BRPI0614585A2 - formulações farmacêuticas sólidas sublinguais contendo meloxicam - Google Patents

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Maria Elena Garcia Armenta
Patricia Garcia Armenta
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Abstract

FORMULAçõES FARMACêUTICAS SOLIDAS SUBLINGUAIS CONTENDO MELOXICAM A presente invenção está relacionada com a indústria farmacêutica em geral e com a indústria farmacêutica produtora de diversas formulações farmacêuticas sólidassublinguais que contém Meloxicam. Estas formulações farmacêuticas estão caracterizadas por compreenderem: (a) Meloxicam, (b) um ou mais agentes anti-aderentes, (c) um ou mais agentes desintegrantes, (d) um ou mais agentes aglutinantes, (g) um ou mais agentes dissolventes, (h) um ou mais agentes solubilizantes, (i) um ou mais agentes edulcorantes, (j) um ou mais agentes flavorizantes e/ou essências, (k) um ou mais agentes de viscosidade, (1) um ou mais agentes antimicrobianos (m) um ou mais agentes tenso ativos, (n) um ou mais agentes antioxidantes, (O) um ou mais agentes emulsificantes, e (p) qualquer outro aditivo que favoreça a formulação.

Description

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS SUBLINGUAIS CONTENDOMELOXICAM
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada com a indústriafarmacêutica em geral e com a indústria farmacêuticaprodutora de diversas formulações farmacêuticas sólidassublinguais que contém Meloxicam.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As formas farmacêuticas sólidas são preparados quecontém os princípios ativos e aditivos geralmente na formadiscóide, fissurados ou não fissurados, moldados e detamanho variado obtido por compressão de pós ou grânulos,em comprimidos, cápsulas, adesivos, óvulos, glóbulos,supositórios, pomadas ou pastilhas.
A dor lombar constitui um dos motivos de consulta maisfreqüentes em Emergência Primária e uma das principaiscausas de ausência no trabalho.
A osteoartrite é a oitava causa de incapacidade nomundo, de acordo a estudos realizados pela OMS. É a maisfreqüente das doenças articulares e sua prevalênciaaumentam com a idade. As alterações articulares típicas daartrose começam na segunda década da vida, afetando em 90 %das pessoas acima dos 4 0 anos.
A distribuição da doença é universal, ainda queexistam diferenças geográficas, devidas em parte a fatoresgenéticos, ambientais e a diferente utilização dasarticulações.
A artrite reumatóide é uma condição que apresenta opotencial de afetar severamente a sobrevivência, capacidadefuncional e qualidade de vida do indivíduo que a sofra,assim como a capacidade de manter um emprego satisfatório.
A mortalidade por causas diretas ou complicações derivadasda artrite reumatóide contínua sendo o dobro do observadona população de controle, sem modificação desta tendêncianas ultimas quatro décadas. Afeta de 0,5 a 1,0 % dapopulação mundial,
Portanto, a presente invenção proporciona novasformulações que compreendem: (a) Meloxicam, (b) um ou maisagentes anti-aderentes, (c) um ou mais agentesdesintegrantes, (d) um ou mais agentes aglutinantes, (e) umou mais agentes lubrificantes, (f) um ou mais agentesdiluentes, (g) um ou mais dissolventes, (h) um ou maisagentes solubilizantes, (i) um ou mais agentesedulcorantes, (j) um ou mais agentes flavorizantes e/ouessências, (k) um ou mais agentes de viscosidade, (I) um oumais agentes antimicrobianos (m) um ou mais agentes tensoativos, (n) um ou mais agentes antioxidantes, (o) um oumais agentes emulsificantes, e (p) qualquer outro aditivoque favoreça a formulação.
0 Meloxicam é o 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-Benzotiazina-3-carboxamida-1,I-Dioxido ese pode representar pela fórmula (I).
<formula>formula see original document page 3</formula>
0 composto da fórmula (I) é conhecido por suaatividade antiinflamatória, analgésica e antipirética queatua inibindo a síntese de prostaglandinas com maiorpotência no local da inflamação nos rins e na mucosagástrica. Atualmente é indicado no tratamento de artritereumatóide, osteoartrite, periartrite nas articulaçõesescapuloumeral e coxofemoral, distensões musculares e dor einflamação em tecidos macios e vias respiratórias comprocessos inflamatórios.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Em poucas palavras a presente invenção pode refletirem um medicamento cuja concentração do fármaco naformulação se encontra em uma proporção de 0.0001% a 95,0%peso/peso, preferivelmente de 0,5 a 50,0% peso/peso para oMeloxicam. Este fármaco presente na mesma pode encontrar-secomo sua base anidra ou hidratada ou como um salfisiologicamente aceitável como a sua Meloxicam base.
Esta invenção se refere às formulações sólidassublinguais que contêm Meloxicam.
A presente invenção proporciona novas formulações quecompreendem: (a) Meloxicam, (b) um ou mais agentes anti-aderentes, (c) um ou mais agentes desintegrantes, (d) um oumais agentes aglutinantes, (e) um ou mais agenteslubrificantes, (f) um ou mais agentes diluentes, (g) um oumais dissolventes, (h) um ou mais agentes solubilizantés,(i) um ou mais agentes edulcorantes, (j) um ou mais agentesf lavorizantes e/ou essências, (k) um ou mais agentes deviscosidade, (I) um ou mais agentes antimicrobianos (m) umou mais agentes tenso ativos, (n) um ou mais agentesantioxidantes, (0) um ou mais agentes emulsificantes, e (p)qualquer outro aditivo que favoreça a formulação.
Estes aditivos ou excipientes consistem, por exemplo,dos agentes diluentes em lactose, manitol, dextrose,sacarose, sucrose, fosfato de cálcio, celulosemicrocristalina, sulfato de cálcio, kaolin, açúcarcompressível, amido de milho, entre outros. O agentediluente pode encontrar-se em uma proporção desde 5 % a 99 %.
Os agentes desintegrantes são selecionados do amido demilho, ácido algínico, celuloses e seus derivados,polvidona, croscarmelosa de sódio, amido glicolato desódio, entre outros. 0 agente desintegrante pode encontrar-se desde 0,0001 % a 25,0 %.
Os agentes aglutinantes como são ospolivinilpirrolidona, tragacanto, acácia, amido,metilcelulose, entre outros. 0 agente aglutinante podeencontrar-se desde 0.01% a 10.0%.
O agente dissolvente polar e não polar podem ser:água, álcool etílico, acetona, miristato de isopropila,polioxipropilenos, propilenglicol, polietilenglicol,glicerol, sorbitol a 70%, polietilenglicois, óleosminerais, petrolato, lanolina, ceras vegetais, cerasanimais, óleos vegetais como azeite de oliva, de algodão,de milho, entre outros, ou uma combinação dos mesmos, ospreferivelmente utilizados são o álcool etílico, solução desorbitol a 70 %, óleos vegetais e dissolventes polares comoa água. A formulação final pode conter de 1 % a 95%peso/vol de dissolvente.
Os agentes lubrificantes são selecionados dentre oácido esteárico, estearato e talco, entre outros. 0 agentelubrificante pode ser encontrado em uma proporção desde0, 0001 % a 10,0 %.
Agentes anti-aderentes como são o dióxido de silíciocoloidal, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, talco,amido de milho, entre outros. O agente anti-aderente podeser encontrado em uma proporção desde 0,0001% a 10,0%.
Agentes solubilizantes como povidona, ciclodextrinas,n-metilglucamina, lectina, monoetanolamina, glicina,benzoato de bencila, poloxâmeros, polioxietileno alquiléteres, entre outros. 0 agente solubilizante podeencontrar-se em uma proporção desde 0,0001% a 50,0%.
Um ou mais agentes tenso ativos como o laurato desódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, colato desódio, desoxicolato de sódio, diamilsulfosuccinato desódio, dioctilsulfosuccinato de sódio, poloxâmeros,lecitina, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto dehexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entreoutros. O agente tenso ativo pode ser encontrado em umaproporção desde 0,0001% a 30 %.
Agentes emulsificantes como são a goma arábica,tragacanto, alginatos, condrus, pectina, silicato dealumínio, bentonita, silicato de alumínio magnésio, sulfatode dodecil sódico, cloreto de benzalcônio, monoestearato desorbitan polioxietileno, monoestearato 400 depolietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato desorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato dedietilenglicol, oleato de sódio, oleato de potássio, laurilsulfato de sódio, entre outros. 0 agente emulsificante podeser encontrado desde 0,0001% a 10%.
Agentes edulcorantes como o aspartamo, acesulfame k,dextrose, frutose, glicose, manitol, sorbitol, açúcar,sacarose, entre outros. 0 agente adoçante pode serencontrado em uma proporção desde 0,0001% a 60.0%peso/vol.Agentes flavorizantes, como o mentol, vanilina,canela, sorbitol, ácido cítrico, essência sabor cereja,essência sabor laranja, essência sabor pinha, essênciasabor pêssego, essência sabor uva, essência sabor morango,entre outros. O agente flavorizante pode ser encontrado emuma proporção desde 0,0001% a 5,0% peso/vol.
Agentes antioxidantes como o edetato dissódico(E.D.T.A.) ácido ascórbico, Butilhidroxitolueno (BHT),tocoferóis, bissulfito de sódio ou metabissulfito de sódio,ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entreoutros. 0 agente antioxidante pode ser encontrado em umaproporção desde 0,0001 % a 20,0 %.
Agentes antimicrobianos como o ácido sórbico, sorbatode potássio, benzoato de potássio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metil, p-hidroxibenzoato de propil,timerosal entre outros. 0 agente antimicrobiano pode serencontrado em uma proporção desde 0,0001% a 5,0% peso/vol.
Agentes de viscosidade como acácia, ágar, ácidoalgínico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose decálcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana,carbômero, bentonita, hidroxipropilcelulose, entre outros,preferivelmente carboximetilcelulose de sódio. A formulaçãofinal pode conter de 0,0001% a 10,0% peso/vol do agente deviscosidade.
A formulação pode conter ainda outros componentes comoum agente floculante como cloreto de sódio ou cloreto depotássio; um sistema tamponante de pH como os de fosfatos,ácido fosfórico, citratos, ácido cítrico, carbonatos,bicarbonatos, acetatos, lactatos entre outros; podemencontrar-se como sua base anidra ou hidratada ou como umsal fisiologicamente aceitável. O agente floculante podeser encontrado em uma proporção desde 0,0001% - 5,0%peso/vol e o sistema tamponante de pH podem estar contidosem uma proporção que vai desde 0,01 % até 10% peso/peso.
A presente invenção proporciona ainda um método para otratamento de processos que se desenvolvem com inflamação edor com as lombalgias, cervialgias, braquialgias,radiculites, neuropatias periféricas de diversasetiopatogenias: neuralgias faciais, neuralgia de trigêmeo,neuralgia intercostal, neuralgia herpética, neuropatiaalcoólica, neuropatia diabética, síndrome do conduto docarpo, fibromialgia, espondilite, artrite reumatóide,osteoartrite, periartrite nas articulações escapulo-umerale coxofemorais, distensões musculares e dor e inflamação emtecidos macios e vias respiratórias, originados pordiversas etiologias, mediante a administração de dosesadequadas das presentes formulações.
As formulações podem estar contidas em: embalagem decapacidade adequada que vão desde 5 mL até 150 mL,fabricados de polietileno de alta e/ou baixa densidade,polietileno tereftalato, cloreto de polivinila,polipropileno, poliestireno, vidro tipo I, II, III e IV,entre outros, com ou sem cor. A tampa pode ser inviolável,de rosca, tampa a tampa, a prova de crianças, fabricadas depolietileno de alta e/ou baixa densidade, polietilenotereftalato, cdloreto de polivinila, polipropileno,poliestireno, com ou sem cor. Em embalagem de bolhas decloreto de polivinila (P.V.C.) desde 200 p. a 250 p, quepode ou não estar recoberto de cloreto de polivilideno(P.V.D.C.) de 25 g/m2 até 120 g/m2 e aderido com papelalumínio ou em papel celopoli.
A preparação das diferentes formas farmacêuticas serealiza com a mistura dos ativos com os correspondentesaditivos, nas concentrações adequadas.
A administração de 15 mg de Meloxicam a cada 24 horasorigina concentrações plasmáticas de 1,6 jag/mL. Asconcentrações em estado de equilíbrio se conseguem em 3 a 5dias. 99 % de Meloxicam se ligam a proteínas plasmáticas. 0fármaco possui uma boa distribuição no organismo, masparticularmente apresenta elevada penetração em líquidosinovial, chegando a níveis equivalentes a metade dasconcentrações plasmáticas. 0 metabolismo do Meloxicam éprincipalmente por oxidação do grupo metil da moléculatiazolil. Aproximadamente 50% da dose se elimina por viaurinária e o resto se excreta por fezes. A vida média deeliminação é de 2 0 horas.
Para o tratamento de dor e inflamação se recomenda ouso de 7,5 mg ou 15 mg a cada 12 ou 24 horas, segundoindicações médicas.
Assim, a presente invenção proporciona uma formulaçãofarmacêutica sólida sublingual que proporciona de 0,25 mg a25 mg de Meloxicam em doses adequadas.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos, com caráter ilustrativo, masnão limitativo, servem para ilustrar a presente invenção:
EXEMPLO 1
1) Meloxicam 30,00 % peso/peso
2) Lactose anidra 35,00 % peso/peso
3) Sucrose 3,00 % peso/peso4) Álcool etílico 96° 19,20 % peso/vol
5) Água purificada 12,80 % peso/vol
A preparação do comprimido se realiza da seguintemaneira: mistura-se o Meloxicam com a lactose anidra e asucrose, e separadamente, mistura-se o álcool e a água;esta solução é adicionada à primeira mistura gradualmente.Finalmente se procede ao descrito.
EXEMPLO 2
Meloxicam 30,00 % peso/peso
Lactose anidra 45,00 % peso/peso
Sucrose 5,00 % peso/peso
Álcool etílico 96° 12,00 % peso/vol
Água purificada 8,00 % peso/vol
A preparação do comprimido se realiza da seguintemaneira: mistura-se o Meloxicam com a lactose anidra, eseparadamente, mistura-se o álcool e a água; nesta soluçãose dissolve a sucrose e se adiciona a primeira misturagradualmente. Finalmente se procede ao descrito.
EXEMPLO 3
Meloxicam 30,00 % peso/peso
Lactose anidra 64,00 % peso/peso
Polietilenglicol 4000 0,70 % peso/peso
Álcool etilico 96° 3,18 % peso/vol
Água purificada 2,12%peso/vol
A preparação do comprimido se realiza da seguintemaneira: mistura-se Meloxicam com a lactose anidra, eseparadamente, mistura-se o álcool e a água; nesta soluçãose dissolve o polietilenglicol 4000 e se adiciona àprimeira mistura gradualmente. Finalmente se procede comodescrito.Estas formulações são indicadas para tratamento deprocessos que se desenvolvem com inflamação e dor como aslombalgias, cervialgias, braquialgias, radiculitis,neuropatias periféricas de diversas etiopatogenias:neuralgias faciais, neuralgia do trigêmeo, neuralgiaintercostal, neuralgia herpética, neuropatia alcoólica,neuropatia diabética, síndrome do conduto de carpo,fibromialgia, espondilitis, artrite reumatóide,osteoartrite, periartrite nas articulações escapulo-umerale coxofemoral, distensões musculares e dor e inflamação emtecidos macios e vias respiratórias, originados pordiversas etiologias, mediante a administração de dosesadequadas das presentes formulações.
A invenção tem sido descrita suficientemente para queuma pessoa com conhecimentos médios na matéria possareproduzir e obter os resultados que mencionamos napresente invenção. Sem dúvida, qualquer pessoa habilitadano campo da técnica que compete a presente invenção, podeser capaz de desenvolver modificações não descritas nopresente pedido, não obstante, ainda para a aplicaçãodestas modificações em uma composição determinada ou noprocesso de manufatura do mesmo, requerindo da matériareclamada nas seguintes reivindicações, tais composiçõesdevem ser compreendidas dentro do alcance da invenção.

Claims (9)

1. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam caracterizadas por compreenderem: (a)Meloxicam, (b) um ou mais agentes anti-aderentes, (c) um oumais agentes desintegrantes, (d) um ou mais agentesaglutinantes, (e) um ou mais agentes lubrificantes, (f) umou mais agentes diluentes, (g) um ou mais dissolventes, (h)um ou mais agentes solubilizantes, (i) um ou mais agentesedulcorantes, (j) um ou mais agentes flavorizantes e/ouessências, (k) um ou mais agentes de viscosidade, (I) um oumais agentes antimicrobianos (m) um ou mais agentes tensoativos, (n) um ou mais agentes antioxidantes, (0) um oumais agentes emulsificantes, e (p) qualquer outro aditivoque favoreça a formulação.
2. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com a reivindicação 1,caracterizadas pelo fato da concentração do fármaco naformulação se encontra em uma proporção de 0,0001% a 95,0%peso/peso, preferivelmente de 0,5 a 50,0% peso/peso para oMeloxicam.
3. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com a reivindicação 2,caracterizadas pelo fato dos fármacos combinados na mesmapodem encontrar-se como sua base ou como um salfisiologicamente aceitável, preferindo-se Meloxicam base.
4. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizadas pelo fato das formas farmacêuticas sólidasconterem agente diluente selecionado entre a lactose,manitol, fosfato de cálcio, celulose microcristalina,sulfato de cálcio, açúcar comprimido, amido de milho,kaolin, ou uma combinação entre estes; um agentedesintegrante selecionado dentre o amido de milho, ácidoalgínico, celuloses e seus derivados, povidona,croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, ou umacombinação destes; agentes aglutinantes selecionados dentrea polividona, tragacanto, acácia, amido, metilcelulose, ouuma combinação dos mesmos; agentes dissolventes polares enão polares selecionados entre água, álcool etílico,acetona, miristato de isopropila, polioxipropilenos,propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol a 70%,polietilenglicóis, óleo mineral, petrolato, lanolina, cerasvegetais, ceras animais, óleos vegetais como azeite deoliva, de algodão, de milho, ou uma mistura destes; agenteslubrificantes selecionados dentre ácido esteárico,estearato e talco, ou uma mistura destes; agentes anti-aderentes selecionadas entre o dióxido de silício coloidal,sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, talco, amido demilho, selecionadas entre.
5. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizadas pelo fato dasformas farmacêuticas sólidas podem estar contidas em:embalagens de capacidade adequada, fabricados de ummaterial selecionado entre polietileno de alta e/ou baixadensidade, polietileno tereftalato, cloreto de polivinila,polipropileno, poliestireno, vidro tipo I, II, III e IV,entre outros, com ou sem cor; com uma tampa selecionadadentre uma tampa inviolável, de rosca, tampa a tampa, àprova de crianças, fabricadas de polietileno de alta e/oubaixa densidade, polietileno tereftalato, cloreto depolivinila, polipropileno, poliestireno, com ou sem cor ouem um embalagem selecionado dentre um embalagem de bolhasde cloreto de polivinila (P.V.C,) desde 200 p. a 250 Ji, semrecobrimento ou recoberto de cloreto de polivilideno(P, V. D. C, ) de 25 g/m2 até 120 g/m2 e aderido com papelalumínio ou em papel celopoli.
6. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizadas pelo fato daforma farmacêutica sólida conter agentes dissolventespolares e não polares, selecionados dentre água, álcooletílico, acetona, miristato de isopropila,polioxipropilenos, propilenglicol, polietilenglicol,glicerol, sorbitol a 70%, polietilenglicóis, óleo mineral,petrolato, lanolina, ceras vegetais, ceras animais, óleosvegetais como azeite de oliva, de algodão, de milho, ou umamistura destes; ou uma mistura destes; agentessolubilizantes selecionados dentre a povidona,ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina,monoetanolamina, glicina, benzoato de bencila, poloxâmeros,éteres de polioxietileno de alquila e uma mistura destes;agentes tenso ativos como laurato de sódio, oleato desódio, laurilsulfato de sódio, colato de sódio,desoxicolato de sódio, diamilsulfosuccinato de sódio,dioctilsulfosuccinato de sódio, poloxâmeros, lecitina,brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto dehexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, ou umamistura dos mesmos; agentes emulsificantes selecionadosdentre a goma arábica, tragacanto, alginatos, condrus,pectina, silicato de alumínio, bentonita, silicato dealumínio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloreto debenzalcônio, monoestearato de sorbitan polioxietileno,monoestearato 400 de polietilenglicol, etilenglicoldiestearato, triestearato de sorbitan, sorbitanmonopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato desódio, oleato de potássio, lauril sulfato de sódio, e umamistura dos mesmos; agentes edulcorantes selecionadosdentre aspartame, acesulfame k, dextrose, frutose, glicose,manitol, sorbitol, açúcar, sacarose; agentes flavorizantes,como mentol, vainilina, canela, sorbitol, ácido cítrico,essência sabor cereja, essência sabor laranja, essênciasabor pêssego, essência sabor uva, essência sabor morango;agentes antioxidantes como o edetato disódico (E.D.T.A.),ácido ascórbico, butilhidroxitolueno (BHT), tocoferóis,bisulfito de sódio ou metabisulfito de sódio, ácido gálico,propilgalato, ascorbil palmitato; agentes antimicrobianoscomo ácido sórbico, benzoato de potássio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de propila,timerosal; agentes de viscosidade selecionados entreacácia, ágar, ácido algínico, povidona,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio,carboximetilcelulose de cálcio, pectina, gelatina, gomaguar, goma xantana, carbômero, bentonita ehidroxipropilcelulose, entre outros.
7. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com a reivindicação 6,caracterizadas pelo fato de tais dissolventes serem oálcool etílico, solução de sorbitol a 70 %, óleos vegetaise dissolvente polares como a água.
8. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizadas pelofato das formas farmacêuticas sólidas poderem conter aindaoutros componentes como um agente floculante como cloretode sódio ou cloreto de potássio, dextrose, manitol; umsistema tamponante de pH como os fosfatos, citratos,carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos; agentesalcalinizantes ou acidificantes como hidróxido de sódio,bicarbonato de sódio, monoetanolamina, trietanolamina,ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido acético e agentesaglutinantes como polividona, tragacanto, acácia, amido,metilcelulose.
9. Formulações farmacêuticas sólidas sublinguaiscontendo meloxicam, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizadaspelo fato de proporcionar 0,25 mg a 25 mg de Meloxicam emdo s e s ade quada s.
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