BRPI0807268B1 - "composição de tratamento de xerostomia" - Google Patents
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Description
COMPOSIÇÃO DE TRATAMENTO DE XEROSTOMIA CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo de tratamento de distúrbios da cavidade oral. Especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição de tratamento de xerostomia e seus problemas associados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A saliva é um fluido natural cuja função é essencial para a saúde orofaríngea, digestiva e geral. A função salivar é aparentemente simples; a complexidade da sua composição reflete, entretanto, o seu grande número de propósitos. Quando a quantidade ou a qualidade da saliva diminui, ocorrem diversos problemas denominados xerostomia, "boca seca" ou "boca queimando". A WDF (Federação Dental Mundial) a define como a "doença do homem moderno", devido à sua alta incidência. Os percentuais estabelecidos por ela variam de 20% em pessoas com cerca de vinte anos de idade e 40% em pessoas com sessenta anos de idade, o que cresce nos grupos com idade mais avançada.
Xerostomia ou boca seca é um problema universal que pode afetar qualquer pessoa, independentemente do sexo, raça, idade ou outras condições. Ela é mais frequente, entretanto, em mulheres que em homens, principalmente devido à redução dos hormônios de estrogênio na perimenopausa, da mesma forma que a secura aparece em outras mucosas como na vagina e nos olhos. Um de cada quatro adultos sofre de boca seca. Ela ê ainda associada a diversas doenças sistêmicas e psiquiátricas e, de forma mais importante, surge como um efeito secundário de diversos tratamentos dessas e de outras doenças que estão se tornando mais frequentes e até atingindo características epidêmicas. Dentre elas, encontram-se a diabete, câncer, ansiedade, depressão, alergias, doenças autoimunes, tensão ou alcoolismo, por exemplo. É por tudo isso que a xerostomia ou "síndrome da boca seca" é tão relevante hoje em dia. Além disso, é uma síndrome que pode ser silenciosa em muitos casos e não exibir sintomas até que esteja muito avançada. 50% dos pacientes com xerostomia não exibem nenhum sintoma e, o que é cientificamente mais relevante, até 50% do fluxo salivar pode ser perdido sem que se perceba secura na boca ou antes que a xerostomia se manifeste com sinais ou sintomas. A xerostomia ou síndrome da boca seca afeta as pessoas com dentição (pacientes com dentes) e pacientes sem dentes. As consequências da mencionada xerostomia no primeiro grupo são muito evidentes, pois uma alteração da capacidade de tamponamento natural de saliva também ocorre alguns meses após a instauração da síndrome, devido ao déficit do fluxo salivar, gerando deterioração estrutural a curto prazo dos tecidos duros da boca (dentes).
Em pacientes que possuem dentes e que sofrem de xerostomia, a saliva que, sob condições fisiológicas normais, age como defesa, barreira e reforço não é mais eficaz ou suficiente para retardar a desmineralização do esmalte e dentina causada pelas agressões diárias (bactérias cariogênicas, ácidos, quedas do pH, bruximos dental ou aperto). Desta forma, por exemplo, a cárie evolui rapidamente e ocorrem cáries atípicas tais como cáries do pescoço como resultado da redução pós-prandial (após a alimentação) do pH oral, o que pode destruir completamente os dentes em alguns meses. Além disso, uma série completa de sintomas e sinais pode ocorrer, independentemente se há dentes ou não, o que pode até alterar a qualidade.de vida do paciente.
Em pacientes sem dentes, a xerostomia não causa destruição dental, pois o paciente já perdeu todos os seus dentes. O aparecimento de sinais e sintomas, entretanto, pode ser ainda maior que para o primeiro grupo.
Diferentes tipos de glândulas são responsáveis pelas mencionadas secreções: a saliva mucilaginosa é secretada pelas glândulas salivares menores (labial, palatina e lingual), enquanto a saliva aquosa é secretada pela parótida e glândulas submaxilares em quantidades muito maiores.
Os sintomas de boca seca estão frequentemente presentes em pacientes cuja secreção salivar, estimulada e não estimulada, é normal. Por outro lado, existem pacientes com hipossalivação verdadeira que não se queixam de secura bucal. A percepção pelo paciente depende em grande parte do componente salivar que está faltando: a secura bucal é sentida quando os componentes mucilaginosos estão faltando (denominados cientificamente saliva residual ou não estimulada), que lubrificam e fornecem conforto, embora a quantidade de fluxo salivar (fluxo de saliva aquosa ou estimulada) possa ser a mesma. Por outro lado, pacientes com redução do fluxo salivar podem não perceber a secura caso preservem a saliva mucilaginosa.
Sabe-se atualmente que é a saliva residual ou não estimulada que evita os sintomas e protege tanto os tecidos moles (língua e mucosa) quanto os tecidos duros (dentes). Poderá ser realizada uma comparação com lágrimas (choro) durante crises, que não realizam a função de proteger o olho, já que elas rolam pela face, muito diferentes da secreção lacrimal que lubrifica e protege estruturas oculares do meio externo, protegendo a visão normal.
Os dois tipos de saliva, estimulada e não estimulada ou restante, possuem volume, origem glandular e composição notadamente diferentes. A saliva residual é aquela que lubrifica e fornece a sensação de calma. Uma das teorias preferidas indica que isso pode dever-se à alta concentração de íons de potássio no seu sistema tampão que, cientificamente, é o cátion mais utilizado na dessensibilização de cremes e géis dentais. Por outro lado, a saliva estimulada possui grandes quantidades de sódio.
Existe grande variabilidade individual com relação ao fluxo salivar. Ele pode diferir em até 50%. A xerostomia dificulta a fala, mastigação e engolimento, bem como a higiene oral, pois favorece o acúmulo de placa dental, já que o fluxo salivar não lava mais as bactérias. Além disso, ela reduz o efeito de tampão da saliva, tornando o pH ácido e destruindo os dentes. Ela está relacionada à faringite crônica, mucosite e mesmo distúrbios digestivos. Localmente, ela pode causar uma sensação de queima e/ou dor nos tecidos moles e na língua, necessidade de umectação da boca em intervalos curtos, enrijecimento da superfície dos dentes, uma camada de saliva entre os dentes ou a língua e o palato, sensação de pressão ou rigidez em um grupo de dentes e até dor. Ela causa um rápido progresso da deterioração dos dentes, facilita doenças periodontais (gengivite) e desgasta os dentes devido à maior abrasão e fricção sem lúbrificação entre as superfícies dentais. Ela também causa fissuras nos lábios e infecções bacterianas (candidíase, sialodentite), halitose e pode até produzir distúrbios alimentares, insônia, irritabilidade ou depressão. De forma similar, a xerostomia afeta a qualidade de vida do paciente do ponto de vista da sociabilidade; existe falta de interesse de comer acompanhado, sair ou falar em grupos. A etiologia da xerostomia envolve muitos fatores e é altamente complexa: 1. Consumo de drogas que secam a boca: mais de quinhentas famílias de drogas possuem xerostomia como efeito colateral, o que é uma das principais razões de suspensão da medicação por pacientes. Estas são responsáveis pela maior parte dos casos de xerostomia. A deficiência salivar normalmente dura um longo período após um tratamento extenso, apesar da suspensão da droga.
As drogas que produzem este efeito mais frequentemente são diuréticos (hidroclorotiazida, amilorida), sedativos, antidepressivos (inibidores da reabsorção de serotonina e especialmente antidepressivos tricíclicos), anti-hipertensivos, drogas antiinflamatórias, descongestionantes (fenilpropanolamina, pseudoefedrina), drogas ansiolíticas (diazepam), drogas antiespasmõdicas do tipo anticolinérgico (atropina, oxibutinina), antidiarreicos (loperamida, difenoxilato), anti-histamínicos (clorfenamina, loratadina), drogas antiinflamatórias não esteroides (piroxicam, ibuprofen), analgésicos opioides (morfina), relaxantes musculares (baclofen), bronquiodilatadores (ipratópio, salbutamol), drogas antiparkinson (levodopa, biperiden), drogas antiacne (isotretinoína) e antipsicóticos tais como fenotiazinas e butirofenonas. 2. Tratamentos oncológicos tais como radioterapia da cabeça e do pescoço (uma das causas mais amplamente reconhecidas) . Além disso, e mais frequentemente, quimioterapia oncológica, bem como terapia com iodo radioativo em carcinoma da tireóide. 3. Doenças autoimunológicas: elas reduzem permanentemente o fluxo salivar. Podemos destacar síndrome de Sjògren, eritematose do lúpus sistêmico, artrite reumatoide, polimiosite/dermatomiosite e escleroderma. 4. Doenças infecciosas: HIV, hepatite. 5. Pacientes transplantados com terapia imunossupressiva: hipofunção das glândulas salivares. 6. Pacientes em diãlise. 7. Doenças sistêmicas tais como diabete, artrite, Alzheimer e demência senil. 8. Doenças psiquiátricas tais como ansiedade, depressão e anorexia nervosa. 9. Consumo de substâncias viciantes tais como álcool, fumo e drogas. Um fator comum nos nossos dias.
Em qualquer dos casos, é importante diagnosticar e tratar a xerostomia, pois, além da perda de qualidade de vida do paciente, ela também afeta seriamente a saúde do paciente.
Isso demonstra que a xerostomia é uma síndrome muito complexa. Até o momento, tem havido apenas tentativas mal sucedidas com referência ao tratamento, concentradas na imitação da saliva natural com produtos artificiais que tentam substituir a saliva natural ausente.
Desta forma, as tentativas realizadas até agora no sentido de criação de salivas artificiais, embora os mencionados produtos não sejam isentos de críticas, pois, de forma geral, devido às suas características reolõgicas e organolépticas, elas normalmente são géis com níveis de pH ácidos, até muito ácidos, com o risco subsequente causado para o paciente com boca seca. (Dental Management and Treatment of Xerostomic Patients, do Dr. Carl W. Haveman, D. D. S., M. S., Diretor, Clínica Dentária Geral Avançada, Centro de Ciências Médicas da Universidade do Texas em San Antonio - Texas Dental Journal, junho de 1998, págs. 43 a 56); The Effect of Commercially Available Saliva Substitutes on Predemineralised Bovine Dentin in Vitro, do Departamento de Cirurgia Odontológica e Periodontia, Faculdade de Odontologia, Freie Universitaet, Berlim, Alemanha - Oral Diseases n® 8, págs. 192-198).
Existe ainda, portanto, a necessidade no estado da técnica de fornecimento de composições alternativas para o tratamento de xerostomia que aumentem o fluxo de saliva residual ou não estimulada.
Os inventores do presente descobriram que a combinação de óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol possui um efeito sinérgico, pois ele atinge surpreendentemente um aumento de quase 200% do fluxo salivar da saliva residual ou não estimulada, obtendo alívio dos sintomas da síndrome da boca seca, incluindo dores, e melhorando a qualidade de vida dos pacientes.
Um estudo de Kelly et al (Bioadhesive, Rheological, Lubricant and Other Aspects of an Oral Gel Formulation Intended for the Treatment of Xerostomia, Η. M. Kelly, P. B. Deasy, M. Busquet, A. A. Torrance. Escola de Farmácia, Trinity College, Universidade de Dublin, Irlanda International Journal of Pharmaceutics 2004, n" 278, págs. 391-406), descrevem uma saliva artificial com salivantes ou estimulantes com base em cloreto de potássio, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e cloreto de magnésio, que também aumentam o fluxo de saliva estimulada e que podem também compreender óleo de girassol ou óleo de oliva, a fim de aumentar a sua bioadesão e viscosidade, embora os autores indiquem a curiosidade que a saliva não é pegajosa nem viscosa. O uso de óleo de oliva também foi descrito como um veículo graxo em composições de tratamento de distúrbios dermatológicos relativos ã mucosa seca (Patentes US 200528174 e AT 414095).
Xilitol foi incluído como um ingrediente em numerosos produtos para boca seca, com benefício comprovado como um agente adoçante não carcinogênico (vide, por exemplo, a Patente ES 2186569). Não foi possível, entretanto, comprovar a sua capacidade intrínseca de estímulo do fluxo salivar (Caries Res. 1993; 27 (1): 55-9; Caries Res. 1999; 33 (1) : 23-31) . Na verdade, a sua função como estimulante salivar em goma de mascar e produtos de confeitaria, descrita na Patente ES 2057412, por exemplo, aparentemente deve-se mais ao veículo, pois qualquer goma, plástico duro ou mole na boca é capaz de promover o fluxo salivar estimulado, mesmo sem nenhum ingrediente ativo (J. Dent. Res. 1989; 68 (5) .· 786-90) .
Por outro lado, a Patente US 5.156.845 descreve o uso de cloridrato de betaína para estimular o fluxo salivar estimulado com base na acidez fornecida pela molécula à composição. De forma similar, a Patente Norte-Americana n° 6.156.293 de Jutila define o uso de trimetilglicina para aliviar os sintomas de mucosa e membranas do corpo secas em preparações não terapêuticas, pois elas não melhoram nenhuma função fisiológica vital. O autor descreve trimetilglicina como um composto bipolar que pode aderir-se à superfície de membranas de mucosa e ali permanecer por algum tempo unindo água e, desta forma, umedecendo-as. 0 uso combinado de óleo de oliva, xilitol e trimetilglicina não foi descrito no estado da técnica, entretanto, como uma composição terapêutica para aprimorar a função fisiológica salivar no tratamento de xerostomia. A composição de acordo com a presente invenção não apenas atinge o alívio dos sintomas mais importantes deste problema sério, mas também, graças ao aumento surpreendente do fluxo salivar não estimulado, atinge todos os benefícios fornecidos pela saliva natural.
Além disso, e também surpreendentemente, a mencionada combinação sinérgica é capaz de proteger contra a desmineralização de dentina, enquanto nenhum dos ingredientes o atinge separadamente, de forma a evitar ou reduzir os problemas relativos à xerostomia, tais como cáries.
Buchalla et al (Influence of Olive Oil Emulsions on Dentin Demineralization in Vitro, W. Buchalla, T. Attin, P. Roth, E. Hellwig, Universidade de Freiburg, Alemanha - Caries Research 2003, n° 37, págs. 100 a 107), descreveram o efeito protetor contra a desmineralização de dentina de emulsões oleosas com 5% e 50% de óleo de oliva, concluindo que esta última protege mais que a primeira, mas sem diferenças significativas. De forma similar, os estudos de Featherstone e Rosenberg (Caries Res. 18 (1984) 52-55) haviam demonstrado que os lipídios fornecem um filme de difusão na matriz aquolipoproteica orgânica de esmalte, inibindo a ocorrência de cáries.
Por outro lado, os resultados obtidos por meio dos estudos de proteção contra a erosão incluídos não revelam nenhuma capacidade de proteção do óleo de oliva contra a desmineralização sob as condições em que a combinação dos três ingredientes o faz em esmalte e dentina.
Além disso, a combinação dos três componentes da composição conforme a presente invenção não foi sugerida nem descrita como possuindo esse efeito surpreendente com relação à prevenção da perda de dentina, maior que o fornecido pelos ingredientes separadamente. Esta propriedade é especialmente importante em pacientes com xerostomia, pois a desidratação da gengiva produz uma exposição de dentina, que é especialmente sensível à desmineralização.
Portanto, a composição conforme a presente invenção que combina os ingredientes ativos mencionados permite o tratamento de xerostomia ou distúrbios associados a ela com resultados muito bons no aumento do fluxo de saliva residual, alívio dos sintomas e dores associadas à xerostomia e melhoria da qualidade de vida das pessoas afetadas. Além disso, comprovou-se que a composição conforme a presente invenção protege contra a desmineralização de dentina submetida a condições de pH extremo similares às existentes na boca sem saliva.
OBJETO DA INVENÇÃO O objeto da presente invenção é, portanto, o fornecimento de uma composição de tratamento de xerostomia, que compreende uma combinação sinérgica de óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 representa os valores de fluxo salivar não estimulado no início e em uma semana após a aplicação tópica de produtos habituais para boca seca (controle) e da composição conforme a presente invenção (teste). A Figura 2 representa a alteração de sintomas conforme os resultados do questionário VAS de xerostomia em uma semana após a aplicação tópica de produtos habituais para boca seca (controle) e da composição conforme a presente invenção (teste). A Figura 3 representa as alterações detectadas na qualidade de vida com relação à xerostomia após o uso de produtos habituais para boca seca (produtos controle) e da composição conforme a presente invenção (produtos testados). A Figura 4 representa a perda de dentina sob condições de erosão extrema utilizando água destilada, óleo de oliva e a composição conforme a presente invenção (solução testada). A Figura 5 representa a perda de esmalte sob condições de erosão extrema utilizando água destilada, óleo de oliva e a composição conforme a presente invenção (solução testada). A Figura 6 representa a perda de dentina sob condições de erosão extrema utilizando água destilada, a composição conforme a presente invenção e soluções de cada um dos seus três componentes (2% de óleo de oliva, 2% de trimetilglicina e 1% de xilitol).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece uma composição de tratamento de xerostomia que compreende óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol, denominada a seguir "composição conforme a presente invenção".
Dentro do contexto da presente invenção, a expressão "composição de tratamento de xerostomia" designa uma composição que aumenta a função fisiológica, ou seja, aumenta o fluxo de saliva não estimulada de forma fisiológica. Trata-se, portanto, de uma composição terapêutica e não um mero produto de higiene oral. Além disso, a mencionada composição alivia os seus sintomas, incluindo a dor associada ã xerostomia, e melhora a qualidade de vida das pessoas afetadas. Também se comprovou que a composição é eficaz na prevenção da desmineralização causada por ácidos.
Conforme indicado anteriormente, a presente invenção destina-se à preservação e aumento do fluxo salivar normal para "saliva residual" utilizando uma composição terapêutica tópica nova e inovadora. Ela possui a vantagem de poder ser aplicada à vontade, ou seja, quando necessário (o patente sofre de boca seca por todo o dia, mesmo à noite) , sem os efeitos colaterais das drogas estimulantes conhecidas até agora, tal como no caso de pilocarpina. A composição conforme a presente invenção, ao estimular o fluxo salivar, consegue aumentar a quantidade de íons de cálcio, potássio, fosfato e bicarbonato, bem como do restante dos componentes benéficos contidos na saliva humana natural, tais como proteínas, imunoglobulinas, peroxidase etc.
Em uma realização específica, a composição conforme a presente invenção compreende 0,1 a 4% em peso de óleo de oliva. Em uma realização preferida, a composição conforme a presente invenção compreende 0,2 a 3% em peso de óleo de oliva. Em uma realização de preferência ainda maior, a composição conforme a presente invenção compreende 2% em peso de óleo de oliva.
Em uma realização específica, a composição conforme a presente invenção compreende 0,1 a 6% em peso de trimetilglicina. Em uma realização preferida, a composição conforme a presente invenção compreende 4% em peso de trimetilglicina.
Em uma realização específica, a composição conforme a presente invenção compreende 1 a 50% em peso de xilitol. Em uma realização preferida, a composição conforme a presente invenção compreende 5 a 30% em peso de xilitol. Em uma realização de preferência ainda maior, a composição conforme a presente invenção compreende 10% em peso de xilitol.
Em uma realização preferida, a composição conforme a presente invenção compreende 2% em peso de óleo de oliva, 4% em peso de trimetilglicina e 10% em peso de xilitol. Em uma outra realização preferida, a composição conforme a presente invenção compreende 2% em peso de óleo de oliva, 2% em peso de trimetilglicina e 1% em peso de xilitol.
Em uma outra realização específica, a composição conforme a presente invenção pode compreender adicionalmente um ou mais componentes tais como agentes remineralizantes, agentes controladores da viscosidade, agentes umectantes, conservantes, corantes, agentes tampões, adoçantes, enzimas proteolíticas, emulsificantes, abrasivos, óleos essenciais, agentes cicatrizantes, aromas, antioxidantes, gelatinas animais ou vegetais, excipientes e uma de suas misturas.
Dentre esses ingredientes suplementares, podemos ressaltar os agentes que aumentam a capacidade de remineralização, pois eles fornecem íons que permitem a remineralização, especificamente flúor de qualquer fonte apropriada, cálcio de qualquer fonte apropriada e fosfatos ou outros íons com capacidade de remineralização e capazes de endurecer os dentes.
Em uma realização preferida, portanto, a composição conforme a presente invenção compreende um agente remineralizante selecionado a partir de ânions de flúor, ânions de fosfato, cátions de sódio e cátions de potássio.
Dentre os mencionados acima, podemos citar os seguintes como exemplos: fluoreto de potássio, fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, fluoreto de estanho, fluoretos amina (hidrofluoreto de hexadecilamina, di-hidrofluoreto de bis-(hidroxietil)aminopropil-N-hidroxietiloctadecilamina, di-hidrofluoreto de Ν,Ν',Ν'-tri(polioxietileno)-N-hexadecilpropilenodiamina ou hidrofluoreto de octadecenilamina), fosfato de potássio, pirofosfato de potássio, citrato tripotássico, lactato de cálcio, pantotenato de cálcio e carbonato de cálcio.
De forma similar, qualquer agente reológico conhecido no estado da técnica pode ser utilizado como agente controlador da viscosidade, tal como goma arábica, goma tragacanto, goma xantana, carboximetil celulose (CMC), polímeros do tipo carbopol, pectinas ou mucinas.
De forma similar, qualquer agente umectante do estado da ténica pode ser utilizado na composição conforme a presente invenção, tal como glicerina, propileno glicol ou sorbitol.
Dentre os conservantes que podem ser utilizados na composição conforme a presente invenção, podemos mencionar benzoato de sódio, ácido benzoico, diazolinil ureia, imidazolinil ureia, sódio metilparaben, sódio propilparaben, dentre outros conservantes do estado da técnica.
Por outro lado, qualquer corante do estado da técnica pode ser utilizado na composição conforme a presente invenção, tal como C. I. 75810 ou dióxido de titânio.
De forma similar, na composição conforme a presente invenção, qualquer agente tampão ou agente regulador do pH conhecido no estado da técnica pode ser utilizado, dentre os quais podemos mencionar os seguintes: ácido láctico e lactatos, ácido cítrico e citratos, ácido málico e seus sais, hidróxido de sódio, fosfato de potássio e pirofosfato de potássio.
Dentre os adoçantes que podem ser utilizados nas composições conforme a presente invenção, podemos mencionar maltitol, isomaltitol, manitol, lactitol, sacarina de sódio, acessulfame potássio, aspartame, cilamato, taumatina ou neo-hesperidina DC, dentre outros adoçantes conhecidos.
Enzimas proteolíticas tais como papaína, podem também ser incorporadas à composição conforme a presente invenção.
De forma similar, qualquer emulsificante apropriado da técnica pode ser utilizado na composição conforme a presente invenção, tal como óleo de mamona hidrogenado PEG-40 ou lecitina.
Por outro lado, qualquer abrasivo utilizado neste campo da técnica pode ser utilizado na composição conforme a presente invenção, tal como sílicas hidratadas (Syloid 244, Zeodent 163 ou Zeodent 623, por exemplo).
De forma similar, a composição conforme a presente invenção pode incorporar óleos essenciais tais como óleo de semente de salsa ou extrato de Citrus medica, para indicar alguns.
Um outro componente opcional da composição conforme a presente invenção é qualquer agente cicatrizante da técnica, tal como alantoína, D-pantenol e pantotenato de cálcio.
De forma similar, a composição conforme a presente invenção pode compreender um antioxidante apropriado do estado da técnica, tal como acetato de tocoferol ou vitamina C.
Por outro lado, a composição conforme a presente invenção pode compreender gelatinas animais ou vegetais, tais como gelatina bovina, gelatina de peixe ou gelatina de algas. A composição conforme a presente invenção pode também incluir aromas tais como extratos de menta ou Citrus medica.
Por fim, excipientes apropriados serão adicionados à composição conforme a presente invenção segundo a formulação a que se destinam. Pode-se utilizar, portanto, cera de abelhas, base de goma, cera de carnaúba ou goma-laca etc.
No caso de preparações líquidas e massas, utiliza-se água como solvente. A composição conforme a presente invenção, que compreende óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol, possui pH neutro, a fim de garantir a reparação do esmalte e dentina de pacientes com boca seca. A presente invenção também não contempla o uso de lauril sulfato de sódio, lauril sarcosinato de sódio, cocamidopropil betaína (não confundir com betaína) e detergentes comumente empregados em produtos de higiene oral e que são associados à ocorrência de feridas e úlceras recorrentes (Herlofson B) . De forma similar, ela não contém álcool, a fim de evitar a associação entre este último e câncer oral e, essencialmente, para evitar o seu conhecido efeito desidratante.
Conforme indicado, segundo a apresentação desejada, ela pode incluir de cada vez todo o necessário para que possua a necessária forma reológica e organoléptica.
Em uma realização específica, a composição de acordo com a presente invenção é formulada como um creme dental, enxaguante bucal, substituto da saliva, pulverizador, gel, goma de mascar, cápsulas mastigáveis, pastilhas mastigáveis, folhas para o palato, pastilhas, doces, bastonetes orais impregnados, gazes orais impregnadas ou apresentações mastigáveis em dose única de solução congelada.
Geralmente, além dos bastonetes e gazes, qualquer suporte apropriado impregnado com uma solução conforme a presente invenção pode ser utilizado para aplicação tópica à boca. De forma similar, pode-se utilizar uma apresentação de dose única (tal como um sachê ou blister apropriado) da solução conforme a presente invenção que seja congelada antes do uso. Desta forma, ao efeito da composição inovadora conforme a presente invenção, adiciona-se o efeito do frio, a fim de atingir alívio mais rápido e mais eficaz da dor associada à xerostomia.
Em qualquer caso, os técnicos no assunto formularão a composição conforme a presente invenção em qualquer apresentação apropriada que permita o seu uso simples para o paciente com xerostomia, a fim de acalmar a dor e estimular o fluxo salivar.
Comprovou-se que a composição conforme a presente invenção triplica o fluxo salivar para saliva residual, aumentando-o em quase 200%. Também se comprovou que a mencionada combinação melhora os sintomas, a dor e a qualidade de vida associados à síndrome de boca seca.
Além disso, e surpreendentemente, a mencionada associação é capaz de proteger contra a desmineralização de dentina. A composição compreende ingredientes cuja combinação inovadora comprovou-se apresentar efeitos muito benéficos para boca seca, mas que não apresentam individualmente a eficácia comprovada para a composição.
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção e não deverão ser considerados limitadores do seu escopo. EXEMPLO 1 FORMULAÇÃO DE CREME DENTAL
Total 100 EXEMPLO 2 FORMULAÇÃO DE ENXAGUANTE BUCAL
Total 100 EXEMPLO 3 FORMULAÇÃO DE ENXAGUANTE BUCAL
Total 100 EXEMPLO 4 FORMULAÇÃO SUBSTITUTA SALIVAR
Total 100 EXEMPLO 5 FORMULAÇÃO DE PULVERIZAÇÃO
Total 1ÕÕ EXEMPLO 6 EFICÁCIA DA COMPOSIÇÃO CONFORME A PRESENTE INVENÇÃO EM UMA POPULAÇÃO DE ADULTOS QUE SOFRE DE SINTOMAS DE HIPOSSALIVAÇÃO
E XEROSTOMIA MATERIAIS E MÉTODOS
Pacientes Um total de quarenta participantes foram recrutados e inscritos dentre uma população geral com idades de 50 a 67 anos.
Todos os pacientes relataram um histórico de sintomas de boca seca devido à polimedicamentação. Todos os pacientes atenderam às exigências a seguir: Os pacientes foram separados aleatoriamente em dois grupos. Cada grupo, composto de até vinte indivíduos, utilizou os dois produtos (produto controle e produto testado), a fim de garantir que os resultados não estejam sujeitos à idiossincrasia dos pacientes (estudo cruzado).
Saliva integral não estimulada foi recolhida conforme um protocolo descrito anteriormente (Navazesh, M. , Methods for Collectíng Saliva, Anais da Academia de Ciências de Nova Iorque, 1993; 694: 72-7) ao mesmo tempo em que foi realizado um exame de tecido oral padronizado. O coordenador responsável pelo estudo ofereceu um questionário VAS de xerostomia com oito determinações de 100 mm cada junto com um questionário destinado à avaliação da qualidade de vida associada à xerostomia.
PRODUTOS DO ESTUDO
Foram utilizados produtos para boca seca tópicos que contêm os três ingredientes ativos (óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol) formulados sob pH neutro.
Especificamente, os produtos testados foram formulados em quatro apresentações diferentes: creme dental, enxaguante bucal, pulverização e gel. O regime padrão para os produtos testados consistiu de.· (1) uso do creme dental/enxaguante bucal três vezes ao dia após as principais refeições e (2) uso da pulverização e gel entre as refeições pelo menos oito vezes ao dia.
Como referência ou controle, solicitou-se aos pacientes que seguissem o seu regime de tratamento habitual para boca seca.
PROJETO DO ESTUDO
Todos os pacientes foram submetidos a uma série de medições básicas que consistem na medição do fluxo salivar não estimulado conforme um protocolo descrito anteriormente (Navazesh, acima) ao mesmo tempo da realização de um exame de tecido oral padronizado. O coordenador responsável pelo estudo ofereceu um questionário VAS de xerostomia com oito determinações de 100 mm cada junto com um questionário destinado à avaliação da qualidade de vida associada à xerostomia.
Os pacientes foram separados aleatoriamente e atribuídos ao protocolo 1 ou protocolo 2.
Protocolo 1 - Os pacientes conduziram o seu regime habitual de tratamento de boca seca, excluindo o uso de qualquer estimulante salivar farmacológico. No oitavo dia, todos os pacientes retornaram ao centro de pesquisa, onde foram repetidas as medições básicas e foram registrados os possíveis efeitos adversos.
Em seguida, foi realizado um cruzamento para que os pacientes utilizassem os produtos a serem testados. Quinze dias após o início do estudo, todos os pacientes retornaram ao centro de pesquisa. Os testes básicos foram repetidos e foram registrados possíveis efeitos colaterais. Os pacientes deste grupo encerraram então o estudo.
Protocolo 2 - Os pacientes utilizaram os produtos testados conforme o regime de uso padrão. No oitavo dia, todos os pacientes retornaram ao centro de pesquisa, onde foram repetidas as medições básicas e foram registrados os possíveis efeitos colaterais.
Em seguida, foi realizado um cruzamento de forma que os pacientes seguissem para um período de lavagem durante o qual não puderam utilizar nenhum tipo de produto para o tratamento de boca seca.
Quinze dias após o início do estudo, todos os pacientes retornaram ao centro de pesquisa. Os testes básicos foram repetidos e foram registrados possíveis efeitos adversos. Em seguida, eles passaram a utilizar novamente o seu regime de tratamento de boca seca habitual. Vinte e dois dias após o início do estudo, este grupo retornou para o centro de pesquisa. Os testes básicos foram repetidos e foram registrados possíveis efeitos colaterais. Com isso, o estudo foi encerrado.
MEDIÇÕES DO FLUXO SALIVAR NÃO ESTIMULADO
Saliva integral não estimulada foi recolhida conforme um protocolo descrito anteriormente (Navazesh, acima) ao mesmo tempo em que foi realizado um exame de tecido oral padronizado.
QUESTIONÁRIO VAS DE XEROSTOMIA
Foi utilizado um questionário VAS de xerostomia (escala análoga visual) validado que se concentra em oito aspectos de boca seca (Pai, S. et al, Development of a Visual Analogue Scale Questionnaire for Subjective Assessment of Salivary Dysfunction, Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, & Endodontics, 2001; 91 (3) : 311-6). Solicitou-se aos pacientes que fizessem uma marca sobre uma linha horizontal de 100 mm para indicar o nível de secura que sofreram. Dois dos aspectos cobertos (n° 2 e 3) no quesitonário referem-se à hipofunção de glândulas salivares (Fox et al, Subjective Reports of Xerostomia and Objective Measures of Salivary Gland Performance, Journal of the American Dental Association, 1987; 115 (4): 581-4). Três dos aspectos (n° 6, 7 e 8) foram utilizados anteriormente em pesquisa de boca seca (Fox et al, acima; Nárhi, T. O., Prevalence■ of Subjective Feelings of Dry Mouth in the Elderly, Journal of Dental Research, 1994; 73 (1) : 20-5), e secura dos lábios (n° 6) previram com sucesso a hipofunção das glândulas salivares (Navazesh, M. et al, Clinicai Criteria for the Diagnosis of Salivary Gland Hypofunction, Journal of Dental Research, 1992; 71 (7): 1363-9). Os aspectos mencionados são: Questionário sobre a qualidade de vida com relação à xerostomia O questionário sobre a qualidade de vida relativa à xerostomia utilizado no estudo inclui doze questões extraídas de um formulário validado (Henson, B. S. et al, Preserved Salivary Output and Xerostomia-Related Quality of Life in Head and Neck Câncer Patients Receiving Parotid-Sparing Radiotherapy, Oral Oncology, 2001; 37 (1) : 84-93) . Este questinário destina-se a analisar como a boca seca afeta a qualidade de vida das pessoas. As questões são classificadas em três grupos: função física, função pessoal e dor. As questões cobertas foram: As possíveis respostas às primeiras onze questões foram: (l) nenhuma, (2) muito pouco, (3) um pouco, (4) bastante e (5) muito. Para a questão 12, as possíveis respostas foram: (1) feliz, (2) satisfeito, (3) indiferente, (4) claramente insatisfeito e (5) terrível.
RESULTADOS
Quarenta (40) pacientes foram selecionados para fazer parte do estudo, dos quais 39 compareceram a todas as visitas. A análise de variação indicou que não houve diferenças significativas entre o fluxo salivar não estimulado inicial entre os pacientes que fazem parte do protocolo 1 (0,046 ml/min) e os pacientes que fazem parte do protocolo 2 (0,047 ml/min). Isso garante que as diferenças encontradas ao final do estudo devem-se aos diferentes tratamentos e não a diferenças iniciais entre os grupos.
MEDIÇÕES DO FLUXO SALIVAR NÃO ESTIMULADO A Figura 1 representa os valores de fluxo salivar não estimulado no início e em uma semana após a aplicação tópica de produtos habituais para boca seca (controle) e da composição conforme a presente invenção (teste). A diferença entre os grupos de cerca de 180% é estatisticamente significativa a p = 0,033.
Os resultados demonstram que o uso dos produtos testados que compreendem óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol por uma semana resultou em um aumento do fluxo salivar não estimulado com relação ao grupo que utilizou a sua rotina normal de tratamento de boca seca (p = 0,033) . o fluxo salivar médio no grupo que utilizou o produto testado (óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol) passou de 0,05 ml/min + 0,05 ml/min (média ± desvio padrão) para 0,140 ml/min + 0,26 ml/min (média ± desvio padrão), enquanto os fluxos salivares nos pacientes que seguiram a sua rotina diária mantiveram-se constantes após um período de sete dias (0,047 ml/min ± 0,05 contra 0,05 ml/min ± ml/min; média + desvio padrão).
QUESTIONÁRIO VAS DE XEROSTOMIA A Figura 2 representa a alteração de sintomas conforme os resultados do questionário VAS de xerostomia em uma semana após a aplicação tópica de produtos habituais para boca seca (controle) e da . composição conforme a presente invenção (teste). As alterações positivas indicam uma redução dos sintomas, as alterações negativas indicam aumento dos sintomas e alterações neutras indicam que não há alterações. A diferença entre os grupos para o grupo das oito questões é estatisticamente significativa (p = 0,011).
Os resultados do questionário VAS de xerostomia demonstraram que o uso dos produtos testados também gerou um aumento dos sintomas geralmente maior que o gerado pelos produtos dos seus regimes habituais para o tratamento de boca seca (controle (p = 0,011) para o mesmo período de tempo. QUESTIONÁRIO SOBRE A QUALIDADE DE VIDA COM RELAÇÃO À XEROSTOMIA A Figura 3 representa as alterações detectadas na qualidade de vida com relação à xerostomia após o uso de produtos habituais para boca seca (produtos controle) e da composição conforme a presente invenção (produtos testados). A qualidade de vida dos pacientes é maior quanto menor é o valor. Foram encontradas diferenças significativas entre os grupos: função física (p = 0,03), função pessoal (p = 0,03) e dor (p = 0,01).
Foi detectado um aprimoramento significativo após o uso dos produtos testados em comparação com a rotina habitual de tratamento de boca seca (produtos controle): função física (p = 0,03), dor (p = 0,03) e função pessoal (p = 0,01). EXEMPLO 7 CAPACIDADE PROTETORA DA COMPOSIÇÃO CONFORME A PRESENTE INVENÇÃO CONTRA A DESMINERALIZAÇÃO DOS DENTES EM COMPARAÇÃO
COM A DE ÓLEO DE OLIVA
Foi analisada a capacidade protetora de um enxaguante bucal formulado com óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol sobre esmalte e dentina submetidos a condições de erosão extrema em comparação com a de óleo de oliva. Para avaliação dos efeitos, foi incluído um controle que consiste de água destilada.
MATERIAIS E MÉTODOS PREPARAÇÃO DA AMOSTRA
Foram utilizados dentes incisivos extraídos da mandíbula de uma vaca que foram imersos em uma solução de timol a 0,5% à temperatura ambiente. Os dentes foram seccionados na junção entre cimento e esmalte por meio de um bisturi de diamante resfriado a água (Exakt, Norderstedt, Alemanha) e as coroas e raízes foram embutidas em cilindros de resina acrílica (Paladur, Heraeus Kulzer, Wehrheim, Alemanha). O cimento radicular foi completamente eliminado. As superfícies de esmalte e dentina foram polidas em seguida de tal forma que a espessura da camada superior de esmalte e dentina fosse reduzida até cerca de 200 pm, o que é controlado por meio de um micrômetro (micrômetro Digimatic®, Mitutoyo, Tóquio, Japão).
Cada amostra de esmalte e dentina foi coberta com fita adesiva (Tesa, Beiersdorf, Hamburgo, Alemanha) sobre os dois lados, deixando uma janela exposta com 3 mm de largura. A fita adesiva protegeu desta forma as superfícies originais que serviram de referência na medição profilométrica. As amostras foram armazenadas em água até o momento do experimento.
PROJETO DO ESTUDO
As amostras de esmalte e dentina foram submetidas a dez ciclos de tratamento prévio, remineralização, desmineralização e remineralização. O tratamento prévio consistiu na imersão de cada amostra por cinco minutos em uma das preparações a seguir: (A) água destilada; (B) enxaguante bucal com óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol; e (C) óleo de oliva.
Após o tratamento prévio, as amostras foram enxaguadas com água e transferidas para saliva artificial (Klimek et al, 1982) por trinta minutos. A desmineralização foi conduzida em seguida por meio de imersão das amostras em uma solução de ácido cítrico a 1% (pH 2,3) por três minutos. Após a desmineralização, as amostras foram enxaguadas com água e novamente transferidas para a saliva artificial, desta vez por sessenta minutos. Este ciclo completo (cinco minutos de tratamento prévio, trinta minutos em saliva artificial, três minutos em condições erosivas e sessenta minutos em saliva artificial) foi repetido por dez vezes.
Medições profilométricas A perda de esmalte e dentina foi quantificada realizando-se medições de perfis ou profilométricas (Mahr Perthometer, Gõttingen, Alemanha). Antes do experimento, foram tomadas medições básicas que serviríam para avaliar as superfícies que seriam utilizadas como referência para cálculo das perdas de esmalte e dentina após os experimentos. Com este propósito, foram realizadas seis marcas no centro de cada amostra em intervalos de 1000 μιη. O comprimento das medições de perfis é realizado ao longo de 250 pm com coleta de dados a cada 0, 69 pm. Após o experimento, as fitas adesivas foram removidas e as amostras foram novamente analisadas. A profundidade média das superfícies que sofreram erosão foi calculada desta forma com relação a perfis de superfície básicos por meio de um software específico (Mahr Perthometer Concept 7.0, Mahr, Gõttingen, Alemanha).
ANÁLISE ESTATÍSTICA A perda de esmalte e dentina foi calculada (média + desvio padrão) para cada grupo e analisada estatisticamente por meio do teste t de Student seguido pelo teste t de Bonferroni para comparações múltiplas (Statistica 6.0, StatSoft, Tulsa, Estados Unidos).
RESULTADOS O valor médio de perda de dentina nos três grupos é exibido na Figura 4. A perda de dentina no grupo controle (A) foi de 9,6 pm ± 1,0. Os resultados obtidos com óleo de oliva (B) não exibem diferenças com relação à água destilada (9,21 pm ± 1,5). A solução testada (C) exibe um aprimoramento com relação a água e óleo de oliva (7,41 pm ± 0,9) embora o mencionado aprimoramento seja apenas significativo para água. O valor médio de perda de esmalte nos três grupos é exibido na Figura 5. A perda de dentina no grupo controle (A) foi de 26,7 pm + 1,3. Os resultados obtidos com óleo de oliva (B) não exibem diferenças com relação à água destilada (28,7 pm ± 1,8). A solução testada (C) exibe um aprimoramento significativo com relação a água e óleo de oliva (21,2 pm + 1,1) .
Embora óleo de oliva a 100% não exerça nenhuma proteção contra as condições de desmineralização de uma solução ácida sob pH 2,3, portanto, a composição conforme a presente invenção possui, entretanto, um notável efeito protetor sobre esmalte e dentina contra condições desmineralizantes. EXEMPLO 8 CAPACIDADE PROTETORA DA COMPOSIÇÃO CONFORME A PRESENTE INVENÇÃO CONTRA A DESMINERALIZAÇÃO DOS DENTES EM COMPARAÇÃO COM A DOS SEUS TRÊS INGREDIENTES SEPARADAMENTE A capacidade protetora de um enxaguante bucal formulado com óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol em dentina submetido a condições de erosão extrema foi analisada e comparada com a de soluções aquosas dos três ingredientes separadamente nas mesmas concentrações utilizadas no enxaguante bucal testado. Para avaliação dos efeitos, foi incluído um controle que consiste de água destilada.
MATERIAIS E MÉTODOS PREPARAÇÃO DA AMOSTRA
Foram utilizados dentes incisivos extraídos da mandíbula de uma vaca que foram imersos em uma solução de timol a 0,5% à temperatura ambiente. Os dentes foram seccionados na junção entre cimento e esmalte por meio de um bisturi de diamante resfriado a água (Exakt, Norderstedt, Alemanha) e as coroas e raízes foram embutidas em cilindros de resina acrílica (Paladur, Heraeus Kulzer, Wehrheim, Alemanha). O cimento radicular foi completamente eliminado. As superfícies de dentina foram polidas em seguida de tal forma que a espessura da camada superior de dentina fosse reduzida até cerca de 200 pm, o que é controlado por meio de um micrômetro (micrômetro Digimatic®, Mitutoyo, Tóquio, Japão).
Cada amostra de dentina foi coberta com fita adesiva (Tesa, Beiersdorf, Hamburgo, Alemanha) sobre os dois lados, deixando uma janela exposta com 3 mm de largura. A fita adesiva protegeu desta forma as superfícies originais que serviríam de referência na medição profilométrica. As amostras foram armazenadas em água até o momento do experimento, PROJETO DO ESTUDO
As amostras de dentina foram submetidas a dez ciclos de tratamento prévio, remineralização, desmineralização e remineralização. O tratamento prévio consistiu na imersão de cada amostra por cinco minutos em uma das preparações a seguir: (A) água destilada; (B) enxaguante bucal com óleo de oliva, trimetilglicina e xilitol; (C) emulsão a 2% de óleo de oliva em água; (D) solução aquosa a 2% de trimetilglicina; e (E) solução aquosa a 1% de xilitol. As soluções C, D e E são preparadas com os mesmos percentuais nos quais os ingredientes fazem parte de enxaguante bucal testado B. A emulsão a 2% de óleo de oliva em água foi preparada por meio de um misturador em alta velocidade antes de cada tratamento, o que resulta em uma emulsão finamente dispersa.
Após o tratamento prévio, as amostras foram enxaguadas com água e transferidas para saliva artificial (Klimek et al, 1982) por trinta minutos. A desmineralização foi conduzida em seguida por meio de imersão das amostras em uma solução de ácido cítrico a 1% (pH 2,3) por três minutos. Após a desmineralização, as amostras foram enxaguadas com água e novamente transferidas para a saliva artificial, desta vez por sessenta minutos. Este ciclo completo (cinco minutos de tratamento prévio, trinta minutos em saliva artificial, três minutos em condições erosivas e sessenta minutos em saliva artificial) foi repetido por dez vezes.
MEDIÇÕES PROFILOMÉTRICAS A perda de dentina foi quantificada realizando-se medições de perfis ou profilométricas (Mahr Perthometer, Gõttingen, Alemanha). Antes do experimento, foram tomadas medições básicas que serviriam para avaliar as superfícies que seriam utilizadas como referência para cálculo das perdas de dentina após os experimentos. Com este propósito, foram realizadas seis marcas no centro de cada amostra em intervalos de 1000 pm. O comprimento das medições de perfis é realizado ao longo de 250 pm com coleta de dados a cada 0,69 pm. Após o experimento, as fitas adesivas foram removidas e as amostras foram novamente analisadas. A profundidade média das superfícies que sofreram erosão foi calculada desta forma com relação a perfis de superfície básicos por meio de um software específico (Mahr Perthometer Concept 7.0, Mahr, Gõttingen, Alemanha).
ANÁLISE ESTATÍSTICA A perda de dentina foi calculada (média ± desvio padrão) para cada grupo e analisada estatisticamente por meio do teste t de Student seguido pelo teste t de Bonferroni para comparações múltiplas (Statistica 6.0, StatSoft, Tulsa, Estados Unidos).
RESULTADOS A perda média de dentina nos grupos A a E é exibida na Figura 6. A perda de dentina no grupo controle (A) foi de 9,6 pm ± 1,0. A solução testada (B) foi a única que demonstrou um efeito protetor contra a erosão (7,4 pm ± 0,9), enquanto a aplicação da emulsão de óleo de oliva a 2% (C), a solução de trimetilglicina a 2% (D) e a solução de xilitol a 1% (E) não demonstrou nenhum efeito protetor sobre dentina. 1/2 REIVINDICAÇÕES
Claims (12)
1. Composição de tratamento de xerostomia, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de oliva, trimetil-glicina e xilitol, sendo que a dita composição compreende de 0,1% a 4%, em peso, de óleo de oliva:
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,2% a 3%, em peso, de óleo de oliva.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende 2%, em peso, de óleo de oliva.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1% a 6%, em peso, de trimetil-glicina.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende 4%, em peso, de trimetil-glicina.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 1% a 50%, em peso, de xilitol.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende de 5% a 30%, em peso, de xilitol.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende 10%, em peso, de xilitol.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 2%, em peso, de óleo de oliva, 4%, em peso, de trimetil-glicina e 10%, em peso, de xilitol.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 2%, em peso, de óleo de oliva, 2%, em peso, de trimetil-glicina e 1%, em peso, de xilitol.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais componentes selecionados do grupo compreendendo agentes remíneralizantes, agentes controladores de viscosidade, agentes hidratantes, conservantes, colorantes, agentes tampões, adoçantes, enzimas proteolíticas, agentes emulsificantes, abrasivos, óleos essenciais, agentes cicatrizantes, aromas, antioxidantes, gelatinas animais e 2/2 vegetais, excipientes, e uma mistura dos mesmos.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma pasta de dente, enxaguante bucal, substituto de saliva, pulverizador, gel, goma de mascar, cápsulas mastigáveis, pastilhas mastigáveis, folhas para o palato, pastilhas, doces, bastonetes orais impregnados, gazes orais impregnadas, e apresentações mastigáveis de dose única de solução congelada.
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