BRPI0806773A2 - uso de um tensoativo para o preparo de uma formulação para o tratamento de doenças do tecido adiposo - Google Patents

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BRPI0806773A2
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Abstract

USO DE UM TENSOATIVO PARA O PREPARO DE UMA FORMULAçãO PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS DO TECIDO ADIPOSO. A invenção refere-se ao uso de uma mistura contendo pelo menos um tensoativo não-aromático tendo uma pluralidade de grupos de éter e/ou éster e pelo menos um agente veículo para o preparo de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo com melhor biodisponibilidade e comportamento lipolítico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM TENSOATIVO PARA O PREPARO DE UMA FORMULAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DO TECIDO AD1POSO".
A presente invenção refere-se ao uso de um tensoativo para o preparo de um produto para o tratamento de condições e/ou doenças do te- cido adiposo.
Misturas hidrofílicas aquosas contendo ingredientes ativos, ten- soativos e substâncias lipofílicas são, em geral, bem-conhecidas no campo das formulações farmacêuticas na forma de emulsões e microemulsões. As emulsões atuam como veículos estáveis para os fármacos que mostram pouca solubilidade em água. Em tais misturas há sempre um fármaco ou ingrediente ativo que dita a escolha dos outros componentes. As misturas ou composições farmacêuticas devem ser feitas sob medida levando em consi- deração o modo de ação desejado, a via que se pretende utilizar para admi- nistrá-la, devendo estabilizar o ingrediente ativo contra a degradação física, química ou microbiológica.
Desta forma, qualquer efeito dos outros componentes da formu- lação em forma de emulsão ou microemulsão diverso da função veículo é indesejado.
Por outro lado, os sistemas aquosos de fosfolipídeos e ácido biliar ou seus derivados são bem-conhecidos para o preparo de formulações cosméticas ou farmacêuticas.
A EP 0 615 746 A1 ea WO 2005/112942 A1 descrevem tais for- mulações que podem transportar uma substância farmaceuticamente ativa ou que podem ser utilizadas sem qualquer fármaco ativo. No último caso, descreve-se que tais Iipossomas podem ser utilizados para o tratamento de aterosclerose, níveis elevados de lipídeos no sangue e hepatopatias de to- dos os tipos.
Os sistemas descritos mostram uma estrutura lipossômica distin- ta, isto é, uma membrana dupla de lipídios que encapsula uma fase aquosa.
Na literatura recente, descreve-se ainda que tais sistemas lipos- sômicos de fosfolipídeos e ácido biliar podem reduzir o sistema adiposo quando injetados subcutaneamente de forma local (Patrícia Guedes Rittes1 The use of phosphatidylcholine for correction of Iower Iid bulging due to pro- minent fat pads, Dermatol Surg 2001, 27, 391-392).
Ainda, um sistema lipossômico especial para a profilaxia e tra- tamento da embolia gordurosa é conhecido, o qual compreende componen- tes tais como fosfatidilcolina, ácido biliar, DL-alfa-Tocoferol, etanol e água (Lipostabil ® N i.V.).
Contudo, os sistemas lipossômicos aquosos conhecidos de fos- folipídeos e ácido biliar ou seus derivados para o tratamento da redução de tecido gorduroso apresentam a distinta desvantagem de que sua distribuição dentro dò tecido é ruim e, portanto, o efeito fica bastante restrito ao local ao ponto imediato da injeção. Por outro lado, pode-se verificar que os ingredien- tes ativos conhecidos, como a fosfatidilcolina ou o desoxicolato podem apre- sentar efeitos colaterais como inflamação localizada e outros, os quais po- dem tornar o uso de tais sistemas de tratamento com injeções desconfortá- vel. Desta maneira, até então, é necessário um grande número de injeções próximas umas das outras para o tratamento de uma área maior de tecido.
Desta forma, um dos objetivos da presente invenção é oferecer uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças adiposas que mostre boa biocompatibilidade e melhor eficácia, apresentando em especial uma biodisponibilidade de tal forma que maiores áreas de tecido adiposo possam ser tratadas, e ao mesmo tempo possam apresentar geralmente poucos efeitos colaterais. O termo biodisponibilidade, de acordo com este pedido de patente, é utilizado em relação ao tecido-alvo a ser tratado.
Surpreendentemente, verificou-se que o uso de uma mistura compreendendo pelo menos um tensoativo não-aromático tendo uma plura- lidade de grupos de éter e/ou éster e pelo menos um agente veículo para o preparo de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças no tecido adiposo se enquadra ao objetivo da presente invenção.
A presente invenção refere-se ainda ao uso de uma mistura compreendendo pelo menos um tensoativo não-aromático tendo uma plura- lidade de grupos de éter e/ou éster e pelo menos um agente veículo para o tratamento de condições e/ou doenças no tecido adiposo.
A presente invenção refere-se ainda a um processo compreen- dendo: a administração de uma mistura compreendendo pelo menos um ten- soativo não-aromático tendo uma pluralidade de grupos de éter e/ou éster e pelo menos um agente veículo a um ser humano em uma quantidade eficaz para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
De acordo com a presente invenção, o termo "agente veículo", inclui todos os solventes, misturas de solventes e outras substâncias possí- veis, capazes de manter, aumentar ou permitir a aplicação e/ou transporte do tensoativo para o tecido-alvo.
O uso inventivo da mistura tensoativa da presente invenção mostra uma melhor eficácia na maioria das aplicações, também uma melhor biodisponibilidade e, portanto, uma melhor distribuição no tecido adiposo que a verificada para outros sistemas lipolíticos conhecidos, compreendendo in- gredientes adicionais como fosfolipídeos, extratos de plantas, derivados de nicotina, flavonoides e derivados de ácido biliar sendo descritos como ingre- dientes ativos.
Além disto, ele mostra melhor reatividade contra células subcu- tâneas localizadas de tecido adiposo, ao mesmo tempo sendo capaz de re- duzir os efeitos colaterais causados por aqueles ingredientes adicionais da técnica anterior, os quais não constam na mistura da presente invenção. Desta forma, a mistura da presente invenção permite que se aplique um nú- mero menor de injeções mais distantes umas das outras quando uma área grande de tecido deve ser tratada e, em geral, um melhor efeito lipolítico, resultando em uma maior conveniência para os pacientes.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, a mistura consiste em pelo menos um tensoativo não-aromático tendo uma pluralidade de grupos éter e/ou éster e pelo menos um agente veículo.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o pelo menos um tensoativo compreende grupos de poliéter. Foi demonstra- do que isto aumenta a eficácia da mistura para uma série de aplicações. Pretende-se que o termo "poliéter" subentenda que há grupos de éter pre- sentes na estrutura molecular do tensoativo de forma polimérica e/ou oligo- mérica, por exemplo, como poliglicois.
Os grupos adequados de poliéter e, até então preferidos, são o polietileno glicol, o (1,2)-polipropileno glicol e/ou unidades de 1,3-polipro- pileno glicol assim como os derivados substituídos destas unidades.
Deve-se observar que, de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o poliéter e pelo menos um, preferencialmente uma pluralidade de grupos éster são compreendidos na estrutura molecular do pelo menos um tensoativo não-aromático.
De acordo com uma modalidade preferida, o pelo menos um ten- soativo não-aromático compreende pelo menos um grupo éster com uma por- ção carbóxi de cadeia longa, preferencialmente com uma cadeia de carbonos de pelo menos 8 átomos de carbono, preferencialmente com de 10 a 30 áto- mos de carbono. Especialmente preferidos são os ésteres derivados dos áci- dos oleicos, ácido ricínico, ácidos aracnoeicos e misturas dos mesmos.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o pelo menos um tensoativo compreende pelo menos uma porção derivada de carboidratos, especialmente carboidratos reduzidos.
O termo "porção" subentende e/ou quer dizer em especial que tal estrutura está compreendida em alguma parte da estrutura molecular do tensoativo.
Prefere-se especialmente as porções derivadas de carboidratos reduzidos com 5 ou 6 membros, especialmente os de sorbitol. Neste contex- to, prefere-se especialmente que pelo menos 3, preferencialmente 4, mais preferencialmente 5 ou 6 dos grupos hidróxi presentes no sorbitol sejam mo- dificados - especialmente eterificados ou esterificados - na estrutura molecu- lar do tensoativo.
Prefere-se que tais porções estejam presentes especialmente caso não haja grupos poliéter na estrutura molecular do tensoativo.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o pelo menos um tensoativo pode ser selecionado dentre um grupo consis- tindo em polissorbatos, éteres de (C6-C16) álcoois alquílicos e álcoois etoxi- lados, alquil ésteres com C8-C20 com álcoois etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfatos como o poliéter de óleo de mamona e o óxido de etileno (por exemplo, Cremephor EL), polioxietileno de éter de álcool graxo, monoéster polissórbico, poloxâ- mero, poloxamina ou misturas dos mesmos.
O agente veículo pode, por exemplo, ser escolhido dentre o gru- po consistindo em água, álcoois, solventes orgânicos, óleos e misturas dos mesmos.
De acordo com uma modalidade da invenção, o agente veículo é preferencialmente água. Nesta modalidade, a água como agente veículo pode também conter agentes isotonizantes como o NaCl, KCl, CaCl2, Mg- SO4, NaH2PO4, aminoácidos e similares. Além disto, os agentes isotonizan- tes da mistura da presente invenção podem também ser preferencialmente escolhidos dentre o grupo consistindo em manitol, lactose, dextrose, sorbitol, xilitol e glicerol.
Acredita-se que os efeitos vantajosos, especialmente em se tra- tando de uma mistura aquosa em conformidade com a presente invenção, se devam às diferenças na estrutura do sistema tensoativo da invenção. Isso está relacionado à falta de qualquer ingrediente previamente visto como Iipo- liticamente ativo, às suas possíveis propriedades distintas como estabilidade termodinâmica e distribuição, assim como tamanho das gotículas das dife- rentes fases em comparação com os sistemas lipossômicos com estruturas micelares preenchidas com substância lipofílica de ingredientes ativos do estado da técnica. Adicionalmente, as propriedades coligativas especiais do sistema tensoativo podem ser encaradas como sendo relevantes para os aperfeiçoamentos. Contudo, os mecanismos de transporte envolvidos ainda não foram bem compreendidos, de forma que ainda resta encontrar evidên- cias cientificamente sonoras para tal mecanismo.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, o tenso- ativo possui preferencialmente um valor de HLB entre 4 e 20 conforme o sis- tema HLB de Griffin.
No termo "valor de HLB", HLB é a abreviação de equilíbrio hidro- fílico-lipofílico. Os tensoativos com um HLB baixo são mais lipofílicos e, por- tanto, tendem a gerar água em emulsões oleosas, enquanto aqueles com valores altos de HLB são mais hidrofílicos e tendem a gerar óleo em emul- sões aquosas. O valor de HLB de cada tensoativo é determinado através de uma análise das características do tensoativo. Há listas de valores HLB dos vários tensoativos disponíveis em muitas referências tais como o Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a edição. O valor HLB pode ser utilizado para predizer as propriedades tensoativas de uma molécula, valores entre 3 e 6 indicam tipicamente emulsificantes A/O, valores entre 7 e 9 indicam agentes umectantes, valores entre 8 e 12 indicam emulsificantes O/A, valores entre 12 e 15 são típicos de detergentes e valores entre 15 e 20 indicam solubili- zadores ou hidrótropos.
O tensoativo da presente invenção possui preferencialmente um valor EHL entre 5 e 20.
O tensoativo possui mais preferencialmente um valor EHL entre 7 e 18 e ainda mais preferencialmente entre 9 e 17.
Exemplos de tensoativos preferidos utilizados nas misturas de acordo com a presente invenção incluem o polissorbato 20, o polissorbato 40, o polissorbato 60, o polissorbato 80, o mono-oleato de sorbitano e o poli- éter de óleo de mamona e o óxido de etileno.
Em uma outra apresentação preferida da presente invenção, não há presente qualquer substância lipofílica e/ou com qualquer outra atividade lipolítica além do pelo menos um tensoativo e do agente isotonizante opcio- nal na mistura aquosa utilizada para o preparo de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
Devido à falta de tais substâncias como extratos de plantas, de- rivados de nicotina, flavonoides, fosfolipídeos e derivados de ácido biliar na mistura e, portanto, na micela e/ou na estrutura da (micro)emulsão, especi- almente da mistura tensoativa aquosa, pode ocorrer uma captação ainda melhor do tensoativo pelas células a serem tratadas. Os efeitos coligativos e/ou de tamanho podem ser relevantes para o comportamento lipolítico mais eficaz observado nos exemplos in vitro. Desta forma, áreas maiores de teci- do podem ser afetadas por uma única injeção.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sistema ainda contém pelo menos um co-tensoativo.
De acordo com uma modalidade preferida, o co-tensoativo é menos lipofílico que o tensoativo, com um valor EHL entre 9 e 17.
Desta forma, pode-se alcançar um aumento ainda maior na lipó- lise dos adipócitos da mistura da invenção, resultando em um tratamento mais eficiente e mais curto.
O co-tensoativo pode ser escolhido particularmente a partir do grupo consistindo em polissorbatos, éteres de (C6-C16) álcoois alquílicos e álcoois etoxilados, alquil ésteres com C8-C20 com álcoois etoxilados, éste- res de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquile- tersulfatos como o poliéter de óleo de mamona e o óxido de etileno (Creme- phor EL), polioxietileno de éter de álcool graxo, monoéster polisórbico, polo- xâmero e poloxamina.
De acordo com uma outra modalidade preferida da presente in- venção, a mistura contém adicionalmente (como parte do agente veículo e/ou agente (co)veículo) um cossolvente ou uma combinação de cossolven- tes. Os cossolventes em conformidade com a presente invenção são defini- dos como excipientes ou componentes miscíveis em água. Os exemplos de cossolventes são álcoois, éter e ésteres de substâncias orgânicas como eta- nol, acetona, isopropanol, glicerina, propileno glicol, dimetilsulfóxido, dimeti- lacetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilissosorbidol, 2-pirrol, 2-pirrolidona e monoetiléter de dietilenoglicol.
Conforme uma outra modalidade preferida da presente inven- ção, a mistura contém adicionalmente um álcool.
Os álcoois particularmente preferidos são os C2-C8 álcoois, e particularmente o etanol, o propileno glicol, o isopropanol e a glicerina.
Também se pode utilizar outros solventes orgânicos, como a acetona, como agentes (co)veículos em conformidade com a presente in- venção.
A mistura utilizada em conformidade com a presente invenção pode conter adicionalmente pelo menos uma solução tampão.
Os exemplos de soluções tampão adequadas ao uso em uma mistura da presente invenção incluem o tampão de fosfato, o tampão de trometamol, o tampão de acetato, o tampão de citrato, o tampão de tartarato, o tampão de carbonato, o tampão de Iactato e o tampão de glicina.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, a mistura pode conter adicionalmente um antioxidante. Os exemplos de antio- xidantes adequados à utilização na mistura da presente invenção incluem o ácido ascórbico e seus derivados, sulfeto de sódio, monotioglicerol, cisteína, ditionita de sódio e tocoferol e seus derivados, derivados de hidroxilanisol, alquilgalatos e ácido tioglicólico.
Em conformidade com uma outra modalidade preferida da pre- sente invenção, a mistura pode conter adicionalmente um agente anestésico local. Por exemplo, a lidocaína, procaína, tetracaína, etidocaína, lipivacaína, bupivacaína, prilocaína e/ou butanilicaína podem ser incluídas como agentes anestésicos locais na mistura da presente invenção.
Em uma modalidade preferida de uma mistura da presente inven- ção, podem estar contidos, alternativa ou adicionalmente, pelo menos um builder complexo, um agente antiespumante e/ou um agente antimicrobiano.
São exemplos de tais substâncias aditivas como builders com- plexos, agentes antiespumantes e/ou agentes conservantes o EDTA, a di- meticona, o fenol, o cresol e seus derivados, o ácido benzóico, o éster PHB e/ou o ácido sórbico.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a concen- tração do tensoativo na mistura aquosa varia preferencialmente de 0,01 a 60% de seu peso, preferencialmente de 0,5 a 50% de seu peso, mais prefe- rencialmente de 0,8 a 30% de seu peso e em particular de 1 a 25% do peso da mistura.
O valor do pH do sistema em conformidade com a presente in- venção é neutro e varia preferencialmente de 4,0 a 9,0, mais preferencial- mente de 6,0 a 8,0. O valor do pH pode ser ajustado pelo possível uso de ácidos e bases como o ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hi- dróxido de sódio, hidróxido de cálcio e/ou de hidróxido de potássio.
Por condições e/ou doenças do tecido adiposo, deve-se com- preender particularmente quaisquer depósitos indesejados de gordura locali- zada e/ou os seguintes exemplos de doença, incluindo aparições antiestéti- cas como a celulite:
Lipomas são tumores benignos de crescimento lento compostos de células adiposas, localizados preferencialmente no tecido adiposo subcu- tâneo os quais podem ocorrer de várias formas e com várias características. Eles podem produzir muco, greda e/ou se ossificarem. Adicionalmente, o crescimento de tecido conectivo e de cápsulas pode ocorrer em conjunto com o de vasos sangüíneos, todos os quais são classificados como anor- mais uma vez que a compressão sobre os vasos sangüíneos, assim como sobre as células nervosas, é dolorosa. Os Iipomas ocorrem em várias sín- dromes como, por exemplo, na síndrome de Gardner, na doença de Made- lung e na síndrome de Proteus.
A Iipomatose dolorosa e a celulite são formas especiais de proli- feração hipertrófica de tecido adiposo localizado entre a fáscia adiposa da pele e a superfície interna da derme. Devido a influências hormonais, pode- se observar uma maior capacidade hidrofílica nestas células adiposas, o que proporciona um aumento da pressão, subseqüentemente causando conges- tões nos vasos linfáticos. Adicionalmente, aumenta-se a compressão e a irritação dos nervos sensitivos periféricos, de forma que os pacientes apre- sentam uma sensibilidade extrema ao contato. Com o passar do tempo, po- dem se formar nódulos adiposos localizados, disseminados irregularmente sob a derme cada vez mais fina. Tais nódulos são dolorosos e possuem ca- ráter antiestético.
Neste contexto, também devem ser mencionadas condições como o Iipoedema ou a síndrome lipodistrófica.
As doenças do tecido adiposo mencionadas acima demonstram, em contraste com as doenças do tecido adiposo relacionadas à alimentação, condições patofisiológicas do tecido que podem ser identificadas por cicatri- zes histológicas e parâmetros de inflamação, assim como por modificações na morfologia histológica do tecido adiposo.
Pelo termo regressão, entende-se particularmente que está o- correndo a lipólise dos tecidos adiposos e a degeneração de tecido adiposo prolífico.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, a mistura aquosa de pelo menos um tensoativo, pelo menos um agente isoto- nizante e água é utilizada na forma de uma microemulsão.
As microemulsões são em geral misturas líquidas isotrópicas claras de água, óleo e tensoativo.
A fase de água pode conter sais e/ou outros ingredientes. É possível preparar microemulsões a partir de uma grande quantidade de componentes. Ao contrário de emulsões comuns, as microemulsões se for- mam a partir da simples mistura dos componentes e, não requerem condi- ções de cisalhamento intenso. Nos sistemas ternários tais como as microe- mulsões, onde duas fases imiscíveis (água e "óleo") estão presentes próxi- mas à fase tensoativa, as moléculas tensoativas formam uma monocamada na interface entre o óleo e a água. A parte hidrofóbica das moléculas tensoa- tivas se dissolve na fase de óleo e a parte hidrofílica das moléculas tensoati- vos se dissolve na fase aquosa. As microemulsões são estabilizadas termo- dinamicamente de forma especial pelo tensoativo uma vez que elas não se tratam simplesmente de uma dispersão de gotículas de óleo-em-água ou vice-versa, mas sim de uma mistura completa de soluto, solução, micelas normais e reversas, e gotículas de microemulsão.
O tamanho das gotículas das microemulsões da modalidade a- cima mencionada da presente invenção varia preferencialmente de 10 nm a 200 nm, mais preferencialmente de 30 nm a 100 nm.
A microemulsão em conformidade com a presente invenção é preferencialmente transparente ou levemente opaca. As microemulsões a- presentam uma única fase em uma dada faixa de pressão, temperatura e composição. Ao contrário das emulsões, elas são sistemas termodinamica- mente estáveis devido ao tamanho reduzido de suas partículas, apresentan- do a vantagem de se formarem espontaneamente e serem estáveis mesmo se armazenadas por períodos longos de tempo.
As microemulsões são divididas em microemulsões iônicas e não-iônicas de acordo com o tipo de tensoativo utilizado.
O tratamento com uma formulação da presente invenção se diri- ge preferencialmente ao tecido celulítico e/ou a depósitos antiestéticos de gordura localizada. Ao contrário do que ocorre com os tratamentos conheci- dos, neste as áreas com características primordialmente antiestéticas são especialmente receptivas aos efeitos benéficos de uma biocompatibilidade aceitável e de uma maior eficácia, de forma que áreas maiores podem ser alcançadas com uma única aplicação.
Em geral, todo o tecido adiposo antiestético e/ou indesejado po- de ser tratado com as formulações da presente invenção. Isto inclui o tecido adiposo ao redor dos olhos, nas bochechas, na região do queixo e do pes- coço, nas costas, sob e em torno dos braços, nas coxas, na região inferior e superior do estômago, no joelho e/ou os assim chamados pneuzinhos e as ancas.
Os depósitos antiestéticos de tecido adiposo localizados ao re- dor dos olhos, sob os braços, na região do queixo e pescoço e/ou nas coxas são tratados preferencialmente com o uso de misturas tensoativas aquosas em conformidade com a presente invenção. Tais regiões do corpo habitual- mente mostram uma alta sensibilidade, de forma que a possível redução do número de pontos de injeção e da freqüência das injeções é muito benéfica, especialmente para o tecido nas regiões mencionadas.
A preparação de uma mistura da presente invenção pode ocor- rer, por exemplo, de forma que sejam misturados pelo menos um tensoativo e pelo menos um agente isotonizante em água em uma das proporções des- critas acima. A preparação pode ser executada através de qualquer forma conhecida para o preparo de misturas aquosas.
A aplicação de uma mistura da presente invenção pode ser rea- lizada por qualquer forma de aplicação parenteral ou tópica, particularmente por injeção subcutânea.
Uma mistura da presente invenção, consistindo em pelo menos um tensoativo com um valor EHL entre 4 e 23 e pelo menos um agente veí- culo, é utilizada preferencialmente para o preparo de um produto injetável para o tratamento subcutâneo de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
O veículo é preferencialmente conforme acima descrito.
Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, verificou-se que o uso de uma mistura contendo pelo menos um alquilsulfato e pelo menos um agente veículo para a preparação de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo se enquadra ao objetivo da presente invenção.
A presente invenção se refere ainda ao uso de uma mistura con- tendo pelo menos um alquilsulfato e pelo menos um agente veículo para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
A presente invenção se refere ainda a um processo envolvendo: a administração de uma mistura contendo pelo menos um alquilsulfato ou pelo menos um agente veículo a um ser humano em uma quantidade efici- ente para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
O termo alquilsulfato se refere em especial à estrutura molecular R-OSO3" Mzxxti onde R é um resíduo alquílico e N é um íon metálico. Os íons metálicos preferidos incluem o NA+, K+, Mg2+ e o Ca2+.
Ré preferencialmente um resíduo alquílico de cadeia longa com pelo menos cinco átomos de carbono, mais preferencialmente entre 8 e 15 átomos de carbono, de forma que o resíduo alquílico pode ser mono, di ou polissubstituído por grupos halogênios, hidróxi e/ou alquilóxi. Mais além, a cadeia alquílica pode ser insaturada, isto é, em conformidade com uma mo- dalidade preferida da presente invenção, a cadeia alquílica pode conter um ou mais grupos alquenos e/ou alquinos.
Dentre os alquilsulfatos especialmente preferidos estão o octil- sulfato, o decilsulfato e o laurilsulfato
Exemplos
Os efeitos sobre a citotoxicidade nos adipócitos foram testados utilizando ensaios de liberação de LDH e de calceína-AM de 4 compostos líquidos com produtos de referência: 1 - TWEEN 80, (sendo polissorbato 80);
2 - CREMOPHOR EL1 (sendo um óleo de mamona polietoxila- do);
3 - SPAN 80, (sendo mono-oleato de sorbitano),
como exemplo de referência para um sistema da técnica anterior, 4 LIPOS- TABIL TM (sendo uma solução lipolítica aquosa injetável contendo fosfatidil- colina e ácido biliar).
O Tween 80 apresenta a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 14</formula>
O Cremephor EL apresenta a seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 14</formula>
(n = 11 ou 12, R = ácido ricinoleico)
O Span 80 apresenta a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Os experimentos foram realizados em placas de 96 poços e uma diluição de 1:512 sugere que 0,37 μl de meio a base de compostos líquidos foram adicionados diretamente às células em 200 μl de meio.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
Culturas Celulares: Foram obtidos pré-adipócitos humanos primários da Promocell (Heidelberg, Alemanha). O número de ordem é C-12731 e o número de lote é 5112201 (abdômen, mulher caucasiana com 44 anos de idade).
Protocolo das Culturas:
Os pré-adipócitos humanos foram mantidos em Meio de Cresci- mento de Pré-adipócitos (DMEM; BioWhitaker Cat: BE12-604/U1; Lote Nú- mero 6MB0130 contendo 10% de FCS não ativado por calor e penicilinaes- treptomicina a 1%) a 37°C em uma atmosfera umidificada de C02 a 5%. As células foram expandidas em vários frascos T75 para alcançarem confluên- cia de 60-80%. Os pré-adipócitos (104 células/poço) foram cultivados em placas de 96 poços para alcançarem confluência a fim de serem diferencia- dos. Neste ponto (dia 0), as células foram passadas para um meio de dife- renciação (DMEM, FBS a 10%, 0,25 μΜ de dexametasona, 0,25 mM de IBMX, e 1 μ9/ιτιΐ_ de insulina) por 3 dias, com uma troca de meio neste ínte- rim. No dia 3, a dexametasona e o IBMX foram removidos, deixando a insu- lina nas células por 4 dias adicionais, trocando o meio a cada 2 dias. Depois disto, as células foram mantidas no DMEM original de propagação, trocando- se o meio a cada 2-3 dias até o uso. As placas onde as células se mostra- ram >75% diferenciadas foram utilizadas para os experimentos (dia 10 após a indução). Os adipócitos se mostraram redondos e cheios de glóbulos de gordura facilmente distinguíveis após 7 dias de cultura.
Ensaios de Citotoxicidade:
Para estudar a liberação da LDH foi utilizado o CytoTox-ONE® Homogeneous Membrane Integrity Assay da Promega (Lote Número 234242/27/09/08). Os adipócitos diferenciados foram tratados com os com- postos no teste por 24 ou 48 horas e a liberação da LDH foi detectada utili- zando o ensaio fluorimétrico CytoTox-ONE® (visto acima) de acordo com as instruções do fabricante. O nível máximo de liberação da LDH foi determina- do pela completa quebra das células utilizando Triton X-100 a 0,1%. As célu- Ias controle, tratadas somente com água, foram utilizadas para determinar o nível de liberação da LDH na linha de base (0% de morte celular). A fluores- cência foi detectada em um aparelho Genius Pro utilizando placas com 95 micropoços específicas para a fluorescência. Foram utilizados filtros de exci- tação na faixa de 530-570 nm e filtros de emissão na faixa de 580-620 nm.
Cálculo dos Resultados:
Os percentuais de citotoxicidade por liberação de LDH foram calculados de acordo com as instruções do fabricante (http://www.promeqa. com/tbs/tb306/tb306. pdf).
<formula>formula see original document page 16</formula>
De acordo com este cálculo, a liberação espontânea nas células não tratadas pode indicar alguma citotoxicidade nas células não tratadas. Isto poderia ser explicado devido a algumas das células não terem se dife- rendado em adipócitos no período de confluência dos pré-adipócitos, tam- bém se deve esperar alguma citotoxicidade devido ao supercrescimento ce- lular. Foi verificado freqüentemente que os níveis de liberação da LDH pode- riam alcançar valores de até 15-20% do total de liberação da LDH induzida pelo Triton X-100 (100% de liberação) nos pré-adipócitos confluentes não tratados, enquanto a liberação espontânea da LDH poderia alcançar valores de até 35% (dependendo do tempo de cultura) nos adipócitos diferenciados. Este tipo de cálculo pode levar a erros de interpretação e, portanto, se calcu- lou a citotoxicidade específica de acordo com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os valores de S.C. abaixo de 0% foram considerados arbitrários uma vez que 0% da substância induziu citotoxicidade.
Ensaio de Citotoxicidade em Células Aderentes (3T3-L1 usando o método da calceína-AM:
As células foram semeadas em placas de 96 poços em uma taxa de 104 células viáveis por poço, e foram deixadas para se prenderem à pla- ca por 24 horas. Após 24 horas, as células foram estimuladas conforme indi- cado por mais 24 horas. Sob estas condições de cultura, as células 3T3-L1 não se diferenciaram em adipócitos. Então, os poços foram lavados e as células foram incubadas com calceína-AM (1 μΜ) (Molecular Probes) por 30 minutos. Então se detectou a fluorescência das células viáveis em um leitor de placas de microdiluição (TECAN Genius Pro). Através da utilização deste método, foi possível medir a captação de calceína-AM pelas células viáveis. A calceína-AM é hidrolisada pelas estearases celulares e então a fluores- cência emitida pela calceína é detectada no leitor de placas (excitação: 490 nm; emissão: 515 nm).
Análise da Autofluorescência das Substâncias Testadas:
Não foram preparados controles celulares com meio e substân- cia teste isolada a fim de se determinar o efeito do composto testado sobre a fluorescência do fundo. Foram utilizados filtros de excitação na faixa de 530- 570 nm e filtros de emissão na faixa de 580-620 nm. Foi verificado que ne- nhuma das substâncias testadas incluídas neste estudo mostrou autofluo- rescência.
Efeitos das Substâncias Testadas Sobre os Pré-adipócitos e Sobre os Adi- pócitos Diferenciados (Liberação de LDH):
A fim de confirmar a atividade citotóxica da substância testada em certas concentrações, as culturas de adipócitos humanos primários não diferenciados (24 horas de tratamento) e diferenciados foram tratadas com as diluições indicadas durante 24 horas e 48 horas, mensurando-se a libera- ção da LDH no sobrenadante.
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Efeitos citotóxicos das substâncias testadas sobre os adipócitos:
Captação da calceína-AM: as células foram incubadas com dife- rentes concentrações dos compostos testados por 24 horas e a viabilidade das células foi analisada pelo método de fluorescência da calceina-AM. Nes- te tipo de ensaio, a RFU (Unidade Fluorescente Relativa) mais alta corres- ponde às células viáveis.
Tabela 2: Diluições onde a citotoxicidade sobre os adipócitos ainda está presente.
<table>table see original document page 18</column></row><table> Conforme pode-se observar na Tabela 2, o efeito do uso de mis- turas aquosas em conformidade com a presente invenção na lipólise dos adipócitos é derivado, mesmo em uma diluição muito maior que aquela do exemplo de referência, sendo um sistema fosfatidilcolina (Lipostabil TM).
Com base nos exemplos acima, foram calculadas as diluições nas quais 50% ainda estariam vivas no caso do ensaio de calceína ou que geraram 50% de morte celular no caso do ensaio de LDH. Os resultados são mostrados na Tabela 3 a seguir:
Ensaio da Calceína Ensaio da LDH
<table>table see original document page 19</column></row><table>
ND*: Não se pôde estabelecer qualquer curva para o ensaio de LDH. Em torno de 30% das células estavam mortas com concentrações variando de 1:12,5 a 1:200.
Mais além, foram testados os efeitos sobre a citotoxicidade dos adipócitos utilizando os ensaios de liberação de calceína AM e de liberação de LDH do Iaurilsulfato de sódio com o mesmo procedimento de teste descri- to acima.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Portanto, o Iaurilsulfato de sódio é ainda mais potente que as outras inventivas substâncias da presente invenção.

Claims (22)

1. Uso de uma mistura contendo pelo menos um tensoativo não- aromático tendo uma pluralidade de grupos éter e/ou éster e pelo menos um agente veículo para o preparo de uma formulação para o tratamento de con- dições e/ou doenças do tecido adiposo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tensoativo apresenta um valor EHL entre 4 e 20.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que pelo menos um tensoativo não-aromático contém grupos poliéter.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tensoativo não-aromático contém pelo menos um grupo éster com um grupo carbóxi tendo uma cadeia longa de carbonos.
5. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado fato de que pelo menos um tensoativo não-aromático con- tém pelo menos um radical derivado de um carboidrato.
6. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tensoativo contém um radical derivado do sorbitol.
7. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tensoativo é selecionado dentre o grupo consistindo em polissorbatos, éteres de (C6-C16) álcoois al- quílicos e álcool etoxilado, alquil ésteres com C8-C20 com álcoois etoxila- dos, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfatos como o poliéter de óleo de mamona e o oxido de etileno (Cremephor EL), polioxietileno de éter de álcool graxo, monoéster polissórbi- co, poloxâmero e poloxamina.
8. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que o agente veículo contém pelo menos um agente isotonizante sendo escolhido a partir do grupo consistindo em cloreto de sódio, manitol, lactose, dextrose, sorbitol, xilitol e glicerol.
9. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que o agente veículo é uma mistura de água e um agente isotonizante.
10. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que a mistura contém adicionalmente pelo menos um cotensoativo.
11. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que a mistura contém adicionalmente pelo menos uma solução tampão.
12. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que a mistura contém adicionalmente pelo menos um agente antioxidante.
13. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que a mistura contém adicionalmente pelo menos um agente anestésico.
14. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que a mistura contém adicionalmente pelo menos um bruilder complexo, agente antiespumante e/ou agente de conser- vação.
15. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que não está presente qualquer substância lipofílica e/ou qualquer outra substância Iipoliticamente ativa além do pelo menos um tensoativo e do agente veículo.
16. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações anterio- res, caracterizado pelo fato de que o tratamento é dirigido ao tecido celulítico e/ou a depósitos antiestéticos de tecido adiposo localizado.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que são tratados depósitos locais de tecido adiposo antiestético ao redor dos olhos, dos braços, na região do queixo e do pescoço e/ou nas co- xas.
18. Uso de uma mistura contendo pelo menos um tensoativo não-aromático tendo uma pluralidade de grupos éter e/ou éster e pelo me- nos um agente veículo para o preparo de um produto injetável para o trata- mento subcutâneo de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
19. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
20. Uso de uma mistura contendo pelo menos um alquilsulfato e pelo menos um agente veículo para o preparo de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, no qual o alquilsulfato é escolhido a partir do grupo consistindo em octilsulfato, de decilsulfato e do laurilsulfato.
22. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21 para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.
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