BR112021015480A2 - Usos inovadores de neurotoxina botulínica para o tratamento contra tremor - Google Patents
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Abstract
usos inovadores de neurotoxina botulínica para o tratamento contra tremor. a pressente invenção se refere a usos inovadores de neurotoxina botulínica no tratamento contra um tremor, em particular a uma neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior que compreende a administração de uma neurotoxina botulínica a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de m. extensor ulnar do carpo (ecu), m. extensor radial do carpo (ecr), m. pronador quadrado (pq) e m. supinador em uma dosagem na faixa de 2 a 6 u e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 u e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 u.
Description
[001] A presente invenção se refere a usos inovadores de neurotoxinas botulínicas para o tratamento contra um tremor, em particular a usos de neurotoxina botulínica para tratar tremor em membro superior em adultos ou em crianças com tremor essencial ou por qualquer outro motivo em que a redução do tremor fornece um benefício para um indivíduo.
[002] Clostridium é um gênero de bactérias gram-positivas anaeróbicas, que pertence aos Firmicutes. Clostridium consiste em aproximadamente 100 espécies que incluem bactérias vivas livres comuns, assim como patógenos importantes, tais como Clostridium botulinum e Clostridium tetani. Ambas as espécies produzem neurotoxinas, toxina botulínica e toxina tetânica, respectivamente. Essas neurotoxinas são inibidores potentes da secreção de neurotransmissor dependente de cálcio de células neuronais e estão entre as toxinas mais fortes conhecidas pelo homem. A dose letal em seres humanos consiste em 0,1 ng e 1 ng por quilograma de peso corporal.
[003] A ingestão oral da toxina botulínica por meio de alimentos contaminados ou por meio da geração da toxina botulínica em ferimentos pode causar botulismo, que é caracterizado pela paralisia de vários músculos. A paralisia dos músculos da respiração pode causar a morte do individual.
[004] Apesar de tanto a neurotoxina botulínica (BoNT) quanto a neurotoxina tetânica (TxNT) funcionarem por meio de um mecanismo fisiológico inicial semelhante de ação, inibindo a liberação do neurotransmissor do axônio do neurônio afetado na sinapse, elas são diferentes na resposta clínica. Embora a toxina botulínica atue na junção neuromuscular e outras sinapses colinérgicas no sistema nervoso periférico, inibindo a liberação do neurotransmissor acetilcolina e, desse modo, causando paralisia flácida, a toxina tetânica, que é submetida à transcitose nos neurônios centrais, atua principalmente no sistema nervoso central, impedindo a liberação dos neurotransmissores inibidores GABA (ácido gama-aminobutírico) e glicina degradando-se a proteína sinaptobrevina. A superatividade consequente dos neurônios motores da medula espinhal causa contrações generalizadas da musculatura agonista e antagonista, o que é denominado de espasmo tetânico (paralisia rígida).
[005] Embora a neurotoxina tetânica exista em um tipo imunologicamente distinto, as neurotoxinas botulínicas são conhecidas por ocorrerem em sete serotipos imunogênicos diferentes, denominados de BoNT/A a BoNT/G com subtipos adicionais. A maioria das cepas Clostridium botulinum produz um tipo de neurotoxina, porém as cepas que produzem múltiplas toxinas também foram descritas.
[006] As neurotoxinas botulínica e tetânica têm sequências de aminoácidos altamente homólogas e mostram uma estrutura de domínio semelhante. A forma biologicamente ativa delas compreende duas cadeias peptídicas, uma cadeia leve de aproximadamente 50 kDa e uma cadeia pesada de aproximadamente 100 kDa, ligada por uma ligação de dissulfeto. Uma região ligante ou de alça, cujo comprimento varia entre diferentes toxinas clostrídicas, está localizada entre os dois resíduos de cisteína que formam a ligação de dissulfeto. Essa região de alça é clivada de maneira proteolítica por uma endoprotease clostrídica desconhecida para obter a toxina biologicamente ativa.
[007] O mecanismo molecular de intoxicação por TxNT e BoNT também parece ser semelhante: a entrada no neurônio-alvo é mediada pela ligação da parte C-terminal da cadeia pesada a um receptor de superfície de célula específica; em seguida, a toxina é absorvida pela endocitose mediada por receptor. Em seguida, o pH baixo no então formado endossoma aciona uma mudança conformacional na toxina clostrídica, o que permitir que seja incorporada, por si só, na membrana endossomal e translocada através da membrana endossomal no citoplasma, onde a ligação de dissulfeto que une as cadeias pesada e leve é reduzida. Então, a cadeia leve pode clivar seletivamente as então chamadas proteínas SNARE, que são essenciais para diferentes etapas de liberação de neurotransmissor na fenda sináptica, por exemplo, reconhecimento, encaixe e fusão das vesículas que contêm neurotransmissor com a membrana plasmática. TxNT, BoNT/B, BoNT/D, BoNT/F e BoNT/G causam a clivagem proteolítica da sinaptobrevina ou da VAMP (proteína membranar associada à vesícula), a BoNT/A e a BoNT/E clivam a proteína associada à membrana plasmática SNAP-25, e a BoNT/C cliva a sintaxina de proteína membranar plasmática integral e SNAP-25.
[008] Na Clostridium botulinum, a toxina botulínica é formada como um complexo de proteína que compreende o componente neurotóxico e proteínas não tóxicas. As proteínas assessoriais incorporam o componente neurotóxico, desse modo, protegendo-a contra degradação por enzimas digestivas no trato gastrointestinal. Desse modo, as neurotoxinas botulínicas da maioria dos serotipos são oralmente tóxicas. Os complexos, por exemplo, com 450 kDa ou com 900 kDa, são obteníveis das culturas de Clostridium botulinum.
[009] Nos recentes anos, as neurotoxinas botulínicas têm sido usadas como agentes terapêuticos, por exemplo, no tratamento de distonias e espasmos, e têm sido usadas adicionalmente em aplicações cosméticas, tais como o tratamento de rugas finas. Preparações que compreendem complexos de toxina botulínica estão comercialmente disponíveis, por exemplo, junto à Ipsen Ltd (Dysport®) ou Allergan Inc. (Botox®). Um componente neurotóxico de alta pureza, livre de quaisquer proteínas complexantes, está disponível, por exemplo, junto à Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt (Xeomin ®).
[010] As neurotoxinas clostrídicas são injetadas, normalmente, no tecido muscular afetado, aproximando o agente da placa terminal neuromuscular, isto é, próximos do receptor celular que media sua absorção na célula nervosa que controla o músculo afetado. Forma observados vários graus de espalhamento da neurotoxina. O espalhamento da neurotoxina é considerado como dependente da quantidade injetada e da preparação de neurotoxina particular. Isso pode resultar em efeitos colaterais adversos, tais como paralisia em tecido muscular próximo, o que pode ser amplamente evitado reduzindo-se as doses injetadas a um nível terapeuticamente relevante. A sobredosagem também pode acionar o sistema imune para gerar anticorpos neutralizantes que inativam a neurotoxina impedindo que ela alivie a atividade muscular A tolerância imunológica à toxina botulínica mostrou estar correlacionada a doses cumulativas.
[011] As neurotoxinas clostrídicas exercem durações variáveis de ação que são serotipo específicas. O efeito terapêutico clínico da BoNT/A dura aproximadamente 3 meses para distúrbios neuromusculares e 6 a 12 meses para hiper-hidrose. Os efeitos da BoNT/E, por outro lado, dura aproximadamente 4 semanas. Uma possível explicação para as durações divergentes de ação pode as distintas localizações subcelulares de serotipos de BoNT. O domínio de protease da cadeia leve de BoNT/A se localiza, de maneira pontual, na membrana plasmática das células neuronais, colocalizando-se com seu substrato SNAP-25. Em contrapartida, o serotipo de BoNT/E de a duração curta é citoplasmático. A associação de membrana pode proteger a BoNT/A contra mecanismos de degradação citosólicos para persistência prolongada de BoNT/A na célula neuronal.
[012] O efeito terapêutico de maior duração da BoNT/A a torna preferencial para determinados usos clínicos e, em particular, para determinados usos cosméticos em comparação a outros serotipos, por exemplo, serotipos B, C, D, E, F, G.
[013] O tremor é o distúrbio de movimento mais predominante. A consequência de não atender medicamente essa necessidade é representada por uma ampla variedade de afecções clínicas que resultam no sintoma de tremor de diferentes partes do corpo. Esses sintomas incluem, por exemplo, movimentos tremidos rítmicos da cabeça, braços, mãos, dedos, pernas, pés,
tronco, pregas vocais ou movimentos adicionais involuntários dos mesmos. Como resultado, há uma deficiência funciona do corpo afetado e redução na qualidade de vida dos indivíduos. Por definição, o tremor é um movimento involuntários oscilante dos músculos, que pode ocorrer em repouso ou em ação. O tremor pode afetar a postura a parte corporal durante movimento voluntário (tremor cinético) dependendo do movimento. As doenças subjacentes respectivas e sintomas de tremor e síndromas não são diferenciados claramente por fenomenologia clínica. Um consenso sobre síndromes de tremor foi recentemente delineado (Bhatia et al. Movement Disorders, Vol. 33, n° 1, 2018), porém o uso consiste na terminologia sugerida ainda não foi implantado. Devido à causa pouco evidente em algumas ocorrências (por exemplo, Tremor Essencial) e ao patomecanismo das afecções subjacentes, possivelmente esse consenso precisará de modificações futuramente.
[014] As causas do tremor podem ser várias e podem estar relacionadas às funções fisiopatológicas (tremor fisiológico induzido pelo frio), patológica origem (tremor discinético), tremor de Parkinson, tremor de Holmes, tremor essencial, efeitos colaterais relacionados a fármacos, sintomas de abstinência de álcool e de fármacos (delírio tremens) ou tremor funcional (também denominado de tremor psicogênico). A coexistência desses fatores torna desafiadora uma distinção clara das causas. Os descritores como diagnósticos ou sintomas, conforme listado acima são usados em conformidade com os critérios de diagnósticos clínicos da Task Force on Tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society (IPMDS) [Bhatia et al. Movement Disorders, Volume 33, n° 1, 2018] e declarações de consenso publicadas anteriormente.
[015] O tremor essencial (ET) é o distúrbio de movimento predominante em adultos [Hess et al. Tremor Other Hyperkinet Mov 2012;2:], [Jankovic et al. Movement Disorders Volume 11, n° 3, 1996, páginas 250 a 256]. O diagnóstico de ET é codificado em ICD-10 (2018) com G250 (G25.0),
descrevendo exclusivamente apenas essa entidade médica. A estimativa de predominância mais recente [Louis et al. Tremor and Other Hyperkinetic Movements 2014] calcula aproximadamente 7 milhões de cidadãos dos EUA com ET (incluindo manifestações nas mãos, na cabeça e no palato). Terapias existentes têm diversas desvantagens e não tratam suficientemente toda a população de pacientes. Medicamentos orais (propranolol, o único fármaco aprovado pela FDA para ET e primidona, sem bula (off-label)) têm sido usados desde 1970, porém com taxas de resposta insuficientes. Além disso, esses tratamentos são associados a uma alta taxa de eventos adversos sistêmicos (por exemplo, hipotensão, sedação, náusea, ataxia ou confusão). De maneira controversa, tem sido discutido que betabloqueadores, como propranolol, exercem uma função causativa no desenvolvimento da doença de Parkinson [Mittal et al., Science 357, 891-898 (2017), o que representa, então, uma abordagem terapêutica questionável. A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma opção de tratamento potente, porém invasiva, e a talamotomia por ultrassonografia de alta frequência guiada por MRI (MRgHIFU) é eficaz, porém induz lesões permanentes no cérebro. As duas estão disponíveis apenas em centros neurocirúrgicos altamente especializados para pacientes cujo tremor causa grave incapacitação.
[016] De modo geral, as opções de tratamento se baseiam em medidas conservativas (terapia com fármacos), no entanto, dificilmente é possível tratar adequadamente os mecanismos inconscientes do tremor em pacientes com doenças neurológicas progressivas, como na doença de Parkinson. Portanto, o tratamento contra tremor está voltado para a redução da amplitude da oscilação. As primeiras abordagens usaram etanol (substância recreativa conhecida que atua de maneira inibidora em nervos inibidores glutamatérgicos) visto que essa substância primariamente recreativa foi usada como dopagem em esportes que exigem uma mão estável (por exemplo, em disciplinas olímpicas de tiro). O fármaco anti-hipertensivo e antiarrítmico Propranolol (bloqueador beta-adrenérgico) foi usado posteriormente, entre outros, como fármaco antitremor. Diversos derivados de bloqueadores beta- adrenérgicos do grupo farmacológico de anti-hipertensivos foram testados e usados sem bula nessa indicação.
[017] Opções de tratamento neurocirúrgico que fornecem soluções disruptivas para centros cerebrais do tálamo conhecidos por estarem envolvidos em circuitos de tremor, destruição por talamotomia, terapia por ultrassonografia de alta frequência guiada por ressonância magnética são soluções atuais. É relatado que a Estimulação Cerebral Profunda de áreas específicas do cérebro também é eficaz para tratar afecções tremulas em um número limitado de pacientes.
[018] Outra alternativa de tratamento é a toxina botulínica A, que é usada em uma ampla faixa de diferença doenças e afecções médicas, incluindo distonia cervical, espasticidade, incontinência, enxaqueca etc. A toxina botulínica A também é usada no tratamento contra, por exemplo, tremor distônico, tremores durante tarefa específica, tremor de Parkinson e Tremor Essencial. Uma injeção intramuscular da toxina botulínica A reduz tônus muscular em músculos e, assim, reduz a amplitude do tremor causando fraqueza parcial localizada dos músculos envolvidos.
[019] A terapia local do tremor por meio da aplicação de injeções de uma neurotoxina botulínica nos músculos trêmulos é sempre desafiadora, pois o tremor pode afetar o braço inteiro ou apenas partes dele causando uma ampla variedade de fenômenos clínicos, dependendo da doença subjacente e padrão de tremor. O tremor do membro superior tratado administrando-se a neurotoxina botulínica em uma abordagem de dose fixa/músculo fixo a diversos músculos do pulso e antebraço (primariamente em flexores e extensores do pulso) mostrou forte eficácia, porém também mostrou efeitos colaterais debilitadores. Os eventos adversos foram principalmente fraqueza do braço, do pulso e dedo em martelo. Estes podem ser parcialmente reduzidos por redução da dose em tratamentos de acompanhamento, modificando-se a seleção dos músculos injetados ou comutando-se a estratégia para doses iniciais baixas seguidas por titulação aumentada lenta ou injeções de reforço. Por outro lado, essas mudanças podem resultar em eficácia reduzida. Qualquer dose inicial baixa exige um tratamento de acompanhamento precoce (injeções de reforço) para neutralizar o tratamento inicial do tremor. A modificação da seleção de músculos injetados destinados a modificar o padrão de fraqueza do membro pode causar mais fraqueza de outros músculos, desse modo tornando o tratamento para pacientes menos tolerável.
[020] A seleção muscular, dependendo da faixa de movimentações durante tremor, também é difícil, uma vez que isso, idealmente, deve ser decidido com base na análise precisa da função muscular e na soma dos mesmos. Avaliação clínica visual da direção de movimento e amplitude da oscilação é imprecisa e limitada pela pouca capacidade de discriminação do examinador com relação aos componentes obscuros do movimento complexo. No entanto, sem ter alternativas mais precisas e confiáveis, a avaliação visual ainda é usada regularmente para alocar músculos e doses, desse modo, voltando a atenção para movimentos óbvios do pulso (mais frequentemente, flexão e extensão). Portanto, abordagens precoces usaram dosagens fixas para um conjunto pré-selecionado de músculos do antebraço (flexores e extensores primários do pulso). Isso pode ter levado a uma alta frequência inesperada de fraqueza muscular do pulso em estudos precoces. No entanto, o movimento trêmulo do braço pode ser o resultado de um tremor de músculos adicionais do braço (cotovelo e ombro músculos). O alcance do movimento dessas articulações contribui para o tremor do pulso, o que causa, como resultado, um efeito geral de subsunção. Além disso, outras partes do corpo também podem ter tremor, por exemplo, o membro superior, a cabeça, o tronco, o que pode causar a instabilidade do corpo com ondas oscilantes transmitidas para partes distantes do corpo como o pulso. No tremor em membro superior das mãos, o movimento trêmulo pode afetar os grupos musculares proximais e distais (músculos que movem os pulsos e músculos que movem os ombros) e, paralelamente, sem fornecer padrão típico de oscilação. Então, é difícil diferenciar, por meio da observação do clínico, os componentes individuais (tremor de músculos individuais, ou até mesmo grupos musculares) do tremor subsumido detectado visualmente apenas.
[021] Há medidas técnicas disponíveis para diferenciar contribuição do grupo muscular para o tremor, como medições cinemáticas ou eletromiografia EMG. No entanto, essas técnicas não são bem difundidas na prática clínica para analisar o tremor. Em particular, a EMG com agulha é desvantajosa para um número grande de músculos a serem examinados pois é um procedimento doloroso. Outro desafio é o fato de que não é estabelecido o treinamento de injetores e, geralmente, não há diretrizes aceitas para estratégias de seleção do músculo e da dose para tratar o tremor com toxina botulínica A. A seleção de músculos adequados e da dose correta por músculo é crucial para a eficácia e segurança dos tratamentos contra tremor do membro superior, membro inferior, cabeça e pescoço e pregas vocais. Atualmente, não há janela de dose terapêutica definida no total ou por músculo que permita o tratamento opcional com eficácia e tolerabilidade apropriada. Em particular, é necessário que seja considerada uma possível fraqueza de músculos tratados com neurotoxina botulínica devido ao modo geral de ação das neurotoxinas botulínicas, isto é, paralisia muscular.
[022] No documento n° WO2015039244, é apresentada uma técnica para tratar tremor que usa um sistema adaptativo e rotineiro para determinar atividade muscular por análise cinemática do membro superior (amplitude do tremor principalmente) e calcular a dosagem individual que é administrada a músculos individuais. Jog et al. demonstraram a aplicabilidade dessa determinação de dosagem flexível em um teste clínico com o uso da neurotoxina botulínica A Xeomin® em 19 pacientes Jog et al. Poster Presented at TOXINS 2017, Madri, Espanha, 18-21 de janeiro de 2017).
[023] Há uma grande demanda de aprimoramento adicional das opções terapêuticas disponíveis para tratar tremor. Em particular, é desejável tratar com eficácia e sem eventos adversos o tremor em membro superior em pacientes com tremor essencial, doença de Parkinson e quaisquer outros tremores do membro superior.
[024] Um objetivo da presente invenção foi aprimorar o tratamento contra tremor, em particular para fornecer um tratamento contra qualquer sintoma de tremor do membro superior. Foi também um objeto da invenção fornecer um esquema de tratamento seguro e eficaz para tratar um tremor do membro superior, que é fácil de administrar ao paciente sem análise detalhada do tremor e sem decomposição abrangente do tremor. Foi um objetivo particular da presente invenção desenvolver um sistema de dosagem administrar uma neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor dos membros superiores, o que permite uma administração adaptativa e personalizada aos músculos do pulso e antebraço em combinação com uma administração fixa fácil de administrar aos músculos do cotovelo e do ombro.
[025] De maneira surpreendente, foi identificado que uma neurotoxina botulínica pode ser usada vantajosamente para fornecer um tratamento contra um tremor do membro superior, caso a neurotoxina botulínica seja administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de 2 a 6 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[026] Desse modo, em um aspecto, a presente invenção se refere a uma neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior que compreende a administração de uma neurotoxina botulínica a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de 2 a 6 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[027] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior que compreende a administração de uma neurotoxina botulínica a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de 2 a 6 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[028] Ainda em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar uma doença ou afecção associada a um tremor do membro superior que compreende a administração de uma neurotoxina botulínica a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de 2 a 6 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[029] A presente invenção pode ser entendida mais prontamente consultando-se a descrição detalhada a seguir da invenção e os exemplos nela incluídos.
[030] Em um aspecto, a invenção se refere a uma neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior que compreende a administração de uma neurotoxina botulínica a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de aproximadamente 2 a 6 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[031] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de aproximadamente 2,5 a 5 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[032] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem de aproximadamente 2,5 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[033] Em uma modalidade da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de aproximadamente 2 a 6 U e a pelo menos um músculo do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT) em uma dose na faixa de 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[034] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem de aproximadamente 2,5 U e a pelo menos um músculo do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT) em uma dose de aproximadamente 10 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[035] Em um aspecto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR) e ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 6 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[036] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor radial do carpo (ECR), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor radial do carpo (ECR)) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 6 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[037] Em um aspecto adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR) e ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 6 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U, e em que a neurotoxina botulínica não é administrada ao M. extensor digital comum (EDC), ao M. bíceps braquial, ao músculo deltoide e o M. redondo maior.
[038] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor radial do carpo (ECR), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor radial do carpo (ECR) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 6 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U e em que a neurotoxina botulínica não é administrada ao M. extensor digital comum (EDC), ao M. bíceps braquial, ao músculo deltoide e ao M. redondo maior.
[039] Em uma modalidade preferencial do presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2,5 a 5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 5 a 15 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[040] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor radial do carpo (ECR), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor radial do carpo (ECR)) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT)
está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[041] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2,5 a 5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 5 a 15 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U, e em que a neurotoxina botulínica não é administrada ao M. extensor digital comum (EDC), ao M. bíceps braquial, ao músculo deltoide e ao M. redondo maior.
[042] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor radial do carpo (ECR), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor radial do carpo (ECR) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U e em que a neurotoxina botulínica não é administrada ao M. extensor digital comum (EDC), ao M. bíceps braquial, ao músculo deltoide e ao M. redondo maior.
[043] Em uma modalidade preferencial particular da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador está na faixa de aproximadamente 2,5 a 5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 5 a 15 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U, e em que a dosagem total de neurotoxina botulínica administrada aos músculos do antebraço/pulso não excede 65 U.
[044] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor radial do carpo (ECR), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor radial do carpo (ECR) e M. supinador está na faixa de aproximadamente 2 a 5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) está na faixa de aproximadamente 4 a 16 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U, e em que a dosagem total de neurotoxina botulínica administrada aos músculos do antebraço/pulso não excede 65 U.
[045] Em outro aspecto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador é aproximadamente 2,5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) é aproximadamente 10 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[046] Em um aspecto adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador é aproximadamente 2,5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) é aproximadamente 10 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U, e em que a neurotoxina botulínica não é administrada ao M. extensor digital comum (EDC), ao M. bíceps braquial, ao músculo deltoide e ao M. redondo maior.
[047] Em uma modalidade preferencial particular da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a 7 músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ), M. supinador, M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT), e em que a dosagem administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. extensor radial do carpo (ECR), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador é aproximadamente 2,5 U, e a dosagem administrada ao M. flexor radial do carpo (FCR), ao M. flexor ulnar do carpo (FCU) e ao M. pronador redondo (PT) é aproximadamente 10 U por músculo, e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U, e em que a dosagem total da neurotoxina botulínica administrada aos músculos do antebraço/pulso não excede 40 U.
[048] No contexto da presente invenção, o tremor do membro superior pode ser tremor em pacientes com tremor essencial, tremor devido a doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, tremor distônico, tremor cerebelar e quaisquer outros tremores do membro superior (por exemplo, tremor de músico, tremor de Holmes, tremor neuropático, tremor durante tarefa específica ou em posição específica, tremor durante repouso, tremor durante ação etc.).
[049] Além disso, sintomas e síndromes de tremor na infância e adolescência estão no contexto da presente invenção. Nesses pacientes, a dosagem do tratamento deve ser orientada ao peso corporal da criança tratada. As doses adaptadas estão na faixa de 1-8 U/kg BW, (máximo de 140 U) por membro superior.
[050] De modo geral, é previsto que, de acordo com a presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso seja administrada aos músculos do antebraço/pulso em uma dose total na faixa de entre 30 U a 65 U. Em uma modalidade mais específica, é previsto que a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do antebraço/pulso em uma dose total na faixa de entre 40 U a 65 U. Em modalidades particulares da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do antebraço/pulso em uma dose total que não excede 65 U. Em uma modalidade adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do antebraço/pulso em uma dose total que não excede 40 U. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada ao músculos extensor e flexor do pulso/antebraço em uma razão de dose na faixa de 1:2 a 1:6.
[051] De modo geral, é previsto que, de acordo com a presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso seja administrada a pelo menos um músculo de cada um do antebraço/pulso, do cotovelo e do ombro.
[052] Em um aspecto adicional da presente invenção, o M. extensor radial do carpo (ECR) pode ser dividido no M. extensor radial longo do carpo e M. extensor radial curto do carpo.
[053] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. pronador quadrado (PQ), M. extensor radial longo do carpo, M. extensor radial curto do carpo e M. supinador e em que a neurotoxina botulínica é administrada ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), ao M. pronador quadrado (PQ) e ao M. supinador em uma dosagem na faixa de aproximadamente 2,5 a 6 U, ao M. extensor radial longo do carpo em uma dose na faixa de entre 1,25 U e 3 U e ao M. extensor radial curto do carpo em uma dose na faixa de entre 1,25 U e 3 U e a pelo menos um músculo do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT) em uma dose na faixa de 4 a 16 U por músculo e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[054] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. pronador quadrado (PQ), M. extensor radial longo do carpo, M. extensor radial curto do carpo e M. supinador e em que a neurotoxina botulínica é administrada a ao M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de aproximadamente 2,5 a 5 U, ao M. extensor radial longo do carpo em uma dose de 1,25 U e ao M. extensor radial curto do carpo em uma dose de 1,25 U e ao pelo menos um músculo do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT) em uma dose na faixa de 4 a 16 U por músculo e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
[055] De acordo com a presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso não é administrada aos músculos do antebraço/pulso selecionados do grupo de M. flexor digital superficial e profundo, M. palmar longo, M. flexor longo do polegar, M. extensor curto e longo do polegar, M. abdutor do polegar, M. oponente do polegar, M. abdutor curto do polegar, M. flexor curto do polegar. M. adutor do polegar. M. interósseos dorsais, M. lumbricais, M. oponente do dedo mínimo, M. abdutor do dedo mínimo e M. flexor do dígito mínimo. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso não é administrada ao M. extensor digital comum.
[056] Em modalidades adicionais da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo selecionado do grupo de M. braquial e M. tríceps braquial. Em uma modalidade preferencial, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo selecionado do grupo de M. braquial e M. tríceps braquial em uma dosagem de aproximadamente 20 U por músculo. Em uma modalidade preferencial particular da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do cotovelo em uma dose total que não excede 40 U.
[057] No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso não é administrada a músculos do cotovelo selecionados do M. braquiorradial e M. ancôneo. Em uma modalidade adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso não e é administrada ao M. bíceps braquial.
[058] Nas modalidades adicionais da presente invenção, a toxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do ombro selecionado do grupo de M. latíssimo do dorso, M. peitoral maior, M. supraespinhal e M. infraespinhal. Em uma modalidade particular da presente invenção, a toxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do ombro selecionado do grupo de M. latíssimo do dorso, M. peitoral maior, M. supraespinhal e M. infraespinhal em uma dosagem de aproximadamente 15 U por músculo. Em modalidades adicionais da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a músculos do ombro em que a dose total não excede 60 U.
[059] No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso não é administrada a um músculo do ombro selecionado do grupo de M. coracobraquial, M. peitoral maior, M. subclávio, M. subescapular, M. serrátil anterior, M. levantador da escápula, M. romboide menor e maior e M. trapézio. Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso não é administrada ao M. deltoide e ao M. músculo redondo maior.
[060] De modo geral, é previsto que, de acordo com a presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso seja administrada aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total na faixa de entre 130 U a 165 U. Em uma modalidade mais específica, é previsto que a neurotoxina botulínica para uso seja administrada aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total na faixa de entre 140 U a 165 U. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total que não excede 165 U. Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total que não excede 140 U. Caso a neurotoxina botulínica para uso seja administrada bilateralmente, as dosagens respectivas são ajustadas de modo correspondente e são duplicadas em comparação ao tratamento unilateral. De modo geral, é previsto que, de acordo com a presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso seja administrada bilateralmente aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total na faixa de entre 260 U a 330 U. Em uma modalidade mais específica, é previsto que a neurotoxina botulínica para uso seja administrada bilateralmente aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total na faixa de entre 280 U a 330 U. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada bilateralmente aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total que não excede 330 U. Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada bilateralmente aos músculos da antebraço/pulso, cotovelo e ombro em uma dose total que não excede 280 U.
[061] Em uma modalidade preferencial, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, pelo menos um músculo do cotovelo e pelo menos um músculo do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5-15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5-15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5-15 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. supinador aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
[062] Em uma modalidade preferencial particular, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso, aos 2 músculos do cotovelo e aos 4 músculos do ombro, de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5-15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5-15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5-15 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. supinador aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
[063] Em uma modalidade preferencial particular, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 4 músculos do ombro, de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5-15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5-15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5-15 U M. supinador aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U
M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
[064] Em uma modalidade preferencial adicional, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, pelo menos um músculo do cotovelo e pelo menos um músculo do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 10 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 10 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 10 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 U M. supinador aproximadamente 2,5 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
[065] Em uma modalidade preferencial particular, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a 7 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 4 músculos do ombro, de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 U
M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 10 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 10 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 10 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 U M. supinador aproximadamente 2,5 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
[066] Em uma modalidade alternativa da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, pelo menos um músculo do cotovelo e pelo menos um músculo do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5-15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5-15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5-15 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. supinador aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
M. deltoide aproximadamente 10-15 U
[067] Em uma modalidade alternativa adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 4 músculos do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5-15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5-15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5-15 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. supinador aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U M. deltoide aproximadamente 10-15 U
[068] Em uma modalidade alternativa adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a 5 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 4 músculos do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5-15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5-15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5-15 U
M. supinador aproximadamente 2,5 - 5,0 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U M. deltoide aproximadamente 10-15 U
[069] Em uma modalidade alternativa adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, pelo menos um músculo do cotovelo e pelo menos um músculo do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 10 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 10 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 10 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 U M. supinador aproximadamente 2,5 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U M. deltoide aproximadamente 10-15 U
[070] Em uma modalidade alternativa adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a 7 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 5 músculos do ombro de acordo com o esquema de dosagem: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 10 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 10 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 10 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 U M. supinador aproximadamente 2,5 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U M. deltoide aproximadamente 10-15 U
[071] No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso pode ser administrada unilateral ou bilateralmente. Em uma modalidade preferencial, a neurotoxina botulínica para uso é administrada bilateralmente.
[072] Em modalidades particulares da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do pulso/antebraço, cotovelo e ombro como uma solução aquosa reconstituída em uma concentração na faixa de 20 a 80 U/ml. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do pulso/antebraço, cotovelo e ombro como uma solução aquosa em uma concentração na faixa de 25 a 60 U/ml. Em uma modalidade preferencial particular, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do pulso/antebraço, cotovelo e ombro como uma solução aquosa em uma concentração de 25 U/ml. De modo geral, é entendido que a neurotoxina botulínica pode ser preparada como um liofilizado que compreende o ingrediente ativo junto dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Antes do uso, o liofilizado é reconstituído adicionando-se uma quantidade adequada de solução salina fisiológica ou outros meios de reconstituição adequado para fornecer a solução de neurotoxina botulínica reconstituída na concentração destinada. Alternativamente, a neurotoxina botulínica para uso pode ser fornecida como uma seringa pré-carregada conforme é revelado, por exemplo, no documento n° WO2016/102068, no documento n° WO 2016/124213 ou no documento n° WO2017/220553. A forma de aplicação do último evita qualquer etapa de reconstituição e permite a fabricação e fornecimento da neurotoxina botulínica já adequadamente concentrada.
[073] No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada aos músculos do pulso/antebraço, cotovelo e ombro do braço em um volume total de, no máximo, 6,6 ml por braço. Em uma modalidade adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a músculos individuais em 0,1-0,8 ml por músculo.
[074] De modo geral, a neurotoxina botulínica para uso é administrada a músculos individuais em relação à anatomia muscular. A pessoa versada na técnica tem ciência dos métodos de como a neurotoxina botulínica para uso é administrada na localização anatômica de unidades motoras. Dependendo do tamanho anatômico, do formato, da resistência fisiológica e da função dos músculos, da localização e da extensão de placas terminais neuromotoras a serem afetadas pela neurotoxina botulínica, o número de pontos de injeção por músculo varia. Atlas anatômicos são usados para definir a localização e extensão de injeções fornecidas a músculos individuais. As injeções da neurotoxina botulínica para uso também podem ser guiadas com o uso de meios de EMG, ultrassom e estímulo elétrico dos músculos respectivos.
[075] O número de sítios de injeção é determinado geralmente de acordo com o tamanho muscular respectivo, e a pessoa versada na técnica tem ciência de como administrar uma neurotoxina botulínica a um músculo específico. No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica é injetada nos músculos do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU), M. pronador redondo (PT), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador com o uso de um sítio de injeção para cada músculo. A neurotoxina botulínica é injetada nos músculos do cotovelo selecionados a partir de M. braquial e M. tríceps braquial com o uso de dois sítios para cada músculo. A neurotoxina botulínica é injetada nos músculos do ombro selecionado a partir do M. latíssimo do dorso e M. peitoral maior com o uso de dois sítios para cada músculo. A neurotoxina botulínica é injetada nos músculos do ombro selecionado de M. supraespinhal e M. infraespinhal, com o uso de três sítios para cada músculo.
[076] gravidade do tremor é avaliada de acordo com a presente invenção pela Escala de Avaliação de Classificação do Tremor Essencial (TETRAS). Essa avaliação usa uma escala clínica validada projetada especificamente para a avaliação da gravidade de ET. É classificada 0-4 em intervalos de meio ponto para a cabeça, face, incluindo mandíbula, voz, membro superior, pior lado do membro inferior, em posição vertical. A escala foca na avaliação do tremor durante ação do membro superior com o uso das seguintes subcategorias: escrever apenas no lado dominante; avaliações separadas em ambos os lados para as condições a seguir: postura com o uso dos braços para estendidos para frente e em posição de bater de asas, cinética com o uso o teste do dedo no nariz, desenho da espiral de Arquimedes e ligar os pontos no qual uma caneta é mantida o mais próximo possível de um ponto em pedaço de papel sem tocá-lo. O sistema TETRAS tem âncoras que se estendem em um alcance maior das amplitudes de tremor (>20 cm = classe 4), tornando-o adequado para avaliar pacientes com ET grave. A pontuação de soma de todos os itens da TETRAS foi avaliada para caracterizar a gravidade do temor. A subpontuação de desempenho motor do membro superior é classificada por um médico experiente com base nas tarefas realizadas pelos indivíduos (instruídos pelo investigador). A subescala de desempenho permite incrementes do 0,5 ponto na pontuação. Os incrementos de 0,5 ponto nas classificações de tremor em membro superior são definidos pelas faixas específicas de amplitude do tremor. A mudança detectável mínima na Escala de Desempenho TETRAS é 8,9% da linha basal medida [Voller et al. Mov Disord. 2015].
[077] A No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso aprimora a gravidade do tremor, de acordo com a escala de subpontuação TETRAS de desempenho motor do membro superior classificada pelo investigador em pelo menos 9,0%. Em uma modalidade preferencial, a neurotoxina botulínica para uso aprimora a gravidade do tremor de acordo com a escala de subpontuação de desempenho motor do membro superior TETRAS classificada pelo investigador em pelo menos 15%. Em uma modalidade mais preferencial, a neurotoxina botulínica para uso aprimora a gravidade do tremor de acordo com a escala de subpontuação de desempenho motor do membro superior TETRAS classificada pelo investigador em pelo menos 25%. Em uma modalidade de máxima preferência, a neurotoxina botulínica para uso aprimora a gravidade do tremor de acordo com a escala de subpontuação de desempenho motor do membro superior TETRAS classificada pelo investigador em pelo menos 40%.
[078] Alternativamente, a gravidade do tremor pode ser avaliada de acordo com a presente invenção com o uso de análise de tremor cinemática computadorizada padronizada. Essa análise avalia a intensidade de tremor medindo-se a amplitude do tremor angular em relação a grupos funcionais de músculos no nível do ombro (flexão/extensão, adução/abdução), cotovelo (flexão/extensão) e do pulso/antebraço (flexão/extensão, desvio radial/desvio ulnar, pronação/supinação) por uma série de 3 testes de análise para cada uma dentre as seguintes: I. Postura 1: Ombros flexionados em 90º com antebraços estendidos para frente e em pronação; II. Postura 2: Ombros flexionados em 90º com os antebraços estendidos para frente e em posição neutra; III. Postura 3: Ombros flexionados em 90º com cotovelos também flexionados e mãos posicionadas próximo da boca; IV. Carga 1: Segurar um copo de plástico vazio (33 g); V. Carga 2: Segurar o mesmo copo plástico com peso de 0,45 quilo (1 libra) (lata de refrigerante de 355 ml); VI. Carga 3: Segurar um telefone (isso seria o mesmo que segurar um objeto diferente). As avaliações de todas as três cargas estão em uma postura com ombros flexionados em 90º e com antebraços estendidos para frente.
[079] No contexto da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima de acelerometria do tremor da mão transformada por log da linha basal versus placebo na semana 4 em pelo menos -0,10 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima de acelerometria do tremor da mão transformada por log da linha basal versus placebo na semana 4 em pelo menos -0,10 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 6 em pelo menos -0,10 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima de acelerometria do tremor da mão transformada por log da linha basal versus placebo na semana 4 em pelo menos -0,10 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]), na semana 6 em pelo menos -0,10 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 8 em pelo menos -0,10 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em um aspecto preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima de acelerometria do tremor da mão transformada por log da linha basal versus placebo na semana 4 em pelo menos -0,20 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima de acelerometria do tremor da mão transformada por log da linha basal versus placebo na semana 4 em pelo menos -0,20 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 6, em pelo menos -0,20 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima de acelerometria do tremor da mão transformada por log da linha basal versus placebo na semana 4 em pelo menos -0,20 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]), na semana 6, em pelo menos -0,20 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 8, em pelo menos -0,20 m/s2 (diferença média dos quadrados mínimos [LS] [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em um aspecto adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima do tremor angular do pulso da linha basal versus placebo na semana 4 em -0,7 grau (diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade preferencial da presente invenção a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima do tremor angular do pulso da linha basal versus placebo na semana 4 em -0,7 grau (diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 6 em -0,7 grau ((diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima do tremor angular do pulso da linha basal versus placebo na semana 4 em -0,7 grau (diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]), na semana 6, em -0,7 grau ((diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 8, em -0,7 grau ((diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em um aspecto preferencial adicional da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima do tremor angular do pulso da linha basal versus placebo na semana 4 em -0,14 grau (diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade preferencial da presente invenção a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima do tremor angular do pulso da linha basal versus placebo na semana 4 em -0,14 grau (diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 6 em -0,14 grau ((diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]). Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso diminui a amplitude máxima do tremor angular do pulso da linha basal versus placebo na semana 4 em -0,14 grau (diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]), na semana 6, em -0,14 grau ((diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]) e na semana 8, em -0,14 grau ((diferença média dos LS [neurotoxina botulínica A vs. placebo]).
[080] Ensaios in vivo para avaliar a atividade biológica de uma neurotoxina botulínica incluem o ensaio de LD50 de camundongo, e o ensaio de hemidiafragma ex vivo de camundongo, conforme descrito por Pearce et al. (Pearce 1994, Toxicol. Appl. Pharmacol. 128: 69-77) e Dressier et al. (Dressier 2005, Mov. Disord. 20:1617-1619, Keller 2006, Neuroscience 139: 629-637) ou um ensaio com base em células, conforme descrito no documento nº WO2009/114748, no documento nº WO2014/207109 ou no documento nº WO 2013/049508. A atividade biológica é expressa comumente em Unidades de Camundongo (U). Conforme usado no presente documento, 1 U é a quantidade do componente neurotóxico da neurotoxina botulínica, que mata 50% de uma população de camundongo especificada após injeção intraperitoneal, isto é, a LD50 i.p. em camundongos. Um método útil particular para determinar a atividade biológica de uma neurotoxina botulínica é um ensaio com base em células, conforme é revelado, por exemplo, no documento n° no documento n° WO2009/114748, no documento n° WO 2013/049508 ou no documento n° WO 2014/207109. Os resultados de atividade obtidos com tais ensaios com base em células correspondem aos valores de atividade obtidos no ensaio de LD50 i.p. de camundongo. Os resultados da atividade para formulações de Botulinum serotipo A, como a Incobotulinumtoxina A (Botulinumtoxina serotipo A, sem proteínas complexantes, Xeomin®, Merz Pharmaceuticals GmbH)) ou Onabotulinumtoxina A (Botulinumtoxina serotipo A, com proteínas complexantes, Botox®, Allergan Inc.) comercialmente disponíveis, podem ser convertidos em valores para outras toxinas com o uso de taxas de conversão conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, a dose necessária de Abobotulinumtoxina A (Botulinumtoxina serotipo A, com proteínas complexantes, Dysport®, Ipsen Biopharm Limited) pode ser determinada pela multiplicação da dose de Incobotulinumtoxina A ou da Onabotulinumtoxina A com um fator de 2,5 a 5. A dose para Rimabotulinumtoxina B (Botulinumtoxina serotipo B, Myobloc®, Solstice Neurosciences/US WorldMeds LLC) pode ser calculada pela multiplicação da dose de Incobotulinumtoxina A ou Onabotulinumtoxina A com um fator de 20 a
40.
[081] No contexto da presente invenção, o termo “neurotoxina botulínica” se refere a uma neurotoxina natural obtenível das bactérias Clostridium botulinum ou a uma neurotoxina obtenível de fontes alternativas, incluindo de tecnologias recombinantes ou de modificações genética ou química. Particularmente, as neurotoxinas botulínicas têm atividade de endopeptidase. No contexto da presente invenção, o termo “toxina botulínica” e “neurotoxina botulínica” são usados de maneira sinônima e são intercambiáveis.
[082] Em modalidades particulares, a neurotoxina botulínica de acordo com a invenção é um complexo de neurotoxina botulínica.
[083] No contexto da presente invenção, os termos "complexo de toxina" ou "complexo de toxina botulínica" ou "complexo de neurotoxina botulínica" são intercambiáveis e se referem a um complexo de alto peso molecular que compreende o componente neurotóxico de aproximadamente
150 kDa e, além disso, as proteínas não tóxicas de Clostridium botulinum, incluindo proteínas de hemaglutinina e não hemaglutinina (Sakaguchi 1983; Sugiyama 1980). As toxinas botulínicas, quando liberadas de culturas lisadas de Clostridium, são geralmente associadas a outras proteínas bacterianas que, juntas, formam um complexo de toxina. Esse complexo normalmente contém proteínas adicionais então chamadas “não tóxicas” que serão denominadas no presente contexto de "proteínas complexantes" ou "proteínas bacterianas". O complexo de componente neurotóxico e proteínas bacterianas é denominado de "complexo de toxina botulínica de Clostridium" ou "complexo de toxina botulínica". O peso molecular desse complexo pode variar de aproximadamente 300000 a aproximadamente 900000 Da. Está comercialmente disponível como complexo proteína-toxina botulínica A, por exemplo, sob o nome comercial BOTOX (Allergan Inc) ou sob o nome comercial DYSPORT (Ipsen Ltd).
[084] No contexto da presente invenção, os termos "componente neurotóxico" ou "componente de neurotoxina", conforme usados ao longo do presente relatório descritivo, se referem à subunidade do complexo de toxina botulínica que tem uma atividade neurotóxica e que tem um peso molecular de aproximadamente 150 kDa no serotipo A. Diferentemente do complexo de toxina, o componente neurotóxico em sua forma isolada e pura, isto é, desprovido de quaisquer proteínas de Clostridium complexantes, é ácido-lábil e não resiste a ambiente agressivo no trato gastrointestinal. Um método para purificar e fabricar o componente neurotóxico da neurotoxina botulínica é demonstrado no documento n° U.S. 8.398.998. Um componente neurotóxico de alta pureza, livre de quaisquer proteínas complexantes, está disponível, por exemplo, junto à Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt (Xeomin ®).
[085] O termo "componente neurotóxico" também inclui os homólogos funcionais constatados em outros serotipos da Clostridium botulinum.
[086] Em modalidades particulares, a neurotoxina botulínica de acordo com a invenção é o componente neurotóxico de um complexo de neurotoxina botulínica, em que o dito componente neurotóxico é desprovido de qualquer outro componente de proteína do complexo de neurotoxina da Clostridium botulinum.
[087] No contexto da presente invenção, o termo “desprovido(a)” de qualquer outro componente de proteína do complexo de neurotoxina da Clostridium botulinum” significa sem quaisquer proteínas não tóxicas da Clostridium botulinum, por exemplo, proteínas de hemaglutinina.
[088] Em modalidades particulares, a neurotoxina botulínica de acordo com a invenção é selecionada do grupo de diferentes serotipos incluindo neurotoxina botulínica serotipo A (BoNT/A), neurotoxina botulínica serotipo B (BoNT/B), neurotoxina botulínica serotipo C1 (BoNT/C1), neurotoxina botulínica serotipo D (BoNT/D), neurotoxina botulínica serotipo E (BoNT/E), neurotoxina botulínica serotipo F (BoNT/F) ou neurotoxina botulínica serotipo G (BoNT/G). A neurotoxina botulínica e, em particular, a cadeia leve e cadeia pesada da mesma são deriváveis de um dentre os serotipos antigenicamente diferentes das neurotoxinas botulínicas indicadas acima. Em um aspecto, as ditas cadeias leve e pesada da neurotoxina botulínica são a cadeia leve e pesada de uma neurotoxina botulínica selecionada do grupo que consiste em: BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F ou BoNT/G. Em outro aspecto, um polinucleotídeo que codifica a dita neurotoxina botulínica da presente invenção compreende uma sequência de ácidos nucleicos, conforme mostrado na SEQ ID NO: 1 (BoNT/A), SEQ ID NO: 3 (BoNT/B), SEQ ID NO: 5 (BoNT/C1 ), SEQ ID NO: 7 (BoNT/D), SEQ ID NO: 9 (BoNT/E), SEQ ID NO: 11(BoNT/F) ou SEQ ID NO: 13 (BoNT/G). Ademais, em um aspecto, é abrangido um polinucleotídeo que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codificam uma sequência de sequência de aminoácidos, conforme mostrado em qualquer uma da SEQ ID NO: 2 (BoNT/A), SEQ ID NO: 4 (BoNT/B), SEQ ID NO: 6 (BoNT/C1), SEQ ID NO: 8 (BoNT/D), SEQ ID NO: 10 (BoNT/E), SEQ ID NO: 12 (BoNT/F) ou SEQ ID NO:
14 (BoNT/G). Além disso, são abrangidos em um aspecto os meios e métodos da presente invenção para produzir uma neurotoxina botulínica que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionados do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 2 (BoNT/A), SEQ ID NO: 4 (BoNT/B), SEQ ID NO: 6 (BoNT/C1), SEQ ID NO: 8 (BoNT/D), SEQ ID NO: 10 (BoNT/E), SEQ ID NO: 12 (BoNT/F) e SEQ ID NO: 14 (BoNT/G).
[089] Em outro aspecto, o dito polinucleotídeo que codifica uma neurotoxina botulínica da presente invenção é uma variante dos polinucleotídeos mencionados acima que compreendem uma ou mais substituições, deleções e/ou adições de nucleotídeo que, em outro aspecto, podem resultar em um polipeptídeo que tem uma ou mais substituições, deleções e/ou adições de aminoácido. Ademais, um polinucleotídeo variante da invenção deve, em outro aspecto, compreender uma variante da sequência de ácidos nucleicos que seja pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica às sequências de ácidos nucleicos, conforme mostrado em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 ou 15 ou uma variante da sequência de ácidos nucleicos que codifica uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica à sequência de aminoácidos conforme mostrado em qualquer uma das SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16. O termo "idêntico”, conforme usado no presente documento, se refere à identidade de sequência caracterizada determinando-se o número de aminoácidos idênticos entre duas sequências de ácidos nucleicos ou duas sequências de aminoácidos em que as sequências são alinhadas de modo que o pareamento de ordem mais alta seja obtido. Pode ser calculado com o uso de técnicas publicadas ou métodos codificados em programas de computador, tais como, por exemplo, BLASTP,
BLASTN ou FASTA (Altschul 1990, J Mol Biol 215, 403). Os valores de identidade percentuais são calculados, em um aspecto, ao longo de toda a sequência de aminoácidos.
Uma série de programas series com base em uma variedade de algoritmos está disponível para o trabalhador versado na técnica para comprar diferentes sequências.
Nesse contexto, os algoritmos de Needleman e Wunsch ou Smith e Waterman forneceram resultados particularmente confiáveis.
A fim de realizar os alinhamentos de sequência, o programa PileUp (Higgins 1989, CABIOS 5, 151) ou os programas Gap e BestFit (Needleman 1970, J Mol Biol 48; 443; Smith 1981, Adv Appl Math 2, 482), que são parte do pacote de software GCG (Genetics Computer Group 1991, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, EUA 5371 1), podem ser usados.
Os valores de identidade de sequência recitados acima em porcentagem (%) devem ser determinados, em outro aspecto da invenção, com o uso do programa GAP em toda a região da sequência com as seguintes configurações: Peso de Lacuna: 50, Peso de Comprimento: 3, Pareamento Médio: 10000 e Mau Pareamento Médio: 0000, que, salvo quando especificado de outro modo, devem sempre ser usadas como configurações padrão para alinhamento de sequência.
Em um aspecto, cada um dos polinucleotídeos variantes mencionados acima codifica um polipeptídeo que retém um ou mais e, em outro aspecto, todas as propriedades biológicas da neurotoxina botulínica respectiva, isto é, a BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F ou BoNT/G.
As pessoas versadas na técnica observarão que a atividade biológica é mantida apenas após ativação proteolítica, embora seja concebível que o precursor não processador possa exercer algumas funções biológicas ou possa ser parcialmente ativo. "Propriedades biológicas", conforme usado no presente documento, se refere um (a) ligação de receptor, (b) internalização, (c) translocação ao longo da membrana endossomal no citosol e/ou (d) clivagem endoproteolítica de proteínas envolvidas na fusão de membrana de vesícula sináptica.
Em um aspecto adicional, os polinucleotídeos variantes podem codificar neurotoxinas botulínicas que têm propriedades biológicas aprimoradas ou alteradas, por exemplo, podem compreender sítios de clivagem que são aprimorados para reconhecimento de enzima ou podem ser aprimorados para ligação de receptor ou qualquer outra propriedade especificada acima.
[090] Em uma modalidade particular da presente invenção, a neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior é administrada junto de pelo menos um tratamento padrão selecionado de tratamento com propranolol, primidona, qualquer outro antiepiléptico ou um bloqueador de canal de cálcio, ou a neurotoxina botulínica é aplicada paralela ou sequencialmente à Estimulação Cerebral Profunda ou Ultrassonografia de Alta Frequência Guiada por Ressonância Magnética, estímulo elétrico local, biofeedback, estimulação guiada por avaliação cinemática, aparelhos antitremor, aplicativos de telefone inteligente antitremor etc. ou combinações dos mesmos.
[091] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma neurotoxina botulínica de acordo com a invenção para uso no tratamento contra um tremor do membro superior. Para preparar uma preparação farmacêutica que compreende uma neurotoxina botulínica, a neurotoxina pode ser formulada por várias técnicas, dependendo dos propósitos de aplicação específica, que são conhecidas na técnica. Por exemplo, a neurotoxina botulínica (biologicamente ativa) pode ser usada em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis como uma composição farmacêutica. O carreador farmaceuticamente aceitável (ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis) precisam ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao recipiente da mesma. O carreador farmacêutico empregado pode incluir um sólido, um gel ou um líquido. Exemplos de carreadores sólidos são lactose, terra alba, sacarose talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de carreadores líquidos são glicerol, solução salina tamponada por fosfato, água, emulsões, vários tipos de agentes umectantes e semelhantes. Carreadores adequados compreendem aqueles mencionados acima e outros bem conhecidos na técnica, consultar, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia. Em um aspecto, a composição farmacêutica pode ser dissolvida em um diluente, antes da administração. O diluente também é selecionado de modo a não afetar a atividade biológica do produto de neurotoxina botulínica. Exemplos de tais diluentes são água destilada ou solução salina fisiológica. Além disso, a composição farmacêutica ou formulação também pode incluir outros carreadores ou estabilizantes não tóxicos, não terapêuticos, não imunogênicos e semelhantes. Desse modo, o produto de neurotoxina botulínica formulada pode estar presente, em um aspecto, em forma líquida ou liofilizada. Em um aspecto, pode estar presente junto de glicerol, estabilizantes de proteína (HSA) estabilizantes de não proteína, tais como polivinilpirrolidona (PVP), ácido hialurônico ou aminoácidos livres, tais como metionina ou histidina. Em um aspecto, estabilizantes não proteicos são revelados no documento n° WO 2005/007185, no documento n° WO 2006/020208, no documento n° WO2018/135722, no documento n° WO2006/005910 ou no documento n° WO2012/134240. Uma formulação adequada para formulação estabilizada por HSA que compreende uma neurotoxina botulínica, de acordo com a presente invenção, é revelada, por exemplo, no documento n° U.S.
8.398.998 B2.
[092] No contexto da presente invenção, o termo “compreende” ou “que compreende” significa “incluindo, porém sem limitação”. O termo estar destinado a ser aberto para especificar a presença de quaisquer recursos, elementos, números inteiros, etapas ou componentes, porém não para eliminar a presença ou adição de um ou mais outros recursos, elementos, números inteiros, etapas, componentes ou grupos dos mesmos. O termo “que compreende” inclui, então, os termos mais restritivos “consiste em” e “consiste essencialmente em”.
[093] No contexto da presente invenção, o termo “aproximadamente” se refere ao desvio normal da dose da neurotoxina botulínica realmente administrada ao músculo a partir da dose calculada. Quando a neurotoxina botulínica para uso é administrada como uma solução aquosa reconstituída com o uso de uma seringa, é geralmente aceito por uma pessoa versada na técnica que esse desvio seja +/-10% da dose calculada.
[094] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica que compreende uma neurotoxina botulínica de acordo com a invenção é para uso no tratamento contra um tremor dos membros superiores.
[095] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar um tremor dos membros superiores em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma neurotoxina botulínica de acordo com a invenção.
EXEMPLO EXEMPLO 1: TRATAMENTO GERAL CONTRA TREMOR DO MEMBRO SUPERIOR COM O USO DE NT201
[096] A NT 201 (ingrediente ativo: NT 101, neurotoxina botulínica tipo A, livre de proteínas complexantes, Nome Adotado nos EUA Incobotulinumtoxina A), excipientes albumina sérica humana mais sacarose) é fornecida em fracos para reconstituição. Para o tratamento unilateral, dois frascos com NT 201 a 100 U são reconstituídos com 8,0 ml de solução salina fornecendo uma solução com uma concentração de 25 U/ml. Para tratamento bilateral, 3 ou 4 frascos são reconstituídos com 8,0 ou 16,0 ml de solução salina fornecendo a mesma concentração. Não é necessário mais diluição.
[097] Para o tratamento inicial, a NT 201 é injetada unilateralmente nos músculos do pulso/antebraço, e obrigatoriamente, no cotovelo e ombro músculos (tabela a seguir, esquema de dosagem A). Esse esquema de dosagem é aplicável para qualquer paciente com tremor em membro superior de qualquer intensidade (marcado como leve-moderado) e de qualquer envolvimento dos grupos de músculos do pulso/antebraço/cotovelo/ombro.
[098] O esquema de dosagem B pode ser usado, inicialmente, de maneira unilateral ou bilateral por injetores experientes ou após uma injeção inicial ao paciente com o uso do esquema A. Para o esquema de dosagem B, a seleção de músculos trêmulos com número flexível de músculos no antebraço/pulso deve ser decidida pelo investigador com base em análise clínica e precisa ser sustentada por EMG ou quaisquer outras medidas de suporte técnico (por exemplo, análise cinemática).
[099] A dose total no esquema de dosagem A é 140 U, e a dose máxima permissível no esquema de dosagem B é 165 U por braço por paciente. Os músculos trêmulos de antebraço são tratados com um mínimo de 4 e máximo de 7 músculos no esquema de dosagem B. Todos os 7 músculos do antebraço/pulso são tratados no esquema de dosagem A.
[100] No tratamento bilateral, a dose total no esquema de dosagem A é 280,0 U e no esquema de dosagem B é 330,0 U por paciente. Para o tratamento bilateral, são aplicadas as mesmas regras de dosagem do tratamento unilateral, porém são aplicadas para ambos os braços em paralelo.
[101] Tabela 1 Músculos Número de Esquema de Esquema de dosagem B pontos de dosagem A (dose e (dose e músculo injeção músculo do antebraço/pulso antebraço/pulso fixos) flexíveis) Músculos do Dose total Pelo menos 4 dentre antebraço/pulso no antebraço: os seguintes devem 40,0 U ser tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U
Músculos Número de Esquema de Esquema de dosagem B pontos de dosagem A (dose e (dose e músculo injeção músculo do antebraço/pulso antebraço/pulso fixos) flexíveis)
Músculos do Dose total Pelo menos 4 dentre antebraço/pulso no antebraço: os seguintes devem 40,0 U ser tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U
M. extensor ulnar 1 2,5 U 2,5-5,0 U do carpo (ECU)
M. extensor 1 2,5 U 2,5-5,0 U radial do carpo (ECR)
M. flexor radial 1 10,0 U 5,0-15,0 U do carpo (FCR)
M. flexor ulnar do 1 10,0 U 5,0-15,0 U carpo (FCU)
M. pronador 1 10,0 U 5,0-15,0 U redondo (PT)
M. pronador 1 2,5 U 2,5-5,0 U quadrado (PQ)
M. supinador 1 2,5 U 2,5-5,0 U
Músculos do Dose total no Dose total no cotovelo: cotovelo cotovelo: 40,0 U
Músculos Número de Esquema de Esquema de dosagem B pontos de dosagem A (dose e (dose e músculo injeção músculo do antebraço/pulso antebraço/pulso fixos) flexíveis) Músculos do Dose total Pelo menos 4 dentre antebraço/pulso no antebraço: os seguintes devem 40,0 U ser tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U 40,0 U M. braquial 2 20,0 U 20,0 U M. tríceps 2 20,0 U 20,0 U braquial Músculos do Dose total Dose total ombro no ombro: no ombro: 60,0 U 60,0 U M. latíssimo do 2 15,0 U 15,0 U dorso M. peitoral maior 2 15,0 U 15,0 U M. supraespinhal 3 15,0 U 15,0 U M. infraespinhal 3 15,0 U 15,0 U Dose total: 140,0 U 130,0-165,0 U
[102] As injeções podem ser guiadas por EMG, ultrassom ou estímulo elétrico dos músculos, que serão decididos a critério do injetor. Uma combinação dessas técnicas de orientação também pode ser usada com um paciente e técnicas diferentes também são possíveis para diferentes músculos.
[103] Tratamento Exemplificativo para um Paciente Individual Um paciente do sexo masculino, que tem tremor essencial em ambos os braços, que tem uma pontuação TETRAS de 3 no tremor cinético do membro superior (5 até, no máximo, 10 cm de amplitude), recebe um tratamento com NT201 com o uso do seguinte esquema de dosagem fixa: Músculos Número de Esquema de dosagem A pontos de (dose e antebraço/pulso injeção músculo fixos) Músculos do antebraço/pulso Dose total no antebraço: 40,0 U M. extensor do carpo (ECU) 1 2,5 U M. extensor radial do carpo 1 2,5 U (ECR) M. flexor radial do carpo (FCR) 1 10,0 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) 1 10,0 U M. pronador redondo (PT) 1 10,0 U M. pronador quadrado (PQ) 1 2,5 U M. supinador 1 2,5 U Músculos do cotovelo Dose total no cotovelo: 40,0 U M. braquial 2 20,0 U M. tríceps braquial 2 20,0 U
Músculos Número de Esquema de dosagem A pontos de (dose e antebraço/pulso injeção músculo fixos) Músculos do antebraço/pulso Dose total no antebraço: 40,0 U Músculos do ombro Dose total no ombro: 60,0 U M. latíssimo do dorso 2 15,0 U M. peitoral maior 2 15,0 U M. supraespinhal 3 15,0 U M. infraespinhal 3 15,0 U Dose total: 140,0 U Após 4 semanas, a pontuação TETRAS do tremor cinético do braço direito é diminuída em 1 ponto (-33%). Após 8 semanas, a pontuação TETRAS é diminuída em 0,5 ponto (-17%) em comparação a imediatamente antes da injeção.
[104] Paciente com dose semiflexível: Um paciente do sexo masculino, que tem principalmente um tremor essencial do pulso dominante na flexão/extensão com uma pontuação TETRAS de 2,5 pontos, de acordo com a postura do braço (a amplitude do tremor está entre 3 até, no máximo, 5 cm), recebe um tratamento com NT201 com o uso do seguinte esquema de dosagem semiflexível:
Músculos Número de Esquema de dosagem B (dose e pontos de antebraço/pulso músculo flexíveis) injeção
Músculos do Pelo menos 4 dentre os seguintes antebraço/pulso devem ser tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U
M. extensor ulnar do 1 2,5 U carpo (ECU)
M. extensor radial do 1 2,5 U carpo (ECR)
M. flexor radial do 1 15,0 U carpo (FCR)
M. flexor ulnar do 1 15,0 U carpo (FCU)
M. pronador redondo 1 0U (PT)
M. pronador 1 0U quadrado (PQ)
M. supinador 1 0U
Músculos do Dose total no cotovelo: cotovelo 40,0 U
M. braquial 2 20,0 U
M. tríceps braquial 2 20,0 U
Músculos Número de Esquema de dosagem B (dose e pontos de antebraço/pulso músculo flexíveis) injeção Músculos do Pelo menos 4 dentre os seguintes antebraço/pulso devem ser tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U Músculos do Dose total no ombro ombro 60,0 U M. latíssimo do 2 15,0 U dorso M. peitoral maior 2 15,0 U M. supraespinhal 3 15,0 U M. infraespinhal 3 15,0 U Dose total: 135,0 U Após 4 semanas, a pontuação TERTAS é diminuída em 1 ponto (- 40%). Após 8 semanas, a pontuação TETRAS é diminuída em 0,5 ponto (- 25%) em comparação à pontuação imediatamente antes da injeção.
[105] Paciente com dose semiflexível: Um paciente do sexo feminino, que tem um tremor essencial do pulso dominante na flexão/extensão com um componente giratório e com uma pontuação TETRAS de 3 pontos, de acordo com a postura do braço (a amplitude do tremor está entre 5 até, no máximo, 10 cm), recebe um tratamento com NT201 com o uso do seguinte esquema de dosagem semiflexível:
Músculos Número de Esquema de dosagem B (dose e pontos de injeção músculo do antebraço/pulso flexíveis)
Músculos do 5 dentre os seguintes devem ser antebraço/pulso tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U
M. extensor do carpo 1 0U
M. extensor radial do 1 2,5 U carpo (ECR)
M. flexor radial do 1 15,0 U carpo (FCR)
M. flexor ulnar do 1 15,0 U carpo (FCU)
M. pronador redondo 1 5U (PT)
M. pronador 1 0U quadrado (PQ)
M. supinador 1 2,5 U
Músculos do Dose total no cotovelo: cotovelo 40,0 U
M. braquial 2 20,0 U
M. tríceps braquial 2 20,0 U
Músculos do ombro Dose total no ombro: 60,0 U
Músculos Número de Esquema de dosagem B (dose e pontos de injeção músculo do antebraço/pulso flexíveis)
Músculos do 5 dentre os seguintes devem ser antebraço/pulso tratados Faixa da dose total no antebraço: 30,0-65,0 U
M. latíssimo do dorso 2 15,0 U
M. peitoral maior 2 15,0 U
M. supraespinhal 3 15,0 U
M. infraespinhal 3 15,0 U
Dose total: 140,0 U
Após 4 semanas, a pontuação TERTAS é diminuída em 1 ponto (- 33%). Após 8 semanas, a pontuação TETRAS ainda é diminuída em 1 ponto (- 33%) em comparação à pontuação imediatamente antes da injeção.
Claims (20)
1. Neurotoxina botulínica para uso no tratamento contra um tremor do membro superior que compreende a administração de uma neurotoxina botulínica a pelo menos um músculo do antebraço/pulso, cotovelo e ombro, caracterizada pelo fato de que é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem na faixa de 2 a 6 U e em que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo em uma dosagem de aproximadamente 20 U e a pelo menos um músculo do ombro em uma dosagem de aproximadamente 15 U.
2. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que também é administrada a pelo menos um músculo do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT) em uma dose na faixa de 4 a 16 U por músculo.
3. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que é administrada a pelo menos um músculo do antebraço/pulso selecionado do grupo de M. extensor ulnar do carpo (ECU), M. extensor radial do carpo (ECR), M. pronador quadrado (PQ) e M. supinador em uma dosagem de aproximadamente 2,5 U.
4. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com a reivindicação 3, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que também é administrada a um músculo do pulso/antebraço selecionado do grupo de M. flexor radial do carpo (FCR), M. flexor ulnar do carpo (FCU) e M. pronador redondo (PT) em uma dose de aproximadamente 10 U por músculo.
5. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que não é administrada ao M. extensor digital comum.
6. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a dose total da neurotoxina botulínica administrada aos músculos do antebraço/pulso não excede 65 U.
7. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que é administrada a pelo menos um músculo do cotovelo selecionado do grupo de M. braquial e M. tríceps braquial.
8. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que não é administrada ao M. bíceps braquial.
9. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a dose total da neurotoxina botulínica administrada aos músculos do cotovelo não excede 40 U.
10. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a neurotoxina botulínica é administrada a pelo menos um músculo do ombro selecionado do grupo de M. latíssimo do dorso, M. peitoral maior, M. supraespinhal e M. infraespinhal.
11. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, sendo que a neurotoxina botulínica é caracterizada pelo fato de que não é administrada ao músculo deltoide e ao músculo redondo maior.
12. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a dose total da neurotoxina botulínica administrada aos músculos do ombro não excede 60 U.
13. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a dose total da neurotoxina botulínica administrada aos músculos do antebraço/pulso, cotovelo e ombro não excede 165 U.
14. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada a 4, 5, 6 ou 7 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 4 músculos do ombro em uma dose de acordo com o esquema: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 U a 5 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 U a 5 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 5 U a 15 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 5 U a 15 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 5 U a 15 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 U a 5 U M. supinador aproximadamente 2,5 U a 5 U M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
15. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada a 7 músculos do antebraço/pulso, 2 músculos do cotovelo e 4 músculos do ombro em uma dose de acordo com o esquema: M. extensor ulnar do carpo (ECU) aproximadamente 2,5 U M. extensor radial do carpo (ECR) aproximadamente 2,5 U M. flexor radial do carpo (FCR) aproximadamente 10 U M. flexor ulnar do carpo (FCU) aproximadamente 10 U M. pronador redondo (PT) aproximadamente 10 U M. pronador quadrado (PQ) aproximadamente 2,5 U M. supinador aproximadamente 2,5 U
M. braquial aproximadamente 20 U M. tríceps braquial aproximadamente 20 U M. latíssimo do dorso aproximadamente 15 U M. peitoral maior aproximadamente 15 U M. supraespinhal aproximadamente 15 U M. infraespinhal aproximadamente 15 U
16. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que é o componente neurotóxico de um complexo de neurotoxina botulínica, em que o dito componente neurotóxico é desprovido de qualquer outro componente de proteína do complexo de neurotoxina da Clostridium botulinum.
17. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a dita neurotoxina botulínica é selecionada do grupo de serotipos que consistem em A, B e E.
18. Neurotoxina botulínica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que é administrada junto de pelo menos um tratamento padrão selecionado a partir de propranolol, primidona, qualquer outro antiepiléptico ou um bloqueador de canal de cálcio, Estimulação Cerebral Profunda (DBS), Ultrassonografia de Alta Frequência Guiada por Ressonância Magnética (MRgHiFUS), estímulo elétrico local, biofeedback, estimulação guiada por avaliação cinemática, aparelhos antitremor, aplicativos de telefone inteligente antitremor ou combinações dos mesmos.
19. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma neurotoxina botulínica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para uso no tratamento contra um tremor do membro superior.
20. Método para tratar um tremor do membro superior caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma neurotoxina botulínica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
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