BRPI0805506A2 - processo para a preparação de lactamas polissubstituìdas - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE LACTAMAS POLISSUBSTITUIDAS Refere-se o presente relatório a um processo de síntese de sistemas lactâmicos polissubstituídos derivados do ácido quínico. A metodologiaconsiste na utilização de amidas, preparadas por reações assistidas por microondas, para lactamizações intramoleculares, permitindo a preparação de sistemas com diferentes padrões de substituição em seus esqueletos carbónicos. Trata-se de uma seqUência de reações estereocontroladas bastante versátil, que permite a obtenção de sistemas lactâmicos úteis como moléculas-alvo de interesse por atividades biológicas ou como intermediários na síntese de produtos naturais e fármacos de um modo geral.
Description
"Processo para a Preparação de Lactamas Polissubstituídas"
CAMPO DA INVENÇÃO
Refere-se a presente Patente de Invenção a um processode síntese para Iactamas polissubstituídas derivadas do ácido quínico,conhecidas como gama- e delta-lactamas, utilizando uma seqüência dereações para transformações de grupos funcionais e alteraçõesestereocontroladas em centros estereogênicos.
A rota é suficientemente versátil para permitir apreparação de Iactamas contendo ou não centro estereogênico quaternáriovizinho à carbonila. Algumas etapas dessa seqüência envolvem reaçõesassistidas por microondas. Estas Iactamas possuem esqueletos carbônicosinéditos e são interessantes tanto como alvos sintéticos, devido à importânciabiológica de compostos dessa classe, quanto como precursoras de outrasespécies estruturalmente mais elaboradas, como produtos naturais e fármacosde um modo geral.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As lactamas possuem um vasto espectro de aplicações,desde a área farmacológica até a indústria de polímeros. Enquanto a maioriadas β-lactamas tem atividade antibiótica, como as penicilinas, as cefalosporinase as carbapenemas, outras com tamanhos de ciclos variados também têmatividade em doenças degenerativas como Parkinson e Alzheimer, comoagentes antifúngicos, como agentes antivirais, inclusive para o tratamento doHIV, e como fármacos para a tuberculose. Muitas atuam como inibidoras deenzimas específicas numa série de processos patológicos.
Métodos já conhecidos para a preparação de esqueletoslactâmicos podem envolver reações radicalares, reações de ciclocarbonilação,reações de silinolatos com aziridinas, reações de Ugi, seqüências dedealcoxicarbonilação-adição de Michael, assim como reações de substituiçãoem acil e substituições nucleofílicas. Em um grande número de casos, ascondições são extremamente específicas e de difícil reprodução, incluindodesde o uso de substratos tóxicos, de manuseio perigoso, até catalisadoresmetálicos impróprios para uso em fármacos. Altas temperaturas e pressões ou,inversamente, temperaturas muito baixas para a ação de bases muito fortestambém são descritas. Tais condições levam a limitações significantes em suasaplicações, restringindo especialmente as variações estruturais possíveis.
Uma busca da literatura não apontou nenhum documentoque descreva ou sequer sugira o processo descrito na presente invenção, deforma que o mesmo é novo e inventivo.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto a presente invenção proporcionaum processo de produção de lactamas, preferencialmente gama- ou delta-lactamas, mais fácil de ser realizado e menos dispendioso do que osatualmente descritos no estado da técnica.
É um objeto da presente invenção um processo deprodução de lactamas compreendendo as etapas de:
(i) Proteção das hidroxilas livres de uma Iactonaderivada do ácido quínico;
(ii) Reação com aminas para formação de amidas doácido quínico protegido; e
(iii) Lactamização intramolecular.
Em uma realização preferencial, o processo compreendeuma etapa localizada entre os itens (ii) e (iii) onde é realizada a inversão daestereoquímica de um dos átomos de carbono.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 01 mostra o esquema retro-sintético tanto paraobtenção de gama-lactamas quanto de delta-lactama a partir de Iactonasderivadas do ácido quínico.
A figura 02 mostra o esquema sintético para obtençãodas hidroxi amidas por reação de aminólise de Iactonas protegidas derivadasdo ácido quínico.A figura 03 mostra o esquema sintético para obtençãodas Iactamas a partir das hidroxi-amidas, com as possíveis rotas alternativas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os exemplos aqui descritos têm somente o intuito deexemplificar uma das inúmeras possíveis formas de realizar a invenção, deforma que este relatório descritivo deve ser encarado de forma ilustrativa, e nãorestritiva.
No propósito de viabilizar rotas práticas e versáteis paraa preparação de gama- e delta-lactamas com estruturas complexas, nãofacilmente disponíveis por outras seqüências sintéticas, foi desenvolvido umprocesso, objeto da presente patente, que utiliza o ácido quínico, um ácidocarboxílico poli-hidroxílico, quiral, disponível no mercado, como material departida. De acordo com o processo da presente invenção, o primeiro conhecidoa utilizar o ácido quínico para a preparação de lactamas, a introdução dafunção nitrogenada na molécula se dá por reações assistidas por microondasentre aminas e Iactonas protegidas. Esta reação leva à formação de hidroxiamidas em poucos minutos, com rendimentos de bons a excelentes, utilizandouma metodologia já descrita em patente anterior (PI0301194-1). A partir dashidroxi-amidas formadas, manipulações das funções orgânicas permitemalterações estruturais necessárias à reação de lactamização, que ocorre viasubstituição nucleofílica tipo SN2.
De forma geral, o processo de produção de lactamas dapresente invenção compreende as etapas de:
(i) Proteção das hidroxilas livres de uma Iactonaderivada do ácido quínico;
(ii) Reação com aminas para formação de amidas doácido quínico protegido; e
(iii) Lactamização intramolecular.
Em uma realização preferencial, o processo compreendeuma etapa localizada entre os itens (ii) e (iii) onde é realizada a inversão daestereoquímica de um dos átomos de carbono.As figuras ilustram as etapas do processo sintético para aobtenção das gama e delta-lactamas, objetos da presente invenção.
No presente processo, a preparação de Iactamas utilizauma seqüência de reações a partir do ácido quínico, objeto desta patente deinvenção, que consiste das seguintes etapas:
a) - proteção da hidroxila terciária de uma lactona,proveniente do ácido quínico, com um grupo inerte às condições químicas aserem empregadas em etapas posteriores. Tratamento da mistura reacional e,se for necessário, purificação da lactona protegida;
b) - tratamento da lactona protegida, isolada em a), comuma amina, escolhida dentre aminas primárias, no próprio frasco reacional doequipamento de microondas a ser empregado no processo de aminólise. Esteprocesso, com todos os detalhes acerca dos equipamentos de microondaspossíveis, frascos reacionais e a reação em si, assim como as metodologiaspara separação e purificação dos produtos, estão especificados na patenteanterior (PI0301194-1). A hidroxi-amida isolada pode ser empregada emreação de oxidação, descrita em c), ou ser alternativamente submetida à etapapara inversão de configuração no carbono carbinólico, descrita em e) e também em g);
c) - utilização da hidroxi-amida isolada na etapa b) paratratamento com agente oxidante suave, compatível com os grupos funcionaispresentes no substrato, para transformação da hidroxila livre em cetona.
Tratamento da mistura reacional e, se necessário, purificação da ceto-amida;
d) - utilização da ceto-amida isolada em c) paratratamento com agente redutor suave, compatível com os grupos funcionaispresentes no substrato, para transformação do grupo ceto em hidroxila livre,com estereoquímica invertida no carbono carbinólico em questão. Tratamentoda mistura reacional e, se necessário, purificação da hidroxi-amida;
e) - alternativamente às etapas c) e d), utilização dahidroxi-amida isolada em b) para uma reação tipo-Mitsunobu, processo já bemconhecido no estado da arte. Este processo leva à inversão da estereoquímicano centro carbinólico em questão. Ao final do processo de Mitsunobu1tratamento da mistura reacional e, se necessário, purificação da hidroxi-amidaresultante;
f) - reação da hidroxi-amida obtida em d) ou em e) paraderivatização de sua hidroxila livre, utilizando reagente adequado para gerar,no respectivo carbono, um bom grupo abandonador. Tratamento da misturareacional e, se necessário, purificação do produto obtido.
g) - alternativamente às etapas c), d) e f), utilização dahidroxi-amida isolada em b) para uma variante da reação de Mitsunobu,processo já bem conhecido no estado da arte. Este processo leva à inversãoda estereoquímica no centro carbinólico em questão e já permite que o grupofuncional introduzido seja um bom grupo abandonador. Ao final do processo,tratamento da mistura reacional e, se necessário, purificação do produto obtido.
h) - utilização do produto isolado em f) ou em g) paratratamento com base não nucleofílica, induzindo a reação de lactamizaçãointramolecular. Tratamento da mistura reacional e, se necessário, purificaçãoda gama-lactama obtida.
Na etapa a) do processo da presente invenção, Iactonas2 (figura 2) derivadas do ácido quínico 1 (figura 2) com ou sem gruposprotetores nas hidroxilas em C3 e C4 podem reagir. Lactonas 2 contendogrupos protetores nas citadas posições são preferíveis, podendo tais grupospertencer à categoria dos éteres, silil éteres ou acetais. Lactonas derivadas doácido quínico com as funções hidroxílicas em C3 e C4 fazendo parte de umacetal cíclico, como por exemplo isopropilideno acetal, cicloexilideno acetal,benzilideno acetal ou qualquer outro acetal proveniente da reação entre o diol ealdeídos ou cetonas variados, são particularmente preferíveis.
Ainda na etapa a) do processo da presente invenção,lactonas protegidas 3 (figura 2) são preparadas a partir das Iactonas 2 (figura2). O grupo protetor escolhido para a hidroxila terciária em C1 pode pertencer àcategoria dos éteres ou silil éteres, contendo ou não ciclos aromáticos em suasestruturas, ou mesmo ésteres que sejam compatíveis com as etapasposteriores do processo. Lactonas 3 derivadas de 2 com a hidroxila terciáriaem C1 protegida como um silil éter são particularmente preferíveis. Qualquerque seja o grupo protetor escolhido para a proteção da hidroxila em C1 de 2, asmetodologias para as preparações de 3 devem ser conduzidas de acordo comas descrições conhecidas no estado da arte. Caso seja utilizada a Iactona 2com as hidroxilas em C3 e C4 livres, o grupo protetor escolhido para a hidroxilaem C1 será o mesmo que reagirá em C3 e C4, levando, nesse caso, acompostos com R=R1=R2. Todos os comentários anteriores são igualmenteválidos. Aqui também, Iactonas 3 derivadas de 2 com as hidroxilas protegidascomo um silil éter são particularmente preferíveis. Qualquer que seja o caso, aofinal das respectivas reações, controle por CCD (Cromatografia em CamadaDelgada) do bruto reacional deve indicar a necessidade ou não de purificaçõesposteriores de 3. Caso necessário, purificações cromatográficas, purificaçõespor recristalização (no caso de sólidos), ou por destilações (no caso delíquidos), são possíveis. Purificações cromatográficas por cromatografia decoluna de sílica gel ou adsorvente similar são preferíveis.
Na etapa b) do processo da presente invenção, alquil,benzil, aril, carbamoil ou sulfonil aminas de qualquer tipo podem ser utilizadaspara a reação de aminólise das Iactonas 3 (figura 2) derivadas do ácidoquínico. Tais reações serão conduzidas em equipamentos de microondas,convencional (doméstico) ou específico para síntese orgânica, segundoprocedimento detalhadamente descrito em patente anterior (PI0301194-1).Ainda nesta patente (PI0301194-1), descrição completa de todo oprocedimento a ser efetuado ao final da reação, visando a separação e apurificação da hidroxi-amida 4, pode ser encontrado.
A hidroxi-amida isolada em b) pode ser empregada emreação de oxidação, descrita em c), seguida por redução, descrita em d), ouser alternativamente submetida à etapa para inversão de configuração nocarbono carbinólico, descrita em e) ou ainda em g).
Na etapa c) do processo da presente invenção, ahidroxi-amida 4 obtida na etapa b) é submetida à reação para oxidação dahidroxila secundária em C5, permitindo a preparação de 5 (figura 3).Reagentes oxidantes compatíveis com os grupos funcionais presentes emC3, C4 e C1 de 4 devem ser os escolhidos. Por exemplo, clorocromato depiridínio, dicromato de piridínio, reagente de Collins, reagente de Dess-Martin, reagentes baseados em dimetilssulfóxido ou reagentes de rutêniopodem ser usados. Oxidações com clorocromato de piridínio, com ou sema adição de tamis molecular, são preferíveis. Qualquer que seja o reagenteescolhido para a oxidação da hidroxila em C5 de 4, as metodologias para aspreparações de 5 devem ser conduzidas de acordo com as descriçõesconhecidas no estado da arte. Qualquer que seja o caso, ao final dasrespectivas reações, controle por CCD (Cromatografia em Camada Delgada)do bruto reacional deve indicar a necessidade ou não de purificaçõesposteriores de 5. Caso necessário, purificações cromatográficas, purificaçõespor recristalização (no caso de sólidos), ou por destilações (no caso delíquidos), são possíveis. Purificações cromatográficas por cromatografia decoluna de sílica gel ou adsorvente similar são preferíveis.
Na etapa d) do processo da presente invenção, aceto-amida 5 obtida na etapa c) é submetida à reação para redução dacetona em C5, permitindo a preparação de 6 (figura 3). Reagentesredutores suaves compatíveis com os grupos funcionais presentes nashidroxilas em C3, C4 e C1 de 5, e principalmente compatíveis com afunção amida, presente em C1 do composto 5, devem ser os escolhidos.
Adicionalmente, o redutor deve permitir uma reação estereosseletiva, demodo que, dos possíveis isômeros hidroxílicos, aquele com aestereoquímica S em C5 seja majoritário. O melhor reagente é o borohidreto de sódio, sendo que a hidrogenação catalítica com algunsreagentes de rutênio, especialmente cloretos de rutênio complexados ounão com aminas, também é possível. Qualquer que seja o reagenteescolhido para a redução da cetona em C5 de 5, as metodologias para aspreparações de 6 devem ser conduzidas de acordo com as descriçõesconhecidas no estado da arte. Qualquer que seja o caso, ao final dasrespectivas reações, controle por CCD (Cromatografia em Camada Delgada)do bruto reacional deve indicar a necessidade ou não de purificaçõesposteriores de 6. Caso necessário, purificações cromatográficas, purificaçõespor recristalização (no caso de sólidos), ou por destilações (no caso delíquidos), são possíveis. Purificações cromatográficas por cromatografia decoluna de sílica gel ou adsorvente similar são preferíveis.
A etapa e) do processo da presente invenção éalternativa às etapas c) e d) descritas acima, e pode ser usada diretamentesobre a hidroxi-amida 4 obtida na etapa b), transformando-a na hidroxi-amida 6 com estereoquímica invertida em C5( figura 3). A reação quepermite a inversão da estereoquímica da hidroxila é conhecida no estadoda arte como reação de Mitsunobu, e usa como reagentes trifenilfosfina,um azodicarboxilato de di-alquila e um ácido carboxílico. Inúmerasvariações dentre esses reagentes são conhecidas no estado da arte, sendopossíveis de serem usadas na presente transformação. Reagentes comotrifenilfosfina, azodicarboxilato de di-isopropila e ácido benzóico sãopreferíveis. O produto, sem necessidade de qualquer tratamento, deve sersubmetido à reação de hidrólise do éster com soluções de NaOH ou LiOH,permitindo a preparação de 6 diretamente a partir de 4. Quaisquer quesejam os reagentes escolhidos para a reação de Mitsunobu em 4, asmetodologias para as preparações de 6 devem ser conduzidas de acordo comas descrições conhecidas no estado da arte. Qualquer que seja o caso, ao finaldas respectivas reações, controle por CCD (Cromatografia em CamadaDelgada) do bruto reacional deve indicar a necessidade ou não de purificaçõesposteriores de 6. Caso necessário, purificações cromatográficas, purificaçõespor recristalização (no caso de sólidos), ou por destilações (no caso delíquidos), são possíveis. Purificações cromatográficas por cromatografia decoluna de sílica gel ou adsorvente similar são preferíveis.
Na etapa f) do processo da presente invenção, ahidroxi-amida 6 obtida na etapa d) ou na etapa e) é submetida à reaçãopara derivatização de sua hidroxila livre em C5, utilizando reagente adequadopara gerar, no respectivo carbono, um bom grupo abandonador (figura 3). Ogrupo escolhido pode pertencer à categoria dos ésteres sulfônicos, contendoou não ciclos aromáticos em suas estruturas. Por exemplo, derivados C5-0-mesil, -tosil, benzenossulfonil ou -trifil podem ser preparados. Derivados 7 coma hidroxila secundária em C5 derivatizada como um mesilato sãoparticularmente preferíveis. Qualquer que seja o grupo escolhido para aderivatização da hidroxila em C5 de 6, as metodologias para as preparações de7 devem ser conduzidas de acordo com as descrições conhecidas no estadoda arte. Ao final das respectivas reações, controle por CCD (Cromatografia emCamada Delgada) do bruto reacional deve indicar a necessidade ou não depurificações posteriores de 7, salvo no caso de derivados C5-0-triflatos,quando purificações não precisam ser realizadas. Nos demais casos,purificações cromatográficas por cromatografia de coluna de sílica gel ouadsorvente similar são preferíveis.
A etapa g) do processo da presente invenção éalternativa às etapas c), d) e f) descritas acima, e pode ser usadadiretamente sobre a hidroxi-amida 4 obtida na etapa b), transformando-ana hidroxi-amida derivatizada 7 com estereoquímica invertida em C5 (figura3). A reação que permite a inversão da estereoquímica da hidroxila éconhecida no estado da arte como reação de Mitsunobu, e neste caso seriauma variante, também conhecida no estado da arte, que permite talinversão da estereoquímica da hidroxila já com um grupo éster sulfônico.Reagentes como trifenilfosfina, um azodicarboxilato de di-alquila e uméster sulfônico de metal alcalino ou alcalino-terroso são empregados paraessa transformação, sendo que inúmeras variações, dentre essesreagentes, são conhecidas no estado da arte. Reagentes comotrifenilfosfina, azodicarboxilato de dietila e tosilato de lítio ou de zinco sãopreferíveis neste caso. Quaisquer que sejam os reagentes escolhidos paraesta variante da reação de Mitsunobu em 4, as metodologias para aspreparações de 7 devem ser conduzidas de acordo com as descriçõesconhecidas no estado da arte. Qualquer que seja o caso, ao final dasrespectivas reações, controle por CCD (Cromatografia em Camada Delgada)do bruto reacional deve indicar a necessidade ou não de purificaçõesposteriores de 7. Caso necessário, purificações cromatográficas, purificaçõespor recristalização (no caso de sólidos), ou por destilações (no caso delíquidos), são possíveis. Purificações cromatográficas por cromatografia decoluna de sílica gel ou adsorvente similar são preferíveis.
Na etapa h) do processo da presente invenção, ahidroxi-amida derivatizada 7 obtida na etapa f) ou na etapa g) é submetidaà tratamento com base de modo a induzir a reação de lactamizaçãointramolecular (figura 3) e formação de 8. Bases fortes, no entanto nãonucleofílicas, compatíveis com os grupos funcionais presentes em C3, C4 eC1 de 7 devem ser as escolhidas. Por exemplo, hidreto de sódio, hidretode potássio, amidetos metálicos, alcóxidos metálicos ou carbanionsmetálicos podem ser usados, sendo essencial que, nesses três últimoscasos, as espécies aniônicas sejam bastante impedidas. Reações delactamização com hidreto de sódio em tetraidrofurano ou com ferc-butóxidode potássio em tolueno são preferíveis. Qualquer que seja o reagenteescolhido para a reação de lactamização entre o N do grupo amida presenteem C1 e o carbono C5 de 7, as metodologias para as preparações de 8 devemser conduzidas de acordo com as descrições conhecidas no estado da arte.Qualquer que seja o caso, ao final das respectivas reações, controle por CCD(Cromatografia em Camada Delgada) do bruto reacional deve indicar anecessidade ou não de purificações posteriores de 8. Se for necessário,métodos de purificação como recristalização, destilação, métodoscromatográficos ou qualquer outro procedimento conhecido no estado de arte,ou ainda um conjunto deles, podem ser usados. Purificações cromatográficaspor cromatografia de coluna de sílica gel ou adsorvente similar são preferíveis.
Pela utilização do processo da presente invenção, umaseqüência de reações a partir de Iactonas derivadas do ácido quínico permite apreparação de sistemas gama-lactâmicos com esqueletos inéditos, em poucasetapas e com rendimentos normalmente muito bons na grande maioria delas. Oprocesso permite, com as pequenas alterações descritas, diminuir ainda mais onúmero de etapas, levando à preparação de compostos versáteis tanto comomoléculas-alvo quanto como intermediários de outras espécies lactâmicas, agrande maioria com estruturas que sugerem interesse farmacológico. Outrasmodificações também são possíveis. Por exemplo, uma seqüência sintéticabastante similar, que permita a derivatização da hidroxila em C3 na forma deum bom grupo abandonador, indica a possibilidade de formação de sistemasgama-lactâmicos estereoisoméricos como 9 (figura 1, com R= alquil éter, ariléter, silil éter ou acil; R1=R2= alquil éter, aril éter, silil éter, acil ou acetalcíclico); R3= alquil, aril, carbamato, sulfonil), sugerindo uma versatilidade aindamaior para a presente invenção. Do mesmo modo, seqüência similar quepermita a derivatização da hidroxila em C4 na forma de um bom grupoabandonador levaria a produtos com esqueletos delta-lactâmicos inéditos como 10(figura 1, com R= alquil éter, aril éter, silil éter ou acil; R1= alquil éter, ariléter, silil éter, ou acil; R3= alquil, aril, carbamato, sulfonil),, também úteis devidoà importância biológica de substâncias desta classe. No caso específico dasgama-lactamas formadas, quaisquer que sejam, pequenas manipulaçõespermitiriam a preparação de sistemas monocíclicos que ainda, por redução daamida poderiam gerar derivados também inéditos de 4-hidroxiprolinas.
Derivados da prolina possuem enorme potencial de atividade biológica,decorrente da conformação restrita do anel de 5 membros heterocíclico.
Análogos destes compostos favorecem um conjunto de conformações quelevam a uma diminuição da entropia do sistema e, geralmente, a uma maiorafinidade com os Iigantes e maior seletividade sobre seus receptores, sendo,portanto, bastante interessantes para o estudo de propriedades agonistas eantagonistas entre substratos e receptores.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar com maisdetalhes o processo de invenção, sem restringir seu alcance.
Exemplo 1
O processo objeto da presente invenção para a proteçãoda hidroxila no carbono C1 de Iactonas derivadas do ácido quínico pode serilustrado para a preparação do 1-f-butildimetilsililoxi-3,4-0-isopropilidenoquinato3 derivado do 3,4-O-isopropilidenoquinato 2.
3,4-O-isopropilidenoquinato 2 (figura 2, R1, R2 = C(CH3)2;0,60 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (10 mL) sob atmosferade argônio. Após resfriamento do sistema a -78°C, 2,6-lutidina (0,98 mL, 8,4mmol, 3 eq.) e triflato de f-butildimetilsilila (0,98 mL, 4,3 mmol, 1,5 eq.) foramadicionados ao meio reacional. A reação foi controlada por cromatografia emcamada delgada (hexano:acetato de etila 7:3). Após o término da reação (8 h),solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada ao meioreacional e em seguida, este foi transferido para um funil de separação. A faseorgânica foi separada, a fase aquosa foi re-extraída com diclorometano (3 χ 8mL) e as fases orgânicas foram reunidas e lavadas com solução aquosasaturada de cloreto de sódio (10 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobresulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. Após purificação em coluna cromatográfica (hexano:acetato de etila8:2), 1-f-butildimetilsililoxi-3,4-0-isopropilidenoquinato 3 puro (figura 2, R=TBDMS, R1=R2=C(CH3)2) foi isolado em rendimento quantitativo (0.93 g).
Exemplo 2
O processo objeto da presente invenção para aaminólise de Iactonas com a hidroxila no carbono C1 protegida, derivadas doácido quínico, por ação de equipamento de microondas específico para sínteseorgânica pode ser ilustrado para a preparação da A/-cicloexilamida 4 derivadado 1-f-butildimetilsililoxi-3,4-0-isopropilidenoquinato 3.
1-f-butildimetilsililoxi-3,4-0-isopropilidenoquinato 3 (figura2, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2); 0,30 g, 0,9 mmol) e cicloexilamina recém-destilada (2,0 mL, 17,5 mmol) foram misturados no frasco reacional de umaparelho de microondas específico para síntese orgânica (60 Hz, 2,4 kWatt,potência disponível 1000 W). O frasco foi conectado a um detector detemperatura e todo o aparato foi irradiado usando a seguinte programação: 30segundos a 550 W e 30 segundos a 55 W, repetidos até se completar 40minutos. A reação foi controlada por cromatografia em camada delgada(hexano:acetato de etila 7:3). Após o tempo de irradiação, a mistura reacionalfoi resfriada, dissolvida em diclorometano gelado (15ml_) e transferida para umfunil de separação. Após lavagem com solução aquosa gelada de HCI 0,5M (10mL), com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml_) e comágua (10 mL), a fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódioanidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Apóspurificação em coluna cromatográfica de sílica gel (hexano:acetato de etila 8:2a 7:3), a hidroxi cicloexilamida 4 pura (figura 2, R= TBDMS1 R1=R2= C(CH3)2,R3= C6Hn1 R4= H) foi isolada em 92% de rendimento (0,36 g).
Exemplo 3
O processo objeto da presente invenção para a oxidaçãoda hidroxila no carbono C5 de amidas derivadas do ácido quínico pode serilustrado para a preparação do ceto-amida 5 derivada da hidroxi cicloexilamida 4.
A hidroxi cicloexilamida 4 (figura 3, R= TBDMS, R1=R2=C(CH3)2, R3= C6Hi 1, R4= H, 0,96 g, 2,2 mmol) foi dissolvida em diclorometanoanidro (20 mL) sob atmosfera de argônio. Em seguida, clorocromato depiridínio (1,21 g, 5,6 mmol, 2,5 eq.) e tâmis molecular (0,4 nm, triturado epreviamente ativado por 3 hs a 300°C; 0,96 g) foram adicionados ao meioreacional. A reação foi controlada por cromatografia em camada delgada(hexano:acetato de etila 7:3). Após o término da reação (4h), éter etílico (5 mL)foi adicionado à mistura reacional, permanecendo esta sob agitação por 30 minadicionais. A mistura reacional foi pré-purificada por uma coluna filtrante desílica (acetato de etila) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Apóspurificação em coluna cromatográfica de sílica gel (hexano:acetato de etila 7:3),o derivado ceto-amida 5 puro (figura 3, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2, R3=C6Hi 1, R4= H) foi isolado em 66% de rendimento (0.63 g).
Exemplo 4
O processo objeto da presente invenção para a reduçãoda cetona no carbono C5 de ceto-amidas derivadas do ácido quínico pode serilustrado para a preparação da hidroxi-amida 6 derivada da ceto-amida 5.A ceto-amida 5 (figura 3, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2,R3= C6Hn, R4= H1 0,63 g, 1,5 mmol), dissolvida em metanol anidro (5,0 mL), foiadicionada lentamente a -10°C a uma suspensão de boroidreto de sódio (0,14g, 3,7 mmol) em metanol anidro (10 mL). A reação foi controlada porcromatografia em camada delgada (hexano:acetato de etila 6:4) e após seutérmino (4h), solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foiadicionada. A mistura foi transferida para um funil de separação e foi extraídacom diclorometano (3 χ 10mL). As fases orgânicas foram reunidas, lavadascom água e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Após purificação em colunacromatográfica de sílica gel (hexano:acetato de etila 8:2 a 6:4), a hidroxi-amida6 pura (figura 3, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2, R3= C6Hn, R4= H) foi isoladaem 57% de rendimento (0.36 g), ao lado da hidroxi-amida 4, também pura(35%, 0,22 g). A hidroxi-amida 4 pode ser reciclada, aumentando assim aquantidade de produto 6 necessário à seqüência sintética.
Exemplo 5
O processo objeto da presente invenção para aderivatização da hidroxila no carbono C5 de hidroxi-amidas derivadas do ácidoquínico pode ser ilustrado para a preparação da 5-O-mesil-amida 7 derivada dahidroxi-amida 6.
A hidroxi-amida 6 (figura 3, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2,R3= C6Hn, R4= H, 0,36 g, 0,8 mmol) foi dissolvida em diclorometano (15 mL)sob atmosfera de argônio. Em seguida, trietilamina (0,69 mL, 5,0 mmol) equantidade catalítica de dimetilaminopiridina foram adicionados. Então a mistura reacional foi resfriada a 0°C e cloreto de metanossulfonila (0,19 mL, 2,5mmol, 3 eq.) foi adicionado. A reação foi controlada por cromatografia emcamada delgada (hexano:acetato de etila 7:3). Após o término da reação (30min), gelo picado foi adicionado à mistura reacional, com agitação adicional de30 min. A mistura foi transferida para um funil de separação, a fase orgânica foiseparada e a fase aquosa foi re-extraída com diclorometano (3x10 mL). Asfases orgânicas foram reunidas e, após lavagem com água (10mL) eseparação, foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificadoem coluna cromatográfica de sílica gel (hexano:acetato de etila 7:3), com oderivado O-mesilado 7 sendo isolado puro (figura 3, R= TBDMS, R1=R2=C(CH3)2, R3= C6H11, R4= H1 R5= Ms) em rendimento quantitativo (0.43 g).
Exemplo 6
O processo objeto da presente invenção para aheterociclização e formação de uma gama-lactama pode ser ilustrado para apreparação do derivado 8 a partir da 5-O-mesil-amida 7.
O composto 5-O-mesil-amida 7 (figura 3, R= TBDMS,R1=R2= C(CH3)2, R3= C6H11, R4= H, R5= Ms, 0,50 g, 1,0 mmol) foi dissolvido emtetraidrofurano (15 ml_) sob atmosfera de argônio. Em seguida,, apósresfriamento do sistema a 0°C, hidreto de sódio (60% dispersão em óleomineral; 0,095 g, 2,4 mmol, 2,4 eq.) foi adicionado ao meio reacional. A reaçãofoi controlada por cromatografia em camada delgada (hexano:acetato de etila9:1). Após o término da reação (19 h), solução aquosa saturada de cloreto deamônio (15 ml_) foi adicionada gota à gota à mistura reacional, a mesma foitransferida para um funil de separação, a fase orgânica foi separada e a faseaquosa foi re-extraída com acetato de etila (3x10 ml_). As fases orgânicasreunidas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. Após purificação em coluna cromatográficade sílica gel (hexano:acetato de etila 9:1), o derivado gama-lactama 8 foiisolado puro (figura 3, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2, R3= C6H11) em 69% derendimento (0.28 g).
Exemplo 7
O composto 5-O-mesil-amida 7 (figura 3, R= TBDMS,R1=R2= C(CH3)2, R3= C6H11, R4= H, R5= Ms, 0,36 g, 0,7 mmol) foi dissolvido emtolueno (10 mL) sob atmosfera de argônio e mantido sob agitação àtemperatura ambiente. Em seguida, também à temperatura ambiente, terc-butóxido de potássio recém sublimado (0,24 g, 2,1 mmol, 3 eq.) foi adicionadoao meio reacional. A reação foi controlada por cromatografia em camadadelgada (hexano:acetato de etila 9:1) e após 1 h, solução aquosa saturada decloreto de amônio (8 mL) foi adicionada gota à gota à mistura reacional. Amesma foi transferida para um funil de separação, a fase orgânica foi separadae a fase aquosa foi re-extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL). As fasesorgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (10 mL), com solução aquosa saturada de cloreto desódio (10 mL), separadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração,o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Após purificação em colunacromatográfica de sílica gel (hexano:acetato de etila 9:1), o derivado gama-lactama 8 foi isolado puro (figura 3, R= TBDMS, R1=R2= C(CH3)2, R3= C6H11)em 55% de rendimento (0.16 g).
É entendido que a descrição e os exemplos anterioresforam apresentados meramente para ilustrar a invenção e não pretendem serlimitantes. Variações ou modificações que eventualmente sejam feitas, masincorporem o conteúdo e espírito da invenção, estão incluídas no alcance desua descrição e das reivindicações em anexo.
Claims (27)
1. Processo de produção de Iactamas caracterizadopor compreender as etapas de:i. Proteção das hidroxilas livres de uma Iactonaderivada do ácido quínico;ii. Reação com aminas para formação de amidas doácido quínico protegido; eiii. Lactamização intramolecular.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de, na etapa i., a Iactona proveniente do ácido quínicopoder ter suas hidroxilas em C3 e C4 protegidas como éteres, silil éteres ouacetais.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de, na etapa i., a Iactona proveniente do ácido quínicoter suas hidroxilas em C3 e C4 protegidas como um acetal cíclico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de, na etapa i., a Iactona proveniente do ácido quínicopoder ter sua hidroxila em C1 protegida como éteres, silil éteres, contendo ounão ciclos aromáticos em suas estruturas, ou mesmo ésteres compatíveis comas etapas posteriores do processo.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de, na etapa i., a Iactona proveniente do ácido quínicoter sua hidroxila em C1 protegida como um silil éter.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de, na etapa i., a Iactona proveniente do ácido quínicopoder ter suas hidroxilas em C3 e C4 livres, sendo que neste caso o grupoprotetor escolhido para a hidroxila em C1 será o mesmo que reagirá em C3 e C4.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela amina utilizada em ii. poder ser amina primária, com cadeiaalquílica, benzílica ou arílica.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela reação de aminólise em ii. poder ocorrer pelo uso de energiade microondas.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela reação de aminólise em ii. poder ocorrer em equipamentode microondas comercial (doméstico) ou específico para síntese orgânica,segundo procedimento detalhadamente descrito em patente anterior(PI0301194-1).
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender etapas intermediárias entre ii e iii onde ocorre ainversão da estereoquímica de um átomo de carbono.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pela inversão da estereoquímica poder ser realizada através deuma reação de oxidação seguida de uma reação de redução.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pela inversão da estereoquímica também poder ser realizadaatravés da reação de Mitsunobu.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pela reação de oxidação poder ser realizada por reagentesoxidantes compatíveis com os grupos funcionais presentes em C3, C4 e C1da molécula.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pela reação de redução poder ser realizada por reagentesoxidantes suaves compatíveis com os grupos funcionais presentes em C3,C4 e C1 da molécula, e principalmente compatíveis com a função amida,presente em C1 da molécula.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pela reação de redução ser estereosseletiva, com formaçãomajoritária de produto com inversão da estereoquímica no carbono emquestão.
16. Processo, de acordo com as reivindicações 11 ou-12, caracterizado pela hidroxila livre formada ser posteriormente derivatizadana forma de grupo abandonador.
17. Processo, de acordo com as reivindicações 11, 12 e-16, caracterizado pela inversão da estereoquímica e derivatização da hidroxilalivre formada também poder ser realizada por variante da reação de Mitsunobu.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela lactamização intramolecular em iii. ser realizada porintermédio de uma reação Sn2.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por permitir a obtenção de gama-lactamas estereoisoméricas.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por também permitir a obtenção de delta-lactamas.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por permitir, a partir das gama-lactamas, a obtenção de 4-hidroxiprolinas.
22. Composto obtido em conformidade com o processodescrito nas reivindicações de 1 a 21, caracterizado por compreender,preferencialmente uma delta-lactama com a seguinte fórmula estrutural:Onde R é alquil éter, aril éter, silil éter ou acil;R1 é alquil éter, aril éter, silil éter ou acil;R3 é alquil, aril, carbamato, sulfonil
23. Composto obtido em conformidade com o processodescrito nas reivindicações de 1 a 21, caracterizado por compreenderpreferencialmente uma gama-lactama com a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 21</formula> Onde R é alquil éter, aril éter, silil éter ou acil;R1 = R2 = alquil éter, aril éter, silil éter, acil ou acetal cíclico;R3 é alquil, aril, carbamato, sulfonil
24. Composto obtido em conformidade com o processodescrito nas reivindicações de 1 a 21, caracterizado por compreenderprederencialmente uma gama-lactama estereoisomérica com a seguintefórmula estrutural: <formula>formula see original document page 21</formula> Onde R é alquil éter, aril éter, silil éter ou acil;R1 é alquil éter, aril éter, silil éter, acil ou acetal cíclico;R2 é alquil éter, aril éter, silil éter, acil ou acetal cíclico;R3 é alquil, aril, carbamato, sulfonil
25. Composto sintetizado a partir do processo descritonas reivindicações 1 a 21, caracterizado por ser utilizado em composiçõesmedicamentosas ou como intermediário de composições medicamentosas.
26. Composto sintetizado a partir do processo descritonas reivindicações 1 a 21, caracterizado por ser utilizado na produção depolímeros.
27. Composição farmacêutica caracterizado por utilizarqualquer dos compostos descritos nas reivindicações 24, 25 e 26
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