Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS DE CADEIA LONGA E COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL".
Campo da Invenção A presente invenção se refere ao uso de uma composição de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa para alimentação de bebês de uma mãe que tenha sofrido de um distúrbio metabólico durante a gravidez e a uma composição nutricional com ácidos graxos poliinsaturados adequados para esse uso.
Antecedentes da Invenção O estado de ácidos graxos poliinsaturados de bebês é de contínuo interesse na técnica, Várias funções foram atribuídas a diferentes ácidos graxos. Por exemplo, o ácido docosahexaenóico (DHA) é o principal componente de ácido graxo estrutural tanto da matéria cinzenta do cérebro, quanto da retina do olho e, portanto, é essencial para a função do cérebro e do olho. Portanto, o DHA é parti cuia rmente importante para o bebê em crescimento, Como resultado da deficiência de DHA, o ácido n-6 docosapen-taenóico (DPA n-6) é, ao invés, incorporado no cérebro em crescimento do bebê. Isso é indesejável, porque é difícil de reverter e pode resultar em desenvolvimento neurológico prejudicado. Além disso, DHA insuficiente pode levar a obstáculos em um desenvolvimento saudável, A deficiência de DHA é particularmente importante para bebês de mães que tenham sofrido de uma doença durante a gravidez. Portanto, particular mente para esses bebês, é de importância crucial que a fórmula para bebês forneça um perfil ótimo de ácidos graxos para o bebê. A DE 4 327 310 descreve uma composição de leite de vaca contendo ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido n-3 docosapentaenóico {DPA n3), que é útil para promover o crescimento, função intelectual e função ocular em crianças, A composição de gorduras é, entretanto, inadequada para alimentação de um bebê, porque a razão em peso de ácido linoléico/ácido alfa-linolênico (LA/ALA) não é ótima. O WO 01/78530 descreve uma composição nutricional contendo quantidades especificadas de ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido ara- quidônico (AA), assim como seus ácidos graxos essenciais precursores ALA e LA, para fornecer nutrição e para intensificar o desenvolvimento neurológico de bebês prematuros. O WO 2004/052115 descreve composições de glicerídeos, métodos de preparação das composições de glicerídeos e formulações nutricionais contendo as composições de glicerídeos. As composições de glicerídeos contêm predominantemente monoglicerídeos e diglicerídeos portando um ou mais ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa. Também se a-presentam métodos de uso das composições de glicerídeos e formulações nutricionais. O WO 98/36745 descreve métodos e composições para reduzir a incidência de enterocolite necrotizante. As ditas composições fornecem ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa n-6 e n-3. O objetivo da presente invenção é apresentar uma composição nutricional com ácidos graxos poliinsaturados adequada para a alimentação de um bebê de uma mãe que tenha sofrido de um distúrbio metabólico durante a gravidez.
Sumário da Invenção Os presentes inventores acreditam que não apenas DHA e AA precisam estar abundamentemente presentes em uma fórmula para bebês para um desenvolvimento ótimo do cérebro, mas também os precursores desses ácidos graxos são essenciais, porque uma parte importante do DHA e AA é localmente sintetizada nos cérebros a partir de seus precursores. Portanto, os presentes inventores acreditam que a adição de apenas DHA e/ou AA a fórmulas para bebês padronizadas é insuficiente para proporcionar uma incorporação ótima de DHA nos vários tecidos neurológicos. Portanto, a presente invenção também contém, além de DHA e AA, quantidades significativas de precursores de DHA e AA.
Para uma síntese de novo ótima, a presente composição contém os precursores de DHA, incluindo pelo menos ácido alfa-linolênico (ALA), ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido n-3 docosapentaenóico (DPA-n3). Entretanto, EPA não pode ser incluído na composição em grandes quantida- des, pois o EPA inibe a conversão metabólica de ácido linolênico (LA) em AA, outro importante ácido graxo. As quantidades relativamente baixas de EPA são compensadas por quantidades relativamente elevadas de ácido docosapentaenóico (DPAn-3) na presente composição. Ambos os precursores são essenciais, porque se acredita que forneçam os precursores, o que estimula a síntese local de DHA.
Portanto, em uma composição ótima, a razão em peso de E-PA/DHA na presente composição está entre 0,05 e 1, que é similar à ou um pouco abaixo da razão do leite humano médio; a razão em peso de precursor de DHA de cadeia ionga [DPAn-3 + EPA] por DHA está, de preferência, entre 0,25 e 1, para fornecer precursor de DHA suficiente; e a razão em peso de DPA-n3/EPA da presente composição está entre 0,25 e 5. O leite humano em geral tem uma razão em peso de DPA-n3/EPA acima de cerca de 1. Óleos de alto DPAn-3, que podem ser adequadamente usados, incluem óleos marinhos, como óleo de foca e óleos de peixe enriquecidos com DPAn-3. A presente composição tem uma razão em peso de DHA/DPAn-3 entre 2 e 25, ligeiramente acima da razão em peso de teor médio de DHA/DPA-n3 no leite humano, mas um grande aperfeiçoamento com relação à fórmula para bebês disponível que não contém nenhum, ou apenas quantidades residuais de, DPA-n3.
Para melhorar ainda mais a composição, adiciona-se ALA em quantidades significativas, para reduzir ainda mais a insuficiência de DHA. A razão de ALA/DHA na presente composição está, de preferência, entre 5 e 25.
Além disso, é de grande importância que o ácido araquidônico (AA) seja incluído na presente composição, particularmente naquelas composições contendo precursores de cadeia longa do ácido docosahexaenóico. O AA é um ácido graxo ômega-6 derivado do ácido linoléico e é encontrado princípalmente em fontes alimentares como came, ovos e leite. O AA contém vinte átomos de carbono e quatro duplas ligações (20:4n-6) e é o principal ácido graxo ômega-6 encontrado no cérebro. Além do AA, também é de im- portância primária que o lipídio contenha quantidades significativas de precursor de AA, isto é, ácido gama linolênico (GLA) e ácido iinoléico (LA). Esses ácidos graxos fornecem o precursor para a síntese local de AA. Como a presente composição tem um elevado teor de GLA, isto é, de preferência entre 0,05 e 0,4% em peso de GLA com base no peso total do lipídio, a presente composição tem um baixo teor de ácido Iinoléico, isto é, entre 10 e 15% em peso de LA com base no peso total do lipídio.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas A presente invenção apresenta uma composição nutricional em que os carboidratos fornecem 40 a 75% das calorias totais, os lipídios fornecem 20 a 50% das calorias totais, e as proteínas fornecem 5 a 12,5% das calorias totais, em que os lipídios contêm pelo menos uma fonte de lipídios vegetais e uma fonte de lipídios contendo ácido n-3 docosapentaenóico (DPAn-3), os ditos lipídios contendo uma fração de ácidos graxos poliinsatu-rados n-3 e uma fração de ácidos graxos poliinsaturados n-6, em que a fração de ácidos graxos poliinsaturados n-3 contém pelo menos 0,1% em peso de ácido docosahexaenóico (DHA), com base no peso total dos lipídios; pelo menos 0,01% em peso de DPAn-3, com base no peso total dos lipídios; pelo menos 0,01% em peso de ácido eicosapentaenóico (EPA), com base no peso total dos lipídios; em que a soma de DHA, DPAn-3 e EPA está abaixo de 1% em peso dos lipídios totais; e entre 1,9 e 3% em peso de ácido alfa-linoléico (ALA), com base no peso total dos lipídios; e as razões em peso: razão de EPA/DHA entre 0,05 e 1; (DPAn-3 + EPA)/DHA entre 0,25 e 1; DPAn-3/EPA entre 0,25 e 5; DHA/DPAn-3 entre 2 e 25; ALA/DHA entre 5 e 25; a fração de ácidos graxos poliinsaturados n-6 contém entre 0,2 e 1% em peso de ácido araquidônico (AA), com base no peso total dos lipídios; e entre 10 e 15% em peso de ácido Iinoléico (LA), com base no peso total dos lipídios; e a razão em peso de LA/ALA está entre 5 e 10. A presente composição, que pode ser considerada como uma nutrição contendo uma mistura de lipídios, pode ser adequadamente usada para alimentar bebês saudáveis e é particularmente adequada para alimentar o bebê de uma mãe que tenha sofrido de um distúrbio metabóiico durante a gravidez. A fração de ácidos graxos poliinsaturados n-3 conforme acima descrita proporciona benefícios significativos para esses bebês. De maneira ótima, a composição conforme acima descrita contém tanto a fração de ácidos graxos poliinsaturados n-3, quanto a fração de ácidos graxos poliinsaturados n-6, conforme aqui descritas.
Em um aspecto adicional, a presente invenção apresenta o uso de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa para a fabricação de uma composição nutricional, que é, de preferência, uma composição líquida, para a alimentação de bebês de uma mãe que tenha sofrido de um distúrbio me-tabólico durante a gravidez, a dita composição compreendendo uma fração de ácidos graxos poliinsaturados n-3 contendo pelo menos 0,1% em peso de ácido docosahexaenóico (DHA), com base no peso total de lipídios; e pelo menos 0,01% em peso de ácido n-3 docosapentaenóico (DPA-n3), com base no peso total de lipídios; e pelo menos 0,01% em peso de ácido eicosa-pentaenóico (EPA, n-3), com base no peso total de lipídios; e em que a soma de DHA, DPA-n3 e EPA está abaixo de 1 % em peso dos lipídios totais. A dita composição nutricional pode ter qualquer forma desejada e/ou adequada para fins de alimentação e está, de preferência, na forma de um líquido. A presente composição é particularmente adequada para bebês de mães que tenham sofrido de um ou mais dentre diabetes tipo I, diabetes tipo II, excesso de peso e obesidade durante a gravidez. Esses distúrbios metabólicos são uma causa particular de transmissão reduzida de DHA e/ou precursores de DHA da mãe para o bebê e podem resultar em uma incorporação aumentada de DPAn-6 nas membranas cerebrais.
Fração de ácidos graxos poliinsaturados n-3: abreviações para ácidos graxos ômega 3 (n-3): ALA = C18:3n-3 = ácido alfa-linolênico; EPA = 20:5n-3 = ácido eicosapentaenóico; DPAn-3 = 22:5n-3 = ácido docosapentaenóico n-3; DHA = 22:6n-3 = ácido docosahexaenóico. A presente composição contém uma fração de ácidos graxos poliinsaturados n-3 compreendendo pelo menos 0,1% em peso, de preferência entre 0,10 e 1% em peso, mais preferivelmente entre 0,15 e 0,5% em peso de DHA, com base no peso total de lipídios. A presente composição contém pelo menos 0,01% em peso, de preferência entre 0,015 e 0,5% em peso de DPAn-3, com base no peso total de lipídios. O teor de EPA é de pelo menos 0,01% em peso, de preferência entre 0,03 e 0,5% em peso, ainda mais preferivelmente entre 0,04 e 0,1% em peso, com base no peso total de lipídios. A % em peso cumulativa (soma) de DHA, DPA e EPA na presente composição está abaixo de 1% em peso, de preferência abaixo de 0,5% em peso dos lipídios totais. A presente composição tem uma razão em peso de EPA/DHA entre 0,05 e 1, de preferência entre 0,1 e 0,5, mais preferivelmente entre 0,2 e 0,5. A razão em peso de DHA/DPAn-3 da presente composição está entre 2 e 25, de preferência entre 5 e 15. A razão em peso de (DPAn-3 + E-PA)/DHA da presente composição está entre 0,25 e 1. Mais otimamente, a razão em peso de (precursores de DHA/DHA), isto é, (DPAn-3 + EPA)/DHA está entre 0,3 e 0,5. No leite materno, a razão em peso de DPAn-3/EPA em geral é maior que 1. A presente composição tem, de preferência, uma razão em peso de DPAn-3/EPA entre 0,25 e 5, mais preferivelmente entre 0,3 e 3. Óleos de peixe enriquecidos com DPAn-3 particulares, óleos de foca selecionados e óleos de alto DPAn-3 biotecnologicamente produzidos podem ser adequadamente usados para a preparação da composição de acordo com a presente invenção. A presente composição contém entre 1,9 e 3% em peso, de preferência entre 2 e 2,5% em peso de ALA, com base no peso total de lipídios. A % em peso de ALA está ligeiramente aumentada em comparação com o leite materno. O leite materno em geral contém entre cerca de 0,5 e 1,6% em peso de ALA, com base no peso total de lipídios. Entretanto, o leite materno em geral contém uma porcentagem em peso aumentada de precursores de cadeia,longa de DHA, por exemplo, DPAn3 e EPA. Portanto, a razão em peso de ALA/DHA é mais elevada na presente composição, em comparação com o leite materno, isto é, entre 5 e 25 na presente composição contra cerca de 2 no leite materno. De preferência, a razão de ALA/DHA na presente composição estão entre 7,5 e 15.
Fração de ácidos graxos poliinsaturados n-6: abreviações para ácidos graxos ômega 6 (n-6): LA = 18:2n-6 = ácido línoléico; GLA = 18:3n-6 = ácido gama-linolênico; DGLA = 20:3n-6 = ácido diomo-gama-linolênico; AA = 20:4n-6 = ácido araquidônico; DPAn-6 = 22:5n-6 = ácido docosapentaenóico n-6. A presente composição contém entre 0,2 e 1% em peso, de preferência entre 0,25 e 0,75% em peso de AA, com base no peso total de lipí-dios. O AA não pode ser incorporado na composição em grandes quantidades, por causa de seus efeitos pró-inflamatórios. Portanto, como um precursor de AA, a presente composição contém, de preferência, entre 0,05 e 1 % em peso, de preferência entre 0,1 e 0,4% em peso, mais preferivelmente entre 0,15 e 0,3% em peso de GLA, com base no peso total de lipídios. O alto teor de GLA é incluído na presente composição para compensar pelo menos parcialmente a quantidade reduzida de DGLA na presente composição, em comparação com o leite humano. Como a quantidade cumulativa de precursor ainda é relativamente baixa, a presente composição contém uma elevada quantidade de LA, isto é, entre 10 e 15% em peso, de preferência entre 11 e 14% em peso de LA, com base no peso total de lipídios, que é ligeiramente elevada em comparação com o teor médio de LA no leité humano, que é de cerca de 9% em peso (Luukainen et al., Eur. J. Pediatr. (1995) 154: 316-319). A incorporação das presentes quantidades de GLA e da fração ótima de ácidos graxos poliinsaturados n-3 não requer, entretanto, que quantidades excessivas de LA sejam incluídas na presente composição, isto é, acima de 15% em peso de LA, com base nos lipídios totais. A razão em peso de LA/ALA na presente composição está entre 5e 10.
Nutrição para bebês: A presente invenção se refere a uma fórmula nutricional adequada para a alimentação de um bebê, isto é, a composições nutricionais em que os carboidratos fornecem de 40 a 75%, os lipídios fornecem de 20 a 50%, e as proteínas fornecem de 5 a 12,5% das calorias totais. De preferência, as proteínas fornecem de 7,5 a 12,5% das calorias totais. A presente composição contém pelo menos uma fonte de lipídios vegetais e uma fonte de lipídios contendo DPAn-3. Mais preferivelmente, a presente composição contém pelo menos uma fonte de lipídios selecionada do grupo que consiste em óleo de prímula, óleo de borragem e óleo de semente de groselha; pelo menos uma fonte de lipídios selecionada do grupo que consiste em óleo de canola, óleo de girassol, óleo de coco, azeite-de-dendê e óleo de soja; e pelo menos uma fonte de lipídios contendo DPAn-3. Em uma modalidade preferida adicional, a presente composição também contém um óleo fúngioo. De preferência, a fonte de lipídios contendo DPAn-3 contém pelo menos 1% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 2% em peso de DPA n-3 com base nos ácidos graxos da fonte de lipídios contendo DPAn-3. Para facilitar a fabricação, a fonte de lipídios contendo DPAn-3 contém pelo menos 15% em peso, mais preferivelmente pelo menos 20% em peso de DHA, ainda mais preferivelmente pelo menos 25% em peso de DHA, com base nos nos ácidos graxos da fonte de lipídios contendo DPAn-3.
Em um aspecto adicional, a presente invenção apresenta um método para tratamento de bebês de uma mãe que tenha sofrido de um distúrbio metabólico durante a gravidez por administração da presente composição.
Para a preparação da presente composição, usa-se uma mistura de fontes de lipídios animais e vegetais. Como a constituição de ácidos graxos das fontes de lipídios pode variar significativamente (mesmo se obtidas da mesma fonte vegetal ou animal), é melhor primeiro analisar a fonte de lipídios a ser usada e, então, calcular as quantidades de óleos individuais que são necessárias para se conseguir a presente composição e misturar as fontes de lipídios. Altemativamente, aqueles versados podem encontrar as fontes de lipídios apropriados em manuais apropriados. A fonte de lipídios usada é, de preferência, de origem não humana. Os ácidos graxos descritos na presente invenção podem ser fornecidos como ácidos graxos livres, na forma de triglicerídeos, na forma de fosfolipídios ou como uma mistura de um ou mais dos acima. O carboidrato da presente composição é, de preferência, fornecido principalmente pela lactose, porque é o mais adequado para a alimentação de bebês. Portanto, a fração de carboidratos digeríveis (carboidrato) contém, de preferência, pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 90% em peso de lactose, com base no peso total da fração de carboidratos. O sono também é da maior importância para um desenvolvimento intelectual apropriado do bebê. Portanto, o bebê tem, de preferência, um desconforto intestinal reduzido. Fibras indigeríveis solúveis em água contribuem para uma ocorrência reduzida de desconforto intestinal, como estufa-mento. Portanto, a presente composição também contém entre 0,2 e 5 gramas de fibras indigeríveis solúveis em água por 100 kcal da presente composição, mais preferivelmente entre 0,5 e 1,5 gramas por 100 kcal. De preferência, a presente composição contém pelo menos uma fibra indigerível solúvel em água selecionada do grupo que consiste em galactooligossacarí-deo, frutooiigossacarídeo e inulina.
Um desenvolvimento cerebral ótimo é particularmente importante para o bebê nos primeiros meses de vida. Portanto, a presente invenção se refere particularmente a fórmulas nutricionais que sejam otimamente adequadas para alimentação durante os primeiros meses de vida. Acredita-se que um teor calórico entre 0,600 e 0,800 kcal por ml reduza o desconforto intestinal nesses bebês jovens e, dessa forma, estimule a captação de ácidos graxos. Portanto, a presente composição contém, de preferência, entre 0,600 - 0,800 kcal/ml, mais preferivelmente 0,650 - 0,680 kcal/ml.
Como os bebês de mães que tenham sofrido de uma doença durante a gravidez podem ter, às vezes, de alcançar o desenvolvimento do tecido neurológico, a presente invenção compreende, de preferência, nucleotí-deos. A presente composição também compreende, de preferência, entre 2 e 25 mg de nucleotídeos e/ou entre 2 e 25 mg de nucleosídeos por 100 kcal, mais preferivelmente entre 3 e 10 mg de nucleotídeos por 100 kcal. A presente composição contém pelo menos 2 nucleotídeos selecionados do grupo que consiste em 5-monofosfato de citidina, 5-monofosfato de uridina, 5- monofosfato de adenosina, 5-monofosfato de guanosina e 5-monofosfato de inosina. Os nucleotídeos e/ou nucleosídeos também estimulam o sistema imune, agindo sinergicamente com os outros ingredientes da presente composição.
Exemplos Exemplo 1: Fórmula para bebês Uma nutrição líquida para bebês foi preparada por misturação de 13,9 g de pó com água para fornecer 100 ml de produto final, o dito produto líquido compreendendo, por 100 ml: Energia: 66 kcal Proteína: 8% Carboid ratos digeríveis: 44% (contendo 7,3 g de lactose) Lipídios: 48% (contendo, com base no peso total de lipídios, 0,2% em peso de DHA; 0,02% em peso de DPAn-3; 0,05% em peso de E-PA; 2,2% em peso de ALA; 0,2% em peso de GLA; 0,35% em peso de AA; 13% em peso de LA) Fibras: 0,8 g (contendo 0,05 g de frutopolissacarídeos (Raftiline HP®, Orafti, Tienen, Bélgica); 0,55 g de transgalactooligossacarídeos (Vivi-nal-GOS®, Borculo Domo Ingredients, Holanda); 0,20 g de hidrolisado de pectina preparado conforme descrito na EP1373543, Exemplo 1).
Nucleotídeos: 0,89 mg de 5-monofosfato de citidina; 0,55 mg de 5-monofosfato de uridina; 0,82 mg de 5-monofosfato de adenosina; 0,20 mg de 5-monofosfato de guanosina; 0,34 mg de 5-monofosfato de inosina.
Osmolaridade: 300 müsmoles/L A composição também contém colina (6 mg/100 ml) e taurina (6,3 mg/100 ml); minerais e elementos residuais (incluindo 2 mg de zin-co/100 ml) e vitaminas em quantidades de acordo com as diretrizes internacionais para fórmulas de leite para bebês.