BRPI0506496B1 - Composição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmeseComposição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmeseComposição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmese - Google Patents

Composição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmeseComposição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmeseComposição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmese Download PDF

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Ann Wood Julia
Christopher Adami Roger
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Zoetis P Llc
Zoetis Services Llc
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Abstract

"conservantes antimicrobianos para obtenção de formulação de multidose usando beta-ciclodextrinas para formas de dosagem líquidas". a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo ('api'), uma ciclodexctrina farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável. a invenção refere-se também a composições farmacêuticas dos compostos da fórmula (i) em que r^ 2^ é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, isopropila, sec-butila e terc-butila e uma ciclodextrina e um conservante farmaceuticamente aceitáveis. fórmula (i): em particular, a invenção refere-se a composições farmacêuticas do composto da fórmula ia, e uma ciclodextrina e um conservante farmaceuticamente aceitáveis.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM TOLERÂNCIA MELHORADA NO LOCAL DE INJEÇÃO COMPREENDENDO SULFOBUTILÉTER-SS-CICLODEXTRINA E SEU USO NO TRATAMENTO DE ÊMESE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM TOLERÂNCIA MELHORADA NO LOCAL DE INJEÇÃO COMPREENDENDO SULFOBUTILÉTER-SS-CICLODEXTRINA E SEU USO NO TRATAMENTO DE ÊMESE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM TOLERÂNCIA MELHORADA NO LOCAL DE INJEÇÃO COMPREENDENDO SULFOBUTILÉTER-SS-CICLODEXTRINA E SEU USO NO TRATAMENTO DE ÊMESE (73) Titular: ZOETIS SERVICES LLC. Endereço: 100 Campus Drive Florham Park, NJ 07932, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: ROGER CHRISTOPHER ADAMI; FREDERICK DAVID; JULIA ANN WOOD
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 09/10/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 09/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM TOLERÂNCIA MELHORADA NO LOCAL DE INJEÇÃO COMPREENDENDO SULFOBUTILÉTER-B-CICLODEXTRINA E SEU USO NO TRATAMENTO DE ÊMESE.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Ingrediente Farmacêutico Ativo (API), uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas dos compostos da Fórmula I, onde R2 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, isopropila, sec-butila e terc-butila e uma ciclodextrina e um conservante farmaceuticamente aceitáveis.
Figure BRPI0506496B1_D0001
Em particular, a invenção refere-se a composições farmacêuti15 cas do composto da Fórmula Ia, e uma ciclodextrina e um conservante farmaceuticamente aceitáveis.
Figure BRPI0506496B1_D0002
A invenção refere-se ainda ao aperfeiçoamento da tolerância ao
Petição 870180004242, dc 17/01/2018, pág. 4/11 ·· ·* * • · · · · »·· · · · «··· • · * · ·· · « · · « » · · « · « ·· · ·· «· local de injeção de soluções aquosas injetáveis compreendendo o composto da Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma βciclodextrina e um conservante.
A invenção refere-se também a um método de desenvolvimento de uma composição de API preservada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Administração de antagonistas de receptor de neuroquinina, incluindo os compostos das Fórmulas I e Ia, apresenta vários problemas com relação à tolerância do local de injeção (por exemplo, irritabilidade do indivíduo, irritação, inflamação, inchaço e/ou vermelhidão do local). Embora haja vários estudos com relação ao aperfeiçoamento de tolerância do local de injeção através do uso de várias substâncias, nenhum desses estudos, no entanto, focou na administração de antagonista de receptor de neuroquinina.
Os compostos da Fórmula I ou Ia são o objeto das U.S. 5.807.867, U.S. 6.222.038 e U.S. 6.255.320. A preparação de compostos da Fórmula I e Ia é descrita aqui. O composto Ia pode ser também preparado conforme descrito no pedido de patente provisório U.S. co-pendente No. 60/541.323, comumente de propriedade de e concedido à Pfizer, Inc. A U.S. 5.393.762 também descreve composições farmacêuticas e tratamento de êmese usando antagonista de receptor de NK-1. O pedido provisório U.S. co-pendente No. 60/540.697, comumente de propriedade de e concedido à Pfizer, Inc., descreve um método de aperfeiçoamento de recuperação da anestesia em pacientes através da administração do composto da Fórmula I ou Ia. O texto dos pedidos acima mencionados, patentes e todas as outras referências aqui citadas são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade.
O composto da Fórmula Ia é uma droga básica com dois grupos amina funcionais, uma amina secundária com um pKa de 4,43 e uma amina terciária com um pKa de 9,31. O sal de citrato do composto da Fórmula Ia tem uma solubiiidade de 2,7 mg/ml em um pH de 4,2 em 0,02 M de fosfato/0,02 M de solução tamponada de acetato. A solubiiidade de 10 mgA/mi poderia ser obtida através da adição de sais (por exemplo, NaCl, CaCb ou • ·* ···· ·· acetato de sódio), usando um veículo parcialmente aquoso, oleaginoso ou micelar, ou adição de uma ciciodextrina parenteralmente aceitável, modificada. Em geral, no entanto, foi observado que formulações contendo ciclodextrinas proveram tolerância a local de injeção aperfeiçoada sobre outras abordagens para solubilidade maior.
Assegurar solubilidade adequada de uma droga farmacêutica em formulações parenterais é crucial, especialmente quando a droga tem solubilidade aquosa baixa. Modificação no pH da solução, seleção de forma de sal e o uso de co-solventes são abordagens comuns usadas para se conseguir solubilidade adequada. Abordagens atípicas envolvem excipientes, tal como agentes de complexação.
A ciciodextrina pode aumentar a solubilidade através de formação de um complexo de inclusão com a molécula de droga com o que a droga insolúvel/hidrofóbica é inserida na cavidade hidrofóbica da ciciodextrina. A casca hidrofílica externa da molécula de ciciodextrina então aumenta a solubilidade de todo o complexo. Terminologia padrão para complexação de ciciodextrina identifica a ciciodextrina como uma molécula hospedeiro e a droga como uma molécula convidada. Infelizmente, a ciciodextrina usada para formar o complexo de inclusão pode também ligar conservantes, inativando muitos conservantes pobremente solúveis em água.
Sulfobutiléter-p-ciclodextrina (daqui em diante SBE-CD) foi verificada ser eficaz em ambos aumento da solubilidade do composto da Fórmula Ia e melhora das reações do local de injeção. Infelizmente, investigação determinou que SBE-CD formava complexos com ambos conservantes antimicrobianos (por exemplo, meta-cresol) e o composto da Fórmula Ia, resultando em interações de ligação competitivas e, em geral, ineficácia antimicrobiana.
Conseqüentemente, foi necessário se obter um equilíbrio ótimo entre uma concentração suficiente de ciciodextrina (por exemplo, SBE-CD) e conservante antimicrobiano (por exemplo, meta-cresol). Embora uma concentração menor de SBE-CD aumentasse a eficácia do conservante antimicrobiano, esta vantagem seria contrabalançada, no entanto, por uma diminu• · · • · •··· « · • * ····· • · · · • · · • * * ··· ··· · • · ição na tolerância do local de injeção aceitável (IST). Essas características de desempenho de competição necessitaram de equilíbrio de eficácia antimicrobiana (critério A) e tolerância do local de injeção aceitável para o produto.
O pedido provisório U.S. co-pendente No. 60/540.644, contemporaneamente depositado com o presente pedido de patente e concedido a e de propriedade da Pfizer, Inc., descreve um método de aperfeiçoamento de tolerância de local de injeção durante a administração parenteral de uma composição contendo o composto da Fórmula I e ciclodextrina. Um conservante compatível com ciclodextrina foi também identificado, provendo opções de dosagem multidose. De preferência, meta-cresol é usado na formulação para prevenir desenvolvimento bacteriano e fúngico na formulação durante o período em uso prolongado proposto.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Ingrediente Farmacêutico Ativo (ARI), uma β-ciclodextrina, um conservante farmaceuticamente aceitável, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional, onde o conservante demonstra eficácia de conservante antimicrobiano farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, a β-ciclodextrina é 2hidroxipropil^-ciclodextrina ou sulfobutiléter^-ciclodextrina, de preferência sulfobutiléter^-ciclodextrina.
Em uma outra modalidade, o conservante farmaceuticamente aceitável é selecionado de timerosal, propileno glicol, fenol ou meta-cresol ou uma combinação dos mesmos. De preferência, o conservante é metacresol. De preferência, a concentração de conservante é cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 600 mg/ml. De preferência, o conservante é meta-cresol e está em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 20 mg/ml.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica tem um pH na faixa de cerca de 3 a cerca de 6.
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Em uma modalidade preferida, o conservante tem um valor de ligação com a ciclodextrina que é menos do que um valor de ligação do API para ciclodextrina. De preferência, o valor de ligação do API para ciclodextrina está entre 500 M'1 e 10.000 M'1. De preferência, o valor de ligação do API para ciclodextrina está entre 800 M*1 e 3.000 M'1.
Em uma outra modalidade, o Ingrediente Farmacêutico Ativo tem uma constante de ligação maior do que ou igual a duas vezes a constante de ligação com ciclodextrina sobre aquela do conservante. Em uma modalidade preferida, a constante de ligação é maior do que ou igual a cinco vezes. Em uma modalidade mais preferida, a constante de ligação é maior do que ou igual a dez vezes.
Em uma modalidade preferida, cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml do conservante, de preferência meta-cresol, estão não-seqüestrados na ciclodextrina. De preferência, cerca de 2,5 mg/ml do conservante, de preferência meta-cresol, estão não-seqüestrados na ciclodextrina.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica tem uma eficácia antimicrobiana contra bactérias de modo que a concentração bacteriana diminui em uma redução log 2 ou maior após 6 horas, ou uma redução log 3 ou maior após 24 horas, e recuperação zero de bactérias após 28 dias. De preferência, as bactérias são selecionados de Escherichta coli (bactérias, gram negativas)(ATCC8739), Pseudomonas aeruginosa (bactérias, gram negativas)(ATCC9027) ou Staphylococcus auereus (bactérias, gram positivas)(ATCC6538).
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica tem uma eficácia antimicrobiana contra um fungo ou mofo de modo que a concentração do fungo ou mofo diminui em uma redução iog 2 ou maior após 7 dias, 1 redução log 1 após 14 dias, e nenhum aumento no fungo ou mofo após 14 dias até cerca de 28 dias. De preferência, o fungo é Candida albicans (fungo)(ATCC 10231} e o mofo é Aspergillus níger (mofo)(ATCC 16404).
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica tem uma eficácia antimicrobiana que satisfaz os Critérios da Farmacopéia Euro·» ·· · • *·· • · · · « · • · · ···· ·· • ··· ·· · · · péia A e Β e critérios de AET da Farmac. Americana.
Em um outra aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I como Ingrediente Farmacêutico Ativo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde R2 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, isopropila, sec-butila e terc-butila, de preferência, terc-butita, uma β-ciclodextrina farmaceuticamente aceitável, um conservante farmaceuticamente aceitável, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional.
De preferência, a β-ciclodextrina é 2-htdroxipropila, βciclodextrina ou sulfobutiléter-p-ciclodextrina, de preferência sulfobutitéter-βciclodextrina.
De preferência, o conservante farmaceuticamente aceitável é selecionado de timerosai, propileno glicol, fenol ou meta-cresol, ou uma combinação dos mesmos. De preferência, o conservante é meta-cresol.
De preferência, a composição farmacêutica tem um pH em uma faixa de cerca de 4 a cerca de 5.
Em uma modalidade preferida, cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml do conservante, por exemplo, meta-cresol, são não-seqüestrados na ciclodextrina.
Em uma modalidade preferida, o composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, está em uma quantidade de cerca de
0,1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml e a β-ciclodextrina está em uma quantidade • *· ···· ·· • · • · · • · · ♦ • * · « · »· · « · • · · * · · ·· • » · · • · • · ·· ·* ly de cerca de 20 mg/ml a cerca de 200 mg/ml e o conservante é meta-cresol. De preferência, a β-ciclodextrina está em uma quantidade de 55 mg/mi a 100 mg/ml e o meta-cresol está em uma quantidade de cerca de 2,5 mg/ml a 3,5 mg/ml.
Em uma modalidade preferida, o composto da Fórmula I é o composto da Fórmula Ia,
Figure BRPI0506496B1_D0003
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De preferência, o composto da Fórmula Ia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, está em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a 10 cerca de 100 mg/ml e a β-ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de mg/ml a cerca de 200 mg/ml e o conservante é meta-cresol e está em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml. De preferência, a β-ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 55 mg/ml a cerca de 10 mg/ml e o conservante é meta-cresol e está em uma quantidade de cerca de
2,5 mg/ml a cerca de 3,5 mg/ml. De preferência, a β-ciclodextrina é sulfobutiléter^-ciclodextrina.
Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula Ia, ·· · , ** *♦·· ·♦ ·* · ' ♦ · · · » · • ···* ·····» • X« ϊ- ·· * ···· _ · * ·· « · · · ·· ·· ·· ·· · ·· · *· *···
Figure BRPI0506496B1_D0004
Ιβ ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde o composto da Fórmula Ia é 10 mgA/ml, sulfobutiléter-p-ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 63 mg/ml e meta-cresol está em uma quantidade de cerca de 3,3 mg/ml, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional. De preferência, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula Ia é citrato.
Em um quarto aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de êmese ou aperfeiçoamento de recuperação da anestesia em mamíferos compreendendo injetar parenteralmente no mamífero uma com10 posição farmacêutica aquosa compreendendo as composições farmacêuticas acima descritas dos compostos da Fórmula I ou Ia, a β-ciclodextrina estando presente em quantidades que são suficientes para melhorar a tolerância à injeção no local da injeção. De preferência, o sal farmaceuticamente aceitável é citrato. De preferência, a composição é administrada subcutane15 amente.
Em um quinto aspecto, a invenção refere-se a um método de aperfeiçoamento da tolerância do local de injeção durante o tratamento de êmese ou o tratamento de melhora da recuperação da anestesia em um mamífero compreendendo injetar parenteralmente no mamífero uma solução farmaceuticamente aceitável das composições farmacêuticas acima descritas dos compostos da Fórmula I ou Ia. De preferência, o sal farmaceuticamente aceitável é citrato. De preferência, a composição é administrada subcutaneamente.
Em um sexto aspecto, a invenção refere-se a um método para • * ·· ·· • · · • · · * · • · · · · desenvolver composição de API preservada compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um API, uma β-ciclodextrins e um conservante farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, o conservante tem um valor de ligação com a ciclodextrina que é menos do que o valor de ligação do API à ciclodextrina. De preferência, o conservante é selecionado de timerosal, propileno glicol, fenol ou meta-cresol ou uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, o valor de ligação do API com ciclodextrina é maior do que 50 M1. De preferência, o valor de ligação do API com a ciclodextrina é entre 500 e 10.000 M‘1. De preferência, o valor de ligação do API com a ciclodextrina está entre cerca de 800 e 3.000 M‘1.
Em uma modalidade preferida, as exigências do Teste de Eficácia Antimicrobiana (AET) satisfazem os critérios da Farmacopéia Européia A e B e de AET da Farmacop. Americana.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica, conforme aqui definido, para uso como um medicamento especialmente em, quando a composição compreende um composto da Fórmula I ou Ia, o tratamento de uma doença para a qual um antagonista do receptor de neuroquinina, tal como antagonista de receptor de NK-1, é indicado.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica, conforme aqui definido, compreendendo um composto da fórmula I ou Ia, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença para a qual um antagonista de receptor de neuroquinina, tal como antagonista de receptor de NK-1, é indicado.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença para a qual um antagonista do receptor de neuroquinina, tal como um antagonista do receptor de NK-1, é indicado em mamíferos compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme aqui definido compreendendo um composto da Fórmula I ou Ia.
Definições
Figure BRPI0506496B1_D0005
• ··· ··· 9 β • · · *· · ·
X)
O(s) termo(s) composto(s) da Fórmula Γ e composto da Fórmula Ia conforme aqui usados, significa(m) um composto ou compostos da Fórmula I ou Ia, sua pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou das pró-drogas. Os compostos utilizados na presente invenção podem ser isolados e usados per se ou na forma de seu sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sais inorgânicos e orgânicos de um composto da presente invenção. Esses sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto, ou reagindo separadamente o composto, ou pró-droga com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolamento do sal então formado. Sais representativos incluem sais de bromidrato, cloridrato, hidroiodato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, trifluoracetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, maleato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorfosfato, benzeno sulfonato, tosilato, formato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoeptonato, lactobionato e laurilsulfonato, e similar. Vide, por exemplo, Berge e outros, J. Pharm. Sei., 66,1-19 (1977).
De preferência, o sal farmaceuticamente aceitável é citrato. O termo ”sal de citrato, conforme aqui usado, refere-se ao sal de monoidrato de citrato do composto da Fórmula Ia tendo um peso molecular de 660,82 e uma potência teórica baseada no ingrediente ativo de 709 mg/g.
O termo Ingrediente Farmacêutico Ativo ou API, conforme aqui usado, refere-se a uma substância de droga farmacêutica tendo propriedades terapêuticas e tendo a habilidade em se ligar ou ser seqüestrada” em ciclodextrina. De preferência, o API tem um valor de ligação para ciclodextrina maior do que 50 M'1. Com mais preferência, o API tem um valor de ligação para ciclodextrina entre cerca de 800 M'1 a cerca de 3.000 M‘1. Com mais preferência ainda, o API tem um valor de ligação para ciclodextrina entre cerca de 500 M'1 a cerca de 10.000 M'1. Ainda, de preferência, o API tem uma constante de ligação duas vezes maior com ciclodextrina sobre o conservante. Com mais preferência, o API tem uma constante de ligação 5 ve11
LL • ·· «·· • · · • · · · · • · · * · · · • ·· ·· ·· · •« · · • *·· · * · •· · ·*«· • · · · • · · · · zes maior com ciclodextrina. Com mais preferência ainda, o API tem uma constante de ligação maior ou 10 vezes igua! com ciclodextrina.
O termo ingrediente ativo ou mgA/ml, conforme aqui usado, refere-se à base livre do composto da Fórmula Ia tendo um peso molecular de 468,69.
O termo ciclodextrina refere-se a um composto incluindo unidades D-glicopiranose ligadas a alfa(1—>4) cíclicas, α-ciclodextrina refere-se a uma ciclodextrina com 6 unidades D-glicopiranose ligadas, cíclicas, a βciclodextrina tem 7 unidades de D-glicopiranose ligadas, cíclicas, e a yciclodextrina tem 8 unidades D-glicopiranose ligadas, cíclicas. Essas unidades D-glicopiranose ligadas, cíclicas, definem uma cavidade hidrofóbica, e ciclodextrinas são conhecidas formar compostos de inclusão com outras moléculas orgânicas, com sais, e com halogênios ou no estado sólido ou em soluções aquosas.
As ciclodextrinas variam em estrutura e propriedades. Por exemplo, o tamanho (por exemplo, diâmetro e profundidade) e funcionalidade (por exemplo, hidrofobicidade, carga, reatividade e habilidade em se ligar a hidrogênio) da cavidade hidrofóbica variam entre α-, β- e y-ciclodextrinas. Tipicamente, uma ciclodextrina selecionada para uma formulação tem um tamanho e funcionalidade que se liga com o componente alvo os outros componentes da formulação. Para as presentes formulações e métodos, acredita-se que ciclodextrinas substituídas, tal como hidroxialquil ciclodextrinas e sulfoalquiléter ciclodextrinas, tenham um tamanho e funcionalidade que avaliem os outros componentes da formulação. As ciclodextrinas preferidas incluem hidroxipropil^-ciclodextrina e sulfobutiléter^-ciclodextrina, Com mais preferência, a ciclodextrina é sulfobutiléter^-ciclodextrina (SBECD).
A expressão quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio • · · • · ··· ·· · · « « · · ·· ·· • · · · · · » · · 1 * ···· 4 particular descrito aqui.
O termo mamíferos ou animais, conforme aqui usado, referese a seres humanos, animais de companhia tal como, mas não limitado a, cachorros, gatos e cavalos, animais fonte de aiimento (por exemplo, vacas, porcos e carneiro), animais de zôo e outras espécies de animal similares.
A expressão farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou mamífero sendo tratado com ela.
O termo tratando, tratar1’ ou tratamento” compreende tratamento ambos preventivo, isto é, profilático, e paliativo.
O termo tolerância ao local de injeção aperfeiçoada conforme aqui usado significa uma classificação de dois ou menos, conforme aqui definido na Tabela IV.
O termo conservante farmaceuticamente aceitável, conforme aqui usado, significa um conservante. Em particular, a formulação contendo conservante mantém eficácia de acordo com os padrões descritos na Farmac. Européia, 4a Edição, 2003 (5.1.3) para formulações parenterais e Farmacop. Americana 26 NF21S2, <51 > para produtos farmacêuticos da Categoria 1. De preferência, o conservante tem um valor de ligação reduzido para ciclodextrina comparado ao API, de modo que o conservante suficiente está não-seqüestrado” na ciclodextrina, provendo eficácia antimicrobiana eficaz.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra as soluções de meta-cresol saturadas de SBE-CD e composto da Fórmula Ia. A concentração de meta-cresol mostrou aumento linear conforme SBE-CD foi aumentada. A concentração de droga não alterou significantemente a solubilidade do m-cresol em SBE-CD.
A Figura 2 mostra concentração do composto da Fórmula Ia vs.
tempo a 1, 0,5 e 0,25 mM de composto da Fórmula Ia, ajustado para a Equação 1,
A Figura 3 mostra a comparação entre eficácia bacteriana como • ·· ···· ·· ·· « ·
• ··· · · ··· · « • · · ·· ····· * · · · ·* ♦ ' * 99 99 99 « • · 9 • 9 999 • 99 9
9 uma função de quantidade total de meta-cresol e como uma função de metacresol sequestrado calculado para S. aureus em momentos de tempo de 6 horas e 24 horas.
A Figura 4 mostra uma janela de formulação para eficácia de conservante garantida de acordo com o critério A da Farm. Européia, nenhuma dor ou injeção, menos de 3,5 mg/ml de meta-cresol, e menos do que 80 mg/ml de SBE-CD.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Desenvolvimento de formulações parenterais utilizando ciclodextrina para solubilização, ou para outros propósitos, requer uma compreensão da interação entre a droga e ciclodextrina. Uma droga farmacêutica que é solubilizada pela ciclodextrina é ligada em uma relação estequiométrica relacionada a uma constante de ligação herdada. Esta relação varia com base em vários fatores tal como a estrutura da droga, ciclodextrina e propriedades da solução (por exemplo, pH, resistência iônica e co-solvência).
Formulações tendo excipientes múltiplos complicam mais a interação. Por exemplo, em formulações multiuso parenterais contendo um conservante, o conservante pode competir com a droga para ligação à ciclodextrina. Foi anteriormente descrito que 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina interage não apenas com moléculas de droga, mas pode também formar complexos com conservantes antimicrobianos. Loftsson, T. e outros, Drug Development and Industrial Pharmacy 1992,18(13), 1477-1484.
Ligação do conservante e ciclodextrina, no entanto, diminui a eficácia antimicrobiana do conservante, uma vez que o conservante precisa estar desligado em solução. Uma necessidade mínima para a eficácia da preservação para produtos parenterais é descrita na Farmacopéia Européia, critério A sendo aplicável, e na Farmacopéia Americana. Conservantes Antimicrobianos para formulações propostas foram avaliados em conformidade com os critérios de Teste de Eficácia Antimicrobiana (AET).
Uma formulação multidose do composto da Fórmula Ia contendo mgA/ml de composto da Fórmula Ia e 10% (p/v) de ciclodextrina em pH
4,4 foi utilizada para identificar um conservante antimicrobiano eficaz que • · · * »«·· • · « · « cXS *·· ·· • · ··· · • · · · • · · · · • · · · « não interagisse significantemente com ciclodextrina. A partir de experimentos preliminares, a solubilidade do composto da Fórmula I na presença de 2hidroxipropil-p-ciclodextrina era similar à solubilidade na presença de SBECD. Ainda, ambos renderam uma formulação com tolerância de local de injeção aceitável (IST'). Em adição à compatibilidade com ciclodextrina, por exemplo, SBE-CD, houve critérios adicionais que limitaram os conservantes antimicrobianos para a formulação. Esses critérios eram fisicamente e quimicamente compatíveis com composto da Fórmula Ia; eficácia do conservante contra bactérias, mofos e leveduras em pH de cerca de 4,4 e tolerância a local de injeção aceitável.
Conforme discutido mais completamente na Seção experimental, uma avaliação preliminar quanto a um conservante antimicrobiano para o composto multidose da formulação da Fórmula I foi realizada com clorocresol, fenil etanol, álcool benzílico, etanol, bronopol, sacarose, clorexidina gluconato, timerosal, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio, clorobutanot, ácido benzóico, meta-cresol, fenol e propileno glicol 25%. Resultados iniciais indicaram que timerosal, clorobutanol/feniietanol, etanol e propileno glicol (50%) satisfizeram as necessidades da Farmacopéia Americana/Européla (Tabela VII).
Quando considerando questões de tolerância de local de injeção, clorobutanol/feniietanol, etanol e propileno glicol demonstraram tolerância a local de injeção pobre (Tabela VIII). Por outro lado, timerosal e metacresol proveram boa tolerância a local de injeção.
Cloreto de benzetônio e ácido benzóico eram ambos ineficazes na redução de microorganismos após 7 dias. Propileno glicol (25%) era ativo contra bactérias apenas na presença de SBE-CD, mas ineficaz contra os fungos. Por outro lado, os compostos fenólicos, fenol e meta-cresol eram eficazes na redução dos microorganismos, mas sua atividade contra bactérias foi muito diminuída quando SBE-CD estava presente na formulação.
Era suspeitado, e determinado pelos inventores, que as dificuldades encontradas para preservar a formulação desejada eram devido a uma interação entre o conservante antimicrobiano (por exemplo, meta15
Xó • * ·· ·· · ··· *· «··· ·· • * · * · « · ί ! ί··\: ···* · · «· ! 2! · · · ··♦ ··· ·· ·· ·· e« J • * · • · ··· * · « · « * · · cresol) e a SBE-CD. Em particular, conservante, por exemplo, meta-cresol, foi provavelmente seqüestrado por SBE-CD, tornando o meta-cresol inativo contra bactérias e fungos. A fim de demonstrar esta teoria, a constante de ligação de composto da Fórmula Ia para SBE-CDE e meta-cresol para SBECD foi determinada (KP). Essas constantes foram usadas para calcular a concentração de meta-cresol não-seqüestrado nas formulações testadas quanto à eficácia antimicrobiana. Os valores médios usados para os cálculos são constante de ligação para droga (KD = 1000) e constante de ligação para conservante (Kp = 28).
Em casos onde ligação preferencial de um composto for desejada, é desejável quantificar a porção de ligação de cada componente em equilíbrio. A ligação de um componente versus um outro em solução pode ser medida usando técnicas tal como espectroscopia ou calorimetria. Gadre, A. e Connors, K.A., Binding of Substituted Acetic Acids to α-Cyclodextrin in Aqueous Solution, J. Pharm. Sei. 1997, 86(11):1210-1214). A fim de diferenciar ligação de inclusão de outros efeitos de solubiiização possíveis de um agente de formulação temário, tal como empilhamento ou hidrotrofia, é requerido um método para determinar a constante de ligação de um componente ligado à ciclodextrina na presença de outros ligantes competitivos. A habilidade em distinguir entre ligação e outros modos de interação é significante para compreensão e construção de formulações ótimas.
Na presente invenção, o método para determinar as constantes de ligação utiliza diálise de equilíbrio no desenvolvimento de uma formulação parenteral multidose contendo SBE-CD e um conservante. Em particular, o método foi aplicado no desenvolvimento de uma formulação parenteral compreendendo o composto da Fórmula Ia, uma ciclodextrina (SBE-CD) e um conservante (meta-cresol). Esta abordagem é aplicável a compostos outros que o composto da Fórmula Ia em desenvolvimento de formulações parenterais e está dentro do escopo da presente invenção. Desenvolvimento da formulação usando esta abordagem resultou em otimização de droga ligada à ciclodextrina e conservante não-ligado. A significância deste procedimento é sua habilidade em medir a constante de ligação de compostos múltiplos
Figure BRPI0506496B1_D0006
competindo para ligação com a ciclodextrina. Os dados de diálise experimental também provêem uma representação facilmente interpretada de ligação na formulação através de visualização do grau de interação através do equilíbrio estabelecido seguindo a diálise.
Diálise de equilíbrio permite o cálculo de constantes de ligação através de modelagem da taxa de difusão resultante através de uma membrana semipermeável com um ponto final de equilíbrio. Diálise de equilíbrio é realizada deixando o substrato em uma solução contendo substrato ligado e ligante em um compartimento doador de um aparelho de diálise de equilíbrio (célula) para equilibrar com o tempo com um compartimento aceitador. Ono, N., Hirayama, F., Arima, H., Uekama, K. Determination of Stabiiity Constant of β-Cyciodextrin Compiexes Using the Membrane Permeation Technique and the Permeation Behavior of Drug Competing Agent-p-Cyclodextrín Ternary Systems, Eur. J. Phar. Sei. 1999 9:133-139. A célula aceitadora não contém nenhum ligante. A membrana é semipermeável permitindo que os substratos de peso molecular tipicamente baixo difundam livremente, enquanto a ciclodextrina (MW = 2163) permanece no compartimento doador. Amostragem de ambos compartimentos com o tempo dá um perfil de tempoconcentração de substrato em ambos compartimentos doador e aceitador da célula de diálise.
Um modelo matemático descrevendo a taxa de difusão de droga através da membrana pode ser derivado para sistemas contendo dois ou mais componentes em solução. A taxa de diálise e a constante de ligação para os substratos são obtidas resolvendo a equação usando software de ajuste de curva não-linear. Dependendo das interações entre os componentes é possível descrever a ligação competitiva que acontece na solução. A constante de ligação de equilíbrio é uma medida da concentração relativa de meta-cresol ligado à SBE-CD de acordo com a equação de equilíbrio químico abaixo: S = meta-cresol, L = SBE-CS. S:L indica o complexo formado entre meta-cresol e SBE-CD.
<λγ
Κ
S + L <-> S:L
Κ= LSJJ [S][L]
Análise da Solubilidade
O sal de citrato do composto da Fórmula Ia tem uma solubilidade de 2,7 mg/ml em um pH de 4,2 em solução tamponada de fosfato 0,02M/ acetato 0,02M. Métodos de solubilidade tradicionais foram realizados inicialmente para determinar a solubilidade e constantes de ligação de compostos da Fórmula Ia e conservante com SBE-CD. Esses estudos permitiram a determinação da estequiometria de ligação entre SBE-CD e composto da Fórmula Ia conforme visto através da inclinação linear na relação de solubilidade molar do composto da Fórmula Ia e SBE-CD (Figura 1).
A ligação foi calculada para meta-cresol usando análise de solubilidade. O experimento foi realizado em concentrações diferentes de composto da Fórmula Ia para determinar se houve qualquer efeito a partir da presença de droga em solução sobre a constante de ligação de meta-cresol. A solubilidade de meta-cresol foi medida em meta-cresol em excesso (saturado) e a constante de ligação de equilíbrio foi calculada usando e equação que segue:
Onde St é a solubilidade total de meta-cresol, So é a solubilidade inerente de meta-cresol, Ltéa concentração total de SBE-CD (ligante) e Kn é a constante de ligação de equilíbrio de meta-cresol supondo uma estequiometria de ligação 1 para 1.
Aplicando o método de solubilidade, a constante de ligação de equilíbrio de meta-cresol ficou em média 27,6 M'1 nos estudos. Houve efeito mínimo sobre a ligação a partir da presença de composto da Fórmula Ia como é visto na Tabela I. Esse dado foi usado para comparar resultados ao método de diálise de equilíbrio atualmente investigado. O composto da Fórmula Ia tinha uma constante de ligação de 1040 M'1 em pH 4,4.
Figure BRPI0506496B1_D0007
Tabela1
Composto da Fórmula Ia [mM] Inclinação y-interceptor [mM] R2 Kn (equilíbrio)
00,00 0,46 34,06 0,88 24,53
10,67 0,46 33,15 0,95 25,78
21,34 0,53 32,15 0,92 35,46
42,67 0,43 31,15 0,97 24,59
Constante de Ligação Média [M'1] 27,59
Tabela I: Constantes de ligação calculadas a partir de experimentos de solubilidade saturada de meta-cresol em SBE-CD e droga variáveis (composto da Fórmula Ia). A queda da solubilidade de meta-cresol versus concentração de SBE-CD foi usada para estimar a ligação. A adição de composto da Fórmula Ia não alterou significantemente a concentração de meta-cresol.
Método de Diálise de Equilíbrio
Os experimentos iniciais estabeleceram as taxas de fluxo de diálise de equilíbrio para composto da Fórmula Ia e meta-cresol através da membrana de diálise de 500 MWCO. Três concentrações diferentes de composto da Fórmula Ia foram inicialmente carregadas no lado doador da cavidade de diálise. Amostras foram retiradas em vários intervalos de tempo e concentração de componente livre foi medida usando HPLC. O equilíbrio foi atingido para cada condição testada após aproximadamente 4 dias. A linha suavizada era um ajuste para os dados usando o modelo para um sistema unitário apresentado na discussão. O ponto de equilíbrio para todos esses experimentos de controle foi atingido após 50% da droga total terem sido distribuídos uniformemente através dos lados doador e aceitador da cavidade. Esta abordagem assimptótica para equilíbrio foi modelada e as taxas de diálise foram calculadas, Tabela II.
• · · · · ·
I · · 4 ► *··· 4
Tabela II
Razão Aproximada Composto da Fórmula Ia Meta-cresol [mM] SBE-CD [mM] K (h·1) K., [M-1]
1:1 1,0 1,0 0,015 740
1:2 0,5 1.0 0,013 1092
1:4 0,25 1,0 0,012 1444
1:1 1,1 1,0 1,984 88
1:2 0,6 1,0 2,182 75
1:4 0,3 1,0 2,761 85
1:1 1,0 1,0 1,0 0,018 690
1:2 0,5 0,5 1,0 0,013 720
1:4 0,25 0,25 1,0 0,011 520
Tabela II. Constantes de ligação calculadas a partir do métodos de diãlise de equilíbrio. Taxas de difusão assimptóticas foram adequadas à a equação 11 usando software de adequação de linha numérico para gerar constantes de ligação.
O método primário de análise dos dados foi para realizar cálculos a partir de dados de diãlise de equilíbrio, conforme descrito abaixo. Em particular, a taxa de difusão através da membrana foi calculada usando as equações que seguem:
A taxa de difusão a partir da fase doadora é definida pela relação que segue:
[D],-[Dk,= ([D]o-[DWe<-2k'> (1)
Taxa de difusão na Fase Aceitadora: tD]„ - [D], = [DJ^e'·21'’ (2) onde k = constante de taxa de permeação, min'1 [D]o = concentração em doador ou aceitador no momento 0 [D]t ~ concentração em doador ou aceitador no momento t [D]eq = concentração em doador ou aceitador em equilíbrio t = tempo (min) • · · · · · · · • · · · · • ··· * ···· • · · · · • · ♦ · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··· · · * · · · • · · · · ···
ÒD k base de cálculo na presença de SBE-CD é supor que complexação aconteça apenas na fase doadora de acordo com a reação de complexação padrão:
K
D + L~D:L [DrtJ [D][L]
A equação diferencial governando a difusão de droga na fase aceitadora é dada abaixo:
dlDJA = k[D]F-k[D]A (3) dt
O equilíbrio de massa para droga no sistema é descrito abaixo: (Dito, = [D]f + [D]a + [D:CyD] (4) onde [D]f e [D]a são drogas livres na cavidade doadora e droga livre na cavidade aceitadora, respectivamente. O equilíbrio de massa para ciclodextrina no sistema, mantido dentro da fase doadora, é dado abaixo:
[CyD]to, = [CyD]F + [D:CyD] (5)
Substituindo a droga complexada do equilíbrio de massa (eq) para a relação de equilíbrio dá:
K = _ (6) [D]F[CyDlF
Resolução para droga livre e substituição na equação 3 resulta em:
dt (i + K-CyD,
-D, (7)
Simplificando resulta em:
Figure BRPI0506496B1_D0008
^-(^-^+2)7)/ l + K-ÇyD, (8)
Usando o equilíbrio de massa de ciclodextrina e resolvendo para ciclodextrina livre em termos de valores conhecidos dá:
CyDF = CyDtot - Diot + DF + DA (9)
Substituição da droga livre, DF, por sua relação de equilíbrio leva a:
······· ·· ·· · ·· ·· • »· · · » · · · · • ♦·♦· · ···· * * · ···· * * · · · · ···«· ·* · » · • · · ·· · » · « aβ , « ·· ·· »· ·· · ,,
CyDF -CyD,,
Do-D,
DM +Da +-— ...............
M A 1+K-CyD, (10)
Resolvendo o quadrado para ciclodextrina livre, DyDF provê:
(11) l+r-D4-K Oa + X·CyDM tf4K-CyD„+(l-K’DA ^K D0~K CyDM) 2K
CyDf
O valor para CyDF pode ser substituído na equação 8. Uma solução implícita usando equações 8 e 11 permite a determinação de ambos constante de ligação de equilíbrio K e a taxa de difusão, k, na fase aceitadora usando o dado de tempo, concentração e as condições iniciais.
Amostragem removeu a concentração mais alta de droga (por exemplo, composto da Fórmula Ia) do lado doador da câmara de diálise, que resultou em dados brutos mostrando concentrações indo para equilíbrio com o ponto médio desviado abaixo de 50%. Esta propensão de amostragem foi corrigida, e os gráficos foram normalizados para representar um ponto médio de 50%. Esta normalização foi aplicada antes do ajuste da curva ao modelo.
O método utilizado provê uma constante de ligação medida para droga e SBE-CD. O valor obtido a partir do método de diálise de equilíbrio foi
1092 M*1 * * * 5 * * * * 10 * * * * 15 * * * * 20 (± 352 M'1, n=3), comparado com 1040 M‘1 (n=1) para o método de solubilidade. A constante de ligação para conservante e SBE-CD, usando o método de solubilidade foi 28 M'1 (n=1) comparado com 83 Μ1 (± 7M-1) usando diálise de equilíbrio. Os dados demonstram que, em sistemas binários, ambos droga (por exemplo, composto da Fórmula Ia) e conservante se ligam à cavidade em SBE-CD, embora neste caso a constante de ligação de droga tenha sido 13 vezes maior do que a do conservante. Os dados mostraram que em sistemas temários compreendidos de SBE-CD, droga (por exemplo, composto da Fórmula Ia), e conservante, nas razões testadas, o perfil de equilíbrio mostrou que o conservante não era ligado à ciclodextrina devido à ligação competitiva com a droga.
Com base no cálculos acima para se obter a quantidade de meta-cresol sequestrado e o composto da Fórmula Ia, formulações propostas foram desenvolvidas e avaliadas quanto à atividade antimicrobiana. A Figura 3 não demonstra nenhuma relação clara entre a concentração de meta22 cresol total contida na formulação e a redução log de população bacteriana, 6 ou 24 horas após inosuiar uma quantidade conhecida de Staphylococcus Aureus (isto é, formulação contendo cerca de 3 mg/ml de meta-cresol parece ter iguaimente uma redução log tão baixa quanto 0 ou tão alta quanto 4,6). Quando o mesmo conjunto de dados é posto em gráfico contra a concentração de meta-cresol não-seqüestrado calculada na formulação (Figura 4), no entanto, uma relação é visível. Este conjunto de dados foi produzido com várias formulações contendo 9,0 a 11,0 mgA/ml de composto de fórmula Ia, 2, 5a 4,75 mg/ml de meta-cresol e 60 a 100 mg/m! SBE-CD. A aparência de um platõ nas concentrações mais altas é apenas devido à limitação no método de medição da eficácia bactericida. Como o método consiste em avaliação da população não morta pelo conservante, quando toda a população é morta (isto é, nenhum é detectado mais -100%) a figura lembrada é da forma: uma redução log maior do que um valor geralmente entre 3 e 5.
Um outro fator era a concentração de composto nãoseqüestrado da Fórmula I, uma vez que concentrações maiores foram demonstradas criar dor na injeção. Ainda, havia o risco de precipitação se a concentração atingisse o limite de solubiiidade aquosa de composto da Fórmula Ia no pH da formulação desejado de cerca de 4,4. Desse modo, o nível de composto não-seqüestrado da Fórmula Ia foi minimizado em uma tentativa de se manter a concentração abaixo de 2 mg/ml.
Dois parâmetros adicionais foram: (1) o nível de concentração de meta-cresol total; e (2) o nível de ciclodextrina (por exemplo, SBE-CD) deve ser mantido o mais baixo possível e, em particular, abaixo de 80 mg/ml para prevenir a ligação a e inativação de meta-cresol. (Vide figura 4). Desse modo, formulações contendo 9,0 a 11,0 mgA/ml de composto da Fórmula I, 2,5 a 4,75 mg/ml de meta-cresol e 60 a 100 mg/ml de SBE-CD foram produzidas para conter quantidades conhecidas de composto não-seqüestrado calculado da Fórmula I e quantidade calculada conhecida de meta-cresol não-seqüestrado. As formulações foram analisadas quanto à eficácia do conservante. Esses resultados são descritos na figura 4. A partir desses resultados um limite de confiança em eficácia de conservante saudável foi de33 • 9 · ··· » · · • · · · ·
• · • ··· • 9 « * · « finido e descrito na figura 4.
Com base nesses resultados, a formulação preferida contendo concentrações não-seqüestradas calculadas de meta-cresol (2,8 mg/ml) e composto da Fórmula I (1,4 mg/ml), correspondendo ao diamante negro na figura 4, foi selecionada. Esta formulação correspondia a concentrações totais reais de 10 mgA/ml de composto da Fórmula I, 63 mg/ml de SBE-CD e 3,3 mg/ml de meta-cresol em pH 4,4.
Os princípios descritos acima para o desenvolvimento de uma formulação farmacêutica do sal de citrato do composto da Fórmula la são aplicáveis no desenvolvimento de outras formulações parenterais compreendendo drogas farmacêuticas, ciclodextrina e conservante. Em concentrações de droga particulares, ciclodextrina e conservante devem ser ajustados para terem concentração mínima de conservante não-seqüestrado (2,1 mg/ml quando usando meta-cresol).
Formulação. Em geral, formulações são preparadas dissolvendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula la em um diluente farmaceuticamente aceitável aquoso. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula I pode ser também usado, tal como os sais de citrato ou malato. Uma ciclodextrina é adicionada à solução em uma faixa de concentração de cerca de 2% a cerca de 40%. De preferência, a ciclodextrina compreende cerca de 5% a cerca de 20% da composição farmacêutica e com mais preferência cerca de 5% a cerca de 10%. De preferência, a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina: hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter^-ciclodextrina ou outra β-ciclodextrina substituída farmaceuticamente aceitável. Um conservante é adicionado à formulação em uma base em peso.
Conforme aqui usado, uma quantidade terapeuticamente eficaz” para uma unidade de dosagem será tipicamente cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg de ingrediente ativo. A dose pode variar, no entanto, dependendo da espécie, variedade, etc, de animal a ser tratado, a severidade e o peso do corpo do animal. Desse modo, com base no peso do corpo, faixas de dose típicas do ingrediente ativo podem ser de a partir de cerca de 0,01 a cerca ** »· • · · • · · · · ··· · · • · · • · · · ··· *· · ··· ·« • · · · · · · • · ·»·» · · ··« • · * · · · · ft * * · · · · ·· « às de 100 mg por kg de peso do corpo do animal. De preferência, a faixa é de a partir de cerca de 0,10 mg a cerca de 10 mg por kg de peso do corpo, e com mais preferência de a partir de cerca de 0,2 a cerca de 2 mg/kg de peso do corpo.
Por exemplo, 10 mgA/ml um composto da formulação da Fórmula Ia permite o volume de injeção preferido de 0,5 a 3,0 sulfobutiléter em uma dose de 1 mg/kg para tratar animais de 5 a 30 kg, que cobre a maioria dos pacientes. Uso do produto em mamíferos maiores pode ser acomodado usando uma seringa maior ou injeções múltiplas. Uso do produto em cachorros e gatos pequenos vai requerer volumes de injeção menores.
O praticamente veterinário, ou um versado na técnica, será capaz de determinar a dose adequada para o paciente individual particular, que pode variar com a espécie, idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens acima são exemplares do caso médio. Desse modo, faixas de dosagem maiores ou menores podem ser permitidas, dependendo dos fatores acima, e estão dentro do escopo da presente invenção.
Composições farmacêuticas do composto da Fórmula Ia foram desenvolvidas de modo que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula Ia podería ser administrada a um paciente com uma tolerância de local de injeção aceitável. A tolerância de local de injeção foi medida através de inspeção do paciente quanto a sinais de reação, incluindo eritema (tamanho); espessamento da pele (tamanho), dor no apalpamento e edema. A Tabela VI provê uma explicação detalhada do sistema de classificação: uma classificação de 0 (nenhuma reação) a 4 (reação severa) foi dada para cada característica e cada local de injeção diariamente.
A formulação do sal de citrato do composto da Fórmula Ia é autotamponada pelo contra-íon de citrato (21,3 mM) no pH nativo de ca, de 4,4. Se outros sais farmaceuticamente aceitáveis forem utilizados, no entanto, uma tampão farmaceuticamente aceitável por ser requerido. A formulação preferida é 10 mgA/m! de composto da Fórmula Ia como o sal de monoidrato de citrato, cerca de 63 mg/ml de SBE-CD e cerca de 3,3 mg/ml de metacresol em pH 4,4.
• · ···· *·· ·· ···· ·· • · · · · ·« • · ···· · 9 «·· • · · · · · · • · ·» · · β · • »· ·· ♦· ·· ·· ·· · «·
3ό
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS
A. Método de Diálise de Equilíbrio para Determinação das Constantes de
Ligação
Materiais: Meta-cresol (MW = 108,14) foi obtido da Aldrich, St Louis, MO. Um dializador de equilíbrio de 20 células, equipado com 2 sulfobutitéter de células Teflon e membranas assimétricas de éster de celulose 500 MWCO foi usado (Spectrum, Rancho Dominguez, CA). O composto de 1a (base livre = 468,69) pode ser preparado conforme descrito na seção B de Procedimentos Experimentais.
Preparação de Formulações: Três formulações de teste diferentes foram preparadas compostas ou de controles de componente únicos; sistemas binários contendo ou droga ou m-cresol e SBE-CD; ou sistemas temários contendo droga, m-cresol e SBE-CD. As formulações foram preparadas em temperatura ambiente em razões e concentrações diferentes 24 horas antes do teste para assegurar ligação de equilíbrio. As formulações foram preparadas primeiro dissolvendo SBE-CD na concentração apropriada e então adicionando droga ou m-cresol e deixando que dissolvesse na solução de ciclodextrina.
Método de Diálise. Um sulfobutiléter de formulação complexada ou controlada foi carregado no lado doador da membrana. O lado aceitador foi carregado com 1 sulfobutiléter de citrato de sódio (pH 4,4) para manter o equilíbrio através da membrana. Em vários pontos de tempo, alíquotas de 50 pL foram removidos de ambos lados doador e aceitador da câmara de diálise de equilíbrio e analisadas usando HPLC. A concentração no perfil de tempo (mM) de ligante em cada lado foi posta em gráfico para cada razão.
Método de HPLC, As amostras foram carregadas puras em uma HPLC HP 1100 equipada com uma coluna Agilent Eclipse XDB-C8. O tempo de realização total foi 10 minutos. A fase móvel consistia em 25% de acetato de amônio 25 mM e Detecção de metanol 75% foi realizada usando absorbância a 271 nm ou detecção de fluorescência. Os picos foram integrados usando software Turbochrome [Perkin Elmer/San jose, CA],
Experimentos de Controle. As taxas de diálise de composto da ·· ··« ·· ··«· *« ·· · ·· ·· • a · · · ♦ · · · · · · • · · ····· ······· · ··· ·· · · · ·· ·· · · · · · ···· • · ·« ·· · · · · · ·
Figure BRPI0506496B1_D0009
Fórmula Ia e meta-cresol foram medidas sozinhas através da membrana 500 MWCO. Concentrações diferentes de meta-cresol e composto da Fórmula Ia foram postas no lado doador do dializador de equilíbrio. As concentrações de experimentos de complexação correspondentes foram escolhidas para combinar com a concentração de droga ou conservante nos sistemas de componente simples.
Sistemas Binários. Esses experimentos foram realizados para quantificar a ligação ou de droga ou m-cresol com SBE-CD. Três misturas separadas foram testadas, as quais consistiam em: composto da Fórmula Ia com SBE-CD, meta-cresol com SBE-CD e droga com meta-cresol. As razões molares de SBE-CD para droga ou conservante eram 1:1, 2:1 e 4:1.
Sistemas Temários. Vários experimentos foram realizados para testar os efeitos de todos os três componentes da formulação sobre a taxa de diálise de droga e conservante. Neste, concentração de SBE-CD foi fixada enquanto as quantidades/razões de composto da Fórmula Ia e metacresol foram variadas.
Processamento de dados. Os dados brutos foram normalizados para corrigir a variação de concentração nos lados da cavidade doador e aceitador. As porcentagens corrigidas de total foram convertidas nas concentração de mM teóricas. Esses dados foram então simultaneamente adequados às equações apresentadas na seção de discussão usando Software Micromath Scientist.
B. Preparação de Compostos das Fórmulas I e Ia
Em geral, os compostos das Fórmulas I e Ia podem ser preparados através de métodos que incluem processos conhecidos na técnica química, particularmente à luz da descrição contida aqui e descrita na U.S. 6.222.038 e na U.S. 6.255.320. Os compostos das Fórmulas I e Ia podem ser preparados através de várias vias sintéticas diferentes. Em particular, o composto da Fórmula Ia pode ser também preparado conforme descrito no pedido provisório U.S. co-pendente No. 60/541.323, concedido para e de propriedade da Pfizer, Inc. Certos processos para a síntese do composto da Fórmula Ia, como mais completamente descrito no pedido de patente provisório co• · · · · • · · ···· · ···· · · · ···· ·· · · · ·· ·· ····· ···· · ·· ·· · · · · · · ·· ·
3V pendente acima, são ilustrados pelo esquema de reação que segue.
O Esquema de Reação que segue ilustra uma possível preparação de sal de monoidrato de citrato do composto da Fórmula la, o composto da Fórmula Ic.
ESQUEMA I
Figure BRPI0506496B1_D0010
Figure BRPI0506496B1_D0011
1PA
Aquecimento de Nitrogênio
Figure BRPI0506496B1_D0012
Reaplicaçãc de H2
Pd/C, ^quecimentc
Figure BRPI0506496B1_D0013
Etapa C
Ácido cítrico acetona/água então tercbutil metil éler
Figure BRPI0506496B1_D0014
i·
Etapa CX (opcional) Recristalização opcional a partir de acetona/água então terc-butil metil éter
Etapa B
1) Tolueno. H^O. NaOH
2) Tolueno concentrado através de destilação deslocamento com propan-2-ol/H20
Etapa BX (opcional) Recristalização opcional a partir de propan-2-ol
Figure BRPI0506496B1_D0015
,'Α/Ο HO,C
HO'—CO/<
M/3
Na Etapa A do Esquema I, uma mistura de composto da Fórmula Via em um solvente alcoólico tal como metanol, etanol ou n-propanol, mas de preferência propan-2-ol, opcionalmente também na presença de água, é hidrogenada em um catalisador de paládio sobre carbono em temperatura (tipicamente 75-80° C) e pressão (tipicamente 441,3 kpa (50 psig) de hidro10 gênio) elevadas. Um versado na técnica compreendería que outros catalisadores podem ser adequados, tal como paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono, platina sobre carbono, paládio sobre carbonato de cálcio ou paládio sobre alumina (AI2O3).
Uma vez a formação do intermediário, composto VII, completa, tipicamente 1 hora, composto da Fórmula VIII, tipicamente como uma solução no respectivo solvente alcoólico, de preferência em propan-2-ol (isoproI · · · · • · « » « • · « panol, ΊΡΑ), é adicionado à reação, sem isolamento do composto da Fórmula VII, e a mistura é agitada opcionalmente em temperatura elevada (30120° C) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma vez suficiente do composto intermediário IXa ter sido formado a atmosfera de nitrogênio é substituída com hidrogênio. A reação é então agitada opcionalmente em temperatura elevada (cerca de 30-120° C) e uma pressão elevada (tipicamente 441,3 kpa (50 psig) até a formação do composto Ib ser verificada estar completa (tipicamente 18 horas). A mistura de reação é então esfriada (cerca de 20-25° C) e o gás de hidrogênio é descarregado. O catalisador de paládio sobre carbono é removido através de filtragem e a solução resultante de composto Ib é tomada diretamente na Etapa B.
Na Etapa B do esquema de reação, a solução de composto Ib, tipicamente em uma mistura de propan-2-ol e água, é concentrada através de destilação seguido pela adição de tolueno. A mistura é então concentrada novamente através de destilação, adição de mais tolueno e água conforme necessário durante a destilação até isopropanol suficiente ter sido removido da mistura e um volume de solução apropriado ser obtido (tipicamente 2-4 volumes por kg de composto Ib). Água e tolueno são adicionados conforme necessário (tipicamente cerca de 3,5 volumes de água e cerca de 5 volumes de tolueno). Um versado na técnica compreendería que outros solventes, que não tolueno, tai como cloreto de metileno, acetato de etila, acetato de isopropila ou terc-butil metil éter, poderíam ser utilizados. O pH é ajustado para um ponto apropriado (cerca de 11,5 a 13,5) através da adição de hidróxido de sódio aquoso e se necessário ácido clorídrico aquoso com agitação.
Uma vez um pH apropriado tendo sido obtido, a fase aquosa é removida através de separação. A fase orgânica contendo produto é então concentrada através de destilação, Uma mistura de propan-2-oi e água é então adicionada e a mistura é concentrada novamente através de destilação. A adição de água e propan-2-ol e subseqüente concentração através de destilação são repetidas conforme necessário até que tolueno suficiente (tipicamente menos do que 3% p/p de tolueno através de análise de GC) tenha sido removido da mistura e um volume de solução apropriado tenha sido • · · • » • ♦ · ···· » ···» · · · ···· • · · « · · · ·· ····*··«· · • · · · · · ·· ν · · · · obtido (cerca de 4 volumes com relação ao composto Ib), resultando em uma composição do solvente na pasta de granulação final tipicamente maior do que 80% p/p de propan-2-ol, menos do que 20% p/p de água e menos do que 3% p/p de tolueno.
Uma vez tolueno suficiente tendo sido removido, a mistura é esfriada até cristalização acontecer (tipicamente 70-75° C). A suspensão resultante é então esfriada mais (tipicamente para 20-25° C) e é então granulada por um período de tempo antes de ser opcionalmente esfriada mais para cerca de 0-5° C e agitada por um período de tempo. O sólido é então coletado através de filtragem e a torta de filtro é lavada com propan-2-ol e seca sob vácuo em temperatura elevada (tipicamente 45-55° C) para prover composto da Fórmula Ia, como um sólido cristalino. Um versado na técnica compreendería que outros solventes, outro que não propan-2-ol, tal como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrila, acetato de isopropila, álcool de amila terciário e 4-metíl-2-pentanona poderiam ser utilizados.
Conforme mostrado na Etapa BX opcional do esquema de reação, que não é tipicamente requerida, o composto Ib pode ser purificado mais. O composto Ib é suspenso em propan-2-ol e a mistura é aquecida em refluxo para dar uma solução. A mistura é então aquecida em uma temperatura elevada abaixo da temperatura de refluxo (cerca de 70-75° C) por cerca de 1 hora tempo durante o qual cristalização tipicamente acontece. A suspensão resultante é mantida nesta temperatura por um período de cerca de 1 a 2 horas e então esfriada (para cerca de 20-25° C). Após agitar em temperatura ambiente por um período de tempo (tipicamente 1-18 horas), o sólido é coletado através de filtragem. A torta de filtro é lavada com propan-2-ol e então seca sob vácuo em temperatura elevada (cerca de 45-55° C) para prover um composto Ib purificado, como um sólido cristalino. Um versado na técnica compreendería que outros solventes, outros que não propan-2-ol, tal como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrila, acetato de isopropila, álcool de amila terciário e 4-metil-2-pentanona poderiam ser utilizados.
Na Etapa C do esquema de reação, o composto Ib (1 equivalente molar) e ácido cítrico anidro (tipicamente 1,1 equivalente molar) são com30 ···*··· · · • · ····« ···· • · · · . ·
Mo binados em mistura de acetona (tipicamente cerca de 8-10 volumes) e água (tipicamente cerca de 0,4 volume) e a solução resultante é filtrada. Mais acetona (tipicamente cerca de 2 volumes) é então adicionada para lavar o equipamento de transferência todo. Ao filtrado é adicionado um solvente de éter filtrado tal como metil butil éter terciário (terc-butil metil éter, MTBE) ou isopropil éter (IPE) (tipicamente cerca de 10 volumes), opcionalmente em temperatura elevada (30-45° C). Uma vez tendo acontecido a cristalização, que pode ser opcionalmente iniciada através da adição de alguns cristais de semente, a mistura é granulada por um período de tempo (tipicamente 18 horas), tipicamente a 20-25° C, mas opcionalmente em temperatura elevada (30-45° C) por uma porção deste tempo. O sólido é então coletado através de filtragem. A torta de filtro é lavada com o respectivo solvente de éter filtrado e é então seca em uma temperatura de menos do que 60° C (temperatura ambiente, se usando isopropil éter) sob vácuo opcionaimente sem nenhuma perda de ar ou nitrogênio para prover composto Ic, o monoidrato de citrato, como um sólido cristalino. O produto pode então ser opcionalmente moído ou peneirado.
Na Etapa CX opcional, a pureza do composto Ic pode ser aperfeiçoada dissolvendo Ic em uma mistura de acetona (tipicamente 7 volumes) e água (tipicamente 0,3 volume) em temperatura elevada (cerca de 35-50° C). A mistura é então esfriada (para cerca de 20-35° C) e opcionalmente filtrada. Á mistura resultante é então adicionado um solvente de éter filtrado, tal como terc-butil metil éter ou isopropil éter, opcionalmente em temperatura elevada (cerca de 30-40° C). Uma vez acontecendo a cristalização, que pode ser opcionalmente iniciada pelas adições de alguns cristais de semente, a mistura é granulada por um período de tempo (tipicamente 18 horas), tipicamente a 20-25° C mas opcionalmente em temperatura elevada (30-45° C) por uma porção deste tempo. O sólido é então coletado através de filtragem. A torta de filtro é lavada com o respectivo solvente de éter filtrado e então seca em uma temperatura de menos do que 60° C (temperatura ambiente, se usando isopropil éter) sob vácuo opcionalmente sem nenhuma perda de ar ou nitrogênio para prover o composto Ic, o monoidrato de citrato, como • ·· ·· • · · ·«·· · «·*· · · · ···· ·· · · · ·· ·· ··»·· ··· » · • · ·· · · ·· · · · · «
Ml um sólido cristalino. O produto pode então ser opcionalmente moído ou peneirado.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis, outro que não citrato, podem ser utilizados. Por exemplo, sais de malato, maleato, mesilato, lactato e clorídrico ou seus equivalentes in situ podem ser preparados através da adição de quantidade equimolar do ácido apropriado ao composto Ia, soluções de base livre.
Ç,_Conservante Antimicrobiano Avaliado quanto a Composições
Farmacêuticas
A Tabela III sumariza os conservantes antimicrobianos avaliados para uso na formulação. Cada conservante antimicrobiano foi testado na concentração mais alta atualmente usada em produtos comerciais. Os conservantes antimicrobianos foram comprados de fontes químicas gerais. Tabela III: Conservantes Antimicrobianos Avaliados
Conservante antimicrobiano Porcentagem (p/v) pH
Fenol 0,5% 4,4
meta-cresol 0,3% 4,4
meta-cresol + EDT A 0,5% meta-cresol + 0,15% edta 4,4
Clorocresol 0,1% 4,4
Ciorocresol + EDT A 0,1% +0.15% edta 4,4
Clorobutanol 0,5% 3,5
Clorobutanol & Feniletanol 0,5% cada 3,5
Clorobutanol & Feniletanol 0,5% Clorobutanol em peso Titulação de Feniletanol** 3,5
Feniletanol 0,5% 3,5
Timerosal 0,01% 4,4
Ácido benzóico 0,2% 3,5
Cloreto de benzetônio 0,02% 4,4
• · · ♦ · · · · · » · « • · · ···· · ···· · · · ···· ·· * * · ·· ·· ·«··* ···· · • · «· ·· ·· · · · ·
................ ''<>
continuação
Conservante antimicrobiano Porcentagem (p/v) pH
Conservante antimicrobiano Porcentagem (p/v) pH
Cloreto de benzalcônio 0,01% 4,4
Álcool benzílico 2,0% 4,4
Propileno glicol 25% 4,4
Etanol 15% 4,4
Bronopol 0,1% 5,0
Sacarose 50% 4,4
Clorexidino gluconato 0,5% 5,0
‘Titulação de Feniletanol a partir de 0,5-0,1% em aumentos de 0,1%
Preparação de Formulações preservadas. As formulações foram preparadas, onde solubilidade permitiu, a 5% e 10% (peso/volume) de SBE5 CD. Conservantes antimicrobianos com atividade ótima em pH fora do valor de formulação nominal (pH 4,4) foram titulados ou para 3,5 ou 5,0 usando HCI 1N ou NaOH 1N. Uma solução de estoque ou de 10% ou 5% (peso/vo!ume) de SBE-CD contendo 10 mgA/ml do composto da Fórmula Ia citrato foi preparada. Conservante foi adicionado à respectiva formulação em uma base em peso.
Teste de Eficácia Antimicrobiana. Um teste de eficácia antimicrobiana (AET) Farmacop. Americana <24>/Farmac. Européia 2000 híbrido foi realizado como segue: 20 sulfobutiléter de produto de droga foram individualmente inoculados com 0,1-0,2 sulfobutiléter de cultura bacteriana ou fúngica, pelas exigências de compêndio da Farmac. Americana/Européia. A concentração final de organismo na amostra de teste era entre 1x105 e 1x10® cfu/sulfobutiléter. No início, intervalos de tempo de 6 h, 24 h, 7 dias, 14 dias e 28 dias, 1 sulfobutiléter do produto inoculado foi transferido para 9 sulfobutiléter de um diluente de recuperação, que foi validado para confirmar neutralização do conservante antimicrobiano. Um sulfobutiléter da amostra diluída foi então transferido para uma placa petri estéril e combinado com 15-20 sulfobutiléter de caldo de ágar para cultura dos organismos. As placas ·« ·· • » ·· e • ·* •» · • ·« · · • · · • · · · · * • · · · · · · • · · * foram então incubadas por 3 a 5 dias, quando as colônias foram contadas. Contaminação de organismo inicial foi então calculada com base na diluição da amostra inicial. Os valores são descritos como Redução Log. Os organismos usados no teste de AET são listados na Tabela IV.
Tabela IV: Organismos testados em Teste de Eficácia Antimicrobiana Híbrido (Farmac. Americana/Européia)
Organismo de Teste Requisito da Farmac. Americana Requisito da Farmac. européia
Escheríchia coli (bactérias, gram negativas) (ATCC 8739) Sim Apenas para líquidos orais
Pseudomonas aeruginosa (bactérias, gram negativas) (ATCC 9027) Sim Sim
Staphylococcus aureus (bactérias, gram positivas) (ATCC 6538) Sim Sim
Candida albicans (fungos) (ATCC 10231) Sim Sim
Aspergilius niger (mofo) (ATCC 16404) Sim Sim
Geralmente, as exigências de teste da Farmac. Americana são menos severas do que as exigências da Farmac. Européia, que tipicamente tem uma exigência de atividade bactericida imediata. As exigências da Farmac. Européia mostradas na Tabela III têm uma especificação de Critério A ou Critério B dependendo da taxa de redução de microorganismo, com critério A requerendo uma taxa bactericida maior. A fim de se adequar ao ensaio híbrido combinado, a contagem de inócuo inicial de microorganismos precisa ser diminuída pelas quantidades listadas na Tabela V.
*·
Figure BRPI0506496B1_D0016
Tabela V: Exigências da Farmac. Americana/Européia para AET (parenteral aquoso) tt «· <·»·· •» · « « · « · • · · • » · · ·· · ·· a a · • · · a • ···· « · « • · · (Farmac. Americana 24 e Farmac. Européia 2000 Individuais)
Redução Log Exigida em Contagem de Organismo
Bactérias Fungos (Leveduras/Mofos)
Farmac. Americana Farmac. Européia Farmac. Americana Farmac. Européia
6h — 2 (crit. A) — —
24 h 3 (crit A) 1 (crit. B)
7 Dias 1,0 - (crit. A) 3 (crit. B). Nenhum aumento da inicial 2 (crit, A)
14 Dias 3,0 __ Nenhum aumento da inicial 1 (crit, B)
28 Dias Nenhum aumento do dia 14 Nenhum recuperado (crit. A) Nenhum aumento (crit. B) Nenhum aumento da inicial Nenhum aumento
Exigências Combinadas da Farmac. Americana/Farmac. Européia
Redução de Log requerida em Contagem de Organismo
Bactérias Fungos (Leveduras/Mofos)
6h 2 —
24 h 3 (aceitador 1, Farmac. Eur. B) --
7 dias 3 2
14 dias 3,0 1
28 dias Nenhuma recuperada Nenhum aumento
Medições de estabilidade. Formulações exemplo potenciais fo5 ram avaliadas sob várias condições de estabilidade acelerada a fim de avaliar a potência e a pureza do composto da Fórmula Ia, teor de conservante e ♦· ··*· • · · · • · · · · · • · * · • · · · · * · · · ·· ·* ·· ·· • · • ··· • · · · • · ·· ··
Ηό teor de SBE-CD. Por exemplo, em um estudo de estabilidade acelerada, formulações exemplo potenciais foram postas em fornos de estabilidade para medir a estabilidade térmica a curto prazo. Frascos de amostra (20 sulfobutiléter) foram postos em câmaras de 70° C, 50° C, 30° C e 5° C e analisados quanto á potência e pureza compostos da Fórmula I, teor de conservante antimicrobiano e SBE-CD em intervalos de tempo de 1, 3, 6 e 12 semanas. Ensaios de pureza e potência para medir o composto da Fórmula Ia, bem como teor de conservantes antimicrobianos e SBE-CD, foram realizados usando metodologia de HPLC validada. SBE-CD foi ensaiada usando GTP 5984.
D. Tolerância de Locai de Injeção
O composto de formulações da Fórmula Ia foi avaliado quanto à tolerância do local de injeção (daqui em diante IST). Em geral, formulações não contendo SBE-CD foram, geralmente, pobremente toleradas. As formulações consistindo em 10 mgA/ml de composto da Fórmula Ia, 10% de excesso de meta-cresol (0,33% p/v) e cerca de 6,8% a 7,6% de SBE-CD foram avaliadas quanto á IST. Em particular, formulações contendo 10 mgA/ml de composto da Fórmula Ia, 61 a 72 mg/ml de SBE-CD e 3,2 a 4,2 mg/ml de meta-cresol foram testadas quanto à tolerância de loca, de injeção e foram todas bem toleradas.
As formulações foram testadas em grupos de 4 cachorros compreendidos de beagles e mongrels. Em cada um dos quatro dias consecutivos, os cachorros receberam diariamente duas injeções subcutâneas de veículo sozinho como um controle no ombro esquerdo a 0,1 sulfobutitéter/kg e formulação ativa (10 mgA/m, de composto da Fórmuia Ia a 1 mg/kg) no ombro direito. Os cachorros foram observados diariamente quanto à evidência de reação no local de injeção e uma classificação de 0-4 (vide tabela VI) foi dada para cada um dos parâmetros que seguem: dor na injeção, eritema, espessamento do tecido, dor no apalpamento e edema. Os cachorros foram observados diariamente até o dia 5 (24 horas após a última dose).
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36* • a · · · · · · ·♦ • ···· · ···· · · · ···· • · · · · · ········· • ·· ·· · · · · · ·
Mó
Tabela VI: Classificação de Tolerância de Local de Injeção
Dor na Injeção Eritema Espessamento do tecido Dor no apalpamento Edema
0 = nenhuma reação 0 = nenhum eritema 0 = nenhum espessamento 0 = nenhuma dor 0 = nenhum edema
1 = resposta muito leve arqueamento, olhar @ local 1 = eritema muito leve dificilmente perceptível 1 = reação muito leve dificilmente perceptível 1 = dor leve no apalpamento profundo 1 = edema muito suave dificilmente perceptível
2 = resposta leve vocalização menor Lambida/coçar @ local 2 = eritema suave bem-definido 2 = reação suave, palpável <= 1 cm 2 = dor suave no apalpamento 2 = edema palpável suave
3 = resposta moderada vocalização maior mordida @ local, atividade motora 3 = reação de eritema moderado 1-2 cm 3 = moderado, palpável no apalpamento 3 = dor moderada 3 = edema focal palpável moderado
4 = Resposta severa similar a 3, >5 min de duração 4 = eritema severo vermelhidão de beterraba nenhuma formação de escara 4 = reação severa > 2 cm 4 = dor severa no apalpamento 4 = edema difuso severo
EXPERIMENTOS
Experimento 1: Seleção de Conservantes Antimicrobianos para Composto
Injetável da Fórmula Ia
Estudo A (Avaliação de conservante antimicrobiano em geral)
A eficácia de vários conservantes antimicrobianos diferentes em combinação com composto da Fórmula Ia e SBE-CD foi investigada. A literatura indicou que os conservantes antimicrobianos que satisfazem ambas exigências da Farmac. Americana ou critérios A e B da Farmac. Européia eram etanol, propileno glicol, ácido benzóico, timerosal, meta-cresol (Lucchiní, J.J.; Corre, J. e Cremieux, A. Antibacterial activity of phenolic compounds and aromatic alcohols, Res. Microbiol. 141, 499-510 (1990)) e a combinação de clorobutanol/feniletanol.
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I · ··· · · · « * · ·
A Tabela VII mostra os resultados para avaliação de vários conservantes antimicrobianos ou suas combinações.
TABELA VII. TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA: AVALIAÇÃO
QUANTO AO SISTEMA DE PRESERVAÇÃO ANTIMICROBIANO
RESULTADOS DE AET CONTRA COMPÊNDIO
CONSERVANTE AN- TIMI-CRO- BIANO DESCRIÇÃO DA FORMULAÇÃO ESTABILIDADE A- CEITÁVEL Farmac. Americana Critério A da Farmac. Européia Critério B da Farmac. Européia
Cloreto de benzalcônio (0,01%) pH 4,4 SBE-CD 10% Não testada
Cloreto de benzalcônio (0,01%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada X
Cloreto de benzalcônio (0,02%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada
Cloreto de benzetônio (0,02%) pH 4,4 SBE-CD 10% Não testada
Cloreto de benzetônio (0,02%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada X
Cloreto de benzetônio (0,04%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada
Ácido benzóico (0,2%) pH 4,2 SBE-CD 5% Não testada X X
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RESULTADOS DE AET CONTRA COMPÊNDIO
Ácido benzóico (0,2%) pH 4,2 SBE-CD 10% X
Bronopol (0,1%) pH 5,0 SBE-CD 10% Não testada X
Bronopol (0,1%) pH 5,0 SBE-CD 5% Não testada X X
Bronopol (0,2%) pH5,0 SBE-CD 5% Não testada X X
Clorobutanol (0,5%) pH3,5 SBE-CD 5% Não testada X
Clorobutanol & Feniletanol (0,5%/0,5%) pH3,5 SBE-CD 5% Não testada X X X
Clorobutanol & Feniletanol (0,5%/0,5%) pH 3,5 SBE-CD 10%
Clorobutanol & Feniletanol (0,5%/0,4%) pH 3,5 SBE-CD 10% Não testada
Clorobutanol & Feniletanol (0,5%/0,3%) pH 3,5 SBE-CD 10% Não testada
Clorobutanol & Feniletanol (0,5%/0,2%) pH 3,5 SBE-CD 10% Não testada
Clorobutanol & Feniletanol (0,5%/0,1%) pH 3,5 SBE-CD 10% Não testada
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9 ♦ · · 9 «· · · · · · continuação
RESULTADOS DE AET CONTRA COMPÊNDIO
Clorexidina gluconato (0,5%) pH5,0 SBE-CD 5% Não testada X
Etanol (15%) pH 4,4 SBE-CD 10% Não testada X X
Etanol (15%) pH 4,4 SBE-CD 5% X X X
Etanol (30%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada X X X
meta-cresol (0,3%) pH 4,4 SBE-CD 10% X X
meta-cresol (0,3%) pH 4,4 SBE-CD 8% Não testada X X
meta-cresol (0,3%) pH 4,4 SBE-CD 9% Não testada X X
Fenol (0,5%) pH 4,4 SBE-CD 10% X X X
Feniletanot (0,5%) pH 3,5 SBE-CD 10% Não testada
Propileno Glicol (25%) pH 4,4 SBE-CD 10% Não testada X
Propileno Glicol (25%) pH4,4 SBE-CD 5% Não testada X
Propileno Glicol (50%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada X X X
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continuação
RESULTADOS DE AET CONTRA COMPÊNDIO
Sacarose (50%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada
Timerosai (0,02%) pH 4,4 SBE-CD 10% Não testada X X
Timerosai (0,01%) pH 4,4 SBE-CD 10% Estabilidade pobre X
Timerosai (0,01%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada
Timerosai (0,02%) pH 4,4 SBE-CD 5% Não testada X X
X Significa Critério da Farmac. Americana e/ou Farmac. Européia satisfeito
As formulações contendo esse conservantes antimicrobianos foram avaliadas mais quanto à estabilidade física e química e tolerância a local de injeção. (Vide Tabela VIII). As abordagens de conservante antimicrobiano co-solvente etanol e propileno glicol falharam em satisfazer IST aceitável. Ainda, formulações de ácido benzóico também proveram resultados de IST pobres.
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Tabela VIII: Resultados de Estudo A
Resultados de AET Critério B da Farmac. Européia X X X X
Critério A da Farmac. Européia s. aur (6, 24 h) c. alb (7 d) JC* to u. O co eõ a. niger(7 d)
Farmac. Americana X X X X
Estabilidade OK 12w/70C H H* Z OK 1w/70
IST Pobre Pobre Pobre Pobre
Teor de Conservan- te Antimicrobiano (Real/Precedente) CM O CM o‘ 0,5%/0,5% Cloro/Fenil 15%/70% 15%/70%
Formulação de Conservante Antimicrobiano* Ácido benzóico pH: 4,2 SBE-CD: 10% Clorobutanol & Feniletanol pH: 3,5 SBE-CD: 5% Etanol pH: 4,4 SBE-CD: 10% Etanol pH: 4,4 SBE-CD: 5%
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Tabela VIII - continuação cn tx cn
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Estudo B (Critérios B da Farmac. Européia que Satisfazem a Avaliação de
Conservante Antimicrobiano)
Todos os conservantes antimicrobianos que satisfazem os critérios da Farmac. Européia foram avaliados mais quanto à tolerância de local de injeção e estabilidade. Os exemplos identificados na Tabela VII e na Tabela IX que satisfazem o critério B eram timerosal, meta-cresol e ácido benzóíco. Essas formulações foram avaliadas quanto à estabilidade e IST (Tabela VII).
Os resultados dos estudos indicaram que a estabilidade do timerosal era comercialmente indesejada para a formulação. Apenas 30% do timerosal permaneceram na formulação após 1 semana em armazenamento a 70° C e perda completa foi observada após 6 semanas. (Tan, M., Parkin,
L.E. Route of decomposition of thimerosal, Int. J. Pharm. 195 No. 1-2, 2324, 2000).
Ácido benzóico não mostrou nenhuma perda detectável durante 12 semanas em armazenamento a 70° C, que era suficientemente estável para a formulação. Embora a estabilidade do ácido benzóico tenha sido aceitável, dor moderada a severa na injeção o eliminou de consideração adicional.
Por outro lado, formulações contendo meta-cresol exibiram excelente estabilidade e tolerância a local de injeção. Desse modo, meta-cresol foi identificado como o conservante antimicrobiano preferido devido à excelente tolerância a local de injeção, bem como satisfazendo muito os critérios A da Farmac. Européia para eficácia de conservante. Por causa dessas características de desempenho favoráveis, a formulação foi otimizada com relação à concentração de SBE-CD, resultando em uma formulação com uma margem de solubilidade alta, eficácia de conservante antimicrobiano grande e tolerância de local de injeção aceitável.
A estabilidade de meta-cresol e composto da Fórmula Ia em formulações contendo 3 mg/ml de meta-cresol, 100 mg/ml de SBE-CD e 10 mgA/ml de composto da Fórmula Ia é mostrada na Tabela IX. A estabilidade grande para ambos composto da Fórmula Ia e meta-cresol foi demonstrada.
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Ο composto da Fórmula Ia sofreu uma perda de 3% (com relação à semana 1 a 5° C) após 12 semanas a 70° C, enquanto a potência do meta-cresol diminuiu em 2%.
Tabela IX: Estabilidade de meta-cresol e composto da Fórmula Ia
Teor de Composto da Fórmula Ia (% pretendida) Teor de meta-cresol (% pretendida)
Condição de Armazenamento Tempo Tratado com Amber Não-tratado com Amber Tratado com Amber Não-tratado com Amber
70°C 1 semana 94 94 100 100
2 semanas 94 94 103 103
3 semanas 92 94 100 102
6 semanas 92 93 101 101
12 semanas 93 93 100 100
50°C 1 semana 95 96 99 100
3 semanas 95 93 103 101
6 semanas 96 94 104 102
12 semanas 95 Não testado 100 Não testado
soe 1 semana 97 96 102 102
3 semanas 96 95 104 103
6 semanas 95 94 104 102
Figure BRPI0506496B1_D0020
• · · · · · · ····· ···· • · · · continuação
Teor de Composto da Fórmula Ia (% pretendida) Teor de meta-cresol (% pretendida)
12 semanas 94 94 98 98
Fotoestabilidade de ICH 1XICH UV/FI 92 93 102 102
Modalidades Preferidas
A. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Ingrediente Farmacêutico Ativo, uma β-ciciodextrina, um conservante farmaceuticamente aceitável, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional, onde o conservante demonstra eficácia de conservante antimicrobiano farmaceuticamente aceitável.
B. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida A on10 de a β-ciclodextrina é 2-hidroxipropiH3-ciclodextrina ou sulfobutiiéter-βciclodextrina.
C. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida B onde o conservante é selecionado de timerosal, propileno glicol, fenol ou metacresol ou uma combinação dos mesmos.
D. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida B ou C onde o conservante tem um valor de ligação com ciclodextrina que é menos do que um valor de ligação do Ingrediente Farmacêutico Ativo para ciclodextrina.
E. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida D, on20 de a concentração de conservante é cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 600 mg/ml.
F. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida E, onde o conservante é meta-cresol e a concentração de conservante é cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 20 mg/ml.
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Figure BRPI0506496B1_D0021
G. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida F, onde cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml do meta-cresol são nãoseqüestrados na ciclodextrina.
Η. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida G, onde cerca de 2,5 mg/ml a cerca de 5 mg/ml do conservante são nãoseqüestrados na ciclodextrina.
I. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida D, onde o valor de ligação do Ingrediente Farmacêutico Ativo para ciclodextrina é entre 500 M'1 e 10.000 M1.
J. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida I, onde o valor de ligação do Ingrediente Farmacêutico Ativo para ciclodextrina é entre 800 M‘1 e 3.000 M1.
K. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida D, onde o Ingrediente Farmacêutico Ativo tem uma constante de ligação com ciclodextrina maior do que ou igual a duas vezes aquela do conservante.
L. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida K, onde a constante de ligação é maior do que ou igual a cinco vezes.
Μ. A Composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida L, onde a constante de ligação é maior do que ou igual a dez vezes.
Ν. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida D tendo eficácia antimicrobiana contra bactérias de modo que a concentração bacteriana diminui em uma redução log de 2 ou mais após 6 horas, uma redução log 3 ou mais após 24 horas e recuperação zero de bactérias após 28 dias.
O. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida N, onde as bactérias são Escherichia coli (bactérias, gram negativas)(ATCC8739), Pseudomonas aeruginosa (bactérias, gram negativas)(ATCC9027) e Staphylococcus auereus (bactérias, gram positivas)(ATCC6538).
P. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida O tendo eficácia antimicrobiana contra um fungo ou mofo de modo que a concentração de fungo ou mofo diminui em uma redução log 2 ou mais após 7 dias, ·♦ · ·· • 9 9 « 9 9
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··« • · « *♦· • · « · • ···· · • · · · • * · · · ·· ·· uma redução log 1 após 14 dias e nenhum aumento em fungo ou mofo após 14 dias a cerca de 28 dias.
Q. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida P, onde o fungo é Candida albicans (fungo)(ATCC 10231).
R. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida P, onde o mofo é Aspergillus niger (mofo)(ATCC 16404).
S. Uma composição farmacêutica da modalidade preferida D, onde a eficácia antimicrobiana satisfaz os critérios A e B da Farmac. Européia e os critérios de AET da Farmac. Americana.
T. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula
Figure BRPI0506496B1_D0023
onde R2 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, isopropila, secbutita e terc-butila, uma β-ciclodextrina farmaceuticamente aceitável, um conservante farmaceuticamente aceitável, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional.
U. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida T, onde a β-ciclodextrina é 2-hídroxipropit^-ciclodextrina ou sulfobutieter-βciclodextrina.
V. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida U, on20 de o conservante farmaceuticamente aceitável é selecionado de tiomerosal, propileno glicol, fenol ou meta-cresol, ou uma combinação dos mesmos.
W. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida V, onde o conservante é meta-cresol.
X. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida W
Figure BRPI0506496B1_D0024
tendo um pH em uma faixa de cerca de 4 a cerca de 5.
Y. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida W ou X, onde cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml do conservante são nãoseqüestrados na ciclodextrina.
Z. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida Y, onde o composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, está em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml e a βciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 20 mg/ml a cerca de 200 mg/ml e o conservante é meta-cresol.
A1. Uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida Z, onde a β-ciclodextrina está na quantidade de 55 mg/ml a 100 mg/ml e o meta-cresol está em uma quantidade de cerca de 2,5 mg/ml a 3,5 mg/ml,
B1. Uma composição farmacêutica de acordo com modalidade preferida T, U, W ou X onde o composto da Fórmula I é o composto da Fórmula Ia,
Figure BRPI0506496B1_D0025
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
C1. Uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida B1, onde o composto da Fórmula ia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, está em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml e a β-ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 20 mg/ml a cerca de 200 mg/ml e o conservante é meta-cresol e está em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml.
D1. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida C1 onde a β-ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 55 mg/ml a cerca de 100 mg/ml e o conservante é meta-cresol e está em uma quantidade • · · · · • · · ···· · ···· · · · ···· ·· · ♦ · ·« ·· ····« ···· · • · · · * · · · · · ·· · t9t ·· ·* ·* ·· * ·· »· de cerca de 2,5 mg/ml a cerca de 3,5 mg/ml.
E1. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida D1 onde a β-ciclodextrina é sulfobutiléter-P-ciclodextrina.
F1. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula Ia,
Figure BRPI0506496B1_D0026
Ia ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde o composto da Fórmula la é 10 mgA/ml, sulfobutiléter-p-ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 63 mg/ml e meta-cresol está em uma quantidade de cerca de 3,3 mg/ml, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional.
G1. A composição farmacêutica da modalidade preferida F1 onde o sal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula la é citrato.
K1. Um método para o tratamento e êmese ou melhora da recuperação da anestesia em mamíferos compreendendo injetar parenteralmente no mamífero uma composição farmacêutica aquosa compreendendo a composição farmacêutica da modalidade preferida T, U, V, W, X, F1 ou G1, a βcictodextrina estando presente em quantidades que são suficientes para tolerância à injeção melhorada no local de injeção.
11. Um método para o tratamento de êmese ou melhora de recuperação da anestesia em mamíferos compreendendo injetar parenteralmente no mamífero uma composição farmacêutica aquosa compreendendo a composição farmacêutica da modalidade preferida F1.
J1. O método de acordo com a modalidade preferida 11, onde o sal farmaceuticamente aceitável é citrato.
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K1. O método de acordo com a modalidade preferida 11 ou J1 onde a administração é subcutânea.
L1. Um método de melhora da tolerância do local de injeção durante o tratamento de êmese ou o tratamento de melhora da recuperação de anestesia em um mamífero compreendendo injetar parenteralmente no mamífero uma solução farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida T, U, V, W, X, F1 ou G1.
M1. Um método de melhora da tolerância do local de injeção durante o tratamento de êmese e o tratamento de melhora da recuperação de anestesia em um mamífero compreendendo injetar parenteralmente no mamífero uma solução farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica de acordo com a modalidade preferida F1.
N1. O método da modalidade preferida M1 onde o sal farmaceuticamente aceitável é citrato.
01. Um método para desenvolver composições de API preservadas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um API, uma βciclodextrina e um conservante farmaceuticamente aceitável.
P1. O método de acordo com a modalidade preferida 01, onde o conservante tem um valor de ligação para ciclodextrina que é menos do que um valor de ligação do API para ciclodextrina.
Q1. O método de acordo com a modalidade preferida P1, onde o conservante é selecionado de timerosai, glicol, fenol ou meta-cresol ou uma combinação dos mesmos.
R1. O método da modalidade preferida P1 ou Q1, onde o valor de ligação do API com a ciclodextrina é maior do que 50 M'1.
S1. O método da modalidade preferida R1 onde o valor de ligação do API com ciclodextrina está entre 500 e 10.000 M'1.
T1. O método da modalidade preferida S1 onde o valor de ligação do API com a ciclodextrina está entre 800 e 3.000 M'1.
U1. O método da modalidade preferida T1, onde as exigências do Teste de
Eficácia Antimicrobiana (AET) satisfazem os Critérios A e B da Farmacopéia
Européia e critérios do AET da Farmac. Americana.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica com uma tolerância melhorada no local de injeção, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Ingrediente Farmacêutico Ativo, uma β5 ciclodextrina, um conservante farmaceuticamente aceitável, um veículo farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável opcional, em que o conservante demonstra eficácia de conservante antimicrobiano farmaceuticamente aceitável e em que o Ingrediente Farmacêutico Ativo é um composto de
    10 Fórmula Ia a 1 mg/ml a 100 mg/ml, ou um sal citrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a β-ciclodextrina é sulfobutiléter-p-ciclodextrina,
    15 em que o conservante é meta-cresol na faixa de 2,5 a 3,5 mg/mL.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o conservante tem um valor de ligação para a ciclodextrina que é menor do que um valor de ligação do Ingrediente Farma20 cêutico Ativo para ciclodextrina.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que 2,5 mg/ml do conservante são nãosequestrados na ciclodextrina.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 25 reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o valor de ligação do
    Petição 870180043324, dc 23/05/2018, pág. 4/9
    Ingrediente Farmacêutico Ativo para ciclodextrina está entre 500 M'1 e 800 M'1 e10.000M'1 a 3.000 M'1.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medi5 camento.
  6. 6. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de êmese.
    Petição 870180043324, de 23/05/2018, pág. 5/9 «· ···· ► · · 1 » · 9 · · I ►9 9999 4 » * · 4 » 9 9 9 9 ·· · • · · • · · · ·
  7. 9 9 9 9 « • · · « 9 (ο2>
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BRPI0506496A 2004-01-30 2005-01-17 composição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmese composição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmese composição farmacêutica com tolerância melhorada no local de injeção compreendendo sulfobutiléter-ß-ciclodextrina e seu uso no tratamento de êmese BRPI0506496B8 (pt)

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