio (SR 140333); [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metíl-amída do ácido 2- (S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil25 piperazin-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido

2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1- carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [2-metóxi-5-(5- trifuormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farma30 ceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2- (R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazín-2-il)-piperidina-1- carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes e 2-[3,5- bis(trifluormetil)fenil]-/V-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-

(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-A/,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e um dos antagonistas do receptor NK1 selecionado do grupo que consiste em: aprepitante (Emend™); netupitante (R-1124); fosaprepitante (MK-0517); SSR-240600; cizolirtina; AV 608; TA-5538; E 6039; besilato de nolpitântio (SR 140333); [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil5 fenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1 -íl)-2-(R)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal 10 ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fení(]-/V-{4-(4-flúor-2- 15 metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1 -c][1,4]oxazin-8(1 H)-il]-3-piridinil}/V,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, tal antagonista do receptor NK1 sendo administrado em uma dose subterapêutica.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida, compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e um dos antagonistas do receptor NK1 selecionado do grupo que consiste em: aprepitante (Emend™); netupitante (R-1124); fosaprepitante (MK-0517); SSR-240600; cizolirtina; AV 608; TA-5538; E 6039; besilato de nolpitântio (SR 140333); [1-(f?)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metilfenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes; [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-/V-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}/\/,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, tal antagonista do receptor NK1 e compostos do bloqueador dos canais de sódio sendo ambos administrados em uma dose subterapêutica. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etíl]-metil-amida do ácido 2-(S)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazína-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em uma dose subterapêutica e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)etilj-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em uma dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2- metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetíl-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)

piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenii)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2- metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2- metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-feníl)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)

piperidina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2- metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica e [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-íl)benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin3S-il)-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-/\/-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-/V,2- dimetiipropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-A/-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}A/,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-/V-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7- (hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-A/,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxí}fenil)-L-prolinamida e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5- bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metíl-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1 carboxílico.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreen

de cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida em uma dose subterapêutica e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2- (S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metíl-fenil)piperazina-1-carboxílico em uma dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetíl-fenil)-etil]-rrietilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida em dose subterapêutica e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4- acetil-piperazin-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)(4-fiúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico em dose subterapêutica.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e cloridrato de [1-(R)-(3,5-bistrifluormetÍI-fenÍI)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidína-1 -carboxílico.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida em dose subterapêutica e cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamída do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4- (S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e cloridrato de [1-(R)-(3,5-bistrifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico em dose subterapêutica.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridra

to de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida em dose subterapêutica e [1 -(R)(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6- oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]-pírazín-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrol[1,2-a]pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e dicloridrato de [2- metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amina.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida em dose subterapêutica e dicloridrato de [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1 -il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)amina.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e dicloridrato de [2- metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1 -il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-íl)-amina em dose subterapêutica.

Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e 2-[3,5- bis(trifÍuormetíl)fenÍl]-A/-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-

(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-A/,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida em dose subterapêutica e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-A/-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-

(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-/V,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metíl]óxi}fenil)-L-prolinamida e 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-A/-{4- (4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3- piridinil}-A/,2-dimetilpropanamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, em dose subterapêutica.

Em uma modalidade, é fornecido um método de tratar um sujeito humano ou animal que sofre de epilepsia, distúrbios do humor ou dor, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de qualquer uma das composições farmacêuticas supradescritas.

Em uma outra modalidade, é fornecida qualquer uma das composições farmacêuticas supradescritas para uso em terapia.

Em uma modalidade adicional, é fornecida qualquer uma das composições farmacêuticas supradescritas para uso no tratamento de epilepsia, distúrbios do humor ou dor.

Em uma modalidade adicional, é fornecido o uso de qualquer uma das composições farmacêuticas supradescritas para o tratamento de epilepsia, distúrbios do humor ou dor.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de antagonista NK1 ou um composto blo30 queador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente que contêm um centro básico são, por exemplo, sais de adição ácida não tóxicos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, iodrídico, sulfúrico e fosfórico, com carboxílico ácidos ou com ácidos organossulfônicos. Exemplos incluem os sais de HCI, HBr, Hl1 sulfato ou bissulfato, nitrato, fosfato ou hidrogeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, sa35 carato, fumarato, maleato, lactato, isetionato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato. Para revisão em sais farmaceuticamente adequados ver Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics1 33 (1986), 201-217; e Bighley et aí, Encyelopedia of Pharmaeeutieal Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.

Versados na tecnologia de química orgânica percebem que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes no quais eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um “hidrato”. Composições farmacêuticas compreendendo solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos do antagonista NK1 ou de um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente (por exemplo, (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, estão no escopo da invenção.

A terapia adjuntiva da presente invenção é realizada administrando-se um antagonista do receptor NK1 junto com um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente [por exemplo, (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida)], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, de qualquer maneira que forneça níveis efetivos dos compostos no corpo ao mesmo tempo. Percebe-se que os compostos da composição podem ser administrados simultaneamente, tanto nas mesmas formas de dosagem quanto ou separados, ou seqüencialmente. Entende-se também que os compostos da composição, quer presentes simultaneamente quer seqüencialmente, podem ser administrados individualmente, ou em múltiplas combinações, ou em qualquer combinação destes.

A quantidade de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção exigida para ser efetiva como um tratamento para distúrbios do humor, distúrbios psicóticos, epilepsia ou dor pode, é claro, variar e fica finalmente a critério do médico. Os fatores a ser considerados incluem a via de administração e natureza da formulação, o peso corpóreo do mamífero em questão, idade e condição geral e a natureza e gravidade da condição a ser tratada.

A menos que de outra forma indicada, todos os pesos de ingredientes ativos são calculados em termos do medicamento per se. A dose desejada pode preferivelmente ser apresentada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados por todo o dia.

Uma composição farmacêutica da invenção da maneira aqui definida anteriormente para uso no tratamento de distúrbios do humor, distúrbios psicóticos, epilepsia ou dor pode convenientemente ser apresentado como uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária. Assim, as composições farmacêuticas que incorporam ambos compostos são modalidades importantes da presente invenção. Tais composições podem tomar qualquer forma física que é farmaceuticamente aceitável, por exemplo, composições farmacêuticas usáveis oralmente. Tais composições farmacêuticas adjuntivas contêm uma quantidade efetiva de cada dos compostos, cuja quantidade efetiva esta relacionada com a dose diária dos compostos a ser administrados. Cada unidade de dosagem adjuntiva pode conter as doses diárias de todos os compostos, ou pode conter uma fração das doses diárias, tal co5 mo um terço das doses. Alternativamente, cada unidade de dosagem pode conter toda a dose de um dos compostos, e uma fração da dose dos outros compostos. Em tal caso, o paciente tomaria diariamente uma das unidades de dosagem da combinação, e uma ou mais unidades contendo apenas o outro composto. As quantidades de cada medicamento a ser contidas em cada unidade de dosagem podem depender da identidade dos medicamen10 tos escolhidos para a terapia.

Composições farmacêuticas da invenção da maneira aqui definida anteriormente para uso no tratamento de distúrbios do humor, distúrbios psicóticos, epilepsia ou dor incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa 15 e intradérmica). As composições podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na tecnologia farmacêutica. Tais métodos representam uma característica adicional da presente invenção e incluem a etapa de ligar na associação os ingredientes ativos com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas 20 ligando uniformemente e intimamente na associação, os ingredientes ativos com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida se necessário formar o produto.

Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, medicamentos 25 em cápsula, sachês ou comprimidos cada qual compreendendo uma quantidade prédeterminada dos ingredientes ativos; na forma de um pó ou grânulos; na forma de uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou um emulsão líquida água em óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado na forma de um bolo, electuário ou pasta.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com

um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados comprimindo os ingredientes ativos em uma máquina adequada em uma forma fluida tais como um pó ou grânulos, opcionalmente misturada com um Iigante (por exemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante 35 (por exemplo, glicolato amido de sódio, croscarmelose de sódio povidona reticulado, carboximetil celulose de sódio reticulado) agente de superfície ativa ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se uma mistura do composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou entalhados e podem ser formulados de maneira a fornecer liberação baixa ou controlada dos ingredientes ativos usando neles, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em variadas proporções para fornecer o perfil de liberação desejado. Comprimidos podem opcionalmente ser providos com um revestimento entérico, para fornecer liberação nas partes de o intestino sem ser o estômago.

Composições farmacêuticas adequadas para administração tópica na boca incluem comprimidos em forma de losango compreendendo os ingredientes ativos em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo os ingredientes ativos em uma base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo os ingredientes ativos em um carreador líquido adequado. Composições para administração retal podem ser apresentadas em forma de um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenos glicóis.

A administração tópica pode também ser por meio de um dispositivo iontoforético transdérmico.

As composições farmacêuticas adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou composições por aspersão compreendendo além dos ingredientes ativos tais veículos como são conhecidos na tecnologia como apropriados.

As composições farmacêuticas adequadas para administração retal em que o carreador é um sólido são mais preferivelmente apresentadas como supositórios de dose unitária. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na tecnologia. Os supositórios podem ser convenientemente formados por mistura da combinação ativa com o(s) carreador(s) amaciado(s) ou dissolvido(s) seguido por resfriamento e modelagem em moldes.

As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas isotônica estéril que podem conter antioxidantes, tampões, conservantes e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento; e Iipossomos ou outros sistemas microparticulados que são projetados para alvejar o composto para componentes do sangue ou um ou mais órgãos. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (IiofiIizada) exigindo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção improvisadas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânuIos e comprimidos da espécie previamente descrita.

Deve-se entender que além dos ingredientes particularmente supramencionados, as composições desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na tecnologia considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir tais agentes adicionais como agentes edulcorantes, espessantes e flavorizantes.

As composições farmacêuticas da invenção compreendendo os dois ingredientes ativos podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidos na indústria farmacêutica. Assim, por exemplo, cloridrato de (5R)-5-(4-{[(2- 10 fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida e [2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1 -il)-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3S-il)-amina ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste, pode ser misturados juntos com excipientes adequados tais como aqueles descritos anteriormente para a formulação de cada um dos ingredientes ativos separadamente. Comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por compressão direta de uma mistura como essa ou 15 usando outros métodos convencionais. Comprimidos de bicamada podem ser preparados de acordo com procedimento convencional. Assim, por exemplo, comprimindo-se separadamente as duas misturas em uma máquina para encapsular medicamento adequado com duas estações de enchimento. Cápsulas podem ser preparadas enchendo a mistura ao longo com excipientes adequados em cápsulas de gelatina, usando uma máquina de enchi20 mento adequada. Formas de liberação controlada para administração oral ou retal podem ser formuladas de uma maneira convencional associada com formas de liberação controlada.

As composições farmacêuticas são frequentemente prescritas para o paciente em “pacotes do paciente” contendo o curso total de tratamento em um pacote simples, normal25 mente um pacote bolha. Pacotes do paciente têm uma vantagem sobre as prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide um suprimento do paciente de um produto farmacêutica de um volume do suprimento, em que o paciente sempre tem acesso ao inserto do pacote contido no pacote do paciente, normalmente faltando nas prescrições tradicionais. A inclusão de um inserto do pacote foi apresentado para aumentar obediência com as instru30 ções do médico e, portanto, levar geralmente a tratamento mais bem sucedido.

Deve-se entender que a administração da composição farmacêutica da invenção por meio de um pacote simples do paciente, ou pacotes do paciente de cada formulação, contendo dentro de um inserto do pacote instruindo o paciente para o uso correto da invenção é uma característica adicional desejável desta invenção.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um pacote múltiplo,

por exemplo, duplo ou triplo, compreendendo um antagonista do receptor NK1 e composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) da maneira definida anteriormente [por exempio, (5R)-5-(4-{[(2-fluorfeni[)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida)], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e um inserto de informação contendo direções no uso das composições da invenção.

Dados experimentais

A tabela seguinte lista as abreviações usadas:

DMSOdimetilsuIfóxido

DCM-diclorometano

DMAP-dimetilaminopiridina

DMF-dimetilformamida

TFAÁcido trifluoracético

LiHMDS-Iitio bis(trimetilsilil)amida

MeOHMetanoI

TEA-trietilamina

THF-tetraidrofurano

MTBE-éter-t-butil metílico

EtOAc, EA, AcOEt-Acetato de etila

CH cicloexano

Et2O-Eter dietílico

EtOHetanoI

DIPEA-Diisopropiletil amina BOC20dicarbonato de t-butila

Intermediário 1

éster metílico do ácido 4-flúor-2-metil-fenin-oxo-acético

1) A uma suspensão de aparas de magnésio (617 mg) em THF anidro (6 mL), à temperatura ambiente, sob N2, um pequeno cristal de 12 foi adicionado, seguido por 10 % de uma solução de 2-bromo-5-fluortolueno comercial (4,0 g) em THF anidro (15 mL). A suspensão foi aquecida lentamente (pistola de aquecimento) até que a cor marrom desaparecesse. A solução de brometo remanescente foi adicionada gota a gota, mantendo a mistura da reação aquecida (50-60 °C) com um banho de óleo. Após a adição ser completa (15 minutos), a suspensão foi agitada a 70 0C até que as aparas de magnésio tivessem quase completamente reagidas (2 horas). A nova solução marrom foi usada na etapa seguinte.

2) Uma solução de LiBr (4,41 g) em THF anidro (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de CuBr (3,64 g) em THF anidro (50 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora (solução verde escuro com uma pequena quantidade de sólido branco em suspensão). A solução Grignard previamente preparada foi em seguida adicionada gota a gota (um banho gelado foi usado para manter a temperatura <25 °C) seguido por cloreto de metil oxalila (1,95 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O THF foi evaporado e o resíduo foi captado em AcOEt. A camada orgânica foi lavada com NH4CI aquoso saturado (2 x) e seca. Os sólidos foram filtrados e o solvente evaporado para produzir um óleo bruto, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 95:5) para obter o composto título na forma de um óleo claro (2.44 g).

RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,74 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).

Intermediário 2

3-(4-flúor-2-metil-fenil)-5.6-diidro-1H-pirazin-2-ona

A uma solução do intermediário 1 (2,01 g) e etilenodiamina (684 μί) em tolueno (40 10 mL), à temperatura ambiente, sob N2, anidro Na2S04 (2 g) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 6 horas. Ela foi em seguida resfriada até temperatura ambiente e filtrada. Os sólidos foram rinsados com DCM. O solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt) disponibilizando o composto título na forma de um sólido branco (1,29 g).

RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,33 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,97 (m, 2H),

3,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).

Intermediário 2a

3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona

A uma solução, a 25 °C, do intermediário 2 (168 g) em metanol (2.400 mL) sob ni20 trogênio, foi adicionado Pd/C 10 % (44 g). A mistura da reação foi colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada a 25 0C por cerca de 16 horas (até que nenhum hidrogênio adicional fosse consumido e a reação fosse completada por TLC, EA/MeOH 9/1). O catalisador foi filtrado em atmosfera de nitrogênio e o solvente foi removido para um baixo volume (360 mL) em seguida metanol (2.040 mL) e acetato de etila (9.600 mL) foram adicionados e uma 25 almofada de sílica (800 g) foi realizada; a solução eluída foi concentrada para obter o composto título (168 g).

RMN 1H (DMSO) δ (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H);

4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).

Intermediário 3 (+)(S)-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazin - 2-ona

Método A

A uma suspensão do intermediário 2 (35 g) em AcOEt (900 mL), ácido L(+)mandélico (27,3 g) foi adicionado. A suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, em seguida a 3-5 0C por 2 horas, filtrada e seca a vácuo à temperatura ambiente para 35 obter L(+)-mandelato 3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona bruto (37 g), que foi suspenso em AcOEt (370 mL) e aquecido a refluxo até a estabilização completa, em seguida resfriado à temperatura ambiente e agitado por mais 2 horas, filtrado, lavado com AcOEt (150 mL) e seco a vácuo obtendo (+) L-mandelato 3-(4-flúor-2-metil-fenil)-5,6 pirazin-2-ona (30,4 g) na forma de um sólido branco. Este material (30,4 g) foi suspenso em AcOEt (300 mL) e tratado com NaOH (0,73 m, 155 mL) saturado com NaCI. A fase orgânica foi em seguida lavada com água (90 mL). A fase aquosa foi contraextraída 4 vezes com AcOEt (90 mL). A fase 5 orgânica combinada (1.800 mL) foi seca em 10 g de Na2S04 e concentrada a vácuo obtendo o composto título (25,04 g) na forma de uma espuma branca.

Método B

A uma solução aquecida a 45 °C, do intermediário 2a (168 g) em acetato de etila (2.000 mL) L(+)-ácido mandélico (116 g) e 3,5-dicloro-salicílaldeído (10,8 g) foram adiciona10 dos. A solução foi agitada por 30 minutos a 45 0C em seguida semeada com cristais brancos de L(+)mandelato-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazin - 2-ona (0,4 g). A suspensão obtida foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 45 0C por 16 horas, em seguida agitada por mais 4 horas a 0 °C, lavada com acetato de etila resfriado (2 x 200 mL) em seguida seca a vácuo à temperatura ambiente por 2 horas para obter L(+)mandelato-3-(4-flúor-2-metil-fenil)15 piperazin - 2-ona (126,22 g) na forma de um sólido branco/amarelado que foi suspenso em DCM (2.760 mL) em seguida NaOH 0,8M em Salmoura (17,35 g de NaOH em 530 mL de Salmoura) foi adicionado. A fase orgânica foi em seguida lavada com Salmoura (380 mL) e a fase aquosa foi contraextraída quatro vezes com DCM (4 x 1.500 mL). A fase orgânica combinada foi seca e concentrada para obter o composto título (60,35 g).

RMN 1H (DMSO) δ (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H);

4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).

HPLC:Chiralcel OJ (4,6 X 250 mm) pela Daicel; Fase móvekn-Hexano/Etanol 80:20 v/v; Vazão: 1 mL/minutos; Detector.UV @ 265 nm (ou 210 nm para sinais mais altos); Fase de dissolução:n-Hexano/Etanol 80/20 v/v;

Concentração da Amostra 1 mg/mL; lnjeção:5 uL; Tempo de retenção: 2:8,4 minu

tos.

[a]D(solvente CHCI3, Fonte: Na; Volume celular [mL]: 1; Caminho ótico Celular [dm]:1; Temperatura celular [°C]:20; Comprimento de onda [nm]: 589; Amostra concentrada [% p/v] :1,17)=+17,9.

Intermediário 4

dicloridrato de (S)-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-PÍperazina

A uma solução do intermediário 3 (60,35 g) em THF seco (180 mL), a 0-3°C, sob N2, BH3-THF 1 m/THF (1220 mL) foi adicionado gota a gota. A solução foi refluxada por 4 horas, em seguida resfriada a 0-3 0C e metanol (240 mL) foi adicionado. A mistura da rea35 ção foi aquecida à temperatura ambiente, em seguida ela foi concentrada até a secura. O resíduo foi rédissolvido em metanol (603,5 mL), excesso de HCI 1 N em Et2O (1.207 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 2 horas, em seguida resfriada a 3 0C por 4 horas. A suspensão foi filtrada para obter um sólido branco que foi lavado com Et2O (60,35 mL) e seco para produzir o composto título (72.02 g)

RMN 1H (DMSO) δ (ppm) 11,0-9,5 (b, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).

Intermediário 5

(R)-3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etin-metil-amina

A uma solução de 3,5-bis-trifluormetilacetofenona (300 g) em MeOH (1.120 mL), uma solução de metilamina 8 M em EtOH (372 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos a 25 0C sob N2. A mistura foi agitada por 24 horas a 25 0C sob N2. Em seguida, NaBH4 foi adicionado em porções por 30 minutos (27,9 g) a 0 0C. Uma segunda quantidade de NaBH4 foi adicionada por 30 minutos (17,1 g) e a mistura agitada por mais 1,5 hora.

A mistura foi concentrada evaporando-se 600 mL de solvente a vacuo, em seguida ela foi lentamente vertida em uma mistura de AcOEt (1.500 mL)/NH4CI saturado (750 mL) e água (750 mL). A fase aquosa foi extraída novamente com AcOEt (1.500 mL). As fases or15 gânicas combinadas foram lavadas com Água/Salmoura (150 mL/150 mL) em seguida evaporadas para obter 3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) na forma de um óleo amarelo.

A uma solução de 3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amÍna (245.6 g) em EtOAc (2.380 mL), L(+) ácido málico foi adicionado em porções (118 g). A suspensão foi agitada 20 por 2 horas a 25 0C em seguida 3 horas a 0 °C. A suspensão foi filtrada e a torta foi lavada com EtOAc (240 mL). O sólido foi seco a vácuo obtendo L(+)malato 3,5-bis-trifluormetilfenil)-etil]-metil-amina bruto (135,3 g) na forma de um sólido branco que foi suspenso em acetato de etila (1.760 mL) em seguida aquecido a refluxo até completar a dissolução e em seguida resfriado a 25 °C. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila (135 mL) em 25 seguida seca para obter L(+)malato3,5-bis-trifluormetil-feni))-etil]-metil-amina (128,5 g). O sólido foi agitado em uma mistura de NaOH 10 % v/v (720 mL) e Acetato de etila (650 mL). A fase orgânica foi lavada com água (720 mL), em seguida concentrada para produzir o composto título (82,2 g).

RMN 1H (DMSO) δ (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).

Exemplo 1 do antagonista NK1 representativo (ENKI)

metanossulfonato de ri-ÍRM3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etin-metil-amida do ácido 2- (S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico j

A uma suspensão do intermediário 4 (4,9 Kg) em AeOEt (137,2 L), trietilamina (5,63 L) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0 °C, em seguida uma solução de dicarbonato de diterbutila (3,134K g) em AcOEt (24,5 L) foi adicionado em 35 minutos, mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. A suspensão foi agitada a 0 0C por 15 minutos, a 20/25 0C por 1 hora, em seguida lavada com água (3 x 39,2 L), concentrada a 24,5 L e em seguida adicionada a uma solução de trifosgênio (1,97 Kg) em AcOEt (24,5 L) resfriada a O 0C. Trietilamina (3,28 L) foi em seguida adicionada em 40 minutos, mantendo a temperatura entre 0 e 8 0C. A suspensão foi agitada por 1 hora e 45 minutos a 20/25 cC e 30 minutos a 70 0C e em seguida a 5 solução do intermediário 5 diluída com AcOEt (49 L) e trietilamina (2,6 L) foi adicionada em 30 minutos. A mistura foi refluxada por 15 horas.

A mistura da reação, resfriada a 20/25 0C foi tratada com solução aquosa de NaOH 10 % v/v (36,75 L). A fase orgânica foi lavada com HCI 4%v/v (46,55 L) e NaCI 11,5 %p/p (4 x 24,5 L) em seguida concentrada a 14,7 L e diluída com Cieloexano (39,2 L). A mistura foi 10 filtrada através de uma almofada de sílica (4,9 Kg) que foi lavada duas vezes com uma mistura de CH/AcOEt 85/15 (2 x 49 L). Às Fases eluídas (14,7 L) resfriadas a 20/25 0C., éter tercbutil metílico (49 L) e ácido metanossulfônico (4,067 L) foram adicionados. A mistura foi lavada com NaOH 10 %v/v (31,85 L) em seguida com água (4 x 31,85 L). A fase orgânica foi concentrada a 9,8 L, éter tercbutil metílico (49 L) foi adicionado e a solução filtrada através

de um filtro de 5 μ em seguida concentrada a 9,8 L. A 20/25 0C MTBE (29,4 L) e ácido metanossulfônico (1.098 L) foram adicionados. A suspensão foi refluxada por 10 minutos, agitada a 20/25 0C por 10 horas e 2 horas a 0 °C. Em seguida o precipitado foi filtrado, lavado com éter tercbutil metílico (4,9 L) seco a vácuo a 20/25 0C por 24 horas para obter o composto título (5,519 Kg.) na forma de um sólido branco.

RMN 1H (DMSO) δ (ppm) 8,99 (bm, 1H); 8,66 (bm, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,69 (bs, 2H);

7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).

ES+: m/z 492 [MH - CH3S03H]+

ES': m/z 586 [M - H]'; 95 [CH3SO3]'

Intermediário 6

1-(benziloxicarbonilV2-(4-flúor-2-metil-fenilV2.3-diidro-4-piridona Uma pequena quantidade de iodo foi adicionada a uma suspensão de aparas de magnésio (13,2 g) em THF seco (300 mL), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio, em seguida a mistura foi vigorosamente refluxada por 20 minutos. A esta suspensão, 15 % de uma solução de 2-bromo-5-flúor-tolueno (52,5 mL) em THF anidro (300 mL) foram adicionados. A suspensão foi aquecida sob refluxo vigoroso até que a cor marrom desaparecesse. A parte remanescente da solução de brometo foi adicionada gota a gota por 1 hora à suspensão refluxante que foi em seguida agitada por mais uma 1 hora. Esta solução de reagente Grignard foi em seguida adicionada gota a gota ao sal de piridínio obtido de cloroformato de benzila (48,7 mL) e 4-metoxipiridina (25 mL) em THF seco (900 mL) a -23 °C.

A solução obtida foi agitada 1 hora a -20 °C, em seguida ela foi aquecida até 20 °C, uma solução de ácido clorídrico 10 % (560 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 750 mL).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogeno carbonato de sódio 5 % (600 mL) e salmoura (600 mL) em seguida parcialmente concentrados in vacuo.

CH (400 mL) foi adicionado gota a gota por 1 hora a 20 0C e o mistura resultante foi agitada 30 minutos e em seguida filtrada para produzir o composto título na forma de um sólido branco (66 g).

IR (nujol, cm'1): 1.726 e 1.655 (C=O)1 1.608 (C=C).

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt,

1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).

MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.

Intermediário 7

2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona Método A

2-metil-4-flúor-benzaldeído (4 g) foi adicionado a uma solução de 4-aminobutan-2- ona etileno acetal (3,8 g) em benzeno seco (50 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, a mistura foi aquecida a refluxo por

16 horas e em seguida resfriada naturalmente à temperatura ambiente Esta solução foi Ien20 tamente adicionada a uma solução refluxante de ácido p-toluenossulfônico (10,6 g) em benzeno seco (50 mL) previamente refluxada por 1 hora com um aparelho Dean-Stark. Após 3,5 horas a solução bruta foi resfriada e baseificada com uma solução de carbonato de potássio saturada e captada com AcOEt (50 mL). A fâse aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) e Et20 (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um óleo espes25 so amarelo como resíduo (7,23 g). Uma porção da mistura bruta (3 g) foi dissolvida em uma solução de ácido clorídrico 6 N (20 mL) e agitada a 60 0C por 16 horas. A solução foi baseificada com carbonato de potássio sólido e extraída com DCM (5 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas e concentradas in vacuo para produzir o composto título (2,5 g) na forma de um óleo amarelo espesso.

Método B

L-selectrida (1 m solução em THF seco, 210 mL) foi adicionado gota a gota, over 80 minutos, a uma solução do intermediário 6 (50 g) em THF seco (1065 mL) previamente resfriada to -72°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 45 minutos, 2% solução de hidrogeno carbonato de sódio (994 mL) foi adicionado gota a gota e a solução foi extraída com AcOEt 35 (3 x 994 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (284 mL) e salmoura (568 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para obter 1-benziloxicarbonil-2- (4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona na forma de um óleo espesso amarelo desbotado (94 g) que foi usado na forma bruta.

Este material (94 g) foi dissolvido em AcOEt (710 mL), em seguida 10 % Pd/C (30,5 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi hidrogenada a 1 atmosfera por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vacuo 5 para produzir o 2-(4-fÍúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona bruto na forma de um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em AcOEt (518 mL) à temperatura ambiente e ácido canforsulfônico racêmico (48,3 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, em seguida o sólido foi separado por filtração, lavado com AcOEt (2 x 50 mL) e seco in vacuo por 18 horas para produzir 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona, sal do ácido 10- 10 canforsulfônico na forma de um sólido amarelo desbotado (68,5 g). (M.p.: 167-169 0C - RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H);

3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).

Este material (68,5 g) foi suspenso em AcOEt (480 mL) e agitado com um hidrogeno carbonato de sódio saturado (274 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com mais água (274 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para produzir o composto título (31 g) na forma de um óleo amarelo-laranja.

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H);

2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H),

MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.

Intermediário 8

ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenin-piperidin-4-ona mandélico.

Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) em AcOEt (308 mL) foi adicionada a 25 uma solução do intermediário 7 (31 g) em AcOEt (308 mL). Em seguida isopropanol (616 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada in vacuo a 274 mL. A solução foi em seguida resfriada até 0 0C e mais isopropanol frio (96 mL) foi adicionado. O precipitado espesso foi agitado sob nitrogênio por 5 horas a 0 °C, em seguida filtrado e lavado com Et20 frio (250 mL) para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (20,3 g).

M.p.: 82-85 0C.

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H);

7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).

HPLC quiral: HP 1100 sistema HPLC; coluna Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; Fase móvel: n-Hexano/isopropanol 95:5 + dietilamina 1 %; vazão: 1,3 mL/minutos; detecção: 240/215 nm; tempo de retenção 12,07 minutos.

Intermediário 9 ri-(RV3.5-bis-trifluormetil-feniO-etil1-metilamida (9a) do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metilfeni0-4-oxo-piperidina-1 -carboxílico. e

ri-(RV3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etil1-metilamida (9b) do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metilfeniD-4-oxo-piperidina-1-carboxílico Método A

Uma solução de trifosgênio (147 mg) dissolvida em DCM seco (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 7 (250 mg) e DIPEA (860 μί) em DCM seco (15 mL) previamente resfriado a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, cloridrato de [1-(R)-3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) e DIPEA (320 μί) em seco ace10 tonitrila (20 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 70 0C por 16 horas. Mais cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (170 mg) e DIPEA (100 μί) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 0C por mais 4 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente, captada com AcOEt (30 mL), lavada com uma solução fria de clorídrico ácido 1 N (3 x 15 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada or15 gânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 8:2) para produzir:

1. intermediário 9a (230 mg) na forma de uma espuma branca,

2. intermediário 9b (231 mg) na forma de uma espuma branca.

Intermediário 9a

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H);

6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Intermediário 9b

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).

Intermediário 9a

Método B

Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada (324 mL) foi adicionada a 30 uma solução do intermediário 8 (21,6 g) em AcOEt (324 mL) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 minutos. A camada aquosa foi ré-extraída com AcOEt adicional (216 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para produzir 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona na forma de um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (19 mL) e AcOEt (114 mL). A solução obtida foi adicionada gota a gota por 35 40 minutos a uma solução de trifosgênio (8 g) em AcOEt (64 mL) previamente resfriada a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura entre 0 0C e 8 °C.

Após agitação por 1 hora a 0 0C e por 3 horas a 20 °C, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bistrifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (29,7 g), AcOEt (190 mL) e TEA (38 mL) foram adicionados à mistura da reação que foi em seguida aquecida a refluxo por 16 horas.

A solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio 10 % (180 mL), solução de ácido clorídrico 1 % (4 x 150 mL), água (3 x 180 mL) e salmoura (180 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado através de uma almofada de sílica (CH/AcOEt 9:1) para produzir o composto título (21,5 g) na forma de um óleo espesso marrom.

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Exemplo do antagonista NK12 representativo (ENK2)

metanossulfonato de ri-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenin-etin-metilamida do ácido 4- (S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-pjperidina-1-carboxílico

Uma solução do intermediário 9a (7,7 g) em acetonitrila (177 mL) foi adicionada a

uma solução de 1-acetil-piperazina (3,9 g) em acetonitrila (17,7 mL) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (6,4 g) sob uma atmosfera de nitrogênio.

A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e em seguida finalizada com um hidrogeno carbonato de sódio saturado (23,1 mL) e água (61,6 mL). A solução resultante foi concentrada in vacuo, em seguida AcOEt (208 mL) foi adicionado; as 20 camadas foram separadas e a camada aquosa foi ré-extraída com AcOEt adicional (2 x 77 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura (2x118 mL), secas e concentradas in vacuo para produzir a mistura bruta de sin e anti diastereômeros (aproximadamente 1:1) na forma de uma espuma branca (9,5 g).

Uma solução deste intermediário em THF (85,4 mL) foi adicionada a uma solução 25 de ácido metanossulfônico (0,890 mL) em THF (6,1 mL) à temperatura ambiente. Após semeadura, o sin diastereômero desejado começou a precipitar. A suspensão resultante foi agitada por 3 horas a 0 0C e em seguida filtrada sob uma atmosfera de nitrogênio. A torta resultante foi lavada com THF frio (15,4 mL) e seca in vacuo a + 20 0C por 48 horas para produzir o composto título na forma de um sólido branco (4,44 g).

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 9,52 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H);

6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,99 (bd, 1H); 3,65-

3,25 (bm, 5H); 3,17 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,88-2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13-2,09 (bd+bd, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,89-1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H).

m.p 243,0 0C.

O composto é isolado em uma forma cristalina.

Intermediário 10

1-(benziloxicarbonil)-2-(4-flúor-2-metil-fenin-2.3-diidro-4-piridona Uma pequena quantidade de iodo foi adicionada a uma suspensão de aparas de magnésio (13,2 g) em THF seco (300 mL), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio, em seguida a mistura foi vigorosamente refluxada por 20 minutos. A esta suspensão, 15 % de uma solução de 2-bromo-5-flúor-tolueno (52,5 mL) em THF anidro (300 mL) foram adicionados. A 5 suspensão foi aquecida sob refluxo vigoroso até que a cor marrom desaparecesse. A parte remanescente da solução de brometo foi adicionada gota a gota por 1 hora à suspensão refluxante que foi em seguida agitada por um mais 1 hora. Esta solução de reagente Grignard foi em seguida adicionada gota a gota ao sal de piridínio obtido de cloroformato de benzila (48,7 mL) e 4-metoxipiridina (25 mL) em THF seco (900 mL) a -23 °C.

A solução obtida foi agitada 1 hora a -20 0C em seguida ela foi aquecida até 20 °C,

uma solução de ácido clorídrico 10 % (560 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 750 mL).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogeno carbonato de sódio 5 % (600 mL) e salmoura (600 mL) em seguida parcialmente concentrados in vacuo.

CH (400 mL) foi adicionado gota a gota por 1 hora a 20 0C e a mistura resultante foi agitada 30 minutos e em seguida filtrada para produzir o composto título na forma de um sólido branco (66 g).

IR (nujol, cm'1): 1.726 e 1.655 (C=O), 1.608 (C=C).

RMN (ds-dMSO): δ (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt,

1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).

MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.

Intermediário 11

2-(4-flúor-2-metil-feniD-piperídína-4-ona Método A:

4-flúor-2-metil-benzaldeído (4 g) foi adicionado a uma solução de 4-aminobutan-2- ona etileno acetal (3,8 g) em benzeno seco (50 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, a mistura foi aquecida a refluxo por

16 horas e em seguida resfriada naturalmente à temperatura ambiente. Esta solução foi Ien30 tamente adicionada a uma solução refluxante de ácido p-toluenossulfônico (10,6 g) em benzeno seco (50 mL) previamente refluxada por 1 hora com um aparelho Dean-Stark. Após 3,5 horas a solução bruta foi resfriada e baseificada com uma solução de carbonato de potássio saturada e captada com AcOEt (50 mL). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) e Et20 (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um óleo espes35 so amarelo como resíduo (7,23 g). Uma porção da mistura bruta (3 g) foi dissolvida em uma solução de ácido clorídrico 6 N (20 mL) e agitada a 60 0C por 16 horas. A solução foi baseificada com carbonato de potássio sólido e extraída com DCM (5 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas e concentradas in vacuo para produzir o composto título (2,5 g) na forma de um óleo amarelo espesso.

Método B

L-selectrida (solução 1 M em THF seco, 210 mL) foi adicionado gota a gota, por 80 5 minutos, a uma solução do intermediário 10 (50 g) em THF seco (1065 mL) previamente resfriado a -72 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 45 minutos, solução de hidrogeno carbonato de sódio 2 % (994 mL) foi adicionada gota a gota e a solução foi extraída com AcOEt (3 x 994 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (284 mL) e salmoura (568 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para obter 1- 10 benziloxicarbonil-2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona na forma de um óleo espesso amarelo desbotado (94 g) que foi usado na forma bruta.

Este material (94 g) foi dissolvido em AcOEt (710 mL), em seguida Pd/C 10 % (30,5 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi hidrogenada a 1 atmosfera por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vacuo 15 para produzir o 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona bruto na forma de um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em AcOEt (518 mL) à temperatura ambiente e ácido canforsulfônico racêmico (48,3 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, em seguida o sólido foi separado por filtração, lavado com AcOEt (2 x 50 mL) e seco in vacuo por 18 horas para produzir 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona, sal do ácido 10- 20 canforsulfônico na forma de um sólido amarelo desbotado (68,5 g). (M.p.: 167-169 0C - RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H);

3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).

Este material (68,5 g) foi suspenso em AcOEt (480 mL) e agitado com um hidrogeno carbonato de sódio saturado (274 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com mais água (274 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para produzir o composto título (31 g) na forma de um óleo amarelo-laranja.

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H);

2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).

MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.

Intermediário 12

í1-(R)-3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etil1-metilamida (12a) do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico e

f1-(R)-3.5-bis-trifluormetil-feniD-etil1-metilamida (12b) do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico Método A:

Uma solução de trifosgênio (147 mg) dissolvida em DCM seco (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 11 (250 mg) e DIPEA (860 μί) em DCM seco (15 mL) previamente resfriado a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, clori5 drato de [1-(R)-3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) e DIPEA (320 μί) em acetonitrila seca (20 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 70 0C por 16 horas.Cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina adicional (170 mg) e DIPEA (100 μί) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 0C por mais 4 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente, captada com AcOEt (30 mL), lavada 10 com uma solução fria de ácido clorídrico 1 N (3 x 15 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 8:2) para produzir:

3. intermediário 12a (230 mg) na forma de uma espuma branca,

4. intermediário 12b (231 mg) na forma de uma espuma branca.

Intermediário 12a

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H);

6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Intermediário 12b

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H);

6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).

Intermediário 12a

Método B

Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada (324 mL) foi adicionada a

uma solução do intermediário 13 (21,6 g) em AcOEt (324 mL) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 minutos. A camada aquosa foi ré-extraída com AcOEt adicional (216 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para produzir 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona na forma de um óleo amarelo, que foi 30 tratado com TEA (19 mL) e AcOEt (114 mL). A solução obtida foi adicionada gota a gota por 40 minutos a uma solução de trifosgênio (8 g) em AcOEt (64 mL) previamente resfriada a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura entre 0 0C e 8 °C. Após agitação por 1 hora a 0 0C e por 3 horas a 20 °C, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetilafenil)etil]-metilamina (29,7 g), AcOEt (190 mL) e TEA (38 mL) foram adicionados à mistura da 35 reação que foi em seguida aquecida a refluxo por 16 horas.

A solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio 10 % (180 mL), solução de ácido clorídrico 1 % (4 x 150 mL), água (3 x 180 mL) e salmoura (180 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado através de uma almofada de sílica (CH/AcOEt 9:1) para produzir o composto título (21,5 g) na forma de um óleo espesso marrom.

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H);

2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Intermediário 13

2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona L-(+)-mandelato

Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) em AcOEt (308 mL) foi adicionada a 10 uma solução do intermediário 11 (31 g) em AcOEt (308 mL). Em seguida isopropanol (616 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada in vacuo a 274 mL. A solução foi em seguida resfriada a 0 0C e mais isopropanol frio (96 mL) foi adicionado. O precipitado espesso foi agitado sob nitrogênio por 5 horas a 0 °C, em seguida filtrado e lavado com Et20 frio (250 mL) para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (20,3 g).

M.p.: 82-85 0C.

RMN (de-dMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H);

7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).

HPLC quiral: HP 1100 sistema HPLC; coluna Chiralcel OD-H1 25 cm x 4,6 mm; Fase móvel: n-Hexano/isopropanol 95:5 + dietilamina 1 %; vazão: 1,3 mL/minutos; detecção: 240/215 nm; tempo de retenção 12,07 minutos.

Intermediário 14

1.4-dibenzil-2-pjperazinacarboxaldeído

Uma solução de 2,3-dibromopropionato de etila (6 mL) em tolueno anidro (50 mL) 25 foi adicionada a uma solução de N,N'-dibenziletilenodiamina (5 g) e DIPEA (12 mL) em tolueno anidro (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida até 100 0C por 21 horas, em seguida resfriada naturalmente à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com salmoura (3 x 100 mL). O extrato orgânico foi seco e concentrado in vacuo em um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 30 9:1) para produzir 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxi!ato de etila (5,65 g) na forma de um óleo amarelo, que foi usado sem nenhuma purificação na etapa seguinte.

Hidreto de iisobutilalumínio (1 M em tolueno - 29 mL) foi gotejado em uma solução de 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxilato de etila (5,47 g) em tolueno anidro (110 mL) previamente resfriado a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a -78 0C 35 por 1 hora, em seguida uma solução de hidróxido de sódio 20 % (20 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente. Mais 20 % de solução de hidróxido de sódio (50 mL) foram adicionados e a solução foi extraída com Et20 (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para produzir o composto título (5,33 g) na forma bruta, que foi usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte.

T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=O,36.

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 9,62 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 10H); 3,86 (d, 1H); 3,6 (d, 1H);

3,46 (s, 2H); 3,09 (bt, 1H); 2,82 (t, 1H); 2,55-2,45 (m, 2H); 2,4-2,3 (m, 3H).

Intermediário 15

Hexaidro-pirroin.2-a1pirazin-6-ona

Método A:

(Carbetoximetileno)trifenilfosforano (11,72 g) foi adicionado em duas porções a uma

solução do intermediário 14 (4,95 g) em tolueno anidro (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 80 0C por 24 horas, em seguida ela foi resfriada naturalmente á temperatura ambiente e lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 15 85:15) para produzir 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato de etila (4,2 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=O,36).

Uma solução de 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato de etila (2,84 g) em abs. EtOH (40 mL) foi hidrogenado sob Pd/C 10 % (1,42 g) a 3,5 atmosfera, por 2 dias. Após a filtração, a solução foi concentrada até aproximadamente 30 mL e aquecida até 70 0C por 16 horas 20 até a ciclização completa ter ocorrido. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 7:3) para produzir o composto título (820 mg) na forma de um óíeo amarelo desbotado.

Método B:

Hidreto de diisobutilalumínio (1,2 M em tolueno - 262 mL) foi gotejado em uma so25 lução de 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxilato de etila (48,4 g) sintetizado da maneira previamente descrita em tolueno anidro (450 mL) previamente resfriado a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio (adição de DIBAL-H levou 1,5 hora e a temperatura interna foi mantida sempre abaixo de -70 °C). A solução foi agitada a -78 0C por 2 horas, em seguida uma solução de hidróxido de sódio 10 % (500 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida naturalmen30 te à temperatura ambiente. Mais solução de hidróxido de sódio 10 % (400 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com tolueno (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo até um volume de -100 mL contendo 1,4-dibenzil-2- piperazinecarboxaldeído, que foi usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte.

(Carbetoximetileno)trifenilfosforano (75 g) foi adicionado em duas porções à solu

ção anterior de 1,4-dibenzil-2-piperazina carboxaldeído em tolueno (450 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 80 0C por toda a noite, em seguida ela foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente e lavada com água (2 x 400 mL) e salmoura (250 mL) A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 85:15) para produzir 1,4-dibenzil-2-piperazina-3- acrilato de etila (44,8 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=O,36).

A uma solução de 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato de etila (44,8 g) em MeOH

(450 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, formato de amônio (23,2 g) e paládio em carvão vegetal 5 % (8,96 g) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a temperatura de refluxo por 6 horas. Após filtração sob Celite, a solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 8:2) para produzir o composto título (14,15 g) na forma de um óleo amarelo desbotado.

Método C:

Intermediário 17 (820 g) e tolueno (1.680 g) foram carregados em uma autoclave de aço inoxidável de 5 L e paládio em carvão vegetal (5 %, seco - 50 g) foi adicionado. A autoclave tornou-se inerte com nitrogênio, subsequentemente cheia com 100 bar de hidrogênio, 15 e em seguida aquecida até 100 °C. Quando a pressão interna caiu para 90 bar, a pressão foi aumentada até 100 bar novamente. Após a captação de hidrogênio cessar, a autoclave foi resfriada abaixo 30 0C e a solução da reação foi removida. O catalisador foi em seguida separado por filtração com um funil de Buchner e lavado com tolueno (2 x 200 mL). Após concentrar o filtrado com um evaporador rotatório, o produto foi destilado sob uma coluna 20 Vigreux de 15 cm (bp: 115a 125 0C @ 0,07 mbar) dando o composto título (574 g) na forma de um óleo levemente amarelado.

T.l.c.: DCM/MeOH 7:3, Rf=O, 17 (detecção com ninidrina)

RMN (CDCI3): δ (ppm) 4,01 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,6 (dt, 1H); 2,38 (m, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).

MS (ES/+): m/z= 141 [M+Hf

Intermediários 16

(8aS)-hexaidro-pinOlí1.2-abirazin-6-ona (16a) e

(8aR)-hexaidro-pirrolí1.2-alPirazin-6-ona (16b)

Método A:

Intermediário 15 (746 mg) foi separado nos enantiômeros por meio de HPLC preparativa (coluna: Chiralpack AD 25 x 2 cm; Fase móvel: n-hexano/EtOH 8:2; vazão=1 mL/minutos;X=225 nm). Assim, intermediário 16a (330 mg) e intermediário 16b (320 mg) foram obtidos.

Intermediário 16a (enantiômero 1):

HPLC: coluna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5μ; Fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; vazão=1 mL/minutos; λ=225 nm; tempo de retenção 10,7 minutos. Razão 16a/16b=100:0. Intermediário 16b (enantiômero 2):

HPLC: coluna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5μ; Fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; vazão=1 mL/minutos; λ=225 nm; tempo de retenção 12,8 minutos. Razão 16a/16b=0:100.

Intermediário 16b:

Método B:

Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (13,03 g) em isopropanol (60 mL) foi gotejada por 20 minutos em uma solução do intermediário 15 (12 g) em isopropanol (60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi agitada a 23 0C por 2 horas, em seguida ela foi separada por filtração e lavada com isopropanol adicional (120 mL). O sólido obtido (ra10 zão de enantiômeros 20:80) foi recristalizado três vezes a partir de isopropanol (10 volumes) até que uma enantioseletividade de HPLC completa fosse detectada. Desta maneira, foi obtido (8aR)-hexaidro-pírrol[1,2-a]pirazin-6-ona L-(+)-mandelato (5,84 g - enantiômero 2).

Este material (6,469 g) foi dissolvido em EtOH (40 mL) e água (4 mL) e agitado com uma suspensão de resina IRA68 (112 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05 N (370 mL) e água (4 L) até pH neutro) em EtOH (200 mL). A mistura foi agitada a 23 0C por 1,5 hora, em seguida separada por filtração. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para produzir o composto título (3,1 g) na forma de um sólido branco.

Intermediário 16b:

HPLC: coluna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5μ; Fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; vazão=1 mL/minutos; λ=225 nm; tempo de retenção 12,8 minutos. Razão 16a/16b=0:100.

Intermediário 16a:

Método B:

Uma parte dos licores mãe (3,48 g com razão 16a:16b=63:37) foi tratada com uma suspensão de resina IRA68 (70 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de 25 sódio 0,05 N (150 mL) e água até o pH neutro) em EtOH (150 mL) e água (1 mL). A mistura foi agitada a 23 0C por 2 horas, em seguida separada por filtração. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para produzir o hexaidro-pirrol[1,2-a]pirazin-6-ona livre (1,6 g) na forma de um óleo incolor. Este material (1,6 g) foi dissolvido em isopropanol (8 mL) e tratado com uma solução de ácido D-(-)-mandélico (1,74 g) em isopropanol (8 mL).

A suspensão foi agitada a 23 0C por 16 horas, em seguida ela foi separada por fil

tração e lavada com isopropanol adicional (120 mL). O sólido obtido (razão de enantiômeros 86:14) foi recristalizado três vezes a partir de isopropanol (10 volumes) até que uma enantiosseletividade de HPLC completa fosse detectada. Desta maneira, foi obtido (8aS)hexaidro-pirrol[1,2-a]pirazin-6-ona D-(-)-mandelato (0,88 g - enantiômero 1).

Este material (0,88 g) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e água (1 mL) e agitado com

uma suspensão de resina IRA68 (15 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05 N (50 mL) e água até o pH neutro em EtOH (30 mL). A mistura foi agitada a 23 0C por 1 hora, em seguida separada por filtração. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para produzir o composto título (0,434 g) na forma de um sólido branco.

Intermediário 16a;

HPLC: coluna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5μ; Fase móvel n-hexano/EtOH 8:2;

vazão=1 mL/minutos; λ=225 nm; tempo de retenção 10,7 minutos. Razão 16a/16b=100:0.

Intermediário 17

éster etílico do ácido 3-pirazin-2-il-propiônico

Butil lítio (2,5M em Hexano - 2.560 mL) foi adicionado em 2 horas em um frasco de L carregado com THF (3.350 mL) e diisopropilamina (658 g) enquanto a temperatura foi mantida a 0 - 5 0C com um banho gelado. A solução de LDA foi em seguida pré-resfriada a -50 0C e uma mistura de metilpirazina (606 g) e THF (590 mL) foi adicionada em 2 horas sob agitação vigorosa a -40 a -30 0C. A solução de ânion vermelho do solo é em seguida bombeada para uma mistura resfriada (-60 °C) de bromoacetato de terc-butila (1.255 g) e THF (3360 mL) em um reator de 20 L. Durante a adição da solução de ânion, a temperatura no vaso de reação não excedeu -55 0C. Após a adição, a mistura é agitada por mais 30 minutos a -55 0C e em seguida transferida para um reator de 30 L (a transesterificação e remoção de solventes pode ser feita para duas corridas de uma vez). Uma solução de etilato de sódio (142 g) dissolvida em EtOH (2.200 mL) foi em seguida adicionada à mistura laranja e cerca de 12 L de solventes foram separados por destilação até que uma temperatura de 80 0C fosse atingida na cabeça da destilação e 100 0C no líquido em ebulição. A mistura foi resfriada até aproximadamente 30 cC e em seguida tolueno (840 mL), AcOEt (840 mL), e água (1180 mL) foram adicionados. Após a separação das fases, a camada orgânica foi extraída três vezes com AcOEt (420 mL) e tolueno (170 mL) cada. As fases orgânicas combinadas foram em seguida concentradas in vacuo e o resíduo foi destilado sob uma coluna Vigreux (bp 115 a 130 0C @ 0,07 mbar) dando o composto título (579 g).

T.l.c.:CH/EtOAc= 1:1, Rf=O,36.

RMN 1H (d6-dMSO): δ (ppm) 8,57 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 4,01 (q, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,76 (t, 2H); 1,12 (t, 3H).

MS (ES/+): m/z= 181 [M+H]+

Intermediário 18

(8aS)-hexaidro-pirrolí1.2-a1pirazin-6-ona S-(+)-0-acetilmandelato (enantiômero 1)

Uma solução de ácido (S)-(+)-0-aeetilmandélieo (2,77 g) em acetona (12 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 15 (4 g) em acetona (28 mL) a 20 °C. A mistura resultante foi semeada para iniciar a precipitação.

O precipitado obtido foi agitado a 20 0C durante 4 horas, em seguida filtrado lavan

do com acetona (12 mL). O sólido foi seco in vacuo a 40 0C por 18 horas para produzir o composto título (3,44 g) na forma de um sólido branco. HPLC: coluna Chiralpack AD 25 x 4,6 x 5 /vm; Fase móvel n-hexano/EtOH=1:1; vazão=1 mL/minutos; K= 210 nm; tempo de retenção composto título 5,42 minutos, (8aR) enantiômero 6,06 minutos. E.e.>94 %.

RMN 1H (de-dMSO): í (ppm) 9,5 (amplo, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,32 (m, 3H); 5,62 (s, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,14 -3,02 (2dd, 2H); 2,80 (dt, 1H); 2,52 (dt, 1H); 2,40 (t, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 1,49 (m, 1H).

MS (ES/+): m/z= 141 [M+H-phCH(OAc)COOH]+.

Exemplo 3 do antagonista NK1 representativo (ENK3)

2 ri-fRM3.5-bis-trifluormetil-fenin-etin-metilamida (Exemplo 3a) do ácido -CRVf4- flúor-2-metil-fenin-4-fRW(8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolF1.2-a1-pirazin-2-i0-piperidina-1- carboxílico e

H-(R)-(3.5-bis-trífluormetil-feniO-etil1-metilamida do ácido 2-ÍRH4-flúor-2-metil-feniO4-(SH(8aSy-6-oxo-hexaidro-pirroiri.2-a1-pÍrazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 3b)

Método A:

Intermediário 12a (168 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (127 mg) foram adicio

nados a uma solução do intermediário 16a (80 mg) em acetonitrila anidro (4 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 23 0C por 14 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio 5 % (5 mL) e extraída com AcOEt (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo em um 20 resíduo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 9:1) para produzir três frações:

1. exemplo 3a (18 mg) na forma de um sólido branco

2. mistura do exemplo 3a e 3b (160 mg)

3. exemplo 3b (8 mg) na forma de um sólido branco.

Método B:

Uma solução do intermediário 16a (2,4 g) em acetonitrila anidro (80 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 12a (5,7 g) em acetonitrila anidro (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Triacetoxiboroidreto de sódio (4,36 g) foi adicionado em três porções a cada 15 minutos e a mistura foi agitada a 23 0C por 22 horas. A solução foi diluída 30 com água (75 mL) e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada (25 mL) e extraída com AcOEt (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo em um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para produzir quatro frações:

1. mistura do exemplo 3a e exemplo 3b (1,27 g) em razão 1:1 2. exemplo 3b (1,66 g) (razão 3a:3b=13:87)

3. exemplo 3b (420 mg) (razão 3a:3b=5:95)

4. exemplo 3b (800 mg) (razão 3a:3b=2:98) Exemplo 3a:

T. I .c. :AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,55.

MS (ES/+) m/z=629 [M+Hf.

HPLC: coluna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5μ; Fase móvel NH4OAc 10 ITimoiZCH3CN a partir de 60:40 a 10:90 em 5 minutos. Em seguida NH4OAc 10 mmol/CH3CN por 10 minutos; vazão=0,8 mL/minutos; λ=220 nm; tempo de retenção 9,27 minutos.

Exemplo 3b:

T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=O,48.

MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.

HPLC: coluna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5μ; Fase móvel NH4OAc 10

mmol/CH3CN a partir de 60:40 a 10:90 em 5 minutos. Em seguida NH4OAc 10 mmol/CH3CN por 10 minutos; vazão=0,8 mL/minutos; λ=220 nm; tempo de retenção 8,84 minutos.

Exemplo 4 do antagonista NK1 representativo (ENK4)

cloridrato de ri-(RW3.5-bis-trifluormetil-feniO-etiri-metilamida do ácido 2-(RH4-flúor

2-metil-fenin-4-fSW(8aS)-6-oxo-hexaidro-pirroin.2-a1-pirazin-2-in-piperídina-1-carboxílico

Uma solução do exemplo 3b (8 mg) em Et20 seco (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 14 pL) a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0 0C por 20 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. O precipitado foi lavado com pentano (2 mL) para produzir o composto título na forma de um sólido

branco (7,6 mg).

RMN (d6-dMSO): δ (ppm) 10,22 (bs, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H);

6,94 (dd, 1H); 6,81 (t, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,2 (dd, 1H); 4,0-3,86 (bm, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,1- 2,7 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 5H); 2,35 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,74 (q, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,46 (d, 3H).

MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HCI]+.

HPLC: coluna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5μ, Fase móvel NH4OAc 10 mmol/CH3CN a partir de 60:40 a 10:90 em 5 minutos. Em seguida NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 10:90 por 10 minutos.; vazão=0,8 mL/minutos; λ=220 nm; tempo de retenção 8,86 minutos.

coluna X-terra 4,6 x 100 mm, RP18 3,5 μίτι; Fase móvel: eluente A: NH4HCO3 5 mM

(pH=8)/CH3CN 90/10 - eluente B: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/ CH3CN 10/90 - Gradiente: a partir de 50 % B a 100 % B em 7,5 minutos; 100 % B para 0,5 minutos em seguida 50 % B para 3 minutos; temperatura da coluna: 40 °C; vazão= 1 mL/minutos; λ= 210 nm; tempo de retenção 4,15 minutos.

Exemplo 4a do antagonista NK1 representativo (ENK4a)

cloridrato de f1-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-feniD-etin-metilarnida do ácido 2-(RM4-flúor2-metil-feniO-4-(SMf8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolf1.2-a1-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico como forma cristalina anidro

Uma solução de hidróxido de sódio 2 % (100 mL) foi adicionada a uma suspensão do exemplo 5 (10 g) em AcOEt (150 mL). Em seguida as misturas de duas fases foram agitadas por 10 minutos e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água 5 (100 mL) e em seguida concentrada in vacuo até 40 mL. AcOEt (100 mL) foi adicionado à fase orgânica, que foi em seguida concentrada in vacuo uma segunda vez até 40 mL. A solução foi diluída adicionalmente com AcOEt (60 mL) e ácido clorídrico 5-6 N em isopropanol (3 mL) foi adicionado. Após 5 minutos a solução clara foi semeada. A precipitação ocorreu em poucos minutos e após mais 20 minutos de agitação, n-heptano (100 mL) foi adicionado 10 em10a15 minutos. A mistura obtida foi agitada 2 horas a 20 °C. O sólido foi em seguida filtrado, lavado com AOEt/n-heptano 1/1 (60 mL) e seco in vacuo a 40 0C por 16 horas para produzir o composto título (8,08 g) na forma de um sólido branco.

Dados de difração de pó de raios X são reportados na tabela 2 Tabela 2

O padrão de difração de pó de raios X do produto do Exemplo 4a em termos do es

paço d é da maneira a seguir:

Angulo(°2 Teta) valor d (A) 3.412 25.87492 6.87 12.85613 9.867 8.95664 12.877 6.86899 14.274 6.19974 15.4 5.74895 16.732 5.29424 17.323 5.11486 17.966 4.93311 18.521 4.78656 19.557 4.53525 22.12 4.01529 22.382 3.96884 24.311 3.65818 27.117 3.28566 27.836 3.20239 28.374 3.14292 28.846 3.0925 29.372 3.03835 33.9 2.64214 Exemplo 4b do antagonista NK1 representativo (ENK4b)

cloridrato de FI-(R)-P,5-bis-trifluormetil-feniD-etiH-metilamida do ácido 2-(RH4-flúor2-metil-fenin-4-(SW(8aSV6-oxo-hexaidro-pirroiri.2-a1-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico como forma cristalina de diidrato À 265 mg do exemplo 4a, 3 mL de água foram adicionados. A suspensão foi agita

da por toda a noite a 25 0C e em seguida centrifugada por 5 minutos a 10.000 rpm. O sólido foi filtrado usando um dispositivo de filtro centrífugo (Millipore Ultrafree-mC 0,45 μηι) para obter o composto título (250 mg)

Dados de difração de pó de raios X são reportados na tabela 3 Tabela 3

O padrão de difração de pó de raios X do produto do Exemplo 4b em termos do espaço d é da maneira a seguir

Angulo (°2-teta) valor d (A) 3.233 27.30972 6.353 13.90157 12.14 7.28437 12.647 6.99378 13.282 6.6605 13.5 6.55347 15.48 5.71928 16.324 5.42557 16.779 5.27951 17.825 4.97188 19.022 4.66158 19.414 4.5685 19.901 4.45772 21.339 4.1605 21.915 4.05245 22.21 3.99923 23.161 3.83714 23.521 3.77915 24.179 3.67782 25.417 3.50136 26 3.42415 26.668 3.33994 28.052 3.17821 28.553 3.1236 29.551 3.0203 31.297 2.85568 32.8 2.72816 34.148 2.62353 Exemplo 5 do antagonista NK1 representativo (ENK5)

H-(RM3,5-bis-trifluormetil-feniO-etin-metilamida do ácido 2-(RH4-flúor-2-metil-feniO4-(SH(8aS>6-oxo-hexaidro-pirroiri.2-a1-pirazin-2-iD-piperidina-1-carboxílico maleato

Método A:

Intermediário 18 (25 g) foi suspenso em acetonitrila (300 mL), em seguida TEA

(10,4 mL) foi rapidamente adicionado a fim de obter a base livre: o aspecto da lama não mudou, de modo que um novo precipitado de sal de TEA-acetilmandelato foi formado. A mistura foi mantida sob agitação por 15 a 20 minutos. Nesse interim, o intermediário 12a (25 g) foi dissolvido em acetonitrila (125 mL) e a solução assim obtida foi rapidamente adiciona10 da à lama. Em seguida, Triacetoxiboroidreto de sódio (15 g) foi adicionado todo de uma vez e a mistura foi mantida em condições de agitação por 22 horas. O precipitado branco foi separado por filtração e os licores mãe foram evaporados a 100 mL. AcOEt (250 mL) foi adicionado à mistura assim obtida e a solução resultante foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa 4% (2 x 125 mL) e em seguida com solução de cloreto de 15 sódio 5 % (125 mL). A camada orgânica foi seca e evaporada a 100 mL. Álcool isopropílico (150 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada novamente a 100 mL. Esta operação foi repetida. O volume final da mistura foi ajustado a 200 mL adicionando-se mais álcool isopropílico (100 mL). Uma solução de ácido maléico (5,8 g) em álcool isopropílico (50 mL) foi gotejada em ca. 10 minutos. A mistura foi semeada e a precipitação ocorreu em poucos mi20 nutos. A lama foi agitada 1 hora a 20 0C e isoctano (250 mL) foi adicionado em 10 minutos. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas. O sólido foi filtrado e lavado com isopropanol/isoctano 1/1 (150 mL) e seco in vacuo a 40 0C por 18 horas dando o composto título (13,75 g) na forma de um sólido branco.

Método B:

Intermediário 18 (1 g) foi suspenso em acetonitrila (12 mL), em seguida TEA (0,415

mL) foi rapidamente adicionado a fim de obter a base livre: o aspecto da lama não mudou, de modo que um novo precipitado de sal de TEA-acetilmandelato foi formado. Após 30 minutos de agitação, a mistura foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (0,6 g) mais ácido fórmico (0,224 mL).

Nesse ínterim, o intermediário 12a (1 g) foi dissolvido em acetonitrila (6 mL) e a solução assim obtida foi rapidamente adicionada à lama e a mistura resultante foi mantida em 5 condições de agitação por 18 horas. A lama foi evaporada em pequeno volume. AcOEt (10 mL) foi adicionado à mistura assim obtida e a solução resultante foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso 4% (2x5 mL) e em seguida com solução de cloreto de sódio 5 % (5 mL).

A camada orgânica foi seca e evaporada em uma espuma branca.

Álcool isopropílico (10 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada novamente até

a secura. A espuma resultante foi, novamente, dissolvida em álcool isopropílico (8 mL) e tratada gota a gota com uma solução de ácido maléico (0,232 g) em álcool isopropílico (2 mL). Após 30 minutos a mistura foi semeada e a precipitação ocorreu em poucos minutos. A lama foi agitada 1 hora a 20 0C e em seguida isoctano (10 mL) foi adicionado gota a gota 15 durante 5 a 10 minutos. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. O sólido foi filtrado e lavado com isopropanol/isoctano 1/1 (5 mL) e seco in vacuo a 40 0C por 18 horas dando o composto título (0,639 g) na forma de um sólido branco.

HPLC: coluna X-terra 4,6 x 100 mm, RP18 3,5μηι; Fase móvel: eluente A: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - eluente B: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 10/90 Gradiente: a partir de 50 % B a 100 % B em 7,5 minutos; 100 % B por 0,5 minutos em seguida 50 % B por 3 minutos; temperatura da coluna. 40 °C; vazão= 1 mL/minutos; K= 210 nm; tempo de retenção 4,15 minutos, >99 % a/a.

RMN 1H (d6-dMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,21 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (dt, 1H); 6,09 (s, 2H); 5,31 (q, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,74 (bm, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,45 (bm, 1H); 3,30 (bm, 2H); 2,93 (bt, 1H); 2,79 (t, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,73 (bm, 1H); 2,60 (bm, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 2,04 (bd, 1H); 1,98 (bd, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,64 (q, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).

MS (ES/+): m/z= 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]+

Intermediário 19 F2S1-fenil-piperidin-r3S1-ilamina

Sal do ácido [2S]-fenil-piperidin-[3S]-ilamina [2S,3S]-bis(4-metil-benzilóxi)-succínico (1:1) (6,9 g) foi captado em 0,880 de solução de amônia aquosa concentrada (100 mL) e agitado por poucos minutos. A solução básica foi extraída com clorofórmio (3 x 150 mL), seca (Na2S04), e concentrada in vacuo para produzir [2S]-fenil-piperidin-[3S]-ilamina (1,85 g) na forma de um óleo incolor.

[qfJ20D (sal HCI) = +65,48 0 (C=0,006 g/mL)

RMN 1H (sal HCI, D2O) δ 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,16 (q, 1H, J=4Hz), 4,99 (d, 1H, J=4Hz), 7,45 (m, 2H), 7,59 (m, 3H).

Uma pequena amostra da base livre (50 mg) foi derivatizada como seu trifluoracetil análogo para análise HPLC quiral. A amostra foi dissolvida em acetonitrila (4 mL) e tratada com 1-(trifluoracetil)imidazol (0,4 mL). A solução foi agitada a 65 0 por 1 hora, concentrada 5 in vacuo e o resíduo dissolvido em diclorometano (5 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido sulfúrico diluído (2 mL), em seguida a camada orgânica foi concentrada e dissolvida em álcool hexano-isopropílico (98:2) para injeção na coluna HPLC.

HPLC quiral (coluna Chiracel-OD-H, Iot no. 09-02-20709, eluente álcool hexanoisopropílico 98:2, vazão 1 mL/minutos, detecção uv 230 nm, temperatura 40 °) tempo de retenção 12,93 minutos.

Intermediário 20

2-hidróxi-5-tetrazol-1-il-benzaldeído

Uma solução de 4-tetrazol-1-il-fenol (0,01 mol) em ácido trifluoracético (20 mL) e hexametilenotetramina (0,04 mol) foi aquecida a 70 ° por 18 horas, resfriada à temperatura 15 ambiente e finalizada com solução de ácido sulfúrico 2 N (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), seca (MgSC>4), filtrada e concentrada para produzir um resíduo que foi purificado por FCC (diclorometano/metanol (9:1)) para disponibilizar o composto título em 30 % de rendimento.

T.l.c. (diclorometano/metanol (9:1)) Rf 0,6 Intermediário 21 foi preparado através de um procedimento similar ao descrito para

o Intermediário 20:

Intermediário 21

2-hidróxi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-1-il)-benzaldeído

A partir de 4-(5-trifluormetil-tetrazol-1-il)-fenol (45 mmol) para produzir o composto título (8,8 g) na forma de um sólido amarelo desbotado.

T.l.c. (Hexano/éter (2:1)) Rf 0,36

Intermediário 22

2-metóxi-5-tetrazol-1-il-benzaldeído

A uma solução de 2-hidróxi-5-tetrazol-1-il-benzaldeído (2,63 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (3,95 mmol) e iodometano (3,95 mmol) e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura foi vertida em água (100 mL) e o sólido branco formado foi filtrado para disponibilizar o composto título em um rendimento de 67 %.

T.l.c. (éter) Rf 0,45

Intermediário 23 foi preparado através de um procedimento similar ao descrito para

o Intermediário 22:

Intermediário 23 2-metóxi-5-í5-trifuormetil-tetrazol-1-il’)-benzaldeído

A partir de 2-hidróxi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-1-il)-benzaldeído (1,56 mmol) para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo (0,48 g).

T.l.c. (éter/Hexano (2:1)) Rf 0,38.

dicloridrato de f2-metóxi-5-(5-trifuormetil-tetrazol-1-i0-benzin-(r2S,3S1-2-fenilpiperidin-3-in-amina

Uma mistura de [2S]-fenil-piperidin-[3S]-ilamina (1,14 mmol), 2-metóxi-5-(5- trifluormetil-tetrazol-1-il-benzaldeído (1,2 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (2,37 mmol) e 10 ácido acético (3 gotas) em diclorometano (25 mL) foi agitada a 23 0 sob nitrogênio por 64 horas. Solução de carbonato de sódio 2 N (50 mL) foi adicionada e a mistura extraída com diclorometano (3 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada (50 mL), secos (MgS04) e evaporados. Purificação por FCC com diclorometano/etanol/amônia (400:10:1 -> 100:10:1) deu um óleo viscoso incolor. Isto foi dissolvido em 15 metanol (10 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio etéreo 2N (~10 mL). Evaporação in vacuo e trituração com acetato de i-propila deu o composto título na forma de um sólido branco (210 mg).

A uma solução de metil 5-oxo-L-prolínato (20 g, 140 mmol) comercialmente disponível em DCM (200 mL) foram adicionados trietilamina (19,6 mL, 140 mmol), DMAP (17,2 g, 140 mmol) e em seguida gota a gota uma solução de BOC2O (61 g, 280 mmol) em DCM 25 (100 mL). A mistura vermelha resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida o solvente foi removido sob baixa pressão e o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cicloexano/Acetato de etila (7:3 a 4:6) para disponibilizar (após uma trituração em Hexano/éter dietílico 1:1) o composto título na forma de um sólido branco (32,4 g, 96 %); Rf (cicloexanos:acetato de etila = 65:35): 0,21; RMN 1H (300

Exemplo 6 do antagonista NK1 representativo (ΈΝΚ6)

20

T.l.c. (Dicíorometano/etanol/amônia (200:10:1)) Rf 0,39 Rotação opcional (c 0,003 g/mL água) + 50,35 °.

Intermediário 24

(2SY-5-OXO-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1.1-dimetiletih 2-metila

MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,62 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,37-

2,27 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).

Intermediário 25

(2S)-2-((r( 1.1 -dimetiletiPóxncarbonil)aminoV5-oxo-5-f4- KfenilmetinoxiIfeniDpentanoato de metila

Uma solução de /7-butil lítio 1,6 M em hexanos (0,88ml, 1,4 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-bromo-4-[(fenilmetil)óxi]benzeno (390 mg, 1,48 mmol) comercialmente disponível em THF seco (2 mL) a -78 0C sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a -78 0C por 40 minutos e em seguida ela foi adicionada gota a gota a uma solução de (2S)-5-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1 -(1,1 -dimetiletil) 2-metila (300 mg, 1,23 mmol) em THF seco (2,4 mL) previamente resfriada a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 40 minutos e a -40 0C por 1 hora, em seguida ela foi finalizada a -40 0C com uma solução de cloreto de amônio saturada aquosa. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura, seca sob Na2SO4, e evaporada sob baixa pressão para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia em sífica gel eluindo com cícloexano/cetato de etila (95:5), disponibilizando assim o composto título na forma de um sólido branco (170 mg, 32 %); Rf (cicloexano:acetato de etila = 8:2): 0,30; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,95 (d, 2H), 7,50-7,33 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 5,20 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).

Intermediário 26:

f2S)-5-f4-fífenilmetiDóxi1fenil)-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metila

A uma solução de (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-oxo-5-{4- 20 [(fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato de metila (323 mg, 0,75 mmol) em DCM seco (4 mL) a 0 0C, sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido trifluoracético (1 mL) gota a gota. A solução rosa desbotado resultante foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente por 1 hora, em seguida ela foi evaporada sob baixa pressão, disponibilizando o composto título (291 mg, 0,68 mmol, 91 %) na forma de um óleo esverdeado que pode ser usado na etapa seguinte 25 sem nenhuma purificação adicional; Rj (HPLC): 3,69 minutos; MS: (ES/+) m/z: 310 [MH+], C19H19N03 exigiu 309. Intermediário 27: (5f?)-5-{4-IYfenilmetil)óxi1fenilVL-prolinato de metila (\27) Intermediário 28: (5SV5-(4-fffenilmetil1óxi1fenil>-L-prolinato de metila (128)

A uma solução de (2S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metila (13,7 g, 32,4 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado PtO2 (240 mg) e a mistura foi 5 agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2 atmosferas) por 6 horas. Em seguida o catalisador foi separado por filtração e o solvente removido sob baixa pressão para produzir um óleo vermelho que foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de NaHCO3. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cicloexano/acetato de etila (9:1 a 8:2) para disponibilizar os compostos títulos:

I27, 4,15 g, 13,3 mmol, Y=41 %. MS: (ES/+) m/z: 312 [MH+]. C19H21N03 exigiu

311. Rt (HPLC): 3,80 minutos. Rf (cicloexano:acetato de etila = 7:3): 0,18. RMN 1H (300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,40 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,29 (t, 1H); 6,93 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 4,23 (dd, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,71-3,79 (m, 3H); 2,18-2,30 (m, 1H); 2,09-2,18 (m, 2H); 1,67-1,78 (m, 1H). NOE entre o próton a C2 e o próton a C5 poderia ser observado.

I28, 0,6 g, 1,9 mmol, Y=6 %. MS: (ES/+) m/z: 312 [MH+]. C19H21N03 exigiu 311;

Rt (HPLC): 3.73 minutos. Rf (cicloexano:acetato de etila = 7:3): 0,32. RMN 1H (300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,40 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,28 (t, 1H); 6,91 (d, 2H); 4,97-5,07 (m, 2H); 4,29 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,71-3,75 (m, 3H); 2,29-2,42 (m, 1H); 2,09-2,20 (m, 1H); 1,90-2,02 (m, 1H); 1,69-1,82 (m, 1H). NOE entre o próton a C2 e o próton a C5 não foi observado.

Intermediário 29: (5R)-5-{4-r(fenilmetil)óxi1fenil)-L-prolina (129)

Intermediário 30: (5R)-1-{í(1.1-dimetiletil)óxi1carbonil)-5-(4-f(fenilmetil)óxi1fenil)-Lprolina (130)

A uma solução de metil (5/?)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolinato (120 mg, 0,38 mmol) em THF (2,3 mL) foi adicionado monoidrato de LiOH (26 mg, 0,61 mmol) dissolvida em água (1,1 mL), seguido por metanol (1,1 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas, em seguida deixada por toda a noite a -18 °C. Em seguida o solvente orgânico foi evaporado sob baixa pressão mantendo a temperatura a 38 0C e o 5 resíduo aquoso contendo o ácido intermediário (I29, Rt (HPLC) = 3,63 minutos MS: (ES/+) m/z: 298 [MH+]. C18H19N03 exigiu 297) foi tratada com BOC2O (168 mg, 0,77 mmol) dissolvido em THF (1,1 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas. O solvente orgânico foi evaporado e a solução básica aquosa foi acidificada a 0 0C com solução de HCI aquosa 1 N a pH=3, esta solução aquosa acídica foi extraída com ace10 tato de etila (2x10 mL). A fase orgânica seca sob Na2SO4 e evaporada sob baixa pressão deu um sólido, que foi titulado em n-hexanos (3x6 mL) disponibilizando o composto título na forma de um pó branco (I30, 137 mg, 90 % para duas etapas); Rt (HPLC): 5,81 minutos; Rf (cicloexano:acetato de etila = 1:1): 0,34; MS: (ES/+) m/z: 420 [M+Na+] C23H27N05 exigiu 397; MS: (ES/-) m/z: 396 [M-H] C23H27N05 exigiu 397; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5(ppm): 15 7,5-7,3 (m, 5H), 7,10 (bm, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,65 (bm, 1H), 4,50 (bm, 1H), 2,58 (bm, 1H), 2,31 (bm, 1H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,16 (s, 9H).

Intermediário 31:

1.1-dimetiletil_(2S.5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-íífenilmetil)óxilfenil}-1-

pirrolidinocarboxilato

20

A uma solução de (5f?)-1-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-5-{4-[(fenilmetíl)óxi]feníl}-Lprolina (1,44 g, 3,62 mmol) em DMF seco (20 mL) foram adicionados DIPEA (1,26 mL, 7,24 mmol), em seguida TBTU (1,23 g, 3,98 mmol) e após 20 minutos, 1,1,1,3,3,3- hexametildisilazano (1,15 mL, 5,43 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura 25 ambiente por 2 horas, em seguida ela foi tratada com solução de NaHCO3 aquosa 5 % (30 mL) e agitada por mais 30 minutos. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi em seguida lavada duas vezes com salmoura/gelo, seca sob Na2SO4 e evaporada para produzir um óleo incolor. Este material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cicloexano/acetato de etila (7:3 a 5:5) para disponi30 bilizar o composto título (1,25 g, 87 %); Rj (HPLC): 5,51 minutos; Rf (cicloexano:acetato de etila = 1:1): 0,29. MS: (ES/+) m/z: 419 [M+Na+]; C23H28N204 exigiu 396.

Intermediário 32: ('2S.5f?)-2-('aminocarbonin-5-('4-hidroxifenin-1-pirrolidinocarboxilato de_1.1-

dimetiletila

HO

A uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5f?)-2-(aminocarbonil)-5-{4- [(fenilmetil)óxi]fenil}-1-pirrolidinocarboxilato (1,2 g, 3,02 mmol) em metanol (25 mL) foi adi5 cionado Pd/C 10 % em peso (210 mg) e a mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atmosfera) por 6 horas. O catalisador foi separado por filtração e o solvente removido sob baixa pressão para produzir o composto título na forma de um sólido branco (870 mg, 94 %); Rf (HPLC): 3,61 minutos; Rf (cicloexano:acetato de etila = 1:1): 0,18; MS: (ES/+) m/z: 329 [M+Na+]. C16H22N204 exigiu 306; RMN 1H (300 MHz, d6-dMSO) δ ppm : 9,15 (bs, 1H);

7,40 (bm, 2H); 7,30 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,65 (d, 2H); 4,50-4,80 (m, 1H); 4,05-4,28 (m, 1H); 2,07-2,24 (m, 1H); 1,95-2,07 (m, 1H); 1,60-1,89 (m, 2H); 1,00-1,45 (m, 9H).

Intermediário 33:

(2S.5Ry2-(aminocarboniiy-5-(4-(K2-fluorfeninmetinóxiYfeniiy-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetileti a

de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidroxifenil)-1-pirrolidinocarboxilato (45 mg, 0,146 mmol) e carbonato de potássio (30 mg, 0,217 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. Após a reação terminar, da maneira mostrada por TLC, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi em segui20 da lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando cicloexano/acetato de etila (7:3 a 6:4) para disponibilizar o composto título (51 mg, 85 %); Rt (HPLC): 5,56 minutos; Rf (cicloexano:acetato de

15

1-(bromometil)-2-fluorbenzeno (30 pL, 0,220 mmol) foi adicionado a uma solução

etila = 1:1): 0,28; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,56-7,48 (m, 1H); 7,37-7,28 (m, 1H); 7,24-7,06 (m, 5H); 6,93 (d, 2H); 5,45-5,37 (br, s, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,73-4,60 (m, 1H); 4,53- 4,45 (m, 1H); 2,58-2,48 (m, 1H); 2,34-2,25 (m, 1H); 2,09-1,93 (m, 2H); 1,28-1,13 (br, s, 9H).

Intermediário 34:

1-IT4-bromofenóx0metin-2-fluorbenzeno Procedimento 1: A uma solução de 4-bromofenol (502,08 g) dissolvida em acetona (7.322 mL) foi adicionado K2CO3 (570 g) e em seguida brometo de benzila (523 g). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura da reação foi em seguida resfriada a 25 0C, filtrada e a torta do filtro foi lavada com MTBE (1.046 mL). O filtrado combinado foi concentrado a 1.000 mL e MTBE (4.184 mL) foram adicionados. A mistura foi lavada com uma solução de NaOH aquosa 1 M (1.464 mL), em seguida com salmoura (1.300 mL) e a fase orgânica foi concentrada até a secura. THF (1.300 mL) foi adicionado e o solvente foi removido sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (902,1 g); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,54 (td, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,01 (d, 2H); 5,13 (s, 2H).

Procedimento 2: Uma mistura agitada de 4-bromofenol (19,22 g, 111 mmol), brometo de ortofluorbenzila (20 g, 105,8 mmol) e carbonato de potássio (21,9 g, 158,4 mmol) em acetona (280 mL) foi aquecida a refluxo por 6 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, lavando o sólido com TBME (40 mL). O filtrado combinado e as lavagens foram concentradas a vácuo até um volume final de cerca de 40 mL. A solução resultante foi diluída com TBME (160 mL) e lavada com hidróxido de sódio 1 M e salmoura, em seguida concentrada a vácuo em um óleo que solidificou lentamente para produzir o composto título (28,9 g).

RMN 1H (300 MHz, CHCI3-d). δ (ppm): 5,10 (s, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,10 (m, 1H),

7,17 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,38 (m, 1H).

Intermediário 35:

(2SV2-((r(1.1-dimetiletinóxi1carbonil>amino)-5-(4-(f(2-fluorfenihmetil1óxi>fenin-5- oxopentanoato de metila

Procedimento 1: A uma suspensão agitada de metal de magnésio (90 g) em THF seco (600 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado iodo (0,3 g). A mistura foi aquecida até uma temperatura interna de 64 +/- 2 °C. Uma solução de 1-[(4-bromofenóxi)metíl]-2-fluorbenzeno (693 g) em THF (1.500 mL) foi adicionada em dois lotes. Primeiramente 45 mL foram adicionados. Em segundo lugar, a solução remanescente (1.455 mL) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a reação foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente. Esta mistura da reação foi 5 em seguida adicionada lentamente a uma solução de 2-metil (2S)-5-oxopirrolidino-1,2- dicarboxilato de 1-terc-butila (300 g) comercialmente disponível em THF (1.500 mL) resfriada -60 °C, mantendo a temperatura interna abaixo de -60 °C. A adição foi completa em 2 horas. A mistura da reação foi agitada por mais 15 minutos após a adição. Álcool isopropílico (300 mL) foi em seguida adicionado gota a gota mantendo ainda a temperatura abaixo de 10 -60 °C. Uma mistura de solução de cloreto de amônio saturada aquosa/solução de cloreto de sódio saturada aquosa (2/1; 900 mL) foi adicionado mantendo assim a temperatura a -50 °C. Água (600 mL) foi adicionada para dissolver o precipitado amarelo. A fase orgânica foi separada e foi lavada com solução NaCI aquosa 13 % (600 mL). A fase orgânica foi concentrada até a secura. EtOAc (1.500 mL) foi em seguida adicionado e a solução foi evaporada 15 sob baixa pressão para remover a água. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cicloexano/acetato de etila (90:10 a 8:2) para disponibilizar o composto título (287 g); RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,93 (d, 2H); 7,57 (td, 1H); 7,44 (m, 1H);

7,27 (m, 3H); 7,14 (d, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,03 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).

Procedimento 2: A uma mistura de aparas de magnésio (12,79 g. 533 mol), um tra

ço de iodo e 1,2-dibromoetano em THF (86 mL) a 70-75 °C, uma solução de (4-bromofenil (2-fluorfenil)metil éter) (100 g, 355,6 mmol) em THF (216,25 mL) foi adicionada durante cerca de 2 horas. A mistura foi aquecida por mais 2 horas a 70-75 0C em seguida resfriada à temperatura ambiente para produzir uma solução do reagente de Grignard. Uma solução de 25 (2S)-5-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metila (43,25 g, 177,8 mmol) em THF (216,25 mL) foi resfriada a -60 cC e a solução do reagente de Grignard foi adicionada por 1 hora, em seguida a mistura foi agitada por 3 horas a -60 °C. Isopropanol (43,25 mL) foi adicionado gota a gota, seguido por cloreto de amônio aquoso saturado (86,5 mL) e salmoura (43,25 mL), em seguida a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Água (173 30 mL) e ácido acético 50 % (50 mL) a pH 6-7, seguido por acetato de etila (129,7 mL). As camadas foram separadas e o aquoso extraído com acetato de etila (2 x 129,7 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura em seguida concentradas a vácuo. O resíduo foi agitado com Hexano (216,2 mL), em seguida o sólido foi filtrado e lavado com Hexano. Ao sólido resultante, isopropanol (432,5 mL) foi adicionado e a mistura agitada a 45 35 0C por 15 minutos, em seguida resfriada a 5-10 0C e agitada por 2 horas. O sólido foi filtrado, lavado com isopropanol e seco para produzir o composto título na forma de um sólido.

RMN 1H (300 MHz, CHCI3-d): δ (ppm): 1,42 (s, 9H); 2,04 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 3,03 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,37 (m, 1H); 5,19 (b, 1H); 5,20 (s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,11 (t, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,94 (d, 2H).

Intermediário 36:

(2S)-5-(4-r(2-fluorbenzi0óxi]fenil}-3.4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metila

NííC Xj^V^CO,Me

Procedimento 1: A uma solução de (2S)-2-({[(1,1 -dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-(4-

{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-5-oxopentanoato de metila (243 g) em DCM seco (2.430 mL) a 0 0C foi adicionado TFA (461 mL) gota a gota. A mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. O solvente e o excesso de TFA foram removidos a vácuo e o óleo escuro resultante foi extraído com EtOAc (2 x 1,215 mL) e deixado por toda a 10 noite sob alto vácuo. O composto título (392 g) foi obtido na forma de um óleo vermelho e usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,16 (m, 2H); 7,60 (td, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,34 (m, 1H).

Procedimento 2: Uma solução de (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-(4- 15 {[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-5-oxopentanoato de metila (46 g, 103 mmol) em DCM (437 mL) foi tratada gota a gota com ácido trifluoracético (87,4 mL) a 0-5 °C, em seguida aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A solução foi resfriada a 0-5 0C e solução de hidróxido de sódio adicionada a um pH final de cerca de 7. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (13 mL), em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 20 com água, secas sob sulfato de sódio, em seguida concentradas a vácuo para produzir o composto título na forma de um sólido (33,3 g).

RMN 1H (300 MHz, CHCI3-d): δ (ppm): 2,35 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,89 (dd, 1H); 5,18 (s,2H); 7,00 (d, 2H); 7,10 (m, 1H) ; 7,16 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,85 (d, 2H).

Intermediário 37:

(5/?)-5-/4-f('2-fluorbenzil)óxi1fenil>-L-prolinato de metila

Procedimento 1: (2S)-5-{4-[(2-fluorbenzil)óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metila (392 g) foi dissolvido em EtOAc (3.160 mL) em um reator de hidrogenação. 5 % de platina em carbono (código Engelhard 44379, teor de umidade ca. 50 %, 15,8 g) foram adicionados, o reator cheio com gás de hidrogênio a uma pressão de 2 atmosferas e a mistura da reação foi agitada por aproximadamente 1,5 hora. O reator foi despressurizado e o cata5 iisador usado filtrado através de Celite, lavagem com EtOAc (2 x 500 mL, em seguida mais 200 mL). Solução de NaHCO3Saturada aquosa (600 mL) foi adicionada ao filtrado, seguido por solução de Na2CO3 p/p aquosa 13% (até pH = 9, 1.000 mL). A mistura foi agitada por 10 minutos e as fases foram em seguida separadas naturalmente. A fase aquosa foi removida e em seguida a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura (600 mL). A solução resul10 tante foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com cicloexano/acetato de etila (1:1) para disponibilizar o composto título (133 g); RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,55 (dt, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 6,97 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,09 (dd, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,97 (bs, 1H); 2,04 (m, 2H);

1,94 (m, 1H); 1,52 (m, 1H).

Procedimento 2: Uma solução de (2S)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-3,4-diidro

2H-pirrol-2-carboxilato de metila (34 g, 103,5 mmol) em acetato de etila (272 mL) foi colocada em uma autoclave e tratada com ácido trifluoracético (7,2 mL). 5 % catalisador de Platina em carbono (1,7 g) foi transferido como uma lama com acetato de etila (68 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob 50 psi de pressão de hidrogênio por 5 horas. A mis20 tura foi filtrada através de Hiflo, lavagem com acetato de etila (272 mL), em seguida o filtrado foi lavado com solução de carbonato de sódio aquosa e salmoura, seca sob sulfato de sódio, em seguida concentrada a vácuo, e o resíduo seco para produzir o composto título na forma de um óleo bruto (também compreendendo alguns dos antiisômeros),

RMN 1H (300 MHz, CHCI3-d): δ (ppm): 1,7 (m, 1H); 2,18 (m, 4H) ; 3,75 (s, 3H); 3,91 (m, 1H) ; 4,15 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 6,96 (d, 2H) ; 7,07 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,5 (t, 1H).

Exemplo 7 do Canal bloaueador de Na representativo ÍEna7) (5ffl-5-(4-(r(2-fluorfeni0metinóxi)feniD-L-prolinamida

Procedimento 1: Uma solução de metil (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinato (32,5 g, 98,6 mmol) em metanol (65 mL) foi resfriada a 0-10 °C. Uma solução de amônia em metanol (ca 11,2 M) foi adicionada em quatro porções por 11 horas (175,4 mL, 43,8 mL, 43,8 mL. 43,8 mL) em seguida a reação foi agitada a 15-20 0C por 22 horas. Amônia e metanol foram removidos a vácuo, em seguida tolueno (65 mL) foi adicionado e a mistura aquecida até 60-65 0C para produzir uma solução, que foi em seguida concentrada a vácuo e o resíduo seco a 60 °C. Tolueno (130 mL) e metanol (0,32 mL) foram adicionados 5 ao resíduo e a mistura aquecida até 70-75 °C. A solução resultante foi em seguida resfriada a 15-20 0C e agitada por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com tolueno e seco a 45-50 0C para produzir o composto título (21,8 g) na forma de um sólido.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,39 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 3,54 (m,1H); 4,09 (m,1H); 5,12 (s, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,15 (m,1H); 7,25 (m, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,41 (m,2H); 7,55 (t,1H).

Procedimento 2: (5R)-5-{4-[(2-fluorbenzil)óxi]fenil}-L-prolinato de metila (127 g) foi dissolvido em solução de NH3 7 N em MeOH (1.016 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Mais solução NH3 7 N em MeOH (63 mL) foi adicionada e a mistura agitada por mais 15 horas. O solvente foi removido sob baixa pressão e MeOH (635 mL) foi adicionado. A solução foi evaporada até a secura e o sólido branco obtido foi deixado sob alto vácuo durante o fim de semana. O sólido branco foi suspenso em uma mistura de MTBE/Tolueno 1:1 (254 mL) a 20 0C e agitado por 1 hora. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado com MTBE (254 mL). O sólido branco foi seco a 40 0C por toda a noite a vácuo disponibilizando 122,4 g de material. Este material foi ré-suspenso em uma mistura de MTBE/tolueno 1:1 (245 mL) e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com MTBE (245 mL). O sólido branco obtido foi seco a 40 0C por toda a noite a vácuo para produzir o composto título (109 g). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,54 (td, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,24 (m, 2H); 7,13 (bs, 1H); 6,96 (d, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,09 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,24 (bs, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,40 (m, 1H).

Exemplo 8 do Canal bloqueador Na representativo (ENa8): cloridrato de (5RV5-(4-fr(2-fluorfeni0metil1óxi)fenin-L-prolinamida

NH2 .HCI

Procedimento 1: A uma solução de (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-{[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila (51 mg, 0,123 mmol) em uma mistura de acetato de etila (0,9 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (28 μί, 2,5 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada por 1,5 hora e aquecida naturalmente Ientamente à temperatura ambiente. Após evaporar o solvente, o resíduo foi triturado com éter dietílico para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (42 mg, quant.); HPLC quiral: coluna: chiralcel OD 10 um, 250 x 4,6 mm; Fase móvel: A: n-hexano; B: Etanol; Gradiente: isocrático 30 % B; Vazão: 0,8 mL/minutos; faixa de comprimento de onda UV: 200- 5 400 nm; Tempo de Análise: 22 minutos; tempo de retenção: 12,0 minutos [a]D = -30,5 MS: (ES/+) m/z: 315 [MH+], C18H19FN202 exigiu 314; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,19 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 - 7,77 (m, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,49 - 4,60 (m, 1H), 4,19-4,28 (m, 1H), 2,17-2,38 (m, 2H), 2,05 - 2,16 (m, 1H), 1,92- 2,03 (m, 1H).

Procedimento 2: ((5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida) (109 g) foi

dissolvido em DCM (654 mL) e Et2O (654 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. HCI 1 N em Et2O (380,4 mL) a adicionado gota a gota à temperatura ambiente. A suspensão foi resfriada to 0 0C e agitada a esta temperatura por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com Et2O (2 x 327 mL) e seco a 40 0C a vácuo por toda a noite para disponibilizar Cristais da 15 forma 1 do composto título (121,24 g). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,72 (bs, 1H); 8,10 (bs, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,56 (td, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,43 (qd, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,10 (d, 2H); 5,17 (s, 2H); 4,61 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 2,32 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,02 (m,1H).

Procedimento 3: ((5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida) (10 g, 31,8 20 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e agitado com carvão vegetal (1 g), em seguida filtrado, lavagem com DCM (30 mL). O resíduo foi concentrado a vácuo, removendo cerca de 20 mL de DCM. Éter (60 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de HCI em éter (0,84 N, 40 mL), e a mistura foi em seguida agitada a 20-25 0C por 30 minutos, em seguida resfriada a 0-5 0C e agitada por 2 horas. O sólido foi filtrado, lavado com éter, em seguida seco à 25 temperatura ambiente para produzir Cristais da forma 1 de composto título (10,25 g).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,04 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2,32 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,40-7,60 (m, 4H); 7,77 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 11,03 (b, 1H).

Procedimento 4: Em um frasco de fundo redondo, uma solução de ((5R)-5-(4-{[(2- 30 fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida) (1,4 g, 4,45 mmol) em acetato de etila (14 mL) e MeOH (2,5 mL) a 0 0C foi tratada com HCI 1 m em éter dietílico (1,1 eq, 4,89 mL).0 precipitação ocorreu bem rapidamente e a mistura foi agitada a 0 0C por 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com éter dietílico seco (10 mL) e em seguida filtrada em um filtro Gooch (porosidade 4, diâmetro 5 cm). A torta foi lavada no filtro com éter dietílico seco (2 x 20 mL) e o 35 sólido branco assim obtido foi transferido em um frasco de fundo redondo, seco sob alto vácuo a 40 0C por 2 horas e em seguida à temperatura ambiente por 18 horas. Um sólido branco foi obtido (1,51 g) de cristais da forma 1 do composto título. Procedimento 5: ((5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida) (25 g, 79,5 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (750 mL) e agitado com carvão vegetal (2,5 g), em seguida filtrado, lavagem com acetato de etila (125 mL). Ao filtrado e lavagens, uma solução de HCI em éter (1 N, 103 mL), foi adicionada por 30 minutos a 20-25 0C e a mistura foi em 5 seguida agitada a 20-25 0C por 30 minutos, em seguida resfriada a 0-5 eC e agitada por 2 horas. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila (2 x 70 mL), em seguida seco à temperatura ambiente para produzir cristais da forma 1 do composto título. (25,5 g).

Picos exclusivos e discriminantes da Forma 1 do composto título do exemplo 8 foram identificados e são ilustrados na tabela a seguir:

Posição [°2 Th.] Espaçamento d [Á] 4,7 18,6 9,5 9,3 12,6 7,0 14,3 6,2 19,2 4,6 20,3 4,4 20,9 4,2 24,0 3,7 26,4 3,4 Ponto de fusão: 230 ° C.

Exemplo 9 do Canal bloaueador de Na representativo (Ena9): Metanossulfonato de (5RV5-(4-(r(2-fluorfeni0metinóxi)fenin-L-prolinamida

EtOAc (6 mL) foi adicionado a (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida (300 mg) e isto foi aquecido a 60 0C por uma hora para dissolver o composto. Em seguida 15 ácido metanossulfônico (65 pL, 1,05 eq) foi adicionado à solução e assim que no ácido foi adicionado, a solução tornou-se turva. Isto foi em seguida deixado à ciclo da temperatura (0- 40 °C) por 2 dias. O composto foi isolado por filtração na forma de um sólido branco, lavado com EtOAc e seco in vacuo a 40 0C durante o fim de semana para disponibilizar 335 mg do composto título. Ponto de fusão: 192 °C.

Ensaios Biológicos

A capacidade de um composto agir como um antagonista do receptor NK1 pode ser determinada usando o modelo de estimulação motora do pé do gerbo da maneira descrita por Rupniak & Wiiiiams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.

O composto é oralmente administrado e quatro horas após um agonista NK1 (por exemplo, delta-aminovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]-substance P (7-11)) (3 pmol em 5 μ!_ icv) é infundido diretamente nos ventrículos cerebrais dos animais. A duração da estimulação motora do membro posterior induzido pelo agonista NK1 (por exemplo, delta10 aminovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]-substance P (7-11)) é registrada continuamente por 3 minutos usando um cronômetro. A dose do composto teste exigida para inibir em 50 % a estimulação motora induzida pelo agonista NK1 (por exemplo, delta-aminovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]substance P (7-11)) expressa como mg/kg é referida como o valor ED50. Alternativamente, os compostos podem ser administrados subcutaneamente ou intraperitonialmente.

A capacidade dos compostos da invenção de modular o canal de sódio de abertura

dependente da tensão do subtipo NaV 1.3 pode ser determinada pelo seguinte ensaio.

Biologia celular

Linhagens celulares estáveis que expressam canais hNaV1.3 foram criados transfectando-se células CHO com o vetor pCIN5-hNav1.3 usando o método de transfecção de Iipofectamína (Invitrogen). pCIN5 é um vetor bicistrônico par a criação de linhagens celulares de mamífero que predispõem todas as células resistentes aneomicina para expressar proteína recombinante (ver Rees S., Coote J., Stable J., Goodson S., Harris S. & Lee M.G. (1996) Biotechniques, 20, 102-112) em virtude de o cDNA recombinante ser ligado ao cDNA marcador selecionável de neomicina a jusante do promotor CMV (para maiores detalhes ver Chen YH, Dale TJ, Romanos MA, Whitaker WR, Xie XM1 Clare JJ. Cloning, distribution and functional analysis of type NI sodium channel from human brain Eur J Neurosci1 2000 Dec;12, 4281-9). As células foram cultivadas em lscove's modified Dulbecco's medium (Invitrogen) compreendendo, soro bovino fetal 10 %, L-glutamina 1 %, Penicilina-estreptomicina 1 % (Invitrogen), aminoácidos não essenciais 1 %, suplemento H-t 2% e G418 1 % (Invitrogen) e mantidas a 37°C em um ambiente umedecido compreendendo C02 5 % no ar. As células foram liberadas do frasco de cultura T175 para passagem e colheita usando Versene (Invitrogen).

Preparação de célula

As células foram crescidas até 60-95 % de confluência em um frasco T75. As células levantadas foram removendo-se o meio de crescimento e incubando com 1,5 mL de aquecida (37 °C) Versene (Invitrogen, 15.040-066) por 6 minutos. As células levantadas foram suspensas em 10 mL de PBS (Invitrogen, 14.040-133). A suspensão da célula foi em seguida colocada em um tubo centrífugo de 10 mL e centrifugada por 2 minutos a 700 rpm. Após a centrifugação, o sobrenadante foi removido e o precipitado da célula foi résuspenso em 3 mL de PBS.

Eletrofisiologia

As correntes foram registradas à temperatura ambiente (21-23 °C) usando a tecnologia de eietrofisioiogia de arranjo plano ionWorksHT (Molecular Devices Corp.). Os protocolos de estimulação e aquisição de dados foram realizados usando um microcomputador (Dell Pentium 4). A fim de determinar resistências do orifício do eletrodo plano (Rp), uma diferença potencial de 10 mV, 160 ms foi aplicada em cada orifício. Estas medições foram realizadas antes da adição celular. Após a adição celular um teste selado foi realizado antes da circulação de antibiótico (anfotericina) para se obter acesso intracelular. Subtração da fuga foi conduzida em todos os experimentos aplicando-se um pré-pulso hiperpolarizante 160 ms (10 mV) 200 ms antes do pulso do teste para medir condutância de fuga. O escalonamento dos pulsos teste a partir do potencial de retenção de -90 mV a 0 mV foi aplicado por 20 ms e repetido 10 vezes em uma frequência de 10 Hz. Em todos os experimentos, o protocolo de pulso teste foi realizado na ausência (pré-leitura) e presença (pós-leitura) de um composto. Pré e pós-leituras foram separadas por uma adição do composto seguido por um 3-3,5 minutos de incubação.

Soluções e medicamentos

A solução intracelular conteve o seguinte (em mM): K-gluconato 100, KCI 40 mm, MgCI2 3,2, EGTA 3, HEPES 5, ajustado ao pH 7,25. Anfotericina foi preparada como 30 mg/mL de solução estoque e diluída a uma concentração funcional final de 0,1 mg/mL em solução de tampão interna. A solução externa foi Dulbecco’s PBS (Invitrogen) e conteve o seguinte (em mM): CaCI2 0,90, KCI 2,67, K3P04 1,47, MgCI2 0,50, NaCI 138, Na3P04 8,10, com um pH de 7,4. Os compostos foram preparados em DMSO como 10 mm de soluções estoque e diluições seriadas subsequentes 1:3 foram realizadas. Finalmente os compostos foram diluídos 1:100 em solução externa resultante em uma concentração DMSO final de 1 %.

Análise de dados

Os registros foram analisados e filtrados usando tanto a resistência de vedação (>40 ΜΩ) quanto a amplitude da corrente de pico (>200 pA) na ausência de composto para eliminar células inadequadas da análise adicional. Comparações pareadas entre adições de pré-medicamento e pós-medicamento foram usadas para determinar o efeito inibitório de cada composto. As concentrações de compostos exigidos para inibir corrente elicitadas pelo 1st pulso despolarizante por 50 % (tônico plC50) foram determinadas pelo ajuste da equação de Hill com os dados de resposta da concentração. Além do mais, as propriedades inibitórias dependentes do uso dos compostos, foram determinados avaliando o efeito dos compostos no 10th versus 1st pulso de despolarização. A razão do 10th para 1st pulso foi calculada na ausência e presença de medicamento e a % de inibição dependente do uso foi calculada. Os dados foram ajustados usando a mesma equação como para o tônico plC50 e a concentração produzindo 15 % de inibição (dependente do uso pUD15) calculada.

Experimentos Préclínicos

Preparação Experimental Este trabalho foi conduzido em conformidade com o Home Office Guidance on the

operation of Animais (Scientific Procedimentos) Act 1986 e GIaxoSmithKIine ethical standards. Ratos CD machos (100-145 g) foram supridos por Charles River, UK. Os animais foram alojados em grupo (6 animais por gaiola) com livre acesso a alimento (Standard rodent chow; Harlan, UK) e água sob um ciclo de 12 horas dia/noite (dias nas 0700 h). Um período de pelo menos uma semana entre chegada a GSK e o estudo foi seguido em todos os casos.

Protocolo Experimental

Os animais foram administrados com um composto teste na dose apropriada, via e tempo de pré-tratamento e retomaram a sua gaiola. O teste ocorreu em um ambiente separado daquele usado para alojamento. O teste envolveu determinar o patamar para ataques 15 epiléticos dos extensores do membro posterior tônico usando um estimulador Hugo Sachs Electronik que distribui uma corrente constante de 0,3 segundos de duração, 50 Hz1 forma de onda senoidal, totalmente ajustável entre 1 e 300 mA. Os estímulos foram distribuídos por meio de eletrodos corneais (Stean TO, Atkins AR, Heidbreder CA, Quinn LP, Trail BK, Upton N. (2005) Br J Pharmacol.144(5):628-35). O patamar do ataque epilético foi determi20 nado usando o método ‘para cima e para baixo’ de Kimball et al. (1957)( Kimball AW, Burnett WT Jr, Doherty DG. (1957) Radiat Res. 7(1): 1 -12). O primeiro animal testado em cada grupo foi estimulado com uma corrente que pode-se esperar estar próxima ao patamar para indução de um ataque epilético. Se um ataque epilético tônico não foi induzido, então o próximo animal no grupo recebeu um estímulo 5 mA maior. Se um ataque epilético tônico foi 25 induzido, em seguida o próximo animal recebeu um estímulo 5 mA menor. Isto é repetido para todos os animais no grupo controle (veículo). No caso de grupos tratados com uma de bloqueador dos canais de sódio, etapas de 10 a 30 mA foram usadas.

Animais satélite (n=3/grupo) receberam os mesmos medicamentos ou combinações de medicamentos como os grupos testes, e foram selecionados no tempo apropriado após a dosagem. Amostras de sangue e cérebro foram tiradas para análise das concentrações do medicamento nesses compartimentos.

Medicamentos e Materiais

Todas as doses foram calculadas como base. ENa8 foi dosador por meio da via subcutânea (s.c.) a 1 ml_/kg em um veículo 2 % v/v DMSO/salina 30 minutos antes do teste. O composto ENK6 foi dosado por meios de via intraperitoneal (i.p.) 60 minutos antes do teste. ENK6 foi dissolvido em salina.

Análise de dados 10

15

A indução de ataque epilético é medida como um efeito tudo ou nada pontuado tanta presente (+) quanto ausente (0) para cada animal. Os dados para cada grupo de tratamento foram registrados como o número de +’s e 0’s em cada nível de corrente empregado e esta informação foi em seguida usada para calcular valor CC50 (corrente exigida para 50 % de animais para mostrar comportamento de ataque epilético) + erro padrão da média de acordo com o método de Kimball et al. (1957). Os efeitos de medicamento foram calculados como a mudança de % em CC50. Diferenças significativas entre animais tratados com medicamento e grupos tratados com o veículo apropriado foram avaliadas de acordo com os métodos de Litchfield and Wilcoxon (1949). A significância estatística das diferenças entre (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida ou em combinação com ENK6 foi avaliada usando um teste de Studenfs t.

Combinação ENa8 / ENK6

Uma dose de 3 mg/kg s.c. de ENa8 deu um pequeno, mas significativo aumento no patamar de ataque epilético no MEST, ao passo que uma menor dose de 1 mg/kg s.c. foi inativa. ENK6 (30 mg/kg i.p.) não teve nenhum efeito no patamar de ataque epilético quando administrado sozinho. Entretanto, na presença de ENK6, ENa8 aumentou significativamente o patamar de ataque epilético na baixa dose de 1 mg/kg s.c. (133 % maior em CC50(mA)) e produziu um aumento significativamente maior em 3 mg/kg s.c. (32 3% maior em CC50(mA)) (Figura 1).

Figura 1

<

E

IO

O

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200η

150·

100-

50H

m#

***

MH

U ÜÉl Figura 1: Efeitos de ENa8 e ENK6 no modelo MEST de rato. ENK6 (30 mg/kg, ip, 60 minutos ptt); Ena8 (1,0 & 3,0 mg/kg, sc, 30 minutos ptt). ***p<0,001 vs veículo corr, Teste Wilcoxon. ### p<0,001 Vs veículo corr /grupo ENa8, t-teste

20

Não foi observado nenhum aumento na concentração no sangue ou cérebro de ENa8 na presença de ENK6 (Tabela 1), sugerindo que uma interação PK não explicou o maior efeito de PD.

Tabela 1

Sangue (ng/mL) Cérebro (ng/g) ENK6 ENa8 ENK6 ENa8 ENK6 ENa8 (mg/kg) (mg/kg) veículo 1 188 1.171 veículo 3 349 2.301 veh 631* 1.506* 1 471 246 1162 1339 3 414 456 881 2.621 Tabela 1: concentrações de sangue e cérebro de ENa8 e ENK6 em animais satélite (n-2 por grupo, exceto *n=1). Pequenas diferenças na exposição estão dentro da variabilidade interanimal.

Claims (5)

1. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um antagonista do receptor NK1 e um composto bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) <formula>formula see original document page 75</formula> em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C|.6 ou cicloalquilCs-ealquilaCi-e; R1 e R2, juntos com o nitrogênio ao qual eles são anexados, podem formar um anel saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros não substituído; q é 1 ou 2; R3 e R4 são hidrogênio; ou quando q for 1, R3 e R4, juntos com o átomos interconectados, podem formar um anel ciclopropano; X é carbono ou nitrogênio; n é 0, 1 ou 2, em que quando presente cada R5 é independentemente selecionado da lista que consiste em alquila C^3, halogênio, ciano, haloalquila C^3, hidróxi, alcóxi Ci_3 e haloalcóxi Ci_3; e tanto R6 quanto R7 é -O-R8 ou -OCh^R^, em que o outro R6 ou R7 é hidrogênio ou R5; e em que R8 é tanto um anel fenila quanto um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros (contendo independentemente um ou mais átomos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio) em que tanto o anel fenila quanto o anel heterocíclico são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados da lista que consiste em alquila C1.3, halogênio, ciano, haloalquila C^3, hidróxi, alcóxi C^3 e haloalcóxi C1^; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

2. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-Lprolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, como uma preparação combinada para administração simultânea ou seqüencial.

3. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos um dos antagonista do receptor NK1 ou o Bloqueador dos canais de sódio da fórmula (I) é em dose subterapêutica.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a .3, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em terapia.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de epilepsia ou distúrbios do humor.