BRPI0619081A2 - composição para prevenção ou tratamento de danos da mucosa no trato gastrintestinal e uso - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO PARA PREVENçãO OU TRATAMENTO DE DANOS DA MUCOSA NO TRATO GASTRINTESTINAL E USO. é fornecida uma composição para a prevenção ou tratamento de danos da mucosa no trato gastrintestinal, compreendendo revaprazan ou um sal do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Revaprazan ou seu sal possui um excelente efeito preventivo ou de tratamento para danos da mucosa gastrintestinal através da potencialização de um fator de defesa na mucosa gastrintestinal, simultaneamente com ação como um antagonista da bomba de ácido.
Description
"COMPOSIÇÃO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DANOS DA MUCOSA NO TRATO GASTRINTESTINAL E USO"
DESCRIÇÃO
1- ÁREA TÉCNICA
A presente invenção está relacionada com uma com- posição para prevenção ou tratamento de danos da mucosa no trato gastrintestinal, compreendendo revaprazan ou seu sal.
2- ÁREA ANTECEDENTE
Revaprazan, conhecido pelo nome químico, 5, 6 - dimetil - 2 - (4 - fluorofenilamino) - 4 - (1 - metil - 1, 2, 3, 4 - tetraidroisoquinolin - 2 - il) pirimidina, é um composto representado pela Fórmula 1 abaixo, e está disponí- vel como um sal de adição de ácido (por exemplo, cloridrato de revaprazan). [PCT Publication N0 W096/05177]
<Fórmula 1>
Revaprazan ou seu sal se liga reversivelmente a um sítio de troca H+/K+ das bombas de próton (H+/K+ ATPase) , que existe nas células parietais gástricas para inibir, de forma competitiva, a secreção de H+ no interior do lúmen gástrico.
Revaprazan ou seu sal se liga a um sítio específico da H+/K+ ATPase para bloquear o transporte de H+ e a secreção ácida no interior do lúmen gástrico, desse modo aumentando o pH 'intra-gástrico. De forma diferente, os inibidores irreversí- veis da bomba de próton, tal como omeprazol, revaprazan ou seu sal não é afetado através da ativação ácida gástrica da droga ou secreção ácida gástrica das bombas de próton. Com base no mecanismo do revaprazan ou seu sal que é diferente do mecanismo dos inibidores irreversíveis da bomba de pró- ton, tal como omeprazol, revaprazan ou seu sal é classifica- do com um Antagonista da Bomba de Ácido (APA).
Entretanto, os distúrbios gastrintestinais são causados quando fatores ofensivos (Por exemplo, ácido gás- trico) são fortalecidos ou os fatores de defesa são enfra- quecidos. Ambos os inibidores da bomba de próton (por exem- pio, omeprazol) e os antagonistas da bomba de ácido (por e- xemplo, revaprazan) são compostos que inibem a secreção do fator ofensivo, isto é, ácido gástrico e agentes citoprote- tores (por exemplo, sucralfato, rebamipida) são compostos que potencializam os fatores de defesa.
3- APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO
Problema Técnico
Os presentes inventores têm conduzido vários en- saios clínicos utilizando uma antagonista da bomba de ácido, isto é, revaprazan ou seu sal, e concluíram que o revaprazan ou seu sal possui uma atividade citoprotetora no trato gas- trintestinal, além da atividade inibitória da bomba de pró- ton. Tais descobertas surpreendentes sugerem que o revapra- zan ou seu sal não possui somente o efeito de inibição da secreção do ácido gástrico (um fator ofensivo), mas também o efeito citoprotetor gastrintestinal de potencialização de um fator defensivo.
Solução Técnica
Portanto, a presente invenção fornece uma composi- ção para prevenção ou tratamento de danos da mucosa no trato gastrintestinal, compreendendo revaprazan ou seu sal.
A presente invenção fornece uma composição para prevenção ou tratamento de danos da mucosa no trato gastrin- testinal, compreendendo revaprazan ou seu sal e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para prevenção ou tratamento de dano à mucosa gástrica, compreendendo a administração a um humano com uma necessidade sua de uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz para prevenção ou tratamen- to de danos à mucosa gástrica de revaprazan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para prevenção ou tratamento de dano in- duzido por droga à mucosa gástrica, compreendendo a adminis- tração a um humano com uma necessidade sua de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz para pre- venção ou tratamento de dano induzido por droga à mucosa gástrica de revaprazan, ou um seu sal farmaceuticamente a- ceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. De acordo com ainda outro aspecto da presente in- venção é fornecido um método para prevenção ou tratamento de dano induzido pelo álcool à mucosa gástrica, compreendendo a administração a um humano com uma necessidade sua de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz para prevenção de dano induzido pelo álcool à mucosa gástri- ca de revaprazan, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com ainda outro aspecto da presente in- venção, é fornecido um método para fornecer citoproteção da mucosa gástrica em um humano recebendo drogas anti- inflamatórias não-esteróides (NSAIDs), compreendendo a admi- nistração ao humano antes de ou concorrentemente com NSAIDs, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade e- fetiva citoprotetora de revaprazan ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Os NSAIDs utilizados na presente invenção não estão particu- larmente restritos e incluem todos os NSAIDs largamente uti- lizados, tais como aspirina, indometacina, diclofenaco, ibu- profeno, naproxeno, piroxicam, ácido mefenâmico, ácido flu- fenâmico, floctafenina, etenzamida, salicilato de sódio, di- flunisal, clofezona, cetofenilbutazona, fenilbutazona, alco- flenaco, alminoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, prano- profeno, loxoprofeno-Na, cloridrato de tiaramida, citrato de perisoxal, emorfazona, acemetacina, maleato de proglumetaci- na, bucolome e semelhantes.
4- DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS Os aspectos e vantagens acima e outros aspectos e vantagens da presente invenção irão se tornar mais evidentes pela descrição com detalhes das suas modalidades de exemplo com referência aos desenhos, em anexo, nos quais:
FIG. 1 mostra os resultados dos testes de MTT para
o efeito inibitório do revaprazan sobre a morte celular de- vido ao dano da mucosa gastrintestinal induzido pela bacté- ria Helicobacter pylori (H. pylori);
FIG. 2 mostra os resultados dos testes de MTT para o efeito inibitório do revaprazan sobre a morte celular de- vido ao dano da mucosa gastrintestinal induzido pelo etanol;
FIG. 3A e FIG. 3B são imagens que mostram o efeito citoprotetor do revaprazan contra dano gastrintestinal in vivo;
FIG. 4 é uma imagem Western blot que mostra um e- feito inibitório do revaprazen sobre a ativação de ERK (ci- nase regulada por sinal extracelular) induzida pela bacté- ria .
FIG. 5 são os resultados do Ensaio de Mudança de Mobilidade Eletroforética (EMSA) mostrando um efeito inibi- tório do revaprazan sobre a ativação de NF-kB induzida pela bactéria H. pylori;
FIG. 6 são os resultados de RT-PCR mostrando um efeito de revaprazan sobre a atividade dos fatores de cres- cimento pro-angiogênico;
FIG. 7 é uma imagem Western blot mostrando um e- feito do revaprazan sobre a atividade de proteínas de choque térmico; FIG. 8 é uma imagem comparativa mostrando os efei- tos preventivos para lesões da mucosa gástrica com o trata- mento de rebamipida, omeprazol e revaprazan antes da admi- nistração da indometacina; e
FIG. 9 é uma imagem comparativa mostrando o efeito do tratamento com o revaprazan para lesões da mucosa gástri- ca após administração da indometacina.
5 - MELHOR FORMA DE REALIZAR A INVENÇÃO Revaprazan pode ser preparado de acordo com os mé- todos apresentados em W096/05177, W097/42186, e/ou W098/18784. O sal de revaprazan pode ser um sal de ácido i- norgânico, tal como cloridrato, sulfato, fosfato, e nitrato, ou um sal de ácido orgânico, tal como tartarato, fumarato, citrato, mesilato, e acetato. O cloridrato de revaprazan é o de preferência.
A composição da presente invenção pode incluir a- ditivos, tais como lactose ou amido de milho, lubrificantes, tal como estearato de magnésio, emulsificantes, agentes de suspensão, estabilizantes e agentes isotônicos. Se for ne- cessário, devem ser adicionados agentes edulcorantes e/ou agentes aromatizantes.
A composição da presente invenção pode ser admi- nistrada através de via oral ou através de via parenteral, incluindo a via intravenosa, via intraperitoneal, via subcu- tânea, via retal e vias tópicas de administração. Portanto, a composição da presente invenção pode ser formulada sob vá- rias formas, tais como comprimidos, cápsulas, soluções aquo- sas ou suspensões. No caso de comprimidos para uso oral, veículos tais como lactose, amido de milho, e agentes lubri- ficantes, como por exemplo estearato de magnésio, são comu- mente adicionados. No caso de cápsulas para administração oral, pode ser utilizada a lactose e/ou amido de milho ani- dro como um diluente. Quando é necessária uma suspensão a- quosa para uso oral, o princípio ativo pode ser combinado com agentes emulsificantes e o/ou agentes de suspensão. Se for desejado, podem ser adicionados certos agentes edulco- rantes e/ou agentes aromatizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal subcutâneo e intravenoso, são preparadas ge- ralmente soluções estéreis do princípio ativo, e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para uso intravenoso, a concentração total de solutos deve ser controlada a fim de tornar a preparação isotônica. A compo- sição da presente invenção pode estar na forma de uma solu- ção aquosa contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, solução salina, a um nível de pH de 7.4. As so- luções podem ser introduzidas na corrente sangüínea intra- muscular do paciente através de injeção de bolus local.
Revaprazan ou seu sal pode ser administrado a um paciente que necessita da prevenção ou do tratamento de dano da mucosa gastrintestinal em uma quantidade eficaz variando de cerca de 50 mg a 400 mg por dia, preferivelmente de cerca de 100 mg a 300 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 150 mg a 250 mg por dia, e mais pref erivelmente de 200 mg por dia. É evidente que, a dosagem pode ser alterada de a- cordo com a idade, peso, susceptibilidade ou sintomas repre- sentados pelo paciente. 6- MODO DA INVENÇÃO
Depois disto, a presente invenção será descrita mais especificamente através dos exemplos de trabalho a se- guir. Contudo, os exemplos de trabalho a seguir são forneci- dos somente como exemplo e, assim, a presente invenção não está limitada a eles ou por eles.
Exemplo 1: Medição da incidência de morte celular induzida pela bactéria Helicobacter pylori (H. pylori) (en- saio - 1 MTT)
A fim de determinar as propriedades citoprotetoras do revaprazan contra a infecção causada pela bactéria H. p- ylori, as células da mucosa gástrica foram pré-tratadas com revaprazan e rebamipida antes da infecção causada pela bac- téria H. pylori, e a incidência da morte celular foi medida. Rebamipida, conhecida por possuir propriedades citoproteto- ras, foi utilizada como uma droga controle.
As células epiteliais gástricas humanas (AGS, KCLB 21739) foram semeadas em placa com 96 poços com 5 X IO4 cé- lulas/mL e submetidas à cultura em RPMI 1640 (Gibco BRL, Grand Island, New York, U.S.A.), suplementadas com penicili- na 100 unidades/mL, estreptomicina 100 ug/mL e FBS 10% (Soro Fetal Bovino). Foram adicionados revaprazan e rebamipida, dissolvidos em água esterilizada, às células AGS para alcan- çar uma concentração final de 50 uM e as células foram incu- badas à temperatura de 37°C durante 16 horas. Para remover o meio RPMI 1640, a placa foi centrifugada à temperatura de 24°C, 3000 rpm durante 5 minutos e lavada três vezes com PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM) . Para inoculação, as culturas da bactéria H. pylori (ATCC 43504) foram resuspensas em PBS e submetidas à cultura junto com células AGS a uma concentração final de 5 X 10^8 UFC/mL. Após 48 horas de incubação à temperatura de 37°C, a cultura foi centrifugada à temperatura de 24°C, 3000 rpm durante 5 minu- tos para remover o meio de cultura, isto é, RPMI 1640, e en- tão o número total de células viáveis foi avaliado através do método de ensaio MTT (brometo de 3 - [4, 5 - dimetiltia- zol - 2 - il] - 2, 5 - difenil tetrazólio). O quantitativo de 1mg/mL de uma solução MTT preparada através da dissolução de MTT (Amresco, Ohio, U.S.A.) em PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM) foi adicionado a cada poço (50 □/poço), seguido de incubação à temperatura de 37°C du- rante 4 horas. A camada sobrenadante foi, então, removida através de centrifugação à temperatura de 24°C, 3000 rpm du- rante 5 minutos e os grânulos de formazan formados pelas cé- lulas viáveis foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila 99.5% (DMSO) (Kanto, Tokyo, Japan) (50 D/poço), e a intensi- dade ótica foi medida a 540 nm utilizando uma leitora de ELISA (TECAN, Maennedorf, Switzerland).
Os resultados do ensaio MTT são mostrados na FIG. 1. Referindo-se à FIG. 1, a infecção causada pela bactéria H. pylori no periodo de 48 horas, causou citotoxicidade sig- nificativa da mucosa gástrica. Contudo, o pré-tratamento com rebamipida e revaprazan reduziu significativamente a citoto- xicidade da mucosa gástrica provocada pela infecção causada pela bactéria H. pylori. Esses resultados mostram que o re- vaprazan possui efeito citoprotetor equivalente ou maior do que o efeito citoprotetor da rebamipida contra a citotoxici- dade induzida pela bactéria H. pylori.
Exemplo 2: Medição da incidência de morte celular induzida pelo etanol (ensaio - 2 MTT).
As células da mucosa gástrica de rato (RGM-1, ban- co de células RIKEN, Japan) foram semeadas em placa com 96 poços com 5 X 104 células/mL e submetidas à cultura em DMEM- F12 (Gibco BRL, Grand Island, New York, U.S.A.), suplementa- das com penicilina 100 unidades/mL, estreptomicina 100 ug/mL e FBS 10% (Soro Fetal Bovino). Foram adicionados Revaprazan e rebamipida, dissolvidos em água esterilizada, às células RGM-I para alcançar uma concentração final de 50 uM e as cé- lulas foram incubadas à temperatura de 370C durante 16 ho- ras. Para remover o meio DMEM-F12 1640, a placa foi centri- fugada à temperatura de 24°C, 3000 rpm durante 5 minutos e lavada três vezes com PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM). Então, o meio contendo etanol (DMEM- F12 contendo etanol 200 mM, suplementando com penicilina 100 unidades/mL, estreptomicina 100 ug/mL e FBS 10%) foi adicio- nado às células, e as células foram submetidas à cultura à temperatura de 37°C durante 16 horas. Após a incubação, o meio de cultura foi centrifugado à temperatura de 24°C, 3000 rpm durante 5 minutos para remover o meio de cultura, e en- tão, o número total de células viáveis foi avaliado através do método de ensaio MTT (brometo de 3 - [4, 5 - dimetiltia- zol - 2 - il] - 2, 5 - difenil tetrazólio). O quantitativo de lmg/mL de uma solução MTT preparada através da dissolução de MTT (Amresco, Ohio, U.S.A.) em PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM) foi adicionado a cada poço (50 D/poço) , seguido de incubação à temperatura de 37°C du- rante 4 horas. A camada sobrenadante foi, então, removida através de centrifugação à temperatura de 24°C, 3000 rpm du- rante 5 minutos e os grânulos de formazan formados pelas células viáveis foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila 99.5% (DMSO) (Kanto, Tokyo, Japan) (50 D/poço), e a intensi- dade ótica foi medida a 540 nm utilizando uma leitora de ELISA (TECAN, Maennedorf, Switzerland).
Os resultados do ensaio MTT são mostrados na FIG. 2. Referindo-se à FIG. 2, no grupo de tratamento somente com etanol, foi induzida citotoxicidade significativa da mucosa gástrica. Pelo outro lado, nos grupos de pré-tratamento com rebamipida/revaprazan/etanol, a citotoxicidade da mucosa gástrica foi significativamente reduzida. Esses resultados mostram que o revaprazan possui efeito citoprotetor equiva- lente ou maior do que o efeito citoprotetor da rebamipida.
Exemplo 3: Avaliação do efeito preventivo do reva- prazan em dano gastrintestinal in vivo Ratos machos Sprague-Dawley livres de patógeno es- pecifico (SPF) com seis semanas de vida (Charles River, Tok- yo, Japan) foram utilizados para experiências. Os ratos fo- ram alimentados com dieta comercial à base de pelota estere- lizada (Biogenomics Co., Seoul, Korea), fornecida água es- téril à vontade, e alojados em ambiente com risco biológico e com ar condicionado com um ciclo de 12 horas de luz: 12 horas de escuridão: 12 horas sem luz. Os ratos foram dividi- dos em quatro grupos; grupo de tratamento somente com indo- metacina, grupo de tratamento com revaprazan - indometacina, grupo de tratamento somente com etanol e grupo de tratamento com revaprazan - etanol. Os ratos foram mantidos em jejum de 24 horas e, então, foram administrados com revaprazan 10mg/kg suspenso em CMC 0.5% (carboximetilcelulose) via tubo oro-gástrico antes da exposição ou a indometacina (40 mg/kg durante 12 horas) óu etanol absoluto (6 mL/kg durante 1 hora).
Os estômagos dos ratos pertencentes aos grupos tratados com indometacina foram excisados e o grau de lesões da mucosa gástrica foi observado (verificar a FIG. 3B) . Re- ferindo-se à FIG. 3B, no grupo de tratamento somente com e- tanol, as lesões hemorrágicas notavelmente intensificadas na mucosa gástrica foram observadas visualmente. Contudo, no grupo de tratamento com revaprazan - etanol que foi tratado com etanol após a administração de revaprazan, o dano gás- trico induzido pelo etanol foi completamente inibido. Esses resultados mostram que o pré-tratamento com revaprazan redu- ziu significativamente as lesões da mucosa gástrica induzi- das pelo etanol ou induzidas por Droga Antiinflamatória Não Esteróide (NSAID) (por exemplo, indometacina) , desse modo alcançando excelente efeito citoprotetor da mucosa gastrin- testinal.
Exemplo 4: Avaliação da atividade da cinase regu- lada por sinal extracelular (ERK) induzindo citototoxidade mediada pela bactéria H. pylori.
A citototoxidade induzida pela bactéria H. pylori ativa MAPK (proteína cinase ativada por mitógeno, desse modo resultado em apoptose. Portanto, a infecção causada pela bactéria H. pylori conduz a um aumento na fosforilação de ERK entre as três maiores sub-familias de MAPKs.
As células epiteliais gástricas humanas (AGS, KCLB 21739) foram semeadas em placas de Petri com 2 X IO6 célu- las/100 mm2 submetidas à cultura em RPMI 1640 (Gibco BRL, Grand Island, New York, U.S.A.), suplementadas com penicili- na 100 unidades/mL, estreptomicina lOOug/mL e FBS 10% (Soro Fetal Bovino). Foi adicionado revaprazan, dissolvido em água esterilizada, às células AGS para alcançar as concentrações finais de 5 uM e 25 uM e as células foram incubadas à tempe- ratura de 37°C durante 16 horas. O meio RPMI 1640 foi remo- vido e então, as células foram lavadas três vezes com PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2 HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM) . Para inoculação, as culturas de H. pylori (ATCC 43504) foram re- suspensas em PBS e submetidas à cultura junto com células AGS a uma concentração final de 5 X IO8 UFC/mL. Após 30 mi- nutos de incubação à temperatura de 37°C, as células foram re-suspensas em tampão de Iise (Tris-Cl 20 mM (pH 7.5), NaCl 150 mM, Triton X-100 1%, EDTA 1 mM e coquetel de inibidor de protease (Roche, Mannheim, Germany)). A suspensão foi soni- ficada por aproximadamente 10 segundos, quatro vezes utili- zando o produto BIORUPTOR (Cosmo Bio, Koto-ku, Tyoko), e centrifugada à temperatura de 4°C, 12000 rpm durante 30 mi- 25 nutos. As camadas sobrenadantes foram utilizadas como extra- tos de proteína, submetidas à eletroforese em géis SDS-PAGE 10% e transferidas para membranas PVDF (Millipore, Massachu- setts, U.S.A.) utilizando um sistema de transferência semi- anidro (Hoeffer Pharmacia Biotech, San Francisco, CA,
U.S.A.) . A fim de prevenir a ligação não especifica entre os anticorpos primários e as proteínas, as membranas PVDF foram bloqueadas com tampão de bloqueio (TBST: Tris-Cl 10 mM, pH 8.0, NaCl 150 mM e Tween 20 0.1% (v/v)) contendo leite des- natado 5% (Difco, Livonia MI, U.S.A.) durante 1 hora à tem- peratura de 23°C. As membranas PVDF foram incubadas à tempe- ratura de 4°C durante 15 horas com diluição 1:1000 (200ng/mL) dos anticorpos primários para p-ERK ou ERK. As membranas PVDF foram incubadas com diluição 1:2000 (lOOng/mL) do anticorpo secundário conjugado com HRP (pero- xidase de. raiz forte) (Santa Cruz Biotech, Califórnia, U.S.A.) durante 1 hora à temperatura de 23°C. O imunocomple- xo foi visualizado com um kit de detecção ECL (quimilumines- cência intensificada) (Amersham-Pharmacia Biotec, Buckin- ghamshire, UK).
Os resultados Western blot para o p-ERK do grupo que não foi submetido ao tratamento e os grupos de tratamen- to com revaprazan das células infectadas pela bactéria H. pylori são apresentados na FIG. 4. Com referência à FIG. 4, revaprazan exibe um efeito inibitório na ativação de ERK significativo dependente da concentração.
Exemplo 5: Avaliação da atividade do fator de transcrição NF-kB associada com infecção causada pela bacté- ria H. pylori (Ensaio de Mudança Mobilidade Eletroforética, EMSA)
A atividade de ligação de DNA de NF-kB (fator nu- clear - kappa Β), um fator de transcrição sensível a redox, conhecido por estar associado com infecção causada por bac- téria H. pylori, foi avaliado utilizando EMSA. Rebamipida (50 uM) , conhecida por possuir propriedades citoprotetoras, foi utilizada como uma droga controle, e revaprazan (25 uM) foi utilizado como uma droga teste.
As células epiteliais gástricas humanas (AGS, KCLB 21739) foram semeadas em placas de Petri com 2x IO6 célu- las/100 mm2 e submetidas à cultura em RPMI 1640 (Gibco BRL, Grand Island, New York, U.S.A.), suplementadas com penicili- na 100 unidades/mL, estreptomicina 100 ug/mL e FBS 10% (Soro Fetal Bovino). Foram adicionados revaprazan e rebamipida, dissolvidos em água esterilizada, às células AGS para alcan- çar concentrações finais de 25 uM e 50 Um, respectivamente, e as células foram incubadas à temperatura de 370C durante 16 horas. O meio de cultura foi removido e as células foram lavadas duas vezes com PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2 HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM). Para inoculação, as culturas de H. pylori (ATCC 43504) foram re-suspensas em PBS e submetidas à cultura junto com células AGS a uma concentração final de 5 X 10"8 UFC/mL. As frações nucleares para EMSA foram prepara- das utilizando kit de Extração NE-PER Nuclear e kit de Ex- tração Citoplasmática (Pierce, Rockford, IL, U.S.A.). Se- qüências de oligonucleotideos com dupla fita utilizadas para EMSA de NF-kB, são como se segue: 5' - AGT TGA GGG GAC TTT CCC AGG C-3', e os oligonucleotideos foram rotulados com um kit de Rotulagem de DNA Biotina 3' Terminal (Pierce, Rock- ford, IL, U.S.A.). O EMSA foi realizado com um kit de EMSA Quimiolumínescente de Mudança de Luz (Pierce, Rockford, IL, U.S.A.).
Os resultados da avaliação para a atividade de li- gação de DNA de NF-kB utilizando EMSA. MTT são mostrados na FIG. 5. Esses resultados indicam que a atividade de NF-kB foi significativamente inibida pelo pré-tratamento com reva- prazan, desse modo alcançando o efeito citoprotetor equiva- lente a ou maior do que a rebamipida.
Exemplo 6: Medição dos níveis de expressão de pro- teínas que participam na citoproteção (RT-PCR)
A fim de avaliar o efeito citoprotetor do revapra- zan, 100 uM de sulindac que pertence as NSAIDs foi adiciona- do às células de rato, e os níveis de expressão dos fatores de crescimento pro-angiogênico, VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular), interleucina-8 (IL- 8), e COX- 2 (ci- clooxigenase- 2) foram medidos. Rebamipida (50 uM), conheci- da por possuir propriedades citoprotetoras, foi utilizada, como uma droga controle e o revaprazan (25 uM) foi utilizado como uma droga teste.
As células da mucosa gástrica de rato, (RGM-1, banco de dados de células RIKEN, Japan) foram semeadas em placas de Petri com 2 X IO6 células/100 mm2 e submetidas à cultura em RPMI 1640 (Gibco BRL, Grand Island, Nero York, U.S.A.), suplementadas com penicilina 100 unidades/mL, es- treptomicina 100 ug/mL e FBS 10% (Soro Fetal Bovino). Foram adicionados revaprazan e rebamipida, dissolvidos em água es- terilizada, às células RGM-I para alcançar concentrações fi- nais de 25 uM e 50 uM, respectivamente, e as células foram incubadas à temperatura de 37°C durante 16 hora. O meio la- vadas três vezes com PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2 HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM). Uma solução de sulindac em DMSO foi adicionada às células para alcançar uma concentração final de 100 uM e as células foram submetidas à cultura à tempera- tura de 370C durante 8 horas. As células submetidas à cultu- ra foram coletadas através de centrifugação à temperatura de 23°C a 3000 rpm durante 3 minutos, e o RNA total foi isolado das células utilizando o reagente TRIzol (Life technologies, Milan, Italy). A água esterilizada isenta de RNase foi adi- cionada a 2 □ do RNA total e 1 □ de 10 pmol/oligo dT para obter soluções de reação com um volume de 34 □. As soluções de reação foram incubadas à temperatura de 65ºC durante 5 minutos, e 10 □ de um tampão de transcrição reversa 5 X, 5 □ de dNTPs 10 mM, e 1 □ de transcriptase reversa M-MLV foram adicionados também. As soluções resultantes foram incubadas à temperatura de 37ºC por uma hora para obter cDNA (Promega, Madison, WI) e o cDNA foram amplificados por PCR. O PCR foi realizado utilizando o kit Premix Ex Taq (Takara, Chiba, Ja- pan) com iniciadores específicos com se segue: 5' - TGCACCCACGACAGAAGGGGA - 3' e 5' - TCACCGCCTTGGGCTTGTCACAT - 3' e (para VEGF) ; 5' - GAAGATAGATTGCCCGA - 3' e 5' - CATAGCCTCTCACACATTTC 3' e (para IL - 8); 5' ATCTGTGTGGGTACAAATTTG - 3'; e 5' - GTCTCTCATCTGCAATAATGTG - 3' (para COX - 2); 5' - TGAAGGTCGGTGTCAACGATTTGTC -3'; e 5' - CATGTAGGCCATGAGGTCCACCAC - 3' e (para GAPDH).
Conforme descrito acima, GAPDH foi utilizado como controle positivo. O PCR foi realizado como se segue: 35 ci- cios (VEGF, IL-8 e COX-2) ou 28 ciclos (GAPDE) de 94°C du- rante 1 minuto, 60 0C (VEGF), 45°C (IL-8), 48°C (COX-2) e 550C (GAPDH) durante 1 minuto (cada), e 72°C durante 1 minu- to. O produto PCR foi submetido à resolução em géis de aga- rose 1%, e corados com 10 mg/mL de um brometo de etidio.
Os níveis de expressão de IL-8, VEGF e COX-2 no grupo de tratamento rebamipida - sulindac e o grupo de tra- tamento revaprazan - sulindac são apresentados na FIG. 6 . Referindo-se à FIG. 6, os níveis de expressão de IL-8, VEGF e COX-2 no grupo de tratamento revaprazan - sulindac foram bem maiores do que aqueles no grupo de tratamento com reba- mipida - sulindac. É de conhecimento que um dos mecanismos que contribuem para dano da mucosa gástrica induzido por NSAID está associado com uma redução no VEGF, IL-8 e COX-2, causando regeneração da mucosa gástrica e isquemia. Sob esse aspecto, os resultados da FIG. 6 mostrando os níveis cres- centes de expressão de IL-8, VEGF e COX-2 no grupo de trata- mento com revaprazan - sulindac revelam que o revaprazan possui um ótimo efeito citoprotetor para a mucosa gastrin- testinal.
Exemplo 7: Avaliação das atividades das proteínas de choque térmico (Western blotting)
Para medir a expressão das proteínas de choque térmico, HO-1, HSP27, HSP70, as células foram pré-tratadas com concentração de 5, 10 e 25 uM de revaprazan, e então, tratadas com indometacina (uma NSAID, 0.5 uM).
As células da mucosa gástrica de ratos (RGM-1 , banco de células RIKEN, Japan) foram semeadas em placas de Petri com 2 X 1O6 células/ 100 mm2 e submetidas à cultura em DMEM-Fl2 (Gibco BRL, Grand Island, New York, U.S.A.), suple- mentadas com penicilina 100 unidades/mL, estreptomicina 100 ug/mL e FBS 10% (Soro Fetal Bovino) . As células RGM-1 foram pré-tratadas com revaprazan (5, 10 e 25 uM) e submetidas à cultura a temperatura de 37°C durante 16 horas. O meio de cultura foi removido e as células foram lavadas três vezes com PBS (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, Na2 HPO4 10 mM e KH2PO4 2 mM) . Uma solução de indometacina em água esterelizada foi adicionada às células para alcançar uma concentração final de 0.5 uM, e as células foram incubadas à temperatura de 37°C durante 16 horas. Após incubação, as células foram re- suspensas em tampão de lise (Tris-Cl 20 mM (pH 7.5), NaCl 150 mM, Triton X - 100 1%, EDTA 1 mM e coquetel de inibidor de protease (Roche, Mannheim, Germany)). A suspensão foi so- nificada por aproximadamente 10 segundos, quatro vezes uti- lizando o produto BIORUPTOR (Cosmo Bio, Koto-ku, Tyoko), e centrifugada à temperatura de 4°C, 12000 rpm durante 30 mi- nutos. As camadas sobrenadantes foram utilizadas como extra- tos de proteína, as proteínas extraídas foram submetidas à eletroforese em géis SDS-PAGE 10% e transferidas para mem- branas PVDF (Millipore, Massachusetts, U.S.A.) utilizando um sistema de transferência semi-anidro (Hoeffer Pharmacia Bio- tech, San Francisco, CA, U.S.A.) . A fim de prevenir a Iiga- ção não específica entre os anticorpos primários e as prote- ínas, as membranas PVDF foram bloqueadas com tampão de blo- queio (TBST: Tris-cl 10 mM, pH 8.0, NaCl 150 mM e Tween 20 0.1% (v/v)) contendo leite desnatado 5% (Difco, Livonia MI, U.S.A.) durante 1 hora à temperatura de 23°C. As membranas PVDF foram incubadas à temperatura de 40C durante 15 horas com diluição 1:1000 (200 ng/mL) dos anticorpos primários pa- ra HO - 1, HSP27, HSP70 ou a - tu - bulina (TU - 02) . As membranas PVDF foram incubadas com diluição 1:2000 (100 ng/mL) do anticorpo secundário conjugado com HRP (peroxidase de raiz forte) (Santa Cruz Biotech, Califórnia, U.S.A.) du- rante 1 hora à temperatura de 23°C. O imunocomplexo foi vi- sualizado com um kit de detecção ECL (quimiluminescência in- tensificada) (Amersham-Pharmacia Biotec, Buckinghamshire, UK) .
Pode ser verificado na FIG. 7 que o revaprazan e- xibe o efeito citoprotetor através da expressão de estimula- ção das proteínas de choque térmico.
Exemplo 8: Avaliação do efeito preventivo do reva- prazan na gastropatia induzida por NSAID
Ratos machos Sprague-Dawley livre de patógeno es- pecífico (SPF) com seis semanas de vida (Charles River, Tok- yo, Japan) foram utilizados para experiências. Os ratos fo- ram alimentados com dieta comercial à base de pelota estere- lizada (Biogenomics Co., Seoul, Korea), fornecida água esté- ril à vontade, e alojados em ambiente com risco biológico com ar condicionado com ciclo de 12 horas de luz: 12 horas de escuridão. Os ratos foram mantidos em jejum de 24 horas e, então, foram administrados com revaprazan 10 mg/kg; reba- mipida 30 mg/kg e omeprazol 5 mg/kg suspensos em CMC 0.5% (carboximetilcelulose) via tubo oro-gástrico antes da expo- sição à indometacina (40 mg/kg durante 12 horas). A solução salina tamponada com fosfato foi perfundida no lúmen gástri- co dos ratos para avolumar os estômagos. Então, os estômagos foram abertos através de uma incisão ao longo da curvatura maior, e a área total das lesões da mucosa gástrica foi cal- culada a fim de obter a dimensão média das lesões.
Os resultados comparativos dos efeitos preventivos para as lesões da mucosa gástrica no grupo controle e os grupos de teste são apresentados na FIG. 8. Referindo-se à FIG. 8, as lesões hemorrágicas são observadas no grupo con- trole, o grupo de pré-tratamento com omeprazol, e o grupo de pré-tratamento com rebamipida, enquanto que pequenas lesões hemorrágicas são observadas no grupo de pré-tratamento com revaprazan. Esses resultados mostram que o revaprazan possui um excelente efeito preventivo nas lesões da mucosa gástri- ca.
Exemplo 9: Avaliação do efeito do tratamento com revaprazan em gastropatia induzida por NSAID
Ratos machos Sprague-Dawley livre de patógeno es- pecifico (SPF) com seis semanas de vida (Charles River, Tok- yo, Japan) foram utilizados para experiências. Os ratos fo- ram alimentados com dieta comercial à base de pelota estéril (Biogenomics Co., Seoul, Korea), fornecida água estéril à vontade, e alojados em ambiente com risco biológico com ar condicionado com ciclo de 12 horas de luz: 12 horas de escu- ridão. Os ratos foram mantidos em jejum de 24 horas e, então foram tratados com o volume de 1 ml de uma solução de indo- metacina (40 mg/kg) em CMC 0.5% (carboximetilcelulose) via tubo oro-gástrico. No período de 8 horas após o tratamento com indometacina, os ratos foram tratados com o volume de 1 mL de uma solução de revaprazan (5 mg/kg e 10 mg/kg) em CMC 0.5% durante 1 hora, e o grau de gastropatia foi determinado da mesma forma, conforme no Exemplo 8.
Os resultados comparativos dos efeitos de trata- mento para lesões da mucosa gástrica no grupo de tratamento somente com indometacina e os grupos de tratamento com indo- metacina - revaprazan são apresentados na FIG. 9. Referindo- se à FIG. 9, nos grupos de tratamento com indometacina - re- vaprazan, lesões hemorrágicas da mucosa gástrica melhoraram notavelmente e o número de erosões e úlceras também reduziu. Esses resultados mostram que o revaprazan possui um excelen- te efeito de tratamento para lesões da mucosa gástrica.
6- APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Conforme descrito acima, revaprazan ou seu sal possui um excelente efeito preventivo ou de tratamento para dano da mucosa gastrintestinal, potencializando um fator de defesa na mucosa gastrintestinal, simultaneamente atuando como um antagonista da bomba de ácido.
Claims (10)
1. Composição para prevenção ou tratamento de da- nos à mucosa no trato gastrintestinal CARACTERIZADA pelo fa- to de compreender revaprazan ou um sal do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do sal de revaprazan ser cloridrato de revaprazan.
3. Uso de revaprazan ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de danos à mucosa gástrica.
4. Uso de revaprazan ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de dano induzido por droga à mucosa gástrica.
5. Uso de revaprazan ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de dano induzido por álcool à mucosa gástrica.
6. Uso de revaprazan ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparação de um medicamento para fornecimento de citoprote- ção à mucosa gástrica em um humano recebendo drogas antiin- flamatórias não esteróides (NSAIDs).
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 3 a 6, CARACTERIZADO pelo fato do sal farmaceutica- mente aceitável ser cloridrato de revaprazan.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 3 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de revaprazan ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg a 300 mg por dia.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 3 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz de revaprazan ou de um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo é de 150 mg a 250 mg por dia.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações de 3 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de revaprazan ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 200 mg por dia.
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