BRPI0620291A2 - método de produzir cepas rugosas de bactérias e usos das mesmas - Google Patents

Abstract

MéTODO DE PRODUZIR CEPAS RUGOSAS DE BACTERIAS E USOS DAS MESMAS.A presente invenção refere-se a um método de produzir cepas rugosas de uma bactéria, como Mycobacterium obuense, sendo que referido método compreende expor referida bactéria a uma sulfona e/ou sulfonamida (como 4,4'- diaminodifenil sulfona ou um análogo da mesma) . Uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense produzível por meio de referido método, e usos da mesma. Em particular, usos de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense depositada sob o Tratado de Budapeste na NCTC com o número de acesso NCTC 13365.

Description

Relatório Descritivo

Pedido de Patente de Invenção para: "MÉTODO DE PRODUZIR CEPAS RUGOSAS DE BACTÉRIAS E USOS DAS MESMAS".

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a cepas rugosas de bactérias, como aquelas do gênero Mycobacterium. Em particular, a presente invenção refere-se a métodos de obter cepas rugosas de bactérias. A presente invenção refere-se adicionalmente a uma cepa rugosa inédita de Mycobacterium obuense e uso desta cepa rugosa de

Mycobacterium obuense.

Antecedentes da invenção

Métodos de obter cepas rugosas de bactérias, como aquelas do gênero Mycobacterium, que são conhecidos na arte incluem o plaqueamento de bactérias, como aquelas do gênero Mycobacterium, e a procura de quaisquer colônias rugosas. No entanto, tipicamente, quaisquer cepas rugosas identificadas desta forma não são estáveis.

Outros métodos incluem o plaqueamento de Mycobacteria em meio que contém Tween ou glicerol e estimulação de crescimento de película. Este método tem sido bem sucedido na indução de colônias rugosas de algumas espécies de Mycobacteria. No entanto, este método ainda não foi capaz de induzir variantes brutas era todas as Myeobaeteria.

Até aqui nenhum método foi capaz de induzir cepas rugosas de Mycobacterium obuense.

Assim, há uma necessidade de um método aperfeiçoado

que seja capaz de produzir cepas rugosas, particularmente cepas rugosas estáveis, de Mycobacterium. Um método do tipo referido poderia ser usado de maneira vantajosa para produzir pela primeira vez cepas rugosas de algumas espécies de Mycobacterium, como Mycobacterium obuense.

De maneira vantajosa, a presente invenção proporcionou um método aperfeiçoado do tipo referido que induziu pela primeira vez uma cepa rugosa, particularmente uma cepa rugosa estável, de Mycobacterium obuense.

Cepas rugosas de Mycobacteria de crescimento rápido apresentam diversas vantagens:

- cepas rugosas estáveis não revertem a cepas lisas;

- cepas rugosas têm uma apresentação de antígenos diferente e tendem a ser menos virulentas em causar doença do que cepas lisas;

- reagentes de teste cutâneo preparados de cepas rugosas são mais efetivos do que aqueles preparados de cepas lisas; - cepas rugosas são muito efetivas quando usadas em experimentos imunológicos mediados com células in vitro; e

- os pequenos aglomerados de partículas de diversos bacilos podem ser mais efetivos no estímulo de células fagocíticas do que organismos simples de cepas lisas.

Adicionalmente, a presente invenção verificou, de maneira vantajosa, que é possível usar uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para modular a resposta imune de um sujeito.

Embora M. vaccae seja conhecida por modular a resposta imune de um sujeito - nunca se considerou anteriormente M. obuense como sendo vantajoso para uso como um modulador imune.

Vacinas e outros moduladores imunes têm um impacto maior na redução da morbidez e mortalidade de doença. A imunidade primária elicitada pela maior parte das vacinas correntes parece ser mediada pela resposta imune humoral. No caso de doenças que podem exigir uma resposta imune celular, como tuberculose e leishmaniose, correntemente não há vacinas disponíveis que sejam uniformemente efetivas.

Tipicamente, adiciona-se adjuvantes a vacinas. O papel do adjuvante é o de incrementar a resposta imune do corpo a antígenos específicos da vacina. Adjuvantes comumente usados produzem, tipicamente, uma resposta imune humoral, mas não uma resposta imune mediada por célula. Adicionalmente, adjuvantes de alumínio, por exemplo, podem causar efeitos secundários negativos, como abcessos estéreis, eritema, inchaço, nódulos subcutâneos, inflamação granulomatosa e hipersensibilidade de contato.

Busca-se uma vacina ou outro modulador imune que modifique uma resposta imune celular e, em particular, a resposta de células T auxiliares, por exemplo, a resposta de células T auxiliares 1 (Th1) e células T auxiliares 2 (Th2).

Há muitas doenças auto-imunes diferentes, e cada uma delas pode afetar o corpo de maneiras diferentes. Muitas das doenças auto-imunes são raras. Como um grupo, contudo, doenças autoimunes afligem milhões de pessoas.

Algumas doenças autoimunes são conhecidas por começarem ou pioraremm com determinados disparadores, como infecções virais, parasíticas e bacterianas crônicas. Outras influências menos compreendidas afetam o sistema imunológico e o curso de doenças autoimunes incluindo envelhecimento, estresse crônico, hormônios e gravidez.

Doenças autoimunes freqüentemente são crônicas, exigem tratamento e monitoração ao longo de toda a vida, mesmo que a pessoa possa parecer bem ou sentir-se bem. Correntemente, poucas doenças autoimunes podem ser curadas ou levadas a remissão com tratamento.

Médicos freqüentemente auxiliam pacientes a controlar as conseqüências de inflamação causada pela doença autoimune. Em algumas pessoas um número limitado de drogas imunossupressivas pode resultar em remissão de doença. No entanto, mesmo que sua doença possa entrar em remissão, pacientes raramente podem descontinuar a medicação. Os efeitos . secundários de longo prazo da medicação imunossupressora podem ser substanciais.

O início e a progressão de lesão vascular é um processo complexo, multif atorial, mas há cada vez mais evidências de que respostas inflamatórias desempenham um papel fundamental. A lesão vascular está envolvida no desenvolvimento de aterosclerose e em processos trombóticos que levam a sindromes isquêmicas agudas, como infarto miocárdico, acidente vascular e oclusão de artérias periféricas.

Mecanismos imunes podem ser importantes no desenvolvimento e manutenção de aterosclerose e hiperplasia da mioíntima (MTH, myointimal hyperplasia).

Hiperplasia da mioíntima (MIH) pode ser considerada uma resposta de cura exagerada à lesão, como angioplastia com balão. Uma cascata de eventos resulta em: perda da membrana basal, migração de células musculares lisas vasculares (VSMC, vascular smooth muscle cells) dos meios para a íntima, proliferação de VSMC e alteração fenotípica para um tipo de célula fibroblástica mais secretora e produção incrementada de matriz extracelular, que eventualmente leva a estenose ou oclusão do vaso. Ela ocorre após enxerto de bypass e angioplastia com balão e afeta aproximadamente 30 % de referidos casos na prática clínica. Ela é a causa principal de falha de referidos procedimentos e o tratamento dos enxertos/vasos estenosados e bloqueados resultantes é problemático. Os mecanismos celulares subjacentes que levam à MIH não são bem compreendidos e, até aqui, não se desenvolveu qualquer terapia que possa prevení-la efetivamente. A relevância clínica da presente patente refere-se aos números muito elevados de angioplastias da artéria coronária que são realizados anualmente no Reino Unido e em todo o mundo. Embora stents eluidores de droga estejam correntemente produzindo resultados promissores, eles apresentam pouca probabilidade de prevenir completamente a restenose. Qualquer terapia adjuntiva relativamente econômica, como a imunoterapia proposta nesta patente, poderia apresentar um impacto clínico importante. Os mecanismos envolvidos na imunoterapia contra restenose são complexos e não completamente elucidados. A lesão endotelial causada por angioplastia pode ser exacerbada pela resposta imune do hospedeiro a hsp's. Hsp's são proteínas produzidas por células estressadas que estiveram implicadas na patogênese e na patofisiologia de vários distúrbios imunológicos incluindo aterosclerose (Xu Q et al. Arterioscler Thromb 1992; 12: 789-799). É provável que estarão presentes em células musculares lisas e endoteliais na região de uma angioplastia. Efetivamente, a hsp atua como um auto-antígeno que, então, pode ser atacado pelo sistema imunológico.

Esta situação pode ser induzida experimentalmente imunizando-se com uma hsp micobacteriana de reação cruzada (hsp65) que leva a dano endotelial em coelhos e camundongos (Xu Q, et al. Arterioscler Thromb 1992; 12: 789-799 e George J, et al. Circ. Res. 2000; 86: 1203-1210). O efeito parece ser dependente de IL-4 secretada por linfócitos Th2, e é mediada provavelmente por anticorpo George J, et al. Circ. Res. 2000; 86: 1203-1210 e Schett G, et al. J. Clin. Invest. 1995; 96: 2569-2577). A relevância destas observações no Homem é sugerida pela capacidade de anticorpo humano purificado por afinidade, eluído de colunas de hsp65, de danificar células endoteliais humanas estressadas in vitro. Esta verificação sugere que o anticorpo reage de forma cruzada com hsp60 que é o homólogo humano de hsp65, e pode ser acessível a anticorpo quando expresso nas membranas de células endoteliais estressadas. Sugeriu-se que referidos anticorpos que se ligam a células endoteliais estressadas podem ser um fator na produção de doença da artéria coronária após transplante de coração (Crisp SJ et al. J Heart Lung Transplant 1994; 81-91). Mukherjee et al (Thromb Haemost 1996; 75: 258-60) mostraram nenhuma associação entre níveis pré-operatórios de anticorpos para hsp65 e restenose coronária, mas mostraram efetivamente que aqueles pacientes em que níveis de referidos anticorpos caíram após angioplastia apresentavam menor probabilidade de restenose. Efetivamente, o papel de anticorpos com relação a hsp poderia ser complexo, porque pacientes com doença vascular não só apresentaram nível elevado de anticorpos, mas também níveis elevados das próprias hsp (Wright BH, et al Heart Vessels 2000; 15: 18- 22). Assim, uma aparente queda de níveis de anticorpos pode refletir meramente um aumento dos níveis da proteína. Além disso, as hsp apresentam efeitos reguladores, e ligam-se a células musculares lisas arteriais, levando a sobrevida incrementada sem necessidade de internação (Johnson AD et al. Atherosclerosis 1990; 84: 111-119). O documento W02004/022093 e o Pedido UK n° 0404102.6 (ambas as referências são incorporadas aqui por referência) divulgam uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria dos gêneros Rhodococcus, Gordonia, Nocardia, Dietzia, Tsukamurella e Nocardioides.

Adicionalmente, o Pedido US n° 10/893.524 (incorporado aqui por referência) divulga o uso de uma célula inteira de uma bactéria dos gêneros Rhodococcus, Gordonia, Nocardia, Dietzia, Tsukamurella e Nocardioides na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da síndrome do emagrecimento multissistêmico pós-desmame (PWMS, post-weaning multisystemic wasting syndrome) e/ou da dermatite suína e síndrome de nefropatia (PDNS, porcine dermatitis and nephropathy syndrome).

No entanto, nenhum destes documentos ensina ou sugere o uso de células inteiras de cepa rugosa, de preferência, uma cepa rugosa estável, de M. obuense para modular uma resposta imune celular.

Sumário da invenção

A presente invenção baseia-se na verificação surpreendente de que uma cepa rugosa de uma bactéria, como uma cepa rugosa de uma bactéria do gênero Mycobacterium, pode ser induzida por exposição a uma sulfona e/ou uma sulfonamida.

Desde o nascimento até a morte, o sistema imunológico é educado, constantemente estimulado e regulado pelo contato com o ambiente. A urbanização moderna e medidas de saúde pública para prevenir doença infecciosa eliminaram virtualmente esta exposição, levando a uma elevação sem precedentes de doenças, como alergias e doenças neoplásicas. A restauração dos efeitos benéficos do ambiente por meio do uso de suspensões mortas de bactérias ambientais benéficas inofensivas pode recuperar o equilíbrio normal do sistema imunológico, agindo assim terapeuticamente e/ou profilaticamente no tratamento de doenças e/ou na promoção de um sistema imunológico saudável.

Assim, adicionalmente ou alternativamente ao método de indução de cepas rugosas de bactérias (como Mycobacterium p. ex. , M. obuense) , a presente invenção baseia-se na verificação surpreendente de que uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense administrada a um sujeito de teste é particularmente efetiva para elicitar uma modificação do sistema imune, em particular o sistema imune celular, daquele sujeito de teste. A expressão "sistema imune celular", como usado aqui, inclui uma resposta imune mediada por célula que depende da presença de linfócitos Τ. O termo "linfócitos T" inclui linfócitos T citotóxicos, células T auxiliares, células T supressoras e células T reguladoras. A modificação de uma resposta imune mediada por célula pode ser usada, por exemplo, para superar distúrbios imunes mediados com célula incluindo, por exemplo, um desequilíbrio do sistema imunológico e hipersensibilidade imune.

Os termos "modular", "modificar", "modificação" e outros derivados dos mesmos, como usado aqui, significam regular para baixo, inibir, induzir, estimular, regular para cima, alterar ou, de outra forma, afetar um componente ou componentes do sistema imune celular.

A presente invenção baseia-se na verificação surpreendente de que uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense administrada a um sujeito de teste é particularmente efetiva para elicitar uma modificação do sistema imunológico, em particular o sistema imune celular daquele sujeito de teste, que produz um efeito preventivo e/ou terapêutico em doenças auto-imunes ou distúrbios auto- imunes, particularmente aqueles que envolvem a inflamação da íntima de vasos sangüíneos, por exemplo. Uma vantagem do uso de composições compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de M. obuense para tratar e/ou prevenir efetivamente doenças auto-imunes e distúrbios auto-imunes, particularmente aqueles que envolvem a inflamação da íntima de vasos sangüíneos, por exemplo, pode ser a de que este tratamento e/ou prevenção é realizado ao mesmo tempo em que produz menos efeitos secundários de longo prazo do que as quimioterapias, i.e. a medicação imunossupressiva, usada agora rotineiramente.

Aspectos detalhados da presente invenção

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de produzir uma cepa rugosa de uma bactéria, sendo que referido método compreende expor referida bactéria a uma sulfona e/ou uma sulfonamida.

De maneira vantajosa, em um método de produzir cepas rugosas de uma bactéria de acordo com a presente invenção a cepa rugosa pode ser isolada.

De preferência, em um método de produzir cepas rugosas de uma bactéria de acordo com a presente invenção, uma bactéria é desenvolvida em meio constituído de uma sulfona e/ou uma sulfonamida a uma concentração superior ou igual a 5 yg de sulfona e/ou sulfonamida por 1 ml de meio. De maneira vantajosa, em um método de produzir cepas rugosas de uma bactéria de acordo com a presente invenção a referida bactéria pode ser do gênero Mycobacterium. De preferência, de Mycobacterium obuense.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma cepa rugosa de uma bactéria do gênero Mycobacterium produzível, de preferência, produzida, por meio de um método da presente invenção.

Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense produzível, de preferência, produzida, por meio de um método da presente invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense que foi depositada pela BioEos Limited de 67 Lakers Rise, Woodmansterne, Surrey, SM7 3LA sob o Tratado de Budapeste sobre o Reconhecimento Internacional do Depósito de Microorganismos para os fins do Procedimento de Patentes na Coleção Nacional de Culturas de Tipos (NCTC, National Collection of Type Cultures), Central Public Health Laboratory, 61 Colindale Avenue, Londres, NW9 5HT), sob número de acesso NCTC 13365 em 14 de julho de 2005. Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune compreendendo uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense.

O termo "modulador imune", como usado aqui, significa uma substância que modula um sistema imune celular de um suj eito.

O termo "célula inteira", como usado aqui, significa uma bactéria que é intacta, ou substancialmente intacta. Em particular, o termo "intacta" como usado aqui significa uma bactéria que é constituída de todos os componentes presentes em uma célula inteira, particularmente uma célula viável, inteira, e/ou uma bactéria que não foi tratada especificamente para se remover um ou mais componentes da mesma. Com o termo "substancialmente intacta" como usado aqui compreende-se que, embora o processo de isolamento e/ou purificação usado na obtenção da bactéria possa resultar, por exemplo, em uma ligeira modificação na célula e/ou na remoção de um ou mais dos componentes da célula, é insignificante o grau com que ocorre uma modificação e/ou remoção do tipo referido. Em particular, uma célula substancialmente intacta de acordo com a presente invenção não foi tratada especificamente para se remover um ou mais componentes da mesma. Antes da presente invenção ainda não se havia considerado o uso de células inteiras de bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para modular uma resposta imune celular. Verificou-se com surpresa que usando uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, é possível realizar a modulação de um sistema imune celular. A modulação de uma resposta imune celular causada pela administração de referida célula inteira de referida cepa rugosa pode ser vantajosamente duradoura em comparação com a resposta elicitada pela administração de um componente individual da bactéria.

De preferência, a composição de acordo com a presente invenção compreende mais de uma célula inteira, e mais preferivelmente, compreende uma pluralidade de células inteiras.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, sendo que referida composição de modulador imune, quando usada, modifica uma resposta imune celular.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune compreendendo um antígeno e um adjuvante, sendo que referido adjuvante compreende uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium, obuense.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense e opcionalmente um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo que referida composição de modulador imune, quando usada, modifica uma resposta imune celular.

A presente invenção proporciona adicionalmente um processo de preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção, sendo que referido processo compreende misturar um ou mais dos compostos da presente invenção com um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune e/ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense e pelo menos um antxgeno ou determinante antigênico.

De maneira vantajosa, o antIgeno ou determinante antigênico pode ser um antígeno ou determinante antigênico de um ou mais dos seguintes: vacina de BCG (bacilo de Calmette e Guerin), vacina contra toxóide diftérico, vacina contra difteria/tétano/coqueluche (DTP ou Tripla), vacina contra coqueluche, vacina contra toxóide do tétano, vacina contra sarampo, vacina contra caxumba, vacina contra rubóeola, vacina oral contra a poliomelite OPV (oral poliomyelitis vaccine), Mycobacterium vaccae, ou parte da mesma (como ensinado na GB0025694.1) e um antígeno de plasmódio genérico, por exemplo, um antígeno do parasita da malária.

De maneira vantajosa, a composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica pode compreender dois ou mais referidos antigenos ou determinantes antigênicos.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune compreendendo um antígeno ou um determinante antigênico e um adjuvante, sendo que referido antígeno ou determinante antigênico compreende uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense.

Quando for o caso de a célula inteira da bactéria funcionar como um antígeno ou determinante antigênico a composição pode compreender vantajosamente pelo menos um, de preferência, pelo menos dois, mais preferivelmente, pelo menos três, antigenos ou determinantes antigênicos adicionais. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um ou mais dentre: uma infecção (p. ex. , uma infecção bacteriana, viral, por exemplo, uma infecção causada por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice, ou infecção parasltica, por exemplo, malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose) e/ou as anormalidades imunológicas que acompanham uma infecção; uma doença autoimune (p. ex. , um distúrbio vascular, como distúrbio vascular obliterativo, e os aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da miolntima e/ou formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), artrite e rejeição de enxerto); estresse (por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico); uma alergia (p. ex., asma incluindo asma alérgica, febre-do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos)); asma eqüina; COPD; PMWS; PDNS; SIPH; câncer (por exemplo, melanoma ou adenocarcinoma); um desequilíbrio do sistema imune (p. ex., um desequilíbrio do sistema imune em crianças nos idosos); e infecção e estresse pós- operatório. Um desequilíbrio do sistema imune nos idosos pode ser relacionado com imunossenescência.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um ou mais infecções virais, por exemplo, uma infecção causada por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice.

Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune e/ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, e pelo menos um antígeno ou determinante antigênico, sendo que referido antígeno ou determinante antigênico é um antígeno viral de papiloma vírus bovinos. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre uma infecção parasitica, como, por exemplo, malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre uma doença autoimune, um distúrbio vascular, como um distúrbio vascular obliterativo e os aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da mioíntima e/ou formação de ateroma (conhecido de outra forma como arteriosclerose), artrite e rejeição de enxerto. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de estresse, como, por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e/ou estresse crônico e/ou estresse pós-operatório (incluindo o estresse relacionado com administração de anestésicos) .

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um ou mais entre asma (incluindo asma alérgica), febre- do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilãtico, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos).

De preferência, a composição de modulador imune ou composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense é usada na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de asma incluindo asma alérgica, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos).

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre asma eqüina e/ou COPD, particularmente em cavalos.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um ou mais de PMWS e/ou PDNS.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hemorragia pulmonar induzida por estresse (SIPH, stress- induced pulmonary haemorrhage), de preferência, hemorragia pulmonar induzida por exercício (EIPH, exercise-induced pulmonary haemorrhage).

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de melanoma e/ou adenocarcinoma.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune nos idosos. Tipicamente, uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com este aspecto da presente invenção pode ser um acentuador imune.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para incrementar o sistema imune que pode resultar em, por exemplo, aumento do crescimento ou um aumento na eficiência do uso de ração. Tipicamente, a composição de modulador imune ou composição farmacêutica de acordo com este aspecto da presente invenção pode ser um acentuador imune. De maneira vantajosa, a composição de modulador imune ou composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para substituir antibióticos que são usados correntemente para promover o crescimento de rebanhos. De maneira vantajosa, a composição de modulador imune da presente invenção pode ser usada, ou sozinha ou em combinação com outros tratamentos. 0 termo "rebanho", como usado aqui refere-se a qualquer animal de uso agrícola. De preferência, rebanho compreende um ou mais dentre cavalos, galináceos, porcos (incluindo leitões), ovelhas (incluindo carneiros), vacas ou bois (incluindo bezerros) . Mais preferivelmente, rebanho significa porcos — incluindo leitões.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune em crianças.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma reação adversa a vacinas infantis, como vacinações contra tosse convulsiva e as correntes vacinações SCR [sarampo, caxumba, rubéola] - e/ou conseqüências das mesmas. O termo "reação adversa", como usado aqui, significa uma resposta desvantajosa local ou generalizada causada por ou suscitada pela vacina ou pela administração da mesma, e que ocorre tipicamente em uma curta janela de tempo, mas que pode ser retardada (por exemplo, em 6 meses). Uma "reação adversa" pode incluir morte da criança. A reação adversa pode ser causada como uma conseqüência de um evento separado, cuja resposta foi suscitada negativamente pela vacina ou administração da mesma.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense na fabricação de um medicamento para modificar uma resposta imune celular.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso como um medicamento.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso em ou como uma vacina. De maneira vantajosa, a vacina pode ser uma vacina profilática ou uma vacina terapêutica.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso como um acentuador imune.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre: uma infecção (p. ex. , uma infecção bacteriana, viral, por exemplo, uma infecção causada por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice, ou infecção parasítica, por exemplo, malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose) e/ou as anormalidades imunológicas que acompanham uma infecção; uma doença autoimune (p. ex. , um distúrbio vascular, como distúrbio vascular obliterativo e os aspectos imunológicos subjacentes ã hiperplasia da mioíntima e/ou formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose) , artrite e rejeição de enxerto); estresse (por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico); uma alergia (p. ex., asma incluindo asma alérgica, febre-do- feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos)); asma eqüina; COPD; PMWS; PDNS; SIPH e câncer (por exemplo, melanoma ou adenocarcinoma, ou cânceres relacionados viroticamente, como cânceres cervicais, por exemplo); um desequilíbrio do sistema imune (p. ex., um desequilíbrio do sistema imune em crianças nos idosos) e estresse pós- operatório e infecção pós-operatória.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção parasítica, como, por exemplo, uma ou mais dentre malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral, por exemplo, uma infecção causada por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense, para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre uma doença autoimune, um distúrbio vascular, como um distúrbio vascular obliterativo e os aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da mioíntima e/ou formação de ateroma (conhecida, de outra forma, como arteriosclerose), artrite e rejeição de enxerto.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de estresse, como, por exemplo, um ou mais dentre estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico, e/ou estresse pós-operatório. Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais dentre asma (incluindo asma alérgica) , febre-do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos) . De preferência, a composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense é para uso no tratamento ou prevenção de asma, incluindo, por exemplo, asma alérgica, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos).

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre asma eqüina e/ou COPD, particularmente em cavalos. Era um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de raodulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais dentre PMWS e/ou PDNS, particularmente em porcos.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de SIPH, particularmente em peixes (como koi) e/ou animais de corrida (como cavalos, camelos, galgos ingleses e humanos).

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de raodulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Myeobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de câncer (por exemplo, melanoma e/ou adenocarcinoma e/ou cânceres relacionados viroticamente, como câncer cervical).

Em um aspeto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune, particularmente imunosenescência, nos idosos.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de infecção pós- operatória.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no incremento do sistema imunológico que pode resultar 15 em, por exemplo, aumento do crescimento ou um aumento na eficiência do uso de ração em, por exemplo, rebanhos.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria, uma cepa rugosa de Myeobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune em crianças.

Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense para uso no tratamento ou prevenção de uma reação adversa a vacinas infantis - como vacinações contra tosse convulsiva e as correntes vacinações SCR - e/ou conseqüências das mesmas.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense em uma vacina ou um medicamento, sendo que referida célula inteira de referida bactéria modifica uma resposta imune celular.

Em um aspecto, a célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense de acordo com a presente invenção pode regular para baixo uma resposta Th2.

Em outro aspecto, a célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense de acordo com a presente invenção pode regular para cima uma resposta Th1.

De maneira vantajosa, a célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense de acordo com a presente invenção pode regular para baixo uma resposta Th2 e regular para cima uma resposta Th1.

Alternativamente, a célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobaeterium obuense de acordo com a presente invenção pode regular para cima uma resposta Thl ao mesmo tempo que não afeta uma resposta Th2.

Alternativamente, a célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense de acordo com a presente invenção pode regular para baixo uma resposta Th2, ao mesmo tempo que também regula para baixo uma resposta Thl.

Alternativamente, a célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense de acordo com a presente invenção pode regular para cima uma resposta Th2, ao mesmo tempo que também regula para cima uma resposta Thl.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma condição em um sujeito compreendendo administrar uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune a um sujeito sendo que a referida composição modula uma resposta imune celular.

De maneira vantajosa a quantidade efetiva da composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune pode ser administrada como uma dose única. Alternativamente, a quantidade efetiva da composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune pode ser administrada em doses múltiplas (repetidas), por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, dez ou mais, ou vinte ou mais doses repetidas. Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para imunizar um sujeito compreendendo administrar uma composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune de acordo com a presente invenção a um sujeito.

Em um aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se um método para proteger, incluindo imunizar, um sujeito compreendendo administrar uma composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune de acordo com a presente invenção.

De preferência, um sujeito é protegido, por exemplo, é imunizado, contra um ou mais dentre: uma infecção (p. ex., uma infecção bacteriana, viral, por exemplo, uma infecção causada por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice, ou infecção parasítica, por exemplo, malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose) e/ou as anormalidades imunológicas que acompanham uma infecção; uma doença autoimune (p. ex., um distúrbio vascular, como distúrbio vascular obliterativo e as aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da mioíntima e/ou formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), artrite e rejeição de enxerto); estresse (por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico); uma alergia (p. ex. , asma incluindo asma alérgica, febre-do- feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos)); asma eqüina; COPD; PMWS; PDNS; câncer (por exemplo, melanoma ou adenocarcinoma ou cânceres relacionados viroticamente, como câncer cervical) ; um desequilíbrio do sistema imune (p. ex. , um desequilíbrio do sistema imune em crianças nos idosos); e estresse pós-operatório e infecção pós- operatória .

De preferência, um sujeito é imunizado contra uma ou mais dentre malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose.

De preferência, um sujeito é imunizado contra infecções virais, por exemplo, contra infecções por papiloma vírus, incluindo contra sarcóide eqüino, verrugas genitais ou displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice. De preferência, um sujeito é imunizado contra uma ou mais dentre uma doença autoimune, um distúrbio vascular, como um distúrbio vascular obliterativo e os aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da mioíntima e/ou formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), artrite e rejeição de enxerto.

De preferência, um sujeito é protegido contra estresse, como, por exemplo, um ou mais dentre estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico e/ou estresse pós-operatório.

De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra um ou mais dentre asma (incluindo asma alérgica), febre-do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos). Mais preferivelmente, um sujeito é imunizado contra asma incluindo, por exemplo, asma alérgica, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos. De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra um ou mais dentre COPD e/ou asma eqüina, particularmente quando o sujeito é um cavalo.

De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra um ou mais dentre PMWS e/ou PDNS, particularmente quando o sujeito é um porco.

De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra SIPH, particularmente quando o sujeito é um peixe (como koi), incluindo EIPH, particularmente quando o sujeito é um animal de corrida (como um humano, cavalo, camelo ou galgo inglês).

De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra infecção e estresse pós-operatório.

De preferência, um sujeito é protegido contra o desenvolvimento e/ou a progressão de um câncer, por exemplo, melanoma e/ou adenocarcinoma e/ou cânceres relacionados viroticamente, como cânceres cervicais por exemplo.

De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra um desequilíbrio do sistema imune nos idosos. Em particular, a composição de acordo com a presente invenção pode ser usada para regular o sistema imunológico do sujeito. De preferência, ura sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra um desequilíbrio do sistema imune em crianças. Em particular, a composição de acordo com a presente invenção pode ser usada para regular o sistema imunológico do sujeito, particularmente o sistema imunológico da criança.

De preferência, um sujeito é protegido (incluindo imunizado) contra uma reação adversa a vacinas infantis e/ou conseqüências das mesmas. Em particular, o sistema imune do sujeito é regulado, particularmente um sistema imunológico de criança, antes e/ou durante e/ou após a administração da vacina infantil.

O termo "protegido" como usado aqui significa que o sujeito é menos suscetível à doença/distúrbio em comparação com um sujeito não tratado ou administrado com as composições de acordo com a presente invenção e/ou que o sujeito é mais capaz de resistir ou superar a doença/distúrbio em comparação com um sujeito não tratado ou administrado com as composições de acordo com a presente invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona administrar uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica e/ou uma composição de modulador imune de acordo com a presente invenção a um sujeito, sendo que referida composição é co-administrada com um antígeno ou determinante antigênico.

Quando a composição é co-administrada com um antígeno ou determinante antigênico de acordo com a presente invenção o antígeno ou determinante antigênico pode ser vantajosamente um antígeno ou determinante antigênico de uma ou mais das seguintes: vacina de BCG (bacilo de Calmette e Guerin), vacina contra toxóide diftérico, vacina contra difteria/tétano/coqueluche (DTP ou Tripla), vacina contra coqueluche, vacina contra toxóide do tétano, vacina contra sarampo, vacina contra caxumba, vacina contra rubéola, OPV (vacina oral contra a poliomelite), Mycobacterium vaccae, ou parte da mesma (como ensinado na GB0025694.1) e um antígeno de plasmódio genérico, por exemplo, um antígeno de parasita da malária. De maneira vantajosa, dois ou mais, ou três ou mais, de referidos antígenos ou determinantes antigênicos podem ser co- administrados com uma composição farmacêutica ou uma composição de modulador imune de acordo com a presente invenção.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre: uma infecção (p. ex., uma infecção bacteriana, viral, por exemplo, uma infecção causada por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice, ou infecção parasítica, por exemplo, malária, tripanossomiase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose) e/ou as anormalidades imunológicas que acompanham uma infecção; uma doença autoimune (p. ex. , um distúrbio vascular, como distúrbio vascular obliterativo, artrite e rejeição de enxerto); estresse (por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico; uma alergia (p. ex., asma incluindo asma alérgica, febre-do- feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos)); asma eqüina; COPD; PMWS; PDNS; SIPH e câncer (por exemplo, melanoma ou adenocarcinoma ou um câncer relacionado viroticamente, como cânceres cervicais por exemplo); um desequilíbrio do sistema imune (p. ex., um desequilíbrio do sistema imune em crianças nos idosos); e estresse pós- operatório e infecção pós-operatória.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de infecções virais, por exemplo, infecções por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais ou displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice por exemplo.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre uma doença autoimune, um distúrbio vascular obliterativo e os aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da mioíntima e/ou formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), artrite e rejeição de enxerto.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de estresse, como, por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de um ou mais dentre asma (incluindo asma alérgica), febre- do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos). Mais preferivelmente, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de asma, incluindo asma alérgica, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos).

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre COPD e asma eqüina.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de um ou mais dentre PMWS e PDNS.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de SIPH.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de cânceres (por exemplo, melanoma e/ou adenocarcinoma e/ou cânceres relacionados viroticamente, como cânceres cervicais por exemplo). De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune nos idosos.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de estresse pós-operatório ou infecção.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune em crianças.

De preferência, um medicamento de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento ou prevenção "de uma reação adversa a vacinas infantis e/ou conseqüências das mesmas.

Em um aspecto adicional da presente invenção, uma composição farmacêutica ou uma composição de modulador imune de acordo com a presente invenção pode compreender bactérias de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense. De maneira vantajosa, a composição pode compreender duas ou mais, ou três ou mais, bactérias de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense.

De maneira vantajosa, a bactéria para uso de acordo com a presente invenção pode ser usada em conjunto com outra bactéria acentuadora imune, como bactérias de qualquer um dos seguintes gêneros[:] Rhodococcus, Gordonia, Nocardia, Dietzia, Tsukamurella e Nocardioides incluindo quaisquer espécies de qualquer um destes gêneros, como, Gordonia bronchialis, G. amarae, G. sputti, G. terrae, Nocardia asteroides, Dietzia maris, Tsukamurella paurometabola, Rhodococcus ruber, Rhodococcus rhodnii, R. coprophilus, Noeardioides albus e Tsukamurella inchonensis, por exemplo.

De maneira vantajosa, as espécies usadas de cada gênero particular são aquelas que podem ser desenvolvidas em meio, que é um meio fracamente antigênico, de preferência não-antigênico. Apenas a titulo de exemplo, um meio não-antigênico vantajoso é o meio de Sauton.

Mais preferivelmente, bactérias a serem usadas em conjunto com as bactérias para uso de acordo com a presente invenção são do gênero Rhodococcus, incluindo Rhodococcus ruber (previamente conhecido como Nocardia rubra), Rhodococcus rhodocrous, Rhodococcus rhodnii, Rhodococcus coprophilus, Rhodococcus opacus, Rhodococcus erythopolis.

Mais preferivelmente, uma bactéria a ser usada em conjunto com as bactérias para uso de acordo com a presente invenção é Rhodococcus ruber.

Apenas a titulo de exemplo, um ou mais dos organismos Gordonia bronchialis, Rhodococcus ruber, Rhodococcus rhodocrous, Rhodococcus rhodnii, Dietzia maris e Gordonia terrae, em conjunto com as bactérias para uso na presente invenção, podem ser efetivos no tratamento e/ou prevenção de infecções parasíticas.

Apenas a título de exemplo, um ou mais dos organismos Tsukamurella inchonensis, Gordonia amarae e Nocardia asteroids, em conjunto com as bactérias para uso na presente invenção, podem ser particularmente efetivos no tratamento e/ou prevenção de alergias, como alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, e/ou o tratamento e/ou prevenção de cânceres, incluindo neoplasmas da pele, como Sarcóide eqüino.

Apenas a titulo de exemplo, Rhodococcus coprophilus, em conjunto com as bactérias para uso na presente invenção, podem ser particularmente efetivos na modulação de infecções, em particular infecções parasíticas, e/ou incrementar crescimento em rebanhos.

Em uma modalidade da presente invenção células inteiras de uma bactéria de [] podem ser usadas em conjunto com Rhodococcus coprophilus na prevenção ou tratamento de PMWS e/ou PDNS.

Em uma modalidade da presente invenção células inteiras de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense podem ser usadas em conjunto com Tsukaraurella inchonensis na prevenção ou tratamento de SIPH.

De preferência, a bactéria de acordo com a presente invenção é morta antes do uso.

De preferência, a bactéria de acordo com a presente invenção é morta por meio de tratamento com calor da mesma, por exemplo, tratamento com calor em um autoclave a 121°C durante 15 minutos. Outros tratamentos vantajosos para matar a bactéria podem incluir radiação ultravioleta ou ionizante ou tratamento com químicos, como fenol, álcool ou formalina. De maneira vantajosa, a radiação ionizante pode ser realizada por meio de exposição a 2,5 Mrads de uma fonte de CO60-

De preferência, a bactéria de acordo com a presente invenção é purificada e/ou isolada.

De preferência, a bactéria de acordo com a presente invenção é suspensa em água ou solução salina tamponada, vantaj osamente tamponada com borato em pH 8 .

O termo "sujeito", como usado aqui, significa um animal. De preferência, o sujeito é um mamífero, ave, peixe ou crustáceo incluindo, por exemplo, rebanhos e humanos. Em alguns aspectos da presente invenção, vantajosamente o sujeito pode ser um humano. Em um aspecto da presente invenção, por exemplo, no tratamento de PMWS e/ou PDNS, o sujeito pode ser um porco.

Em outro aspecto da presente invenção, por exemplo, no tratamento de COPD, asma eqüina e/ou Culicoides, o sujeito pode ser um cavalo.

Em outro aspecto da presente invenção, por exemplo, no tratamento de SIPH, o sujeito pode ser um peixe (como koi) ou um animal de corrida (como um humano, cavalo, camelo ou galgo inglês). De preferência, o sujeito é um animal de corrida.

O termo "modulador imune" como usado aqui inclui uma vacina.

Em algumas modalidades da presente invenção, o termo "cepa rugosa" refere-se a uma cepa rugosa estável. Por "estável" compreende-se que uma cepa rugosa conserva sua morfologia colonial rugosa durante, ou durante mais de, 20 culturas sucessivas.

Otermo "morfologia colonial" ou "morfologia de colônia" como usado aqui significa as características culturais de uma bactéria sobre uma placa de ágar.

O termo "rugosa" como usado aqui significa diferente de lisa. O termo "rugosa" como usado aqui pode incluir características, como uma morfologia irregular de colônia, e pode incluir, por exemplo, morfologia ondulada e/ou lobada.

Em outra modalidade da presente invenção, o termo "rugosa" como usado aqui significa que a cepa é incapaz e/òu substancialmente incapaz de produzir O-polissacarídeo. Produzindo cepas rugosas

Alguns aspectos da presente invenção referem-se a métodos de produzir uma cepa rugosa de bactérias por meio de exposição de bactérias a uma sulfona e/ou uma sulfonamida ou o uso de uma sulfona e/ou uma sulfonamida para produzir cepas rugosas.

Referidos métodos e usos baseiam-se na verificação surpreendente de que a exposição de uma bactéria (como uma variante lisa de Mycobac terium) a uma sulfona e/ou uma sulfonamida resulta na produção de variantes rugosas.

De preferência, uma bactéria para uso em um método da presente invenção é de um gênero de organismos aeróbicos da ordem de Actinomycetales. De preferência, a referida bactéria é do gênero Mycobacterium. De maneira vantajosa, a referida bactéria é de Mycobacterium obuense.

De maneira vantajosa, uma bactéria para uso no método da presente invenção pode ser desenvolvida sobre qualquer meio vantajoso, como meio Middlebrook 7H11. De preferência, uma bactéria para uso na presente invenção é exposta a uma concentração de uma sulfona e/ou uma sulfonamida a uma concentração superior ou igual a uma sulfona e/ou uma sulfonamida por 1 ml de meio. De preferência, a uma concentração superior ou igual a 7,5 μg/ml. De preferência, a uma concentração superior ou igual a 10 pg/ml. De preferência, a uma concentração inferior a 30 μg/ml. De preferência, a uma concentração igual a, ou inferior a 20 μg/ml. De preferência, a cerca de 12 μg/ml.

De maneira vantajosa, uma sulfona e/ou uma sulfonamida pode ser misturada com um meio vantajoso e uma bactéria pode ser desenvolvida no mesmo.

Colônias rugosas de uma bactéria produzida por meio de um método da presente invenção podem ser isoladas adicionalmente.

De maneira vantajosa, colônias rugosas de uma bactéria produzidas por meio de um método da presente invenção podem ser estáveis.

Em algumas modalidades da presente invenção o termo "cepa rugosa" refere-se a uma cepa de bactérias que é capaz de conservar uma morfologia rugosa em pelo menos 3 culturas repetidas da mesma na ausência de sulfona e/ou sulfonamida. Sulfona O termo sulfona refere-se a um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 51</formula>

sendo que

R1 é um grupo hidrocarbila,

R2 é um grupo hidrocarbila.

De preferência, R1 é selecionado dentre um grupo alquila, um alquila substituído, um arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, R1 é selecionado dentre um grupo arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, R1 é um grupo fenila substituído.

De preferência, R1 é um grupo 4-amino-fenila.

De preferência, R2 é selecionado dentre um grupo alquila, um alquila substituído, um arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, R2 é selecionado dentre um grupo arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído. De preferência, R2 é um grupo fenila substituído.

De preferência, R2 é um grupo 4-amino-fenila.

R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes.

Em um modalidade preferida, a sulfona é 4,4'- diaminodifenil sulfona e/ou um análogo da mesma.

4,41-Diaminodifenil sulfona é comumente comercializada pela Sigma sob a marca comercial Dapsone™.

Sinônimos para 4,41-Diaminodifenil sulfona incluem Ν,Ν'-Difenil sulfonadiamida; 4 , 41-sulfonildianilina; Di (p- aminofenil) sulfona; Novofona; Diafenilsulfona; Dumitona; Difona; 4-Aminofenil sulfona; Bis(p-aminofenil) sulfona; WR 448; F 1358; Croisulfona; Difenasona; Metabólito C; Dapsona(USAN); 1,1'- Sulfonilbis[4-aminobenzeno];

Diaminodifenil sulfona; Di(4-aminofenil) sulfona; p,p'- Sulfonildianilina; Bis(4-aminofenil) sulfona; 4,4'- Sulfonilbisbenzamina; Eporal; DADPS; diafenilsulfona dapsona,- Avlosulf ona; Benzenamina, 4,4'- sulfonilbis- Anilina, 4,41 -sulfonildi-; Udolac; DDS, farmacêutico; DSS DDS; ρ,ρ1-Diaminodifenil sulfona; Sulfadiona; Disulona Avlosulfona; p-Aminofenil sulfona; Dapsona; Sulfona; NSC 609ID; e Diaminodifenilsulfona.

O termo "Dapsone™" como usado aqui refere-se a Ν,Ν'- Difenil sulfondiamida e refere-se a qualquer composto que tem a fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 53</formula>

Sulfonamida

O termo sulfonamida refere-se a um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 53</formula>

sendo que

R1 é um grupo hidrocarbila,

R3 é um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila,

R4 é um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila. 10 De preferência, Ri é selecionado dentre um grupo

alquila, um alquila substituído, um arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, Ri é selecionado dentre um grupo arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, Ri é um- grupo fenila substituído.

De preferência, R1 é um grupo 4-amino-fenila. De preferência, R3 é selecionado dentre hidrogênio, um grupo alquila, um alquila substituído, um arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, R3 é selecionado dentre um grupo arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

De preferência, R3 ê um grupo fenila substituído.

De preferência, R3 é um grupo 4-amino-fenila.

De preferência, R4 é selecionado dentre hidrogênio, um grupo alquila, um alquila substituído, um arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

Em uma modalidade, pelo menos um dentre R3 e R4 é hidrogênio.

Em outra modalidade, pelo menos um dentre R3 e R4 é um grupo alquila ou um alquila substituído.

Definições

O termo "grupo hidrocarbila" como usado aqui significa um grupo compreendendo pelo menos C e H e pode compreender opcionalmente um ou mais outros substituintes vantajosos. Exemplos de referidos substituintes podem incluir halo-, alcóxi-, nitro-, um grupo amino, um grupo hidrocarboneto, um grupo N-acila, um grupo cíclico etc. Adicionalmente à possibilidade de os substituintes serem um grupo cíclico, uma combinação de substituintes pode formar um grupo cíclico. Se o grupo hidrocarbila compreende mais do que um C, então estes carbonos não precisam ser necessariamente ligados entre si. Por exemplo, pelo menos dois dos carbonos podem ser ligados via um grupo ou elemento adequado. Assim, o grupo hidrocarbila pode conter heteroátomos. Aqueles versados na arte conhecem heteroátomos adequados e que incluem, por exemplo, enxofre, nitrogênio e oxigênio.

Em um modalidade preferida da presente invenção, o grupo hidrocarbila é selecionado dentre um grupo alquila, um alquila substituído, um arila, um arila substituído, um heteroarila e um heteroarila substituído.

O termo "alquila" refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos, de cadeia reta ou de cadeia ramificada apresentando de 1 a 12 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 8 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, etc. Grupos alquila inferiores, ou seja, grupos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, são mais preferidos.

0 termo "alquila substituído" refere-se a grupos alquila substituídos por um, dois ou três grupos selecionados dentre halogênio, nitro, ciano, hidróxi, haloalquila, haloalcóxi, -ORx, -NRxRy, -SRx, -(C=O)Rx, — OC (=O) Rx, -S(C=O)Rx, -SO2Rx, -SO3Rx, -CO2Rx, -NRxC (=0) Ry, - NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry, -SO2NRxRy, ou -C (=0) NRxRy, em que o, ou cada, Rx é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-Galquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila e benzila; sendo que o, ou cada, Ry é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila e benzila.

O termo "arila" refere-se a fenila, 1-naftila e 2- naftila, sendo que fenila é preferido, bem como tais anéis apresentando fundidos a si um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, ou heteroarila.

O termo "heteroarila" refere-se a grupos monocíclicos aromáticos com 5 ou 6 membros, grupos bicíclicos com 9 ou 10 membros, e grupos tricíclicos com de 11 a 14 membros que apresentam pelo menos um heteroátomo (0, S ou N) em pelo menos um dos anéis. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo contém um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja de quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono.

Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. Opcionalmente, os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos precisam incluir pelo menos um anel totalmente aromático, mas o outro anel ou anéis fundido(s) pode(m) ser aromático(s) ou não-aromático(s). O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível de qualquer anel. Exemplos de anéis heteroarila incluem, sem limitação: furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol e piridina.

O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e nitrogênio.

Os termos "arila substituído" e "heteroarila substituído" incluem referidos anéis apresentando um, dois ou três substituintes vantajosos. O termo "análogos de 4,4'-diaminodifenil sulfona" significa um composto com a estrutura básica de 4,4'-diaminodifenil sulfona em que de um a seis dos átomos de hidrogênio e/ou grupos amino ligados aos anéis fenila foram substituídos por um substituinte vantajoso, e não mais de três substituintes vantajosos aparecem em um dos anéis fenila. Substituintes vantajosos para análogos de 4,4'-diaminodifenil sulfona podem incluir substituição de um grupo amino por um hidrogênio.

De preferência o, ou cada, substituinte vantajoso é selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, fenila, benzila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, haloalquila, haloalcóxi, -ORx, -NRxRy, -SRx, -C(=O)Rx, -0C(=O)Rx, - S (=O) Rx, -SO2Rx, -SO3Rx, -CO2Rx, -NRxC (=O) Ry, -NRxCO2Ry, - NRxSO2Ry, -SO2NRxRy, ou —C (=O) NRxRy, sendo que o, ou cada, Rx é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1- 6alquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila e benzila; sendo que o, ou cada, Ry é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila e benzila.

De preferência, o, ou cada, substituinte vantajoso é - NRxRy, sendo que Rx e Ry são como definido acima.

De preferência, o, ou cada, substituinte vantajoso é - NH2.

Quando um subscrito é usado em conjunto com um grupo, como C1-4alquila, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo conterá, adicionalmente a heteroátomos. Assim, o termo hidróxiC1-4alquila ou C1- 4hidroxialquila refere-se a um grupo alquila de um a quatro átomos de carbono apresentando um substituinte OH em um dos átomos de carbono.

O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos, de cadeia reta ou de cadeia ramificada apresentando pelo menos uma dupla ligação. Grupos alquenila com de 2 a 6 átomos de carbono e apresentando uma dupla ligação são mais preferidos.

O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.

O termo "haloalquila" significa um alquila apresentando um ou mais substituintes halo. Assim, ele inclui, por exemplo, trifluorometila. O termo "perfluorometila" significa um grupo metila apresentando dois ou três substituintes flúor.

O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi apresentando um ou mais substituinte halo. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui -OCF3. Usos terapêuticos

Os moduladores imunes da presente invenção podem ser usados na terapia. Em particular, referidos compostos podem ser usados para modular respostas de linfócitos T in vivo e/ou outras células envolvidas em uma resposta imune in vivo.

Composições farmacêuticas/moduladores imunes capazes de modular, em particular bloquear, a proliferação e/ou diferenciação e/ou atividade de células T podem ser usados contra qualquer distúrbio que é suscetível a prevenção ou tratamento via a modulação de uma resposta imune adaptativa, i.e. uma resposta imune celular. De maneira vantajosa, as composições de acordo com a presente invenção são usadas para modular uma resposta imune celular para tratar ou prevenir uma ou mais dentre: uma doença infecciosa (como uma infecção bacteriana, p.

ex., Staphylococcus aureus resistente a meticilina, tuberculose, incluindo tuberculose resistente a drogas múltiplas e lepra; infecções virais crônicas, por exemplo, hepatite, HIV e infecções causadas por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice; infecções virais latentes, como cobreiro (Herpes zoster) ou feridas causadas por frio (Herpes simplex) por exemplo; ou infecções parasíticas, por exemplo, malária, tripanossomíase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos e toxoplasmose); uma alergia (como dermatite alérgica ou asma alérgica); uma doença autoimune (p. ex., um distúrbio vascular, como distúrbio vascular obliterativo, artrite e rejeição de enxerto); estresse (como estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico); PMWS, PDNS, SIPH e câncer (por exemplo, a composição pode ser administrada regularmente durante a vida adulta para anular os efeitos do tabaco).

Uma lista mais extensiva de distúrbios é dada no WO-A- 98/09985. Para maior facilidade de referência, proporciona-se agora parte daquela lista: inflamação associada com hipersensibilidade, reações alérgicas, asma, inflamação associada com ulceração de afta, colite ulcerativa, fibrose hepática, cirrose do fígado ou outras doenças hepáticas, dermatite, em particular dermatite atópica, p. ex., eczema, doenças periodontais ou outras doenças dentais, para tratar ou melhorar doenças proliferativas de monócitos ou leucócitos, p. ex., leucemia, outros cânceres.

Doenças infecciosas

Composições capazes de modular, em particular estimular (i.e. induzir ou acentuar) a proliferação e/ou diferenciação de células T ou de prevenir a indução ou reversão de anergia de células T podem ser usadas de uma maneira geral para reforçar ou induzir respostas imunológicas de células T. Virtualmente todas as respostas imunológicas adaptativas requerem a ativação de células T e sua diferenciação em células produtoras de citocinas. Assim, estas composições podem ser usadas geralmente para prevenir e/ou tratar doenças infecciosas, como virais ou bacterianas. De maneira vantajosa, estas composições podem ser usadas para prevenir e tratar infecções parasíticas, p. ex., malária, leishmaniose, toxoplasmose e tripanossomíase) . De maneira vantajosa, estas composições podem ser usadas para prevenir ou tratar infecções virais, por exemplo, infecções causadas por papiloma vírus, incluindo sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice.

Em um aspecto da presente invenção a infecção é, de preferência, tripanossomíase.

Em outro aspecto da presente invenção a infecção é, de preferência, uma causada por papiloma vírus, particularmente papiloma vírus bovino 1 e 2. Em um aspecto adicional da presente invenção a infecção é, de preferência, uma ou mais dentre sarcóide eqüino, verrugas genitais e displasia do cérvice uterino que precede carcinoma do cérvice.

Sarcóide eqüino

As composições da presente invenção também podem ser usadas para prevenir e tratar sarcóide eqüino.

Sarcóide eqüino é o neoplasma de pele mais comum em cavalos e está associado com infecção por papiloma vírus bovino 1 e 2 (Chambers et al J. Gen. Virol. 2003: 84: 1055- 1062). Correntemente esta condição não tem um tratamento efetivo, embora cirurgia, tratamento imune não-específico e drogas citotóxicas possam, todos, ter algum efeito. As composições da presente invenção são administradas, de preferência, na mesma área de drenagem de nódulos linfáticos que uma lesão ou neoplasma.

PMWS e PDNS

A síndrome do emagrecimento multissistêmico pós- desmame (PMWS, post-weaning multisystemic wasting syndrome) afeta leitões após o desmame, com de 4 a 16 semanas de vida (de 15 a 50 kg). Tipicamente, a PMWS afeta leitões de uma a duas semanas após o desmame e é muito diferente do def inhante/mal-desmamado que falha em comer ou beber adequadamente após o desmame. Leitões PMWS são animais em desmame que começaram a crescer e, depois, colapsam rapidamente e freqüentemente apresentam uma resposta extremamente baixa a antibióticos.

A dermatite suína e síndrome de nefropatia (PDNS, porcine dermatitis and nephropathy syndrome) afeta porcos com de 8 a 18 semanas de vida, e os sinais mais óbvios são manchas vermelhas-púrpuras sobre a pele, que se tornam castanhas e encrostadas após alguns dias. Porcos mostram-se letárgicos e podem apresentar pernas inchadas resultantes de sua nefropatia. Esta síndrome também responde fracamente a antibióticos.

Os agentes causais de ambas, PMWS e PDNS, são presentemente conhecidos. O suspeito mais provável em ambas as síndromes é um circovírus de porco "tipo II" que é antigenicaraente diferente de circovírus de porco não- patogênico normal amplamente distribuído de "tipo I". Circovírus II (PCV II) tem sido identificado sorologicamente em fazendas do Reino Unido. A PDNS, que se considera ser uma doença mediada por complexo imune, também pode envolver bactérias em sua etiologia, embora a parte que desempenham não esteja clara.

De maneira vantajosa, as composições da presente invenção podem ser usadas na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de PMWS e/ou PDNS. SIPH

As composições da presente invenção também podem ser usadas para prevenir e tratar SIPH. A invenção também pode ser usada para tratar edema pulmonar de alta-altidude (HAPE, high-altitude pulmonary edema).

Hemorragia pulmonar induzida por estresse (SIPH, stress-induced pulmonary haemorrhage) é uma condição que causa sangramento de vasos sangüíneos no pulmão quando o animal se encontra estressado. O termo "SIPH" como usado aqui pode compreender a condição (HAPE, high-altitude pulmonary edema) , que é uma condição causada por falha causada-por-estresse dos capilares pulmonares, permitindo a absorção de fluido no pulmão (também conhecido como pulmão molhado). Adicionalmente, o termo "SIPH" como usado aqui também pode compreender hemorragia pulmonar induzida por exercício (EIPH, exercise-induced pulmonary haemorrhage), que é uma condição que causa sangramento de vasos sangüíneos no pulmão durante exercício intenso.

HAPE é uma condição potencialmente fatal que ocorre tipicamente de 2 a 4 dias após a subida a altitudes acima de 3000 m. Com as taxa de subida usuais, a incidência é de cerca de 1 % a 2 %, mas até 10 % das pessoas que sobem rapidamente a 45 00 m podem desenvolver a condição. HAPE pode ser precedida por doença-da-montanha aguda, mas tal não é sempre o caso. O sintoma predominante é dispnéia com reduzida tolerância ao exercício. Freqüentemente ocorre, de início, uma tosse seca, mas esta pode progredir a uma tosse que produz esputo espumante, manchado com sangue. Taquipnéia e taquicardia são comuns no exame.

EIPH é conhecida por afetar mamíferos, particularmente mamíferos de corrida, como cavalos, galgos ingleses, camelos e humanos. EIPH é conhecida por afetar mamíferos, particularmente mamíferos de corrida, após exercício intenso.

EIPH é mais amplamente descrita em cavalos de raça pura, entre os quais se acredita que causa uma perda de desempenho, mas também foi observada em cavalos de corrida de Standardbred (trote ou marcha), polo, salto de apresentação, cross country e corrida por tambores. EIPH é uma condição comum que, acredita-se, acomete até 85 % dos atletas eqüinos.

Os sintomas da EIPH variam desde sangramento menor detectado observando-se células sangüíneas vermelhas no fluido bronco-alveolar obtido por fibroscopia, até sangue presente na espuma do muco em torno das narinas, ao término de uma corrida. Embora, nos casos mais graves, a EIPH se manifeste como sangramento das narinas (epistaxia), cavalos não apresentam quaisquer sinais. 0 uso de endoscopia mostrou que de 4 0 a 75 % dos cavalos Thoroughbred apresentam sangue em sua traquéia após a corrida. Também é possível obter diagnóstico por meio de lavagem traqueal e por lavagem broncoalvelolar (BAL, bronchoalveolar lavage). Alergia

As composições da presente invenção também podem ser usadas para prevenir e tratar alergias (p. ex. , asma, incluindo asma alérgica, febre-do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos). A dermatite recorrente sazonal de verão é uma das doenças de pele mais comuns observadas em cavalos, particularmente em cavalos selvagens e/ou pôneis. Cerca de 3 % dos cavalos no Reino Unido são afetados até certo grau.

A maior parte dos cavalos apresenta sinais entre 1 e 4 anos de vida e a condição geralmente piora durante o verão. Determinadas raças são particularmente propensas à doença. Pôneis Shires, Hackneys e Welsh e Icelandic foram, todos, sugeridos como raças suscetíveis. A dermatite recorrente sazonal de verão é causada por hipersensibilidade à picadas da pequena mosca Culicoides. No Reino Unido, a mosca está presente de abril a outubro, mas atinge picos de população em maio até setembro. As moscas alimentam-se no cavalo em locais específicos, usualmente em torno da base da cauda e sob a crina. Há 20 espécies de Culicoides presentes no Reino Unido, e algumas alimentam-se sob o abdome dos cavalos.

Apenas a título de exemplo, as composições da presente invenção também podem ser usadas para prevenir e/ou tratar choque anafilático por meio da administração de uma composição de acordo com a presente invenção a um sujeito, sendo que referido sujeito apresenta uma predisposição de sofrer de choque anafilático (por exemplo, um sujeito que sabidamente apresenta uma alergia, como uma alergia a amendoins por exemplo) para, assim, reduzir a predisposição do sujeito ao choque anafilático caso entre (acidentalmente) em contato com o antígeno, p. ex. , amendoins, por exemplo, contra os quais ele pode reagir adversamente.

Asma eqüina/COPD

As composições da presente invenção também podem ser usadas para prevenir e tratar asma eqüina e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD: chronic obstructive pulmonary disease).

Asma eqüina é uma doença pulmonar eqüina com similaridades com asma humana e COPD. Os sinais clínicos no cavalo são iniciados por uma resposta alérgica às partículas presentes no pó do feno em pulmões já lesionados com um grau de fibrose. Ela é observada com maior freqüência em cavalos mais velhos (mais de seis anos de vida) que são estabulizados durante os meses de inverno. 0 feno contém microorganismos, como bactérias e fungos, e também partículas minúsculas de grãos forrageiros, plantas, fezes, caspa, e pólen. Estas partículas minúsculas tornam- se aerossolizadas no pó do feno e elicitam uma resposta alérgica e fibrose quando são inaladas por cavalos com asma eqüina. Os microorganismos primários que se acredita estarem envolvidos na etiologia de asma eqüina são Aspergillus fumigatus, Thermoactinomyces vulgaris e Faenia rectivirgula. Tanto a redução do broncoespasmo da asma e a fibrose da COPD encontram-se compreendidas no escopo da patente.

Doenças autoimunes

As composições da presente invenção podem ser usadas para tratar e/ou prevenir uma doença autoimune relacionada mecanisticamente com regulação fraca de células T e/ou desregulação de células T. Exemplos de doenças autoimunes incluem uma ou mais das seguintes: reações imunes indesejadas e inflamação incluindo artrite, incluindo artrite reumatóide, psoríase, artropatia psoriática, distúrbios vasculares, em particular um distúrbio vascular em que há inflamação da íntima do vaso sangüíneo, exemplos de distúrbios vasculares são formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), uveíte anterior e hiperplasia da mioíntima após angioplastia; tireodite, doença do coração aterosclerótico, lesão de reperfusão, perturbações da condução cardíaca, infarto miocárdico, aborto habitual, retinite pigmentosa, componentes imunes e inflamatórios de doença de fundo degenerativo, inflamação associada com doenças autoimunes ou condições ou distúrbios em que, tanto no sistema nervoso central (SNC) ou em qualquer outro órgão, a supressão de inflamação e/ou imune poderia ser benéfica, doença de Parkinson, complicação e/ou efeitos secundários do tratamento de doença de Parkinson, síndrome de Guillaim-Barre, miastenia grave, rejeição de enxerto em casos de transplante de células naturais ou artificiais, tecido e órgãos, como córnea, medula óssea, órgãos, lentes, marca-passos, tecido de pele natural ou artificial.

Mais detalhadamente: doenças auto-imunes especificas para órgãos incluem esclerose múltipla e doenças do intestino inflamatório (doença de Crohn, colite ulcerativa) por exemplo.

Doenças auto-imunes sistêmicas incluem: artrite reumatóide.

Distúrbios vasculares incluem distúrbios vasculares em que há inflamação da íntima dos vasos sangüíneos.

De maneira vantajosa, os distúrbios vasculares de acordo com a presente invenção podem incluir qualquer doença vascular ou distúrbio que compreende um elemento auto-imune, por exemplo, um que é causado por uma resposta auto-imune.

De maneira vantajosa, distúrbios vasculares de acordo com a presente invenção podem incluir uma ou mais dentre doença e fenômeno de Raynaud, uveite anterior, distúrbio vascular obliterativo, formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), arterite, hiperplasia da mioíntima (natural ou após angioplastia), espessamento inflamatório e autoimne da íntima e/ou camada muscular de vasos sangüíneos, lesões inflamatórias de vasos sangüíneos, doença do coração aterosclerótico, lesão de reperfusão, perturbações da condução cardíaca, infarto miocárdico.

De maneira vantajosa, a rejeição de enxerto de acordo com a presente invenção pode ser rejeição crônica de enxerto, particularmente na ausência de um imunossupressor. Assim, a composição de acordo com a presente invenção pode ser usada como uma substituição para o imunossupressor convencional administrado antes, durante e/ou após transplante. As composições de acordo com a presente invenção podem ser usadas quando do transplante de células, tecidos e órgãos naturais ou artificiais, como um ou mais dos seguintes: córneas, medula óssea, órgãos (p. ex., rim, fígado), lentes, marca-passos, tecido de pele natural ou artificial, células ilhotas.

De preferência, as composições da presente invenção podem ser usadas para tratar as seguintes doenças autoimunes: um distúrbio vascular, artrite, rejeição de enxerto e os aspectos imunológicos subjacentes a hiperplasia da mioíntima e formação de ateroma.

Estresse O estresse é freqüentemente apresentado como um sintoma da vida moderna, o estilo de vida executivo com alta pressão, cujas conseqüências são amplamente percebidas como levando a condições patológicas importantes, como úlceras gástricas, hipertensão, doença cardíaca e acidentes vasculares cerebrais. Outros eventos estressantes importantes na vida, como divórcio, luto e mudança de casa, são vistos como fatores de alto risco para doença cardíaca.

Estes não são conceitos errôneos, a indústria agrícola está ciente das perdas econômicas resultantes de submeter rebanhos a estresses importantes, como superpopulação, confinamento e transporte, levam a uma maior suscetibilidade a infecção e a precipitação de patologia subjacente. A pesquisa por médicos e cientistas está produzindo um volume crescente de trabalhos publicados mostrando estresses definíveis, como confinamento, podem resultar em alterações significativas na atividade endócrina (hormonal) que, subseqüentemente, pode afetar as funções imunes do corpo. Isto pode ser demonstrado de maneira perceptível no estresse por trauma importante (incluindo estresse cirúrgico) em que a resposta imune mediada por célula é drasticamente paralisada Faist (1996) .

Elenkov IJ (1999) relata evidência recente indicando que glucocorticóides e catecolaminas, os produtos finais do sistema de estresse, e histamina, um produto de nível elevado de mastócitos, poderiam suprimir seletivamente a imunidade celular, e respostas imunológicas humorais favoráveis. Isto é mediado por um efeito diferencial de hormônios do estresse e histamina, sobre padrões de Thl/Th2 e produção de citocina de tipo l/tipo 2.

Assim, sistemicamente, o estresse poderia induzir um desvio de Th2 enquanto que, localmente, em determinadas condições, ele poderia induzir atividades pró-inflamatórias via ativação neural do eixo histamina-mastócitos-fator de liberação de corticotrofina periférica.

Paik (2000) e Kay (2001), em estudos independentes sobre o estresse acadêmico, examinaram os perfis imunológicos de estudantes durante períodos de não-exame e de exame. Eles reportam uma significativa redução da produção de interferon gama e IL-2 e um aumento da IL-6.

Isto indica que o sistema imunológico do corpo responde a episódios estressantes por uma regulação para baixo das citocinas Th-I e uma regulação para cima seletiva das citocinas Th2.

Iwakabe (1998) , usando um modelo de camundongo de estresse por restrição, reporta a tendência da resposta imune no sentido de imunidade dominante de Th2. Este hormônio do estresse que induziu troca no sentido de desequilíbrio imune Th2 também é reportado em situações de estresse crônico, não importante, como o estresse psico- social entre trabalhadores que passam o inverno nas estações da Expedição de Pesquisa Antártica Nacional Australiana (Mehta (2 000)). Eles também reportam um aumento associado nas reativações de vírus latentes.

Alterações imunológicas e hormonais similares causadas por estresse são esperadas, devido a estresse crônico, em tratadores de pacientes com demência (Bauer (2000)) e em astronautas durante a missão Euromir 95 (Norbiato (1998)). Foi particularmente preocupante a suscetibilidade incrementada dos astronautas a infecção.

O corpo é projetado para recuperar-se do estresse e efetivamente o faz no estresse agudo já que o risco de infecção recede à medida que o paciente se recupera do trauma importante.

No entanto, o estresse crônico parece manter o desequilíbrio imune dominado por Th2. Esta é uma conseqüência muito séria porque todos os autores citados aludem ao estresse através dos mecanismos acima, influenciando possivelmente o início e/ou curso de doenças infecciosas, inflamatórias, alérgicas e neoplásicas. Esta conseqüência é corroborada adicionalmente por Lawrence (2000).

Um imunoregulador, de preferência, um imunoregulador administrado oralmente, de acordo com a presente invenção, que estimula a resposta Thl e regula para baixo Th2 pode restaurar o equilíbrio saudável do sistema imunológico e, assim, reduzir o risco incrementado de doença séria associada com estresse crônico.

De preferência, a composição de acordo com a presente invenção é usada para tratar e/ou prevenir estresse, em particular estresse por trauma importante, estresse psico- social e estresse crônico.

De preferência, a composição de acordo com a presente invenção é usada para tratar e/ou prevenir estresse em animais, vantajosamente em humanos e/ou rebanhos. Desequilíbrio do sistema imune

Um desequilíbrio do sistema imune - como uma regulação para cima, regulação para baixo ou resposta imune celular regulada inadequadamente - pode ocorrer a qualquer momento na vida de um sujeito. De maneira vantajosa, as composições podem ser usadas para modular um desequilíbrio do sistema imune. Isto quer dizer que as composições de acordo com a presente invenção podem ser usadas para tratar e/ou prevenir um desequilíbrio do sistema imune. (a) Em crianças

De maneira vantajosa, a composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica pode ser usada para modular um desequilíbrio do sistema imune, em crianças, incluindo bebês, crianças e jovens. Um desequilíbrio do sistema imune - como uma regulação para cima, regulação para baixo ou resposta imune celular regulada inadequadamente - pode ocorrer em crianças após vacinação, por exemplo, após vacinações infantis. Um desequilíbrio do sistema imune do tipo referido pode resultar em condições, como o início de alergias, i.e. dermatite alérgica e asma alérgica.

Com o objetivo de proteger crianças de infecções administra-se repetidas injeções contra Difteria, Tétano, Coqueluche, Pólio, Sarampo, Caxumba e a Rubéola. Todas estas são julgadas necessárias e as autoridades de Saúde exercem pressão para assegurar que crianças sejam apresentadas para vacinação no momento apropriado. No entanto, a maior parte das vacinações dadas cedo na vida contém um adjuvante de alume, que tem importantes conseqüências imunológicas. Alume é um estímulo potente para o padrão Th2 de resposta, e a conseqüente desregulação imune ocasiona que a criança se torne vulnerável ao desenvolvimento de alergias e possivelmente câncer, por exemplo. É possível reeducar o sistema imune para um reconhecimento, regulação e resposta apropriados, tanto para si como para o resto do mundo.

De maneira vantajosa, a composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica também pode ser usada para o tratamento ou prevenção de uma reação adversa a vacinas infantis - como vacinações contra tosse convulsiva e as correntes vacinações SCR [sarampo, caxumba, rubéola] - e/ou conseqüências das mesmas.

(b) Desequilíbrio do sistema imune nos idosos Um desequilíbrio do sistema imune - como uma regulação para cima, regulação para baixo ou resposta imune celular regulada inadequadamente, em particular regulação para baixo, por exemplo, uma deterioração da função imune - pode ocorrer em pessoas idosas, geralmente acima dos 60 anos. Em pessoas mais velhas, uma regulação para baixo na resposta imune celular é referida geralmente como uma imunosenescência. Tipicamente, a deterioração da função imune pode levar a uma maior suscetibilidade a doenças infecciosas e neoplasia, por exemplo. O número de pessoas idosas, como uma proporção da população, está crescendo drasticamente e a medicina geriátrica está se tornando um aspecto importante da prática clínica. Portanto, não é de surpreender que a pesquisa concentrou-se nos mecanismos de imunosenescência e nas ligações entre a saúde do sistema imunológico e a longevidade. Goronzy (2001) examinou a eficácia variável da vacinação de influenza nos idosos. Neste estudo, apenas 17 % dos sujeitos apresentaram uma elevação na titulação para todas as 3 hemaglutininas (vacinação bem sucedida) 1 mês após a vacinação, e 46 % não apresentaram qualquer resposta demonstrável. Propôs-se que a responsividade à vacinação com influenza é um marcador biológico útil de imunosenescência. Vários pesquisadores estudaram diversos aspectos da função imune nos idosos. Por exemplo, Lio (2000) estudou respostas de citocina, Solana (2000) estudou células NK e NKt, e Ginaldi (1999) sugeriu que um desvio de produção de citocina de Thl para Th2 e uma produção incrementada de citocinas proinflamatórias poderiam explicar muitos aspectos da eventos patológicos associados com a idade, como aterosclerose e osteoporose. Assim, necessita-se de uma estimulação não-patológica do sistema imunológico que possa afastar a resposta da citocina Th2 proinflamatória no sentido de Thl. De preferência, um modulador imune do tipo referido reduz a mortalidade da infecção aguda, resiste ao início da mesma e reduz a morbidez da doença autoimune relacionada com a idade e, possivelmente, reduz a taxa de doença neoplásica, sendo que todas estas estão associadas com imunosenescência.

Tipicamente, uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com este aspecto da presente invenção pode ser um acentuador imune.

0 papel potencial de bactérias comensais probióticas ou bactérias lácteas foi investigado nesta área. Por exemplo, reportou-se que produtos do leite suplementados com 5x109 ou 5xl010 de Bifidobacterium lactis ou Lactobacillus rhamnosus por dose, tomados diariamente durante 3 semanas, aumentam os números de células CD25, CD3 e NK no sangue periférico e geralmente reforçam a imunidade celular sistêmica nos idosos (Gill, (2001)).

Correntemente, uma quantidade de produtos contendo altos números de Lactobacilli e outra flora comensal intestinal está sendo promovida ativamente como "incrementadores de estilo de vida". Uma revisão por Sanders (2001) sobre os efeitos probióticos anunciados do Lactobacillus acidophilus, obtenivel como uma droga desde 1950, sugere que seus efeitos requerem validação e clarificação adicionais do mecanismo de ação. Embora haja um efeito benéfico da substituição da flora intestinal após doença diarréica e no combate da candidíase após terapia com antibióticos, a estimulação imune parece pouco confiável e de curta duração. No entanto, este trabalho identifica claramente um papel para um modulador imune potente administrado oralmente, de preferência morto, para evitar as dificuldades de se manter produtos vivos.

A vacinação oral é um mecanismo bem sucedido, há muito estabelecido, para induzir imunidade protetora local contra patógenos orais/fecais - como pólio. No entanto, mostrou-se também que vacinas administradas oralmente evocam respostas imunológicas protetoras sistêmicas, tanto humorais como mediadas por célula. Sharpe (2002) usou uma construção de adenovírus administrada oralmente contendo antígeno do vírus do sarampo para induzir respostas sistêmicas de linfócitos esplênicos e anticorpos para o antígeno do sarampo. Manube (2002) desenvolveu um modelo para mostrar que Mycobacterium microti atenuado administrado oralmente proporciona um nível mais elevado de proteção contra uma exposição à tuberculose em aerossol do que BCG tradicional administrada subcutaneamente.

Kim (2001) mostrou que alimentação com pólen de cedro japonês produziu tolerância oral a alergia específica induzida com injeção subseqüente de pólen em óleo. Isto foi associado com níveis diminuídos de imunoglobina específica e com uma redução significativa de produção de interleucina-4, i.e. a resposta TH2 foi regulada para baixo.

Portanto, uma resposta imune sistêmica pode ser tanto estimulada como também modulada por meio da administração - como administração oral - de um modulador imune vantajoso.

De maneira vantajosa, em um aspecto da presente invenção considera-se que uma célula inteira da bactéria de acordo com a presente invenção pode ser incluída em preparações de alimentos e/ou pode ser fornecida como um tipo de "remédio", de preferência, oralmente. Intensificação do sistema imunológico

As composições da presente invenção podem ser usadas na fabricação de um medicamento para intensificar o sistema imune em um animal, de preferência, um mamífero, mais preferivelmente, rebanhos e/ou animais de corrida, o que pode resultar, por exemplo, em intensificação (p. ex., promoção) do crescimento e/ou em um aumento na eficiência do uso da ração e/ou em uma sensação de bem-estar geralmente intensificada (i.e. a saúde global é melhorada) no sujeito. A saúde global de um sujeito pode ser determinada por um ou mais dos parâmetros a seguir, por exemplo: dados de peso (sendo que ganho de peso é um determinante positivo) , estado de vigília (sendo que estado alerta pleno é um determinante positivo), movimento (sendo que movimento enérgico, em oposição a movimento letárgico, é um determinante positivo) e estado doentio (sendo que quantidade reduzida de estado doentio é um determinante positivo). Tipicamente, a composição de modulador imune ou composição farmacêutica de acordo com este aspecto da presente invenção pode ser um acentuador imune.

De maneira vantajosa, a composição de modulador imune ou composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para substituir antibióticos que são usados correntemente para promover o crescimento de rebanhos.

O termo "rebanho", como usado aqui refere-se a qualquer animal de uso agrícola. De preferência, rebanho é um ou mais dentre galináceos (incluindo frangos), porcos (incluindo leitões), ovelha (incluindo carneiros), vacas ou bois (incluindo bezerros). Mais preferivelmente, rebanho significa porcos - incluindo leitões.

A presente invenção também considera a administração dos gêneros da presente invenção em combinação com bactérias probióticas conhecidas, para modificação da resposta imune celular.

Presentemente, do ponto de vista comercial, antibióticos são usados comumente como aditivos de ração para incremento dietético (ou promotores de crescimento) e são incorporados na ração animal. No entanto, espera-se que a EU [União Européia] venha a introduzir uma proibição completa do uso não-clinico de antibióticos na pecuária animal. Portanto, o mercado exige alternativas efetivas.

Uma vantagem da presente invenção é que ela pode ser usada (opcionalmente em conjunto com boas práticas da pecuária animal) como um substituto para aditivo de ração para o incremento dietético (ou promotores de crescimento).

As composições farmacêuticas ou composições de modulador imune da presente invenção podem ser administradas como um aditivo alimentício para incrementar o sistema imune. Câncer

De maneira vantajosa, as composições de acordo com a presente invenção são usadas para modular uma resposta imune celular para tratar e/ou prevenir câncer. Em particular, considera-se que as composições de acordo com a presente invenção podem ser usadas para proteger um sujeito contra o desenvolvimento e/ou a progressão de um câncer. Em particular, o sujeito com uma resposta imune celular modulada pode ser menos suscetível ao desenvolvimento de câncer.

Em particular, durante o crescimento do câncer observa-se um aumento desregulado de Th2. O câncer é uma doença que afeta muitas pessoas, sendo que 65 porcento dos casos ocorrem naqueles acima de 65 anos. Como a expectativa de vida média no Reino Unido quase que dobrou desde os meados do século 19, a população em risco de câncer também aumentou. As taxas de morte por outras causas de morte, como doença cardíaca, caíram nos anos mais recentes, enquanto que mortes por câncer permaneceram relativamente estáveis. 0 resultado é que 1 em 3 pessoas será diagnosticada com câncer durante sua vida, e 1 em 4 pessoas morrerão de câncer.

Exemplos de câncer incluem câncer da bexiga, tumor do cérebro, câncer de mama, câncer cervical, câncer do colo e retal, adenocarcinoma, câncer endometrial, câncer esofagal, câncer do rim, leucemia, câncer do fígado, câncer de pulmão, melanoma, mieloma, linfoma não-Hodgkin, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer da próstata, sarcoma, câncer do estômago e tecido mole.

Adicionalmente, o fumo persistente de tabaco, e em menor grau, o fumo passivo, foi associado com carcinomas das partes diretamente em contato com a fumaça, orofaringe, traquéia, pulmões, esôfago e estômago. Assim como estes, tumores distantes, como aqueles do rim, bexiga, pâncreas, fígado e leucemia mielóide podem ser incrementados pelo fumo de tabaco. Na presente invenção, considera-se que composições de acordo com a presente invenção poderiam ser administradas a fumantes de tabaco numa tentativa de reduzir o risco do fumante de desenvolver carcinomas associados com o fumo de tabaco.

De maneira vantajosa, o câncer pode ser um adenocarcinoma ou um melanoma.

De maneira vantajosa, o câncer pode representar cânceres relacionados viroticamente, como câncer cervical, por exemplo. Sem desejar ater-nos à teoria, em alguns casos verificou-se que uma infecção causada por papiloma vírus, como displasia do cérvice uterino, precede o carcinoma do cérvice. Assim, câncer cervical é considerado aqui um "câncer relacionado viroticamente". No entanto, o termo "câncer relacionado viroticamente" como usado aqui significa qualquer câncer que pode ser causado por, ou relacionado com, uma infecção viral. Recuperação pós-operatória, estresse e infecção

Após qualquer operação importante surge potencialmente uma quantidade de situações:

Estresses associados com uma operação cirúrgica incluem um ou mais dos seguintes: apreensão antes da operação, estresse aos tecidos devido aos procedimentos operatórios, a dor que usualmente acompanha a recuperação, preocupação acerca da significância das constatações operatórias.

Estes tipos de estresse estão associados com o desvio da função de células T no sentido de Th2.

Efeitos imunossupressivos da pré-medicação e anestésicos, que podem persistir durante dias ou semanas após a operação propriamente dita.

Para dirimir dúvidas, o "estresse pós-operatório" como usado aqui inclui o estresse associado com anestesia.

Adicionalmente, a exposição de carne cortada à infecção direta no momento da operação, e da ferida à infecção no recinto de recuperação e enfermarias antes de deixar o hospital também é um problema.

Uma combinação destes fatores expõe o paciente a uma série de infecções bacterianas potenciais, que:

Desde que o paciente é hospitalizado, ocorrem infecções hospitalares notórias, como aquelas por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA, methycillin-resistent Staphylococcus aureus). Operações no intestino expõem o paciente a infecções gram-negativas devido à exposição de tecidos cortados ao conteúdo do intestino. Operações nos membros inferiores também são sujeitas a infecções por integrantes normais da flora intestinal. Infecções menores do ferimento retardam a regeneração e aumentam as probabilidades de contrair infecções mais sérias.

Para opor-se a estas influências, a regulação imune no sentido de Thl e a regulação para baixo de Th2, um resultado da aplicação da invenção, deveria proporcionar um ou mais dos seguintes: aumentar a resistência não- especifica a infecções bacterianas pós-operatórias; auxiliar na regeneração de feridas e/ou reduzir estresse. Células T auxiliares

0 termo 1Thl1 como usado aqui refere-se a uma célula T auxiliar de tipo 1 (Thl) . 0 termo também pode ser usado aqui para referir à resposta mediada por ou através de um tipo de célula do tipo referido. Uma resposta do tipo referido pode incluir uma ou mais dentre secreção de Interleucina-2 (IL-2), a secreção de Interferon-gama (IFN- γ) , ativação de macrófagos, ativação de células T citotóxicas, ou qualquer outro evento associado com Thl. Assim, o termo 'Thl1 pode incluir célula(s) Thl e também a(s) resposta(s) imune(s) que referida(s) célula(s) produzirá/produzirão.

O termo 1Th21 como usado aqui refere-se a uma célula T auxiliar de tipo 2 (Th2) . O termo também pode ser usado aqui para referir à resposta mediada por ou através de um tipo de célula do tipo referido. Tal resposta pode incluir uma ou mais dentre secreção de Interleucina-4 (IL-4), a secreção das variantes de recomposição de interleucina IL- 4δ2, a secreção de Interleucina-5 (IL-5), aumento dos níveis de determinante de célula 30 (CD30) em linfócitos, aumento dos níveis de Imunoglobulina E (IgE) no sangue ou de eosinófilos no sangue, ou qualquer outro evento associado com Th2. Assim, o termo 1Th21 pode incluir célula(s) Th2 e também a(s) resposta(s) imune(s) que referida(s) célula(s) produzirá/produzirão.

É de conhecimento geral que várias condições podem resultar em, ou de, uma resposta imune celular desregulada ou regulada inadequadamente, em particular na ativação e/ou proliferação de Thl e/ou Th2, que é deixada desregulada ou inadequadamente regulada, sendo que se verificou que isto resulta em um ou mais efeitos prejudiciais sobre o sujeito.

Em particular, verificou-se que uma resposta imune celular desregulada ou regulada inadequadamente ocorre após vacinação, p. ex., após vacinações infantis, e considera-se que resulta em condições, como o início de alergias, i.e. dermatite alérgica e asma alérgica. A título de exemplo, Lewis D., Curr Opin Immunol 2002; 14: 644 reporta que respostas imunes Th2 mediadas pela secreção de IL-4, IL-5 e IL-13 são de importância-chave para a patogênese de distúrbios atópicos, incluindo asma induzida por alérgeno, rinoconjuntivite e anafilaxia. Embora algumas respostas sejam reguladas para baixo até certo ponto via imunoterapia específica convencional, esta abordagem só é parcialmente efetiva e apresenta um risco substancial de efeitos adversos.

Muitas estratégias para a profilaxia imunoterapêutica e para o tratamento de doenças atópicas foram concebidas com base em modelos de alergia em camundongo, incluindo a regulação para baixo de respostas Th2 por meio da indução de atividade reguladora de células T, desvio imune de Th2 para Thl, regulação cruzada Thl de respostas imunes Th2, anergia e citocinas imunossupressoras. Choi & Koh Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88: 584-91 examinaram se vacinação BCG de pacientes adultos com asma, uma doença associada com Th2, é clinicamente efetiva. Demonstrou-se que vacinação BCG melhorou a função pulmonar e reduziu o uso de medicação em adultos com asma de moderada a grave. Esta melhora foi acompanhada de uma resposta imune de tipo 2 suprimida, sugerindo que vacinação BCG poderia ser uma modalidade terapêutica efetiva contra asma, von Hertzen J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 923-8 delineou a possibilidade de que estresse maternal prolongado associado com secreção excessiva sustentada de Cortisol poderia afetar o sistema imunológico em desenvolvimento particularmente a diferenciação de células Th1/Th2 que pode aumentar ainda mais a suscetibilidade a asma e atopia em indivíduos predispostos geneticamente.

Adicionalmente, um resposta imune celular desregulada ou regulada inadequadamente foi observada durante a progressão da doença. Em particular durante o crescimento de câncer observou-se um aumento desregulado de Th2. A título de exemplo, Maraveyas et al. Ann Oncol 1999; 10: 817-24 estudaram a eficácia da vacina SRL 172 em pacientes com câncer, i.e. melanoma maligno avançado em estágio IV (AJCC). A indução de citocinas intracelulares (IL-2 e INF- gama) em linfócitos do sangue periférico (PBLCs, peripheral blood lymphocytes) destes pacientes foi analisada e correlacionada com o resultado clínico. Demonstrou-se que SRL 172 era efetivo para induzir respostas de IL-2 intracelular em um número significativo de pacientes com melanoma em estágio IV (AJCC). Stanford et al. International Journal of Pharmaceutical Medicine 1999; 13: 191-195 reportam que há crescente evidência de que respostas imunes anti-tumor efetivas são provavelmente mediadas por citocinas de tipo 1. Investigações recentes indicam que Mycobacterium vaccae morto com calor é um adjuvante Thl confiável, e ensaios clínicos preliminares indicam efeitos benéficos no melanoma, e câncer da próstata e do pulmão. Estudos controlados mais extensivos estão sendo realizados presentemente para confirmar estas constatações.

Uma resposta imune celular desregulada ou regulada inadequadamente também foi observada durante infecção e, particularmente, infecção crônica, por exemplo, durante tuberculose progressiva, lepra lepromatosa, leishmaniose visceral e infecção por HIV e durante alergias. A título de exemplo, Clerici & Shearer GM Immunol Today 1993; 14: 107- 11 propõem que uma troca de Thl para Th2 é uma etapa crítica na etiologia da infecção por HIV. Clerici & Shearer Immunol Lett 1996; 51: 69-73 mostram que a imunidade mediada por células específicas para HIV pode ser o correlacionador principal da proteção contra infecção por HIV e contra a progressão de infecção por HIV para AIDS. Abbot NC et al. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2002 24:202-8 avaliaram a imunoterapia como um meio de melhorar o fluxo sangüíneo periférico em pacientes com lepra crônica por meio da administração de Mycobacterium vaccae morto com calor. Mostrou-se que a imunoterapia, dada 18 meses mais cedo, melhorou significativamente o fluxo sangüíneo e a sensação de temperatura, em pacientes de lepra crônica plenamente tratados.

Assim, um objetivo da presente invenção é o de promover e estabelecer a regulação de uma resposta imune celular, incluindo a regulação ou modulação de Thl e/ou Th2, de tal forma a superar os efeitos negativos da resposta imune desregulada ou regulada inadequadamente.

De maneira vantajosa, o uso de uma composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção modula a resposta Thl ou Th2, i.e. uma resposta Thl ou Th2 que resulta em, por exemplo, dano ao tecido.

Uma resposta imune desregulada ou regulada inadequadamente pode desempenhar um papel na determinação de doença devido ao fato de que algumas doenças causam respostas Thl e/ou Th2 desviadas. Acompanhando estas reações Thl e Th2 atípicas há uma série de respostas inflamatórias anormais, que podem participar dos mecanismos subjacentes à patologia do tecido.

Apenas a título de exemplo, a composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode neutralizar as desvantagens do contato reduzido com influências ambientais (por exemplo, antígenos) característico da vida moderna, pode neutralizar a influência do tratamento de uma infecção (por exemplo, uma infecção parasítica como malária, tripanossomíase, leishmaniose, e toxoplasmose) e/ou as anormalidades imunológicas que acompanham uma infecção, estresse, como, por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico, uma alergia (p. ex., asma incluindo asma, asma alérgica, febre- do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como picadas de insetos e urtiga, e alergias a picadas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos), asma eqüina, COPD e câncer (por exemplo, melanoma ou adenocarcinoma); um desequilíbrio do sistema imune (p. ex., um desequilíbrio do sistema imune em crianças p. ex., o efeito indesejável de vacinas infantis e dos idosos); e estresse pós-operatório e infecção pós-operatória. Vacinas

A preparação de vacinas que contêm uma ou mais substâncias como ingrediente(s) ativo(s) é conhecida pela pessoa versada na arte. Tipicamente, referidas vacinas são preparadas como injetáveis, seja como suspensões ou soluções líquidas; formas sólidas vantajosas para solução em, suspensão em, líquido antes da injeção também podem ser preparadas. A preparação também pode ser emulsifiçada, ou o(s) ingrediente (s) ativo (s) encapsulado (s) em liposomas. Os ingredientes ativos são freqüentemente misturados com excipientes que são f armaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Excipientes vantajosos são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol, ou análogos e combinações dos mesmos. Alternativamente, a vacina pode ser preparada, por exemplo, para ser ingerida oralmente e/ou para poder ser inalada.

Adicionalmente, se desejado, a vacina pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares, agentes molhantes ou agentes emulsificantes e agentes tamponadores de pH.

Administração

Tipicamente, um médico será capaz de determinar a dosagem efetiva de uma vacina, a composição de modulador imune e a composição farmacêutica que será a mais vantajosa para um sujeito individual e variará com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens abaixo são exemplares do caso médio. Evidentemente pode haver casos individuais em que serão necessárias faixas de dosagem maiores ou menores. De preferência, a dosagem efetiva que é usada resulta em toxicidade mínima para o sujeito.

As composições da presente invenção podem ser administradas por meio de injeção direta. A composição pode ser formulada para administração parenteral, mucosal, intramuscular, intravenosa, subcutânea, intraocular, intradérmica ou transdérmica.

De maneira vantajosa, a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada a uma dose de 10"3 - 10"1 organismos, de preferência, de 10"4 — 10"10 organismos, mais preferivelmente, de 10"6 - 10 — 5xl09 organismos, e ainda mais preferivelmente, de 10"6 - 10"9 organismos. Tipicamente, a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada a uma dose de 10"8 - 10"9 bactérias para uso humano e animal.

Se as composições da presente invenção forem administradas como acentuadores imunes, então é possível administrar em intervalos regulares de 10"3 — 10"11 organismos por dose, de preferência de 10"4 — 10"10 organismos por dose, mais preferivelmente de 10"6 - 10 - 5xl09 organismos por dose, e ainda mais preferivelmente de 10"6 - 10"9 organismos por dose, e ainda mais preferivelmente de 10"8 - 10"9 bactérias por dose para uso humana e animal. Como uma pessoa versada na arte perceberá com facilidade, a dosagem administrada dependerá do organismo a que a dose é administrada.

O termo "administrada" inclui fornecimento por meio de mecanismos de fornecimento, incluindo injeção, transfecção mediada com lipideos, liposomas, imunoliposomas, lipofectina, anfífilos faciais catiônicos (CFAs, cationic facial amphiphiles) e combinações dos mesmos, ou ainda fornecimento viral. As vias para referidos mecanismos de fornecimento incluem, embora sem limitação, a via mucosal, nasal, oral, parenteral, gastrintestinal, tópica, ou sublingual.

O termo "administrada" inclui, embora sem limitação, fornecimento por uma via mucosal, por exemplo, como um spray nasal ou aerossol para inalação ou como uma solução ingerível; uma via parenteral em que o fornecimento é por meio de uma forma injetável, como, por exemplo, uma via intravenosa, intramuscular, intradérmica ou subcutânea.

O termo "co-administrada" significa que o local e tempo de administração de cada um do(s) adjuvantes(s), antígeno(s) e/ou determinante(s) antigênico(s) da presente invenção são tais a se obter a modulação necessária do sistema imunológico. Assim, embora o(s) antlgeno(s) e adjuvante(s) possam ser administrados ao mesmo tempo e no mesmo local, pode haver vantagens na administração do(s) antígeno(s) e/ou determinante(s) antigênico(s) em um momento diferente e em um local diferente do(s) adjuvante(s). O antígeno(s) e/ou determinante(s) antigênico(s) e adjuvante(s) pode até mesmo ser fornecido no mesmo veículo de fornecimento - e o(s) antígeno(s) e/ou determinante(s) antigênico(s) e adjuvante(s) podem ser acopladose/ou desacoplados e/ou geneticamente acoplados e/ou desacoplados. Apenas a título de exemplo, a composição de modulador imune de acordo com a presente invenção pode ser administrada antes, ao mesmo tempo ou após a administração de um ou mais antígenos ou antígenos adicionais.

O antígeno, determinante antigênico, peptídio ou homólogo ou mimético do mesmo pode ser administrado separadamente ou co-administrado ao sujeito hospedeiro como uma dose única ou em doses múltiplas.

A composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica da invenção pode ser administrada através de diversas vias diferentes, como administração (que inclui injeção parenteral, subcutânea, intradérmica e intramuscular), mucosal, oral, intravaginal, uretral ou ocular. De preferência, na presente invenção, administração é por meio de injeção. Mais pref erivelmente, a injeção é intradérmica.

De preferência, na presente invenção, administração é por meio de uma composição oralmente aceitável.

Para vacinação, a composição pode ser proporcionada em de 0,1 a 0,2 ml de solução aquosa, de preferência, solução salina fisiológica tamponada, e administrada

parenteralmente, por exemplo, por meio de inoculação intradérmica. De preferência, a vacina de acordo com a invenção é injetada intradermicamente. É possível observar no sítio de injeção um ligeiro inchaço e vermelhidão, algumas vezes também coceira. O modo de administração, a dose e o número de administrações podem ser otimizados por aqueles versados na arte de uma maneira conhecida. Antígenos

Como usado aqui, um "antígeno" significa uma entidade que, quando introduzida em um hospedeiro imunocompetente, modifica a produção de um anticorpo ou de anticorpos específico(s) que pode(m) combinar com a entidade, e/ou modifica a resposta Th relevante, como Th2 e/ou Thl. O antígeno pode ser uma substância pura, uma mistura de substâncias ou material particulado ou solúvel (incluindo células ou fragmentos de células ou sonificado de células). Neste sentido, o termo inclui qualquer determinante antigênico vantajoso, antígeno de reação cruzada, alo-antígeno, xenoantígeno, tolerógeno, alérgeno, hapteno, e imunógeno adequado, ou partes dos mesmos, e também qualquer combinação dos mesmos, e estes termos são usados intercambiavelmente neste texto.

O termo "epitopo ou determinante antigênico" como usado aqui refere-se a um sítio em um antígeno que é reconhecido por um anticorpo ou receptor de células T, ou é responsável por evocar a resposta de célula T auxiliar. De preferência, ele é um peptídio curto derivado de, ou como parte de um antígeno de proteína. No entanto, o termo também se destina a incluir glicopeptídios e epitopos de carboidratos. O termo também inclui seqüências modificadas de aminoácidos ou carboidratos que estimulam respostas que reconhecem o organismo inteiro.

É vantajoso se o determinante antigênico for um determinante antigênico do agente infeccioso que causa a doença infecciosa.

Uma vacina "preventiva" ou "profilática" é uma vacina que é administrada a indivíduos não-tratados para prevenir o desenvolvimento de uma condição, como por meio de estimulação da imunidade protetora. Uma vacina "terapeutica" e uma vacina que e administrada a indivíduos com uma condição existente para reduzir ou minimizar a condição ou suprimir as conseqüências imunopatológicas da condição.

Adjuvantes

O termo 'adjuvante' como usado aqui significa uma entidade capaz de aumentar ou participar da influência de uma resposta imune. Um adjuvante é qualquer substância ou mistura de substâncias que auxilia, aumenta, regula para baixo, modifica ou diversifica a resposta imune a um antígeno.

A composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender um ou mais adjuvantes que acentuam a efetividade da composição de modulador imune e/ou composições farmacêuticas. Exemplos de adjuvantes adicionais que podem ser efetivos incluem, embora sem limitação: células inteiras de uma bactéria de um ou mais dos seguintes gêneros: Tsukamurella, Rhodococcus, Gordonia, Nocardia, Dietzia, Mycobacterium, hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfato potássico de alumínio (alume), sulfato de berílio, sílica, caulim, carbono, emulsões água-em-óleo, emulsões óleo-em-água, dipeptídio de muramila, endotoxina bacteriana, lipídeo X, Corynebacterium parvum (Propionobacterium acnes), Bordetella pertussis, Mycobacterium vaccae, Myeobacteium obuense,

polirribonucleotídeos, alginato de sódio, lanolina, lisolecitina, vitamina A, interleucinas, como interleucina 2 e interleucina-12, saponina, liposomas, levamisol, DEAE- dextrano, copolímeros em bloco ou outros adjuvantes sintéticos. Referidos adjuvantes podem ser obtidos comercialmente de diversas fontes, por exemplo, Merck Adjuvant 65 (Merck e Company, Inc., Rahway, NJ.) ou adjuvante de Freund incompleto e adjuvante de Freund completo (Difco Laboratories, Detroit, Michigan). Apenas o hidróxido de alumínio é aprovado para uso humano. Alguns dos outros adjuvantes, como M vaccae, por exemplo, foram aprovados para ensaios clínicos.

De maneira vantajosa, o adjuvante pode ser uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense.

Na arte, é de conhecimento geral que vacinas de DNA, que são essencialmente seqüências de DNA ligadas a partículas de ouro e que são disparadas na pele por um canhão de hélio, são eficientes sistemas de fornecimento de vacina. Diferentemente de vacinas convencionais, estas vacinas de DNA não requerem um componente adjuvante tradicional. De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a composição de modulador imune como definido aqui pode ser usada vantajosamente em conjunto com referidas vacinas de DNA para aumentar ou participar da influencia da resposta imune.

Composições farmacêuticas

A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense e opcionalmente um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável (incluindo combinações dos mesmos).

A composição farmacêutica pode compreender dois componentes - um primeiro componente compreendendo um antígeno e um segundo componente compreendendo um adjuvante do mesmo. O primeiro e segundo componentes podem ser fornecidos seqüencialmente, simultaneamente ou em conjunto, e mesmo por vias de administração diferentes.

De maneira vantajosa, o antígeno pode até mesmo encontrar-se embutido nos tecidos do hospedeiro como parte de um processo de doença. Assim, o antígeno pode originar- se de uma invasão bacteriana, do hospedeiro ou parasítica, ou pode ser uma substância liberada dos tecidos, como uma proteína do estresse ou um antígeno de tumor. As composições farmacêuticas podem ser para uso humano ou animal na medicina humana e veterinária e compreenderão tipicamente qualquer um ou mais dentre um diluente, veículo, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na arte farmacêutica, e encontram-se descritos, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). A escolha do veículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser feita com relação à via de administração desejada e a prática farmacêutica convencional. As composições farmacêuticas podem compreender como - ou adicionalmente a - o veículo, excipiente ou diluente qualquer ligante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento, agente(s) de solubilização vantajoso(s).

Conservantes, estabilizadores, corantes ou mesmo agentes aromatizantes podem ser incluídos na composição farmacêutica. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzóico. Também é possível usar antioxidantes e agentes de suspensão.

Há muitas exigências diferentes quanto à composição/formulação em diferentes sistemas de fornecimento. A título de exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de forma a ser fornecida empregando-se uma mini-bomba, ou por uma via mucosal, por exemplo, como um spray nasal ou aerossol para inalação ou solução ingerivel, ou parenteralmente, sendo que a composição é formulada numa forma injetável, para fornecimento, por meio de, por exemplo, uma via intravenosa, intramuscular, intradérmica ou subcutânea. Alternativamente, a formulação pode ser projetada para ser fornecida por ambas as vias.

De preferência, na presente invenção a formulação é de forma injetável. Mais preferivelmente, a formulação é injetada intradermicamente.

De preferência, na presente invenção a formulação é uma composição oralmente aceitável.

Quando se pretende fornecer o agente mucosalmente através da mucosa gastrintestinal, ele deveria ser capaz de permanecer estável durante o trânsito pelo trato gastrintestinal; por exemplo, ele deveria ser resistente à degradação proteolítica, estável em pH ácido e resistente aos efeitos detergentes da bile.

Onde apropriado, as composições farmacêuticas podem ser administradas por meio de inalação, em forma de um supositório ou pessário, topicamente em forma de uma loção, solução, creme, ungüento ou pó pulverizável, com o emprego de um adesivo para pele, oralmente em forma de tabletes contendo excipientes, como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, sozinhos ou em mistura com excipientes, ou em forma de elixires, soluções ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes, ou elas podem ser injetadas parenteralmente, por exemplo, intravenosamente,

intramuscularmente, intradermicamente ou subcutaneamente. Para administração parenteral, as composições podem ser melhor usadas em forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue. Para administração bucal ou sublingual as composições podem ser administradas em forma de tabletes ou losangos que podem ser formulados de maneira convencional. Combinações farmacêuticas

O agente da presente invenção pode ser administrado com uma ou mais outras substâncias farmaceuticamente ativas. A titulo de exemplo, a presente invenção compreende tratamentos simultâneos ou seqüenciais com uma composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, e um ou mais esteróides, analgésicos, antivirais, interleucinas, como IL-2, ou outra(s) substância(s) ativa(s) farmacêutica (s) . Deve-se compreender que estes regimes incluem a administração das substâncias seqüencialmente,

simultaneamente ou em conjunto. Acentuador imune

O termo "acentuador imune" como usado aqui significa uma ou mais bactérias, isoladas ou em cultura, que podem ser administradas a um sujeito para beneficiar a saúde do referido sujeito. De preferência, este beneficio é obtido por meio da modificação da resposta imune celular do suj eito.

De acordo com a presente invenção, é possível usar acentuadores imunes, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de um desequilíbrio do sistema imune em um sujeito, de preferência, uma criança ou um sujeito idoso, ou para incrementar o sistema imune de um sujeito, por exemplo, de um mamífero, particularmente de rebanho ou de humanos.

Os acentuadores imunes podem ser administrados por consumo em rações animais ou alimentos particularmente projetados, por exemplo, rações animais para porcos suplementadas com as bactérias da presente invenção.

Os acentuadores imunes também podem ser administrados por outras vias, como injeção direta. De preferência, as bactérias são mortas para se evitar as dificuldades de conservar produtos vivos. Identificação de uma bactéria que modula uma resposta imune celular

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para identificar uma ou mais células inteiras de bactérias de uma cepa rugosa de Mycobacterium que modulam (p. ex., modificam) uma resposta imune celular, compreendendo as etapas de: (a) contactar um primeiro animal de teste com um imunoestimulante; (b) contactar um segundo animal de teste com um imunoestimulante misturado com uma bactéria; (c) medir a resposta imune celular em cada um dos animais de teste; e (d) comparar a resposta imune celular em cada um dos animais de teste, sendo que, uma resposta imune celular menor do imunoestimulante misturado com uma bactéria, em comparação com o imunoestimulante sozinho, é indicativa de uma modificação da resposta imune celular pela bactéria.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de determinar a resposta Thl/Th2 de uma cepa rugosa de bactérias selecionada do gênero Mycobacterium, sendo que referido método compreende utilização do teste cutâneo de tuberculina. Em camundongos, o teste de pele para tuberculina é realizado, de preferência, na almofada da pata. Em uma reação Thl predominante a resposta imune positiva na almofada da pata é máxima a 24 horas e diminui a 4 8 horas. No entanto, à medida que a reatividade Th2 aumenta, então a resposta imune positiva na almofada da pata a 48 horas aumenta e pode até mesmo exceder a resposta imune na almofada da pata a 24 horas.

O efeito da vacinação BCG é bem documentado usando-se este teste cutâneo de tuberculina. Assim, o ensaio de teste pode ser usado para avaliar se a introdução de uma composição de modulador imune de acordo com a presente invenção modula ou não a resposta imune celular para BCG.

Como usado aqui, o termo "animal de teste" refere-se a qualquer animal que elicita uma resposta imune celular ao imunoestimulante. De preferência, o animal de teste ou animais de teste é/são mamífero(s). Mais preferivelmente, o animal de teste ou animais de teste é/são um rato, hâmster, coelho, porquinho-da-índia ou camundongo. Mais preferivelmente, o animal de teste ou animais de teste é/são um camundongo.

De preferência, a bactéria modifica a resposta de células T auxiliares. De maneira vantajosa, a bactéria pode modificar a resposta de células T auxiliares diminuindo a resposta Thl e Th2. De maneira vantajosa, a bactéria pode modificar a resposta de células T auxiliares aumentando a resposta Th1 e diminuindo a resposta Th2. De maneira vantajosa, a bactéria pode modificar a resposta de células T auxiliares aumentando a resposta Th1 sem afetar a resposta Th2.

De preferência, o imunoestimulante apresentará uma resposta Th1 e Th2 conhecida. Por exemplo, com o imunoestimulante BCG a reação é usualmente maior a 24 h quando é um indicador da resposta Th1; a reação a 48 h é usualmente menor e inclui uma contribuição Th2. Sabe-se que BCG estimula predominantemente uma resposta Th1.

Por meio do uso de referidos imunoestimulantes pode ser possível determinar a resposta Th1/Th2 de uma bactéria de teste e, assim, pode ser possível identificar uma ou mais bactérias que apreasentam uma resposta Th1/Th2 desejada para tratar e/ou prevenir uma doença e/ou distúrbio particular.

De preferência, a resposta imune celular é medida usando-se o teste cutâneo de tuberculina. A vacinação com um imunoestimulante, como BCG, induz uma resposta ao teste cutâneo de tuberculina (uma preparação solúvel de Tubercle bacilli), quando testado mais tarde. A reação local é medida em diversos intervalos, por exemplo, 24 horas, 48 horas e 72 horas após a injeção de tuberculina. Em resumo, usa-se um imunoestimulante (p. ex. , BCG) que induz uma resposta imune positiva à tuberculina. No animal de teste o teste cutâneo de tuberculina é realizado, de preferência, na almofada da pata. Em uma reação Thl predominante, a resposta imune positiva na almofada da pata é usualmente máxima a 24 horas e diminui a 4 8 horas. No entanto, à medida que a reatividade Th2 aumenta, então a resposta imune positiva na almofada da pata a 4 8 horas aumenta e pode até mesmo exceder a resposta imune na almofada da pata a 24 horas. Assim, o ensaio pode ser usado para avaliar se a introdução de uma composição de modulador imune de acordo com a presente invenção modula ou não a resposta imune celular.

De preferência, o imunoestimulante é BCG.

A invenção será descrita agora adicionalmente com Exemplos, que devem ser compreendidos como auxilio para alguém com prática ordinária na arte realizar a invenção e não devem ser interpretados de qualquer forma como limitando o escopo da invenção.

Exemplos

Métodos

Teste cutâneo de tuberculina

O teste cutâneo de tuberculina é um ensaio de modelo apropriado para avaliar o efeito de uma composição de modulador imune, i.e. suspensões/composições bacterianas compreendendo células bacterianas mortas de acordo com a presente invenção, em uma resposta imune celular.

Vacinação BCG induz uma resposta imune positiva para tuberculina. Em camundongos, o teste cutâneo de tuberculina é realizado, de preferência, na almofada da pata. Em uma reação Thl predominante a resposta imune positiva na almofada da pata é máxima a 24 horas e diminui a 4 8 horas. No entanto, à medida que a reatividade Th2 aumenta, então a resposta imune positiva na almofada da pata a 4 8 horas aumenta e pode até mesmo exceder a resposta imune na almofada da pata a 24 horas.

O efeito da vacinação BCG é bem documentado usando este teste cutâneo de tuberculina. Assim, o ensaio de teste pode ser usado para avaliar se a introdução de uma composição de modulador imune de acordo com a presente invenção modula ou não a resposta imune celular para BCG.

Preparação de uma suspensão bacteriana

As bactérias de uma cepa rugosa do gênero Mycobacteria podem ser desenvolvidas em um meio livre de antígeno, como meio de Sauton, em um fermentador durante de 2 a 28 dias. Alternativamente, as espécies bacterianas de interesse podem ser desenvolvidas em uma inclinação sólida. Métodos alternativos podem ser facilmente obtidos por aqueles versados na arte. A massa bacteriana resultante pode ser colhida e usada diretamente, ou após lavagem, para preparar uma suspensão em tamponador. A suspensão de células bacterianas é preparada de forma a conter entre 100.000 e 10.000.000.000 bacilos por dose. As células bacterianas são ressuspensas em água em uma solução salina. De preferência, a solução salina é tamponada em pH 8,0 com borato. De preferência, os bacilos são inativados (mortos) , vantajosamente por meio de aquecimento em um autoclave durante 15 minutos a 121°C. A suspensão bacteriana resultante compreende células inteiras.

Exemplo 1: Indução de uma variante rugosa estável da cepa de tipo Mycobacterium obuense (ATCC 27023)

A cepa de tipo Mycobacterium obuense ATCC 27023 só é representada por esta cepa nas coleções internacionais. A cepa é lisa com relação ao caráter cultural e não se conhece variantes rugosas.

Experimento 1. Cultura em ágar Middlebrook 7H11.

Seis subculturas consecutivas da cepa de tipo Mycobacterium obuense ATCC 27023 em ágar Middlebrook 7H11 produziram apenas colônias lisas.

Experimento 2. Cultura em ágar Middlebrook 7H11 com diferentes concentrações de 4,4'-diaminodifenil sulfona adicionada. Experimento 2, parte a

Cepa de tipo Mycobacterium obuense ATCC 27023 foi desenvolvida em meio Middlebrook 7H11 compreendendo diferentes concentrações de Dapsone™. Os resultados são registrados na Tabela 1.

Tabela 1 - Desenvolvimento em diferentes concentrações de Dapsone™/ml de meio Middlebrook 7H11.

<table>table see original document page 113</column></row><table>

Experimento 2, parte b

A cepa de tipo Mycobacterium obuense ATCC 27023 foi desenvolvida em meio Middlebrook 7H11 compreendendo diferentes concentrações de Dapsone™. Os resultados são registrados na Table 2.

Tabela 2 - Desenvolvimento em diferentes concentrações de Dapsone™/ml de meio Middlebrook 7H11. <table>table see original document page 114</column></row><table>

Experimento 2, parte c

Cepa de tipo Mycobacterium obuense ATCC 27023 foi desenvolvida em meio Middlebrook 7H11 compreendendo diferentes concentrações de Dapsone™. Resultados são registrados na Tabela 3.

Tabela 3 - Desenvolvimento de diferentes concentrações de Dapsone™/ml de meio Middlebrook 7H11.

<table>table see original document page 114</column></row><table> Colônias rugosas foram cuidadosamente recolhidas da cultura de 12 μg de Dapsone™/ml de cultura e subcultivadas repetidamente em meio Middlebrook 7H11 sem adição de Dapsone™.

Apenas colônias rugosas desenvolveram-se após 2 0 subculturas repetidas (i.e. culturas sucessivas) .

A cepa rugosa isolada usando este experimento foi depositada junto à NCTC de acordo com a Convenção de Budapeste sob número de acesso NCTC 13365.

Exemplo 2: Reações de DTH a tuberculina em camundongos expostos a BCG que haviam sido tratados com M. obuense

O grupo experimental recebeu 107 bacilos/0,1 ml do imunomodulator, no nascimento e 21 dias após (o tempo de desmame). Camundongos de controle receberam borato tamponado no mesmo programa de dosagem.

Trinta dias após a última imunização, os camundongos foram vacinados na nuca com BCG subcutaneamente (Merieux) 105 bacilos/0,1 ml

Vinte e oito dias mais tarde, os animais foram expostos à tuberculina (almofada da pata direita traseira) ou solução salina (almofada da pata esquerda traseira) 0,02 ml. Alternativamente, é possível medir a espessura da almofada da pata antes do teste ao invés de também se injetar na almofada da pata esquerda traseira.

Reações DTH foram medidas a 24, 48 e 72 h após a exposição.

Dados individuais

<table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table>

<table>table see original document page 117</column></row><table>

Valores são médias ± sem [erro padrão da média]

Não há diferenças significativas quando não- responsores e responsores são combinados desta maneira.

No entanto, quando responsores são analisados sozinhos, revelam-se diferenças significativas.

<table>table see original document page 117</column></row><table>

Diferenças nos tamanhos das respostas +ve à tuberculina entre o controle preparado com borato e os resultados após a "priming"/preparação com uma cepa rugosa de Μ. obuense são estatisticamente significativas a 24 horas (p<0,005) e, embora a significância se perca a 48 e 72 horas, há uma tendência descendente.

Uma resposta positiva à tuberculina significa que células efetivas foram atraídas ao sitio de injeção e que citocinas inflamatórias foram liberadas. Assim, em uma resposta negativa, em que células foram recrutadas para o sítio, mas não liberaram citocinas, o inchaço que se deve principalmente ã resposta a citocinas liberadas pode não ser apreciável, embora células competentes tenham sido recrutadas para o sítio.

Em um animal que foi imunizado com reagentes contendo antígenos compartilhados com o reagente de teste, uma falta de resposta não significa que não há resposta, mas apenas que o teste ainda não a detectou. Pode ocorrer resposta negativa porque há uma incapacidade de responder ou porque há uma resposta, porém em um sentido negativo. Esta última circunstância pode ocorrer provavelmente em reações DTH em animais expostos a BCG. Sem desejar ater-nos à teoria, acredita-se que células sensibilizadas podem permanecer em nódulos linfáticos ao invés de migrarem para a derme, ou que elas podem chegar ali, mas produzem citocinas reguladoras para baixo, células indutoras de anergia. Algumas vezes, um teste alternativo, como o teste de transformação de linfócitos, pode demonstrar a presença de células circulantes competentes responsivas ao antígeno de teste, e biópsias por "punch" de sítios de teste cutâneo aparentemente negativas mostrarão infiltrações destas células, que, no entanto, não produzem um inchaço perceptível. A proporção de indivíduos negativos para o teste, testados cutaneamente ou na almofada da pata, varia de acordo com a genética e a escala de tempo com relação à "priming" e exposição. Há um grande corpo de evidência publicada lidando com estes fenômenos no Homem.

Assim, na análise dos dados de referidos testes necessita-se observar na determinação de proporção de uma resposta positiva e o diâmetro médio de respostas positivas, como nós o fizemos. Não houve diferenças no percentual de resposta entre os 2 grupos, mas há uma diferença nos tamanhos de resposta que responsores proporcionaram.

Conclusões

M. obuense (cepa rugosa NCTC 13365) tem um efeito imunoregulador.

Todas as publicações mencionadas na descrição acima são incorporados aqui por referência. Várias modificações e variações dos métodos e sistema descritos da presente invenção serão aparentes àqueles com prática na arte sem afastar-se do escopo e espírito da presente invenção. Embora a presente invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades preferidas específicas, deve-se compreender que a invenção como reivindicada não deveria ser indevidamente limitada a referidas modalidades específicas. Efetivamente, várias modificações dos modos descritos para a realização da invenção e que são óbvias para aqueles com prática na bioquímica e imunologia ou campos relacionados devem ser compreendidas pelo escopo das reivindicações a seguir.

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Claims (29)

1. Método de produzir cepas rugosas de uma bactéria caracterizado pelo fato de que referido método compreende expor referida bactéria a 4,4'-diaminodifenil sulfona numa quantidade que é maior ou igual a 7,5 μg/ml e inferior a 20 μg/ml, sendo que referida bactéria é de um Mycobacterium de gênero aeróbico.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 caracter i zado pelo fato de que referida cepa rugosa é isolada.

3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que referida bactéria é Mycobacterium obuense.

4. Cepa rugosa de Mycobacterium obuense caracterizada pelo fato de que é produzível por meio do método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.

5. Cepa rugosa de Mycobacterium obuense caracterizada pelo fato de que é depositada sob o Tratado de Budapeste na NCTC com o número de acesso NCTC 13365.

6. Composição de modulador imune compreendendo uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que referida composição de modulador imune, quando usada, modifica uma resposta imune celular.

7. Composição de modulador imune de acordo corri a reivindicação 6 caracterizado pelo fato de que referida composição compreende um antígeno e um adjuvante, sendo que referido adjuvante compreende uma célula inteira de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense.

8. Composição farmacêutica compreendendo uma célula inteira de uma bactéria de uma cepa rugosa de Mycobacterium obuense e, opcionalmente, um diluente, excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, sendo que referida composição farmacêutica, quando usada, modifica uma resposta imune celular.

9. Uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre uma infecção (p. ex., uma infecção bacteriana, viral, ou parasítica, por exemplo, malária, tripanossomiase, leishmaniose, infecção por espécies de Eimeria em galináceos, e toxoplasmose) e/ou as anormalidades imunológicas que acompanham uma infecção, uma doença autoimune (p. ex., um distúrbio vascular, tal como distúrbio vascular obliterativo, e os aspectos imunológicos subjacentes à hiperplasia da miolntima e/ou formação de ateroma (conhecida de outra forma como arteriosclerose), artrite e rejeição de- enxerto), estresse (por exemplo, estresse por trauma importante, estresse psico-social e estresse crônico), uma alergia (p. ex. , asma incluindo asma alérgica, febre-do-feno, dermatite alérgica (eczema), choque anafilático, alergias de ingestão ou contato com plantas, picadas, como urtiga e picadas de insetos, e alergias a mordidas de insetos, como maruins, por exemplo, Culicoides (que causa dermatite recorrente sazonal de verão em cavalos)), asma eqüina, COPD e câncer (por exemplo, melanoma ou adenoma-carcinoma) e um desequilíbrio do sistema imune (p. ex. , um desequilíbrio do sistema imune em crianças e idosos).

10. Uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre uma infecção, uma doença autoimune, estresse, uma alergia, asma eqüina, COPD, câncer e um desequilíbrio do sistema imune.

11. Uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma reação adversa a vacinas infantis e/ou conseqüências das mesmas.

12. Uso de uma composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para modificar uma resposta imune celular.

13. Composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.

14. Composição de modulador imune ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 caracterizada pelo fato de que é para uso em ou como uma vacina.

15. Composição de modulador imune de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que referida vacina é uma vacina profilática ou uma vacina terapêutica.

16. Composição de modulador imune de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que referida composição modifica uma resposta imune celular.

17. Composição de modulador imune e/ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que referida composição compreende adicionalmente um antigeno ou determinante antigênico.

18. Composição de modulador imune e/ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 caracterizada pelo fato de que referido antigeno ou determinante antigênico é um antigeno ou determinante antigênico selecionado dentre uma ou mais de uma vacina contra BCG (bacilo de Calmette e Guerin), uma vacina de toxóide da difteria, uma vacina contra difteria/tétano/coqueluche, uma vacina contra coqueluche, a vacina contra toxóide do tétano, a vacina contra o sarampo, a vacina contra a caxumba, a vacina contra a rubéola, a OPV (vacina oral contra a poliomielite) e Mycobacterium vaccae, ou parte das mesmas.

19. Composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 ou reivindicação 18 caracterizado pelo fato de que referida composição compreende dois ou mais referidos antígenos ou determinantes antigênicos.

20. Composição de modulador imune e/ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 e de 13 a 19 caracterizado pelo fato de que referida bactéria é morta.

21. Método para tratar ou prevenir uma condição em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 e de 13 a 19 a um sujeito, sendo que referida composição modula uma resposta imune celular.

22. Método para imunizar um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição farmacêutica e/ou composição de modulador imune de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8 e de 13 a 19.

23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22 caracterizado pelo fato de que referida composição farmacêutica e/ou uma composição de modulador imune é co-administrada com um antígeno ou determinante antigênico.

24. Método de acordo com a reivindicação 23 caracterizado pelo fato de que o antígeno ou determinante antigênico é um antígeno ou determinante antigênico selecionado dentre uma ou mais de uma vacina BCG (bacilo de Calmette e Guerin), uma vacina de toxóide da difteria, uma vacina de dif teria/tétano/coqueluche, uma vacina de coqueluche, uma vacina de toxóide do tétano, uma vacina de sarampo, uma vacina de caxumba, uma vacina de rubéola, uma OPV (vacina oral contra a poliomelite) e Mycobacterium vaccae, ou parte das mesmas.

25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou reivindicação 24 caracterizado pelo fato de que referida composição farmacêutica e/ou uma composição de modulador imune é co-administrada com dois ou mais referidos antígenos ou determinantes antigênicos.

26. Uso de uma sulfona e/ou sulfonamida caracterizado pelo fato de que é para produzir uma cepa rugosa de uma bactéria.

27. Método caracterizado pelo fato de que é como descrito previamente, em essência, com referência aos Exemplos.

28. Composição de modulador imune ou farmacêutica caracterizada pelo fato de que é como descrita previamente, em essência, com referência aos Exemplos.

29. Uso caracterizado pelo fato de que é como descrito previamente, em essência, com referência aos Exemplos.