BRPI0610832A2 - tiazolidinonas sem nitrogênio básico, sua produção e uso como agentes farmacêuticos - Google Patents

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BRPI0610832A2
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Volker Schulze
Knut Eis
Lars Wortmann
Dirk Kosemund
Gerhard Siemeister
Uwe Eberspaecher
Judith Guenther
Dominic E A Brittain
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Bayer Schering Pharma Ag
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Abstract

TIAZOLIDINONAS SEM NITROGêNIO BáSICO, SUA PRODUçãO E USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a tiazolidonas da fórmula geral (I): para sua produção e para seu uso como inibidores de cinase do tipo polo (PIk) para tratar várias doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLIDINONAS SEM NITROGÊNIO BÁSICO, SUA PRODUÇÃO E USO COMO AGENTES FARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a tiazolidinonas, sua produção eseu uso como inibidores de cinases do tipo polo (Plk) para tratar várias do-enças.
As células de tumor são distinguidas por um processo de ciclode célula não inibido. Por um lado, isto se baseia na perda das proteínas decontrole, tais como RB, p16, p21, p53 etc, como também na ativação dosassim chamados aceleradores do processo de ciclo da célula, as cinasesdependentes de ciclina (Cdks). As Cdks são uma proteína alvo antitumorque é conhecida em farmácia. Em adição às Cdks, serina/treonina cinases,que regulam o novo ciclo da célula, as assim chamadas 'cinases do tipo po-lo' foram descritas, as quais estão envolvidas não só na regulação do cicloda célula mas também na coordenação com outros processos durante mito-se e citocinese (formação do aparelho de fuso, separação de cromossomas).Esta classe de proteínas, dessa maneira, representa um ponto vantajoso deaplicação para a intervenção terapêutica em doenças proliferativas tais comoo câncer (Descombes and Nigg. Embo J, 17; 1328 et seq., 1998; Glover etal. Genes Dev 12, 3777 et seq., 1998).
Uma taxa alta de expressão de Plk-1 foi descoberta no câncer'pulmonar de células não pequenas' (Wolf et al. Oncogene, 14, 543 et seq.,1997), em melanomas (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 et seq., 2000), em'carcinomas de células escamosas' (Knecht et al. Câncer Res, 59, 2794 etseq., 1999) e em 'carcinomas esofageais' (Tokumitsu et al. Int J Oncol 15,687 et seq., 1999).
Uma correlação entre uma taxa alta de expressão, em pacientesde tumor com mau prognóstico, foi apresentada para os tumores mais varia-dos (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 et seq., 2000, Knecht et al. CâncerRes, 59, 2794 et seq., 1999 e Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687 et seq.,1999).
A expressão constitutiva de Plk-1 em células de NIH-3T3 resul-tou em uma transformação maligna (proliferação aumentada, crescimentoem ágar mole, formação de colônias e desenvolvimento de tumor em ca-mundongos sem pelo) (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397etseq., 1997).
Microinjeções de anticorpos de Plk-1 em células HeLa resulta-ram em mitose imprópria (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 et seq.,1996).
Com um oligo anti-sentido de '20-mer', foi possível inibir a ex-pressão de Plk-1 em células A549, e interromper sua capacidade para so-breviver. Foi também possível mostrar uma ação antitumoral signficiativa emcamundongos sem pelo (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269,377 et seq., 2000).
A microinjeção de anticorpos anti-Plk em células Hs68 de sereshumanos não imortalizadas mostrou, em comparação com as células HeLa,uma fração de células significativamente mais alta, que permaneceu com ocrescimento interrompido em G2, e apresentou muito menos sinais de mito-se imprópria (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 et seq., 1996).
Em contraste com as células de tumor, moléculas de oligo anti-sentido não inibiram o crescimento e a viabilidade das células mesangiaisdeseres humanos primárias (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269,377 et seq., 2000).
Em mamíferos, até o momento, além das Plk-1 três outras cina-ses do tipo polo foram descritas que são induzidas como uma resposta mito-gênica e exercem sua função na fase G1 do ciclo da célula. Essas são, porum lado, as assim chamadas Prk/Plk-3 (a homóloga humana da Fnk de ca-mundongo = cinase induzida por fator de crecimento de fibroblasto; Wiest etal, Genes, Chromosomes & Câncer, 32: 384 et seq., 2001), Snk/Plk-2 (Se-rum-lnduced Kinase, Liby et al., DNA Sequence, 11, 527-33, 2001) esak/Plk4 (Fode et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 91, 6388 et seq; 1994).
A inibição de Plk-1 e as outras cinases da família polo, tais comoPlk-2, Plk-3 e Plk-4, representam portanto uma abordagem promissora parao tratamento de várias doenças.A seqüência de identidade dentro dos domínios de Plk da famíliapolo está entre 40 e 60%, de modo que a interação parcial de inibidores deuma cinase ocorre com uma ou mais outras cinases desta família. Depen-dendo da estrutura do inibidor, entretanto, a ação pode também ter lugarseletivamente ou preferivelmente em somente uma cinase da família polo.
No Pedido Internacional de Patente WO 03/093249, são descri-tos os compostos de tiazolidinona que inibem as cinases da família polo.
O objetivo desta invenção é agora tornar disponíveis substânciasadicionais que inibem as cinases da família polo na extensão micro- e na-nomolar.
Fio agora escoberto que os compostos da fórmula geral I :
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que :
Q representa arila,
A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, hidróxi, -NR3R4, dano ou nitro,
ou
por Ci-C4-alquila, Ci-C6-alcóxi ou C3-C6-heterocicloalquila que opcionalmen-te é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferente-mente, por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, pelo que a própria heterocicloalquila opcionalmentepode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ouenxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem ser contidas no anel, e/ou o próprio anel opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrCe-hidroxialquila ou pelo grupo -NR3R4,ou
por -NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -COR6, -0-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M,-NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, - S02(NR3)-M ou -0-(CH2)parila,p representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,
L representa CrC6-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por CrC6-hidroxialcóxi, CrC6-alcoxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4, pelo que a própria heterocicloalqui-la opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogê-nio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por umou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou opcionalmente uma ou maisligações duplas podem ser contidas no anel, e/ou o próprio anel opcional-mente pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila oupelo grupo -NR3R4,
M representa CrC6-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, pelo grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,
X representa -NH- ou -NR5-,
R1 representa CrC4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio,
R2 representa hidrogênio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, CrC6-alquenila, CrC6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arilaou heteroarila que opcionalmente é substituída em um ou mais lugares, damesma maneira ou diferentemente, por halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, Ci-C6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, d-C6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou pelo grupo -S-d-Ce-alquila, -COR6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,
em que a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompida porum ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmentepode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02 no anel, e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel,e em que arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila- e/ou o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila, em cada caso, opcionalmente pode ser substituído em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogê-nio, hidróxi, CrC6-alquila, C-i-C6-hidroxialquila, ou CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou heteroarila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por halogênio,
ou
para o grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, ou -NR3(CS)NR3R4,
ou
R2eR5 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos uma vez por nitrogênio e, opcionalmente, pode ser in-terrompido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no a-nel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas noanel,
e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em um ou mais luga-res, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogênio, hidróxi, d-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, d-C6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila ou pe-lo grupo-NR3R4 ou-COR6,
e/ou pode ser substituído por arila ou heteroarila que opcionalmente é subs-tituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, porhalogênio, CrC6-alcóxi ou pelo grupo-COR6,
R3e R4, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou d-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcionalmente ésubstituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidroxialcóxi ou pelogrupo -NR3R4, pelo qual a própria heterocicloalquila opcionalmente pode serinterrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre,e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou-S02- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem es-tar contidas no anel, e pelo meio das quais o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituído em um ou mais luga-res, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogênio, C1-C6-alquila, d-C6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4ou-CO-NR3R4,ou
R3eR4 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos uma vez por nitrogênio e, opcionalmente, pode ser in-terrompido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no a-nel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas noanel,
e/ou o próprio anel de heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituídoem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila, ciano,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4,
R5 representa Ci-C6-alquila, CrC6-alquenila, ou CrCe-alquinila queé opcionalmente substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4, por meio do quala própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompida por um oumais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente podeser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2 no anel, e/ou opcio-nalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel, epor meio dos quais o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila, em cada caso,opcionalmente, pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma ma-neira ou diferentemente, por ciano, halogênio, Ci-C6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4ou -CO-NR3R4,
R6 representa hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi ou o grupo -NR3R4,
R7 representa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, en representa um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enan-tiômeros e sais dos mesmos,são inibidores apropriados de cinases da família polo.
Isto é surpreendente, uma vez que os compostos da fórmula geral I não têmo motivo de doador-receptor dos inibidores de cinase geralmente conheci-dos, o que é bastante conhecido e bem estabelecido pela literatura (cf. S-tructure 1999, Vol. 3, pp. 319, e Science 1998, Vol. 281, p. 533) e que tornapossível uma ligação adequada à região da articulação no centro catalíticoda cinase. É, dessa maneira, possível, mas não absolutamente necessário,que os compostos da fórmula geral I liguem-se de alguma outra maneira àscinases e causem tal ação inibidora.
Os compostos da fórmula geral I, de acordo com a invenção,essencialmente inibem as cinases do tipo polo, nas quais é baseada a suaação contra, por exemplo, o câncer, tais como tumores sólidos e leucemia;doenças auto-imunes, tais como psoríase, alopecia, e esclerose múltipla,alopecia induzida por agentes de quimioterapia e mucosite; doenças cardio-vasculares, tais como estenoses, arterioscleroses e restenoses; doençasinfecciosas, tais como aquelas, por exemplo, produzidas por parasitas unice-lulares, tais como tripanossoma, toxoplasma ou plasmodio, ou produzidaspor fungos; doenças nefrológicas, tais como, por exemplo, glomerulonefrite;doenças neurodegenerativas crônicas, tais como doença de Huntington, es-clerose lateral amiotrópica, doença de Parkinson, demência de AIDS e do-ença de Alzheimer; doenças neurodegenerativas agudas, tais como isque-mias do cérebro e neurotraumas; infecções virais, tais como, por exemplo,infecções citomegálicas, herpes, hepatites B e C, e doenças de HIV.
Os estereoisômeros são definidos como isômeros E/Z- e R/S etambém como misturas que consistem em isômeros E/Z- e R/S-.
Os termos a seguir usados na descrição e nas reivindicaçõestêm preferivelmente os seguintes significados:
O termo "alquila" é definido em cada caso corno uma cadeia li-near ou um radical de alquila ramificada, tal como por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec.-butila, terc.-butila, pentila, isopentila,hexila, heptila, octila, nonila e decila, e os isômeros das mesmas.
O termo "alcóxi" é definido em cada caso como um radical dealcóxi de cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi,propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec.-butilóxi, terc-butilóxi, pentilóxi,isopentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, noniloxi ou decilóxi, e os isômerosdos mesmos.
O termo "alquenila" é definido em cada caso como um grupoalquenila de cadeia linear ou ramificada, por meio do qual, por exemplo, osradicais a seguir são designados: vinila, propen-1-ila, propen-2-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, 2-metil-prop-2-en-1-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-1-en-3-ila, but-3-en-1-ila, e alila.
O termo "alquinila" é definido em cada caso como um radical dealquinila de cadeia linear ou ramificada que contém 2 a 6, preferivelmente 2a 4, átomos de carbono. Por exemplo, os radicais a seguir podem ser men-cionados: acetileno, propin-1-ila, propin-3-ila, but-1 -in-1 -ila, buM-in-4-ila,but-2-in-1-ila, but-1-in-3-ila etc.
O termo "heterocicloalquila" representa um anel de alquila quecompreende 3 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais carbono con-tém(contêm) é (são) substituído(s) por um ou mais heteroátomos que são osmesmos ou diferentes, tais como, por exemplo, oxigênio, enxofre ou nitrogê-nio e/ou, opcionalmente, podem ser interrompidos por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem ser contidas no anel, e podem conter outro substituinte em um oumais átomos de carbon, nitrogênio ou enxofre, opcionalmente independen-temente um do outro. Os substituintes no anel de heterocicloalquila podemser: ciano, halogênio, hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, C-i-C6-alcoxialquila,d-Ce-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, arila, ou o grupo -NR3R4, -CO-NR3R4,-SO2R3 ou -S02NR3R4
Como heterocicloalquilas, podem ser mencionadas, por exem-plo: oxiranila, oxetanila, aziridinila, azetidinila, tetrahidrofuranila, pirrolidinila,dioxolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, dioxanila, piperidinila, morfolinila,ditianila, timorfolinila, piperazinila, tritianila, quinuclidinila, pirolidonila, N-metilpirolidinila, 2-hidroximetilpirolidinila, 3-hidroxipirolidinila, N-metilpiperazinila, N-acetilpiperazinila, N-metilsulfonilpiperazinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-aminocarbonilpiperidinila, 2-hidroxietilpiperidinila, 4-hidroximetilpiperidinila, nortropinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila etc.
O termo "cicloalquila" é definido como um anel de alquila mono-cíclico, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclohepti-la, mas também anéis bicíclicos ou anéis tricíclicos, tal como, por exemplo,adamantanila. A cicloalquila pode opcionalmente também ser benzoconden-sada, tal como, por exemplo, (tetralin)ila etc.
O termo "halogênio" em cada caso é definido como flúor, cloro,bromo ou iodo.
Como usado aqui, o termo "arila", em cada caso, é definido co-mo tendo 3 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 6 a 12 átomos de car-bono, tal como, por exemplo, ciclopropenila, ciclopentadienila, fenila, tropila,ciclooctadienila, indenila, naftila, azulenila, bifenila, fluorenila, antracenila etc,fenila sendo preferido.
Como usado aqui a seguir, o termo "heteroarila" é entendidocomo significando um sistema de anel aromático que compreende 3 a 16átomos de anel, preferivelmente 5 ou 6 ou 9 ou 10 átomos, e que contémpelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, o dito hete-roátomo sendo tal como oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e podendo ser mo-nocíclico, bicíclico ou tricíclico, e além disso, em cada caso, pode ser benzo-condensado. Preferivelmente, a heteroarila é selecionada a partir de tienila,furanila, pirrolidinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxa-zolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tia-4H-pirazolila etc, ederivados de benzo dos mesmos, tal como, por exemplo, benzofuranila,benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, indazolila, indoli-la, isoindolila etc; ou piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila etc,e derivados de benzo dos mesmos, tal como, por exemplo, quinolinila, iso-quinolinila etc; ou oxepinila, azocinila, indolizinila, indolila, indolinila, isoindo-lila, indazolila, benzimidazolila, purinila etc, e derivados de benzo dos mes-mos; ou quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naft-piridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazi-nila, xantenila, ou oxepinila etc.
Radicais de heteroarila preferidos, por exemplo, heterociclos deanel de 5 elementos, tais como tiofeno, furanila, oxazolila, tiazol, imidazolilae derivados de benzo dos mesmos, e heterociclos de anel de 6 elementos,tais como piridinila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila e deriva-dos de benzo dos mesmos.
Como usado aqui a seguir, o termo "CrCe", como usado doprincípio ao fim deste texto, por exemplo no contexto da definição de "C1-C6-alquila", "d-Cg-alcóxi", "d-C6-hidroxialquila", "d-C6-hidroxialcóxi", ou "CrC6-alcoxialcóxi" etc, é para ser entendido como significando um grupo alqui-la que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, isto é 1, 2, 3, 4,5, ou 6 átomos de carbono. É para ser entendido ainda que o dito termo "d-C6" é para ser interpretado como qualquer sub-faixa compreendida nestedocumento em particular, por exemplo CrC6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, d-C4, Ci-C5Ci-C6; preferivelmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, d-C5, CrC6; mais prefe-rivelmente C1-C4. Em particular, como usado aqui a seguir, no caso de "al-quenila" ou "alquinila", como usado do princípio ao fim deste texto, é paraser entendido como significando um grupo alquenila ou alquinila que tem umnúmero finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é 2, 3, 4, 5, ou 6 átomosde carbono. É para ser entendido ainda que o dito termo "C2-C6" é para serinterpretado como qualquer sub-faixa compreendida neste documento emparticular, por exemplo C2-C8, C2-C7, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5;preferivelmente C2-C3.
Como usado aqui a seguir, o termo "CrC4", como usado doprincípio ao fim deste texto, por exemplo no contexto da definição de "C1-C4-alquila" etc, deve ser entendido como significando um grupo alquila que temum número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é 1, 2, 3, ou 4 átomosde carbono. Deve ficar entendido ainda que o dito termo "C1-C4n deve serinterpretado como qualquer sub-classe preferível compreendida neste do-cumento em particular, por exemplo C1-C4, C2-C3, CrC2, C1-C3, C2-C4.Como usado aqui a seguir, o termo "C3-C6", conforme usado doprincípio ao fim deste texto, por exemplo no contexto das definições de "C3-C6-cicloalquila" ou "C3-C6-heterocicloalquila", é para ser entendido como sig-nificando um grupo cicloalquila que tem um número finito de átomos de car-bono, ou um grupo heterocicloalquila que tem um número finito de átomosde anel, e 3 a 6, isto é 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, preferivelmente 5 ou6 átomos de carbono. Deve ser entendido ainda que o dito termo "C3-C6"deve ser interpretado como qualquer sub-classe compreendida neste docu-mento, por exemplo C3-C6, C4-C5, C5-C6; preferivelmente C5-C6.
Isômeros são definidos como compostos químicos da mesmafórmula de somação porém de estrutura química diferente. Em geral, sãodistinguidos os isômeros e os estereoisômeros constitucionais.
Isômeros constitucionais têm a mesma fórmula de somação massão distinguidos pela maneira em que seus átomos ou grupos de átomossão ligados. Esses incluem isômeros funcionais, isômeros de posição, tau-tômeros ou isômeros de valência.
Estereoisômeros têm basicamente a mesma estrutura (constitu-cional) - e portanto tem a mesma fórmula da somação - mas são distinguidospela arrumação espacial dos átomos.
Em geral, isômeros configuracionais e isômeros conformacionaissão distinguidos. Isômeros configuracionais são estereoisômeros que podemser convertidos uns nos outros somente por quebra de ligação. Esses inclu-em enantiômeros, diastereômeros e E/Z (cis/trans)isômeros.
Enantiômeros são estereoisômeros que se comportam comoimagem e imagem de espelho um do outro e não exibem nenhum plano desimetria. Todos os estereoisômeros que não são enantiômeros chamados dediastereômeros. E/Z (cis/trans)isômeros em ligações duplas são um casoespecial.
Isômeros conformacionais são estereoisômeros que podem serconvertidos um no outro pela rotação de ligações únicas.
Para delimitar os tipos de isômero um do outro, veja tambémIUPAC Rules, Seção E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invençãotambém contêm as possíveis formas tautoméricas e compreendem os isô-meros E- ou Z ou, se um centro quiral está presente, também os racematose enantiômeros. Entre os últimos, os isômeros de ligação dupla são tambémdefinidos.
Os compostos de acordo com a invenção podem também estarpresentes na forma de solvatos, especialmente hidratos, pelo que os com-postos de acordo com a invenção conseqüentemente contêm solventes po-lares, especialmente água, como elementos estruturais da treliça de cristaldos compostos de acordo com a invenção. A proporção do solvente polar,especialmente água, pode estar presente em uma relação estoiquiomérica,ou mais, não-estoiquiométrica. No caso de solvatos e hidratos estoiquiomé-tricos, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc, solvatos ouhidratos são também mencionados.
Se um grupo ácido está incluído, os sais fisiologicamente com-patíveis de bases orgânicas e inorgânicas são apropriados como sais, talcomo, por exemplo, os sais de álcali e alcalinos terrosos prontamente solú-veis, como também N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina,lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidróxi-metil-amino-metano, aminopropano diol, base de Sovak, e 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Se um grupo básico é incluído, os sais fisiologicamente compatí-veis de ácidos orgânicos e inorgânicos são apropriados, tais como: ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido enxofréico, ácido fosfórico, ácido cítrico,ácido tartárico, ácido succínico, ácido metilsulfônico, ácido para-toluenossulfônico etc:
Aqueles compostos da fórmula geral I em que :Q representa fenila,
A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, hidróxi, -NR3R4, ciano ou nitro,
ou
representam Ci-C4-alquila, d-C6-alcóxi ou C3-C6-heterocicloalquila que op-cionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo gru-po -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, pelo que a própria heterocicloalquila opcional-mente pode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênioe/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou maisgrupos -C(O)- ou -S02 no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligaçõesduplas podem ser contidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente podeser substituído em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemen-te, por CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila ou o pelo grupo -NR3R4,ou
representa -NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -COR6, -0-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M,-NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, -S02(NR3)-M ou -0-(CH2)parila,p representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,
L representa CrC6-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por d-Ce-hidroxialcóxi, CrCô-alcoxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4,
pelo que a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompidapor um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02 no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas noanel e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em um ou maislugares, da mesma maneira ou diferentemente, por CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila ou pelo grupo -NR3R4,
M representa Ci-Cô-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, pelo grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,
X representa -NH- ou -NR5-,
R1 representa Ci-C4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio,R2 representa hidrogênio ou representa CrC6-alquila, CrC6-alcóxi,
Ci-C6-alquenila, Ci-C6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila,arila ou heteroarila que opcionalmente é substituída em um ou mais lugares,da mesma maneira ou diferentemente, por halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, CrC6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou pelo grupo -S-d-Ce-alquila, -COR6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,
pelo que a própria heterocicloalquila opcionalmente pode serinterrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofreátomos, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2 no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem serem contidas no anel,
e pelo que arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila e/ou, em cada caso, o próprioanel de C3-C6-heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituído em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogê-nio, hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila; d-Ce-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou heteroarila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por halogênio,ou
pelo grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, -NR3(CS)NR3R4,ou
R2 e R5 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode ser inter-rompido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcionalmen-te pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel,e/ou grupos opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar conti-das no anel,
e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em um ou mais luga-res, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogênio, hidróxi, d-Ce-alquila, C3-C6-cicloalquila, C-i-C6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila ou pe-lo grupo -NR3R4 ou -COR6, e/ou pode ser substituído por arila ou heteroarilaque opcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneiraou diferentemente, por halogênio, CrC6-alcóxi ou pelo grupo -COR6,R3 e R4, independentemente um do outro, representam hidrogênio ourepresentam CrCe-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que op-cionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-hidroxialcóxi ou pelo grupo -NR3R4, pelo que a própria heterocicloalquila op-cionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio,oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um oumais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais liga-ções duplas podem estar contidas no anel pelo que o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente pode ser substituído em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogê-nio, Ci-C6-alquila, d-C6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila oupelo grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,ou
R3 e R4 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode ser inter-rompido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcionalmen-te pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel,e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas noanel
e/ou o próprio anel de heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituídoem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila, ciano,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4,
R5 representa Ci-C6-alquila, CrC6-alquenila ou CrC6-alquinila que
opcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4, pêlo que a pró-pria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompida por um ou maisátomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode serinterrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel, e/ou opcional-mente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel epelo que o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila, em cada caso, opcio-nalmente pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma maneiraou diferentemente, por ciano, halogênio, CrC6-alquila, Ci-C6-hidroxialquila,d-Ce-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,
R6 representa hidróxi, Ci-C6-alquila, CrC6-alcóxi ou o grupo -NR3R4,
R7 representa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, e
n representa um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enan-tiômeros e sais dos mesmos,
demonstraram ser especialmente eficazes.
Aqueles compostos da fórmula geral I, em que :
Q representa fenila,
A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, ou CrC4-alquila ou pirrolidinila que opcionalmente é substituída emum ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por halogênio,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M,
M representa d-C6-alquila que opcionalmente é substituída em um
ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, pelo grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,
X representa -NH-,
R1 representa CrC4-alquila que opcionalmente é substituída em um
ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por halogênio,R2 representa hidrogênio ou CrC6-alquila ou Ci-C6-alquinila que
opcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, ciano, ou CrC6-alcóxi,R3e R4, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou porCi-C6-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcionalmente ésubstituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidroxialcóxi ou pelogrupo -NR3R4, pelo que a própria heterocicloalquila opcionalmente pode serinterrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre,e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estarcontidas no anel, e pelo que o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila op-cionalmente pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma manei-ra ou diferentemente, por ciano, halogênio, d-C6-alquila, C1-C6-hidroxialquila, d-Ce-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4ou -CO-NR3R4,ou
R3eR4 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos por nitrogênio e opcionalmente pode ser interrompidoem um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcionalmente podeser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou op-cionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas no anel,e/ou o próprio anel de heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituídoem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por C-i-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila, ciano,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4, eR6 representa hidróxi ou CrC6-alcóxi,
como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enan-tiômeros e sais dos mesmos,
são muito especialmente eficazes.
Aqueles compostos da fórmula geral I, em que :
Q representa fenila,
A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, hidróxi, metóxi ou pirrolidinila,X representa -NH-,
R1 representa etila,
R2 representa etila ou propinila,
como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enan-tiômeros e sais dos mesmos,são extremamente eficazes.
Um tema desta invenção é também o uso dos compostos dafórmula geral I, que podem ser a produção de um agente farmacêutico parao tratamento do câncer, doenças autoimunes, alopecia e mucosite induzidapor agentes de quimioterapia, doenças cardiovasculares, doenças infeccio-sas, doenças nefrologicas, doenças neurodegenerativas agudas e crônicas einfeccções virais.
Um tema desta invenção é também o uso dos compostos dafórmula geral I para a produção de um agente farmacêutico para tratar cân-cer, tumores sólidos e leucemia; doenças autoimunes: psoríase, alopecia eesclerose múltipla; doenças cardiovasculares: estenose, arteriosclerose erestenose; doenças infecciosas: doenças que são causadas por parasitasunicelulares; doenças nefrologicas: glomerulonefrite; doenças neurodegene-rativas crônicas: doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doençade Parkinson, demência de AIDS e doença de Alzheimer; doença neurode-generativas agudas: isquemias do cérebro e neurotraumas; e infrecções vi-rais: infecções citomegálicas, herpes, hepatites B e C, e HIV.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados nocaso de câncer, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, doençasinfecciosas, doenças nefrologicas, doenças neurodegenerativas e infecçõesvirais.
A invenção também compreende agentes farmacêuticos quecontêm pelo menos um composto da fórmula geral I.
Tais agentes farmacêuticos são usados no tratamento de cân-cer, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas,doenças nefrologicas, doenças neurodegenerativas e infecções virais.
De um modo geral, os compostos de acordo com a invenção sãomisturados em agentes farmacêuticos com substâncias e veículos de formu-lação apropriada.
Um tema desta invenção é portanto também uma preparaçãofarmacêutica para administração enteral, parenteral e oral.
Para usar os compostos da fórmula I como agentes farmacêuti-cos, o último foi apresentado na forma de uma preparação farmacêutica,que, além do ingrediente ativo para administração enteral ou parenteral, con-tém meteriais de veículos farmacêuticos, orgânicos ou inorgânicos apropria-dos, tais como, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido,estearato de magnésio, talco, óleos de plantas, polialquileno glicóis etc. Aspreparações farmacêuticas podem estar presentes em forma sólida, por e-xemplo como comprimidos, comprimidos revestidos, supositórios, ou cápsu-las, ou em forma líquida, por exemplo como soluções, suspensões ou emul-sões. Além do mais, elas opcionalmente contêm adjuvantes tais como con-servantes, agentes de estabilização, agentes umidificantes ou emulsificado-res, sais para mudar a pressão osmótica, ou tampões.
Para administração parenteral em particular, as soluções oususpensões injetáveis, em particular as soluções aquosas dos compostosativos em óleo de rícino polihidroxietoxilatado, são apropriadas.
Como sistemas de veículo, adjuvantes de superfície ativa taiscomo sais ou ácidos de bile ou animal ou fosfolipídeos de planta, mas tam-bém misturas dos mesmos como também lipossomas ou componentes dosmesmos podem também ser usados.
Em particular para administração oral, comprimidos, comprimi-dos revestidos ou cápsulas com talco e/ou veículos ou aglutinantes de hidro-carbonetos, tais como, por exemplo, lactose, amido de milho ou de batata,são apropriados. A administração pode também ser feita em forma líquida,tal como, por exemplo, como um suco, ao qual opcionalmente um adoçante,ou, se necessário, uma ou mais substância flavorizante é adicionada.
A dosagem dos ingredientes ativos pode variar dependendo dométodo de administração, idade e peso do paciente, tipo e gravidade da do-ença a ser tratada e fatores similares. A dose diária é de 0,5-1,000 mg, pre-ferivelmente 50-200 mg, pelo que a dose pode ser dada como uma doseúnica a ser administrada uma vez ou dividida em duas ou mais doses diá-rias.
As formulações descritas acima e as formas de preparação domedicamento também constituem matéria desta invenção.Em particular, os compostos de acordo com a invenção são u-sados como inibidores de cinases do tipo polo. Cinases do tipo polo são de-finidas em particular como Plk 1, Plk 2, Plk 3 e Plk 4.
Diagrama de produção geral para produzir os compostos de a-cordo com a invenção.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Fórmula geral
Condições de reação: a) Saponificaçao na presença de Pd-tetraquis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico; b) Condensação com aldeídeos;c) Saponificação na presença de Pd-tetraquis-trifenilfosfina e ácido barbitúri-co; d) Formação de amida a partir de ácido carboxílico livre; e) Condensaçãocom aldeídeos; f) Formação de amida a partir de ácido carboxílico livre.
A produção dos compostos da fórmula geral I pode ser realiza-da, em princípio, através de duas vias de síntese alternativas. A variante I doprocesso compreende os produtos intermediários 2 e 3 começando no mate-rial de partida 1 que já está descrito no Pedido de Patente Internacional WO03/093249. A variante II do processo compreende os produtos intermediários4 e 5 começando no mesmo material de partida 1. Ambas das variantes doprocesso são também apropriadas para uso em processos de produção sin-tética paralela de compostos da fórmula geral I. Com base no processo, osradicais X-R2 ou Q dos compostos de teste de acordo com a invenção po-dem ser largamente variados no último estágio da síntese em cada caso.
Na variante I do processo, foi observada a formação de um sub-produto 6 na reação do produto intermediário 2 para o produto intermediário3. Nessa conexão, em adição à saponificação sistemática da funcionalidadedo éster de alila, de maneira bastante surpreendente, ocorre uma descarbo-xilação adicional.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Condições de reação: g) Saponificação na presença de Pd-tetraquis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico a temperatura elevada.
1. Produção dos Produtos Intermediários de Fórmula (2) de acordo com aInvenção
Produto Intermediário (ZP1)
Alil éster de ácido [5-[1-(4-bromo-fenil)-met-(Z)-ilideno] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-ciano-acético<formula>formula see original document page 23</formula>
1,01 g do material de partida (4,0 mmols), que é descrito no pe-dido de patente PCT/EP2004/012242 A, é dissolvido em 10 ml de tetrahidro-furano, misturado com 740 mg (4,0 mmols) de p-bromobenzaldeído e 0,04ml de piperidina, e agitado por 48 horas à temperatura ambiente. A misturade reação é a seguir concentrada por evaporação até quase a secagem es-tar completa e purificada sem exame minucioso por cristalização de acetatode etila. 938 mg (56%) do composto do título são obtidos como uma misturade isômero (E/Z) dependente de pH.
1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): 5 = 1,30 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 4,77 (m, 2H); 5,31 (m, 1H); 5,41 (m, 1H);6,01 (m, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,88 (s, 1H) ppm.Produzidos de modo similar também são:
Tabela 1: Condensados de Aldeído:
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><formula>formula see original document page 31</formula>
1,0 g (cerca de 2,44 mmols) de alil éster de ácido ciano-[3-etil-4-oxo-5-[1 -(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-met-(Z)-ilideno] -tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acéticoé agitado junto com 341 mg (2,66 mmols) de ácido barbiturico e 277 mg(0,24 mmol) de paládio-tetraquis-trifenilfosfina em 10 ml de tetrahidrofuranopor 24 horas à temperatura ambiente. Para exame minucioso, o produto bru-to é misturado com acetato de etila, e o precipitado que é formado é retiradopor sucção. O produto assim isolado (648 mg, 71%) é usado sem purificaçãoadicional nas etapas a seguir.
1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pai): ô = 1,25 (t, 3H); 1,97 (m, 4H); 3,38 (m, 4H); 4,27 (q, 2H); 6,72 (m, 2H),7, 5-7,65 (m, 2H), 7,71 (s, 1H) ppm.
Produção dos Produtos Intermediários das Fórmulas (4) e (5) de acordo coma Variante de Processo II
<formula>formula see original document page 31</formula>
Ácido 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-3-il-met-(Z)-ilideno] -tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético
40 g (cerca de 0,16 mol) do alil éster recentemente descrito nopedido de patente WO 03/093249 são agitados junto com 22,18 g (~ 0,17mmol) de ácido barbiturico e 18,3 g (10 % em mol) de paládio-tetraquis-trifenilfosfina em 50 ml de THF durante um período de 72 horas à temperatu-ra ambiente. Após o monitoramento por TLC da mistura de reação, o solven-te é removido em um vácuo. O produto bruto é usado sem purificação adi-cional nas reações subseqüentes e contém cerca de 50% do ácido carboxíli-co desejado.
Uma amostra analiticamente pura foi obtida por filtração e ebuli-ção subseqüente da torta de filtro com tolueno.
1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): 8 = 1,20 (t, 3H); 3,60 (s, 2H); 4,12 (q, 2H); 11,1 (s, 1H)ppm.ZP16
2-Ciano-2-[3-etil-4-oxo-3-il-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-etil-acetamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
15 g do produto bruto ácido 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-3-il-met-(Z)-ilideno]- tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético são introduzidos junto com 21,2 ml deetilamina e 1 f,8 g de bicarbonato de sódio em 200 ml de DMF. Após 30 mi-nutos de agitação à temperatura ambiente, 13,8 g de TBTU são adicionados,e a mistura de reação é ainda agitada durante a noite à temperatura ambien-te. Para o exame minucioso, o produto bruto é misturado com acetato deetila. A fase aquosa é extraída duas vezes mais com 100 ml cada uma deacetato de etila. As fases orgânicas combinadas são extraídas em sucessãocom solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloretode sódio. A seguir, a fase orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada, econcentrada por evaporação.
Pela cristalização de etanol, 4,05 g (48% em relação ao teor in-dicado de ácido 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-3-il-met-(Z)-ilideno] -tiazolidin-(2Z)-ilidenoj-acético no produto bruto) do produto desejado são isolados do grupodo produto bruto.<table>table see original document page 33</column></row><table><formula>formula see original document page 34</formula>
3. Produção dos Produtos Finais de acordo com a InvençãoExemplo 1
2-Ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-5-[1 -(4-pirrolidin-1 -il-fenil)- met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
50 mg (0,14 mmol) de ácido ciano-[3-etil-4-oxo-5- [1 -(-4-pirrotidin-1-il-fenil)-met-(Z)-ilideno] -tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético são introduzidos jun-to com 0,2 ml (0,41 mmol) de etilamina (2 M em THF) e 154 mg (0,41 mmol)de HATU em 10 ml de DMF, e são agitados durante a noite à temperaturaambiente. Para o exame minucioso, o produto bruto é misturado com acetatode etila e extraído 3 vezes com 10 ml cada um de água. As fases orgânicascombinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por e-vaporação. A purificação do produto bruto é realizada por cromatografia decoluna sobre sílica-gel. 32 mg (60%) de um sólido amarelo são isolados.
Como uma alternativa para a produção de amidas por meio deácidos carboxílicos livres, o composto correspondente pode também serproduzido pela condensação das amidas correspondentes com aldeídos:50 mg (0,21 mmol) de 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-3-il-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-etil-acetamida são agitados junto com 53 mg (0,30mmol) de 4-pirrolidin-1-il-benzaldeído e 10 ul de piperidina em 10 ml de THFà temperatura ambiente durante a noite. Após a reação estar completa, oproduto desejado é filtrado, o filtrado é descartado. 54 mg (70%) de um sóli-do amarelo são isolados. Como uma alternativa para isto, o isolamento doproduto desejado pode ser realizado por exame aquoso minucioso com ace-tato de etila, secagem em sulfato de sódio e purificação subseqüente doproduto bruto por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.
1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03) isômero principal;medição feita em 350 K): ô = 1,13 (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 2,02 (m, 4H); 3,25 (q,2H); 3,36 (m, 4H); 4,29 (q, 2H); 6,72 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,62(s, 1H) ppm.
Similarmente produzidos são também:
Tabela 3: Amidas:
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplos
Os exemplos a seguir descrevem a ação biológica dos compos-tos de acordo com a invenção sem a ação dos compostos ser limitada a estes exemplos:
Ensaio de Enzima de PLK
Plk-1 humano recombinante (6xHis) foi purificado a partir dascélulas de inseto infectadas por baculovírus (Hi5).
10 ng de enzima de PLK (produzida de uma maneira recombi-nante e purificada) são incubados por 90 minutos à temperatura ambientecom caseína biotinilada e 33P-y-ATP como um substrato em um volume de15 ul em placas de microtítulo de pequeno volume de 384 cavidades Greiner(concentrações finais no tampão: 660 ng/ml de PLK; 0,7 umol de caseína,0,5 Mmol de ATP incluindo 400 nCi/ml de 33P-y-ATP; 10 mmols de MgCI2, 1mmol de MnCI2; 0,01% de NP40; 1 mmol de DTT, inibidores de protease;0,1 mmol de Na2V03 em 50 mmols de HEPES, pH 7.5). Para completar areação, 5 ul de solução de parada (500 umols de ATP; 500 mmols de EDTA;1% de Triton X 100; 100 mg/ml de contas de SPA revestidas com estreptavi-dina em PBS) são adicionadas. Após a placa de microtítulo ser vedada pelapelícula, as contas são sedimentadas por centrifugação (10 minutos, 1500rpm). A incorporação de 33P-y-ATP em caseína é considerada como umamedição da atividade de enzima por contagem 3. O grau da atividade inibi-dora é referenciado contra um controle de solvente (= atividade de enzimanão inibida = 0% de inibição) e o valor médio de vários lotes que continham300 nmols de wortmanina (= atividade da enzima completamente inibida =100% de inibição).
As substâncias de teste são usadas em várias concentrações (0umol, assim como na faixa de 0,01 - 30 umols). A concentração final do sol-vente sulfóxido de dimetila é 1,5% em todas as bateladas.
Ensaio de Proliferação
As células de tumor de mama MaTu humanas cultivadas foramhorizontalizadas em uma densidade de 5000 células/ponto de medição emuma placa de microtítulo de 96 cavidades em 200 ul do meio de crescimentocorrespondente. Após 24 horas, as células de uma placa (placa no pontozero) foram coloridas com violeta cristal (veja abaixo), enquanto o meio dasoutras placas foi substituído pelo meio de cultura fresco (200 ul), ao qual assubstâncias de teste foram adicionadas em várias concentrações (0 um, as-sim como na faixa de 0,01 - 30 um; a concentração final do solvente sulfóxi-do de dimetila foi de 0,5%). As células foram incubadas por 4 dias na pre-sença de substâncias de teste. A proliferação de células foi determinada pe-la coloração das células com violeta cristal: as células foram fixadas pelaadição de 20 ul/ponto de medição de uma solução de aldeído glutárico a11% por 15 minutos à temperatura ambiente. Após três ciclos de lavagemdas células fixadas com água, as placas foram secas à temperatura ambien-te. As células foram coloridas pela adição de 100 ul/ponto de medição deuma solução de violeta cristal á 0,1 % (o pH foi ajustado em 3 pela adição deácido acético). Após três ciclos de lavagem das células coloridas com água,as placas foram secas à temperatura ambiente. O corante foi dissolvido pelaadição de 100 ul/ponto de medição de uma solução de ácido acético a 10 %.A extinção foi determinada por fotometria em um comprimento de onda de595 nm. A alteração de crescimento da célula, em porcentagem, foi calcula-da pela padronização dos valores medidos em valores de extinção da placade ponto zero (=0%) e a extinção das células não-tratadas (0 um) (=100%).Tabela 1: Dados do Ensaio:
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Portanto, pode-se ver a partir da Tabela 1 que os compostos defórmula geral (I) exibem a inibição nanomolar tanto na enzima quanto no tes-te de proliferação.

Claims (19)

1. Composto da fórmula geral I:<formula>formula see original document page 45</formula>em que :Q representa arila,A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio,halogênio, hidróxi,-NR3R4, ciano ou nitro,ou representam Ci-C4-alquila, CrC6-alcóxi ou C3-C6-heterocicloalquila queopcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo gru-po -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, por meio dos quais a própria heterocicloalquilaopcionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio,oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um oumais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel e/ou, opcionalmente, um ou mais liga-ções duplas podem estar contidas no anel, e/ou o próprio anel, opcionalmen-te, pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por C-i-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, d-Ce-hidroxialquila ou pelogrupo-NR3R4,ourepresentam -NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -COR6, -0-(CH2)pR6,-CO(NR3)-M,-NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, - S02(NR3)-M ou -O-(CH2)parila,p representam um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,L representam C^Ce-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que op-cionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por CrC6-hidroxialcóxi, CrC6-alcoxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4, por meio dos quais a própria hete-rocicloalquila, opcionalmente, pode ser interrompida por um ou mais átomosde nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrom-pida por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou opcionalmenteuma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel, e/ou o próprioanel, opcionalmente, por ser substituído em um ou mais lugares, da mesmamaneira ou diferentemente por CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila ou pelo grupo -NR3R4,M representam Ci-C6-alquila que, opcionalmente, é substituídaem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente pelo grupo -NR3R4 ou C3-C6-heterocicloalquila,X representam -NH- ou -NR5-,R1 representam Ci-C4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargilaque opcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneiraou diferentemente, por halogênio,R2 representam hidrogênio ou representa C-i-C6-alquila, CrC6-alcóxi, Ci-C6-alquenila, CrC6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterociclo-alquila, arila ou heteroarila que opcionalmente são substituídos em um oumais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por halogênio, hidróxi,ciano, CrCe-alquila, CrC6-alcóxi, Ci-C6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, C-i-C6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou pelo grupo -S-d-Ce-alquila, -COR6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmente po-de ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou en-xofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02 no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem estar contidas no anel,e por meio da qual arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila- e/ou opróprio anel de C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente podemser substituídas em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferente-mente, por ciano, halogênio, hidróxi, Ci-C6-alquila, CrC6-hidroxialquila, ouCrCe-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ouheteroarila que, opcionalmente, são substituídas em um ou mais lugares, damesma maneira ou diferentemente, por halogênio,ourepresentam o grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, ou -NR3(CS)NR3R4,ouR2e R5em conjunto formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila,que é interrompido pelo menos uma vez por nitrogênio e, opcionalmente,pode ser interrompido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre e/ou,opcionalmente, pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estarcontidas no anel,e/ou o próprio anel, opcionalmente, pode ser substituído em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogê-nio, hidróxi, CrCe-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila ou pelo grupo -NR3R4 ou -COR6,e/ou podem ser substituídos por arila ou heteroarila que, opcio-nalmente, é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por halogênio, Ci-C6-alcóxi ou pelo grupo -COR6,R3 e R4, independentemente um do outro, representam hidrogê-nio ou representam Ci-C6-alquila, d-Ce-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arilaque opcionalmente são substituídos em um ou mais lugares, da mesma ma-neira ou diferentemente, por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, d-C6-hidroxialcóxi ou pelo grupo -NR3R4, com o qual a própria heterocicloalqui-la, opcionalmente, pode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogê-nio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por umou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou opcionalmente uma ou maisligações duplas podem estar contidas no anel, e por meio das quais o pró-prio anel de C3-C6-heterocicloalquila, opcionalmente, pode ser substituídoem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano,halogênio, CrC6-alquila, Ci-C6-hidroxialquila, d-Ce-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,ouR3e R4 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que éinterrompido pelo menos uma vez por nitrogênio e, opcionalmente, pode serinterrompido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcio-nalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SCVnoanel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidasno anel,e/ou o próprio anel de heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila,ciano, hidróxi ou pelo grupo -NR3R4,R5 representa Ci-C6-alquila, CrC6-alquenila, ou CrC6-alquinilaque, opcionalmente, é substituído em um ou mais lugares, da mesma manei-ra ou diferentemente, com halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4, por meio do quala própria heterocicloalquila, opcionalmente, pode ser interrompida por um oumais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente podeser interrompida por um ou mais -grupos C(O)- ou -SO2 no anel, e/ou opcio-nalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel, epor meio dos quais o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila, em cada casoopcionalmente, pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma ma-neira ou diferentemente, por ciano, halogênio, CrC6-alqüÍla, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4ou -CO-NR3R4,R6 representam hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi ou o grupo -NR3R4,R7 representam -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, en representam um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereosômeros,enantiômeros e sais dos mesmos.
2. Composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1,em que :Q representa fenila,A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, hidróxi, -NR3R4, ciano ou nitro,ourepresentam d-C4-alquila, CrC6-alcóxi ou C3-C6-heterocicloalquila que op-cionalmente ésubstituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, por meio dos quais a própria heterocicloalquila opcionalmentepode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ouenxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupo -C(O)- ou -SO2 no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem estar contidas no anel, e/ou o próprio anel opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por C-i-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila ou pelo grupo -NR3R4,oupor -NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -COR6, -0-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M,-NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, -S02(NR3)-M ou -0-(CH2)parila,p representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,L representa CrC6-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por CrC6-hidroxialcóxi, CrC6-alcoxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4,por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser inter-rompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ouopcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar con-tidas no anel, e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por CrCô-alquila,C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila ou pelo grupo -NR3R4,M representa CrC6-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, pelo grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,X representa -NH- ou -NR5-,R1 representa CrC^alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio,R2 representa hidrogênio ou d-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, C1-C6-alquenila, CrC6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arilaou heteroarila que, opcionalmente, é substituída em um ou mais lugares, damesma maneira ou diferentemente, por halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6-alquila, d-C6-alcóxi, Ci-C6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou pelo grupo -S-Ci-Ce-alquila, -COR6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser inter-rompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ouopcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar con-tidas no anel,e por meio da qual arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila e/ou o próprio anel deC3-C6-heterocicloalquila, em cada caso, opcionalmente, pode ser substituídaem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano,halogênio, hidróxi, Ci-C6-alquila, Ci-C6-hidroxiálquila; CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou heteroarila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou dife-rentemente, por halogênio,ouo grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, -NR3(CS)NR3R4,ouR2 e R5 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos por nitrogênio e opcionalmente pode ser interrompidoem um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcionalmente podeser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou op-cionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel,e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em um ou mais luga-res, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogênio, hidróxi, Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila ou pe-lo grupo -NR3R4 ou -COR6, e/ou pode ser substituído por arila ou heteroarilaque opcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneiraou diferentemente, por halogênio, d-C6-alcóxi ou pelo grupo -COR6,R3 e R4, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcionalmente ésubstituído em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, d-C6-hidroxialcóxi ou pelogrupo -NR3R4, por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmentepode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ouenxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem estar contidas no anel, e por meio das quais o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente pode ser substituído em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogê-nio, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila oupelo grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,ouR3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, que é interrom-pido pelo menos uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode ser interrom-pido em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcionalmentepode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidos no anele/ou o próprio anel de heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituídoem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por d-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila, ciano,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4,R5 representa C^Ce-alquila, CrC6-alquenila ou CrC6-alquinila que,opcionalmente, é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila ou pelo grupo -NR3R4, por meio do quala própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompida por um oumais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente podeser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel, e/ou op-cionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel epor meio do qual o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila em cada caso,opcionalmente, pode ser substituído em um ou mais lugares, da mesma ma-neira ou diferentemente, pelo ciano, halogênio, d-C6-alquila, C1-C6-hidroxialquila, Ci-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,R6 representa hidróxi, Ci-C6-alquila, CrCe-alcóxi ou o grupo -NR3R4,R7 representa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila en representa um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,como também os estereoisômeros, diasteoisômeros, enantiômeros e saisdos mesmos.
3. Composto fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 ou-2, em que :Q representa fenila,A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, ou CrC4-alquila ou pirrolidinila que opcionalmente é substituída emum ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por halogênio,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M,M representa CrC6-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, pelo grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,X representa -NH-,R1 representa Ci-C4-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por halogênio,R2 representa hidrogênio ou d-C6-alquila ou CrC6-alquinila queopcionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, por halogênio, ciano, ou CrC6-alcóxi,R3e R4, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou d-Ce-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcionalmente ésubstituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,por halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidroxialcóxi ou pelogrupo -NR3R4, por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmentepode ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ouenxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem estar contidas no anel, e por meio das quais o próprio anel de C3-C6-heterocicloalquila, opcionalmente, pode ser substituído em um ou mais luga-res, da mesma maneira ou diferentemente, por ciano, halogênio, C1-C6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou pelo grupo -NR3R4ou -CO-NR3R4,ouR3eR4 juntos formam um anel de C3-C6-heterocicloalquila, que é inter-rompido pelo menos uma vez por nitrogênio e, opcionalmente, é interrompi-do em um ou mais lugares por oxigênio ou enxofre, e/ou opcionalmente po-de ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou,opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel,e/ou o próprio anel de heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituídoem um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, por CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila, Ci-C6-alcoxialquila, ciano,hidróxi ou pelo grupo -NR3R4, eR6 representa hidróxi ou CrC6-alcóxi,Como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereoisômeros,enantiômeros e sais dos mesmos.
4. Composto da formula geral I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, em que :Q representa fenila,A e B, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo-gênio, hidróxi,metóxi ou pirrolidinila,X representa -NH-,R1 representa etila,R2 representa etila ou propinila,como também os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereoisômeros,enantiômeros e sais dos mesmos.
5. Composto da formula geral I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, que é selecionado a partir do grupo que consiste em :-2-Ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-Ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-(3-hidróxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-Ciano-N-etil--2-[3-etil-5-[1-(4-hidróxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-[5-[1-(4-Bromo-fenil)-met-(Z)-ilideno]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-2-ciano-N-etil-acetamida;2-Ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]- acetamida;2-Ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-(3-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida;2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(3-hidróxi- fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inil-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(4-hidróxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop--2-inil-acetamida;2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inil-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-met-(Z)-ílideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inil-acetamida;2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(3-nitro-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inil-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(3-hidróxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo- tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(3-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]--4-oxo-tiaz-olidin-(2Z)-ilideno]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida; e 2-Ciano-2-[3-etil-5-[1-(3-nitro-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-acetamida.
6. Método de preparar um composto da fórmula geral (I) comodefinido na reivindicação 1, em que um ácido carboxílico da fórmula geral(3):<formula>formula see original document page 55</formula>é deixado para reagir com um composto da fórmula geral (3')<formula>formula see original document page 55</formula>desta maneira provendo um composto da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 55</formula>em que as fórmulas (3), (3') e (I), e as definições dos substituintes R1, R2, A,B, Q, e X como definidos na reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o dito ácidocarboxílico da fórmula geral (3) é preparado deixando um éster de alila dafórmula geral (2):<formula>formula see original document page 55</formula>ser saponificado na presença de Pd-tetraquis-trifenilfosfina e ácido barbitúri-co, em cuja fórmula(2) as definições de substituintes R1, A, B, e Q são comodefinidos na reivindicação 1.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o dito ésterde alila da fórmula geral (2) é preparado deixando uma tiazolidinona da fór-mula geral (1):<formula>formula see original document page 56</formula> ser condensada com um aldeído da fórmula geral (1'): <formula>formula see original document page 56</formula> em cujas fórmulas (1) e (V), as definições dos substituintes R1, A, B, e Q sãocomo definido na reivindicação 1.
9. Método de preparar um composto da fórmula geral (I) comodefinido na reivindicação 1, em que uma tiazolidinona da fórmula geral (5): <formula>formula see original document page 56</formula> é deixada para ser condensada com um aldeído da fórmula geral (1'): <formula>formula see original document page 56</formula> desta provendo um composto da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 57</formula>em que as fórmulas (5), (1') e (I), e as definições de substituintes R1, R2, A,B, Q, e X sendo como definido na reivindicação 1.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a dita tia-zolidinona da fórmula geral (5) é preparada deixando um ácido carboxílicoda fórmula geral (4):<formula>formula see original document page 57</formula>reagir com um composto da fórmula geral (3'):<formula>formula see original document page 57</formula>em cujas fórmulas (4) e (3'), as definições dos substituintes R1, R2 e X sãocomo definido na reivindicação 1.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o dito á-cido carboxílico da fórmula geral (4) é preparado deixando uma tiazolidinonada fórmula geral (1):<formula>formula see original document page 57</formula>ser saponificada na presença de Pd-tetraquis-trifenilfosfina e ácido barbitúri-co, em cuja fórmula (1) a definição do substituinte R1 é como definido na rei-vindicação 1.
12. Uso de um composto da fórmula geral I como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de um composto como obtidocomo definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 11, para a produçãode um agente farmacêutico para tratar câncer, doenças auto-imunes, alope-cia e mucosite induzidas por agente de quimioterapia, doenças cardiovascu-lares, doenças infecciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerati-vas agudas e crônicas e infecções virais.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que câncer é de-finido como tumores sólidos e leucemia; doenças auto-imunes são definidascomo psoríase, alopecia e esclerose múltipla; doenças cardiovasculares sãodefinidas como estenoses, arterioscleroses e restenose; doenças infecciosassão definidas como doenças causadas por parasitas unicelulares; doençasnefrológicas são definidas como glomerulonefrites; doenças neurodegenera-tivas crônicas são definidas como doença de Huntington, esclerose lateralamiotrófica, doença de Parkinson, demência de AIDS e doença de Alzhei-mer; doenças neurodegenerativas agudas são definidas como isquemias docérebro e neurotraumas; e infecções virais são definidas como infecçõescitomegálicas, herpes, hepatites B e C, e doença por HIV.
14. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que ele con-tém pelo menos um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, oucomo obtido por um método como definido em qualquer uma das reivindica-ções 6 a 11.
15. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 14 paratratar câncer, doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares, doenças in-fecciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerativas e infecçõesvirais.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, ou obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, ou umagente farmacêutico como definido na reivindicação 14 ou 15, junto comsubstância e/ou veículo de formulação apropriado.
17. Uso de um composto da fórmula geral I como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou obtido por um método como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 6 a 11, ou um agente farmacêuticocomo definido na reivindicação 14 ou 15, como um inibidor de uma cinase dotipo polo.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a dita cinaseé Plk1, Plk2, Plk3 ou Plk4.
19. Uso de um composto da fórmula geral I como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou obtido de acordo com qualqueruma das reivindicações 6 a 11, na forma de uma preparação farmacêuticapara administração enteral, parenteral e oral.
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