BR112021013046A2 - Métodos para tratar doença renal crônica e doença cardiovascular, e, combinação sinérgica - Google Patents
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Abstract
uso de uma combinação de uma vitamina k em uma primeira quantidade e um aglutinante de fosfato em uma segunda quantidade, e, combinação sinérgica. um método para tratar doença cardiovascular que inclui administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma combinação de uma vitamina k e um aglutinante de fosfato.
Description
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MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇA RENAL CRÔNICA E DOENÇA CARDIOVASCULAR, E, COMBINAÇÃO SINÉRGICA Referência Cruzada para o Pedido Relacionado
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos nº 62/788.523, depositado em 4 de janeiro de 2019, cuja invenção é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Campo Técnico
[002] A presente invenção é direcionada ao uso de uma terapia de combinação que compreende um aglutinante de fosfato e vitamina K. A combinação pode ser usada, por exemplo, para tratar pacientes que sofrem de doença renal crônica; para reduzir os níveis elevados de fosfato sérico, também conhecido como hiperfosfatemia; para proteger a vasculatura da calcificação; para reverter a calcificação vascular; para reduzir os níveis de cálcio não ósseo; para atenuar a degeneração óssea; para reduzir a dose de aglutinantes de fosfato para obter os mesmos benefícios ou reduzir os efeitos colaterais dos mesmos; e/ou para reduzir incidentes cardiovasculares (MACE), morbidade ou mortalidade. Fundamentos da Invenção
[003] Pacientes que sofrem de doença renal crônica (DRC) são propensos a uma série de complicações diversas. Por exemplo, os pacientes com DRC costumam sofrer de níveis elevados de fosfato sérico, também conhecidos como hiperfosfatemia. A DRC também está ligada a depósitos de cálcio nos tecidos moles, particularmente nos tecidos moles do sistema cardiovascular, que frequentemente resultam em doenças cardiovasculares. Os pacientes com DRC também sofrem de ossos enfraquecidos devido ao fato do cálcio ser retirado dos ossos, bem como níveis excessivos de cálcio no sangue e tecidos moles. Esses efeitos são frequentemente observados em pacientes em estágio avançado 4 e 5 (diálise), embora também sejam
2 / 14 observados em pacientes em estágio 3 e de transplante renal.
[004] Muitos pacientes com DRC são prescritos com aglutinantes de fosfato em conjunto com restrições dietéticas de fosfato, a fim de reduzir o risco de e/ou tratar a hiperfosfatemia. Os aglutinantes de fosfato se mostraram eficazes na redução da absorção de fosfato, reduzindo assim os níveis de fosfato sérico. No entanto, o uso de aglutinantes de fosfato pode resultar em consequências não intencionais e prejudiciais. Em particular, os aglutinantes de fosfato também podem se ligar a certas moléculas solúveis em gordura, incluindo a vitamina K. Este efeito é problemático, pois as restrições dietéticas de fosfato frequentemente recomendadas para indivíduos que sofrem de hiperfosfatemia geralmente restringem o consumo de fontes potenciais muito limitadas de vitamina K, uma vitamina que tem sido associada à força óssea e saúde arterial. Em particular, A vitamina K é necessária para a carboxilação de duas proteínas da matriz óssea necessárias para o metabolismo ósseo normal. Ela também é necessária para prevenir hemorragia, ativando os fatores de coagulação do sangue. Como tal, se ligando à vitamina K, os aglutinantes de fosfato podem ainda esgotar um nível provavelmente já baixo (isto é, subclinicamente deficiente) de vitamina K nestes indivíduos. Breve Descrição da Invenção
[005] A presente invenção é direcionada ao uso de uma terapia de combinação que compreende um aglutinante de fosfato e vitamina K. A combinação pode ser usada, por exemplo, para tratar pacientes que sofrem de DRC; para reduzir os níveis elevados de fosfato sérico, também conhecido como hiperfosfatemia; para proteger a vasculatura da calcificação; para reverter a calcificação vascular; para reduzir os níveis de cálcio não ósseo; para atenuar a degeneração óssea; para reduzir a dose de aglutinantes de fosfato para obter os mesmos benefícios ou reduzir os efeitos colaterais dos mesmos; e/ou para reduzir incidentes cardiovasculares (MACE), morbidade
3 / 14 ou mortalidade. Descrição Detalhada da Invenção
[006] A presente invenção é direcionada a um método para administrar uma combinação de um aglutinante de fosfato e vitamina K a um indivíduo, em que a combinação funciona para reduzir os níveis de fosfato sérico no indivíduo, proteger a vasculatura da calcificação; reverter a calcificação vascular; reduzir os níveis de cálcio não ósseo; atenuar a degeneração óssea; reduzir a dose de aglutinantes de fosfato para obter os mesmos benefícios ou reduzir os efeitos colaterais dos mesmos; e/ou reduzir incidentes cardiovasculares (MACE), morbidade ou mortalidade. O indivíduo pode ser um paciente que sofre de DRC. Em certas modalidades, o indivíduo pode ser um paciente que sofre de DRC e de doença cardiovascular (DCV). Em certas modalidades, o paciente pode ser submetido a tratamento concomitante de diálise. O método pode ser usado para tratar DCV em um paciente que sofre de DRC, ou prevenir o aparecimento de DCV em um paciente com DRC.
[007] A combinação de acordo com a presente invenção compreende vitamina K. Aqueles versados na técnica entenderão que a vitamina K e seus derivados se referem a um ou mais compostos da Fórmula 1 e seus sais farmaceuticamente ou nutricionalmente aceitáveis:
R . Fórmula 1 em que R pode ser qualquer grupo orgânico covalentemente ligado, incluindo resíduos de poliisoprenóides, ésteres, éteres e adutos de tiol. De acordo com alguns aspectos, a vitamina K compreendida pela combinação pode ser uma vitamina K2. ou seja, uma menaquinona selecionada a partir do grupo que consiste em menaquinonas de cadeia curta (ou seja, MK-1, MK-2,
4 / 14 MK-3 e MK-4), menaquinonas de cadeia longa (ou seja, MK-5, MK-6 , MK- 7, MK-8 e MK-9) e suas combinações. Aqueles versados na técnica entenderão que as menaquinonas são abreviadas como MK-n, em que M representa a menaquinona, K representa a vitamina K e n representa o número de resíduos de isoprenóide da cadeia lateral. De acordo com alguns aspectos, a vitamina K pode compreender ou consistir em MK-7.
[008] A combinação de acordo com a presente invenção também compreende um aglutinante de fosfato. Tal como aqui utilizado, o termo “fosfato ligado” se refere a um composto capaz de se ligar ao fosfato no corpo humano, reduzindo assim a absorção de fosfato pelo corpo. Exemplos de aglutinantes de fosfato de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de alumínio, sais de alumínio, bixalômero, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato férrico, carbonato de lantânio, carbonato de magnésio, ácido nicotínico, olestilano, carbonato de sevelamer, cloridrato de sevelamer , oxihidróxido sucroférrico e combinações dos mesmos.
[009] O método compreende administrar uma primeira quantidade de vitamina K em combinação com uma segunda quantidade de aglutinante de fosfato. Deve-se entender que uma “combinação” ou “em combinação”, conforme usado neste documento, pode se referir à administração simultânea e/ou sequencial. Por exemplo, o método pode compreender a administração da primeira quantidade de vitamina K seguida da administração da segunda quantidade de aglutinante de fosfato antes ou durante o tempo em que a primeira quantidade de vitamina K é (ou se torna) ativa no corpo, ou vice- versa. De acordo com alguns aspectos, o método pode compreender administrar a primeira quantidade de vitamina K simultaneamente ou quase simultaneamente com a segunda quantidade de aglutinante de fosfato.
[0010] As primeira e segunda quantidades podem ser administradas em uma ou mais doses diárias. Aqueles versados na técnica entenderão que
5 / 14 uma “dose” se refere à quantidade de um agente administrado em um determinado momento. De acordo com alguns aspectos, a primeira quantidade de vitamina K pode ser fornecida em uma única dose diária ou pode ser fornecida ao longo de várias doses por dia. Por exemplo, a primeira quantidade de vitamina K pode ser 3 administrada em uma, duas, três, quatro, cinco ou mais doses diárias, em que cada dose contém a mesma ou uma quantidade diferente de vitamina K em relação a uma ou mais outras doses. Da mesma forma, a segunda quantidade de aglutinante de fosfato pode ser administrada em uma, duas, três, quatro, cinco ou mais doses diárias, em que cada dose contém a mesma ou uma quantidade diferente de aglutinante de fosfato em relação a uma ou mais outras doses. De acordo com alguns aspectos, cada dose de vitamina K pode ser administrada independentemente, simultaneamente ou sequencialmente em relação a uma dose de aglutinante de fosfato. De acordo com alguns aspectos, cada dose de vitamina K pode ser administrada simultaneamente ou quase simultaneamente com uma dose de aglutinante de fosfato.
[0011] A primeira quantidade de vitamina K pode ser uma quantidade terapeuticamente eficaz. De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode se referir a uma quantidade de vitamina K que, quando administrada, melhora a disfunção endotelial, melhora a flexibilidade arterial, reduz a rigidez arterial e/ou reverte a calcificação de um vaso sanguíneo em um mamífero; reduz, reverte e/ou elimina o enfraquecimento e/ou a degeneração óssea; reduz, reverte e/ou elimina o risco de incidentes cardiovasculares (MACE), morbidade e/ou mortalidade; e/ou reduz, reverte e/ou elimina os impactos negativos da administração do aglutinante de fosfato (como efeitos colaterais).
[0012] De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode depender de um ou mais fatores, como a idade do indivíduo e/ou o grau da DRC, hiperfosfatemia, calcificação vascular, DCV,
6 / 14 níveis de cálcio no sangue, níveis de cálcio nos tecidos moles , e/ou uma combinação dos mesmos e/ou a quantidade terapeuticamente eficaz do aglutinante de fosfato (como discutido abaixo).
[0013] De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade suficiente para reduzir e/ou eliminar um ou mais efeitos negativos da administração da segunda quantidade do aglutinante de fosfato. Por exemplo, o aglutinante de fosfato pode interagir com certas moléculas solúveis em gordura, incluindo, por exemplo, a vitamina K. A administração isolada do aglutinante de fosfato a um indivíduo em necessidade do mesmo pode, portanto, reduzir a vitamina K do sujeito a um nível inaceitável, o que pode, por exemplo, aumentar o risco de calcificação vascular no indivíduo, doença cardiovascular decorrente, pelo menos em parte, de calcificação vascular, e/ou uma combinação dos mesmos. De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade suficiente para prover um nível aceitável de vitamina K ao indivíduo, tal como reduzir ou evitar um ou mais efeitos colaterais com aglutinantes de fosfato observados na ausência da administração de vitamina K. De acordo com alguns aspectos, o nível aceitável de vitamina K pode corresponder a um nível em que o risco de calcificação vascular, doença cardiovascular decorrente, pelo menos em parte, de calcificação vascular, risco de incidentes cardiovasculares (MACE), morbidade e/ou mortalidade e/ou uma combinação dos mesmos é reduzido e/ou eliminado quando comparado com o risco do indivíduo sem administração de vitamina K. De acordo com alguns aspectos, o nível aceitável de vitamina K pode corresponder a um nível em que o risco de calcificação vascular do indivíduo, doença cardiovascular decorrente, pelo menos em parte, de calcificação vascular, seus sintomas e/ou uma combinação dos mesmos é reduzido e/ou eliminado. De acordo com alguns aspectos, o nível aceitável de vitamina K pode corresponder a um nível em
7 / 14 que o enfraquecimento e/ou a degeneração óssea e/ou os níveis inaceitáveis não ósseos de cálcio (por exemplo, no sangue e/ou nos tecidos moles) é reduzido e/ou eliminado.
[0014] De acordo com alguns aspectos, o nível aceitável de vitamina K pode ser determinado pela determinação de um nível aceitável de um ou mais outros biomarcadores em um indivíduo. Por exemplo, o nível aceitável de vitamina K pode ser um nível de vitamina K que provê um nível aceitável de MGP inativo, isto é, MGP não carboxilado desfosforilado (dp-ucMGP). Em geral, níveis mais baixos de dp-ucMGP são mais aceitáveis que níveis mais altos, pois níveis mais altos estão associados à calcificação vascular, particularmente em indivíduos com DRC. Especificamente, sem desejar estar limitado por uma teoria particular, acredita-se que a forma ativada da proteína do ácido carboxiglutâmico (MGP) da matriz y, pelo menos em parte, reduz a calcificação vascular e os níveis de cálcio não ósseo, e a vitamina K é pelo menos parcialmente responsável pela carboxilação da proteína à sua forma ativa. Assim, os níveis de dp-ucMGP (ou seja, a forma inativa) podem corresponder aos níveis de vitamina K e, em particular, níveis inaceitavelmente elevados de dp-ucMGP podem corresponder a um nível inaceitável de vitamina K.
[0015] De acordo com alguns aspectos, um nível aceitável de dp- ucMGP (ou seja, um nível suficiente de vitamina K) pode ser não mais que cerca de 700 pmol/L, opcionalmente não mais que cerca de 650 pmol/L, opcionalmente não mais que cerca de 600 pmoIl/L, opcionalmente não mais que cerca de 550 pmol/L, opcionalmente não mais que cerca de 500 pmol/L, opcionalmente não mais que cerca de 450 pmol/L, opcionalmente não mais que cerca de 400 pmol/L e opcionalmente não mais que cerca de 350 pmol/L. De acordo com alguns aspectos, um nível aceitável de dp-ucMGP pode estar entre cerca de 300 e 700 pmol/L, opcionalmente entre cerca de 250 e 650 pmol/L, opcionalmente entre cerca de 300 e 600 pmol/L, opcionalmente entre
8 / 14 cerca de 350 e 550 pmol/L e opcionalmente entre cerca de 400 e 500 pmol/L.
[0016] De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade que aumenta a filtração e/ou excreção renal de um indivíduo em comparação com a filtração e/ou excreção renal do indivíduo sem administração de vitamina K. Desta forma, a vitamina K pode reduzir, reverter e/ou eliminar níveis inaceitáveis de fosfato sérico (isto é, hiperfosfatemia), independentemente ou sinergicamente com o aglutinante de fosfato. A quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade que reduz a degeneração óssea de um indivíduo em comparação com a degeneração óssea do indivíduo sem administração de vitamina K.
[0017] De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade de vitamina K que reduz a quantidade terapeuticamente eficaz de aglutinante de fosfato. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade em que uma quantidade menor do aglutinante de fosfato é necessária para reduzir e/ou eliminar a hiperfosfatemia em um indivíduo, quando comparada com a quantidade de aglutinante de fosfato necessária para reduzir e/ou eliminar hiperfosfatemia no indivíduo quando a vitamina K não é administrada.
[0018] De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina K pode ser uma quantidade em que uma quantidade menor do aglutinante de fosfato é necessária para reduzir e/ou eliminar calcificação vascular, doença cardiovascular decorrente, pelo menos em parte, de calcificação vascular, enfraquecimento e/ou degeneração óssea, níveis não ósseos inaceitáveis de cálcio (por exemplo, no sangue e/ou nos tecidos moles) e risco de incidentes cardiovasculares (MACE), morbidade e/ou mortalidade e/ou uma combinação dos mesmos em um indivíduo quando em comparação com a quantidade de aglutinante de fosfato necessária para prover um efeito
9 / 14 comparável quando a vitamina K não é administrada.
[0019] De acordo com alguns aspectos, a dosagem de vitamina K pode estar entre cerca de 1 e 2000 mcg/dia, opcionalmente entre cerca de 100 e 1500 mcg/dia, opcionalmente entre cerca de 200 e 1400 mcg/dia, opcionalmente entre cerca de 300 e 1200 mcg/dia e, opcionalmente, entre cerca de 360 e 1200 mcg/dia. De acordo com alguns aspectos, a dosagem de vitamina K pode ser de pelo menos 360 mcg/dia. De acordo com alguns aspectos, a dosagem de vitamina K pode ser não mais que cerca de 2.000 mcg/dia, opcionalmente, não mais que cerca de 1.200 mcg/dia. De acordo com alguns aspectos, a dosagem de vitamina K pode estar entre 300 e 2000 mcg/dia.
[0020] A segunda quantidade de aglutinante de fosfato pode ser uma quantidade terapeuticamente eficaz. Conforme usado neste documento, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade de um agente que, quando administrado a um indivíduo, resulta em uma melhora, reversão ou remediação de uma doença e/ou sintomas da mesma. De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de aglutinante de fosfato pode se referir a uma quantidade de aglutinante de fosfato que, quando administrada, reduz, reverte e/ou elimina níveis de fosfato sérico inaceitáveis (ou seja, hiperfosfatemia). Tal como aqui utilizado, um nível de fosfato sérico inaceitável, ou hiperfosfatemia, se refere a uma concentração de fosfato sérico superior a cerca de 4,5 mg/dL (ou superior a cerca de 1,46 mmol/L). A quantidade terapeuticamente eficaz de aglutinante de fosfato pode ser uma quantidade necessária para tratar a hiperfosfatemia em um indivíduo quando administrada em combinação com vitamina K, isto é, para reduzir a concentração de fosfato sérico do indivíduo para 4,5 mg / dL ou menos (ou seja, 1,46 mmol/L ou menos). De acordo com alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente aceitável de aglutinante de fosfato é menor que a quantidade de aglutinante de fosfato necessária para prover um ou mais dos efeitos acima
10 / 14 em um indivíduo quando o aglutinante de fosfato é administrado isoladamente e/ou não em combinação com vitamina K.
[0021] De acordo com alguns aspectos, a dosagem de aglutinante de fosfato pode estar entre 1 e 8000 mg/dia, opcionalmente entre cerca de 500 e 5000 mg/dia, opcionalmente entre cerca de 800 e 4500 mg/dia. De acordo com alguns aspectos, cada dose do aglutinante de fosfato pode ser tomada com uma refeição, por exemplo, entre cerca de 500 e 200 mg/refeição, opcionalmente entre cerca de 800 e 1500 mg/refeição.
[0022] A quantidade terapeuticamente eficaz de aglutinante de fosfato pode depender de um ou mais fatores, como a idade do indivíduo e/ou o grau de DRC, hiperfosfatemia, calcificação vascular, DCV, enfraquecimento ósseo, níveis de cálcio no sangue, níveis de cálcio em tecidos moles e/ou uma combinação dos mesmos.
[0023] Acredita-se que a terapia de combinação da invenção provê resultados sinérgicos, isto é, os efeitos da combinação são maiores que (ou proveem benefícios que são diferentes de) qualquer terapia isoladamente. Em algumas modalidades, este efeito sinérgico pode ser determinado, por exemplo, medindo a velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (cfPWV), taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e/ou níveis de dp-ucMGP com qualquer terapia isolada em comparação com a combinação.
[0024] De acordo com alguns aspectos, a combinação pode ser administrada por via entérica, parenteral, tópica ou uma combinação das mesmas. Deve-se entender que a administração enteral inclui a administração oral, bucal, enteral e intragástrica. A administração parenteral inclui qualquer forma de administração na qual a combinação é absorvida pela corrente sanguínea sem envolver a absorção pelos intestinos. Exemplos de administração parenteral incluem, mas não estão limitados a administração intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intraocular, subcutânea e intra- articular e suas combinações.
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[0025] O método compreende administrar a combinação a um indivíduo em necessidade da mesma. De acordo com alguns aspectos, o indivíduo pode sofrer de hiperfosfatemia. De acordo com alguns aspectos, o indivíduo pode sofrer de função renal comprometida e/ou doença renal crônica (DRC). O indivíduo pode sofrer de depósitos de cálcio nos tecidos moles, particularmente no sistema cardiovascular; doença cardiovascular; ossos enfraquecidos, particularmente ossos enfraquecidos pelo cálcio que é extraído deles; e/ou níveis excessivos de cálcio no sangue e/ou tecidos moles, que podem ou não ser um efeito da hiperfosfatemia. Em certas modalidades preferidas, o indivíduo pode ser um paciente que sofre de DRC e DCV. Em certas modalidades, o paciente pode estar em tratamento concomitante de diálise. O método pode ser usado para tratar DCV em um paciente que sofre de DRC, ou prevenir o aparecimento de DCV em um paciente com DRC. O indivíduo pode ser um mamífero, como um ser humano, animal de estimação (por exemplo, cães, gatos), animal de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos) ou um animal de fazenda (por exemplo, ovelhas, cavalos, vacas).
[0026] A presente invenção também é direcionada a uma composição que compreende a combinação conforme descrita neste documento. A composição pode estar na forma de um comprimido (revestido ou não revestido), cápsula (dura ou mole), drágea, pastilha, solução oral, suspensão, dispersão, xarope, preparação parenteral estéril e/ou uma combinação dos mesmos. Deve-se entender que a composição pode compreender uma ou mais formas conforme descrita neste documento, em que cada forma inclui um ou ambos os componentes (isto é, a vitamina K e o aglutinante de fosfato) da combinação.
[0027] A composição pode incluir adicionalmente aditivos, carreadores, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de excipientes incluem, mas não estão limitados a,
12 / 14 diluentes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, tais como gelatina de amido ou acácia; efervescentes; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco; e combinações dos mesmos. Exemplos de aditivos incluem, mas não estão limitados a, conservantes, agentes quelantes, agentes efervescentes, adoçantes naturais e artificiais, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes mascaradores de sabor, acidulantes, emulsificantes, agentes espessantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, agentes umectantes antioxidantes e combinações dos mesmos.
[0028] A composição pode ser provida como um alimento ou bebida fortificada. Exemplos de alimentos e bebidas fortificados incluem, mas não estão limitados a, sucos, bebidas lácteas, em pó, bebidas esportivas, água mineral, bebidas de soja, chocolate quente, bebidas maltadas, biscoitos, pão, bolachas, doces, chocolate, goma de mascar, margarinas, pastas, iogurtes, cereais matinais, lanches, substitutos de refeição, proteínas em pó, sobremesas, alimentos para tubos de nutrição médica, suplementos nutricionais e combinações dos mesmos.
[0029] A presente invenção também é direcionada a um kit contendo as composições, conforme descritas neste documento, juntamente com as instruções para a administração da combinação, conforme descrita neste documento.
[0030] Esta descrição escrita usa exemplos para descrever a invenção, incluindo as modalidades preferidas, e também para permitir que qualquer pessoa versada na técnica pratique a invenção, incluindo a fabricação e o uso de quaisquer dispositivos ou sistemas e a execução de quaisquer métodos incorporados. O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações e pode incluir outros exemplos que ocorram aos versados na técnica. Esses outros exemplos se destinam a estar dentro do escopo das
13 / 14 reivindicações se eles tiverem elementos estruturais que não difiram da linguagem literal das reivindicações, ou se eles incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças insubstanciais da linguagem literal das reivindicações. Aspectos a partir das várias modalidades descritas, bem como outros equivalentes conhecidos para cada um desses aspectos, podem ser misturados e combinados por um versado na técnica para construir modalidades e técnicas adicionais de acordo com os princípios deste pedido.
[0031] Embora os aspectos descritos neste documento tenham sido descritos em conjunto com os aspectos exemplificativos descritos acima, várias alternativas, modificações, variações, melhorias e/ou equivalentes substanciais, sejam eles conhecidos ou que são ou podem ser atualmente imprevistos, podem se tornar aparentes para aqueles menos versados na técnica. Por conseguinte, os aspectos exemplificativos, conforme estabelecido acima, se destinam a ser ilustrativos, não limitativos. Várias mudanças podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Portanto, a invenção se destina a abranger todas as alternativas, modificações, variações, melhorias conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, e/ou equivalentes substanciais.
[0032] A referência a um elemento no singular não se destina a significar “um e apenas um”, a menos que seja especificamente declarado, mas sim “um ou mais”. Todos os equivalentes estruturais e funcionais para os elementos dos vários aspectos descritos ao longo desta invenção que são conhecidos ou que virão a ser conhecidos posteriormente por aqueles versados na técnica são expressamente incorporados neste documento por referência. Além disso, nada descrito neste documento se destina a ser dedicado ao público.
[0033] Além disso, a palavra “exemplo” é usada neste documento para significar “servindo como um exemplo, instância ou ilustração”. Qualquer aspecto aqui descrito como “exemplo” não deve ser
14 / 14 necessariamente interpretado como preferido ou vantajoso em relação a outros aspectos. A menos que especificamente indicado de outra forma, o termo “alguns” se refere a um ou mais. Combinações como “pelo menos um de A, B ou C”, “pelo menos um de A, B e C” e “A, B, C ou qualquer combinação dos mesmos” incluem qualquer combinação de A, B, e/ou C, e pode incluir múltiplos de A, múltiplos de B ou múltiplos de C. Especificamente, as combinações como “pelo menos um de A, B ou C”, “pelo menos um de A, B e C , “E” A, B, C ou qualquer combinação dos mesmos” pode ser A apenas, B apenas, C apenas, A e B, A e C, B e C, ou A e B e C, onde qualquer uma dessas combinações pode conter um ou mais membros de A, B ou C.
[0034] Conforme usado neste documento, os termos “cerca de” e “aproximadamente” são definidos como sendo próximos de como entendido por um versado na técnica. Em uma modalidade não limitativa, o termo “cerca de” e “aproximadamente” são definidos como estando dentro de 10%, preferencialmente dentro de 5%, mais preferencialmente dentro de 1%, e mais preferencialmente dentro de 0,5%.
Claims (14)
1. Método para tratar doença renal crônica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma combinação de uma vitamina K em uma primeira quantidade e um aglutinante de fosfato em uma segunda quantidade.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a vitamina K compreende uma vitamina K2.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a vitamina K2 compreende MK-7.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira quantidade e a segunda quantidade são suficientes para reduzir o nível de fosfato sérico do indivíduo para 4,5 mg/dL ou menos.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira quantidade e a segunda quantidade são suficientes para reduzir o nível de MGP não carboxilado desfosforilado do indivíduo para não mais que cerca de 700 pmol/L.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira quantidade e a segunda quantidade são suficientes para prevenir o surgimento de doença cardiovascular no indivíduo.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira quantidade e a segunda quantidade são suficientes para prevenir a calcificação vascular no indivíduo e/ou reduzir a calcificação vascular do indivíduo.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira quantidade e a segunda quantidade são suficientes para reduzir o nível de cálcio não ósseo do indivíduo.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira quantidade e a segunda quantidade são suficientes para reduzir a taxa de degeneração óssea no indivíduo.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a vitamina K e o aglutinante de fosfato são administrados simultaneamente.
11. Método para tratar doença cardiovascular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma combinação de uma vitamina K em uma primeira quantidade e um aglutinante de fosfato em uma segunda quantidade, em que as doenças cardiovasculares são distinguidas pelo menos por calcificação vascular.
12. Combinação sinérgica, caracterizada pelo fato de ser de vitamina K em uma primeira quantidade e de um aglutinante de fosfato em uma segunda quantidade.
13. Combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a vitamina K compreende uma vitamina K2.
14. Combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a vitamina K2 compreende MK-7.
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