BRPI0718721A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Download PDF

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BRPI0718721A2
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alkyl
amino
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compound
pharmaceutically acceptable
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BRPI0718721-1A
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Leslie Dakin
Kevin Daly
David Del Valle
Thomas Gero
Claude Afona Ogoe
David Scott
Xiaolan Zheng
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Astrazeneca Ab
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Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
A invenção diz respeito aos compostos químicos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade inibidora da quinase do receptor do fator 1 estimulador de colônia (CSF-IR) e são consequentemente úteis quanto a sua atividade anticâncer e assim em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dos ditos compostos químicos, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos de uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
As tirosina quinases receptoras (RTK' s) são uma subfamília de quinases de proteína que desempenham um papel crítico na sinalização celular e estão envolvidas em uma variedade de processos relacionados com o câncer incluindo a proliferação, sobrevivência, angiogênese, invasão e metástase celulares. Acredita-se que existam pelo menos 96 RTK's diferentes incluindo CSF-IR.
CSF-IR ou c-fms foi originalmente identificado como o v- fms oncogênico do vírus do sarcoma felino. CSF-IR é um membro das RTK's de classe III junto com c-Kit, tirosina quinase 3 relacionado com fms (Flt3) e receptor α e β do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFRa e PDGFRp). Todas estas quinases foram implicadas no processo de tumorigênese. A CSF-IR é normalmente expressada como uma proteína de transmembrana de 130 kDa imatura e por fim resulta em uma proteína glicosilada ligada em N na superfície celular de 145 a 160 kDa madura. O fator estimulador de colônia de macrófago (M-CSF ou CSF-1), o ligando para CSF-IR, liga-se ao receptor resultando em dimerização, autofosforilação do receptor e ativação subsequente das cascatas de transdução de sinal a jusante (C. J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225 - 24 - 3).
5 CSF-IR é normalmente expressado em células mielóides da
linhagem fagocítica mononuclear e seus progenitores da medula óssea assim como as células epiteliais dos dutos e alvéolos na lactação, mas não no tecido mamário normal, em repouso. A ativação de CSF-IR estimula a proliferação, sobrevivência, motilidade e diferenciação de células da linhagem de 10 monócito/macrófago. O macrófago maduro desempenha um papel chave no desenvolvimento de tecido normal e defesa imune (F. L. Pixley e E. R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628 - 638). Por exemplo, os osteoblastos secretam CSF-I e ativam o receptor nos progenitores osteoclásticos resultando na diferenciação em osteoclastos maduros 15 (S. L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504 - 1508). O eixo CSF-IR desempenha um papel importante no desenvolvimento placentário, implantação embrionária, desenvolvimento dutal e lobuloalveolar da glândula mamária e lactação (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1 - 11).
A transfecção de CSF-IR com ou sem CSF-I induz a
transformação e tumorigenicidade in vivo de NIH3T3 (Rat2 e células granulosas ovarianas. Os mecanismos de sinalização autócrinos e/ou parácrinos foram implicados na ativação de CSF-IR no epitélio tumoral e macrófago associado com tumor. A expressão e ativação aberrantes de CSF- 25 IR e/ou seu ligando foram descobertas na leucemia mielóide humana, prostático, mamário, ovariano, endometrial e uma variedade de outros cânceres. Vários estudos têm demonstrado que a expressão excessiva de CSF- IR está associada com o prognóstico deficiente em diversos destes cânceres. Além disso, o eixo CSF-1/CSF-1R desempenha um papel chave na regulagem de macrófago associado com tumor, que foi postulado desempenhar um papel signifícante na angiogênese, invasão e progressão de tumor (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1 - 11).
Consequentemente, a presente invenção fornece um composto
da fórmula (I): NH.
em que:
1 2
um de R e R é selecionado de alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila Cm, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R1
2 c
ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R ;
e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode
ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila Cm, alquinila Cm, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci_6, 15 alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila C^6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N- (alquila Ci_6)-N-(alcóxi C1^) amino, alcanoíla Ci_6 amino, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla,
alquila Ci.6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono;
12 * em que estes R ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono
•η ^
por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma porção - NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;
R3 é hidrogênio, ou halo; R4 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C\.6, alquenila Ci_4, alquinila Ci_4, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi C1^, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci-6) amino, 5 alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C1.6 carbonila, N- (alquila C 1.0) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R9; e em que se a dita IO heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;
ou em que se dois grupos R4 estão em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; em que o dito anel carbocíclico ou anel heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R11; e em que se o
dito anel heterocíclico contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
• 12 opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
n é O a 3; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes;
R5, R7, R9 e R11 são independentemente selecionados de halo,
nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.6, alquenila C 1.4, alquinila C 1.4, alcóxi C 1.6, alcanoíla C 1.6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N- (alquila Ci_6)-N-(alcóxi C 1.6) amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) 25 carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi Ci_6 carbonilamino, N-(alquila Ci_6)sulfamoíla,
• · · 13
N,N-(alquila C 1-6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R14-; em que R5, R7, R9 e R11 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R15; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R17)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(0)N(R19)-, -S(O)s-, - SO2N(R2g)- ou -N(R21)SO2-; em que R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_6 e s é O a 2;
R6, R8, R10, R12 e R16 são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C^6 carbonila,
carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla,
6 8 10 12
benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R , R , R ,R
e R16 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos
22
em carbono por um ou mais R ; e
15 22
Rlj e Rzz são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-di-metilcarbamoíla, N,N- dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-di-metilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
1 · · · · 2 ·
com a condição de que se R é fenila ou pirid-4-ila, R não seja
hidrogênio.
De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
um de R1 e R2 é selecionado de alquila C\.6, alquenila Ci_4, alquinila Ci_4, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R1 ou R2 podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode
ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
12 · ·
o outro R ou R é selecionado de hidrogênio, halo, nitro,
ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci-6, alquenila Cm, alquinila Ci_4, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C]_6, N-(alquila Cj^) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N-(alquila Ci_6)-N-(alcóxi examino, alcanoíla Ci_6 amino, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6)
sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino,
1 2
carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem
•η
IO ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R ; e em que se a
dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
• 8
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
Λ
R é hidrogênio, ou halo;
R4 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, 15 amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila Cm, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C 1.0)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci^amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 carbamoíla, alquila Ci.6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C1-6 carbonila, N- 20 (alquila C].6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R9; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;
ou em que se dois grupos R4 estão em carbonos adjacentes,
eles podem opcionalmente formar um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; em que o dito anel carbocíclico ou anel heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais Rn; e em que se o dito anel heterocíclico contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser • 12 opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
n é 0 a 3; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes;
R5, R7, R9 e R11 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila Cm, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C1^) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N- (alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci.6)amino, alcanoíla Ci.6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, alcóxi Q.6 carbonilamino, N-(alquila Ci-ô) sulfamoíla, N,N-(alquila Cj.ó)2 sulfamoíla, alquila C].6 sulfonilamino, carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-; em que R5, R7, R9 e R11 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R15; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R17)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(0)N(R19)-, -S(O)s-, - SO2N(R2q)- ou -N(R21)SO2-; em que R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C].6esé0a2;
R6, R8, R10, R12 e R16 são independentemente selecionados de
alquila Ci_6, alcanoíla Ci.6, alquila Ci_6sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C^) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-e) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; e
R15 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- 25 metóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N-di- etilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metil- sulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N- dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
com a condição de que se R1 é fenila ou pirid-4-ila, R2 não seja
hidrogênio.
Neste relatório descritivo o termo “alquila” inclui grupos alquila de cadeia tanto reta quanto ramificada. Referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos apenas para a versão de cadeia 10 reta e referências a grupos de cadeia ramificada individuais tais como ‘isopropila’ são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, “alquila Ci„6” inclui alquila Ci_4, alquila Ci_3, propila, isopropila e t- butila. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais, por exemplo “fenilalquila Ci_6” inclui fenilalquila C].4, benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. O 15 termo “halo” refere-se ao flúor, cloro, bromo e iodo.
Onde os substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais” grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos específicos ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos específicos.
Um “heterociclila” é um anel mono ou bicíclico saturado,
parcialmente saturado ou insaturado contendo de 4 a 12 átomos é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogênio, em que um grupo - CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e um átomo de 25 enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar os óxidos S. Os exemplos e os valores adequados do termo “heterociclila” são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, pirazolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tia-diazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5- dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metil-pirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2- pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido e quinolina-N-óxido. Um exemplo particular do termo “heterociclila” é pirazolila. Em um aspecto da 5 invenção um “hetero-ciclila” é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogênio, um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode ser 10 opcionalmente oxidado para formar os óxidos S.
Um “carbociclila” é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono ou bicíclico que tem de 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um - C(O)-. Particularmente “carbociclila” é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 15 átomos ou um anel bicíclico que contém 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para “carbociclila” incluem ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Um exemplo particular de “carbociclila” é fenila.
“Se dois grupos R4 estão em carbonos adjacentes, eles podem
opcionalmente formar um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico”. O dito “anel carbocíclico” ou um “anel heterocíclico” é portanto fundido ao anel fenila da fórmula (I).
Um “anel carbocíclico” é um anel monocíclico parcialmente 25 saturado ou totalmente insaturado que tem de 3 a 8 átomos de carbono dos quais dois são compartilhados com o anel fenila na fórmula (I); em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-. Os exemplos adequados de um “anel carbocíclico” fundido ao anel fenila na fórmula (I) incluem indanila (anel carbocíclico é um anel parcialmente saturado de 5 membros) e naftila (anel carbocíclico é um anel totalmente insaturado de 6 membros).
Um “anel heterocíclico” é um anel monocíclico parcialmente saturado ou totalmente insaturado que contém 4 a 8 átomos é escolhido de 5 nitrogênio, enxofre ou oxigênio e dois átomos são átomos de carbono compartilhados com o anel fenila na fórmula (I); em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidado para formar os óxidos S. Os exemplos adequados de um “anel heterocíclico” fundido ao anel fenila na fórmula (I) 10 incluem indolinila (anel heterocíclico é um anel parcialmente saturado de 5 membros que contém um átomo de nitrogênio) e quinoxalinila (anel heterocíclico é um anel totalmente insaturado de 6 membros que contém dois átomos de nitrogênio).
Um exemplo de “alcanoilóxi Ci-ô” é acetóxi. Os exemplos de 15 “alcóxi Ci_6 carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t- butoxicarbonila. Os exemplos de “alcóxi CiV’ incluem metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de “alcanoíla Ct.6 amino” incluem formamida, acetamida e propionilamino. Os exemplos de “alquila Ct.6 S(O)a em que a é 0 a 2” incluem metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. 20 Os exemplos de “alcanoíla Ci-ó” incluem propionila e acetila. Os exemplos de “N-(alquila Ci_6) amino” incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de “N,N-(alquila Ci_6)2 amino” incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N- etil-N-metilamino. Os exemplos de “alquenila C 1.4” são vinila, alila e 1- propenila. Os exemplos de “alquinila C 1.4” são etinila, 1-propinila e 2- 25 propinila. Os exemplos de “N-(alquila Ci_6) sulfamoíla” são N- (metil)sulfamoíla e N-(etil)-sulfamoíla. Os exemplos de “N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla” são N,N- (dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Os exemplos de “N-(alquila Ci_6) carbamoíla” são N-(Ci_4alquil) carbamoíla, metilamino-carbonila e etilaminocarbonila. Os exemplos de “N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla” são N,N-(alquila C 1.4)2 carbamoíla, dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Os exemplos de “alquila Ci_6 sulfonila” são mesila, etilsulfonila e isopropilsulfonila. Os exemplos de “alquila Ci_6 sulfonilamino” são mesilamino, etilsulfonilamino e isopropilsulfonil-amino. Os exemplos de “alcóxi Ci_6 carbonilamino” são metoxicarbonil-amino e t- butoxicarbonilamino. Os exemplos de “alcóxi Ci_6 carbonil-amino” incluem metoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilamino.
Um sal adequado farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal adequado farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um al de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Alguns dos compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (Isômeros E- e Z) e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos que possuem atividade inibidora CSF-IR quinase. A invenção ainda diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem atividade inibidora CSF-IR quinase.
Também deve ser entendido que certos dos compostos da fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas que possuem atividade inibidora CSF-IR quinase. Os valores particulares dos grupos variáveis são como segue. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas mais acima ou em seguida.
R1 é selecionado de alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila Cm, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que R1 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6.
R1 é selecionado de alquila Ci_6, alquenila Cm ou alquinila C 1.4; em que R1 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R5.
R2 é selecionado de alquila C1-6, alquenila Cm, alquinila Cm, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que R pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6.
R2 é selecionado de alquila Ci_6, alquenila Cm ou alquinila C 1.4; em que R2 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R5.
R1 é selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C1-4, alquinila Cm, alcóxi C]_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, N-(alquila C^)- N-(alcóxi Ci_6) amino, alcanoíla Ci_6 amino, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila C^) sulfamoíla, N,N- (alquila C1^2 sulfamoíla, alquila Cw sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que R1 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R7; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8.
R1 é selecionado de alcóxi C 1.6.
R1 é selecionado de metóxi.
R1 é selecionado de etóxi.
R1 é carbociclila ou alcóxi Ci_6.
1 ' * 2 R é ciclopropila, metóxi ou etóxi. R é selecionado de
hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,
mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila Cm, alcóxi C 1.6,
alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila C 1.6)2
amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci^amino, alcanoíla Ci.6 amino, alcóxi C^6
carbonila, N-(alquila C 1.6) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1-6)2 sulfamoíla, alquila
Ci-6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que R
pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R7; e em que
se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R .
R2 é selecionado de alcóxi Ci_6.
R é selecionado de metóxi.
R2 é selecionado de etóxi.
R é selecionado de alquila C 1.6, alquinila Cm, carbociclila ou
• · · 2 ·
heterociclila ligada ao carbono; em que este R pode ser opcionalmente
substituído em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila
contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído
6 2
por um grupo selecionado de R ; ou R é selecionado de alcóxi C1-6; em que
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila C].6, alcóxi C 1.6,
• · 1 ?
N,N-(alquila C 1.6)2 amino, alcóxi Ci.6 carbonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R17)-; em que R17 é hidrogênio; R6 é selecionado de alquila Ci-6, alcanoíla Ci.6, alcóxi Ci_6 carbonila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R22; e
22 '
R é selecionado de hidróxi ou metóxi.
2
R é selecionado de propila, prop-l-inila, ciclopropila, isoxazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirimidin-5-ila, pirid-4-ila, pirazol-4-ila, 1,2,3,6- tetraidropirid-4-ila, piperidin-4-ila ou pirid-3-ila; em que este R2 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; ou R2 é selecionado de metóxi;
R5 é selecionado de hidróxi, amino, metila, metóxi, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, ciclopropil-R13-, tetraidro-2H- piran-2- il-R14- ou piperidin-l-il-R14-;
R13 e Ru são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R17)-; em que R17 é hidrogênio;
R6 é selecionado de metila, etila, isopropila, t-butila, acetila, propionila, t-butoxicarbonila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído
em carbono por um ou mais R ; e
22 ·
R é selecionado de hidróxi ou metóxi.
2
R é selecionado de 1-(2-hidroxietil)-4-piperidila, l-(3- metoxipropanoil)-4-piperidila, 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila, 1 -[(2R)-2- hidroxipropanoil]-4-piperidila, l-acetil-3,6-diidro-2H-piridin-4-ila, l-acetil-4- piperidila, lH-pirazol-4-ila, lH-pirrol-2-ila, 1-isobutil-pirazol-4-ila, 1- isopropil-4-piperidila, 1 -metil-4-piperidila, 1 -terc-butóxi-carbonil-3,6-diidro- 2H-piridin-4-ila, 3-(l-piperidil)propila, 3-(ciclo-propilamino)propila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3-dimeti-aminopropila, 3-hidroxiprop- 1-inila, 3-hidroxipropila, 3-piridila, 4-piperidila, 4-piridila, 6-metóxi-3- piridila, 6-oxo-lH-piridin-3-ila, ciclopropila, metóxi, pirimidin-5-ila, 3-(t- butoxicarbonilamino)propila ou 3-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)propila. Um de R1 e R2 é selecionado de alquila Ci_6, alquinila C 1.4,
• · 12
carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem
ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de alcóxi C^;
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila C1-6, alcóxi C1-6,
I Λ
N,N-(alquila Cueji amino, alcóxi Ci_6 carbonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação
direta, -O-, -N(R17)-; em que R17 é hidrogênio;
R6 é selecionado de alquila C]_6, alcanoíla C1-6, alcóxi C1-6 carbonila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R22; e
R22 é selecionado de hidróxi ou metóxi.
1 2
Um de R e R é selecionado de alquila Ci_6, alquinila C 1.4,
• · 1 9
carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R" podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de alcóxi Cj.6; em que
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila Ci_6, alcóxi C1.6,
• *13
N,N-(alquila C 1.6)2 amino, alcóxi carbonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação
17 17
direta, -O-, ou -N(R )-; em que R é hidrogênio;
R6 é selecionado de alquila C 1.6, alcanoíla Ci.6 e alcóxi C1-6
carbonila.
Um de R1 e R2 é selecionado de alquila Ci_6, alquinila C 1.4, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R1 ou R2 podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e o outro R1 ou R2 é selecionado de alcóxi C^; em que
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila Ci_6, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcóxi Ci_6 carbonilamino, carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O- ou -N(R17)-; em que R17 é selecionado de hidrogênio; e
R6 é selecionado de alquila Ci-6 ou alcóxi carbonila.
1 2
Um de R e R é selecionado de propila, prop-l-inila, ciclopropila, isoxazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirimidin-5-ila, pirid-4-ila, pirazol-4- ila, l,2,3,6-tetraidropirid-4-ila, piperidin-4-ila ou pirid-3-ila; em que estes R1
2 c
ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R ;
e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode
ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi;
R5 é selecionado de hidróxi, amino, metila, metóxi, dimetil- amino, t-butoxicarbonilamino, ciclopropil-R13-, tetraidro-2H-piran- 2-il-R14- ou piperidin-1 -il-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação
• 17 17
direta, -O-, -N(R )-; em que R é hidrogênio;
R6 é selecionado de metila, etila, isopropila, t-butila, acetila, propionila, t-butoxicarbonila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R ; e
R22 é selecionado de hidróxi ou metóxi.
Um de R1 e R2 é selecionado de propila, prop-l-inila, ciclopropila, l,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila, isoxazol-4-ila, pirazol-4-ila, 6-oxo- lH-piridin-3-ila, 3-piridila, pirrol-2-ila, 4-piperidila, 4-piridila, pirimidin-5- ila, pirazolil-4-ila ou 3,6-diidro-2H-piridin-4-ila; em que estes R1 ou R2 podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2 r f
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi; em que
R5 é selecionado de hidróxi, amino, metila, metóxi, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, ciclopropil-R13-, tetraidropiran-2-il-R14- ou piperid-l-il-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, ou -N(R17)-; em que R17 é hidrogênio;
R6 é selecionado de metila, isopropila, isobutila, acetila e t- butoxicarbonila.
1 2
Um de R e R é selecionado de propila, prop-l-inila, ciclopropila, isoxazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirimidin-5-ila, piridin-3-ila, pirazol- 4-ila, l,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila ou piridin-4-ila; em que estes R1 ou R2 podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi; em que
R3 é selecionado de hidróxi, amino, alquila Ci_6, dimetil- amino, t-butoxicarbonilamino, ciclopropil-R13- ou piperidin-l-il-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O- ou -N(R17)-; em que R17 é selecionado de hidrogênio; e
R6 é selecionado de alquila C].6 ou alcóxi Ci_6 carbonila.
1 2
Um de R e R é selecionado de 3-hidroxipropila, 3-piperidin- 1-ilpropila, 3-(ciclopropilamino)propila, 3-dimetilamino-propila, 3- aminopropila, 3-(t-butoxicarbonilamino)propila, 3-(3,4,5,6-tetraidropiran-2- ilóxi)propila, ciclopropila, 3-hidroxiprop-l-inila, piridin-3-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirimidin-5-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila, l-(t-butoxicarbonil)-l,2,3,6tetraidropiridin -4-ila e l-isobutilpirazol-4-ila; e 1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi.
12 · ·
Um de R e R é selecionado de l-(2-hidroxietil)4- piperidila,
l-(3-metoxipropanoil)-4-piperidila, 1,2,3,6-tetraidro piridin-4-ila, l-[(2R)-2- hidroxipropanoil]-4-piperidila, l-acetil-3,6- diidro-2H-piridin-4-ila, 1-acetil- 4-piperidila, lH-pirazol-4-ila, ΙΗ-pirrol- 2-ila, l-isobutilpirazol-4-ila, 1- isopropil-4-piperidila, l-metil-4- piperidila, l-terc-butoxicarbonil-3,6-diidro- 2H-piridin-4-ila, 3-(l- piperidil)propila, 3-(ciclopropilamino)propila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3-dimetilaminopropila, 3-hidroxiprop- 1-inila, 3-hidróxi-propila, 3-piridila, 4-piperidila, 4-piridila, 6-metóxi-3- piridila, 6-oxo-lH-piridin-3-ila, ciclopropila, pirimidin-5-ila, 3-(t-butóxi-
carbonilamino)propila ou 3-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)propila;
1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi.
1 2
Um de R e R é selecionado de 1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-ila, l-acetil-3,6-diidro-2H-piridin-4-ila, lH-pirazol-4-ila, lH-pirrol-2- ila, 1- isobutilpirazol-4-ila, 1-isopropil-4-piperidila, 1-metil-4-piperidila, 1-terc- butoxicarbonil-3,6-diidro-2H-piridin-4-ila, 3 -(1 -piperidil)propila, 3 - (ciclopropilamino)propila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3- dimetilaminopropila, 3-hidroxiprop-l-inila, 3-hidroxipropila, 3-piridila, 4- piperidila, 4-piridila, 6-metóxi-3-piridila, 6-oxo-lH-piridin- 3-ila, ciclopropila e pirimidin-5-ila;
1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi.
R1 é metóxi, etóxi ou ciclopropila.
R é 3-(t-butoxicarbonilamino)propila, 3-(3,4,5,6-tetraidro- piran-2-ilóxi)propila, l-acetil-3,6-diidro-2H-piridin-4-ila, l-isobutil-pirazol-4- ila, 1-isopropil-4-piperidila, l,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila, IH- pirazol-4-ila, lH-pirrol-2-ila, l-metil-4-piperidila, 1-terc-butoxicarbonil- 3,6-diidro-2H- piridin-4-ila, 3-(l-piperidil)propila, 3-(ciclopropilamino)-propila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3-dimetilamino- propila, 3- hidroxiprop-1-inila, 3-hidroxipropila, 3-piridila, 4-piperidila, 4-piridila, 6- metóxi-3-piridila, 6-oxo-lH-piridin-3-ila, ciclopropila, metóxi ou pirimidin-5- ila.
R3 é hidrogênio.
R3 é halo.
R4 é selecionado de halo e alquila Ci_6·
R4 é selecionado de flúor, cloro, metila e etila.
R4 é selecionado de flúor, cloro e etila. n é 0.
nél.
n é 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou diferentes, n é 3; em que os valores de R4 são os mesmos ou diferentes, n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes.
R4, n e o anel fenila ao qual eles estão ligados formam 2,3-
diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-fluoro-4-metil-fenila, 2-fluoro- 5-metil- fenila, 3,4-diclorofenila, 3-cloro-2-fluoro-fenila, 3-cloro-4- fluoro-fenila ou 4- etilfenila.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um
composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
um de R1 e R2 é selecionado de alquila Cj.6, alquinila C 1.4,
1 2
carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
o outro R1 ou R2 é selecionado de alcóxi C 1.6;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de halo e alquila C 1.6;
n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou diferentes;
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila Cw, N,N- (alquila Ci_0)2 amino, alcóxi Ci.6 carbonilamino, carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-;
R6 é selecionado de alquila Cw ou alcóxi Cw carbonila; e R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação
17 17
direta, -O- ou -N(R )-; em que R é selecionado de hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um
composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
um de R1 e R2 é selecionado de alquila C 1.6, alquinila C 1.4,
1 2
carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
12 ·
o outro R ou R é selecionado de alcóxi Cw;
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila Cw, alcóxi Cw,
• 13
N,N-(alquila C 1.0)2 amino, alcóxi Cw carbonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, ou -N(R17)-; em que R17 é hidrogênio;
R6 é selecionado de alquila Cw, alcanoíla Cw e alcóxi Cw
carbonila;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de halo e alquila C 1.6;
n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado acima) em que: 12 * · um de R e R é selecionado de alquila C1-6, alquinila C 1.4,
* * 12
carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem
ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R5; e em que se a
dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de alcóxi Cw;
•3
R é hidrogênio;
R4 é selecionado de halo e alquila Cw;
n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes;
R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila Cw, alcóxi Cw, N,N-(alquila Cw)2 amino, alcóxi Cw carbonilamino, carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-;
R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação
• 17 17
direta, -O-, -N(R )-; em que R é hidrogênio;
R é selecionado de alquila Cw, alcanoíla Cw, alcóxi C 1.6 carbonila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R22; e
22
R é selecionado de hidróxi ou metóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
1 O
Um de R e R" é selecionado de 3-hidroxipropila, 3-piperidin- 1-ilpropila, 3-(ciclopropilamino)propila, 3-dimetilamino-propila, 3- aminopropila, 3-(t-butoxicarbonilamino)propila, 3-(3,4,5,6- tetraidropiran-2- ilóxi)propila, ciclopropila, 3-hidroxiprop-l-inila, piridin-3-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirimidin-5-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila, l-(t-butoxicarbonil)-l,2,3,6-tetraidropiridin- 4-ila e l-isobutilpirazol-4-ila; e
1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi; R3 é hidrogênio; R4 é selecionado de flúor, cloro e etila; e
n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
um de R1 e R2 é selecionado de l,2,3,6-tetraidro-piridin-4-ila, l-acetil-3,6-diidro-2H-piridin-4-ila, lH-pirazol-4-ila, IH- pirrol-2-ila, 1- isobutilpirazol-4-ila, 1-isopropil-4-piperidila, 1-metil-4-piperidila, 1-terc- butoxicarbonil-3,6-diidro-2H-piridin-4-ila, 3-(l- piperidil)propila, 3- (ciclopropilamino)propila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3- dimetilaminopropila, 3-hidroxiprop-l-inila, 3-hidróxi-propila, 3-piridila, 4- piperidila, 4-piridila, 6-metóxi-3-piridila, 6-oxo- lH-piridin-3-ila, ciclopropila e pirimidin-5-ila;
12 · ·
o outro R ou R é selecionado de metóxi e etóxi;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de flúor, cloro, metila e etila;
n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
um de R1 e R2 é selecionado de 1-(2-hidroxietil)4- piperidila, l-(3-metoxipropanoil)-4-piperidila, 1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-ila, l-[(2R)-2- hidroxipropanoil]-4-piperidila, l-acetil-3,6-diidro-2H- piridin-4-ila, 1-acetil-
4-piperidila, 1 H-pirazol-4-ila, lH-pirrol-2-ila, l-isobutilpirazol-4-ila, 1- isopropil-4-piperidila, 1 -metil-4-piperidila, 1 -terc-butoxicarbonil-3,6-diidro- 2H-piridin-4-ila, 3-(l-piperidil)propila, 3-(ciclopropilamino)propila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3-dimetilaminopropila, 3-hidroxiprop- 1-inila, 3-hidroxipropila, 3-piridila, 4-piperidila, 4-piridila, 6-metóxi-3- piridila, 6-oxo-lH- piridin-3-ila, ciclopropila, pirimidin-5-ila, 3-(t-
butoxicarbonilamino) propila ou 3-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)propila;
1 2
o outro R ou R é selecionado de metóxi ou etóxi.
R é hidrogênio;
R4 é selecionadc n é 1 ou 2; em que os valores de R* são os mesmos ou
R4 é selecionado de flúor, cloro, metila e etila;
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos 42, 43, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo processo este que (em que grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, como definido na fórmula (I)) compreende de:
Processo a) reagir um composto da fórmula (II):
1
(II)
em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula (III): (R4)n f NH.
ou
(III)
Processo b) reagir um composto da fórmula (IV):
OH
ou um derivado deste ativado; com amônia; ou
Processo c) reagir um composto da fórmula (V):
em que R é alquila Ci-6, em particular metila e etila; com formamida e uma base; ou
Processo d) hidrólise de um composto da fórmula (VI): ou
Processo e) para os compostos da fórmula (I) quando um de R1 e R2 é selecionado de alquila Cw, alquenila C 1.4, alquinila Cm, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono, opcionalmente substituído como estabelecido aqui acima; pela reação de um composto das fórmulas (VIIa) ou (VIIb):
NH, NH.
N
(VIIa) (VIIb)
em que L é um grupo deslocável; com um composto das fórmulas (VIIIa) ou (VIIIb):
R1-B(Ra)2 R2-B(Ra)2
(VIIIa) (VIIIb)
em que -B(Ra)2 é um derivado do ácido borônico ou trialquilborano;
e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L incluem
cloro, bromo, tosila e trifluorometilsulfonilóxi.
-B(Ra)2 é um derivado do ácido borônico, os exemplos adequados dos derivados de ácido borônico incluem diidroxiborila, 4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolanila; um exemplo adequado de um trialquil-
borano é 9-borabiciclo[3,3,l]nonila.
As condições de reação específicas para as reações acima são como segue.
Processo a) Os compostos da fórmula (II) podem ser reagidos com os compostos da fórmula (III) em um solvente tal como etanol ou dimetilformamida, usualmente sob condições térmicas frequentemente na faixa de 70° C a 100° C e em alguns casos catalisados pela adição do ácido acético.
Alternativamente, os compostos da fórmula (II) podem ser reagidos com os compostos da fórmula (III) usando química de ligação utilizando catalisador e ligando apropriados tais como Pd2(dba)3 e BINAP 10 respectivamente e uma base adequada tal como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio. A reação usualmente requer condições térmicas frequentemente na faixa de 80° C a 100° C.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por uma modificação de Esquema 1 (ver abaixo).
Os compostos da fórmula (III) são compostos comercialmente
disponíveis ou eles são compostos da literatura ou eles são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Processo b) Os ácidos e amônia da fórmula (IV) podem ser ligados juntos na presença de um reagente de ligação adequado. Os 20 reagentes de ligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de ligação adequados, por exemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador tal como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 25 2,6-di-alquil-piridina tal como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetil-acetamida, diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação convencionalmente pode ser realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os derivados ácidos ativados adequados incluem haletos 10
15
ácidos, por exemplo cloretos ácidos e éteres ativos, por exemplo ésteres pentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo eles podem ser reagidos na presença de uma base, tal como aqueles descritos acima e em um solvente adequado, tal como aquele descrito acima. A reação convencionalmente pode ser realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados por uma modificação de Esquema 1 (ver abaixo).
Processo c) Os ésteres da fórmula (V) podem ser reagidos juntos com formamida e uma base. Preferivelmente esta reação ocorre seqüencialmente, a adição da primeira formamida, seguida pela base. As bases adequadas são bases de alcóxido, por exemplo bases de metóxido e etóxido, por exemplo metóxido de sódio. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura de 100° C em um solvente adequado tal como DMF.
Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1
20
Os compostos das fórmulas (Va) e (Vb) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são compostos da literatura ou eles são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Processo d) Os compostos da fórmula (VI) podem ser hidrolisados sob condições ácidas ou básicas padrão.
Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados por uma
modificação do Esquema 1.
Processo e) Os compostos das fórmulas (VIIa) e (VIIb) podem ser reagidos com derivados de ácido borônico das fórmulas (VIIIa) e (VIIIb) usando um catalisador de paládio e uma base. Um catalisador adequado é Pd(PPh3)4 e 10 uma base adequada é carbamato de potássio. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura de 100° C, ou sob condições de microonda, em um sistema de solvente adequado tal como dioxano/água.
Os compostos das fórmulas (VIIa) e (VIIb) podem ser reagidos com trialquilboranos da fórmula (VIIIa) e (VIIIb) sob condições Suzuki padrão, por exemplo usando um catalisador Pd na presença de uma base em um solvente adequado, por exemplo, DMF tipicamente a 50° C.
Os compostos das fórmulas (VIIa) e (VIIb) podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Os compostos das fórmulas (VIIIa) e (VIIIb) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são compostos da literatura ou eles são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Será avaliado que certos dos vários substituintes no anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de 25 substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações do grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima e como tais são incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química dos exemplos particulares de reações de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico 5 concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal com tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução do grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal com tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halo. Os exemplos particulares de 10 modificações incluem a reação de um grupo nitro para um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aqui 15 mencionadas pode ser necessário/desejado proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejada e métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica dos grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in 20 Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi podem ser desejado proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla 25 tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo padrão. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropil-amina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo padrão. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Certos intermediários aqui descritos são novos e estes são fornecidos com uma outra característica da invenção.
Como estabelecido mais acima os compostos definidos na presente invenção possuem atividade anticâncer que é acreditada surgir da atividade inibidora CSF-IR quinase dos compostos. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, usando o procedimento apresentado abaixo.
Atividade Biológica
Ensaio 1: Ensaio AlphaScreen in vitro de CSF-IR
A atividade de CSF-IR purificado foi determinada in vitro usando um Ensaio Homogêneo de Proximidade de Luminescente Amplificado (ALPHA) (Perkin Elmer), que mede a fosforilação do substrato de CSF-IR, o peptídeo poli-glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD), como descrito abaixo. O domínio da quinase rotulada com His de CSF-IR (isto é, os aminoácidos de 568 a 912, GeneBank ID NM_005211; (ver página 25 linhas 13 a 19 da WO 2006/067445 para a listagem de seqüências)) foi purificado a partir de células de inseto SF+Express infectadas com baculovírus (1,4 x IO6 células/ml), prensado em French e submetido à cromatografia através das colunas Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 e Superdex 200 SEC subsequentes. O rendimento típico foi de 245 μg/l de pelota de célula a > 95% de pureza.
A fosforilação do substrato CSF-IR na presença e ausência do composto de interesse foi determinada. Em resumo, 0,57 nM de CSF-IR purificado, 5 nM de substrato pEY e composto foram pré incubados em Ix tampão por 30 minutos a 25° C. As reações foram iniciadas com a adição de 90 μΜ de trifosfato de adenosina (ATP) em Ix tampão e incubadas a 25° C por 60 minutos e as reações interrompidas pela adição de 5 μΐ de mistura de 5 detecção consistindo de 136 mM de NaCl, 102 mM de ácido etilenodiaminotetraacético, 1,65 mg/ml de BSA, 40 μg/ml de pérolas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer 6760002), 40 μg/ml de pérolas aceitadoras pTyrlOO (Perkin Elmer 6760620). As placas foram incubadas a 25° C por 18 horas no escuro. O substrato fosforilado foi detectado por uma 10 leitora de placa EnVision (Perkin Elmer) 680 nm de excitação, 520 a 620 nm de emissão. Os dados foram representados por meio de gráfico e as IC50S calculadas usando Excel Fit (Microsoft).
Ensaio 2: Ensaio AlphaScreen in vitro de CSFlR
A atividade de CSF-IR purificado foi determinada in vitro 15 usando um Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada (ALPHA) (Perkin Elmer, MA), que mede a fosforilação do substrato de CSF- 1R, peptídeo de poli-glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD), como descrito abaixo. O domínio da quinase rotulada com His de CSF-IR (isto é, aminoácidos de 568 a 912, GeneBank ID NM 005211) foi 20 purificado a partir de células de inseto SF+Express infectadas com baculovírus (1,4 x IO6 células/ml), prensada em French e submetida à cromatografia através das colunas QIAgen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 e Superdex 200 SEC subsequentes. O rendimento típico foi de 322 μg/l de pelotas de célula a > 95% de pureza.
A fosforilação do substrato de CSF-IR na presença e ausência
do composto de interesse foi determinada. Em resumo, 5 μΐ de mistura de Enzima/Substrato/trifosfato de adenosina (ATP) consistindo de 0,46 nM de CSF-IR purificado, 12 nM de substrato pEY e 12 mM de ATP em l,2x tampão foram pré incubados com 2 μΐ de composto por 20 minutos a 25° C. As reações foram iniciadas com 5 μΐ de mistura de metal consistindo de 24 mM de MgCl2 em l,2x de tampão e incubados a 25° C por 90 minutos e as reações foram interrompidas pela adição de 5 μΐ de mistura de detecção consistindo de 20 mM de HEPES, 102 mM de ácido 5 etilenodiaminotetraacético, 1,65 mg/ml de BSA, 136 mM de NaCl, 40 μg/ml de pérolas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer, MA, Catálogo #6760002) e 40 μg/ml de pérolas aceitadoras revestidas com anticorpo de fosfotirosina (Perkin Elmer, MA, Catálogo #6760620). As placas foram incubadas a 25° C por 18 horas no escuro, o substrato fosforilado foi 10 detectado por uma leitora de placa EnVision (Perkin Elmer) 680 nm de excitação, 520 a 620 nm de emissão. Os dados foram representados por meio de gráfico e as IC50S calculadas usando Excel Fit (Microsoft). Quando testado em um ou outro dos ensaios in vitro acima, os compostos da presente invenção no geral exibiram atividade de menos do que 30 μΜ. Por exemplo 15 os seguintes resultados foram obtidos em um ensaio substancialmente similar a um ou outro dos ensaios descritos acima:
Ex Ensaio I ICso Ensaio 2 ICso (μΜ) (μΜ) 1 0,002 3 0,005 8 0,020 9 0,003 0,023 11 0,004 12 0,004 13 0,001 14 0,008 0,002 16 0,005 17 0,009 18 <0,003 19 0,008 0,038 21 0,018 22 0,033 23 0,022 24 0,026 0,007 26 0,140 27 0,065 Ex Ensaio IIC50 Ensaio 2 ICso (μΜ) (μΜ) 34 0,025 0,061 36 0,028 37 0,440 38 0,660 39 <0,003 40 0,007 41 0,014 42 0,005 43 <0,0039 44 <0,003 45 <0,003 46 0,018 0,022 47 0,004 48 0,003 49 0,007 50 0,006 51 0,010 52 0,014 53 0,032 54 0,008 55 0,015 Ex Ensaio I ICso Ensaio 2 IC50 Ex Ensaio IIC50 Ensaio 2 IC50 (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) 28 0,014 56 0,030 29 0,057 57 0,071 0,076 58 0,052 31 0,043 59 0,007 32 0,035 60 0,004 33 0,096 De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração retal como um supositório.
No geral as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional usando excipientes convencionais.
O composto da fórmula (I) normalmente será administrado a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de I a 1000 mg/kg e isto normalmente diz respeito a uma dose terapeuticamente eficaz. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 10 a 100 mg/kg é utilizada. Entretanto a dose diária necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, a via particular de administração e a severidade da doença a ser tratada. Consequentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
Foi verificado que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são agentes anticâncer eficazes propriedade esta que é acreditada surgir das suas propriedades inibidoras CSF quinase. Consequentemente os compostos da presente invenção são esperados serem úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela CSF-lRquinase, isto é, os compostos podem ser usados para produzir efeito inibidor de CSF-
1 Rquinase em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.
Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para tratar câncer caracterizado pela inibição da quinase de CSF-IR, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anticâncer mediado sozinho ou em parte pela inibição da quinase de CSF-IR.
Um tal composto da invenção é esperado possuir uma ampla
faixa de propriedades anticâncer visto que a expressão aberrante de CSFlR
e/ou CSFl foi observada em cânceres humanos múltiplos e linhagens de
célula derivadas, incluindo mas não limitado a, tumores mamários, ovarianos,
endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos assim como
malignidades hematológicas incluindo, mas não limitado à, síndrome
mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica,
linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia
linfocítica crônica. As mutações ativadoras também foram relatadas em tecido
hematopoiético e linfóide e câncer pulmonar. Além disso, os macrófagos
associados a tumor foram associados com o prognóstico deficiente em tipos
de tumor múltiplos incluindo, mas não limitado a, cânceres mamários,
endometriais, renais, pulmonares, da bexiga e cervicais, glioma, carcinoma de
f
célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular. E esperado que um composto da invenção possuirá atividade anticâncer contra estes cânceres através do efeito direto sobre o tumor e/ou indiretamente através do efeito sobre os macrófagos associados com tumor. Particularmente o câncer é câncer de mama. Em um outro aspecto da invenção, particularmente o câncer é o câncer ovariano.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos da fórmula (I) também podem ser de valor no tratamento de certas indicações adicionais. Estas indicações incluem, mas não são limitadas à osteólise associada a 5 tumor, osteoporose incluindo a perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo a artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e 10 xenoenxerto de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzheimer e histiocitose de célula de Langerhans. Um outro aspecto da presente invenção portanto inclui o tratamento de uma ou mais destas doenças, particularmente artrite incluindo a artrite reumatóide e osteoartrite. Estas indicações também incluem, mas não são limitadas à doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete 15 e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase. Particularmente esta indicação é a osteoartrite. Em um outro aspecto da invenção, particularmente esta indicação é a artrite reumatóide.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes na fabricação de um 5 medicamento para o uso no tratamento de tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreático; malignidades hematológicas incluindo a síndrome mieloplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, leucemia de mieloma agudo e linfocítica crônica; e 10 glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes na fabricação de um 15 medicamento para o uso no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante 20 incluindo aloenxertos renais e de medula óssea e xenoenxertos de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da 25 invenção é fornecido um método para produzir efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos acima. De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos acima.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, leucemia de mieloma agudo e linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui definidos antes.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e de medula óssea e xenoenxertos de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui definidos antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou 5 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma 10 composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma
composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, 20 endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, leucemia de mieloma agudo e linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma 25 folicular em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença 5 do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e de medula óssea e xenoenxertos de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o
uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na produção de efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente 20 aceitável do mesmo, como aqui definido antes no tratamento de tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, leucemia 25 de mieloma agudo e linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino 5 inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e de medula óssea e xenoenxertos de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans.
Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente IO aceitável do mesmo, como aqui definido antes, para a produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes, para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes, para o tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangio-carcinomas, câncer de cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, 20 carcinomas e sarcomas no fígado, tumores renais, da bexiga, prostáticos, mamários e pancreáticos e primários e sólidos recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes, para o tratamento de tumores 25 mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, leucemia de mieloma agudo e linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular.
Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes, para o tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela 5 ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e de medula óssea e xenoenxertos de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzheimer, 10 doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans.
O tratamento inibidor da quinase de CSF-IR definido mais acima pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usado na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como
5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, 25 idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infra reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato
de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tais como fmasterida;
(iii) agentes que inibem a invasão de célula cancerosa (por exemplo inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da
função receptora do ativador plasminogênico da uroquinase);
(iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos receptores do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2
trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da famesil transferase, inibidores de MEK, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina quinase da família EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- 20 metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDl839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metóxi-etóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino-propóxi)quinazolin- 4-amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo inibidores da família do fator 25 de crescimento de hepatócito;
(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab [Avastin®], os compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e os compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função ανβ3 da integrina e angiostatina);
(vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias de anti-sentido, por exemplo aqueles que são direcionados aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras anti-sentido;
(viii) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró-medicamento de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e
(ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tal como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imune transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos;
(x) inibidores do ciclo celular incluindo por exemplo inibidores de CDK (por exemplo flavopiridol) e outros inibidores dos pontos de checagem do ciclo celular (por exemplo quinase de ponto de checagem); inibidores da aurora quinase e outras quinases envolvidas na mitose e regulagem da citocinese (por exemplo cinesinas mitóticas); e inibidores da histona desacetilase; e
(xi) antagonistas de endotelina, incluindo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B e antagonistas de endotelina A e B; por exemplo ZD4054 e ZD1611 (WO 96 40681), atrasentan e YM598.
Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um
composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente quimioterapêutico selecionado de:
(i) um ou mais medicamentos antiproliferativos/antineo-
plásticos; e/ou
(ii) um ou mais agentes citoestáticos; e/ou
(iii)um ou mais agentes que inibem a invasão de célula cancerosa; e/ou
(iv) um ou mais inibidores da função do fator de crescimento;
e/ou
(v) um ou mais agentes antiangiogênicos; e/ou
(vi) um ou mais agentes de dano vascular; e/ou
(vii) um ou mais terapias de anti-sentido; e/ou
(viii) um ou mais métodos de terapia de gene; e/ou
(ix) um ou mais métodos de imunoterapia; e/ou (x) um ou mais inibidores do ciclo celular; e/ou
(xi) um ou mais antagonistas de endotelina.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido por intermédio da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utiliza os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.
Além disso para o seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da quinase de CSF-IR em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.
No acima outra composição farmacêutica, processo, método,
uso e características de fabricação de medicamento, as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descrito também se aplicam.
Exemplos
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não
limitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (0C); as operações foram realizadas na temperatura ambiente a menos que de outro modo estabelecido, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 a 25° C;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de sódio
ou sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60° C;
(iii) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC e os tempos de reação são dados apenas para ilustração;
(iv) os produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear de próton satisfatórios (RMN) e/ou dados espectrais de massa;
(v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de
processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material foi requerido;
(vii) quando dados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz usando sulfóxido de dimetila perdeutério (DMSO-d6) como solvente a menos que de outro modo indicado;
(vii) os símbolos químicos têm seus significados usuais; as unidades SI e os símbolos são usados;
(viii) as razões de solvente são dados em termos de volumervolume (v/v); e
(ix) os espectros de massa foram conduzidas com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo de ionização química (CI) usando uma
sonda de exposição direta; onde indicado a ionização foi efetuada pelo impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou eletropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; no geral, apenas íons que indicam a massa precursora são relatados; e a menos que de outro modo estabelecido, o íon de massa quotado é (MH)+;
(x) onde uma síntese é descrita como sendo análoga àquela
descrita em um exemplo anterior as quantidades usadas são os equivalentes da razão milimolar para aqueles usados no exemplo anterior;
(xi) as seguintes abreviações foram usadas:
DMF N,N-dimetilformamida;
EtOAc acetato de etila;
MeOH metanol;
THF tetraidroíurano;
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio;
TFA ácido trifluoroacético;
DMSO sulfóxido de dimetila;
(xii) “ISCO” refere-se à cromatografia de coluna de vaporização instantânea de fase normal usando cartuchos de gel de sílica pré empacotados de 12 g e 40 g usados de acordo com a instrução dos fabricantes adquiridos da ISCO, Inc, 4700 superior Street Lincoln, NE, USA.; (xiii) “Gilson” refere-se a uma coluna de HPLC de fase reversa YMC-AQC18 com dimensão de 20 mm/100 e 50 mm/250 em água/MeCN com 0,1% de TFA como fase móvel; e
(xiv) “Berger SFC” refere-se à cromatografia de fluido super crítico usando uma coluna Diol SFC 21,2 x 250 mm com 40% de metanol como
modificador, razão de fluxo 60 ml/min, 40° C, pressão de 100 bar.
Exemplo 1
6-(3 - AminopropilV 4-IY 3,4-diclorofenil)amino1-7-metoxiquinolina-3 - carboxamida
Uma solução de terc-butila (3-{3-(aminocarbonil)-4-[(3,4-
diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolin-6-il}propil)carbamato (Exemplo 2; 500 mg, 0,96 mmol) em TFA:DCM (1:1, 10 ml) foi agitada por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi triturado com éter dietílico por 16 horas para dar 204 mg de sólido. 1H RMN: 10,94 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,17 15 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H); m/z: 420.
Exemplo 2
(3 - {3 -( aminocarbonil)-4- Γ (3,4-diclorofenil)amino1 -7-metoxiquinolin-6- iüpropiPcarbamato de terc-butila A uma solução de 6-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-4-
[(3,4-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 1; 600 mg, 1,10 mmol) e formamida (350 μΕ, 8,8 mmol) em DMF (5 ml) a IOO0C sob nitrogênio foi adicionada às gotas em 10 minutos uma solução de NaOMe (0,5 M em MeOH, 6,5 ml, 3,28 mmol). Depois de 16 25 horas a 100° C, a mistura de reação foi esfriada, vertida em salmoura (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO^, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia de fase normal no ISCO eluíndo com EtOAc para dar 500 mg de um óleo. m/z: 548. Exemplos de 3 a 7
Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar para o Exemplo 2 usando os materiais de partida apropriados.
Ex Nome RMN / m/z SM 3 4- [(3 -Cloro-2-fluorofenil)- CD3OD 8,78 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), Intermediário amino]-7-etóxi-6-(3- 7,18 (s, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,92 (td, 1 69 hidróxi-propil)quinolina- H), 6,75 (m, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,38 3-carboxamida (t, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,41 (t, 3 H); m/z 418 4 7-Etóxi-4-[(4-etilfenil)- 10,80 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 Intermediário amino] -6- [3 -(tetraidro-2H- H), 7,59 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,23 (s, 61 piran-2-ilóxi)propil]- 1 H), 7,12 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 4,45 quinolina-3-carboxamida (t, 1 H), 4,18 (q, 2 H), 3,65 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 2,57 (q, 2 H), 2,50 (q, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,38 - 1,55 (m, 10 H), 1,16 (t, 3 H) 4-[(3,4- CD3OD 8,85 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), Intermediário Diclorofenil)amino]-7- 7,38 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 62 etóxi-6-[3-(tetraidro-2H- H), 6,9 - I (dd, 1 H), 4,53 (m, 1 H), piran-2-ilóxi)propil]- 4,26 (q, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,66 (dd, quinolina-3 -carboxamida 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,75 (t, 2 H), 1,74 - 1,85 (m, 3 H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 7 H) 6 4-[(2,3- CD3OD 8,92 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), Intermediário Diclorofenil)amino]-7- 7,24 (s, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,04 (t, 1 63 etóxi-6-[3-(tetraidro-2H- H), 6,62 (d, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 4,22 piran-2-ilóxi)propil]- (q, 2 H), 3,78 (d, 1 H), 3,59 (m, 1 H), quinolina-3-carboxamida 3,45 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,64 (t, 2 H), 1,66 - 1,76 (m, 4 H), 1,46 - 1,57 (m, 7 H) 7 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)- 11,56 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 Intermediário amino]-7-etóxi-6-[3- H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,48 - 64 (tetraidro-2H-piran-2- 7,57 (m, 3 H), 7,32 (m, 1 H), 4,57 (m, ilóxi)-propil]quinolina-3- 1 H), 4,29 (q, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,62 carboxamida (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 1,76 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,45 - 1,56 (m, 7 H) Exemplo 8
4-r(2,4-Difluorofenil)amino1-7-metóxi-6-(,3-piperidin-l-ilpropil)-quinolina-3- carboxamida
A uma solução de 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-6-(3- hidroxipropil)-7-metoxiquinolina-3-carboxamida (Exemplo 14; 21 mg, 0,54 mmol) e trietilamina (735 μΙ. 5,4 mmol) em THF (15 ml) a 0o C foi adicionada às gotas em 5 minutos uma solução de cloreto de mesila (42 μ!.., 0,52 mmol) em THF (1 ml). Depois de aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora, a mistura de reação foi usada em reações subsequentes.
A aproximadamente um terço da mistura de reação acima foi adicionada piperidina (532 μΐ5,4 mmol). Depois de 16 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre solução saturada de 5 carbonato de potássio (20 ml) e EtOAc (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 17 mg de um óleo. 1H RMN (CD3OD): 8,76 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 6,82 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,55 (m, 4 H), 2,48 (t, 2 H), 2,41 (t, 2 H), 10 1,59 (m, 6 H), 1,45 (m, 2 H); m/z: 455.
Exemplos de 9 a 13
Os seguintes compostos foram preparados pelos métodos similares àqueles para o Exemplo 8 usando os materiais de partida
apro] criados. Ex Nome RMN MS SM 9 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]- CD3OD 8,76 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 415 Exemplo 6-[3-(dimetilamino)propil]-7- H), 7,36 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 14 metoxiquinolina-3- 7,13 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), carboxamida 4,00 (s, 3 H), 3,04 (t, 2 H), 2,79 (s, 6 H), 2,62 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H) 6-[3- CD3OD 8,75 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 427 Exemplo (Ciclopropilamino)propil]-4- H), 7,20 (s, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 14 [(2,4-difluorofenil)amino]-7- 6,82 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,87 metoxiquinolina-3 - (t, 2 H), 2,55 (m, 3 H), 1,78 (m, carboxamida 2 H), 0,74 (m, 4 H) 11 6-[3- CD3OD 8,72 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 459 Exemplo (Ciclopropilamino)propil]-4- H), 7,48 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 15 [(3,4-diclorofenil)amino]-7- 7,20 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,99 metoxiquinolina-3 - (m, 2 H), 2,65 (m, 3 H), 1,94 (m, carboxamida 2 H), 0,83 (m, 4 H) 12 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]- CD3OD 8,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 487 Exemplo 7-metóxi-6-(3 -piperidin-1 - H), 7,63 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 15 ilpropil) -quinolina-3- 7,34 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 4,11 carboxamida (s, 3 H), 3,51 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 2,94 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 1,85 (m, 8 H) 13 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]- CD3OD 8,77 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 447 Exemplo 6-[3-(dimetilamino)propil]-7- H), 7,53 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 15 metoxiquinolina-3- 7,26 (s, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), carboxamida 4,00 (s, 3 H), 3,08 (t, 2 H), 2,79 (s, 6 H), 2,64 (t, 2 H), 1,84 (m, 2 H) Exemplo 14
4- Γ (2,4-Difluorofeni0amino1-6-(3 -hidroxipropil)-7-metoxiquinolina-3 - carboxamida
Uma solução de 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propil)-4- 5 [(2,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxamida (Intermediário 75, 350 mg, 0,7 mmol) em TBAF (1,0 M em THF, 3,6 ml) foi agitada por 16 horas, vertida em água (300 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 250 mg de um óleo. 1H RMN: 10 10,70 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 4,37 (t, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,29 (m, 2 H), 2,51 (t, 2 H), 1,46 (m, 2 H).
Exemplos 15 e 16
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar para o Exemplo 14 usando os materiais de partida apropriados.
Ex Nome RMN MS SM 4-[(3,4- 10,07 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 419 Intermediário Diclorofenil)amino]-6-(3- 8,11 (s, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 76 hidroxipropil)-7-metóxi- 7.43 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), quinolina-3-carboxamida 7,13 (s, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H) 16 4-[(2,4- CD3OD 8,71 (s, 1 H), 7,36 (s, 402 Intermediário Difluorofenil)amino]-7- 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,97 (m, 2 77 etóxi-6-(3-hidroxipropil)- H), 6,81 (m, 1 H), 4,11 (q, 2 quinolina-3-carboxamida H), 3,36 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,38 (t, 3 H) Exemplos de 17 a 19
Os seguintes compostos foram preparados pelos métodos similares àqueles para o Exemplo 2 e Exemplo 14, mas sem isolar da amida
do éster TBDMS antes da etapa de desproteção.
Ex Nome RMN MS SM 17 4-[(3 -Cloro-4-fluoro- 10,25 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 404 Intermediário fenil)amino]-6-(3- H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,31 (s, 66 hidroxipropil)-7- 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,89 metóxi-quinolina-3 - (m, 1 H), 4,43 (t, 1 H), 3,94 (s, 3 H), carboxamida 3,35 (m, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 1,54 (m, 2 H) Ex Nome RMN MS SM 18 4-[(3-Cloro-2-fluoro- 10,55 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,23 404 Intermediário fenil)amino]-6-(3- (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 67 hidroxipropil)-7- 7,25 (s, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 6,92 (t, metoxiquinolina-3 - 1 H), 6,69 (t, 1 H), 4,31 (t, 1 H), carboxamida 3,84 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 1,41 (m, 2 H) 19 4-[(2,3-Diclorofenil)- 10,74 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,34 420 Intermediário amino]-6-(3-hidroxi- (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 65 propil)-7-metóxi- 7,21 (m, 2 H), 7,05 (t, 1 H), 6,53 (d, quinolina-3- 1 H), 4,33 (t, 1 H), 3,90 (s, 3 H), carboxamida 3,23 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 1,43 (m, 2 H) Exemplo 20
4-[Y4-Etilfenil)aminol-6-(3-hidroxipropil)-7-metoxiquinolina-3-carboxamida Uma solução de 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}prop-l-in-l- il)-4-[(4-etilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxamida (Intermediário 78, 0,30 g, 0,61 mmol) e TBAF (1,0 M em THF, 5 ml, 5 mmol) foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (10 ml) e solução de NaHCO3 (25 ml) e a camada orgânica extraída e transferida para um garrafa de pressão com 10% de paládio em carbono (30 mg). Esta foi carregada com 50 psi (345 kPa) de gás de H2 e agitada por 1 hora a 25° C. A mistura preta resultante foi filtrada através de terra diatomácea, concentrada em sílica e purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH 9:1), para dar 78 mg (33%) de um sólido amarelo claro. 1H RMN: 10,76 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 4,35 (t, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 2,59 (m, 4 H), 1,39 (m, 2 H), 1,15 (t, 3 H); m/z: 380.
Exemplo 21
4- Γ (4-EtilfeniDaminol-6-(3-hidroxiprop-1 -in-1 -in-7-metoxiquinolina-3 - carboxamida
Uma solução de 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}prop-l-in-l- il)-4-[(4-etilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxamida (Intermediário 78, 200 mg, 0,41 mmol) e TBAF (1,0 M em THF, 5 ml, 5 mmol) foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (25 ml) e solução de NaHCO3 (25 ml) e a camada orgânica foi extraída, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para dar 33 mg (21%) de um sólido amarelo. 1H RMN: 10,62 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,31 (s, 5 1 H), 7,13 (d, 2 H), 6,91 (d, 2 H), 5,29 (t, 1 H), 4,23 (d, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 1,15 (t, 3 H); m/z: 376.
Exemplo 22
7-Etóxi-4- Γ ( 4-etilfenil)aminol-6-( 3 -hidroxipropil)quinolina-3 -carboxamida
Uma solução de 7-etóxi-4-[(4-etilfenil)amino]-6-[3-(tetraidro- 10 2H-piran-2-ilóxi)propil]quinolina-3-carboxamida (Exemplo 4; 122 mg, 0,31 mmol), HCl 4 N em dioxano (2 ml) e MeOH (10 ml) foi deixada repousar por 3 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre NaOH I N (15 ml) e EtOAc (15 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram 15 secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia (EtOAc/MeOH), para dar 25 mg de uma borracha. 1H RMN (CD3OD): 8,69 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,85 (d, 2 H), 4,08 (q, 2 H), 3,31 (t, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,42 (t, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,37 (t, 3 H), 1,13 (t, 3 H); m/z: 394.
Exemplos de 23 a 25
Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar para o Exemplo 22 usando os materiais de partida a ?ropriados. Ex Nome RMN MS SM 23 4-[(3,4-Diclorofenil)- CD3OD 8,84 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40 434 Exemplo 5 amino]-7-etóxi-6-(3- (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,92 hidroxipropil)-quinolina- (dd, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3-carboxamida 2,72 (t, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,53 (t, 3 H) 24 4-[(2,3- 10,85 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 434 Exemplo 6 Diclorofenil)amino]-7- H), 7,84 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,31 (m, etóxi-6-(3 -hidroxipropil)- 2 H), 7,16 (t, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,43 (t, quinolina-3-carboxamida 1 H), 4,28 (q, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,48 (t, 3 H) 4-[(3 -Cloro-4-fluorofenil)- CD3OD 8,70 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,14 4 - Exemplo 7 amino]-7-etóxi-6-(3- (s, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 18 hidróxi-propil)quinolina- 6,85 (d, 1 H), 4,11 (q, 2 H), 3,39 (t, 2 H), 3-carboxamida 2,56 (t, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,40 (t, 3 H) Exemplo 26
6-Ciclopropil-4-r(3,4-diclorofeniDammo1-7-metoxiquinolina-3-carboxamida Uma mistura de 6-bromo-4-[(3,4-diclorofenil)amino]-7- metoxiquinolina-3-carboxamida (Intermediário 70; 297 mg, 0,62 mmol), ácido ciclopropil borônico (127 mg, 1,5 mmol), Tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0) (180 mg, 0,155 mmol), fosfato de potássio (829 mg, 4 mmol) e mistura de tolueno/água (10 ml, 20:1) foi agitada por 16 horas a 100° C. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado com Cromatografia de fluído super crítico de Berger e depois pela cromatografia de fase reversa no Gilson para dar 12 mg do produto. 1H RMN (CD3OD): 8,82 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,18 (m, 1 H), 0,94 (m, 2 H), 0,38 (m, 2 H); m/z: 402.
Exemplos de 27 a 30
Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar para o Exemplo 26 usando os materiais de partida apropriados.
Ex Nome RMN MS SM 27 6-Ciclopropil-4-[(2,4- CD3OD 8,83 (s, 1 H), 7,50 (m, 1 370 Intermediário difluorofenil)amino]-7- H), 7,33 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 71 metoxiquinolina-3 - 7,14 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 2,15 carboxamida (m, 1 H), 0,92 (m, 2 H), 0,31 (m, 2 H) 28 7-Ciclopropil-4-[(2,4- CD3OD 8,77 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 370 Intermediário difluorofenil)amino]-6- H), 7,32 (d, 2 H), 7,21 (m, 1 H), 72 metoxiquinolina-3- 7,13 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,39 carboxamida (m, 1 H), 1,19 (m, 2 H), 0,88 (m, 2 H) 29 7-Ciclopropil-4-[(3,4- CD3OD 8,71 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 402 Intermediário diclorofenil)amino]-6- H), 7,52 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 73 metoxiquinolina-3- 7,34 (s, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 3,79 carboxamida (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 1,19 (m, 2 H), 0,89 (m, 2 H) 4-[(2,4- 10,72 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,27 451 Intermediário Difluorofeni l)amino]-7- (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,69 (m, 2 74 etóxi-6-(6-metoxipiridin- H), 7,55 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 3-il)quinolina-3- 7,38 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,03 carboxamida (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,21 (q, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,34 (t, 3 H) Exemplo 31
4-IY2,4-Difluorofenil)amino1-7-etóxi-6-piridin-3-ilquinolina-3-carboxamida
Uma mistura de 6-bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7- etoxiquinolina-3-carboxamida (Intermediário 74; 100 mg, 0,237 mmol), 3- 5 piridina ácido borônico (35 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (154 mg, 0,47 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (27 mg, 10% em mol) em dioxano/água (4 ml, 4:1) foi aquecida sob condições de microonda a 165° C por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna (EtOAc, EtOAc:MeOH 70:30) e recristalizada a partir de MeOH para 10 dar 63 mg (63%) de um sólido branco. 1H RMN: 10,80 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,25 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,29 (q, 2 H), 1,39 (t, 3 H); m/z: 421.
Exemplos de 32 a 37
Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar para o Exemplo 31 a partir do intermediário 74 e o apropriado ácido borônico.
Ex Nome RMN MS 32 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6- 10,66 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,69 439 (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- (s, 1 H), 7,42 (s, 2 H), 7,34 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 etoxiquinolina-3 -carboxamida H), 6,99 (m, 1 H), 4,31 (q, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,45 (t, 3 H) 33 4- [(2,4-Difluorofenil)amino] -7- 10,80 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,25 409 etóxi-6-( 1 H-pirrol-2-il)quinolina (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 -3-carboxamida H), 7,00 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,06 (m, 2 H), 4,30 (q, 2 H), 1,50 (t, 3 H) 34 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7- 10,69 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,75 422 etóxi-6-pirimidm-5-ilquinolma- (s, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 3-carboxamida H), 7,47 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,36 (t, 3 H) 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7- 10,75 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,63 (s, 2 H), 8,25 421 etóxi-6-piridin-4-ilquinolina-3 - (s, 1 H), 7,65 (s, 2.H), 7,43 (s, 1 H), 7,37 (m, 1 carboxamida H), 7,28 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,35 (t, 3 H) 36 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7- 14,80 (br s, 1 H), 11,60 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,45 (s, 410 etóxi-6-( 1 H-pirazol-4-il)- 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,00 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,50 quinolina-3 -carboxamida (m, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 4,30 (q, 2 H), 1,52 (t, 3 H) 37 4- [(2,4-Difluorofenil)amino]-T- 10,75 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,86 466 etóxi-6-( I -isobutil-1 H-pirazol-4- (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,40 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 7,35 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,93 (d, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,45 (t, 3 H), 0,80 (d, 6 H) Exemplo 38
4-{3-(aminocarbonil)-4-r(2,4-difluorofenil)aminol-7-etoxiquinolin-6-in-3,6- diidropiridina- U2H)-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 6-bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7- etoxiquinolina-3-carboxamida (Intermediário 74; 0,63 g, 1,50 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidropiridina-l(2H)- carboxilato de terc-butila (0,69 g, 2,25 mmol), Pd(PPh3)4 (0,35 g, 0,30 mmol), e carbamato de potássio (0,52 g, 3,75 mmol) em dioxano (15 ml) e água (1 ml) sob argônio foi aquecida a 100° C por 6 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com água (-100 ml), e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e o produto bruto purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH, 4:1) para dar 622 mg (79%) de um sólido branco amarelado. 1H RMN: 10,76 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 2,27 (s, 2 H), 1,38 (m, 12 H); m/z 525.
Exemplo 39
4-r(2,4-Difluorofenil)aminol-7-etóxi-6-(l,2,3,6-tetraidropiridin-4-ilV quinolina-3-carboxamida Uma solução de 4-{3-(aminocarbonil)-4-[(2,4-difluoro-
fenil)amino]-7-etoxiquinolin-6-il}-3,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 38, 0,21 g, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) e TFA (4 ml) foi agitada por 2 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com NaHCO3 saturado aquoso (50 25 ml). O extrato orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por intermédio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água) para dar 161 mg (95%) do composto do título. 1H RMN 11,41 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,46 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,14 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,22 (s, 2 Η), 2,53 (s, 2 Η), 1,42 (t, 3 H); m/z 427.
Exemplo 40
4-r(2,4-DifluorofeniDamino1-7-etóxi-6-piperidin-4-ilquinolina-3-carboxamida Uma solução de 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etóxi-6- 5 (l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)quinolina-3-carboxamida (Exemplo 39, 0,201 g, 0,473 mmol), TFA (2 ml) e trietilsilano (1 ml) foi aquecida a 50° C por 24 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por intermédio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água) para dar 15 mg (7,5%) do composto do título, m/z 427.
Exemplo 41
6-(T-Acetil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-4-r(2,4-difluorofenil)amino1-7- etoxiquinolina-3-carboxamida
Uma solução de 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etóxi-6- (1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)quinolina-3-carboxamida (Exemplo 39, 0,15 g, 15 0,353 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,06 mmol) em CH2Cl2 foi esfriada a O0 C e anidrido acético (0,054 g, 0,529 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas, depois adicionada NaHCO3 aquoso (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob 20 pressão reduzida, e o resíduo purificado por intermédio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água) para dar 100 mg (61%) do composto do título. 1H RMN 10,75 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 5,50 (d, 1 H), 4,18 (q, 2 H), 3,92 (d, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 2,35 (s, 1 H), 2,25 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H); m/z 467.
Exemplo 42
7-Etóxi-4-rf2-fluoro-4-metilfeniDaminol-6-(T-metilpiperidin-4-il)-quinolina-
3-carboxamida
A uma solução de 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6- (l-metilpiperidin-4-il)quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 15, 100 mg, 0,20 mmol) e formamida (0,100 ml) em THF (5 ml) foi adicionada uma solução de NaOMe (0,40 ml, 0,5 M em MeOH). A reação foi aquecida ao refluxo por 3 horas, esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (acetonitrila/água) para dar 70 mg 5 (74%) do composto do título. 1H RMN 12,06 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,4 - 1 (d, 2 H), 3,06 (m, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,78 (d, 2 H), 1,44 (t, 5 H); m/z 437.
Exemplos de 43 a 58
Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar para o Exemplo 42.
Ex Nome RMN MS SM 43 4-[(2,4- MeOD 8,82 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 441 Intermediário Difluorofenil)amino] -7- H), 7,19 (s, 1 H), 7,02 (m, 2 16 etóxi-6-( 1 -metilpiperidin-4- H), 6,87 (m, 1 H), 4,18 (q, 2 il)quinolina-3-carboxamida H), 2,86 (m, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,68 (d, 2 H), 1,46 (t, 3H), 1,34 (m, 2 H) 44 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)- 11,55 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 457 Intermediário amino]-7-etóxi-6-(l-metil- 8,29 (s, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 17 piperidin-4-il)quinolina-3 - 7,48 (m, 1 H), 7,43 (s, 1 H), carboxamida 7,26 (m, 2 H), 4,27 (q, 2 H), 3,45 (d, 2 H), 3,10 (m, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 1,89 (d, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,45 (t, 3 H) 45 4-[(2,3- 10,44 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 473 Intermediário Diclorofenil)amino]-7- 8,52 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 18 etóxi-6-( 1 -metilpiperidin-4- 7,62 (d, 1 H), 7,54 (s, 2 H), il)quinolina-3 -carboxamida 7,41 (m, 2 H), 4,25 (q, 2 H), 3,37 (d, 2 H), 3,04 (m, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 1,78 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,45 (t, 3 H) 46 4-[(2,4- 10,77 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 469 Intermediário Difluorofenil)amino]-7- 8,28 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 19 etóxi-6-( 1 -isopropil- 7,36 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), piperidin-4-il)quinolina-3- 7,02 (m, 2 H), 4,19 (q, 2 H), carboxamida 2,94 (m, 4 H), 2,43 (m, 2 H), 1,64 (d, 2 H), 1,40 (t, 3 H), 1,26 (m, 2 H), 1,04 (d, 6 H) 47 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4- 10,93 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,27 465 Intermediário metil-fenil)amino]-6-( 1 - (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 20 isopropil-piperidin-4- H), 7,22 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,92 (d, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 2,81 (m, 4 H), 2,29 (m, 5 H), 1,55 (d, 2 H), 1,38 (t, 3 H), 1,12 (m, 2 H), 1,00 (d, 6 H) Ex Nome RMN MS SM 48 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-5- 10,85 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 465 Intermediário metil-fenil)amino]-6-( 1 - 8,31 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 21 isopropil-piperidin-4- 7,41 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), il)quinolina-3 -carboxamida 7,15 (dd, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 2,92 (m, 4 H), 2,45 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,64 (d, 2 H), 1,40 (t, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,03 (d, 6 H) 49 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)- 10.95 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 423 Intermediário amino] -7-metóxi-6-( 1 - 8.29 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 22 metil-piperidin-4- 7,35 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 7,13 (m, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2,71 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H), 1,11 (m, 2H) 50 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)- 10.80 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 443 Intermediário amino]-7-metóxi-6-(l- 8,37 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 23 metil-piperidin-4- 7,39 (s, 2 H), 7,24 (m, 1 H), il)quinolina-3 -carboxamida 7,06 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,48 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H) 51 4-[(2,4- 10,85 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 427 Intermediário Difluorofenil)amino]-7- 8,30 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 24 metóxi-6-( 1 -metilpiperidin- 7,42 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 4-il)quinolina-3- 7,29 (s, 1 H), 7,07 (m, 2 H), carboxamida 3,94 (s, 3 H), 2,74 (m, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,16 (m, 2 H) 52 4- [(2 -F luoro-4-metilfenil)- 10,96 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 451 Intermediário amino]-6-(l-isopropil- 8,29 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 25 piperidin-4-il)-7-metóxi- 7,36 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), quinolina-3 -carboxamida 7,13 (d, 1 H), 6,96 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,74 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 1,54 (m, 2 H), 1,10 (m, 2 H), 0,93 (d, 6 H) 53 4-[(2,4- CD2Cl2 10,51 (s, 1 H), 8,79 (s, 455 Intermediário Difluorofenil)amino]-6-( 1 - 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 26 isopropilpiperidin-4-il)-7- H), 6,98 (m, 2 H), 6,83 (m, 1 metoxiquinolina-3 - H), 5,98 (br s, 2 H), 3,95 (s, 3 carboxamida H), 3,03 (m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 1,11 (d, 6 H) 54 4- [(3 -Cloro-2-fluorofenil)- CD2Cl2 10,49 (s, 1 H), 8,85 (s, 4 - Intermediário amino]-6-( 1 -isopropil- 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 71 27 piperidin-4-il)-7-metóxi- H), 7,12 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), quinolina-3 -carboxamida 6,81 (m, 1 H), 6,13 (br s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,07 (m, 3 H), 2,93 (m, 1 H), 2,41 (m, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,54 (m, 2 H), 1,13 (d, 6 H) Ex Nome RMN MS SM 55 6-( 1 -Acetilpiperidin-4-il)-4- 10,94 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 455 Intermediário [(2,4-difluorofenil)amino]- 8,25 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 79 7-metoxiquinolina-3- 7,45 (s, 1 H), 7,38 (m, 1 H), carboxamida 7,29 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,09 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 1,64 (m, 2 H), 1.05 (m,2H) 56 6-( 1 -Acetilpiperidin-4-il)-7- 11,10 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 465 Intermediário etóxi-4-[(2-fluoro-4- 8.30 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 80 metilfenil) 7.30 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), amino]quinolina-3- 7,14 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), carboxamida 4,40 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 1,60 (m, 2 H), 1,39 (m, 3 H), 0,89 (m, 2 H), Um próton mascarado pelo solvente 57 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4- CD2Cl2 10,63 (s, 1 H), 8,75 (s, 509 Intermediário metil-fenil)amino]-6-[ 1 -(3- 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 81 metoxipropanoil)piperidin- H), 6,93 (m, 2 H), 6,88 (m, 1 4-il]-quinolina-3- H), 5,94 (br s, 2 H), 4,58 (m, 1 carboxamida H), 4,19 (q, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 2,54 (m, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,64 (m, 2 H), 1,44 (t, 3 H), 1,01 (m, 2 H) 58 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4- 11,00 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 495 Intermediário metil-fenil)amino]-6-{ 1- 8,29 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 82 [(2R)-2- 7,34 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), hidroxipropanoil]piperidin- 7,11 (m, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 4-il}quinolina-3- 4,77 (m, 1 H), 4,40 (m, 2 H), carboxamida 4,21 (q, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,03 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,41 (t, 3 H), 1,18 (d, 3 H), 0,9 - 1 (m, 2 H) Exemplo 59
4-IY2,4-Difluorofeni0aminol-7-etóxi-6-(6-oxo-l,6-diidropiridin-3-iiy quinolina-3-carboxamida
A uma suspensão de 4-(2,4-difluorofenilamino)-7-etóxi-6-(6- metoxipiridin-3-il)quinolina-3-carboxamida (Exemplo 30, 260 mg, 0,58 mmol) em acetonitrila (25 ml) a O0 C foi adicionado iodeto de sódio (0,094 ml, 2,31 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (261 mg, 1,73 mmol). O banho esfriado foi removido, e depois de duas horas agitando na temperatura ambiente não deu nenhuma reação, a reação foi aquecida a 50° C por 40 horas.
r
Agua (10 ml) foi adicionada, e a mistura lavada com EtOAc (100 ml). A camada aquosa foi filtrada para dar um precipitado amarelo, que foi lavado com água e EtOAc para dar 123 mg (49%) de um sólido amarelo. 1H RMN 11,94 (s, 1 H), 5 11,19 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H), 7,15 (m, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,41 (t, 3 H); m/z 437.
Exemplo 60
Cloridreto de 4-IY2-Fluoro-4-metilfenil)amino1-6-r 1-(2-hidroxietilVpiperidin- 4-ill-7-metoxiquinolina-3-carboxamida Uma mistura de 6-(l-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-
piperidin-4-il)-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3- carboxilato de etila (Intermediário 86, 0,216 g, 0,36 mmol), formamida (0,144 ml, 3,62 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. Uma solução de NaOMe (1,09 ml, 0,5M em MeOH, 0,54 mmol) foi adicionada, e 15 depois de 6 horas de aquecimento, uma porção adicional de NaOMe (1,09 ml, 0,5 M em MeOH, 0,54 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, esfriada, e fluoreto de tetrabutilamônio (0,362 ml, 1,0 M em THF, 0,36 mmol) adicionado. A reação foi incompleta depois de agitar durante a noite, e as porções incompletas de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionadas até 20 que nenhum material de partida permanecesse. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (CH2Cl2 / 20% de NH3 2 N em MeOH). O produto bruto foi dissolvido em MeOH e convertido ao sal de HCl com uma solução de HCl (4 N em dioxano). Os solventes foram removidos, e o resíduo foi triturado com CH3CN e filtrado 25 para dar 70 mg de sólido. 1H RMN 10,72 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,52 (t, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,16 (d, 1 H), 2,72 (m, 4 H), 2,36 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), um próton mascarado pelo solvente; m/z 453. Preparação dos materiais de partida Intermediário I
6-{3-r(terc-butoxicarbonil)aminolpropil}-4-IY3,4-diclorofenil)aminol-7- metoxiquinolina-3-carboxilato de etila
Uma solução de {3-[(ls,5s)-9-borabiciclo[3,3,l]non-9-il]- propil}carbamato de terc-butila (1,9 mmol) em THF (5 ml) foi preparada a partir do 9-BBN e alilcarbamato de terc-butila pelo método de Suzuki et al (JACS, 1989,111, 314321). A esta solução sob N2 foi adicionado K2CO3 (248 mg, 1,8 mmol), DMF (5 ml), [l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio (II) (117 mg, 0,14 mmol), e 6-bromo-4-[(3,4-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3- carboxilato de etila (Intermediário 2; 400 mg, 0,9 mmol). Depois de 16 horas a 50° C, a mistura de reação foi esfriada, vertida em salmoura (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo bruto foi submetido a cromatografia de fase normal no ISCO eluíndo com EtOAc/ 10% de MeOHrEtOAc para dar 500 mg de um óleo. m/z: 519.
Intermediário 2
6-bromo-4-\(3,4-diclorofenil)aminol-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 28; 750 mg, 2,18 mmol), 3,4-dicloro-anilina (389 mg, 2,4 mmol), e ácido acético (1 ml), em etanol (50 ml) foi aquecida ao refluxo por 1,5 hora. Depois de esfriar, a mistura foi neutralizada com amina aquosa 2 N O sólido resultante foi coletado, lavado com água seguido pelo etanol frio, e secado para dar 700 mg de sólido. 1H RMN: 8,89 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,98 (q, 2 H), 1,12 (t, 3 H); m/z: 470.
Intermediários de 3 a 27
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Intermediário 2 usando os materiais de partida apropriados. Em alguns casos, depois de esfriar e a adição de amina aquosa, a solução resultante foi concentrada e purificada com cromatografia de sílica Int Composto RMN/M/z SM 3 6-bromo-4-[(2,4- 435 Intermediário difluorofenil)-amino]-7- 28 metoxiquinolina-3 - carboxilato de etila 4 6-bromo-4-[(2,4- 452 Intermediário difluorofenil)-amino]-7- 35 etoxiquinolina-3-carboxilato de etila 6-bromo-4-[(4- 9,79 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,16 (s, Intermediário etilfenil)amino]-7- 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 28 metoxiquinolina-3- 7,01 (d, 2 H), 3,99 (m, 5 H), 2,58 carboxilato de etila (m, 2 H), 1,15 (m, 6 H) 6 6-bromo-7-etóxi-4-[(4- 445 Intermediário etilfenil)-amino]quinolina-3- 35 carboxilato de etila 7 6-bromo-4-[(3,4- 9,62 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,46 (1 Intermediário diclorofeni l)-amino]-7- H, s), 7,50 (1 H, d), 7,47 (1 H, s), 35 etoxiquinolina-3-carboxilato 7,24 (1 H, d), 6,96 (1 H, dd), 4,30 de etila (2 H, q), 3,98 (2 H, q), 1,45 (3 H, t), I,11(3 H, t) 8 6-bromo-4-[(2,3- 485 Intermediário diclorofeni l)-amino]-7- 35 etoxiquinolina-3-carboxilato de etila 9 6-bromo-4-[(3-cloro-4- Intermediário fluorofenil)amino]-7- 35 etoxiquinolina-3-carboxilato de Etila 6-bromo-4-[(2,3- 471 Intermediário diclorofenil)-amino]-7- 28 metoxiquinolina-3 - carboxilato de etila 11 6-bromo-4- [(3 -cloro-4- 454 Intermediário fluoro-fenil)amino] -7 - 28 metóxi-quinolina-3 - carboxilato de etila 12 6-bromo-4-[(3-cloro-2- 453 Intermediário fluoro-fenil)amino]-7- 28 metóxi-quinolina-3 - carboxilato de etila 13 7-bromo-4-[(2,4- 439 Intermediário difluorofenil)-amino] -6- 31 metoxiquinolina-3- carboxilato de etila 14 7-bromo-4-[(3,4- Intermediário diclorofenil)-amino]-6- 31 metoxiquinolina-3- carboxilato de etila 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metil- 467 Intermediário fenil)amino]-6-(l-meti]- 37 piperidin-4-il)quinolina-3- carboxilato de etila Int Composto RMN/M/z SM 16 4-[(2,4-difluorofenil)amino]- 470 Intermediário 7-etóxi-6-( 1 -metilpiperidin- 37 4-il)-quinolina-3-carboxilato de etila 17 4-[(3 -cloro-2-fluorofenil)- 487 Intermediário amino]-7-etóxi-6-( 1 -metil- 37 piperidin-4-il)quinolina-3 - carboxilato de etila 18 4-[(2,3-diclorofenil)amino]- 503 Intermediário 7-etóxi-6-( 1 -metilpiperidin- 37 4-il)quinolina-3-carboxilato de etila 19 4-[(2,4-difluorofenil)amino]- 499 Intermediário 7-etóxi-6-(l- 38 isopropilpiperidin-4- il)quinolina-3-carboxilato de etila 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metil- 494 Intermediário fenil)amino]-6-( 1 -isopropil- 38 piperidin-4-il)quinolina-3- carboxilato de etila 21 7-etóxi-4-[(2-fluoro-5-metil- 494 Intermediário fenil)amino]-6-(l-isopropil- 38 piperidin-4-il)quinolina-3 - carboxilato de etila 22 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)- 452 Intermediário amino]-7-metóxi-6-(l-metil- 39 piperidin-4-il)quinolina-3 - carboxilato de etila 23 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)- 472 Intermediário amino] -7-metóxi-6-( 1 -metil- 39 piperidin-4-il)quinolina-3- carboxilato de etila 24 4-[(2,4-difluorofenil)amino]- 456 Intermediário 7-metóxi-6-(l- 39 metilpiperidin-4-il)quinolina- 3-carboxilato de etila 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)- 480 Intermediário amino]-6-(l- 40 isopropilpiperidin-4-il)-7- metoxiquinolina-3 - carboxilato de etila 26 4-[(2,4-difluorofenil)amino]- 484 Intermediário 6-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)- 40 7-metoxiquinolina-3- carboxilato de etila 27 4-[(3 -cloro-2-fluorofenil)- 500 Intermediário amino]-6-(l- 40 isopropilpiperidin-4-il)-7- metoxiquinolina-3 - carboxilato de etila Intermediário 28
6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila
Este composto foi descrito na WO 2002092571, e preparado de acordo com os procedimentos descritos em Burke T. R. et al., J. Med. Chem., 36(1993)425 -432.
Uma solução de 6-bromo-7-metóxi-4-oxo-l,4-diidro- quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 29; 8,0 g, 0,025) em oxicloreto de fósforo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois de esfriar, a solução foi cuidadosamente vertida em -400 ml de água gelada com agitação. A mistura resultante foi feita e exatamente básica com NaOH 2 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para dar 8,0 g (93%) de um sólido branco. 1H RMN: 9,14 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,42 (d, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H); m/z: 344.
Intermediário 29
6-bromo-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila
Uma solução de {[(4-bromo-3-metoxifenil)amino]- metileno}malonato de dietila (Intermediário 30; llg, 0,029 mol) em éter difenílico quente (20 ml) foi adicionada às gotas em 15 minutos ao refluxo do éter difenílico (180 ml). Depois de 3 horas, a solução foi esfriada, diluída com hexano (200 ml), e o precipitado resultante coletado para dar 8,9 g (93%) de um sólido branco.
Intermediário 30
{r(4-bromo-3-metoxifenil)amino1metileno)malonato de dietila
A uma solução de 4-bromo-3-metoxianilina (25 g, 0,12 mol) em CH3CN (150 ml) foi adicionado malonato de dietiletoximetileno (27 ml, 0,13 mol). Depois de 20 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e
o resíduo dissolvido em EtOAc. hexano foi adicionado, e o precipitado resultante coletado para dar 37 g (80%) de sólido branco amarelado. 1H RMN: 10,68 (d, I Η), 8,38 (d, I Η), 7,52 (d, I Η), 7,20 (d, I Η), 6,9 - I (dd, I Η), 4,20 (q, 2 Η), 4,11 (q, 2 Η), 3,86 (s, 3 Η), 1,23 (m, 6 H); m/z: 372. Intermediário 31
7-bromo-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 7-bromo-6-metóxi-4-oxo-l,4-diidro-
quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 32; 4,0 g, 11,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (80 ml) foi aquecida no refluxo por 2,5 horas. A solução foi esfriada, e vertida cuidadosamente em gelo (800 g) com agitação. A mistura foi cuidadosamente neutralizada com NaOH 2 N, e o precipitado 10 resultante foi filtrado, lavado com água e secado para dar 3,8 g de sólido branco. 1H RMN (CDCl3): 9,00 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H).
Intermediário 32
7-bromo-6-metóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila Uma solução de {[(3-bromo-4-metoxifenil)amino]-
metileno}malonato de dietila (Intermediário 33; 10 g, 0,02 - 7 mol) em éter difenílico quente (100 ml) foi adicionada às gotas em 15 minutos no refluxo do éter difenílico (100 ml). Depois de 3 horas, a mistura de reação foi esfriada, e éter de petróleo (120 ml) foi adicionado ao material sólido, que foi filtrado e lavado com hexano para dar 8 g de sólido branco. 1H RMN: 8,54 (s,
1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,22 (q, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H). Intermediário 33
(r(3-bromo-4-metoxifenil)aminolmetilenolmalonato de dietila
Uma solução de 3-bromo-4-metoxianilina (Intermediário 34; 25 8,3 g, 40,9 mmol) e etoximetilenomalonato de dietila (8,85 ml, 44,2 mmol) em CH3CN (60 ml) foi agitada por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo a partir do hexano deu 11 g de sólido branco. 1H RMN (CDCl3): 10,98 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 4,29 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 1,37 (m, 6 H). Intermediário 34 3 -Bromo-4-metoxianilina
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento em Liu Y.-Y. e Munich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791 - 797.
Intermediário 35
6-bromo-4-cloro-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etila
A uma solução de {[(4-bromo-3-etoxifenil)amino]- metiljmalonato de dietila (Intermediário 36; 52,9 g, 0,137 mol) em tolueno 10 (125 ml) foi adicionado POCl3 (209,9 g, 125 ml, 1,37 mol). A mistura de reação foi agitada a IlO0 C por 48 horas, esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente tratado com solução sat. de NaHCO3 até que mais nenhum gás evoluísse, e o sólido resultante foi filtrado, lavado com NaHCO3 sat. e água, e depois empastado em MeOH quente (-200 ml), 15 esfriado e filtrado para dar 42 g de um sólido laranja.
Intermediário 36
ir(4-bromo-3-etoxifenil)aminolmetillmalonato de dietila
Uma solução de 4-bromo-3-etoxianilina de dietila (21 g, 0,1 mol) e etoximetilenomalonato de dietila (19 ml, 0,1 mol) em CH3CN (150 ml) 20 foi agitada por 2 horas e depois aquecida a 75° C por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo recristalizado a partir de hexano para dar 25 g de sólido branco, que foi usado sem outra purificação. Intermediário 37
4-cloro-7-etóxi-6-(,l-metilpiperidin-4-il)quinolina-3-carboxilato de etila ({[3 -etóxi-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenil] amino} metileno)-
malonato de dietila (Intermediário 41, 1,1 g, 2,71 mmol) em POCl3 (15 ml) foi aquecido ao refluxo por 48 horas. Depois de esfriar, o POCl3 foi removido sob pressão reduzida e o resíduo adicionado ao bicarbonato de sódio aquoso (100 ml) e extraído com EtOAc (2 x 200 ml). O extrato orgânico combinado foi secado com MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,81 g (80%) do composto do título, usado sem outra purificação, m/z 378.
Intermediários de 38 a 40 Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar ao Intermediário 37 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z SM 38 4-cloro-7-etóxi-6-(l-isopropilpiperidin-4- 406 Intermediário 42 il)quinolina-3-carboxilato de etila 39 4-cloro-7-metóxi-6-( 1 -metilpiperidin-4- 363 Intermediário 43 il)quinolina-3-carboxilato de etila 40 4-cloro-6-(l-isopropilpiperidin-4-il)-7- 393 Intermediário 44 metoxiquinolina-3-carboxilato de etila Intermediário 41
((í3-etóxi-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenillamino}metileno)malonato de dietila A uma solução de iodidreto de [3-etóxi-4-(l-metilpiperidin-4- il)fenil] amina (Intermediário 45, 1,2 g, 3,31 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionada trietilamina (0,92 ml, 6,62 mmol) e (etóxi-metileno)malonato de dietila (0,695 ml, 3,47 mmol). A reação foi agitada por 16 horas, adicionada ao bicarbonato de sódio aquoso (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). O extrato orgânico combinado foi secado com MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de sílica, eluíndo com EtOAc/hexanos (1:1) para dar 1,1 g (82%) de um sólido branco amarelado, m/z 406.
Intermediários de 42 a 44
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Intermediário 41 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z SM 42 ({[3 -etóxi-4-( 1 -isopropilpiperidin-4- 434 Intermediário il)fenil]amino}metileno)-malonato de dietila 46 43 ({[3-metóxi-4-( 1 -metilpiperidin-4- 391 Intermediário il)fenil]amino}metileno)-malonato de dietila 47 44 ({[4-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-3 - 419 Intermediário metoxifenil]amino}-metileno)malonato de dietila 48 Intermediário 45 Iodidreto de r3-etóxi-4-(l-metilpiperidin-4-i0fenill amina A uma garrafa de Parr de 500 ml carregada com iodeto de 4- (2-etóxi-4-nitrofenil)-l-metilpiridínio (Intermediário 51, 1,5 g, 3,88 mmol) e MeOH (100 ml) foi adicionado PtO2 (375 mg). O vaso foi colocado em um agitador de Parr, purgado três vezes com H2, e carregado a 50 psi (345 kPa) H2. A reação foi agitada por 24 horas, depois purgada com nitrogênio, e filtrada através um leito de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,3 g (97%) do composto do título, usado sem outra purificação, m/z 235.
Intermediários de 46 a 48
O seguinte composto foi preparado por um método similar ao Intermediário 45 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z SM 46 [3-Etóxi-4-(l-isopropilpiperidin-4-il)fenil"|amina 263 Intermediário 49 47 iodidreto de 3-Metóxi-4-(l-metilpiperidin-4- 221 Intermediário 53 il)fenil]-amina 48 [3 -Metóxi-4-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)feniI]amina 249 Intermediário 50 Intermediário 49
4-(2-Etóxi-4-nitrofenil)-1 -isopropil-1,2,3,6-tetraidropiridina
A uma solução de iodeto de 4-(2-etóxi-4-nitrofenil)-l- isopropil-piridínio (Intermediário 52, 1,0 g, 2,41 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,32 g, 8,44 mmol) em porções. A reação foi agitada por 1 hora, e acetona (5 ml) foi adicionada para distruir o boroidreto de sódio em excesso. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em EtOAc (50 ml), adicionado ao bicarbonato de sódio aquoso (100 ml), e extraído com EtOAc (2 x 200 ml). O extrato orgânico combinado foi secado com MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar (0,64 g, 91%) do composto do título, usado sem outra purificação, m/z 291.
Intermediário 50
O seguinte composto foi preparado por um método similar ao Intermediário 49 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z SM 50 4-(2-Metóxi-4-nitrofeni])-l-isopropil-l ,2,3,6- 277 Intermediário 54 tetraidropiridina Intermediário 51
Iodeto de 4-(2-Etóxi-4-nitrofenil)-l-metilpiridínio
A uma solução de 4-(2-etóxi-4-nitrofenil)piridina 5 (Intermediário 55, 1,0 g, 4,09 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado iodeto de metila (1,16 g, 8,18 mmol). A reação foi agitada a 40° C por 12 horas, depois esfriada e diluída com éter dietílico (200 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico adicional (100 ml), e secado para dar 1,65 g (99%) do composto do título, usado sem outra purificação.
m/z 260.
Intermediários de 52 a 54
Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar ao Intermediário 51 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z SM 52 Iodeto de 4-(2-Etóxi-4-nitrofenil)-1 - 288 Intermediário 55 isopropilpiridínio 53 Iodeto de 4-(2-Metóxi-4-nitrofenil)-l-metilpiridínio 245 Intermediário 56 54 Iodeto de 4-(2-Metóxi-4-nitrofenil)-l- Intermediário 56 isopropilpiridínio Intermediário 55
4-(2-Etóxi-4-nitrofenil)piridina
Uma mistura de l-bromo-2-etóxi-4-nitrobenzeno (5,0 g, 20,32 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (2,50 g, 20,32 mmol), carbamato de potássio (8,4 g, 60,96 mmol), e Pd(Ph3)4 (4,0 g, 5,08 mmol) em dioxano (60 ml) e água (6 ml) foi aquecida a 90° C por 24 horas sob uma atmosfera de 20 argônio. A reação foi esfriada, diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). O extrato orgânico combinado foi secado com MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de sílica, eluíndo com EtOAc/hexanos (1:1) para dar 3,2 g (65%) de um sólido branco amarelado, m/z 245. Intermediário 56
O seguinte composto foi preparado por um método similar ao Intermediário 55 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z SM 56 4-(2-Metóxi-4-nitrofenil)piridina 231 1 -bromo-2-metóxi-4-nitrobenzeno Intermediário 57
6-(3 - {Γ terc-butilídimetipsilill óxi} propil)-4-Γ (2,4-difluorofenil)amino1 - 7 - metoxiquinolina-3-carboxilato de etila
Uma solução de {3-[(ls,5s)-9-borabiciclo[3,3,l]non-9- il]propóxi}(terc-butil) dimetilsilano (0,55 mmol) em THF (~5 ml) foi preparada de acordo com o procedimento de Suzuki et al (JACS, 1989,111, 314- 321). A esta solução sob N2 foi adicionado K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol), DMF (3 ml), [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) (28 mg, 0,34 mmol) e 6-bromo-4-[(2,4-difluoro-fenil)amino]-7-metoxiquinolina-3- carboxilato de etila (Intermediário 3; 110 mg, 0,25mmol). Depois de 4 horas a 50° C, uma outra alíquota de catalisador Pd (14 mg) e K2CO3 (69 mg) foi adicionada, e depois um adicional de 16 horas a mistura de reação foi esfriada, vertida em salmoura (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano: EtOAc) para dar 100 mg de um óleo. m/z: 531.
Intermediários de 58 a 67
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Intermediário 57.
Int Composto M/z SM 58 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propil)-4-[(3,4- Intermediário 2 diclorofenil)-amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila 59 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propil)-4-[(2,4- Intermediário 4 difluorofenil)-amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etila 60 4-cloro-7-etóxi-6-[3-(tetraidro-2H-piran-2- 422 Intermediário 35 ilóxi)propil]quinolina-3-carboxilato de etila 61 7-etóxi-4-[(4-etilfenil)amino]-6-[3-(tetraidro-2H-piran-2- 507 Intermediário 6 ilóxi)-propil]quinolina-3-carboxilato de etila Int Composto M/z SM 62 4-[(3,4-diclorofenil)amino]-7-etóxi-6-[3-(tetraidro-2H-piran- 547 Intermediário 7 2-ilóxi)propil]quinolina-3-carboxilato de etila 63 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etóxi-6-[3-(tetraidro-2H-piran- 547 Intermediário 8 2-ilóxi)propil]quinolina-3-carboxilato de etila 64 4-[(3 -cloro-4-fluorofenil)amino] -7-etóxi-6-[3 -(tetraidro-2H- 531 Intermediário 9 piran-2-ilóxi)propil]quinolina-3-carboxilato de etila 65 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propil)-4-[(2,3- 564 Intermediário 10 diclorofenil)-aminol-7-rnetoxiquinolina-3-carboxilato de etila 66 6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propil)-4-[(3-cloro-4- 1 Intermediário 11 fluorofenil)-aminol-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila 67 6-(3-{[terc-butil(dimetil)siliI]óxi}propil)-4-[(3-cloro-2- 547 Intermediário 12 fluorofenil)-amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila 1 1H RMN: 9,57 (s, I Η), 8,94 (s, I Η), 7,62 (s, 1 Η), 7,23 - 7,36 (m, 3 Η), 6,98 (m, 1 Η), 4,18 (q, 2 Η), 3,97 (s, 3 Η), 3,55 (t, 2 Η), 2,65 (t, 2 Η), 1,62 (m,
2 Η), 1,25 (t, 3 Η), 0,85 (s, 9 Η), 0,00 (s, 6 Η)
Intermediário 68
6-(3-{Γ terc-butil( dimetiDsilill óxi) prop-1 -in-1 -iP-4- Γ (4-etilfenil)aminol -7- metoxiquinolina-3-carboxilato de etila
Uma solução de 6-bromo-4-[(4-etilfenil)amino]-7-metóxi- quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 5; 1,0 g, 2,33 mmol), trietilamina (11,6 ml), paládio-tetracis (trifenilfosfina) (0,269 g, 0,233 mmol), 10 e terc-butildimetil(2-propinilóxi)silano (0,94 ml, 4,65 mmol) foi aquecida a 60° C por 24 horas. Uma outra porção de terc-butildimetil(2- propÍnilóxi)silano (1 ml) foi adicionada e o aquecimento continuou por 48 horas. Depois de esfriar, EtOAc (20 ml) e água (60 ml) foram adicionados, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados 15 foram concentrados em sílica e purificados pela cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para dar 0,72 g (60%) de um sólido amarelo. 1H RMN: 9,88 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 7,00 (d,
2 H), 4,49 (s, 2 H), 4,10 (q, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,60 (m, 2 H), 1,15 (t, 6 H), 0,85 (s, 9 H), -0,05 (s, 6 H).
Intermediário 69
4-rO-cloro-2-fluorofeniOamino1-7-etóxi-6-(3-hidroxipropiQquinolina-3- carboxilato de etila Uma mistura de 4-cloro-7-etóxi-6-[3-(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)propil]quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 60; 600 mg, 1,42 mmol) e 3-cloro-2-fluoroanilina (156 \xL, 1,42 mmol) em EtOH (30 ml) foi aquecida no refluxo por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão 5 reduzida e o resíduo dividido entre NaOH 0,5 N (100 ml) e EtOAc (100 ml). A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para dar 134 mg de um sólido branco amarelado. 1H RMN: 10 9,56 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 4,43 (t, 1 H), 4,23 (q, 2 H), 4,11 (q, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,42 (t, 3 H), 1,21 (t, 3 H); m/z: 447.
Intermediários de 70 a 78
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar para o Exemplo 2 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto RMN/m/z SM 70 6-Bromo-4-[(3,4-diclorofenil)amino]- 442 Intermediário 2 7-metoxiquinolina-3-carboxamida 71 6-Bromo-4-[(2,4- Intermediário 3 difluorofenil)amino]-7- metoxiquinolina-3-carboxamida 72 7-Bromo-4-[(2,4- Intermediário 13 difluorofenil)amino]-6- metoxiquinolina-3-carboxamida 73 7-Bromo-4-[(3,4-diclorofenil)ammo]- Intermediário 14 6-metoxiquinolina-3-carboxamida 74 6-Bromo-4-[(2,4- 10,60 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), Intermediário 4 difluorofenil)amino]-7- 8,23 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), etoxiquinolina-3-carboxamida 7,61 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H) 75 6-(3-{[terc-ButiI(dirnetil)silil]óxi}- 502 Intermediário 57 propil)-4-[(2,4-difluorofenil)amino]- 7-metoxi qu i nol ina-3 -carboxamida 76 6-(3-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}- 10,20 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 Intermediário 58 propil)-4- [(3,4-diclorofenil)amino]-7- H), 8,19 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 metoxiquinolina-3-carboxamida H), 7,55 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,55 (t, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 0,85 (s, 9 H), -0,03 (m, 6 H) Int Composto RMN / m/z SM 77 6-(3- {[terc-Butil(dimetil)silil]óxi} - Intermediário 59 propil)-4-[(2,4-difluorofenil)amino]- 7-etoxiquinolina-3-carboxamida 78 6-(3-{[terc- 10,76 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 Intermediário 68 Butil(dimetil)silil]óxi} prop-1 -in-1 - H), 8,23 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 il)-4-[(4-etilfenil)amino]-7- H), 7,63 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 metoxiquinoIina-3 -carboxamida H), 7,10 (d, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 3,9 - 1 (s, 3 H), 2,57 (m, 2 H), 1,13 (t, 3 H), 0,81 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); m/z 490 Intermediário 79
6-(l-acetilpiperidin-4-ilV4-r(2,4-difluorofenil)amino1-7-metóxi-quinolina-3- carboxilato de etila
Uma solução de 4-(2,4-difluorofenilamino)-7-metóxi-6- 5 (piperidin-4-il)quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 83, 0,298 g, 0,67 mmol) e anidrido acético (0,127 ml, 1,35 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (diclorometano/EtOAc) para dar 0,100 g de sólido, m/z: 484.
Intermediários de 80 a 82
O seguinte composto foi preparado por um método similar ao
Intermediário 79 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto MJ SM Z 80 6-( 1 -acetilpiperidin-4-il)-7-etóxi-4-[(2-fluoro-4- 494 Intermediário metilfenil)amino]-quinolina-3-carboxilato de etila 84 81 7-etóxi-4-[(2-fIuoro-4-metilfenil)amino]-6-[l-(3- 538 Intermediário metoxipropanoil)-piperidin-4-il]quinolina-3-carboxilato de 84 etila 82 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-{l-[(2R)-2-hidróxi- 524 Intermediário propanoil]piperidin-4-il}quinolina-3-carboxilato de etila 84 Intermediário 83
4-r(2,4-difluorofeniDaminol-7-metóxi-6-piperidin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etila
A uma solução de 4-(2,4-difluorofenilamino)-7-metóxi-6-(l- metilpiperidin-4-il)quinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 24, 0,301 g,
0,66 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) foi adicionado 1-cloroformiato de cloroetila (0,214 ml, 1,98 mmol) e trietilamina (0,092 ml, 0,66 mmol). A mistura de reação foi agitada a 75° C por 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. MeOH (10 ml) foi adicionado, a reação foi agitada a 55° C em 72 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre 5 diclorometano e solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi re-extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 0,298g sólido marrom, usado sem outra purificação.
Intermediários de 84 a 85 Os seguintes compostos foram preparados por um método
similar ao Intermediário 83 usando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z Composto 84 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-piperidin-4- 452 Intermediário 15 ilquinolina-3-carboxilato de etila 85 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi-6-piperidin-4- 438 Intermediário 22 ilquinolina-3-carboxilato de etila Intermediário 86
6- Γ1 -(2- {rterc-butilf dimetiPsilillóxi} etil)piperidin-4-ill -4- Γ (2-fluoro-4- metilfenil)aminol-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etila A uma solução de 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi-
6-piperidin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etila (Intermediário 85, 0,10 g, 0,23 mmol) e (terc-butildimetilsililóxi)acetaldeído (0,174 ml, 0,91 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,194 g, 0,91 mmol). A reação foi agitada por 24 horas, o solvente foi removido sob 20 pressão reduzida, e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (CH2Cl2 / MeOH) para dar 0,133 g de sólido amarelo, m/z: 596.

Claims (15)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 77</formula> (I) em que: um de R1 e R2 é selecionado de alquila Ci_6, alquenila Ci_4, alquinila C 1.4, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R1 ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e o outro R1 ou R2 é selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila CM, alquinila Ci_4, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C^6, N-(alquila C]_6) amino, N,N-(alquila C].0)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci.6)amino, alcanoíla C^6 amino, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila C^6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem ser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; R3 é hidrogênio, ou halo; R4 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila CY6, alquenila C 1.4, alquinila C 1-4, alcóxi C].6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Cj.6, N-(alquila Cj. .6)amino, N,N-(alquila Ci_6)2amino, N-(alquila Ci_6)-N-(alcóxi Ci.6) amino, alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila C^6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 carbamoíla, alquila C\.e S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila,N- (alquila Ci-ó) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.6)2 sulfamoíla, alquila C]_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R9; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10; ou em que se dois grupos R4 estão em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; em que o dito anel carbocíclico ou anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R11; e em que se o dito anel heterocíclico contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12 ; n é 0 a 3; em que os valores de R4 são os mesmos ou diferentes; R5, R7, R9 e Rn são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.6, alquenila C1-4, alquinila CV4, alcóxi Cj.6, alcanoíla Ci-6 alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C 1.6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N- (alquila Ci_6)-N-(alcóxi Ci-ô) amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila C 1.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci^2 carbamoíla, alquila C^6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci-6 carbonila, alcóxi C\.e carbonilamino, N-(alquila Ci-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-; em que R5, R7, R9 e Ru independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R15; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16; R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(Rn)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(0)N(R19)-, -S(O)s-, -SO2N(R2g)- ou -N(R21)SO2-; em que R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_6 e s é O a 2; R6, R8, R10, R12 e R16 são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C]_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci^) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R6 , R8 , R10 ,R12 e R16 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R22 ; e R15 e R22 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N- dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etil-sulfamoíla; com a condição de que se R1 é fenila ou pirid-4-ila, R2 não seja hidrogênio.
2. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de R1 e R2 é selecionado de alquila Ci_6, alquinila C 1.4, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono; em que estes R ou R podem ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; e o outro R1 ou R2 é selecionado de alcóxi Ci_6; R5 é selecionado de hidróxi, amino, alquila C]_6, alcóxi C^6, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcóxi Ci_6 carbonilammo, carbociclil-R13 - ou heterociclil-R14-; R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R17)-; em que R17 é hidrogênio; R6 é selecionado de alquila Cj_6, alcanoíla Ci_6, alcóxi C 1.6 carbonila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R22; e R é selecionado de hidróxi ou metóxi.
3. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
4. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de halo e alquila Ci_6·
5. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou diferentes.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 80</formula> (I) em que: um de R1 e R2 é selecionado de 1-(2-hidroxietil)- 4- piperidila, l-(3-metoxipropanoil)-4-piperidila, 1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-ila, l-[(2R)-2- hidroxipropanoil]-4-piperidila, l-acetil-3,6-diidro-2H- piridin-4-ila, 1-acetil- 4-piperidila, lH-pirazol-4-ila, lH-pirrol-2-ila, l-isobutilpirazol-4-ila, 1- isopropil-4-piperidila, 1 -metil-4-piperidila, 1 -terc-butoxicarbonil 3,6-diidro- 2H-piridin-4-ila, 3-( 1 -piperidil)propila, 3-(ciclopropilamino)propila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 3-aminopropila, 3-dimetilaminopropila, 3-hidroxiprop- 1-inila, 3-hidroxipropila, 3-piridila, 4-piperidila, 4-piridila, 6-metóxi-3- piridila, 6-oxo-lH-piridin-3-iIa, ciclopropila, pirimidin-5-ila, 3-(t- butoxicarbonilamino)propila ou 3 -(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)propila; o outro R1 ou R2 é selecionado de metóxi ou etóxi. Ré hidrogênio; R4 é selecionado de flúor, cloro, metila e etila; n é 1 ou 2; em que os valores de R4 são os mesmos ou diferentes.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): selecionado de: 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-( 1 -metilpiperidin- 4-il)-quinolina-3-carboxamida; 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etóxi-6-(l-metilpiperidin-4-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etóxi-6-(l-isopropilpiperidin-4-il)quinolina-3-carboxamida; 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-( 1 -isopropil piperidin-4-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-] metóxi-6-( 1 -metilpiperidin- 4-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metóxi-6-(l-metilpiperidin-4-il)quinolina-3-carboxamida; 4- [(2,4-difluorofenil)amino] -7-metóxi-6-( 1 -metilpiperidin-4- il)quinolina-3-carboxamida;4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(l-isopropilpiperidm-4-il)-7-metoxiquinolina-3 -carboxamida;4-[(2,4-difluorofeml)amino]-6-( 1 -isopropiIpiperidin-4-il)-7- metoxiquinolina-3-carboxamida; e 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(l-isopropilpiperidin-4-il)- 7-metoxiquinolina-3-carboxamida.
8. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: Processo a) reagir um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 82</formula> em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 82</formula> ou Processo b) reagir um composto da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 83</formula> (IV) ou um derivado deste ativado; com amônia; ou Processo c) reagir um composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 83</formula> (V) em que R é alquila C 1.6, em particular metila e etila; com formamida e uma base; ou Processo d) hidrólise de um composto da fórmula (VI): (VI) ou Processo e) para os compostos da fórmula (I) quando um de R1 e R2 é selecionado de alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila C 1.4, carbociclila ou heterociclila ligada ao carbono, opcionalmente substituído como estabelecido aqui acima; pela reação de um composto das fórmulas (VIIa) ou (VIIb): <formula>formula see original document page 84</formula> (VIIa) (VIIb) em que L é um grupo deslocável; com um composto das fórmulas (VIIIa) ou (VIIIb): R1-B(Ra)2 R2-B(Ra)2 (VIIIa) (VIIIb) em que -B(Ra)2 é um derivado de ácido borônico ou trialquilborano; e depois disso se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
11. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para a produção de efeito inibidor de quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
12. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
13. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer colônico, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IV): em que Ri -R4 e n são definidas de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.
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