BR112021011633A2 - Compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas - Google Patents

Compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas Download PDF

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Matthias Steger
Alex Mueller
Mauro Marigo
Bernhard Fasching
Daphna MOKADY
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Endogena Therapeutics, Inc.
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Abstract

compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas. a presente invenção refere-se a compostos e a um método de tratamento de uma doença retiniana que leva à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa, compreendendo a administração de um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PARA USO COMO SUBSTÂNCIAS TERAPEUTICAMENTE ATIVAS NO TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS NEURORRETINIANAS".
[001] A presente invenção refere-se a compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas e, em particular, no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas que levam à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa.
[002] A principal característica das doenças neurodegenerativas é uma perda crescente de células nervosas, resultando em vários sintomas neurológicos. As doenças podem surgir em diferentes períodos da vida, que se desenvolvem de forma difusa ou generalizada e produzem padrões específicos de danos.
[003] De particular importância são as doenças neurodegenerativas do olho. A degeneração retiniana é uma deterioração da retina, que pode finalmente resultar na morte das células da retina. Uma das formas mais importantes de degeneração da retina é a chamada retinite pigmentosa (RP) ou também conhecida como retinopatia pigmentosa. A principal função da retina é a transdução de luz em impulsos nervosos pelos bastonetes e cones. A retinite pigmentosa é uma degeneração retiniana crônica em que a deterioração é acompanhada por depósitos anormais de pigmento nos bastonetes da retina. A doença causa uma diminuição progressiva da visão periférica levando ao mau funcionamento da visão lateral. Eventualmente, a pessoa com retinite pigmentosa pode ver apenas em frente, de modo que o paciente experimenta uma condição conhecida como "visão em túnel".
[004] As estratégias terapêuticas para tratar a perda de visão causada por dano às células da retina variam, mas todas são direcionadas para controlar a doença que causa o dano, em vez de reverter o dano causado por uma doença pela restauração ou regeneração das células da retina.
[005] WO 2016/073931 divulga um método para tratar retinite pigmentosa em um ser humano que compreende administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-acetilcisteína amida (NACA) que reduz a morte de células em cone no olho.
[006] O documento EP 2 734 202 divulga uma composição farmacêutica contendo 4-bromo-N-(imidazolidin-2-ilideno)-1H- benzimidazol-5-amina como ingrediente ativo para modular os receptores alfa 2 adrenérgicos. Foi demonstrado que o referido composto reduzia e protegia a retina dos danos causados pela luz azul.
[007] US 2015/290215 divulga uma composição compreendendo clozapina, n-desmetil clozapina, olanzapina ou derivados dos mesmos para o tratamento de um distúrbio retiniana, que é causado por estresse oxidativo.
[008] US 2016/0213671 refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença neurodegenerativa, que não é baseada em um distúrbio de desdobramento de proteína compreendendo como agente ativo um inibidor da proteína contendo valosina (inibidor de VCP).
[009] WO 2014/079850 divulga compostos heterocíclicos substituídos que se acreditava estimular células-tronco neuronais adultas e que os referidos compostos podem ser usados para uma pluralidade de doenças diferentes. No entanto, embora as células- tronco neuronais tenham a capacidade de se diferenciar em vários tipos de células, não pode ser previsto se esses novos tipos de células podem ser estimulados pelos mesmos compostos. No entanto, um número significativo de compostos que estimulam as células-tronco neuronais não têm ou têm apenas uma atividade fraca em relação a outros tipos de células, como células retinianas precursoras.
[010] US 6.117.675 divulga células-tronco isoladas da retina de mamíferos e células retinianas diferenciadas dessas células-tronco e um método para obter células de uma camada epitelial de pigmento retiniana de um mamífero.
[011] Atualmente, não há maneira de reverter o dano permanente à retina e restaurar a visão. Os tratamentos com fármacos se concentram no tratamento da doença e de seus sintomas para evitar mais danos à retina. É necessário reverter o dano à retina e restaurar a visão gerando endogenamente novas células retinianas ou transplantando células retinianas.
[012] O termo "células precursoras" abrange, neste contexto, qualquer forma de células proliferativas e não proliferativas, tais como células-tronco per se e células progenitoras que podem dar origem a tecidos funcionais diferenciados adicionais do olho. Essas células precursoras incluem, em particular, células precursoras da retina.
[013] O problema da presente invenção é, portanto, fornecer um novo composto que estimulem a proliferação de células precursoras da retina.
[014] O problema é resolvido por um composto de fórmula (I). Outras modalidades preferidas estão sujeitas às reivindicações dependentes.
[015] Foi demonstrado que um composto de fórmula (I) estimula a produção de células precursoras retinianas de mamíferos. A ativação seletiva das células precursoras endógenas permite um reparo controlado e regeneração da retina. Assim, é possível restaurar a visão gerando endogenamente novas células precursoras por um composto de acordo com a presente invenção. Portanto, o composto é útil como uma substância terapeuticamente ativa no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas, isto é, como um medicamento.
[016] Assim, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) R12
H R1 N B
O A (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[017] A é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo 5-oxazolila, piridin-4-ila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila e 2-metiloxazol-5-ila.
[018] R1 e R12 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metóxi, trifluorometila, metila e difluorometóxi.
[019] B é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) R2 R2I R2II R2III O R3 O R3 I O R3 II R3III
O * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5II R5III (II) (III) (IV) (V) R2IV R 2V R2VI R2VII O R3IV O R3V R3VI R3VII * * R4IV R4 V R4 VI R4VII * R5 V * R5VI R5 VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX) em que,
[020] "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula, e
[021] R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, 2,2,2-trifluorometila e difluorometóxi.
[022] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa formas de sal de ácido não tóxico, terapeuticamente ativas, que o composto de acordo com a presente invenção é capaz de formar.
[023] O resíduo A pode ser um resíduo 5-oxazolila da fórmula (X)
O * N (X) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[024] Alternativamente, o resíduo A pode ser um resíduo de piridina-4-ila da fórmula (XI) *
N (XI) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[025] Alternativamente, o resíduo A pode ser um resíduo 1,2,4- triazol-1-ila da fórmula (XII)
N N * N (XII) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[026] Alternativamente, o resíduo A pode ser um resíduo 1,3,4- oxadiazol-2-ila da fórmula (XIII)
O *
N N (XIII) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[027] Alternativamente, o resíduo A pode ser um resíduo de 1H- imidazol-1-ila da fórmula (XIV) N * N (XIV) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[028] Alternativamente, o resíduo A pode ser um resíduo 2- metiloxazol-5-ila da fórmula (XV)
O * N (XV) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[029] Em uma modalidade da presente invenção, o centro assimétrico na posição do anel * do resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) tem a configuração conforme ilustrado abaixo, que é um composto de fórmula (Ii) R12
H R1 N B
O A (Ii) e B é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX), preferivelmente um resíduo de fórmula (II), (III) ou (IV),
R2 R2I R2II R2III O R3 O R3I O R3II O R3III * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5II R5 III (II) (III) (IV) (V) R2IV R2V R2VI R2VII O R3IV O R3 V R3VI R3VII * * R4 IV R 4V R4VI R4VII * R5V * R5VI R5 VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX) e R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII têm a mesma definição acima.
[030] Em outra modalidade da presente invenção, o centro assimétrico na posição do anel * do resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) está na configuração conforme ilustrado abaixo, que é um composto de fórmula (Iii) R12
H R1 N B
O A (Iii) e B é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) R2 R2I R2II R2III O R3 O R3I O R3II O R3III * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5II R5 III (II) (III) (IV) (V) R2IV R2V R2VI R2VII O R3IV O R 3V R3VI R3VII * * R4 IV R 4V R4VI R4VII * R5V * R5VI R5VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX)
e R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII têm a mesma definição acima.
[031] Em uma modalidade, o resíduo B é preferivelmente não substituído, isto é, os resíduos R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI, R2VII, R3VII, R4VI e R5VII são todos hidrogênio.
[032] Em uma modalidade, o resíduo B é preferivelmente monossubstituído, mais preferivelmente os resíduos R2, R3, R5, R2I, R3I, R5I, R2II, R3II, R5II, R2III, R3III, R5III, R2IV, R3IV, R5IV, R2V, R3V, R5V, R2VI, R3VI, R5VI, R2VII, R3VII e R5VII são hidrogênio e R4I, R4II, R4III, R4IV, R4VI e R4VII são selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi.
[033] Em outra modalidade, o resíduo B é preferivelmente monossubstituído, mais preferivelmente os resíduos R2, R4, R5, R2I, R4I, R5I, R2II, R4II, R5II, R2III, R4III, R5III, R2IV, R4IV, R5IV, R2V, R4V, R5V, R2VI, R4VI, R5VI, R2VII, R4VII e R5VII são hidrogênio e R3I, R3II, R3III, R3IV, R3VI e R3VII são selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro.
[034] Preferivelmente, no composto da presente invenção, R1 ou R12 é selecionado a partir do grupo consistindo em metóxi, cloro e flúor, mais preferivelmente metóxi, e R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII têm a mesma definição que acima.
[035] Em uma modalidade preferida, R1 é cloro ou metóxi, e R3, R3I, R3II, R3III, R 3IV, R3V, R3VI ou R3VII, é hidrogênio ou flúor. Mais preferivelmente, R1 é cloro ou metóxi, e R4, R4I, R4II, R4III, R4IV, R4V, R4VI ou R4VII, é hidrogênio ou metóxi. Os referidos compostos apresentam uma excelente atividade biológica.
[036] Uma modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ia) R2 O R3 R12
H R1 N R4 O R5 A (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[037] A, R1, R12, R2, R3, R4 e R5 têm a mesma definição que acima. Preferivelmente, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, metóxi e etóxi, mais preferivelmente metóxi. Preferivelmente, R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2, R4 e R5 são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2, R3 e R5 são hidrogênio.
[038] Outra modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ib) R12 O
H R1 N R2I
O I A R5 R3I R4I (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[039] A, R1, R12, R2I, R3I, R4I e R5I têm a mesma definição acima. Preferivelmente, R3I é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2I, R4I e R5I são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4I é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2I, R3I e R5I são hidrogênio.
[040] Outra modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ic) R2II O R3II R12
H R1 N O R4II O R5II A (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[041] A, R1, R12, R2II, R3II, R4II e R5II têm a mesma definição que acima. Preferivelmente, R3II é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2II, R4II e R5II são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4II é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2II, R3II e R5II são hidrogênio.
[042] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de fórmula (Id) R12
H R1 N R5III O O R4III
A R2III R3III (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[043] A, R1, R12, R2III, R3III, R4III e R5III têm a mesma definição que acima. Preferivelmente, R3III é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2III, R4III e R5III são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4III é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2III, R3III e R5III são hidrogênio.
[044] Outra modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ie) R2IV R3IV R12 O R4IV
H R1 N R5IV
O A (Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[045] A, R1, R2, R2IV, R3IV, R4IV e R5IV têm a mesma definição acima. Preferivelmente, R3VI é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2VI, R4VI e R5VI são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4VI é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2VI, R3IV e R5IV são hidrogênio.
[046] Outra modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (If) R12 O H R2V R1 N R3V
O A R5V R4V (If)
ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[047] A, R1, R2, R2V, R3V, R4V e R5V têm a mesma definição acima. Preferivelmente, R3V é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2V, R4V e R5V são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4V é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2V, R3V e R5V são hidrogênio.
[048] Outra modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ig) R12 R2VI
H R1 N R3VI
O A R5VI R4VI (Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[049] A, R1, R2, R2VI, R3VI, R4VI e R5VI têm a mesma definição acima. Preferivelmente, R3VI é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2VI, R4VI e R5VI são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4VI é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2VI, R3VI e R5VI são hidrogênio.
[050] Outra modalidade da presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ih)
R2VII R3VII R12 R4VII
H R1 N R5VII
O A (Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[051] A, R1, R2, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII têm a mesma definição acima. Preferivelmente, R3VII é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, e R2VII, R4VII e R5VII são hidrogênio. Mais preferivelmente, R4VII é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, e R2VII, R3VII e R5VII são hidrogênio.
[052] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) R2 O R3 R12
H R1 N R4 O R5 A (Ia) é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de fórmula (I), em que A, R1, R12, R2, R3, R4 e R5 são indicados na Tabela 1: Tabela 1: A R1 R12 R2 R3 R4 R5 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H 1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H 1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H 1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H 1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H 1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H 2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H 2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H 2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H 2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H 2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H 2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H 2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H 2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H 2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H 2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H 2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H 2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H 2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H 2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H 2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H 2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H 2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H 2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[053] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ib) R12 O
H R1 N R2I
O I A R5 R3I R4I (Ib) é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2I, R3I, R4I e R5I são indicados na Tabela 2:
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3
Tabela 2:
A R1 R12 R2I R3I R4I R5I piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H
Tabela 2: A R1 R12 R2I R3I R4I R5I piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[054] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ic) R2II O R3II R12
H R1 N O R4II O R5II A (Ic) é selecionado a partir do grupo consistindo no composto da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2II, R3II, R4II e R5II são como indicados na Tabela 3: Tabela 3: A R1 R12 R R3I I R4I I R5I I 2
I
I 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[055] Preferivelmente, o composto de fórmula (Id) R12
H R1 N R5III O O R4III
A (Id) R2III R3III é selecionado a partir do grupo consistindo no composto da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2III, R3III, R4III e R5III são como indicados na Tabela 4: Tabela 4: A R1 R12 R2I R3I II R4I II R5I I I
II 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[056] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ie) R2IV R3IV R12 O R4IV
H R1 N R5IV
O A (Ie)
[057] é selecionado a partir do grupo consistindo no composto da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2IV, R3IV, R4IV e R5IV são como indicados na Tabela 5: Tabela 5:
A R1 R12 R2I V R3I V R4I V R5I V
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[058] Preferivelmente, o composto de fórmula (If)
R12 O H R2V R1 N R3V
O A R5V R4V (If) é selecionado a partir do grupo consistindo no composto da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2V, R3V, R4V e R5V são como indicados na Tabela 6: Tabela 6: A R1 R12 R2V R3V R4V R5V 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[059] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ig) R12 R2VI
H R1 N R3VI
O A R5VI R4VI (Ig) é selecionado a partir do grupo consistindo no composto da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2VI, R3VI, R4VI e R5VI são como indicados na Tabela 7: Tabela 7: A R1 R12 R2V I R3V R4V I R5V I
I 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H 1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[060] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ih) R2VII R3VII R12 R4VII
H R1 N R5VII
O A (Ih) é selecionado a partir do grupo consistindo no composto da fórmula (I), em que A, R1, R12, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII são como indicados na Tabela 8: Tabela 8: A R1 R12 R2V R3V R4V II R5V II
II II 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CF3 H H H OCH3 H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H F H H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H CH3 H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H F H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H H OCH3 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCF2H H 1,2,4-triazol-1-ila CH3 H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCF2H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila Cl H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila F H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila F H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CF3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H CH3 H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H F H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H CH3 H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H F H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H H OCH3
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,2,4-triazol-1-ila OCH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CF3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila CH3 H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCF2H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila Cl H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila F H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CF3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H CH3 H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila H OCF2H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCF2H H H H OCH3 H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H F H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H CH3 H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H F H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H H OCH3
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCF2H H
1,3,4-oxadiazol-2-ila OCH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H F H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H H
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H F H H
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H F H H
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H F H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H H
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3
2-metiloxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H imidazolila CF3 H H CH3 H H imidazolila CF3 H H F H H imidazolila CF3 H H H H OCH3 imidazolila CF3 H H H OCF2H H imidazolila CF3 H H H OCH3 H imidazolila CH3 H H F H H imidazolila CH3 H H H H OCH3 imidazolila CH3 H H H OCF2H H imidazolila CH3 H H H OCH3 H imidazolila Cl H F H H H imidazolila Cl H H CH3 H H imidazolila Cl H H F H H imidazolila Cl H H H H H imidazolila Cl H H H H OCF2H imidazolila Cl H H H H OCH3 imidazolila Cl H H H OCF2H H imidazolila Cl H H H OCH3 H imidazolila F H H CH3 H H imidazolila F H H F H H imidazolila F H H H H OCH3 imidazolila F H H H OCF2H H imidazolila F H H H OCH3 H imidazolila H CF3 H CH3 H H imidazolila H CF3 H F H H imidazolila H CF3 H H H OCH3 imidazolila H CF3 H H OCF2H H imidazolila H CH3 H CH3 H H imidazolila H CH3 H F H H imidazolila H CH3 H H H OCH3 imidazolila H CH3 H H OCF2H H imidazolila H OCF2H H CH3 H H imidazolila H OCF2H H F H H imidazolila H OCF2H H H H OCH3 imidazolila H OCF2H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H F H H H imidazolila OCF2H H H CH3 H H imidazolila OCF2H H H F H H imidazolila OCF2H H H H H OCH3 imidazolila OCF2H H H H OCF2H H imidazolila OCF2H H H H OCH3 H imidazolila OCH3 H F H H H imidazolila OCH3 H H CH3 H H imidazolila OCH3 H H F H H imidazolila OCH3 H H H H H imidazolila OCH3 H H H H OCH3 imidazolila OCH3 H H H OCF2H H imidazolila OCH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CF3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CF3 H H F H H oxazol-5-ila CF3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CF3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CF3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila CH3 H F H H H oxazol-5-ila CH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila CH3 H H F H H oxazol-5-ila CH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila CH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila CH3 H H H OCH3 H oxazol-5-ila Cl H F H F H oxazol-5-ila Cl H F H H H oxazol-5-ila Cl H H CH3 H H oxazol-5-ila Cl H H F H H oxazol-5-ila Cl H H H Cl H oxazol-5-ila Cl H H H F H oxazol-5-ila Cl H H H H H oxazol-5-ila Cl H H H H OCF2H oxazol-5-ila Cl H H H H OCH3 oxazol-5-ila Cl H H H OCF2H H oxazol-5-ila Cl H H H OCH3 H oxazol-5-ila F H H CH3 H H oxazol-5-ila F H H F H H oxazol-5-ila F H H H H OCH3 oxazol-5-ila F H H H OCF2H H oxazol-5-ila F H H H OCH3 H oxazol-5-ila H CF3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CF3 H F H H oxazol-5-ila H CF3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CF3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H CH3 H CH3 H H oxazol-5-ila H CH3 H F H H oxazol-5-ila H CH3 H H H OCH3 oxazol-5-ila H CH3 H H OCF2H H oxazol-5-ila H OCF2H H CH3 H H oxazol-5-ila H OCF2H H F H H oxazol-5-ila H OCF2H H H H OCH3 oxazol-5-ila H OCF2H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H F H H H oxazol-5-ila OCF2H H H CH3 H H oxazol-5-ila OCF2H H H F H H oxazol-5-ila OCF2H H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCF2H H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCF2H H H H OCH3 H oxazol-5-ila OCH3 H F H H H oxazol-5-ila OCH3 H H CH3 H H oxazol-5-ila OCH3 H H F H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H H oxazol-5-ila OCH3 H H H H OCH3 oxazol-5-ila OCH3 H H H OCF2H H oxazol-5-ila OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CF3 H H CH3 H H piridina-4-ila CF3 H H F H H piridina-4-ila CF3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CF3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CF3 H H H OCH3 H piridina-4-ila CH3 H F H H H piridina-4-ila CH3 H H CH3 H H piridina-4-ila CH3 H H F H H piridina-4-ila CH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila CH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila CH3 H H H OCH3 H piridina-4-ila Cl H F H H H piridina-4-ila Cl H H CH3 H H piridina-4-ila Cl H H F H H piridina-4-ila Cl H H H H H piridina-4-ila Cl H H H H OCF2H piridina-4-ila Cl H H H H OCH3 piridina-4-ila Cl H H H OCF2H H piridina-4-ila Cl H H H OCH3 H piridina-4-ila F H H CH3 H H piridina-4-ila F H H F H H piridina-4-ila F H H H H OCH3 piridina-4-ila F H H H OCF2H H piridina-4-ila F H H H OCH3 H piridina-4-ila H CF3 H CH3 H H piridina-4-ila H CF3 H F H H piridina-4-ila H CF3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CF3 H H OCF2H H piridina-4-ila H CH3 H CH3 H H piridina-4-ila H CH3 H F H H piridina-4-ila H CH3 H H H OCH3 piridina-4-ila H CH3 H H OCF2H H piridina-4-ila H OCF2H H CH3 H H piridina-4-ila H OCF2H H F H H piridina-4-ila H OCF2H H H H OCH3 piridina-4-ila H OCF2H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H F H H H piridina-4-ila OCF2H H H CH3 H H piridina-4-ila OCF2H H H F H H piridina-4-ila OCF2H H H H H OCH3 piridina-4-ila OCF2H H H H OCF2H H piridina-4-ila OCF2H H H H OCH3 H piridina-4-ila OCH3 H F H H H piridina-4-ila OCH3 H H CH3 H H piridina-4-ila OCH3 H H F H H piridina-4-ila OCH3 H H H H H piridina-4-ila OCH3 H H H H OCH3 piridina-4-ila OCH3 H H H OCF2H H piridina-4-ila OCH3 H H H OCH3 H
[061] Resultados especialmente bons podem ser obtidos pelos seguintes compostos de acordo com a presente invenção: Tabela 9: Proliferação Comp. Estrutura Química Celular dentro de Nº. uma semana [%] 1 O 179
H Cl N
O N
O (racemato) 2 128
O
H Cl N
O O
N (racemato)
3 O 138
H Cl N
O O N
O (racemato) 4 106
O H F N O O
N (racemato) 5 O 133
H F N O N
O (racemato) 6 O 120
H Cl N
O O O
N (racemato) 7 O 123
H F N O O O O
N (racemato)
8 O 117
H Cl N
O O O O
N (racemato) 9 O 118
H F N O O O
N (racemato) 10 O 121
H F N O O N
O (racemato) 11 140
O H O N O O
N (racemato) 12 O 230
H O N O N
O (racemato)
13 O 137
H O N O O O
N (racemato) 14 O 196
H O N O O N
O (racemato) 15 122
O H O N O
N (racemato) 16 O 143
H O N O O
N (racemato) 17 O 114
H O N O
N (racemato)
18 O 104
H O N O O O
N (racemato) 19 O 110
H O N O O
N (racemato) 20 O 113
H O N O O O O
N (racemato) 21 O 126
H Cl N
O O
N enantiômero com o tempo de retenção mais curto a partir da resolução de HPLC quiral 22 O 120
H N O N
O (racemato)
23 O 116
H N O O
N (racemato) 24 F 126
O F O H N O O
N (racemato) 25 O 120
H N O O
N enantiômero com o tempo de retenção mais curto a partir da resolução de HPLC quiral 26 F 138
O F O H N O O
N enantiômero com o tempo de retenção mais curto a partir da resolução de HPLC quiral 27 F 106
O F O H N O O
N enantiômero com o tempo de retenção mais longo a partir da resolução de HPLC quiral 28 O 118
F F H N F O N N
N (racemato) 29 O 108
H F N N O N
O (racemato) 30 O 119
H Cl N
O O
N (racemato) 31 137
O
H Cl N
O O
N (racemato) 32 113
O
H Cl N
O O
N (racemato)
H Cl N
O O
N (racemato) 34 H 129 Cl N O
O N
O (racemato) 35 O 125
H Cl N
O N
O (racemato) 36 124
H Cl N
O O
N (racemato) 37 O F 158
H Cl N
O N
O (racemato)
38 O 122
H Cl N Cl
O N
O (racemato) 39 F 132
O
H Cl N
F O O
N (racemato) 40 O 107
H Cl N
O O N
O (racemato) 41 O 114
H Cl N
O O O
N (racemato) 42 O 124
H Cl N
F O O
N enantiômero com o tempo de retenção mais curto a partir da resolução de HPLC quiral C* --- 100 C * = Experimento de controle (ausência de um composto de acordo com a presente invenção)
[062] A expressão "enantiômero com o tempo de retenção mais curto da resolução de HPLC quiral" significa que o enantiômero vem primeiro na HPLC quiral ao aplicar as condições descritas no Método de Separação Quiral A, B, C ou D correspondente. No contexto da presente invenção, o enantiômero com o tempo de retenção mais curto também é chamado de "primeiro enantiômero" e aquele com o tempo de retenção mais longo "segundo enantiômero".
[063] Em particular, os compostos de fórmula (1), (11), (12), (14), (16) e (38) apresentam excelentes resultados no que diz respeito à estimulação de células precursoras e, em particular, de células precursoras da retina. Dentro de uma semana, o composto de fórmula (1) mostrou um aumento de proliferação celular de 79%, o composto de fórmula (11) de 40%, o composto de fórmula (12) de 130%, o composto de fórmula (14) de 96%, composto de fórmula (16) de 43% e composto de fórmula (38) de 58%.
[064] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a presente invenção para uso como um medicamento.
[065] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável; e um composto de fórmula (I) R12
H R1 N B
O A (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que:
[066] A é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo 5-oxazolila, piridin-4-ila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila e 2-metiloxazol-5-ila.
[067] R1 e R12 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metóxi, trifluorometila, metila e difluorometóxi.
[068] B é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) R2 R2I R2II R2III O R3 O R3I O R3II O R3III * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5II R5III (II) (III) (IV) (V) R2IV R 2V R2VI R2VII O R3IV O R3 V R3 VI R3VII * * R4IV R4 V R4 VI R4VII * R5 V * R5VI R5 VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX) em que,
[069] "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula, e
[070] R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metóxi e etóxi como uma substância terapeuticamente ativa.
[071] O termo "composição farmacêutica", conforme usado aqui, significa uma composição que é adequada para administração a pacientes humanos para o tratamento e/ou prevenção de doenças. A referida composição farmacêutica estimula eficientemente a proliferação, migração ou proliferação e migração de células precursoras retinianas endógenas em um paciente.
[072] O termo "prevenção" refere-se à prevenção ou redução de sinais e sintomas associados a doenças neurorretinianas, em particular de doenças neurorretinianas primárias que levam à perda de fotorreceptores ou degeneração da camada fotorreceptora da retina em objetos que estão em risco de desenvolver a doença. Nesses objetos, um fator predisponente pode ser retido, mas os sinais e/ou sintomas da doença não ocorrem ou levam muito mais tempo para se desenvolver. Além disso, também inclui a prevenção de uma deterioração adicional dos sintomas, uma vez que a doença ocorreu.
[073] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica compreende um transportador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável; e um composto de fórmula (I) como definido acima, preferivelmente um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) ou (Ih). Mais preferivelmente, compreende um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) ou (Ih) conforme divulgado na Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3, Tabela 4, Tabela 5, Tabela 6, Tabela 7 e Tabela 8 acima.
[074] Como já mencionado, pode ser demonstrado que os compostos de acordo com a presente invenção e as composições de acordo com a presente invenção estimulam a proliferação de células precursoras da retina. Assim, eles são adequados no tratamento e/ou prevenção de doenças retinianas, em particular de doenças retinianas que levam à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa.
[075] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são particularmente úteis no tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada do grupo consistindo em distrofias retinianas herdadas, degeneração de fotorreceptores adquiridos ou induzida por fármacos, doenças oculares infecciosas e doenças inflamatórias oculares por indução da proliferação de células precursoras da retina. Assim, devido aos compostos e composições da presente invenção, é possível reverter os danos dos fotorreceptores causados por uma doença restaurando ou regenerando células precursoras da retina, e não apenas para tratar a perda de visão causada por danos às células da retina.
[076] Doenças retinianas que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a presente invenção são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo em retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sindrômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporádicas ligadas ao cromossomo X, distrofias de cone de bastonete, síndrome de Usher, doença de Stargardt, distrofias de bastonete de cone, distrofias de cone, acromatopsia, monocromacia de cone azul, síndrome de S-cone aumentada, distrofias de bastonete, corideremia, amaurose congênita de Leber, juvenil Retinosquise ligada ao cromossomo X (JXLR), fundo albipunctato, retinite punctata albescens, mancha da retina de Kandori, distrofia retiniana do cristalino de bietti, distrofia macular de brilho fenestrada, distrofia foveomacular viteliforme vitropatia estacionária de início adulto, doença de Batten, cegueira noturna estacionária congênita, vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), albinismo ocular, albinismo oculocutâneo, hipoplasia de fóvea, abetalipoproteinemia, síndrome de Stickler, distrofia retiniana (tipo Bótnia), maculopatia do cristalino (relacionada a fármacos, hiperoxalúria, cistinose, síndrome de Sjogren-Larsson), maculopatia do cristalino da África Ocidental, retinopatia solar, retinopatia de talco, retinopatia diabética, retinopatia falciforme, telangectasia macular, doença de eales, oclusão da artéria retiniana central/ramificada (CRAO/BRAO), oclusão da veia retiniana central/ramificada (CRVO/BRVO), vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV),
maculopatias induzidas por fármacos, incluindo cloroquina, hidroxicloroquina, fenotiazina, sulfato de quinina, tioridazina, clofazimina, colopromazina, deferoxamina, derivados de cloroquina, cisplatina, carmustina, clofazimina e vigabatrina; maculopatias induzidas por cristal incluindo tamoxifeno, talco, cantaxantina, metoxiflurano e nitrofurantoína; edema macular cistóide (CME) incluindo epinefrina, latanoprost, ácido nicotínico; necrose retiniana externa progressiva (PORN), necrose retiniana aguda (ARN), retinite CMV, sarcoidose, coriorretinite placóide posterior sifilítica aguda, coriorretinite de tuberculose, retinocoroidite toxoplasmática, uveíte posterior e vasculite retiniana, uveíte intermediária, planite posterior +/- CME, enoftalmite (anterior e/ou posterior), esclerite posterior, síndromes de mascaramento, coroidite multifocal e panuveíte (MCP), coroidopatia interna pontilhada (PIC), retinocoroidopatia birdshot, neuroretinopatia macular aguda (AMN) e retinopatia externa oculta zonal aguda (AZOOR).
[077] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em distrofias retinianas hereditárias, incluindo retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sindrômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporádicas ligadas ao cromossomo X, distrofias de cone de bastonete, síndrome de Usher, doença de Stargardt, distrofias de bastonete de cone, distrofias de cone, acromatopsia, monocromacia de cone azul, síndrome de S-cone aumentada, distrofias de bastonete, corideremia, amaurose congênita de Leber, juvenil Retinosquise ligada ao cromossomo X (JXLR), fundo albipunctato, retinite punctata albescens, mancha da retina de Kandori, distrofia retiniana do cristalino de bietti, distrofia macular de brilho fenestrada, distrofia foveomacular viteliforme vitropatia estacionária de início adulto, doença de Batten, cegueira noturna estacionária congênita, vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), albinismo ocular, albinismo oculocutâneo, hipoplasia de fóvea, abetalipoproteinemia, síndrome de Stickler e distrofia retiniana (tipo Bótnia). Mais preferivelmente, o composto da presente invenção é usado no tratamento e/ou prevenção de retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sindrômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporádicas ligadas ao cromossomo X.
[078] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção da degeneração adquirida selecionada a partir do grupo consistindo em maculopatia cristalina (relacionada a fármacos, hiperoxalúria, cistinose, síndrome de Sjogren-Larsson), maculopatia cristalina da África Ocidental, retinopatia solar, retinopatia de talco, retinopatia diabética, retinopatia falciforme, telangectasia macular, doença de eales, retinosquise periférica.
[079] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de degeneração retiniana relacionada com vascular selecionada a partir do grupo consistindo em oclusão da artéria retiniana central/ramificada (CRAO/BRAO), oclusão da veia retiniana central/ramificada (CRVO/BRVO), vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV).
[080] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de maculopatias induzidas por fármacos selecionadas a partir do grupo consistindo em cloroquina, hidroxicloroquina, fenotiazina, sulfato de quinina, tioridazina, clofazimina, colopromazina, deferoxamina, derivados de cloroquina, cisplatina, carmustina, clofazimina e vigabatrina, bem como maculopatias induzidas por cristal, incluindo tamoxifeno, talco, cantaxantina, metoxiflurano, nitrofurantoína, edema macular cistoide (CME) incluindo epinefrina, latanoprost e ácido nicotínico.
[081] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de doenças oculares infecciosas e/ou inflamatórias selecionadas a partir do grupo consistindo em necrose retiniana externa progressiva (PORN), necrose retiniana aguda (ARN), retinite por CMV, Sarcoidose, coriorretinite placoide sifilítica posterior aguda, coriorretinite tuberculosa, retinocoroidite toxoplasmática, uveíte posterior e vasculite retiniana, uveíte intermediária, pars planitis +/- CME, enoftalmite (anterior e/ou posterior), esclerite posterior e síndromes mascaradas.
[082] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de síndromes de pontos brancos selecionados a partir do grupo consistindo em coroidite multifocal e panuveíte (MCP), coroidopatia interna pontilhada (PIC), retinocoroidopatia birdshot, síndrome histoplasmose ocular presumida (POHS), neuroretinopatia macular aguda (AMN) e retinopatia externa oculta zonal aguda (AZOOR).
[083] O composto ou a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrado a um paciente, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. "Paciente", conforme usado aqui, inclui mamíferos como humanos, primatas não humanos, ratos, camundongos, coelhos, lebres, cães, gatos, cavalos, vacas e porcos, preferivelmente humanos.
[084] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[085] Preferivelmente, tal composição farmacêutica fornece propriedades de liberação controlada. O termo "composições farmacêuticas de liberação controlada" aqui se refere a qualquer composição ou forma de dosagem, que compreende o composto da presente invenção e que é formulado para fornecer uma maior duração de resposta farmacológica após a administração da forma de dosagem do que normalmente experimentada após a administração de uma composição de liberação imediata correspondente compreendendo o mesmo fármaco na mesma quantidade. A liberação controlada pode ser estendida por vários meses, dependendo da matriz usada. Preferivelmente, a liberação do composto de acordo com a presente invenção ocorre ao longo de um período de até 12 meses, mais preferivelmente ao longo de um período de até 6 meses. Tal formulação de liberação controlada resulta em um maior conforto do paciente e em custos significativamente mais baixos.
[086] O material de matriz usado para uma composição farmacêutica de acordo com o presente pode compreender agentes de controle de liberação hidrofóbicos. É preferivelmente selecionado a partir de, mas não limitado a, dispersão de acetato de polivinila, etil celulose, acetato de celulose, propionato de celulose (peso molecular inferior, médio ou superior), propionato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, triacetato de celulose, poli (metil metacrilato), poli (etil metacrilato), poli (butil metacrilato), poli (isobutil metacrilato) e poli (hexil metacrilato), poli (isodecil metacrilato), poli (lauril metacrilato), poli (fenil metacrilato), poli (metil acrilato), poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato), poli (octadecil acrilato), ceras tais como cera de abelha, cera de carnaúba, cera de parafina, cera microcristalina e ozocerite; álcoois graxos, tais como álcool cetoestearílico, álcool estearílico, álcool cetílico e álcool miristílico, e ésteres de ácidos graxos, tais como gliceril monoestearato; monooleato de glicerol, monoglicerídeos acetilados, tristearina, tripalmitina, cera de ésteres cetílicos, gliceril palmitostearato, gliceril behenato ou óleos vegetais hidrogenados.
[087] O composto da invenção pode ser administrado ao olho através de uma variedade de vias, incluindo, mas não se limitando a aplicação tópica no olho ou por injeção intraocular, por exemplo, no espaço vítreo ou sub-retiniano (interfotorreceptor); localmente por inserção ou injeção no tecido que envolve o olho; sistemicamente por via oral ou por injeção subcutânea, intravenosa ou intramuscular; ou via cateter ou implante. Mais preferivelmente, o composto da presente invenção é entregue administrado por injeção intraocular. O composto da invenção pode ser administrado antes do início da condição para prevenir a sua ocorrência, tal como durante a cirurgia ocular, imediatamente após o início da condição patológica ou durante a ocorrência de uma condição aguda ou prolongada.
[088] Dependendo do modo de administração pretendido, o composto de acordo com a presente invenção pode ser incorporado em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, líquidos, incluindo soluções, suspensões e emulsões, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós ou o semelhantes, preferivelmente formas de dosagem adequadas para administração única de dosagens precisas, ou formas de dosagem de liberação sustentada para administração contínua controlada. Os mais preferidos são os líquidos.
[089] As formas de dosagem líquidas farmaceuticamente administráveis podem ser, por exemplo, uma solução, uma suspensão ou uma emulsão, preferivelmente uma solução compreendendo um composto da presente invenção e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, como por exemplo, água,
solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, DMSO e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsionantes, agentes tamponantes de pH e semelhantes. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio e oleato de trietanolamina.
[090] A presente invenção também se refere a um método de tratar uma doença retiniana que leva à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa, compreendendo a administração de um composto de fórmula (I), preferivelmente (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um seu diastereômero correspondente a um paciente com a doença retiniana de modo a ser administrado a um olho do paciente em uma quantidade eficaz para tratar a doença retiniana. Os compostos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) são definidos acima em detalhe. Seção experimental Preparação dos Compostos da Invenção
[091] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica, ou modificações que são familiares aos versados na técnica. Os materiais de partida usados neste documento estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica, tais como os métodos descritos em livros de referência padrão, tais como "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-X1N" (publicado com Wiley-lnterscience, ISSN: 1934-4783). Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo.
[092] Os esquemas são representativos de métodos úteis na síntese dos compostos da presente invenção e os exemplos de suporte. Eles não devem restringir o escopo da invenção de forma alguma. Métodos Gerais - Síntese Método 1: Esquema 1: onde R1, R12, R2, R3, R4 e R5 são conforme descritos na fórmula I.
[093] Compostos de geral a fórmula Ia (Esquema 1) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XVII usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Método 2 Esquema 2: onde A, R1, R12, R2I, R3I, R4I e R5I são conforme descritos na fórmula I.
[094] Os compostos de fórmula geral Ib (Esquema 2) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XVIII usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Método 3: Esquema 3: onde A, R1, R12, R2II, R3II, R4II e R5II são conforme descrito na fórmula I.
[095] Os compostos de fórmula geral Ic (Esquema 3) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XIX usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Método 4: Esquema 4: onde A, R1, R12, R2III, R3III, R4III e R5III são como descritos na fórmula I.
[096] Os compostos de fórmula geral Id (Esquema 4) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XX usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica.
Método 5: Esquema 5: onde A, R1, R12, R2IV, R3IV, R4IV e R5IV são conforme descritos na fórmula I.
[097] Os compostos de fórmula geral Ie (Esquema 5) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XXI usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Método 6: Esquema 6: onde A, R1, R12, R2V, R3V, R4V e R5V são conforme descrito na fórmula I.
[098] Os compostos de fórmula geral If (Esquema 6) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XXII usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica.
Método 7: Esquema 7: onde A, R1, R12, R2VI, R3VI, R4VI e R5VI são como descritos na fórmula I.
[099] Os compostos de fórmula geral Ig (Esquema 7) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XXIII usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Método 8: Esquema 8: onde A, R1, R12, R2VII, R3VII, R4VII e R5VII são conforme descrito na fórmula I.
[100] Os compostos de fórmula geral Ih (Esquema 8) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral XVI com um ácido carboxílico de fórmula geral XXIV usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica.
Método 9: Esquema 9: onde R1, R12 são conforme descritos na fórmula I.
[101] Os compostos de fórmula geral XVIa (Esquema 9) podem ser preparados por redução do grupo nitro em compostos de fórmula geral XXVII usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Os compostos de fórmula geral XXVII podem ser preparados a partir de aldeídos de fórmula geral XXV por reação na presença de um reagente como isocianometano) sulfonil-4- metilbenzeno (XXVI) na presença de uma base como carbonato de potássio. Método 10: Esquema 10: onde R1, R12 são conforme descrito na fórmula I e R são grupos hidróxi ou R em conjunto com o átomo de boro formam um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
[102] Os compostos de fórmula geral XVIb (Esquema 10) podem ser preparados por redução do grupo nitro em compostos de fórmula geral XXX usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica. Os compostos de fórmula geral XXX podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas gerais XXVIII e XXIX na presença de um catalisador de paládio, como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e uma base, como carbonato de potássio ou outras condições de reação de acoplamento Suzuki-Miyaura conhecidas por químicos especializados na técnica de síntese orgânica. Método 11: Esquema 11: onde R1, R12 são como descritos na fórmula I, R são grupos hidróxi ou R em conjunto com o átomo de boro formam um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
[103] Os compostos de fórmula geral I (Esquema 11) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas gerais XXXIII e XXXII na presença de um catalisador de paládio, como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e uma base, como carbonato de potássio ou outras condições de reação de acoplamento Suzuki-Miyaura conhecidas pelos químicos versados na técnica de síntese orgânica. Os compostos de fórmula geral XXXII podem ser preparados reagindo compostos de fórmula geral de XXXI com um ácido carboxílico de fórmula geral XVII-XXIV usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técnica.
Método 12: Esquema 12: onde R1, R12 são como descrito na fórmula I, R são grupos hidróxi ou R em conjunto com o átomo de boro formam um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
[104] Os compostos de fórmula geral XVIc (Esquema 12) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas gerais XXXI e XXXIII na presença de um catalisador de paládio, como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e uma base, como carbonato de potássio ou outras condições de reação de acoplamento Suzuki-Miyaura conhecidas pelos químicos versados na técnica de síntese orgânica. Métodos Analíticos
[105] Os espectros de 1H RMN foram registrados em solução DMSO-d6/CD3OD/CDCl3 em tubos de 5 mm o.d. [tubos Wilmad RMN (Sigma-Aldrich), 5 mm de Parede Fina, 17,78 cm (7") de comprimento] a 300,0 K e foram coletados em Bruker Avance NMRS- 400 a 400 MHz para 1H. Os desvios químicos (δ) são relativos a CDCl3 (CDCl3 = 7,26 ppm), DMSO-d6 (DMSO-d6 = 2,5 ppm), CD3OD (CD3OD = 3,3 ppm) e expressos em ppm. Os desvios químicos em CDCl3, DMSO-d6 e CD3OD são relativos ao tetrametilsilano (TMS, = 0,00 ppm) e expressos em ppm. HPLC analítica
[106] Método HPLC analítica A: Coluna Chromegabond WR C18 (3 cm x 3,2 mm, 3 µ) operada com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Como fases móveis, 0,02% TFA em água (fase móvel C) e 0,02% TFA em CH3CN (fase móvel D) foram usados em um gradiente começando em 90% C e 10% D, alterado para 10% C e 90% D em 3,0 min, depois para 90% C e 10% D em 4,0 min, que foi mantido constante até 5,1 min.
[107] Método HPLC analítica B: Coluna Restek Ultra AQ C18 (30 x 2,1 mm, 3u) operada com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Como fases móveis, 0,05% HCOOH em água (fase móvel A) e CH3CN (fase móvel B) foram usados em um gradiente começando em 98% A e 2% B mantido por 0,75 min, depois para 90% A e 10% B em 1,5 min, adicionalmente a 2% A e 98% B em 3,0 min, manteve esta composição de fase móvel até 4,0 min e, finalmente, de volta à condição inicial em 5,0 min. HPLC Preparativa
[108] Método de HPLC preparativa A: Foi usada a coluna Waters Sunfire C18 OBD Prep, 100 A, 5 µm, 19 mm x 100 mm com cartucho de proteção SunFire C18 Prep, 100 A, 10 µm, 19 mm x 10 mm. Água deionizada (fase A) e metanol de grau HPLC (fase B) foram usados como eluente.
[109] Método B de HPLC preparativa: Instrumento de autopurificação Waters com uma coluna YMC Triart C18 (250 x 21,2 mm, 5 µ) operada à temperatura ambiente com uma taxa de fluxo de 16 mL/min. As amostras foram eluídas com 20 mM de bicarbonato de amônio em água (fase móvel A) e acetonitrila (fase móvel B) e um perfil de gradiente de 70% A e 30% B inicialmente, depois 45% A e 55% B em 3 min, adaptado para 20% A e 80% B em 20 min, depois para 5% A e 95% B em 21 min, que foi mantido constante por 2 min. As frações puras foram concentradas para produzir o produto final.
Métodos para Separação Quiral SFC Quiral
[110] Método de separação quiral A: A separação foi realizada usando Agilent Prep-HPLC, Coluna: Regis Reflect C-Amilose A contendo tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) (250 x 30 mm, 5μ), Fluxo: 35 g/min, Fase Móvel : 35% CO2 + 65% (0,1% NH3 em MeOH), ABPR: 100 bar, Temperatura: 35ºC.
[111] Método de separação quiral B: A separação foi realizada usando Agilent Prep-HPLC, Coluna: Daicel Chiralpak IG (250x20 mm) contendo tris (3-cloro-5 metilfenilcarbamato) amilose substituída imobilizada em 5 µm de sílica; Fluxo: 25 g/min, Fase móvel: 45% CO2 + 55% (0,1% NH3 em MeOH), ABPR: 120 bar, Temperatura: 35ºC.
[112] Método de separação quiral C: A separação foi realizada usando: Coluna: Regis Reflect C-Amilose A contendo tris (3,5- dimetilfenilcarbamato) (250 x 30 mm, 5 µ), fase móvel: 40% CO2 + 60% (0,1% amônia em MeOH), Taxa de fluxo: 25,0 g/min, Tempo de execução: 10 min, Comprimento de onda: 220 nm, ABPR: 110 bar, Temperatura: 35ºC, Solubilidade: Metanol. HPLC preparativa quiral
[113] Método de separação quiral D: realizado usando uma coluna Daicel Chiralpak AD-H (250 × 20 mm × 5 μm) revestida com amilose-tris (3,5-dimetilfenilcarbamato); Fase móvel: Hexano-IPA- MeOH, 70-15-15 Taxa de fluxo: 12 mL/min; Temperatura da coluna: 24ºC; Comprimento de onda: 210 nm, 225 nm, 254 nm). Procedimentos Sintéticos Gerais
[114] Procedimento de acoplamento A: o ácido carboxílico (1,1 mmol) e uma solução de N-hidroxibenzotriazol em DMSO (100 g/L, 2 mL, 1,5 mmol) foram colocados em um frasco e o derivado de anilina (1 mmol) foi adicionado. Se amina foi usada como um cloridrato, Et3N (1 mmol) também foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 30 min em um agitador e EDC (1,2 mmol) foi adicionado. Depois que todos os reagentes foram carregados, o frasco foi selado e agitado em um agitador por 1 h. Se uma solução transparente foi formada, o frasco foi deixado à temperatura ambiente por 24 h. Caso contrário, a mistura de reação foi mantida em um banho de sonicação por 24 h (forte aquecimento deve ser evitado). Se for observado um forte espessamento da mistura de reação de forma que a agitação não seja eficaz, 0,2 mL de DMSO podem ser adicionados em uma porção. A mistura de reação em bruto foi analisada por LC-MS e, em seguida, submetida à purificação cromatográfica. A purificação foi realizada usando sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detector de massa. Síntese de Intermediários Preparação de 5-(2-metóxi-4-nitrofenila)oxazol
[115] A uma solução agitada de 2-metóxi-4-nitrobenzaldeído (3,00 g, 16,6 mmols) em metanol (20mL) foi adicionado 1- (isocianometano) sulfonil-4-metilbenzeno (3,80 g, 19,9 mmols) seguido por K2CO3 (8,00 g, 58,0 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante duas horas. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída em acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluído com 30% de acetato de etila em hexano) para obter 5-(2-metóxi-4-nitrofenil)-1,3-oxazol (2,1 g, 57%). LCMS: 221 (M+H).
Preparação de 3-metóxi-4-(1,3-oxazol-5-ila)anilina O NO2 O NH2
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[116] A uma solução agitada de 5-(2-metóxi-4-nitrofenil)-1,3- oxazol (1,00 g, 4,52 mmols) em etanol (20 mL) foram adicionados cloreto de estanho (II) (5,14 g, 27,1 mmols) e solução conc. de HCl (6 mL) gota a gota a 0ºC e depois agitada durante 6 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com solução de NaHCO3 (20 mL), extraída com acetato de etila (3 x 200 mL) e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter produto bruto de 3-metóxi-4-(1,3-oxazol-5-ila)anilina (700 mg, 81%). LCMS: 191 (M+H). Preparação de 5-(2-cloro-4-nitrofenil)-1,3-oxazol
[117] A uma solução agitada de 2-cloro-4-nitrobenzaldeído (3 g, 16,16 mmols) e 1-(isocianometano) sulfonil-4-metilbenzeno (4,1 g, 21,0 mmols) em MeOH (30mL) foi adicionado K2CO3 (8,9 g, 64,66 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante duas horas. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluído com 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar 5- (2-cloro-4-nitrofenil)-1,3-oxazol (2,1 g, 57%). LCMS: 225,2 (M+H).
Preparação de 3-cloro-4-(1,3-oxazol-5-ila) anilina Cl NO2 Cl NH2
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[118] A uma solução agitada de 5-(2-cloro-4-nitrofenil)-1,3- oxazol (3 g, 13,4 mmols) em EtOH (40 mL) foram adicionados SnCl2 di-hidratado (12,08 g, 53,57 mmols) e HCl conc. (5 mL) gota a gota a 0ºC e a mistura de reação foi agitada durante 30 min a 80ºC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi neutralizada usando uma solução de NaOH a 2N e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi completamente lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para render 3-cloro- 4-(1,3-oxazol-5-ila)anilina (1,5 g, 57%). LCMS: 195 (M+H). Preparação de 5-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,3-oxazol
[119] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-nitro benzaldeído (5 g, 29,56 mmols) e 1-(isocianometano) sulfonil-4-metilbenzeno (7,5 g, 38,43 mmols) em MeOH (35 mL) foi adicionado K2CO3 (16,3 g, 118,27 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante duas horas. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluído com 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar 5- (2-fluoro-4-nitrofenil)-1,3-oxazol (2,5 g, 40%). LCMS: 209,2 (M+H).
Preparação de 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5-ila) anilina F NO2 F NH2
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[120] A uma solução agitada de 5-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,3- oxazol (700 mg, 3,36 mmols) em EtOH (35 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) SnCl2 di-hidratado (3,03 g, 13,46 mmols)) e HCl conc. (2 mL) gota a gota a 0ºC e a mistura de reação foi agitada durante 30 min a 80ºC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi neutralizada com uma solução de NaOH a 2N e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi completamente lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para render 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5-ila)anilina (350 mg, 53%). LCMS: 179 (M+H). Preparação de 5-(2-metil-4-nitrofenila)oxazol
[121] A uma solução agitada de 2-metil-4-nitrobenzaldeído (1,02 g, 6,05 mmols) e 1-(isocianometano)sulfonil-4-metilbenzeno (1,36 g, 7,05 mmols) em MeOH (25 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,67 g, 12,1 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante duas horas. Após o consumo do material de partida por TLC, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL)). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL),
salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash para obter 5-(2-metil-4- nitrofenil)oxazol (1,2 g, 91%). Preparação de 3-metil-4-(oxazol-5-ila) anilina NO2 NH2
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[122] A uma solução agitada de 5-(2-metil-4-nitrofenil)oxazol (1,1 g, 5,39 mmols) em etanol (20 mL) foi adicionado de cloreto de estanho (II) dihiratado (4,08 g, 21,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 0ºC e HCl conc. (3,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi então agitada durante 0,5 h a 80ºC. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de solução de NaHCO3 (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 mL), salmoura (15 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter 3-metil-4-(oxa zol-5- ila)anilina (2C1) (610 mg, 65%). Preparação de 5-(3-metil-4-nitrofenila)oxazol
[123] A uma solução agitada de 3-metil-4-nitrobenzaldeído (2,01 g, 12,1 mmols) e 1-(isocianometano)sulfonil-4-metilbenzeno (2,6 g, 13,3 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado K2CO3 (3,34 g, 24,2 mmols) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante duas horas. Após o consumo completo do material de partida por TLC, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (40 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (30 mL) e salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica (para obter 5-(3-metil-4-nitrofenil)oxazol (1,9 g, 76%). Preparação de 2-metil-4-(oxazol-5-ila) anilina NO2 NH2
O O N N
[124] A uma solução agitada de 5-(3-metil-4-nitrofenila)oxazol) (1,8 g, 5,39 mmols) em metanol (20 mL) foi adicionado Raney Ni (2,0 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de H2 durante 18 h. Após consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter 2-metil-4- (oxazol-5-ila)anilina (1,3 g, 84%). LCMS: 174,7 (M+H) Preparação de 5-(4-nitro-2-(trifluorometila)fenila)oxazol
[125] A uma solução agitada de 4-nitro-2-(trifluorometila) benzaldeído (2,0 g, 9,13 mmols) e 1-(isocianometano)sulfonil-4- metilbenzeno (2,05 g, 10,5 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado K2CO3 (2,52 g, 18,26 mmols) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante duas horas. Após o consumo do material de partida por TLC, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL)) A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para obter 5-(4-nitro-2- (trifluorometila)fenila)oxazol (1,66 g, 72%). Preparação de 4-(oxazol-5-ila)-3-(trifluorometila) anilina
[126] A uma solução agitada de 5-(4-nitro-2- (trifluorometila)fenila)oxazol (1,545 g, 5,99 mmols) em etanol (30 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) di-hidratado (5,40 g, 23,95 mmols) na sala temperatura. A mistura foi arrefecida a 0ºC e HCl conc. (3,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi então agitada durante duas horas a 80ºC. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de solução de NaHCO3 (70 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (40 mL), salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter 4-(oxazol-5-ila)-3-(trifluorometila)anilina (1,13 mg, 83%). Preparação de 4-(2-metóxi-4-nitrofenila) piridina
[127] A uma solução agitada de 1-bromo-2-metóxi-4- nitrobenzeno (5 g, 21,55 mmols) em 1,4 dioxano (50 ml) e água (10 ml) foram adicionados ácido (piridin-4-ila)borônico (3,97 g, 32,32 mmols) e K2CO3 (8,92 g, 64,65 mmols). Após desgaseificação com nitrogênio por 10 min, Pd(Ph3P)4 (0,498 g, 0,431 mmol) foi adicionado e o frasco foi desgaseificado novamente com nitrogênio para então deixar a mistura de reação ser agitada a 85-90ºC por 12 h. Depois de se completar a reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) seguido de lavagem da camada de acetato de etila com água (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada à secura e a massa bruta foi purificada por cromatografia em coluna flash para fornecer 4-(2-metóxi-4-nitrofenil) piridina. LCMS: 230 (M+H). Preparação de 3-metóxi-4-(piridin-4-ila) anilina
[128] Um frasco contendo 4-(2-metóxi-4-nitrofenila)piridina (2,5 g, 10,8 mmols) foi lavado com gás nitrogênio e 10% Pd/C (2,3 g, 21,7 mmols) foi adicionado. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado à mistura, o fornecimento de N2 foi substituído por H2 e a suspensão preta foi agitada sob H2 durante 5 h após o que a reação foi completada. A suspensão foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila e concentrada sob vácuo para render 3-metóxi-4- (piridin-4-ila)anilina ((1,42 g, 65,2%). LCMS: 200 (M+H). Preparação de ácido 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico
O O HO HO O OH O O O O
[129] A uma solução agitada de ácido 7-hidróxi-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-2-carboxílico (200 mg, 1,02 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 10% solução aquosa de NaOH (1,5 mL), seguida pela adição gota a gota de Me2SO4 (sulfato de dimetila) (0,24 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50ºC durante 10 min, seguida de mais adição de NaOH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi mantida por uma hora a 50ºC antes de ser coleada e vertida em água gelada (10 mL), acidificada com HCl a 6N e extraída com 10% MeOH/DCM (1 x 15 mL). A parte orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e lavada com éter e pentano para render ácido 7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 2-carboxílico (150 mg, 69%). LCMS: 211,2 (M+H). Preparação de cloreto de croman-3-carbonila
[130] A uma solução de ácido croman-3-carboxílico (750 mg, 4,21 mmols) em DCM seco (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,45 mL, 6,32 mmols) a 0ºC seguido por DMF (catalítico). Após a adição, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e aquecida ao refluxo durante duas horas. A massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e seco sob vácuo. Preparação de N-(4-bromo-2- (difluorometóxi)fenila)croman-3-carboxamida
[131] Uma solução de cloreto de croman-3-carbonil em DCM seco (10 mL) foi adicionada à mistura de 4-bromo-2- (difluorometóxi)anilina (600 mg, 2,521 mmols) e trietilamina (1,1 mL, 7,563 mmols) em seco DCM (10 mL) a 0ºC. Após a adição, a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 3 h. A reação foi diluída com DCM (5 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna deu N-(4-bromo-2- (difluorometóxi)fenila) croman-3-carboxamida (520 mg, 62%). Composto (1): N-(3-cloro-4-(1,3-oxazol-5- ila)fenila)cromano-3-carboxamida
O
H Cl N
O O N
[132] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina (100 mg, 0,51 mmol) e ácido cromano-3-carboxílico (109 mg, 0,61 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (392 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(1,3-oxazol-5-ila)fenil)cromano-3-carboxamida (34 mg, 18%).
[133] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,73 min; MS: 355 (M+H).
Composto (2): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenila)cromano-4- carboxamida
O
H Cl N
O O N
[134] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina (100 mg, 0,51 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-4- carboxílico (119,4 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (392 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5- ila)fenil)cromano-4-carboxamida (56 mg, 30%).
[135] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,55 min; MS: 355,2 (M+H). Composto (3): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenila)-6- metoxicromano-3-carboxamida
O
H Cl N
O O O N
[136] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina (200 mg, 1,03 mmol) e ácido 6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano- 3-carboxílico (278,76 mg, 1,34 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,52 mL) e HATU (784 mg, 2,06 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-
4-(oxazol-5-ila)fenil)-6-metoxicromano-3-carboxamida (143 mg, 36%).
[137] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,73 min; MS: 385,2 (M+H). Composto (4): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-ila)fenila)cromano- 4-carboxamida
O H F N O O N
[138] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5- ila)anilina (150 mg, 0,84 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-4-carboxílico (195,21 mg, 1,09 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,44 mL) e HATU (640 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-fluoro- 4-(oxazol-5-ila)fenila)cromano-4-carboxamida (102 mg, 35%).
[139] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,50 min; MS: 339,2 (M+H). Composto (5): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-ila)fenila)cromano- 3-carboxamida
O H F N O O N
[140] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5- ila)anilina (100 mg, 0,56 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-3-carboxílico (130,7 mg, 0,73 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,29 mL) e HATU (427 mg, 1,12 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-fluoro- 4-(oxazol-5-ila)fenila)cromano-3-carboxamida (70 mg, 36%).
[141] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,62 min; MS: 339,2 (M+H). Composto (6): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O
H Cl N
O O O N
[142] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina (100 mg, 0,51 mmol) e ácido 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-2- carboxílico (120,72 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (392 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro- 4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida (42 mg, 22%).
[143] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,71; MS: 357,2 (M+H). Composto (7): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-ila)fenila)-7-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O H F N O O O O N
[144] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5- ila)anilina (100 mg, 0,56 mmol) e ácido 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico (153,5 mg, 0,73 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,29 mL) e HATU (427 mg, 1,12 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render N-(3-fluoro-4- (oxazol-5-ila)fenil)-7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxina-2- carboxamida (79 mg, 37%).
[145] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,62 min; MS: 371,2 (M+H). Composto (8): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-7-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O
H Cl N
O O O O N
[146] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina (100 mg, 0,51 mmol) e ácido 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico (140,72 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (392 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro- 4-(oxazol-5-ila)fenil)-7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxamida (58 mg, 29%).
[147] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,73 min; MS: 387,2 (M+H).
Composto (9): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O H F N O O O N
[148] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5- ila)anilina (150 mg, 0,84 mmol) e ácido 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 2-carboxílico (197,36 mg, 1,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,44 mL) e HATU (640,5 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-fluoro- 4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida (104 mg, 36%).
[149] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,62 min; MS: 341,2 (M+H). Composto (10): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-6- metoxicromano-3-carboxamida
O H F N O O O N
[150] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5- ila)anilina (150 mg, 0,84 mmol) e 6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-3-carboxílico ácido (227,86 mg, 1,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,44 mL) e HATU (640,5 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render N-(3-fluoro-4- (oxazol-5-ila)fenil)-6-metoxicromano-3-carboxamida (Composto (10)) (121 mg, 38%).
[151] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,64 min; MS: 369,3 (M+H). Composto (11): N-(3-metóxi-4-(oxazol-5- ila)fenila)cromano-4-carboxamida
O H O N O O N
[152] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)anilina (75 mg, 0,395 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-4- carboxílico (105,3 mg, 0,592 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,15 mL) e HATU (226 mg, 0,592 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)fenil)cromano- 4-carboxamida (60,07 mg, 44%).
[153] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,42 min; MS: 351,2 (M+H). Composto (12): N-(3-metóxi-4-(oxazol-5- ila)fenila)cromano-3-carboxamida
O H O N O O N
[154] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)anilina (75 mg, 0,395 mmol) e ácido 3, 4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3- carboxílico (105,3 mg, 0,592 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,15 mL) e HATU (226 mg, 0,592 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)fenil)cromano- 3-carboxamida (77,6 mg, 56%).
[155] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,59 min; MS: 351,2 (M+H). Composto (13): N-(3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O H O N O O O N
[156] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)anilina (75 mg, 0,395 mmol) e ácido 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-2- carboxílico (106,5 mg, 0,592 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,15 mL) e HATU (226 mg, 0,592 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida (38 mg, 28%).
[157] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,56 min; MS: 353,2 (M+H). Composto (14): 6-metóxi-N-(3-metóxi-4-(oxazol-5- ila)fenil)cromano-3-carboxamida
O H O N O O O N
[158] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)anilina (75 mg, 0,395 mmol) e ácido 6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano- 3-carboxílico (123,1 mg, 0,592 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,15 mL) e HATU (226 mg, 0,592 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render 6-metóxi-N-(3-metóxi-4-(oxazol-5- ila)fenil)cromano-3-carboxamida (72,3 mg, 48%).
[159] Método HPLC analítica A. Rt: 1,55 min; MS: 381,2 (M+H). Composto (15): N-(3-metóxi-4-(piridin-4-ila)fenil)cromano- 4-carboxamida
O H O N O N
[160] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-ila)anilina (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-4- carboxílico (100 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DPIEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render N-(3-metóxi-4-(piridin-4-ila)fenil)cromano-4-carboxamida (61,5 mg, 46%).
[161] Método de HPLC analítica A. Rt: 0,94 min; MS: 361,3 (M+H).
Composto (16): 6-metóxi-N-(3-metóxi-4-(piridin-4-ila)fenila)cromano- 3-carboxamida
O H O N O O N
[162] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-ila)anilina (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano- 3-carboxílico (117 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DPIEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir 6-metóxi-N-(3-metóxi-4-(piridin-4- ila)fenila)cromano-3-carboxamida (45,5 mg, 31%).
[163] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,07 min; MS: 391,3 (M+H). Composto (17): N-(3-metóxi-4-(piridin-4- ila)fenila)cromano-3-carboxamida
O H O N O N
[164] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-ila)anilina (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3- carboxílico (100 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DPIEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-metóxi-4-(piridin-4-ila)fenil)cromano-3- carboxamida (63,6 mg, 47%).
[165] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,10 min; MS: 361,3 (M+H). Composto (18): 7-metóxi-N-(3-metóxi-4-(piridin-4- ila)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
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[166] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-ila) anilina (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico (118,1 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DPIEA (0,144 mL)) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir 7-metóxi-N-(3- metóxi-4-(piridin-4-ila)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxina-2- carboxamida (67,2 mg, 46%).
[167] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,09 min; MS: 393,3 (M+H). Composto (19): N-(3-metóxi-4-(piridin-4-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O H O N O O N
[168] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-ila)anilina (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-2-
carboxílico (100 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DPIEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-metóxi-4-(piridin-4-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida (23 mg, 17%).
[169] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,06 min; MS: 363,2 (M+H). Composto (20): 7-metóxi-N-(3-metóxi-4-(oxazol-5- ila)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O H O N O O O O N
[170] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(oxazol-5-ila)anilina (100 mg, 0,52 mmol) e ácido 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico (124,3 mg, 0,592 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,15 mL) e HATU (226 mg, 0,592 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à rt. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir 7-metóxi-N-(3-metóxi- 4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida (90,8 mg, 60%).
[171] Método de HPLC analítica A. Rt: 1,56 min; MS: 383,2 (M+H).
Composto (21): primeiro (-)-N-(3-cloro-4-(1,3-oxazol-5- ila)fenil)cromano-3-carboxamida
O
H Cl N
O O N
[172] N-(3-cloro-4-(1,3-oxazol-5-ila)fenila)cromano-3- carboxamida racêmica (Composto (1)) foi separada por cromatografia quiral usando o Método de Separação Quiral C para produzir o Composto (21), que é caracterizado pelo tempo de retenção = 4,76 min (o segundo enantiômero com rotação óptica (+) é caracterizado pelo tempo de retenção = 6,04 min).
[173] MS: 355 (M+H). Composto (22): N-(3-metil-4-(oxazol-5-ila)fenila)cromano- 3-carboxamida
O H N O O N
[174] Uma solução de cloreto de croman-3-carbonil preparada recentemente em DCM seco (10 mL) foi adicionada à mistura de 3- metil-4-(oxazol-5-ila)anilina (500 mg, 2,87 mmols) e trietilamina (1,25 mL), 8,61 mmols) em DCM seco (10 mL) a 0ºC. Após a adição, a reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente ao longo de 3 h. A reação foi monitorada por TLC, após conversão máxima (parte dos materiais de partida permaneceram sem reagir) diluída com DCM (5 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna seguida por trituração com
MTBE para obter N-(3-metil-4-(oxazol-5-ila)fenil) croman-3- carboxamida (240 mg, 25%).
[175] Método de HPLC analítica B. Rt: 2,47 min, LCMS: 335,08 (M+H). Composto (23): N-(2-metil-4-(oxazol-5-ila)fenil)croman-3- carboxamida
O H N O O N
[176] Uma solução de cloreto de croman-3-carbonil preparada recentemente em DCM seco (10 mL) foi adicionada à mistura de 3- metil-4-(oxazol-5-ila)anilina (500 mg, 2,87 mmols) e trietilamina (1,25 mL), 8,61 mmols) em DCM seco (10 mL) a 0ºC. Após a adição, a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 3 h. A reação foi monitorada por TLC, após conversão máxima (parte dos materiais de partida permaneceram sem reagir) diluída com DCM (5 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna seguida por trituração com MTBE para dar N-(2-metil-4-(oxazol-5-ila)fenil) croman-3-carboxamida (210 mg, 22%).
[177] Método de HPLC analítica B. Rt: 2,56 min, LCMS: 335,1 Composto (24): N-(2-(difluorometóxi)-4-(oxazol-5- ila)fenila) croman-3-carboxamida
[178] A uma solução agitada de N-(4-bromo-2- (difluorometóxi)fenil) croman-3-carboxamida (400 mg, 1,01 mmol) em
1,4-dioxano/água (20 mL, 2: 1) 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila)oxazol (255 mg, 1,31 mmol) e Na2CO3 (213 mg, 2,02 mmols) foram adicionados sob argônio. A mistura de reação foi desgaseificada com argônio durante 20 min. Em seguida, Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e desgaseificado com argônio durante 5 min. A mistura de reação foi selada e agitada a 800ºC durante 10 h. Após o consumo máximo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5,0 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(2-(difluorometóxi)-4-(oxazol-5-ila)fenila) croman- 3-carboxamida (152 mg, 39%).
[179] Método de HPLC analítica B. Rt: 2,50 min, LCMS: 387. Composto (25): primeiro N-(3-metil-4-(oxazol-5- ila)fenil)cromano-3-carboxamida
O H N O O N
[180] A separação quiral do Composto (22) usando o Método de Separação Quiral A produz o Composto (25) (65,6 mg) caracterizado pelo tempo de retenção = 5,41. (o segundo enantiômero (75,6 mg) é caracterizado pelo tempo de retenção = 11,73 min). Composto (26): primeiro N-(2-(difluorometóxi)-4-(oxazol- 5-ila)fenil) croman-3-carboxamida
[181] A separação quiral do composto 22 usando o Método de Separação Quiral B produz o Composto (25) (44,9 mg) caracterizado pelo tempo de retenção = 6,64 min. Composto (27): segundo N-(2-(difluorometóxi)-4-(oxazol- 5-ila)fenil) croman-3-carboxamida
[182] A separação quiral do composto 22 usando o Método de Separação Quiral B produz o Composto (27) (47,0 mg) caracterizado pelo tempo de retenção = 8,87 min. Composto (28): N-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ila)-3- (trifluorometil)fenil)cromano-3-carboxamida
O F F H N F O N N N
[183] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3,4-di- hidro-2H-1-benzopirano-3-carboxílico e 4-(1H-1,2,4-triazol-1-ila)-3- (trifluorometil)anilina usando procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 8%).
[184] MS: 389,1 (M+H). Composto (29): N-(3-fluoro-4-(1,3,4-oxadiazol-2- ila)fenil)cromano-3-carboxamida
O H F N N O N O
[185] Uma mistura de 3-fluoro-4-(1,3,4-oxadiazol-2-ila)anilina (158 mg, 0,884 mmol), ácido 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3-
carboxílico (173 mg, 0,997 mmol) e 132 mg (0,973 mmol) de N- hidroxibenzotriazol foi dissolvido em 1 ml de DMF seco e arrefecido a -10 graus C. Em seguida, foram adicionados 165 mg (1,061 mmol) de EDC e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Foram adicionados 30 ml de água, o precipitado obtido foi filtrado, lavado três vezes com 10 ml de água, uma vez com 3 ml de isopropanol e duas vezes com 10 ml de hexano. Em seguida, foi seco ao ar a 50 graus para dar 110 mg de Composto (29) (rendimento 37%).
[186] MS: 340,0 (M+H).
[187] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,13 - 7,96 (m, 1H), 7,87 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,16 - 2,91 (m, 3H). Composto (30): N-(3-cloro-4-(2-metiloxazol-5- ila)fenil)cromano-3-carboxamida
O
H Cl N
O O N
[188] Uma mistura de 0,8 ml de trietilamina seca, 3-cloro-4-(2- metiloxazol-5-ila)anilina (300 mg, 1,44 mmol) e ácido 3,4-di-hidro-2H- 1-benzopirano-3-carboxílico (282 mg, 1,58 mmol) foi dissolvida em 5 ml de DMF seco. 578 mg de TBTU (CAS 125700-67-6) foram adicionados a ela, e a solução obtida foi agitada durante a noite. Água e acetato de etila foram adicionado, a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. A purificação por HPLC preparativa Método A rendeu 33 mg de Composto (30) (rendimento 6%).
[189] MS: 369,0 (M+H).
Composto (31): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzofuran-2-carboxamida
O
H Cl N
O O N
[190] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2,3-di- hidrobenzofuran-2-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método HPLC preparativa A (rendimento: 34%).
[191] MS: 341,0 (M+H).
[192] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,12 - 8,02 (m, 1H), 7,88 - 7,74 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,35 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 15,9, 10,5 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 16,0, 6,8 Hz, 1H). Composto (32): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)cromano- 4-carboxamida
O
H Cl N
O O N
[193] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 12%)
[194] MS: 355,0 (M+H).
Composto (33): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di-hidro-1H- indeno-1-carboxamida
H Cl N
O O N
[195] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2,3-di- hidro-1H-indeno-1-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 9%).
[196] MS: 339,0 (M+H). Composto (34): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2-(2,3-di- hidrobenzofuran-2-ila) acetamida
H Cl N O
O N O
[197] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2,3- di-hidrobenzofuran-2-ila) acético e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 19%).
[198] MS: 355,0 (M+H). Composto (35): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzofurano-3-carboxamida
O
H Cl N
O N O
[199] O composto do título foi preparado a partir do ácido 2,3-di- hidrobenzofuran-3-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 15%).
[200] MS: 341,0 (M+H).
Composto (36): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-2-carboxamida
H Cl N
O O N
[201] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2,3-di- hidro-1H-indeno-2-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e o Método de HPLC preparativa A (rendimento 14%).
[202] MS: 339,2 (M+H). Composto (37): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-7- fluorocromano-3-carboxamida
O F
H Cl N
O N O
[203] O composto do título foi preparado a partir de ácido 7- fluorocromano-3-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 17%).
[204] MS: 373,0 (M+H). Composto (38): 6-cloro-N-(3-cloro-4-(oxazol-5- ila)fenila)cromano-3-carboxamida
O
H Cl N Cl
O N O
[205] O composto do título foi preparado a partir do ácido 6- clorocromano-3-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e o Método de HPLC preparativa A (rendimento 16%).
[206] MS: 389,0 (M+H). Composto (39): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-6,8- difluorocromano-3-carboxamida
F O
H Cl N
F O O N
[207] O composto do título foi preparado a partir do ácido 6,8- difluorocromano-3-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 18%).
[208] MS: 391,0 (M+H).
[209] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 -4,48 (m, 1H), 4,16 -4,08 (m, 1H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 2H). Composto (40): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-5- metoxicromano-3-carboxamida
O
H Cl N
O O N O
[210] O composto do título foi preparado a partir de ácido 5- metoxicromano-3-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 17%).
[211] MS: 385,0 (M+H).
[212] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 -4,48 (m, 1H), 4,16 -4,08 (m, 1H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 2H). Composto (41): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida
O
H Cl N
O O O N
[213] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5- ila)anilina usando procedimento de acoplamento A e Método de HPLC preparativa A (rendimento 34%).
[214] MS: 357,2 (M+H).
[215] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 3H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H). Composto (42): primeiro N-(3-cloro-4-(oxazol-5-ila)fenil)- 6-fluorocromano-3-carboxamida
O
H Cl N
F O N O
[216] O composto do título racêmico foi preparado a partir de ácido 6-fluorocromano-3-carboxílico e 3-cloro-4-(oxazol-5-ila)anilina usando o procedimento de acoplamento A e o Método de HPLC preparativa A.
[217] MS: 373. (M+H).
[218] A separação quiral usando o Método de Separação Quiral D produz o Composto (42) caracterizado pelo tempo de retenção = 10,9 min (o segundo enantiômero é caracterizado pelo tempo de retenção = 18,9 min). Preparação de Soluções de Dissecação e Soluções Enzimáticas
[219] Ácido cinurênico (0,2 mg/mL), tripsina (1,33 mg/mL) e hialuronidase (0,67 mg/mL) foram pesados e dissolvidos em fluido espinhal cerebral artificial de alto magnésio/baixo cálcio (aCSF) a 37ºC. Fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF2; 10ng/mL) e heparina (2 μg/mL) foram adicionados a 100mL de meio livre de soro (SFM). O inibidor de tripsina ovomucoide (1mg/mL) foram dissolvidos em SFM quente e esterilizado por filtração (22μm). Isolamento de Células Precursoras da Retina do Epitélio Ciliar do Olho e Ensaio da Esfera Primária
[220] Um microscópio de dissecação, fonte de luz fria e instrumentos cirúrgicos estéreis foram instalados dentro de uma cabine de segurança biológica estéril (BSC). Os olhos dos mamíferos foram enucleados e colocados em uma placa de Petri contendo aCSF estéril e frio. Sob o microscópio de dissecação, cabelo, tecido conjuntivo e os músculos oblíquos dorsal e ventral foram limpos da borda escleral/córnea com dois conjuntos de pinças. Em seguida, tesouras de microdissecação curvadas ou anguladas foram usadas para clivar qualquer tecido muscular extraocular remanescente, o nervo óptico, e cortar o globo ocular em metades simétricas; começando e terminando o corte do orifício deixado pelo nervo óptico. Usando dois conjuntos de pinças para agarrar a córnea, as duas metades dos olhos foram separadas. O cristalino, o nervo óptico e o vítreo foram separados das conchas do olho e as conchas do olho foram transferidas para uma nova placa de Petri (também contendo aCSF estéril e frio). Para isolar o epitélio ciliar (CE), as conchas dos olhos foram orientadas com a córnea à direita e o epitélio pigmentado da retina (EPR) à esquerda.
Um par de pinças retas foi usado para fixar a concha do olho no lado RPE enquanto uma lâmina de bisturi foi inserida entre o CE e a íris, usando pressão para cortar o lado íris/córnea do resto da concha.
Em seguida, o bisturi foi passado ao longo da fronteira entre o CE e o EPR para obter o CE isolado como uma fina tira de tecido.
As tiras de CE foram então transferidas para um prato de 35 mm contendo 2 mL de solução de dispase (Sigma; T1005) e incubadas por 10 minutos a 37°C.
Em seguida, as tiras foram transferidas da dispase para um prato de 35 mm contendo 2 mL de ácido quinurênico filtrado estéril, tripsina e solução de hialuronidase e incubadas a 37ºC por 10 minutos.
Após a incubação, o prato foi devolvido ao escopo de dissecação, e as tiras de CE foram fixadas com pinças retas e não serrilhadas, enquanto uma pinça curva não serrilhada foi usada para raspar o CE da esclera subjacente.
As tiras esclerais nuas foram então descartadas, de modo que apenas as células CE permaneceram na solução de enzima.
Usando uma pipeta de vidro polida com algodão, as células e a solução enzimática foram transferidas para um tubo de 15 mL e trituradas aproximadamente 45 vezes para separar o tecido.
O tubo de 15 mL/suspensão de células foi centrifugado por 5 minutos a 1500 rpm.
O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete resultante usando uma pipeta de vidro polida a fogo e tamponada com algodão e 2 mL de solução inibidora de tripsina foram adicionados ao pélete.
Usando uma pipeta de vidro de pequeno furo, polida a fogo e tamponada com algodão, a amostra foi triturada aproximadamente 45 vezes até que se tornasse uma suspensão de uma única célula.
O tubo de 15 mL/suspensão de células foi centrifugado por 5 minutos a 1500 rpm.
O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete resultante e 1-2mL de SFM com FGF2 e heparina (meio de plaqueamento) foram adicionados. As células e meios foram misturados para garantir uma suspensão celular uniforme e uma amostra de 10uL foi retirada e a densidade celular foi determinada. As células foram então semeadas e cultivadas a 10c/μL em placas ou frascos tratados com cultura. Após uma semana, cerca de 1 em 500 células proliferaram para formar esferas clonais de flutuação livre com mais de 80 μm de diâmetro. Passagem de Esfera e Triagem de Fármacos de Alto Rendimento
[221] Esferas de origem humana foram passadas com ácido cinurênico, tripsina, solução de enzima hialuronidase com adição de colagenase I (0,5mg/mL), colagenase II (0,5mg/mL) e elastase (0,1mg/mL). Esferas derivadas de camundongo foram passadas usando hialuronidase (0,67mg/mL), colagenase I (0,5mg/mL) e colagenase II (0,5mg/mL) dissolvidas em solução de Accustase (Sigma; SCR005). Esferas foram coletadas em massa de placas ou frascos de cultura, transferidas para um ou mais tubos de 50mL e centrifugadas por 5 minutos a 1500rpm. O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete e 2-5 mL de solução de enzima foram adicionados ao pélete e misturados completamente. A suspensão de enzima e esfera de 2-5mL foi transferida para um tubo de 15 mL e colocada horizontalmente em um agitador automático a 37ºC por 45 minutos. Após a incubação, a solução de enzima com esferas foi triturada aproximadamente 45 vezes para dissociar mecanicamente as esferas. A suspensão de células foi centrifugada durante 5 minutos a 1500 rpm. O sobrenadante foi aspirado suavemente e 1-2 mL de solução de inibidor de tripsina foi adicionado ao pélete e triturado aproximadamente 45 vezes. A suspensão de células foi centrifugada durante 5 minutos a 1500 rpm. O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete resultante e foram adicionados 1-2mL de SFM com FGF2 e heparina (meio de plaqueamento). As células e os meios foram misturados para garantir uma suspensão celular uniforme e uma amostra de 10uL foi retirada e a densidade celular foi determinada a partir dessa amostra. As células restantes foram então semeadas e cultivadas a 10c/μL em placas de 96 ou 24 poços preparadas com DMSO a 0,1% ou uma concentração selecionada de fármaco em DMSO a 0,1%. As células foram cultivadas por uma semana e, em seguida, coradas ao vivo para núcleos (Hoechst 33258; 10μg/mL). Para tecido de camundongo, uma cepa de camundongo transgênica de proteína fluorescente verde de actina (GFP) (FVB.Cg-Tg (CAG-EGFP) B5Nagy/J) foi usada e comparações de número de células foram feitas com base em núcleos e quantificação baseada em GFP. Para o tecido humano, o corante de viabilidade celular fluorescente verde, calceína AM (ThermoFisher C3100MP; 2μM) foi usado e as comparações do número de células foram feitas com base nos núcleos e quantificação baseada na fluorescência da calceína. Avaliação Estatística dos Resultados da Triagem de Fármacos
[222] A significância estatística foi avaliada em uma base de placa a placa empregando poços de controle sem tratamento com fármacos e concentração equivalente de DMSO no meio. O número mínimo de poços de controle foi de 8 para placas de 96 poços e 6 para placas de 24 poços. Os desvios médios e padrão foram determinados e os poços compostos com números de células fora da faixa de três desvios padrão em torno do valor de controle foram classificados como acertos. As condições de tratamento de compostos individuais em cada placa estavam sempre pelo menos presentes em duplicatas para verificar internamente a validade dos resultados. Os valores numéricos dos três acertos significativos de sigma foram então calculados em média para cada composto
Resultados: Tabela 10: Proliferação Comp. celular dentro Estrutura Química Nº. de uma semana [%] 1 O 179
H Cl N
O N
O 2 128
O
H Cl N
O O
N 3 O 138
H Cl N
O O N
O 4 106
O H F N O O
N 5 O 133
H F N O N O
6 O 120
H Cl N
O O O
N 7 O 123
H F N O O O O
N 8 O 117
H Cl N
O O O O
N 9 O 118
H F N O O O
N 10 O 121
H F N O O N
O 11 140
O H O N O O N
12 O 230
H O N O N
O 13 O 137
H O N O O O
N 14 O 196
H O N O O N
O 15 122
O H O N O
N 16 O 143
H O N O O
N 17 O 114
H O N O N
18 O 104
H O N O O O
N 19 O 110
H O N O O
N 20 O 113
H O N O O O O
N 21 O 126
H Cl N
O N
O 22 O 120
H N O N
O 23 O 116
H N O O N
24 F 126
O F O H N O O
N 25 O 120
H N O O
N 26 F 138
O F O H N O O
N 27 F 106
O F O H N O O
N 28 O 118
F F H N F O N N
N 29 O 108
H F N N O N O
30 O 119
H Cl N
O O
N 31 137
O
H Cl N
O O
N 32 113
O
H Cl N
O O
N 33 116
H Cl N
O O
N 34 H 129 Cl N O
O N
O 35 O 125
H Cl N
O N O
H Cl N
O O
N 37 O F 158
H Cl N
O N
O 38 O 122
H Cl N Cl
O N
O 39 F 132
O
H Cl N
F O O
N 40 O 107
H Cl N
O O N
O 41 O 114
H Cl N
O O O N
42 O 124
H Cl N
F O O
N C* --- 100

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) R12
H R1 N B
O A (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que: A é um é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo 5-oxazolila, piridina-4-ila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila e 2-metiloxazol-5-ila, R1 e R12 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metóxi, trifluorometila, metila e difluorometóxi, B é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) R2 R2I R2II R2III O R3 O R3I O R3II O R3III * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5 II R5III (II) (III) (IV) (V) R2IV R 2V R2VI R2VII O R3IV O R3 V R3 VI R3VII * * R4IV R4 V R4 VI R4VII * R 5V * R5VI R5 VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX) em que, "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula, e R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, R4I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV, R2V, R3V, R4V, R5V, R2VI, R3VI, R4VI, R5VI,
R2VII, R3VII, R4VII e R5VII são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, 2,2,2-trifluorometila e difluorometóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo de fórmula (II), (III) ou (IV).
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o centro assimétrico na posição do anel * do resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) tem a seguinte configuração R2 R2I R2II R2III O R3 O R3I O R3II O R3III * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5II R5 III (II) (III) (IV) (V) R2IV R2V R2VI R2VII O R3IV O R 3V R3VI R3VII * * R4 IV R 4V R4VI R4VII * R5V * R5VI R5VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX)
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o centro assimétrico na posição * do anel do resíduo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) está na seguinte configuração
R2 R2I R2II R2III O R3 O R3I O R3II O R3III * R4 R4I * O R4II * R4III R5 * R5I R5II R5 III (II) (III) (IV) (V) R2IV R2V R2VI R2VII O R3IV O R 3V R3VI R3VII * * R4 IV R4 V R4VI R4VII * R5 V * R5 VI R5 VII R5IV (VI) (VII) (VIII) (IX)
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 ou R12 é selecionado a partir do grupo consistindo em metóxi, cloro e flúor, preferivelmente metóxi.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo consistindo em um resíduo 5-oxazolila, um resíduo piridina-4-ila e um resíduo triazolila, preferivelmente um resíduo 5-oxazolila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic) R2 O R3 R12
H R1 N R4 O R5 A (Ia) R12 O
H R1 N R2I
O I A R5 R3I R4I (Ib) ou
R2II O R3II R12
H R1 N O R4II O R5II A (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, um enantiômero correspondente ou, se aplicável, um diastereômero correspondente do mesmo, em que: A, R1, R12, R2, R3, R4 e R5 têm a mesma definição que na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4I, R4II, R4III, R4IV, R4V, R4VI e R4VII é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi e etóxi, mais preferivelmente metóxi, e R2, R3, R5, R2I, R3I, R5I, R2II, R3II, R5II, R2III, R3III, R5III, R2IV, R3IV, R5IV, R2V, R3V, R5V, R2VI, R3VI, R5VI, R2VII, R3VII e R5VII são hidrogênio.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3I, R3II, R3III, R3IV, R3V, R3VI e R3VII é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e cloro, mais preferivelmente flúor, e R2, R4, R5, R2I, R4I, R5I, R2II, R4II, R5II, R2III, R4III, R5III, R2IV, R3IV, R5IV, R2V, R4V, R5V, R2VI, R4VI, R5VI, R2VII, R4VII e R5VII são hidrogênio.
10. Composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em
Comp. Estrutura Química Nº. 1 O
H Cl N
O
N
O 2 O
H Cl N
O O
N 3 O
H Cl N
O
O
N
O 4 O
H
F N
O O
N 5 O
H
F N
O
N
O 6 O
H Cl N
O
O O
N
7 O
H
F N
O O
O O
N 8 O
H Cl N
O O
O O
N 9 O
H
F N
O
O O
N 10 O
H
F N
O
O
N
O 11 O
H
O N
O O
N 12 O
H
O N
O
N
O
13 O
H
O N
O
O O
N 14 O
H
O N
O
O
N
O 15 O
H
O N
O
N 16 O
H
O N
O
O
N 17 O
H
O N
O
N 18 O
H
O N
O O
O
N
19 O
H
O N
O
O
N 20 O
H
O N
O O
O O
N 21 O
H Cl N
O O
N 22 O
H
N
O
N
O 23 O
H
N
O O
N 24 F
O
F O
H
N
O O
N
25 O
H
N
O O
N 26 F
O
F O
H
N
O O
N 27 F
O
F O
H
N
O O
N 28 O
F
F H
N
F
O
N N
N 29 O
H
F N
N O
N
O 30 O
H Cl N
O O
N
O
H Cl N
O O
N 32 O
H Cl N
O O
N 33 H Cl N
O O
N 34 H Cl N O
O
N
O 35 O
H Cl N
O
N
O 36
H Cl N
O O
N
37 O F
H Cl N
O
N
O 38 O
H Cl N Cl
O
N
O 39 F
O
H Cl N
F
O O
N 40 O
H Cl N
O O
N
O 41 O
H Cl N
O
O O
N 42 O
H Cl N
F
O O
N
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença retiniana que leva à perda de fotorreceptores ou degradação da retina externa.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença retiniana selecionada a partir do grupo consistindo em distrofias retinianas hereditárias, degeneração adquirida, degeneração retiniana relacionada vascular, maculopatias induzidas por fármacos, doenças infecciosas dos olhos, doenças inflamatórias dos olhos e síndromes de pontos brancos, em que a composição farmacêutica, após administração, trata a doença retiniana induzindo a proliferação de células precursoras da retina.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença retiniana do grupo consistindo em retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sindrômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporádicas, ligadas ao cromossomo X, distrofias de cone de bastonete, síndrome de Usher, doença de Stargardt, distrofias de bastonete de cone, distrofias de cone, acromatopsia, monocromacia de cone azul, síndrome de S- cone aprimorada, distrofias de bastonete, corideremia, amaurose congênita de Leber, retinosquose ligada ao cromossomo X juvenil (JXLR), fundo albipunctatus, retinite punctata albescens, mancha retina de Kandori, distrofia retiniana cristalina bietti, distrofia macular brilhante fenestrada, distrofia viteliforme foveomacular de início na idade adulta, doença de Batten, cegueira noturna congênita estacionária, vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), albinismo ocular, albinismo oculocutâneo, hipoplasia da fóvea, abetalipoproteinemia, síndrome de Stickler, distrofia retiniana (tipo Botnia), maculopatia cristalina (relacionada a fármacos, hiperoxalúria, cistinose, síndrome de Sjogren-Larsson), maculopatia cristalina da África Ocidental, retinopatia solar, retinopatia de talco, retinopatia diabética, retinopatia falciforme, telangectasia macular, doença de eales, retinopatia central oclusão da artéria retiniana do central/ramo (CRAO/BRAO), oclusão da veia retiniana central/ramo (CRVO/BRVO), vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV), maculopatias induzidas por fármacos incluindo cloroquina, hidroxicloroquina, fenotiazina, sulfato de quinina, tiormazina, clofazina, clofazina deferoxamina, derivados de cloroquina, cisplatina, carmustina, clofazimina e vigabatrina; maculopatias induzidas por cristal incluindo tamoxifeno, talco, cantaxantina, metoxiflurano e nitrofurantoína; edema macular cistóide (CME) incluindo epinefrina, latanoprosta, ácido nicotínico, necrose retiniana externa progressiva (PORN), necrose retiniana aguda (ARN), retinite CMV, sarcoidose, coriorretinite placóide posterior sifilítica aguda, coriorretite tuberculosa posterior, corioretite posterior da tuberculose, uteretite posterior vasculite retiniana, uveíte intermediária, pars planitis +/- CME, enoftalmite (anterior e/ou posterior), esclerite posterior, síndromes mascaradas, coroidite multifocal e panuveíte (MCP), coroidopatia interna puntiforme (PIC), retinocoroidopatia macular aguda, neurorretinopatia macular aguda (AMN) e retinopatia externa oculta zonal aguda (AZOOR), preferivelmente para uso no tratamento e/ou prevenção de distrofias retinianas hereditárias e mais preferivelmente no tratamento e/ou prevenção de retinite pigmentosa (RP).
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 como uma substância terapeuticamente ativa e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a preparação farmacêutica é adequada para injeção intraocular.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento e/ou prevenção de doenças retinianas ou degradação da retina externa.
18. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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