BRPI0601751B1

BRPI0601751B1 - compósito de colágeno e nanotubos de carbono e seu processo de obtenção

Info

Publication number: BRPI0601751B1
Application number: BRPI0601751A
Authority: BR
Inventors: Eleto Da Silva Edelma; Orlando Ladeira Luiz; Gribel Lacerda Rodrigo
Original assignee: Univ Minas Gerais
Priority date: 2006-04-12
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2018-10-09
Also published as: BRPI0601751A; WO2007115388A1; BRPI0601751B8

Abstract

compósito de colágeno e nanotubos de carbono e seu processo de obtenção. a presente invenção descreve um processa de fabricação de um material biocompósito biodegradável usando colágeno e nanotubos de carbono. ele pode ser usado para aplicações em áreas médicas e veterinárias visando regeneração, reposição e reconstituição celular ou de tecido biológico, invitro ou in-vivo. este material é de reconhecida biocompatibilidade, resistência mecânica estrutural, biodegradabilidade, baixa citoxicidade, alta hemástase, capacidade de induzir, de estimular processos de crescimento celular e de regeneração de tecidos, além de servir para liberação controlada de drogas, carreamento local de radiofármacos e substâncias citotáxicas em aplicações e procedimentos de tratamentos de câncer.

Description

(54) Título: COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO E SEU PROCESSO DE OBTENÇÃO (51) lnt.CI.: A61K 38/39; B82B 1/00; A61L 27/40; A61L 27/50 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (72) Inventor(es): LUIZ ORLANDO LADEIRA; EDELMA ELETO DA SILVA; RODRIGO GRIBEL LACERDA (85) Data do Início da Fase Nacional: 12/04/2006

1/11

COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO E SEU PROCESSO DE OBTENÇÃO.

A presente invenção descreve um processo de fabricação de um material biocompósito biodegradável usando colágeno e nanotubos de carbono. Ele pode ser usado para aplicações em áreas médicas e veterinárias visando regeneração, reposição e reconstituição celular ou de tecido biológico, in-vitro ou in-vivo.

A extração do colágeno e preparação da solução de colágeno é relatada na literatura e pode seguir inúmeros procedimentos como em US 6,335,007, US

6,821,530, US 6,197,934, US 5,263,984, PI 0500456-0, PI 0206520-7, PI

9906101-5, PI 9404595-0, PI 9405043-0, não limitada a seus métodos. De uma forma geral a solução de colágeno é adquirida a partir de tendões de animais e estes são imersos em acido acético 4% com agitação em seguida a solução é centrifugada. A parte precipitada é descartada e a solução é misturada a uma solução salina sob agitação e novamente centrifugada. Desta vez, a parte precipitada é reservada e a solução é descartada. O material precipitado deve ser redisperso em acido acético 4%, sendo esta a solução aquosa usada para a incorporação dos nanotubos de carbono.

A solução aquosa de nanotubos de carbonos dispersos é preparada através da adição de grupos químicos às paredes e extremidades dos nanotubos de carbono sendo tal procedimento conhecido como funcionalização química em meio ácido ou básico. Métodos e procedimentos de funcionalização química de nanotubos de carbono são também amplamente relatados na literatura J. Am. Chem. Soc. 2003,125,15174-15182, Chem.Mater.2005, 17, 3235-3241,222, Nano

Letters 2002, v.2, 1, 25-28, J. Phys. Chem. B 2004, 108, 7938-7943, Chem. Eur. J. 2003,9,4000-4008, não restrita.

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Os nanotubos de carbono, após sua produção, geralmente apresentam resíduos de catalisadores. Estes resíduos são extraídos por meios químicos onde os nanotubos de carbono são levados a 450 °C, em atmosfera oxidante, e posteriormente mergulhado em acido clorídrico concentrado. Após um tempo mínimo de 2h, os nanotubos de carbono são lavados por ultra filtração até neutralização. Após estas etapas de purificação os nanotubos devem ser funcionalizados. Para isto, os nanotubos de carbono são mergulhados em acido nítrico 3M e colocados em refluxo por 72horas a 150 °C. Posteriormente são lavados por ultrafiltração em filtros de 0,2 micra com água deionizada até neutralização. Os nanotubos de carbono são novamente dissolvidos em água deionizada, centrifugados, separados e secos. Após a etapa de purificação, os nanotubos de carbono são novamente redispersos em solventes polares tais como: água, DMF, não restrito, assistida por ultrasonificação.

O biocompósito é formado por uma mistura de dois materiais de reconhecida biocompatibilidade a saber, colágeno e nanotubos de carbono descritos acima com objetivo de criar um novo biomaterial que tem as seguintes características: resistência mecânica estrutural, biodegradabilidade, baixa citoxicidade, alta hemóstase, capacidade de induzir, de estimular processos de crescimento celular e de regeneração de tecidos, além de servir para liberação controlada de drogas, carreamento local de radiofármacos e substâncias citotóxicas em aplicações e procedimentos de tratamentos de câncer.

Os nanotubos de carbono permitem também uma gama imensa de funcionalizações químicas que possibilitam a criação de variações deste biocompósito com funções bioquímicas especificas, e a indução de processos de inibição ou aumento de reações inflamatórias na rejeição ou indução de formação de tecido celular, ou processos de biominerilização óssea, e bom suporte de crescimento celular.

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Este biocompósito é basicamente uma mistura de colágeno com nanotubos de carbono de uma única parede ou de múltiplas paredes funcionalizados, ou não, homogeneamente dispersos nesta matriz de colágeno, em forma seca ou na forma hidrogelatinosa para ser usada em implantes biodegradáveis, crescimento celular in-vitro ou in-vivo, reparo de cartilagens e tendões, reparo de fraturas ósseas, integração de superfícies artificiais e tecido biológico em geral, como também regeneração localizada de perdas ósseas, e ainda como agente de transporte de fármacos com função bioquímica especifica, não restrito a estas aplicações.

O biocompósito de colágeno e nanotubos de carbono, objeto da presente invenção, é um novo biomaterial nanoestruturado, com capacidade de substituir estruturas biológicas e a perda de função do tecido hospedeiro permitindo assim sua regeneração quando implantado, restauração e manutenção de função por meio desta substituição.

A característica principal deste biocompósito é a construção de estruturas com morfologia e porosidades controladas pela proporção de mistura dos dois constituintes básicos deste biocompósito a saber, colágeno e nanotubos de carbono. Este novo material nanoestruturado de colágeno e nanotubos de carbono é simples e de custo reduzido, de fácil fabricação e manipulação e vem a ser uma solução relativamente simples para reparos de tecidos, para utilização em implantes biodegradáveis e para outras intervenções no campo da Medicina, Ortopedia e Odontologia.

O carbono é um dos elementos de maior versatilidade encontrados na natureza, além de desempenhar um papel fundamental na constituição de todos os seres vivos e compostos orgânicos, o que o faz ser reconhecido como elemento da vida.

Devido à forte ligação covalente de seus átomos, nanotubos de carbono possuem uma alta condutividade térmica e uma grande resistência

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4/11 mecânica. Os nanotubos podem ser encontrados com parede simples (SWNT single-wall carbon nanotubes) ou com paredes múltiplas (MWNT Multi-wall carbon nanotubes). Sua mistura com outros materiais (como polímeros e polímeros biocompativeis, por exemplo) gera uma nova classe de compósitos nanoestruturados com novas propriedades elétricas e mecânicas.

A combinação das propriedades físicas dos nanotubos de carbono com as dos polímeros biocompativeis abrem um novo campo em direção a uma nova geração de engenharia de tecidos. O que permite seu uso como suporte para crescimento celular e a reconstrução de tecidos naturais sujeitos as altas tensões mecânicas, além de possibilitar alterações em propriedades físicas, tais como condutividade térmica e elétrica, de modo a imitar as condições químicas e físicas existentes no meio biológico natural.

Embora o uso de polímeros tenha aumentado enormemente nas últimas décadas, seu uso na área biomédica é muito limitado devido, geralmente, a sua baixa biocompatibilidade. Polímeros usados em aplicações médicas são agrupados em duas categorias: os bioestáveis e os biodegradáveis.

Os bioestáveis são suficientemente materiais de vida longa, permitindo seu uso em implantes de longa duração tais como, vasos sanguíneos, válvulas cardíacas e juntas ósseas. Por outro lado, os biodegradáveis são usados em implantes temporários e usualmente decompõem em moléculas menores sendo metabolizadas ou excretadas pelo corpo. Implantes utilizando colágeno como biomaterial hospedeiro podem ser classificados nesta segunda categoria. Seu uso é limitado devido à sua baixa resistência mecânica. Entretanto, com a incorporação de nanotubos de carbono no colágeno a sua resistência mecânica pode ser muito melhorada uma vez que tais nano estruturas possuem resistência

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5/11 mecânica 100 vezes maior que o aço e 1/6 mais leves. Além do aumento da resistência, os nanotubos de carbono possuem alta condutividade térmica e elétrica (6000 siemens/cm), flexibilidade, alta superfície específica (1000 a 1600 m²/g) e biocompatibilidade, que os tornam com um material ideal para a criação de biocompósitos biodegradáveis.

Este novo tipo de biocompósito é altamente poroso com esqueleto tridimensional permitindo células alcançarem o centro do mesmo, bem como, passarem de uma extremidade a outra promovendo uma reconstituição celular e intima integração a matriz hospedeira. Além disso, fibras sintéticas, como nanotubos de carbono na escala nanométrica (1 nanômetro de diâmetro, 100 a 10.000 nanômetros de comprimento) está na faixa de dimensões típicas das moléculas de colágeno (300 nanômetros de comprimento e 1,5 nanômetros de diâmetro da hélice) o que permite um alto grau de entrelaçamento entre estas duas nanoestruturas. O controle do entrelaçamento entre colágeno e dos nanotubos de carbono através de ligações químicas entre estes dois objetos ou pela variação composicional de mistura permite ainda um controle das propriedades físico-químicas deste biocompósito, além de permitir um controle adicional de sua porosidade de importância para o crescimento celular como também, da sua velocidade de degradação quando implantado.

Os colágenos constituem uma das famílias de biomoléculas mais abundantes nos tecidos, havendo pelo menos 20 tipos de cadeias que se combinam para produzir formas diferentes com propriedades mecânicas e bioquímicas, diferenciadas e adequadas à especificidade dos tecidos.

Na estrutura do colágeno se entrelaçam mais de 10 mil tripletos de aminoácidos formando longos polipeptídios de moléculas dando lugar a várias combinações que até hoje se conhecem. O colágeno é a biomolécula responsável pela integridade e conectividade entre as células de vários

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6/11 tecidos e órgãos nos seres vivos promovendo elasticidade e resistência à pele, músculos, tendões, meniscos, ligamentos, veias, vasos e artérias, transmissão de luz na córnea, distribuição de fluídos em vasos sanguíneos e linfáticos e no próprio osso.

Nos tecidos duros como os ossos, o colágeno funciona como um suporte para a deposição mineral. Nos tecidos moles como a pele, o colágeno forma uma matriz onde se alojam várias substâncias e células. Ele é essencial para a manutenção da forma e da integridade do tecido. No tecido cardiovascular, forma uma rede através das artérias dando a elas um maior poder de expansão e protegendo de possíveis lesões por excesso de expansão.

Os colágenos formam parte de glândulas, órgãos internos, vasos sanguíneos e linfáticos, paredes celulares, ossos, pele, ligamentos, tendões, córnea, humor vítreo, cristalino ocular, cartilagens, meniscos, discos intervertebrais e plasma sangüíneo.

Os aminoácidos que compõem o colágeno em maior quantidade são: hidroxiprolina, ácido aspártico, treonina, serina, ácido glutâmico, prolina, glicina, alanina, valina, metionina, isoleucina, leucina, tirosina, fenilalanina, hidroxilisina, lisina, histidina, arginina.

Basicamente, o colágeno é uma fibra resultante do enrolamento helicoidal de três cadeias polipeptídicas dos aminoácidos acima descritos podendo ser rica em prolina ou rica em glicina. Estes dois aminoácidos são importantes na formação de fibras e de estrutura de ordem superior do colágeno.

Nesta invenção, o colágeno usado para a fabricação deste novo biocompósito é do tipo I. Colágeno tipo I é fibrilar, insolúvel em ambiente aquoso, especificamente, solução fisiológica e é formado por três cadeias

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7/11 polipeptídicas que se organizam em uma conformação tripla hélice, sendo denominada de procolágeno.

Esta macromolécula linear semiflexível possui comprimento aproximado de 300 nm e 1,5 nm diâmetro, sua massa molecular média é

300.000 Da e suas três cadeias polipeptídicas, se dispõem em duas cadeias iguais com 1.055 resíduos de aminoácidos e uma diferenciada, com 1.029 resíduos de aminoácidos ligados entre si por ligações de hidrogênio e interações eletrostáticas. A sua estrutura primária é caracterizada pela repetição do tripleto Glicina (gly) 33%, Prolina (Pro)

12%, Hidroxiprolina (Hypro) 11%, cuja conformação gera fibras de grande resistência às forças de tensão e grande elásticidade.

A invenção aqui descrita apresenta um processo de fabricação de um novo biocompósito de colágeno e nanotubos de carbono, de modo a criar um suporte tridimensional para recrescimento celular in-vitro ou in-vivo, onde novas características e propriedades físico-químicas resultantes desta mistura podem ser controladas pela proporção de mistura destes dois elementos básicos, a saber, colágeno nos seus diversos tipos de arranjo e nanotubos de carbono nos seus diversos tipos e funcionalizações diversas, não restritas.

Atualmente, os biocompósitos estão sendo amplamente utilizados em várias áreas da medicina e odontologia veterinárias e humanas, assim como em processos e estudos nas ciências biológicas. Este é o caso de compósitos de nanotubos de carbono com polímeros diversos, utilizados para confecção de dispositivos implantáveis e intervenções nestas áreas, como descrito em Sakina

Sharmin Khan, Carbon Nanotube Based Nanocomposite Fibril for Cartilage Regeneration, Masters of Science in Biomedical Science of Drexel University, Sep 2002.

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A combinação das propriedades físicas dos nanotubos de carbono com as dos polímeros biocompatíveis abre um novo campo em direção a uma nova geração de engenharia de tecidos permitindo seu uso como suporte para crescimento celular e a reconstrução de tecidos naturais. Entre as vantagens da utilização do compósito de colágeno com nanotubos de carbono encontra-se o aumento no grau de estruturação e rigidez mecânica, aumento da condutividade térmica e elétrica dando a este material, novas características e propriedades físico-químicas resultantes desta mistura, além de possibilitar um maior controle e modificação morfológica desejada.

O biocompósito colágeno-nanotubos de carbono é preparado a partir de solução de colágeno e de solução de nanotubos de carbono dispersos em água ou em outros solventes orgânicos com ou sem adição de agentes sulfactantes.

A preparação do colágeno consiste basicamente em processos e metodologia de extração, separação e purificação deste material obtido de tecido animal.

A extração deve finalizar preferencialmente, com solução aquosa de colágeno com concentração variando na faixa de 2-5mg/ml, não restrita. Soluções aquosas de colágeno nas concentrações de 2-5 mg/ml permitem uma boa incorporação de nanotubos de carbono com dispersão de alto grau de homogeneidade na matriz de colágeno. A solubilização aquosa deste colágeno tipo I é feita por meio de ácido acético para quebra das ligações entre as hélices do colágeno e posterior diluição em água. Quando o colágeno é solubilizado o seu pH deve ser elevado até que esteja entre

6,5 e 7. Em solução aquosa básica, o colágeno possui pré-disposição a reintegração das cadeias induzindo assim, a formação de um hidrogel.

Deve-se sempre enfatizar que a dispersão dos nanotubos de carbono em solventes é fundamental para promover a distribuição homogênea dos nanotubos de carbono na solução aquosa de colágeno, de modo a produzir um compósito

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9/11 com grande homogeneidade de mistura. Na produção deste compósito é necessário que a quantidade de nanotubos de carbono, dispersos em água ou em outro solvente, seja previamente preparada e com concentração conhecida, assim como a solução aquosa de colágeno seja previamente preparada e com concentração conhecida de modo a controlar a razão nanotubos de carbonocolágeno na fabricação do compósito. A mistura das duas soluções deve ser assistida por agitação mecânica ou ultrasonificação por minutos, horas ou dias, de modo a garantir um alto grau de homogeneidade dependendo da concentração e viscosidade das soluções usadas na mistura.

A presente invenção consiste no processo de formação e produção de compósitos de colágeno com nanotubos de carbono. O compósito é preparado, a partir das duas soluções acima descritas, previamente preparadas. Uma solução denominada solução 1, constituída de uma dispersão de fibras de colágeno em meio aquoso, preparada pela mistura de colágeno com água destilada ou deionizada por um período de tempo suficiente para formar uma mistura homogênea. O pH da solução é ajustado para um nível entre 2-4 através da adição de ácido acético de modo a garantir uma boa dispersão aquosa do colágeno a temperatura ambiente evitando sua degradação. Uma solução denominada solução 2, constituída de uma dispersão aquosa de nanotubos de carbono com pH na faixa de 2 - 4 a temperatura ambiente com concentração previamente conhecida. As soluções 1 e 2 são então misturadas lentamente sob agitação mecânica ou assistida por ultrasonificação. Dependendo da viscosidade da solução 1, a mistura denominada solução 3 é mantida sob agitação mecânica preferencialmente ou assistida por ultrasonificação por horas ou dias de modo a produzir compósitos com alto grau de homogeneidade.

O grau de homogeneidade é feito por simples inspeção visual e a mistura é considerada homogênea quando não observa aglomerados de carbono. O compósito é o resultado da mistura homogênea da solução aquosa de colágeno

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10/11 com a solução de nanotubos de carbono, funcionalizados e dispersos, não especifico, até que seja obtida uma solução de mistura homogênea assistida ou não por agitação mecânica ou ultrasonificação. Esta última mistura, denominada solução 3, é então submetida a um processo de retirada do solvente por processo de secagem assistida ou não por vácuo sob agitação mecânica, ou não, em temperaturas menores que 60°C e posteriormente submetida a um processo de liofilização.

O processo de liofilização deste material compósito consiste de um congelamento em nitrogênio líquido seguido de uma lenta etapa de retirada de solvente por sublimação assistida de vácuo. No processo de fabricação do compósito pode incluir, antes da etapa de liofilização, etapas adicionais de adição de agentes funcionais ativos e ou agentes biologicamente ativos, tanto no colágeno quanto nos nanotubos de carbono. Para utilizar o compósito de colágeno como um implante para substituir, reforçar ou fortalecer um tecido corporal, ou para atuar como uma barreira de adesão, o dispositivo de colágeno é colocado em contato com o tecido corporal e este contato é mantido até que o dispositivo de colágeno seja substancialmente reabsorvido dentro do tecido corporal através de procedimentos cirúrgicos ou aplicações subcutâneas.

Como o nanotubo de carbono possui grande resistência e tem forma quase unidimensional e de dimensões semelhantes ao das cadeias tríplices do colágeno, a exposição de moléculas de colágeno da hélice tripla aberta em solução aquosa aos nanotubos de carbono dispersos induz um enrolamento estérico ou um entrelaçamento não covalente destes dois materiais aumentando enormemente a resistência mecânica e suas propriedades térmicas e eletrônicas em relação ao colágeno original.

Outras formas para a ligação do colágeno e do nanotubo de carbono podem ser de modo covalente, via aminação dos nanotubos de carbono, de modo a deixar terminações livres do tipo NH₂ (J. Lu etal. Chemical physics Letters 405

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11/11 (2005) 90-92) que por sua vez se ligam a terminações protéicas do colágeno, ou através de bioconjugação streptavidina-biotina entre outras, não restritas.

Exemplo e exemplo comparativo:

O compósito é feito utilizando uma concentração pré-definida de nanotubos de carbono e uma referência do colágeno sem nanotubos de carbono.

Utilizando-se técnicas de microscopia eletrônica de varredura e termogravimétrica são observadas mudanças em suas características estruturais como pode ser visto na figura 1, onde A é o colágeno sem nanotubos de carbono e B, o colágeno com 4% massa-massa de nanotubos de carbono. Nesta figura observa-se um aumento na estruturação do colágeno com maior aumento na orientação das fibras de colágeno e diminuição da porosidade do compósito. A variação da resistência térmica pode ser visto através de medidas de termogravimétria na figura 2, onde a curva preta pontilhada é relativa ao colágeno sem nanotubos de carbono e a preta continua, é relativa ao colágeno com 4% de nanotubos de carbono. Nesta figura observa-se que a incorporação de 4% de nanotubos de carbono na matriz de colágeno aumenta a temperatura de degradação térmica em 30oC.

Além disto, percebe-se uma mudança no poder de solubilização em meio aquoso. Enquanto o colágeno sem nanotubos de carbono solubilizou em uma semana, o compósito com 4% de CNT permanece inerte há mais de cinco meses. A partir de 4% de nanotubos de carbono no compósito, o mesmo apresenta mudança drástica em sua resistência elétrica.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO DE OBTENÇÃO DO COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, caracterizado por compreender as seguintes etapas:

a. Adição de uma solução de colágeno a uma solução de nanotubos de carbono dispersos em água ou em solução de solventes orgânicos;

b. Ajustar o pH da solução de colágeno e da solução de NTC entre 2 a 4, através da adição de álcool acético;

c. Alinhamento dos NTC na matriz;

d. Retirar o solvente por processo de secagem em temperatura abaixo de 60°C, opcionalmente assistida por vácuo sob agitação;

e. Adicionar agentes funcionais e/ou agentes biologicamente ativos, tanto no colágeno quanto nos nanotubos de carbono;

f. Liofilizar o composto obtido na etapa “d”.
2. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 1 etapa “a”, caracterizado pela solução aquosa de colágeno estar na concentração de 2 a 5 mg/mL.
3. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 1 etapa “a”, caracterizado pela adição ser realizada lentamente, sob agitação mecânica ou assistida por ultrasonificação.
4. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 1 etapa “a”, caracterizado por incluir agentes surfactantes.
5. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 1, etapa “c”,

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2/3 caracterizado pelo alinhamento ser realizado por uma espécie de spray que expele o polímero misturado ao NTC que se funde ao ser ejetado, seguido da dispersão de nanotubos em solução aquosa com álcool polivinílico (PVA) ou ácido poli-láctico glucólico (PLGA), e injetada com micro-seringas em clorofórmio.

5
6. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPÓSITO DE COLÁGENO E

NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 1, etapa “c”, caracterizado pelo alinhamento ser realizado por “electrospinning”, no qual um fluxo contínuo de solução de NTC é produzido pela ruptura da tensão superficial entre o líquido e o ar; as gotas de solução polimérica saem da ponta de tubos

10 capilares por meio de uma força elétrica gerada entre a fonte de polímero (tubo capilar) e o alvo (placa plana de Cu); o campo elétrico aplicado induz um alinhamento dos NTC paralelos à direção do fluxo; o alinhamento dos NTC paralelos à direção axial da fibra.
7. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, obtido

15 conforme processo definido nas reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender uma mistura de nanotubos de carbono (NTC) solúveis com uma solução de colágeno, em quaisquer proporções, homogeneamente dispersos, com alinhamento dos NTC paralelos à direção axial da fibra.
8. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de

20 acordo com a reivindicação 7, caracterizado por utilizar nanotubos de carbono de uma única parede ou de múltiplas paredes.
9. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por utilizar o colágeno tipo I, em forma seca ou na forma hidrogelatinosa.

25 10. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com as reivindicação 7, caracterizado por incluir nanotubos de carbono funcionalizados com qualquer grupo funcional.

11. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por apresentar alta porosidade.

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12. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por estar na escala nanométrica, na faixa de dimensões típicas das moléculas de colágeno.

13. COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO, de

5 acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender um sistema de liberação controlada de drogas, carreamento local de radiofármacos e substâncias citotóxicas.

14. USO DO COMPÓSITO DE COLÁGENO E NANOTUBOS DE CARBONO definido nas reivindicações 7 a 13, caracterizado por ser como material para
10 reparo de cartilagens, tendões e fraturas ósseas, integração de superfícies artificiais e tecido biológico, incluindo regeneração localizada de perdas ósseas; para substituir estruturas biológicas e a perda de função do tecido hospedeiro permitindo regeneração, restauração e manutenção de função; em implantes biodegradáveis, crescimento celular in-vitro ou in-vivo: para substituição, reforço
15 ou fortalecimento do tecido corporal ou barreira de adesão, no qual o colágeno é colocado em contato com o tecido corporal até sua reabsorção pelo tecido corporal; em áreas médicas e veterinárias visando regeneração, reposição e reconstituição celular ou de tecido biológico, in-vitro ou in-vivo.

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