BRPI0618634A2

BRPI0618634A2 - extrato a partir do córtice da espécie da corynanthe pachyceras, uso dos mesmos, medicamento ou produto alimentìcio bem como preparação farmacêutica compreendendo o dito extrato

Info

Publication number: BRPI0618634A2
Application number: BRPI0618634-3A
Authority: BR
Inventors: Egon Koch; Hermann Hauer
Original assignee: Schwabe Willmar Gmbh & Co
Priority date: 2005-11-08
Filing date: 2006-11-07
Publication date: 2011-09-06
Also published as: JP2009514916A; WO2007054269A3; AU2006312678A1; US20090142428A1; RU2399378C2; JP5435951B2; RU2008119965A; AU2006312678B2; KR20080071172A; WO2007054269A2; KR101306599B1; EP1945238A2; CA2624703A1; UA94434C2; CN101291682A; DE102005053241A1

Abstract

EXTRATO A PARTIR DO CóRTICE DA CORYNANTHE PACHYCERAS, USO DOS MESMOS, MEDICAMENTO OU PRODUTO ALIMENTìCIO, BEM COMO PREPARAçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO O DITO EXTRATO. A presente invenção refere-se a extratos a partir do córtice da espécie corynanthe, especificamente da corynanthe pachyceras, bem como ao uso dos mesmos para a terapia e profilaxia de doenças do trato urinário inferior, distúrbios sexuais, distúrbios do metabolismo de lipídios, doenças cardiovasculares e condições de dor aguda e crónica. A presente invenção também refere-se à medicamentos, produtos de alimentos dietéticos e preparações farmacêuticas que contenham os referidos extratos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EXTRATO A PARTIR DO CÓRTICE DA CORYNANTHE PACHYCERAS, USO DOS MESMOS, MEDICAMENTO OU PRODUTO ALIMENTÍCIO, BEM COMO PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O DITO EXTRA- TO".

A presente invenção refere-se a extratos a partir do córtice da espécie corynanthe, especificamente da corynanthe pachyceras, bem como ao uso dos mesmos para a terapia e profilaxia de doenças do trato urinário inferior, distúrbios sexuais, distúrbios do metabolismo de lipídios, doenças cardiovascuiares e condi- ções de dor aguda e crônica. A presente invenção também refere-se a medicamen- tos, produtos de alimentos dietéticos e preparações farmacêuticas que contenham os referidos extratos.

A hiperplasia benigna da próstata (BPH) os sintomas que a a- companham no trato urinário inferior (LUTS) são de longe as doenças uroló- gicas mais importantes em homens. Os cálculos presumem que um terço de homens acida da idade de 50 anos desenvolvem LUTS no decorrer da sua vida e que uma intervenção cirúrgica será necessária para 25% dos mesmos. A percentagem de homens que sofrem de BPH/LUTS aumenta para mais do que 90% até a 9a. década da vida dos mesmos. Na República Federal da Alemanha cerca de 4 milhões de pacientes são tratados contra esse comple- xo de sintomas por ano. Em vista da crescente expectativa de vida e o au- mento da qualidade da saúde, um aumento adicional da freqüência da doen- ça tem que ser negociado para o futuro (R. B. Moreland et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 797).

A despeito da grande importância clínica das BPH/LUTS a etiologia e a patogênese desta doença ainda não foi elucidada em uma grande amplitude. A- lém de uma idade aumentada, a produção endógena de andrógenos é uma impor- tante pré-condição para o desenvolvimento de BPH. Em geral, a BPH é considera- da assim como uma endocrinopatia de homens que estão envelhecendo, que se desenvolve como uma conseqüência da reorganização hormonal com o crescimen- to da idade.

Sob um ponto de vista histológico, a BPH é o crescimento benigno das partes epiteliais e estomáticas da próstata. Devido a localização da próstata na uretra, próximo à saída da bexiga urinária, a obstrução uriná- ria que é acompanhada por sintomas tais como "polacisúria" e "nictúria" bem como uma micção incompleta e retardada, ocorrem devido a um crescimento do órgão. No estágio avançado pode ocorrer insuficiência renal e uremia como o resultado da estase urinária. Além disso, devido à estase das secre- ções e retenções urinárias, uma prostatite "abacteriana", congestões e infec- ções recorrentes do trato urinário se desenvolvem que são responsáveis pelos distúrbios de micção irritante além das queixas de obstrução.

Além de um componente estático que é devido a um aumento da próstata e os distúrbios mecânicos de micção ocasionada pos eles, um componente dinâmico parece estar envolvido na BPH/LUTS que é elucidado pelo tônus aumentado dos músculos lisos. O grau de envolvimento de am- bos os mecanismos pode variar muito de paciente para paciente. Isso expli- ca que existe somente uma correlação marginal entre o tamanho da próstata e a gravidade dos sintomas (C. G. Roehrborn e D. A. Schwinn1J, Urol. 2004, 174, 1029). Mudanças basicamente similares a do tônus dos músculos lisos também estão envolvidas em outras doenças do trato urinário inferior, tam- bém em mulheres, tais como incontinência por estresse, incontinência de impulso e distúrbios do esvaziamento da bexiga urinária.

Embora o termo BPH seja reservado para o diagnóstico histoló- gico ou macroscópico da hiperplasia da glândula prostática, as LUTS que o acompanham tais como o impulso para urinar, polacisúria e nictúuria, bem como uma micção incompleta ou retardada prevalece para os pacientes. A variedade de alternativas de tratamento para a BPH varia a partir de uma atitude de esperar para ver ("espera vigilante") até uma prostatectomia aber- ta. Devido a sua eficácia a ressecção transuretral da próstata, a qual cerca de 33.500 homens são submetidos por ano na Alemanha, é considerada como sendo o Padrão de Ouro dos métodos cirúrgicos. No entanto, o risco considerável de morbidez e de mortalidade de métodos de tratamento inva- sivos não é aceitável para muitos pacientes, especificamente os pacientes com uma baixa gravidade de BPH, o que explica a importância crescente das abordagens de terapias com medicamentos. Além dos medicamentos fitofarmacêuticos que são usados com freqüência em casos de etapas me- nos graves da doença, a variedade de medicamentos inclui primariamente antagonistas de ai e inibidores da 5-a-redutase (E. Koch, Planta Méd. 67, 489-500(2001)).

O uso de antagonistas de oi é baseado sobre o ponto de vista de que o componente dinâmico da BPH/LUTS é ocasionado por um aumen- to do tônus dos músculos prostáticos lisos, que é mediado através de uma liberação elevada de noradrenalina a partir dos neurônios simpáticos. Atual- mente é em geral reconhecido que os adrenorreceptores Oia e adrenorre- ceptores oc-m são expressos predominantemente na próstata. Os resultados dos estudos clínicos mostram que os bloqueadores do receptor α produzem uma melhora significativa clínica dos sintomas e do fluxo urinário máximo. Uma vantagem específica dos bloqueadores do receptor alfa é o seu rápido início de ação. No entanto, não existe correntemente prova convincente de que eles impedem o crescimento adicional da próstata. Os efeitos colaterais dos bloqueadores do receptor alfa incluem tonteiras, dores de cabeça, fra- queza, desreguração ortostática, rinite e distúrbio sexual (ejaculações retró- gradas) que são causadas prevalentemente através da ação dos bloqueado- res do receptor alfa no SNC e no sistema cardiovascular. O desenvolvimento de um subtipo específico de bloqueadores do receptor alfa que inibe de for- ma predominante os receptores αΊΑ e os receptores ociD (por exemplo, tam- sulosina) pretende a redução da freqüência da ocorrência da gravidade dos efeitos colaterais. No entanto, o antagonista de ai alfuzosina exibe de forma interessante um perfil similarmente favorável de efeitos colaterais como a temsulosina que é em geral descrita como um bloqueador de ai urosseleti- vo. Além das ações farmacodinâmicas as propriedades farmacocinéticas parecem contribuir de forma significativa para a urosseletividade. Por esse motivo, por exemplo, os efeitos sobre a pressão arterial podem ser evitados por meio de formulações de dosagem vagarosa ou liberação continuada. Além do mais, também os receptores aiA estão envolvidos no controle da pressão arterial além dos receptores ocib (R. B. Moreland et aí., J. Pharma- col. Exp. Ther. 308, 797, 2004; C. G. Roehrbonr e D. G. Schwin, J. Urol. 171, 1029, 2004), que limita as possibilidades do desenvolvimento de bloqueado- res do receptor α urosseletivos.

Em geral, uma BPH se desenvolve somente na presença de hormônios sexuais masculinos biologicamente eficazes. Uma BPH nunca foi virtualmente observada em homens que foram submetidos a castração antes da idade de 40 anos, ou nos quais nenhuma formação de andrógenos ou uma formação insuficiente de andrógenos somente ocorre nas gônadas de- vido a hipofunção da hipófise. Da mesma forma, o desenvolvimento normal da próstata e o desenvolvimento de uma BPH não ocorre no caso de um defeito hereditário ou na ausência de receptores androgênicos (por exemplo, feminização dos testículos). O andrógeno mais importante biologicamente é a diidrotestosterona (DHT) que é formada localmente a partir da testosterona sob a influência de 5-a-redutase. Uma vez que a DHT estimula de forma predominante os componentes epiteliais da BPH, uma parada no crescimen- to ou uma atrofia do componente glandular pode ser conseguida através da inibição da 5-a-redutase. No entanto, o componente de estroma da BPH não é de nenhuma forma virtualmente afetado. Por exemplo, a absorção do inibi- dor da 5-a-redutase finasterida leva a uma redução na concentração da DHT na próstata de até 85%, enquanto que a redução medeia do tamanho da próstata conta a cerca de 20% somente e além disso requer um período de até 12 meses. Este efeito é de relevância clínica somente de modo essencial nos casos em que o volume da próstata é mais alto do que 40 ml no início da terapia.

Embora os andrógenos executem um papel central no desenvol- vimento normal e na função da próstata bem como no desenvolvimento de BPH, os hormônios sexuais masculinos somente não são suficientes para provocar o crescimento das células da próstata. Numerosas investigações experimentais mostram que os efeitos de estímulo do crescimento de andró- genos in vivo são mediados pela síntese local de fatores de crescimento e que as disfunções nos mecanismos paracrinos e endócrinos do controle de crescimento no interior dos componentes epiteliais e do estroma da próstata estão substancialmente envolvidos no desenvolvimento de PHB. Uma varie- dade de fatores de crescimento (por exemplo, Fator de Crescimento Epi- dérmico [EGF], Fator-α de Transformação de Crescimento [TGF-oc], TGF-β, Fator de Crescimento de Fibroblasto básico (bFGF), fator de crescimento de Queracinócito [KGF], Fator de Crescimento de Nervos [NGF], Fator de Cres- cimento do tipo da Insulina I [IGF-1] etc.) e os seus receptores tem sido posi- tivamente detectados na próstata. Uma vez que a BPH é freqüentemente bastante acompanhada por reações inflamatórias que presumivelmente têm um papel importante na patogênese, o Fator de Crescimento derivado de Plaquetas (PDGF), que é liberado, por exemplo, pelos fibroblastos, trombóci- tos e leucócitos, é provavelmente de importância específica com relação a proliferação das células prostáticas (C. J. Vlahos et al., J. Cell. Biochem. 52, 404-413(1993)).

Os fatores de crescimento medeiam a sua ação biológica atra- vés da ligação a receptores específicos na superfície das células, que têm uma atividade intrínseca de tirosina quinase. Depois de ligar o ligante, a fos- forilação dos resíduos de tirosina ocorre nos domínios intracelulares do re- ceptor, que em seguida provoca uma cascata de reações intracelulares. O estímulo da síntese da proteína e da síntese do DNA bem como a ativação da proliferação de células estão entre essas reações. Desse modo, os inibi- dores do receptor da tirosina quinase são considerados como sendo subs- tâncias promissoras com relação ao desenvolvimento de novos medicamen- tos para o tratamento de doenças que são acompanhadas por um aumento na proliferação de células (por exemplo, câncer, aterosclerose, psoríase) (A. Levitzki e A. Gazit, Science 267, 1782 - 1788 (1995)). No entanto pouca a- tenção tem sido dada a este modo de ação na terapia de BPH até agora.

No anos recentes foi demonstrado em investigações epidemio- Iogicas diferentes que existe uma correlação íntima entre a BPH/LUTS e a ocorrência de uma disfunção erétil (ED). Por exemplo, no estudo MSAM-7 foi demonstrado que a prevalência da EP em homens sem LUTS em uma idade entre 50 e 80 anos é de cerca de 25%. Esta taxa aumenta em pacientes com sintomas graves para mais do que 80%. Além disso, a freqüência da ocor- rência de ED é aumentada por outras doenças que existem simultaneamen- te tais como a hipertensão, diabetes, hipercolesterolemia, angina pectoris e depressão (M. Shabbir et al., Curr. Med. Res. Opin. 20, 603, 2004).

O relaxamento do pênis é predominantemente mantido através da ligação da noradrenalina aos receptores cx-ia e receptores ocib no corpus cavernosum. Dessa forma, não é surpreendente que uma melhoria na fun- ção sexual foi observada em pacientes com ED através da terapia com blo- queadores do receptor alfa (por exemplo, doxazosina e tamsulosina). Em contraste, as ereções são predominantemente mediadas pelo efeito de va- sodilatação do oxido nítrico (NO) o NO é liberado a partir de neurônios nitér- gicos e é também sintetizado pelas células endoteliais no corpus caverno- sum e corpus spongiosum. O NO ocasiona um relaxamento das células da musculatura lisa. Por esse motivo uma combinação de efeitos antagônicos de ai e efeitos antagônicos de ct2 é vista especificamente favorável para o tratamento da ED devido a que a inibição dos receptores de ai produz dire- tamente um relaxamento muscular e a inibição dos receptores ot2 pré-sinápticos é acompanhada por um aumento na liberação de NO a partir dos neurônios nitrérgicos (http://www.bioportfolio.com/leadcliscovery/mdi002.htm).

O tratamento da ED foi revolucionado através do desenvolvimento do sildenafil, um inibidor de PDE5 que inibe a degrada- ção da cGMP. No entanto, o sildenafil causa uma variedade de efeitos cola- terais (tais como dores de cabeça, visão prejudicada, dispepsia, efeitos he- modinâmicos) Além disso, existe a prova que a eficácia diminui com um pe- ríodo crescente de tratamento (M. Shabbir et al., Curr. Med. Res. Opin. 20, 603, 2004). Além disso o sildenafil não pode ser usados por de 30 a 50% dos pacientes devido a gravidade da doença e as contra indicações. Não existe atualmente uma experiência clínica ampla com os novos inibidores de PDE5. Também o PGE1 é uma substância ativa para o tratamento da ED, no entanto, ele tem que ser injetado ou administrado pela via intra uretral. Como uma outra opção de tratamento está disponível a apomorfina, que atua como um agonista da dopamina no sistema nervoso central. Ela é adequada para casos um tanto menos graves de ED. Tendo uma taxa de efeitos colaterais geralmente mais baixa (náusea, efeitos cardiovasculares), a administração sublingual que é necessária para evitar um primeiro passo de metabolização hepática, e considerada como um tanto desvantajosa (R. B. Moreland et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 797). Desse modo, continua a existir uma grande procura com relação a medicamentos eficazes para o tratamen- to da ED1 que sejam baixos em efeitos colaterais.

Em 1999 uma publicação que mostra que a porção de mulheres com distúrbio sexual (cerca de 43%) é significativamente mais alta do que aquela de homens (cerca de 31%) nos Estados Unidos (E. O. Laumann et al. JAMA 281, 537, 1999), tem sido reconhecida entre os versados na técnica com surpresa. Em geral, as distúrbios sexuais em mulheres são classifica- das dentro de quatro categorias: falta de desejo sexual ou aversão sexual, excitabilidade sexual reduzida, ato sexual doloroso (vaginismo, dispaneuria), e distúrbios do orgasmo. As partes desses distúrbios diferentes é de 30% (falda de desejo sexual), 20% excitabilidade sexual reduzida), de 10 a 15% (ato sexual doloroso) e de 10 a 15% (distúrbios de orgasmo), em que existe um relacionamento muito íntimo entre os tipos diferentes de distúrbios sexuais.

A função sexual regular em homens e mulheres é controlada através de um ciclo de respostas que consiste em uma expectativa mental (desejo sexual), vaso congestão eficaz (ereção em homens, inchamento do clitóris e lubrificação vaginal em mulheres), orgasmo e resolução final. Esse curso total de eventos depende de um equilíbrio balanceado entre os siste- mas nervosos para simpáticos e simpáticos. Por esse motivo, a vaso con- gestão dos órgãos sexuais é de importância central. Uma vez que existe uma analogia entre o pênis e o clitóris com relação à estrutura anatômica e a inervação de corpora cavernosa, é para ser antecipado que os mesmos me- canismos farmacológicos, que são eficientes para o tratamento da disfunção erétil, também podem ser empregados para o tratamento de distúrbios sexu- ais femininos, e especificamente da irritabilidade sexual reduzida.

Por essa razão, é o objetivo subjacente desta invenção o de prover medicamentos que afetem de forma positiva tanto os componentes dinâmicos como estáticos do BPH através da inibição dos adrenoceceptores α1 e os adrenorreceptores a2 e através da inibição da proliferação de células epiteliais e de células de estroma mediada pelo fator de crescimento, e des- sa forma, permitir o tratamento compreensivo da síndrome de BPH. LUTS, ED e outras distúrbios sexuais em homens e mulheres, bem como a hiperco- lesterolemia, distúrbios funcionais da bexiga urinaria, doenças cardiovascu- Iares e condições de dor.

De acordo com a presente invenção, esse objetivo é solucionado através do uso de extratos a partir do córtice da espécie Corynanthe, de pre- ferência a Corynanthe pachyceras para a terapia e a profilaxia de doenças do trato urinário inferior em homens e mulheres (por exemplo, a hiperplasia prostática benigna, LUTS, carcinoma da próstata, distúrbios no esvaziamen- to da bexiga urinaria, retenção urinaria, incontinência de estresse e inconti- nência de impulso), distúrbios sexuais em homens e mulheres (tais como impotência, disfunção erétil, ejaculação prematura, distúrbios da libido, frigi- dez e anorgasmia), distúrbios do metabolismo de lipídios (por exemplo, hi- percolesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerinemia), doenças cardiovascu- lares (por exemplo, disfunção endotelial, hipertonia, arteriosclerose ou reste- nose depois de cirurgia de vasodilatação ou de desvio), condições de dor aguda ou crônica tais como a enxaqueca, dores neuropáticas (por exemplo, no caso de diabetes), dor de membro fantasma, dotes depois de lesões de tecido ou no caso de inflamações (por exemplo, nevralgia pós-herpética).

Outros assuntos da presente invenção são os extratos a partir do córtice da espécie Corynanthe, de preferência a partir do córtice da Cory- nanthe pachyceras, que tem uma proporção equilibrada de componentes eficazes, bem como a medicamentos e produtos alimentícios para a terapia e a profilaxia de doenças do trato urinário inferior, distúrbios sexuais, distúr- bios do metabolismo de lipídios, doenças cardiovasculares e condições de dor aguda ou crônica, que são caracterizadas por um teor de um extrato de acordo com a presente invenção, bem como uma preparação farmacêutica como uma forma de administração oral, parenteral ou tópica. Na forma usa- da aqui, neste pedido de patente, a expressão "produtos alimentícios" refere- se especificamente a produtos de alimentos dietéticos, produtos de suple- mento dietético, bem como alimentos medicinais e suplementos dietéticos.

uma altura de 15 a 20 metros e um diâmetro de tronco de até 60 cm na flo- resta tropical perene na África Ocidental (Serra Leoa até o Zaire). A madeira é usada de forma prevalente para finalidades de construção, porém também para a fabricação de almofarizes e pentes. O córtice seco do tronco é usado extensivamente na medicina tradicional. Ao córtice é mascado contra resfri- ados e usados como uma decocção em casos de lepra, doenças gástricas, diarréia ou doenças cardíacas e renais. O córtice é usado na forma de chás como um agente anti-pirético em casos de malária e como um afrodisíaco e um agente de promoção de ativação.

indo alcalóides que estão atribuídos ao grupo dos alcalóides da corinanteína (por exemplo diidrocorinanteína, corinanteína, corinanteidina) ou alcalóides da ioimbina (por exemplo, corinantina, α-ioimbina). Com relação aos alcalói- des específicos da Corynanthe o foco está em sua atividade antagonista do adrenorreceptor a. Além disso, uma atividade "leishmanicidica" em uma to- xidez moderada para células de mamíferos e plasmodium falciparum é des- crita (D. Staerk et al., Planta Med. 2000, 66, 531, 2000).

A Corynanthe pachyceras (rubiaceae) é uma árvore que tem O córtice da Corynanthe pachyceras contém cerca de 6% de

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Corinanteína Diidro corinanteína <formula>formula see original document page 11</formula>

Coprinanteidina

Um relatório descritivo de patente do ano de 1971 reivindica efei- tos anti-hipertensão e sedativos de um extrato aquoso seco a partir do córti- ce da corynanthe pachyceras (BE 758049, Omnium Chimique AS, 1971).

Foi observado de forma surpreendente que extratos alcoólicos ou cetônicos, de preferência etanolicos aquosos do córtice da espécie cory- nanthe, especificamente da corynanthe pachyceras exibem uma variedade de outros efeitos biológicos tais como propriedades de inibição da prolifera- ção de células, propriedades de vaso relaxamento dependente do endotélio, propriedades de abaixamento do colesterol, propriedades analgésicas e an- tioxidantes, além dos efeitos antagônicos ao adrenorreceptor ai e ao adre- norreceptor 0C2. Essas atividades diferentes sugerem o uso terapêutico des- ses extratos contra diversas condições de doença, BPH, LUTS, distúrbio sexual em homens e mulheres, distúrbios funcionais da bexiga urinaria, hi- percolesterolemia, arteriosclerose, disfunções endoteliais e condições de dor estão entre essas doenças. A eficácia dos extratos de acordo com a presen- te invenção contra essas indicações é sustentada pelas investigações far- macológicas que se seguem. Nessas investigações, apareceu ser essencial para o efeito dos extratos de acordo com a presente invenção que esses extratos tem que conter polifenóis como os ingredientes ativos além dos al- calóides. Por esse motivo, o termo "polifenóis" refere-se a compostos aromá- ticos que tenham pelo menos dois grupos hidroxila que podem estar presen- tes na forma monomérica, oligomérica ou polimérica. Os extratos que con- têm ambos os grupos de compostos são claramente superiores aos ingredi- entes isolados a partir da corynanthe pachyceras com relação ao seu efeito total.

Os extratos de acordo com a presente invenção a partir do córti- ce da espécie corynanthe, que têm um teor de polifenóis e alcalóides, pode ser obtido de acordo com o método que se segue:

(a) extraindo o córtice seco e triturado da espécie corynanthe com um solvente orgânico ou água ou uma mistura de um ou mais solventes orgânicos e/ou água em ume temperatura entre 100C e 10O0C;

(b) separando o material vegetal extraído a partir da solução de extrato, por exemplo, através de filtragem;

(c) reextraindo opcionalmente o material vegetal extraído com um solvente de acordo com a etapa (a) e separação de acordo com a etapa -(b);

(d) combinando as soluções de extrato obtidas nas etapas (b) e c);

(e) evaporando e secando a solução combinada a partir da eta- pa (d) para produzir o extrato seco.

Os solventes orgânicos de preferência na etapa (a) são os álco- ois ou cetonas, em que o álcool de preferência é o etanol. As misturas de etanol e água são as de preferência específica. A maceração e a percolação podem ser de preferência levadas em consideração como o método de ex- tração na etapa (a). Como uma regra geral, a etapa (c) é executada uma vez e a etapa opcional (c) ou um desempenho, plural também são possíveis. A secagem na etapa (e) pode ser executada através de métodos conhecidos per se, tais como liofilização ou secagem à vácuo em temperatura ambiente ou em temperatura elevada.

A corynanthe pachyceras é empregada como a espécie corynan- the de preferência.

Os extratos de acordo com a presente invenção a partir do córti- ce da espécie corynanthe contém ambos os polifenóis e os alcalóides em uma proporção equilibrada para o uso pretendido. Por esse motivo, o teor de polifenóis é de preferência de pelo menos 15%, de preferência específica de pelo menos 24% e o teor de alcalóides é de preferência de pelo menos 8%, de preferência específica de pelo menos 12%. Os compostos epicatequina, procianidina B2 e procianidina C1 foram isolados pelos inventores a partir da corynanthe pachyceras como os polifenóis típicos. No entanto, os polifenóis de corynanthe não estão limitados a esses três compostos.

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Epicatequina

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Procianidina B2

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Procianidina C1

Uma determinação dos teores de polifenóis foi executada através da determinação do teor total de fenol de acordo com Folin-Ciocalteu. Além dis- so ou de forma alternativa, os conteúdos de epicatequina, procianidina B2 e procianidina C1 também podem ser determinados. Os teores dos alcalóides mencionados é a soma dos teores dos alcalóides individuais corinantina, a- ioimbina, corinanteína, diidrocorinanteína e corinanteidina.

Os extratos e as frações de extratos de acordo com a presente invenção podem ser administrados na forma de gotas, pós, grânulos, com- primidos, comprimidos revestidos (drágeas) ou cápsulas, de preferência por via oral. No entanto, uma aplicação parenteral na forma de uma solução pa- ra injeção ou uma aplicação tópica na forma de cremes, ungüentos, suposi- tórios, adesivos ou preparações similares também é possível.

Para a preparação de comprimidos o extrato é misturado com adjuvantes adequados farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose, ce- Iulose1 dióxido de silício, croscarmelose e estearato de magnésio e prensa- dos em comprimidos que podem de modo opcional ser providos com um revestimento adequado feito de, por exemplo, hidroximetil propil celulose, polietileno glicol, corantes (tais como o dióxido de titânio, oxido de ferro) e talco.

Os extratos de acordo com a presente invenção também podem ser cheios dentro de cápsulas opcionalmente sob a adição de adjuvantes tais como estabilizadores, enchimentos e os semelhantes.

A dosagem é tal que, de 5 a 2000 mg, de preferência de 10 até 1000 mg e de preferência específica de 50 até 500 mg de extrato são admi- nistrados por dia.

A eficácia dos extratos de acordo com a presente invenção a partir do córtice da espécie corynanthe é sustentada pelos experimentos descritos no que se segue.

Investigações farmacológicas

Ensaio com relação às propriedades de ligação ao adrenorreceptor-g.

O teste dos extratos de corynanthe e frações dos extratos de corynanthe com relação as interações com adrenorreceptores α foi realizado através da análise de ligação ao receptor com a utilização de membranas de células do cérebro de ratos. Para a preparação das membranas de células, ratos Sprague-Dawley machos (150 a 250 g) foram eutanizados em narcose com CO2 e os cérebros foram removidos (sem o cerebelo). Depois da remo- ção do sangue e das meninges aderentes, os cérebros foram imediatamente tomados em dez vezes o volume dos mesmos de tampão de homogeneiza- ção gelado (50 mM Tris-HCI, pH 7,4) e homogeneizados com a utilização de um homogeneizador de vidro gelado. O homogenato de células foi centrifu- gado durante 10 minutos a 50.000 g (4°C) e o pélete de novo suspenso em tampão de homogeneização gelado. Depois de uma centrifugação adicional (10 minutos a 4°C e 50.000 g) as membranas das células foram tomadas em dez vezes o seu volume em tampão de ligação (50 mM Tris-HCI, 0,5 mM Na-EDTA, 0,01% ácido ascórbico, 10 μΜ pargilina, pH 7,4) e armazenado em porções (1 ml) á -80°C. O extrato de acordo com a presente invenção ou as frações do alcalóide ou as frações do polifenol foram dissolvidos com a utilização de DMSO em 150 μl de tampão de ligação e incubados juntos com 50 μΙ de membranas de células (2,5 mg/ml de proteína) e 50 μl de Iigante radioativo em tampão de ligação durante 45 minutos em temperatura ambiente. O 3H- prazosina (300 pM, atividade específica 80 Ci/mol) foi usado como o radioli- gante para a análise com relação as interações com os adrenorreceptores αι. A ligação não específica foi medida na presença de 2 μΜ de fentolamina. O 3H-Clonidina (1 μΜ, atividade específica 55,5 Ci/mol) serviu como o radio- ligante para a determinação da ligação aos adrenorreceptores 0C2. A análise com relação a ligação não específica aos adrenorreceptores 0C2 foi executa- da na presença de 10 μΜ de ioimbina. As misturas de reação foram em se- guida filtradas através de filtros de fibra de vidro (tipo GF/B) que tinham sido previamente tratados com polietileno imina (0,2% em água destilada) de um dia para o outro. Depois da lavagem dos filtros duas vezes com a utilização de 3 ml de tampão de ligação gelado cada vez, os filtros foram secados du- rante 24 horas a 60°C. A determinação da radiotividade ligada foi executada depois dos filtros serem transferidos para dentro de 4 ml de líquido de cinti- lação (Filter safe, Zinsser-Analytik) em um contador beta. A percentagem de inibição da ligação específica da 3H-prazosina aos adrenorreceptores ai ou da 3H-Clonidina aos adrenorreceptores 0C2 foi calculada como comparada ao controle do solvente que tinha sido investigado ao mesmo tempo. A determi- nação da metade da concentração de inibição máxima (valores IC50) foi rea- lizada através de cálculo de regressão não linear.

Os resultados das investigações estão resumidos na Tabela 1. Pode ser observado que o extrato de acordo com a presente invenção a par- tir do córtice da corynanthe inibe ambas a ligação da 3H-prazosina aos adre- norreceptores ai e a ligação da 3H-Clonidina aos adrenorreceptores a2, este efeito estando baseado essencialmente na presença dos alcalóides. Tabela 1:

Inibição da ligação de 3H-prazosina e de 3H-Clonidina aos adrenorreceptores oti e aos adrenorreceptores α2, respectivamente.

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Ensaio com relação a inibição da proliferação de células mediada por fator de crescimento.

A influência dos extratos totais ou das frações de extrato sobre a proliferação de células induzida por fator de crescimento foi analisada em fibroblastos NIH-3T3 de camundongos. As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado com Dulbelcco (DMEM) suplementado com 10% de soro fetal de bezerro (FCS), 2 mM de glutamina e solução de antibiótico e antimicótico. O meio de cultura foi substituído duas vezes por semana, Qua- tro dias depois da última subcultura, as células aderentes foral destacadas com a utilização de tripsina/EDTA a partir do fundo do frasco de cultura de células e ressuspensas em uma densidade de 50.000 células por ml em DMEM suplementado com 0,5% de FCS. Em seguida as células foram trans- feridas em um volume de 200 ul por cavidade para pratos de microtitulação (forma F) e incubadas a 37°C durante mais 96 horas. Depois da substituição do meio (DMEM sem FCS) e adicionando as substâncias, 10 ng/ml de fator de crescimento humano recombinante derivado de plaquetas BB (PDGF-BB) foram adicionados 60 minutos mais tarde. Em seguida, as células foram de novo cultivadas durante 24 horas a 37°C em um incubador. Seis horas antes da colheita das células, 0,5 μCi de metil-3H-timidina foram adicionados por cavidade. Depois da expiração do período de incubação os pratos de micro- titulação foram centrifugados durante 5 minutos a 400 g e os sobrenadantes das células foram cuidadosamente removidos com pipeta. As células foram destacadas a partir do fundo com a utilização de tripsina/EDTA e em seguida colhidas em filtros de fibra de vidro (tipo G-10, ICH-201) com a utilização de um colhedor de células (lnotech). A determinação da incorporação da 3H- timidina no DNA sintetizado de novo foi executada por meio de um analisa- dor linear (LB 2842, Berthold). A determinação da inibição da proliferação de células na presença dos extratos e das frações de extratos foi executada em comparação a controles de solventes analisados simultaneamente em cada caso

Um sumário dos resultados é fornecido na Tabela 2. Pode ser observado a partir desses resultados que a ação de inibição da proliferação de células dos extratos de acordo com a presente invenção pode ser atribuí- da principalmente a fração de polifenol.

Tabela 2:

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Análise com relação às propriedades de vaso relaxamento.

Para a análise dos efeitos de vaso relaxamento, foi examinada a influência dos extratos e das frações de extratos de acordo com a presente invenção sobre a contração da aorta isolada de ratos Sprague-Dawley (Jan- vier, Le Genest, França). Imediatamente depois da remoção, os órgãos fo- ram transferidos para dentro de solução de Tyrode (em nM: NaCI 118,2, NaHCO3 24,8, KCI 4,6, CaCI2 2,5, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,2, Glicose 10) e liberados do tecido conectivo aderente. Em seguida os anéis vasculares ten- do uma espessura de cerca de 4mm foram preparados. Para alguns experi- mentos o endotélio foi removido. Para essa finalidade os anéis da aorta fo- ram montados em uma cânula de aço ligeiramente pressionados contra a cânula de aço e a camada vascular mais interna foi em seguida removida por girar e ao mesmo tempo movimentar em direção longitudinal. Os anéis de aorta foram fixados em um banho de órgão (20 ml; Hugo Sachs, Hugstet- ten) enchido com solução de Tyrode com a utilização de ganchos de metal. O meio de cultura (37°C) foi permanentemente gasificado com carbogênio (pH 7,4). Para os experimentos com relação a determinação do relaxamento vascular depois de uma pré-contração dos órgãos com a utilização de fenile- frina (PE), as seguintes substâncias foram adicionadas a solução de Tyrode: PropanoIoI-HCI (6 μΜ; RBI), Corticosterona-HCI (6 μΜ; Sigma) e Desiprami- na (0,6 μΜ; Sigma). Nos testes com relação ao relaxamento depois do estí- mulo com a utilização de U-46619, foi adicionada indometacina (2,8 μΜ; Sigma). A tensão do órgão foi medida de forma isométrica com a utilização de um transdutor de força (Statham UC2, Hugo Sachs) sob uma pré-carga de 1,0 g e registrada com a utilização de um escritor de 4 canais (Linearcor- der, Graphtech). Depois de uma fase de equilíbrio de 30 minutos quatro con- trações foram provocadas com PE (0,15 μg/ml, EK 0,74 μΜ) em intervalos de'15 minutos com a finalidade de conseguir contrações reproduzíveis do órgão. Em seguida a quarta adição de PE, a substância em teste foi adicio- nada em uma concentração crescente depois de alcançar a contração má- xima (efeito da dosagem cumulativa). No final do experimento a dependên- cia do endotélio do vaso relaxamento foi estada através da aplicação de ace- tilcolina (0,25 μg/ml; EK 1,38 μΜ).

Um procedimento de teste basicamente similar foi feito também para testar o efeito de relaxamento sobre anéis da aorta sem o endotélio. Depois de equilíbrio durante 30 minutos, três contrações foram provocadas com PE (0,15 μg/ml, EK 0,74 μΜ) em intervalos de 15 minutos. Depois de alcançar o máximo de contração em seguida a terceira adição de PE, foi a- plicada a acetilcolina (0,25 μg/ml; EK 1,38 μΜ) com a finalidade de confirmar a remoção completa do endotélio. Depois de enxaguar a acetilcolina, uma contração de PE (0,15 μg/ml, EK 0,74 μΜ) foi provocada depois de 25 minu- tos e sem seguida a substância do teste foi adicionada em concentrações crescentes.

Como descrito acima com relação ao PE, análises com relação a um efeito de relaxamento depois da indução de uma contração com U-46619 (0,022 pg/ml, EK 0,063 μΜ) ou KCI (3 mg/ml, EK 40 mM) foi executada em uma maneira idêntica. O efeito de relaxamento dos extratos sobre os agonis- tas foi determinado como uma percentagem. Os valores de IC5o foram de- terminados através de uma análise de regressão não linear das curvas de concentração de efeito com a utilização do software Prism 3.0 (GraphPad Software Inc.)

Os resultados dos experimentos estão mostrados na Tabela que se segue. Fica evidente a partir dos dados que o efeito de relaxamento vas- cular do extrato de acordo com a presente invenção depois do estímulo com PE é mediado tanto pela fração que contém o alcalóide como com a fração que não tem o alcalóide. O efeito de relaxamento da fração isenta de alca- lóide é completamente dependente da presença de um endotélio intacto. Os efeitos de relaxamento dependentes do endotélio da fração isenta de alca- lóide também podem ser observados depois da pré-contração dos anéis vasculares com U-46619 ou a despolarização com KCI e são obviamente baseados cobre a liberação crescente de NO pelo endotélio. Em contraste, o efeito da fração com alcalóide é principalmente baseado sobre a presença de ingredientes que têm propriedades de bloqueio de um adrenorreceptor alfa, e, dessa forma também pode ser determinada depois da remoção do endotélio. Tabela 3:

Ensaio com relação aos efeitos do relaxamento vascular.

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Ensaio sobre os efeitos anti-hipercolesterolemicos.

A influência do extrato de acordo com a presente invenção sobre o nível de colesterol no plasma foi examinada em camundongos RMNI ma- chos (Janvier, Le Genest, França) com hipercolesterolemia induzida por Tri- ton WE 1339. Os camundongos foram mantidos sob condições ambientais padronizadas (21 °C, 60% de umidade relativa, 12:12 h de claro/escuro) e tiveram livre acesso a água para beber e alimento peletizado (Altromin 1324). O Triton WE 1339 (400 mg/kg, Sigma) foi dissolvido em solução fisio- lógica de NaCI e injetado dentro dos animais através da veia da cauda (10 ml/kg). Para um tratamento oral dos animais do teste, o extrato foi tomado em 0,2% de suspensão de ágar e administrado aos animais 24 h e 1 h antes da injeção de Triton WE 1339, bem como a 6 horas depois da injeção de Triton WE 1339 através de gavagem (450 mg/kg em 10 ml/kg). Os animais no grupo de controle foram tratados com o veículo (0,2% Ágar, 10 ml/kg). Somente uma hora antes da injeção de Triton WE 1339 e 6 horas, 24 horas e 48 horas depois d injeção de Triton WE 1339, uma amostra de sangue (32 μl) foi tomada a partir da veia da cauda dos animais usando capilar heparini- zado e a concentração de colesterol foi determinada imediatamente a seguir da tomada (Reflotron, Boehringer Mannheim). A Figura 1 mostra a influência do tratamento oral com o extrato de acordo com a presente invenção (450 mg/kg) sobre o nível de colesterol nos camundongos com a hipercolesterolemia induzida por Triton WE 1339. (NQ significa P < 0,05 quando comparado com o controle (teste-t)). Os resul- tados do experimento demonstraram que o tratamento com o extrato de a- cordo com a presente invenção obtido no Exemplo 1 leva a uma redução significativa do nível de colesterol aumentado.

Ensaio com relação aos efeitos analgésicos.

Para avaliar os efeitos analgésicos, o teste de formalina foi usa- - do em camundongos. A injeção local de formalina dentro da pata traseira dos camundongos leva a uma sensibilidade aumentada com relação a dor que ocorre em duas fases separadas no tempo. A primeira fase é mediada pelo estímulo direto dos receptores de dor devido a liberação da substância P, bradiquinina e amino-ácidos de excitação (como por exemplo, a glutami- na). Na segunda fase que se segue, ocorre um acúmulo de histamina e prostaglandinas no tecido, o que leva a uma reação local de inflamação e a mudanças funcionais no sistema nervoso central. Para o experimento, ca- mundongos RMNI machos (Janvier, Le Genest1 França) tendo um peso de cerca de 22 a 26 g foram usados. Os animais foram tratados por via oral com os extratos de acordo com a presente invenção ou com frações do ex- trato. Uma hora mais tarde, 20 μΙ de uma solução de formalina a 3,5% foram injetados dentro da planta da pata traseira esquerda. Em seguida os animais foram colocados individualmente dentro de gaiolas de arame e o número de reações de dor (lambida da pata) foi registrado durante um período de 45 minutos. O efeito de inibição da dor foi determinado quando comparado com um grupo de controle simultaneamente testado. Os animais neste grupo fo- ram tratados somente com um meio de veículo (0,2% de suspensão de ágar, 10 ml/kg).

Os resultados na Tabela 4 demonstram os efeitos analgésicos potentes dos extratos de corynanthe que são substancialmente mediados pelos alcalóides contidos dentro dos mesmos. Tabela 4:

Ensaio com relação a efeitos analgésicos.

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Ensaio com relação as propriedades de antioxidação.

A autooxidação de lipídios está associada com a emissão de luz. A determinação desta luminescência química extraordinariamente fraca po- de ser usada tanto para a quantificação de peróxidos como para a avaliação da eficácia de antioxidantes. O tecido do cérebro de camundongos machos (RMNI; 20-30 g; Centre d'Elevage Janvier, Le Genest-Saint Isle, França) serviram como o tecido rico em lipídios na presente investigação. Depois da remoção dos mesmos, os cérebros foram lavados com solução salina tam- ponada com fosfato gelada (PBS, pH 7,4) e liberados das meninges e do sangue remanescente. As amostras de tecido foram homogeneizadas em 4 vezes o volume das mesmas (v/p) feito de PBS e centrifugadas durante 10 minutos a 1000 g e a 4°C. Os sobrenadantes foram imediatamente diluídos para três vezes o seu volume com o mesmo tampão e armazenados em ge- lo. 250 μΙ do sobrenadante diluído foram transferidos para o interior de um tubo de ensaio e incubados durante 10 minutos a 37°C em um luminômetro de 6 canais (MuItiBioIumat LB 9505 C, Berthold, Bad Wildbad). Depois da adição de 25 μΙ do composto II em PBS com 2,5% DMSO, a incubação foi continuada durante um adicional de 10 minutos. Em seguida a intensidade da luminescência química (CL) foi determinada durante um período de 60 minutos. A percentagem de inibição da autooxidação foi calculada como comparada com um controle testado ao mesmo tempo com solvente (PBD com 2,5% DMSO). Como pode ser observado a partir dos resultados resu- midos na Tabela 5, o extrato de acordo com a presente invenção exibe pro- priedades antioxidantes potentes que são primariamente mediadas através da fração de polifenol.

Tabela 5:

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Exemplos

Determinação do teor total de fenóis de acordo com Folin-Ciocalteu.

A determinação do conteúdo total de fenóis é executada fotome- tricamente depois de reação com o reagente de molibdato-wolframato em analogia ao método da farmacopéia para agentes de curtimento (DAB). Para essa finalidade o extrato é dissolvido em etanol aquoso, alcalinizado com uma solução de carbonato de sódio w adicionado com o reagente de molib- dato-wolframato. Depois da centrifugação, a absorção da solução de sobre- nadante~e medida contra a água a 720 nm. O cálculo é baseado na epicate- quina.

Exemplo 1: Extrato seco de acordo com a presente invenção a partir do cór- tice da corynanthe pachyceras.

500 g de córtice da corynanthe pachyceras triturado foram agita- dos duas vezes durante uma hora a 60°C com a utilização de 3,5 kg de eta- nol á 60% em peso à cada vez.Depois da filtragem sobre Seitz Supra 1500, a solução de extratos combinados dói evaporada a cerca de 50°C e sob pressão reduzida e secada a 50°C em vácuo: 183,8 g (36,8%).

O extrato continha 14,62% de alcalóides (4,75% de corinantina, 0,81% de a-ioimbina, 3,86% de corinanteína, 1,91% de diidrocorinanteína e 3,29% de corinanteidina) e tinha um conteúdo total de fenol de 26,8% (inclu- indo 2,66% de epicatequina, 3,05% de procianidina B2 e 1,25% de prociani- dina C1).

Exemplo Comparativo 1: Fração de Polifenol (isenta de alcalóide)

Uma solução de 445 g de extrato seco de acordo com o Exem- plo 1 em 4 kg de etanol (50% em volume) foi colocada em uma coluna com 3,4 I de trocados de íon fortemente ácido (Merck I) e eluída com etanol (50% em volume). Foram recolhidos 9 litros do material da eluição, evaporados a 50°C sob pressão reduzida e secado em um gabinete de secagem a 50°C e 12 mbar: 352,4 g (79,2%).

O extrato não contém nenhum dos alcalóide (corinantina, a-ioim- bina, corinanteína, diidrocorinanteína e corinanteidina não puderam ser de- tectados) e exibiu um conteúdo total de fenol de 28,4% (incluindo 2,57% de epicatequina, 2,24% de procianidina B2 e 0,76% de procianidina C1). Exemplo comparativo 2: Fração de alcalóide

A coluna de troca de íon do Exemplo Comparativo 1 foi ainda eluída com a utilização de uma mistura de 50% em volume de etanol e 5% de solução de NH3 (tendo uma concentração de 25%). 16 litros do material da eluição foram recolhidos e evaporados e secados como no Exemplo 2: 46,8 g (10,5%)

O extrato contém 69,8% de alcalóides (24,1% de corinantina, 2,25% de a-ioimbina, 19,5% de corinanteína, 9,56% de diidrocorinanteína e 14,41% de corinanteidina) e tinha um conteúdo total de fenol de 13,0% (as epicatequina, procianidina B2 e procianidina C1 não puderam ser detecta- das).

Exemplo 2: Comprimidos

Uma forma de extrato seco da corynanthe pachyceras (extrato de acordo com a presente invenção obtido no Exemplo 1) é misturado com adjuvantes e prensado em comprimidos (núcleo do comprimido = itens de 1 a 6). Os comprimidos são providos com um revestimento feito de hidroxipro- pil metil celulose (itens de 7 a 10) <table>table see original document page 25</column></row><table>

Claims

1. Extrato a partir do córtice da corynanthe pachyceras, caracte- rizado pelo fato de que apresenta um teor de polifenóis de pelo menos 24% e de alcalóides de pelo menos 8%, que pode ser obtido através do processo de produção que se segue: (a) extrair o córtice seco e triturado da corynathe pachyceras com um solvente orgânico ou uma mistura de vários solventes orgânicos ou uma mistura de um ou mais solventes orgânicos e água em uma temperatu- ra entre 10°C e 100 °C, em que o solvente orgânico é um álcool ou uma ce- tona, (b) separar o material vegetal extraído a partir da solução de ex- trato, por exemplo, através de filtragem, (c) opcionalmente, re-extrair o material vegetal extraído com um solvente de acordo com a etapa (a) e separar de acordo com a etapa (b), (d) combinar as soluções de extrato obtidas nas etapas (b) e (c), (e) evaporar e secar a solução combinada da etapa (d) para produzir o extrato seco.

2. Extrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é etanol.

3. Extrato de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o solvente de extração é uma mistura de etanol e água.

4. Extrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que tem um conteúdo de alcalóides de pelo me- nos 12%.

5. Uso dos extratos do córtice da corynanthe pachyceras apre- sentando um teor de polifenóis e alcalóides, que pode ser obtido através do processo de produção que se segue: (a) extrair o córtice seco e triturado da corynathe pachyceras com um solvente orgânico ou uma mistura de vários solventes orgânicos ou uma mistura de um ou mais solventes orgânicos e água em uma temperatu- ra entre 10°C e 100 °C, em que o solvente orgânico é um álcool ou uma ce- tona, (b) separar o material vegetal extraído a partir da solução de ex- trato, por exemplo, através de filtragem, (c) opcionalmente, re-extrair o material vegetal extraído com um solvente de acordo com a etapa (a) e separar de acordo com a etapa (b), (d) combinar as soluções de extrato obtidas nas etapas (b) e (c), (e) evaporar e secar a solução combinada da etapa (d) para produzir o extrato seco caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medi- camento ou um produto alimentício para a terapia e/ou a profilaxia de doen- ças do trato urinário inferior, distúrbios sexuais, distúrbios do metabolismo de lipídeos, doenças cardiovasculares e condições de dor aguda ou crônica, em que os distúrbios sexuais são selecionados a partir de impo- tência, disfunção erétil, ejaculação prematura, frigidez e anorgasmia, em que as doenças cardiovasculares são selecionadas a partir de disfunção endotelial, arteriosclerose e restenose depois de operação de vasodilatação ou de desvio e, em que as condições de dor aguda ou crônica são selecionadas a partir de enxaqueca, dores neuropáticas, dor de membro fantasma, alodi- nia e em caso de inflamações.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as doenças do trato urinário inferior são selecionadas a partir de hi- perplasia prostática benigna, LUTS, carcinoma da próstata, distúrbios de esvaziamento da bexiga, retenção urinária, incontinência de estresse e in- continência de impulso.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os distúrbios de metabolismo de lipídios são selecionados a partir de hipercolesterolemia, hiperlipidemia e hipertriglicerinemia.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que o álcool é etanol ou o solvente de extração é uma mistura de etanol e água.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que o extrato apresenta um teor de polifenóis de pelo menos 15% ou de pelo menos 24% e um teor de alcalóides de pelo menos 8% ou de pelo menos 12%.

10. Medicamento ou produto alimentício para a terapia e/ou a profilaxia de doenças do trato urinário inferior, distúrbios sexuais, distúrbios do metabolismo de lipídeos, doenças cardiovasculares e condições de dor aguda ou crônica, caracterizados pelo fato de que possuem um teor de um extrato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

11. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que consiste em um extrato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e adjuvantes adequados como uma forma de administração oral, paren- teral ou tópica.