KR20210110652A

KR20210110652A - 신경망막 질환의 치료 및/또는 예방에 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물

Info

Publication number: KR20210110652A
Application number: KR1020217023910A
Authority: KR
Inventors: 마티아스 스테거; 알렉스 뮐러; 마우로 마리고; 베른하르트 페칭; 다프나 모카디
Original assignee: 엔도제나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2018-12-28
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2021-09-08
Also published as: AU2019413682B2; AU2019413682A1; BR112021011633A2; CL2021001698A1; IL284302A; ES2974562T3; EP3902798C0; US20200207749A1; CA3125327A1; EA202191075A1; CN113227086A; US20220089583A1; MX2021007815A; US10807973B2; EP3902798B1; WO2020140050A1; EP3902798A1; JP7492964B2; SG11202105229TA; PH12021551133A1

Abstract

본 발명은 신규 화합물 및 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를 투여하는 것을 포함하여 광수용체 소실 또는 외망막 변성을 유발하는 망막 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, A는 5-옥사졸릴, 피리딘-4-일, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴 및 2-메틸옥사졸-5-일 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₁, 및 R₁₂는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, B는 하기 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타내고, R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2,2,2-트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다).

Description

신경망막 질환의 치료 및/또는 예방에 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물

본 발명은 신경망막 질환의 치료 및/또는 예방, 및 특히 광수용체 소실 또는 외망막의 변성으로 이어지는 신경망막 질환의 치료 및/또는 예방에 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.

신경변성 질환의 주요 특징은 다양한 신경학적 증상을 유발하는 신경 세포 소실 증가이다. 이 질환은 생애의 다양한 기간에 발생할 수 있는데, 이는 확산성으로 또는 전신성으로 진행되어 특정 패턴의 손상을 일으킨다.

특히 중요한 것은 눈의 신경변성 질환이다. 망막 변성은 망막의 붕괴인데, 이는 결국 망막 세포의 사멸을 초래할 수 있다. 가장 중요한 형태의 망막 변성 중 하나는 소위 색소성 망막염(retinitis pigmentosa; RP)이거나 또한 색소성 망막병증(retinopathia pigmentosa)으로 지칭된다. 망막의 주요 기능은 간상체와 원추체에 의해 빛을 신경 자극으로 전달하는 것이다. 색소성 망막염은 망막의 간상체에서 색소의 비정상적 침착이 퇴화에 동반되는 만성 망막 변성이다. 이 질환은 주변 시력의 점진적인 감소를 일으켜 측면 시야의 기능부전으로 이어진다. 종내에는, 색소성 망막염이 있는 사람은 앞만 똑바로 볼 수 있기 때문에 환자는 "터널 시야(tunnel vision)"로도 알려진 병태를 경험하게 된다.

망막 세포 손상으로 인해 초래된 시력 손실을 치료하기 위한 치료 전략은 다양하지만, 모두 망막 세포를 회복시키거나 재생시켜 질병으로 인해 초래된 손상을 되돌리기보다는 손상을 유발하는 질병의 제어와 관련된다.

WO 2016/073931호에는 눈에서 원추 세포 사멸을 감소시키는 치료적 유효량의 N-아세틸시스테인 아미드(NACA)를 인간에게 투여함을 포함하는 인간의 색소성 망막염의 치료 방법이 개시되어 있다.

EP 2 734 202호에는 알파 2 아드레날린 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 4-브로모-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)-1 H-벤즈이미다졸-5-아민을 함유하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 화합물은 청색광으로 인해 초래된 손상을 감소시키고 이로부터 망막을 보호하는 것으로 밝혀졌다.

US 2015/290215호에는 산화 스트레스로 인해 초래된 망막 장애를 치료하기 위한 클로자핀, n-데스메틸 클로자핀, 올란자핀 또는 이들의 유도체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다.

US 2016/0213671호에는 발로신-함유 단백질의 억제제(VCP 억제제)를 활성제로서 포함하는, 단백질-폴딩 장애에 기초하지 않는 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

WO 2014/079850호에는 또한 성체 신경 줄기 세포를 자극하는 것으로 여겨지는 치환된 헤테로사이클릭 화합물로서, 복수의 상이한 질환에 사용될 수 있는 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 신경 줄기 세포는 여러 세포 유형으로 분화하는 능력을 갖지만, 상기 새로운 세포 유형이 동일한 화합물에 의해 자극될 수 있는지의 여부는 예측할 수 없다. 그러나, 신경 줄기 세포를 자극하는 상당수의 화합물들이 망막 전구 세포와 같은 다른 세포 유형에 대하여 활성을 갖지 않거나 단지 약한 활성만을 갖는다.

US 6,117,675호에는 포유동물의 망막으로부터 단리된 줄기 세포 및 이들 줄기 세포로부터 분화된 망막 세포 및 포유동물의 망막 색소 상피층으로부터 세포를 얻는 방법이 개시되어 있다.

현재, 망막에 대한 영구적인 손상을 되돌리고 시력을 회복하는 방법은 없다. 약물 치료는 망막에 대한 추가 손상을 예방하기 위한 질병 및 이의 증상의 치료에 중점을 둔다. 새로운 망막 세포를 내인성으로 생성시키거나 망막 세포를 이식함으로써 망막에 대한 손상을 되돌리고 시력을 회복하는 것이 필요하다.

이러한 문맥에서 용어 "전구 세포"는 임의의 형태의 증식성 및 비-증식성 세포, 예컨대, 줄기 세포 자체 및 더 분화된 기능적 눈 조직을 발생시킬 수 있는 전구 세포를 포괄한다. 이러한 전구 세포는 특히 망막 전구 세포를 포함한다.

따라서, 본 발명의 과제는 망막 전구 세포의 증식을 자극하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

이러한 과제는 화학식(I)의 화합물에 의해 해결된다. 추가의 바람직한 구체예는 종속항의 주제이다.

화학식(I)의 화합물은 포유동물 망막 전구 세포의 생성을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 내인성 전구 세포의 선택적 활성화는 망막의 제어된 복수 및 재생을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의해 새로운 전구 세포를 내인성으로 생성시킴으로써 시력을 회복하는 것이 가능하다. 그러므로, 화합물은 신경망막 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서, 즉, 의약으로서 유용하다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 5-옥사졸릴, 피리딘-4-일, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴 및 2-메틸옥사졸-5-일 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R₁ 및 R₁₂은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

B는 하기 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(상기 식에서,

"*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타내고,

R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2,2,2-트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다).

용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 비독성 산 염 형태를 나타낸다.

잔기 A는 하기 화학식(X)의 5-옥사졸릴 잔기일 수 있다:

상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타낸다.

대안적으로, 잔기는 하기 화학식(XI)의 피리딘-4-일 잔기일 수 있다:

상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타낸다.

대안적으로, 잔기 A는 하기 화학식(XII)의 1,2,4-트리아졸-1-일 잔기일 수 있다:

상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타낸다.

대안적으로, 잔기 A는 하기 화학식(XIII)의 1,3,4-옥사디아졸-2-일 잔기일 수 있다:

상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타낸다.

대안적으로, 잔기 A는 하기 화학식(XIV)의 1H-이미다졸-1-일 잔기일 수 있다:

상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타낸다.

대안적으로, 잔기 A는 하기 화학식(XV)의 2-메틸옥사졸-5-일 잔기일 수 있다:

상기 식에서, "*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타낸다.

본 발명의 일 구체예에서, 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기의 고리 위치 *에서 비대칭 중심은 하기 나타낸 바와 같은 구조, 즉 하기 화학식(Ii)의 화합물을 갖고:

B는 하기 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기, 바람직하게는 화학식(II), (III) 또는 (IV)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII는 상기와 같은 정의를 갖는다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기의 고리 위치 *에서 비대칭 중심은 하기 나타낸 바와 같은 구조, 즉 하기 화학식(Iii)의 화합물을 갖고:

B는 하기 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII 는 상기와 같은 정의를 갖는다.

일 구체예에서, 잔기 B는 바람직하게는 비치환된다. 즉, 잔기 R₂, R₃, R_4,R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VI, 및 R₅ ^VII는 모두 수소이다.

일 구체예에서, 잔기 B는 바람직하게는 일치환되며, 가장 바람직하게는 잔기 R₂, R₃, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, 및 R₅ ^VII는 수소이고, R₄ ^I, R₄ ^II, R₄ ^III, R₄ ^IV, R₄ ^VI, 및 R₄ ^VII은 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 잔기 B는 바람직하게는 일치환되며, 가장 바람직하게는 잔기 R₂, R₄, R₅, R₂ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₄ ^VII, R₅ ^VI은 수소이고, R₃ ^I, R₃ ^II, R₃ ^III, R₃ ^IV, R₃ ^VI, 및 R₃ ^VII은 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에서, R₁ 또는 R₁₂는 메톡시, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 메톡시이고, R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, and R₅ ^VII은 상기와 같은 정의를 갖는다.

바람직한 구체예에서, R₁은 클로로 또는 메톡시이고, R₃, R₃ ^I, R₃ ^II, R₃ ^III, R₃ ^IV, R₃ ^V, R₃ ^VI 또는 R₃ ^VII은 수소 또는 플루오로이다. 가장 바람직하게는, R₁은 클로로 또는 메톡시이고, R₄, R₄ ^I, R₄ ^II, R₄ ^III, R₄ ^IV, R₄ ^V, R₄ ^VI 또는 R₄ ^VII은 수소 또는 메톡시이다. 상기 화합물은 뛰어난 생물학적 활성을 나타낸다.

본 발명의 일 구체예는 하기 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₁₂, R₂, R₃, R₄ 및 R₅은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ 및 R₄는 수소, 클로로, 플루오로, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 가장 바람직하게는 메톡시이다. 바람직하게는, R₃는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂, R₄, 및 R₅는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂, R₃, 및 R₅는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₁₂, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I 및 R₅ ^I은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^I는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^I, R₄ ^I, 및 R₅ ^I은 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^I는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^I, R₃ ^I, 및 R₅ ^I는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₁₂, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II 및 R₅ ^II은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^II는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^II, R₄ ^II, 및 R₅ ^II는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^II는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^II, R₃ ^II, 및 R₅ ^II는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₁₂, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III 및 R₅ ^III는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^III는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^III, R₄ ^III, 및 R₅ ^III는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^III는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^III, R₃ ^III, 및 R₅ ^III는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(Ie)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₂, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV 및 R₅ ^IV는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^VI는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^VI, R₄ ^VI, 및 R₅ ^VI는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^VI는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^VI, R₃ ^IV, 및 R₅ ^IV는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(If)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₂, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V 및 R₅ ^V는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^V는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^V, R₄ ^V, 및 R₅ ^V는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^V는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^V, R₃ ^V, 및 R₅ ^V는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₂, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI및 R₅ ^VI는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^VI는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^VI, R₄ ^VI, 및 R₅ ^VI는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^VI는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^VI, R₃ ^VI, 및 R₅ ^VI는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₁, R₂, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII 및 R₅ ^VII는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, R₃ ^VII는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII는 수소이다. 가장 바람직하게는, R₄ ^VII는 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂ ^VII, R₃ ^VII, 및 R₅ ^VII는 수소이다.

바람직하게는, 하기 화학식(Ia)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂, R₃, R₄ 및 R₅가 표 1에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(Ib)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I 및 R₅ ^I가 표 2에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(Ic)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II 및 R₅ ^II가 표 3에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(Id)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III 및 R₅ ^III가 표 4에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(Ie)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV 및 R₅ ^IV가 표 5에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(If)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V 및 R₅ ^V가 표 6에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(Ig)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI 및 R₅ ^VI가 표 7에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

바람직하게는, 하기 화학식(Ih)의 화합물은 A, R₁, R₁₂, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII 및 R₅ ^VII가 표 8에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

특히 우수한 결과는 본 발명에 따른 하기 화합물에 의해 얻어질 수 있었다:

C^* = 대조 실험(본 발명에 따른 화합물 부재)

"키랄 HPLC 분리로부터 더 짧은 체류 시간을 갖는 거울상 이성질체"라는 표현은 상응하는 키랄 분리 방법 A, B, C 또는 D에 기재된 조건을 적용할 때 거울상 이성질체가 키랄 HPLC에서 먼저 나타남을 의미한다. 본 발명의 맥락 내에서, 체류 시간이 더 짧은 거울상 이성질체는 또한 "제1 거울상 이성질체"라고 하고, 체류 시간이 더 긴 거울상 이성질체는 "제2 거울상 이성질체"라고 한다.

특히, 화학식(1), (11), (12), (14), (16) 및 (38)의 화합물은 전구 세포의, 및 특히 망막 전구 세포의 자극과 관련하여 우수한 결과를 나타낸다. 1주일 내에, 화학식(1)의 화합물은 79%, 화학식(11)의 화합물은 40%, 화학식(12)의 화합물은 130%, 화학식(14)의 화합물은 96%, 화학식(16)의 화합물은 43%, 그리고 화학식(38)의 화합물은 58%의 세포 증식 증가를 나타낸다.

추가 구체예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

추가 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트; 및 치료적 활성 물질로서, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁ 및 R₁₂는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

(상기 식에서,

"*"는 분자의 잔기에 부착점을 나타내고,

R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다).

본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합한 조성물의 의미한다. 상기 약학적 조성물은 환자에서 내인성 망막 전구 세포의 증식, 이동 또는 증식과 이동 둘 모두를 효율적으로 자극한다.

용어 "예방"은 신경망막 질환과 관련된, 특히, 질환이 생길 위험이 있는 대상체에서 망막의 광수용체 소실 또는 광수용체 층의 변성으로 이어지는 일차 신경망막 질환의 징후 및 증상의 예방 또는 감소를 지칭한다. 이들 대상체에서, 소인이 유지될 수 있지만 질환의 징후 및/또는 증상이 발생하지 않거나 생기는 데 상당히 더 오래 걸릴 수 있다. 추가로, 이는 또한 질환이 발생하면 증상이 더 악화되는 것의 예방을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트; 및 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 바람직하게는 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 및 표 8에 기술된 바와 같은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물을 포함한다.

이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 조성물은 망막 전구 세포의 증식을 자극하는 것으로 나타날 수 있다. 따라서, 이들은 망막 질환, 특히, 광수용체 소실 또는 외망막의 변성으로 이어지는 일차 망막 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 망막 전구 세포의 증식을 유도함으로써 유전성 망막 이영양증, 후천성 또는 약물 유발성 광수용체 변성, 감염성 안 질환 및 염증성 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물로 인해, 망막 전구 세포를 회복 또는 재생시킴으로써 질병으로 인한 광수용체 손상을 역전시킬 수 있을 뿐만 아니라, 망막 세포 손상으로 인한 시력 상실을 치료할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 망막 질환은 바람직하게는 증후군 및 비증후군형, X-염색체 연관, 열성, 우성 및 산발형을 포함한 색소성 망막염(RP), 간상체-원추체 이영상증(rod-cone dystrophy), 어셔 증후군(Usher's syndrome), 스타가르트병(Stargardt's disease), 간상체-원추체 이영상증(rod-cone dystrophy), 어셔 증후군(Usher's syndrome), 스타가르트병(Stargardt's disease), 원추체-간상체 이영상증, 원추체 이영상증, 완전색맹, 청색 원추체 단색형 색각(blue cone monochromacy), 증대 S-원추체 증후군(enhanced S-cone syndrome), 간상체 이영상증, 맥락막혈증(choroideremia), 레버 선천성 흑내장(Leber's congenital amaurosis), 청소년 X-염색체 연관 망막분열증(juvenile X-chromosome linked retinoschisis; JXLR), 백색점상안저(fundus albipunctatus), 백점상망막염(retinitis punctata albescens), 간도리의 반점 망막(fleck retina of Kandori), 비에티 결정성 망막 수축증(bietti crystalline retinal dystrophy), 유창 광택 황반이영상증(fenestrated sheen macular dystrophy), 성인-발병 오대맥류성 위축증(adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy), 배튼병(Batten's disease), 선천성 고정 야맹증(congenital stationary night blindness), 가족성 삼출성 유리체망막병증(familial exudative vitreoretinopathy; FEVR), 안백색증(ocular albinism), 안구피부 백색증(oculocutaneous albinism), 중심와 형성저하증(fovea hypoplasia), 무베타지방질단백질혈증(abetalipoproteinemia), 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 망막 이영양증(보스니아(Bothnia) 타입), 결정성 황반병증(약물 관련, 고옥살산뇨증(hyperoxaluria), 시스틴증(cystinosis), 쇼그렌-라르손 증후군(Sjogren-Larsson syndrome)), 서아프리카 결정성 황반병증(west African crystalline maculopathy), 태양 망막병증(solar retinopathy), 탈크 망막병증(talc retinopathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 겸상적혈구 망막병증(sickle cell retinopathy), 황반 모세혈관확장증(macular telangectasia), 일레스병(eales disease), 중앙/분기 망막 동맥 폐색(central/branch retinal artery occlusion; CRAO/BRAO), 중앙/분기 망막 정맥 폐색(central/branch retinal vein occlusion; CRVO/BRVO), 출혈 폐색성 망막 혈관염(haemorrhagic occlusive retinal vasculitis; HORV), 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 페노티아진, 퀴닌 설페이트, 티오리다진, 클로파지민, 클로로데로마진, 데페록사민, 클로로퀴닌 유도체, 시스플라틴, 카르무스틴, 클로파지민 및 비가바트린을 포함하는 약물 유발 황반병증; 타목시펜, 활석, 칸타잔틴, 메톡시플루란 및 니트로푸란토인을 포함하는 결정 유도 황반병증; 에피네프린, 라타노프로스트, 니코틴산을 포함하는 낭포 황반 부종(cystoid macular edema; CME); 진행성 외망막 괴사(progressive outer retinal necrosis; PORN), 급성 망막 괴사(acute retinal necrosis; ARN), CMV-망막염, 사르코이드증(Sarcoidosis), 급성 매독성 후방 플라코이드 맥락망막염(acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis), 결핵 맥락망막염(tuberculosis chorioretinitis), 톡소포자충 망막맥락막염(toxoplasmic retinochoroiditis), 후방 포도막염(posterior Uveitis) 및 망막 혈관염(retinal vasculitis), 중간체 포도막염(intermediate uveitis), 평면부염(pars planitis) +/- CME, 내안구염(전방 및/또는 후방), 후부 공막염(posterior scleritis), 가장 증후군(masquerade syndrome), 다초점 맥락막염 및 전포도막염(multifocal choroiditis and panuveitis: MCP), 점상 내부 맥락막병증(punctate inner choroidopathy; PIC), 버드샷 맥락 망막 병증(birdshot retinochoroidopathy), 급성 황반성 신경망막병증(acute macular neuroretinopathy)(AMN) 및 급성 대상 잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy; AZOOR)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 증후군 및 비증후군형, X-염색체 연관, 열성, 우성 및 산발성형을 포함하는 색소성 망막염(RP)을 비롯한 유전성 망막 이영양증, 간상체-원추체 이영양증, 어셔 증후군, 스타가르트병, 원추체-간상체 이영양증, 원추체 이영양증, 완전색맹, 청색 원추체 단색형 색각, 증대 S-원추체 증후군, 간상체 이영양증, 맥락막혈증, 레버 선천적 흑내장, 청소년 X-염색체 연관 망막분열증(JXLR), 백색점상안저, 백점상망막염, 간도리의 반점 망막, 비에티 결정성 망막 이영양증, 유창 광택 황반 이영양증, 성인-발병 오대맥류성 위축증, 배튼병, 선천성 고정 야맹증, 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR), 안백색증, 안구피부 백색증, 중심와 형성저하증, 무베타 지방단백혈증, 스티클러 증후군 및 망막 이영양증(보스니아 타입)로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기에 적합하다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 증후군 및 비증후군형, X-염색체 연관, 열성, 우성 및 산발성형을 포함하는 색소성 망막염(RP)의 치료 및/또는 예방에 사용된다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 결정성 황반병증(약물-관련, 과산화수소증(hyperoxaluria), 시스틴증(cystinosis), 쇼그렌-라르손 증후군(Sjogren-Larsson syndrome)), 서아프리카 결정성 황반병증(west African crystalline maculopathy), 태양 망막병증(solar retinopathy), 탈크 망막병증(talc retinopathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 겸상 적혈구 망막병증(sickle cell retinopathy), 황반부 모세혈관 확장증(macular telangectasia), 일레스병, 말초 망막분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 후천성 변성의 치료 및/또는 예방에서 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 중앙/분기 망막 동맥 폐색(central/branch retinal artery occlusion; CRAO/BRAO), 중앙/분기 망막 정맥 폐색(central/branch retinal vein occlusion; CRVO/BRVO), 출혈성 폐색 망막 혈관염(haemorrhagic occlusive retinal vasculitis; HORV)으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관 관련 망막 변성의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 페노티아진, 퀴닌 설페이트, 티오리다진, 클로파지민, 클로로프로마진, 데페록사민, 클로로퀸-유도체, 시스플라틴, 카르무스틴, 클로파지민 및 비가바트린뿐만 아니라, 결정-유도 황반병증, 예컨대, 타목시펜, 탈크, 칸탁산틴, 메톡시플루란, 니트로푸란토인, 낭포 황반 부종(cystoid macular edema; CME), 예컨대, 에피네프린, 라타노프로스트 및 니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 약물-유발 황반병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 진행성 외망막 괴사(progressive outer retinal necrosis; PORN), 급성 망막 괴사(acute retinal necrosis; ARN), CMV-망막염, 사르코이드증(Sarcoidosis), 급성 매독성 후방 플라코이드 맥락망막염(acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis), 결핵 맥락망막염(tuberculosis chorioretinitis), 톡소포자충 망막맥락막염(toxoplasmic retinochoroiditis), 후방 포도막염(posterior Uveitis) 및 망막 혈관염(retinal vasculitis), 중간체 포도막염(intermediate uveitis), 평면부염(pars planitis) +/- CME, 내안구염(enophthalmitis)(전방 및/또는 후방), 후부공막염(posterior scleritis) 및 가장 증후군(masquerade syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된 감염성 및/또는 염증성 안구 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 다초점 맥락막염 및 전포도막염(multifocal choroiditis and panuveitis; MCP), 점상 내부 맥락막병증(punctate inner choroidopathy; PIC), 버드샷 망막 맥락막병증(birdshot retinochoroidopathy), 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome; POHS), 급성 황반 신경망막병증(acute macular neuroretinopathy; AMN) 및 급성 대상 잠재성 외막병증(acute zonal occult outer retinopathy; AZOOR)으로 이루어진 군으로부터 선택된 흰점 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "환자"는 포유동물, 예컨대, 인간, 비-인간 영장류, 래트, 마우스, 토끼, 야생토끼, 개, 고양이, 말, 소 및 돼지, 바람직하게는 인간을 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 이러한 약학적 조성물은 제어 방출형 성질을 제공한다. 본원에서 용어 "제어형 방출 약학적 조성물"은, 본 발명의 화합물을 포함하고 동일한 양의 동일한 약물을 포함하는 상응하는 속방형 조성물의 투여 후 일반적으로 경험되는 것보다 투여형의 투여 후 더 긴 약리학적 반응 기간을 제공하도록 제형화되는, 임의의 조성물 또는 투여형을 지칭한다. 제어형 방출은 사용되는 매트릭스에 좌우하여 여러 달까지 연장될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물의 방출은 12 개월까지의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 6 개월까지의 기간에 걸쳐 소요된다. 이러한 제어 방출형 제형은 환자의 편안함 증가 및 유의하게 더 감소된 비용을 야기한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 매트릭스 물질은 소수성 방출 제어형 제제를 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트 분산물, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(더 낮은, 중간 또는 더 높은 분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 왁스, 예컨대, 밀랍, 카나우바 왁스, 파라핀 왁스, 미정질 왁스, 및 지랍; 지방 알킬, 예컨대, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 미리스틸 알콜, 및 지방산 에스테르, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화된 모노글리세리드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 또는 수소화된 식물성 오일로부터 선택되지만, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 안구 국소 적용, 또는 안내 주사, 예를 들어, 유리체 또는 망막하(광수용체간) 공간으로의 안내 주사에 의해; 국부적으로 안구 주위 조직으로의 삽입 또는 주사; 전신으로 경구 경로를 통해 또는 피하, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해; 또는 카테터 또는 임플란트를 통한 경로를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 다양한 경로를 통해 눈에 전달될 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 안내 주사에 의해 전달된다. 본 발명의 화합물은 병태의 발생을 예방하도록 병태의 발병 전, 예컨대, 눈 수술 동안, 병리학적 병태의 발병 직후, 또는 급성 또는 장기 병태의 발생 동안 투여될 수 있다.

의도된 투여 방식에 좌우하여, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 액체, 예컨대, 용액, 현탁액 및 에멀젼, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 또는 분말 등과 같은 임의의 약학적으로 허용되는 투여형, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 투여형, 또는 지속적 제어형 투여를 위한 지속 방출 투여형으로 혼입될 수 있다. 가장 바람직한 것은 액체이다.

액체의 약학적으로 투여 가능한 투여형은, 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 바람직하게는, 예를 들어, 이에 의해 용액 또는 현탁액을 형성시키는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, DMSO 등과 같은 담체 중 본 발명의 화합물 및 임의의 약학적 애주번트를 포함하는 용액일 수 있다. 요망되는 경우, 투여하고자 하는 약학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 이러한 보조제의 전형적인 예로는 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 소듐 아세테이트 및 트리에탄올아민 올레에이트가 있다.

본 발명은 또한 광수용체 소실 또는 외망막 변성을 유발하는 망막 질환의 치료 방법으로서, 화학식(I), 바람직하게는 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를, 망막 질환이 있는 환자에게 환자의 눈에 전달되도록 망막 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물은 상기에서 자세히 정의되어 있다.

실험 부분

본 발명의 화합물의 제조

화학식(I)의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 변형과 함께 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 표준 참조 문헌, 예컨대, 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XlN" (published with Wiley-lnterscience, ISSN: 1934-4783)]에 기재된 방법과 같은 당해 분야에 공지된 일상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 후술되는 방법들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법 및 뒷받침하는 실시예를 나타낸다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

일반적인 방법 - 합성

방법 1:

반응식 1:

상기 식에서, R₁, R₁₂, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Ia)의 화합물(반응식 1)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVII)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 2:

반응식 2:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I 및 R₅ ^I는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Ib)의 화합물(반응식 2)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVIII)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 3:

반응식 3:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II 및 R₅ ^II는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Ic)의 화합물(반응식 3)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XIX)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 4:

반응식 4:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III 및 R₅ ^III는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Id)의 화합물(반응식 4)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XX)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 5:

반응식 5:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV 및 R₅ ^IV는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Ie)의 화합물(반응식 5)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XXI)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 6:

반응식 6:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V 및 R₅ ^V는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(If)의 화합물(반응식 6)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XXII)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 7:

반응식 7:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI 및 R₅ ^VI는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Ig)의 화합물(반응식 7)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XXIII)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 8:

반응식 8:

상기 식에서, A, R₁, R₁₂, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII 및 R₅ ^VII는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(Ih)의 화합물(반응식 8)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XXIV)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 9:

반응식 9:

상기 식에서, R₁, R₁₂는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

일반식(XVIa)의 화합물(반응식 9)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XXVII)의 화합물에서 니트로 기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식(XXVII)의 화합물은 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(XXVI)과 같은 시약의 존재 하에서의 반응에 의해 일반식(XXV)의 알데하이드로부터 제조될 수 있다.

방법 10:

반응식 10:

상기 식에서, R₁, R₁₂는 화학식(I)에서 기술된 바와 같고, R은 하이드록시 기이거나, R은 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란 기를 형성한다.

일반식(XVIb)의 화합물(반응식 10)은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XXXI)의 화합물에서 니트로 기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식(XXX)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에서 또는 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 다른 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 조건 하에서 일반식(XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

방법 11:

반응식 11:

일반식(I)의 화합물(반응식 11)은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)(0) 및 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에서 또는 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 다른 스즈키-미야우라 커플링 반응 조건 하에서 일반식(XXXIII) 및 (XXXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반식(XXXII)의 화합물은 당해 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 절차를 사용하여 일반식(XXXI)의 화합물을 일반식(XVII-XXIV)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

방법 12:

반응식 12:

일반식(XVIc)의 화합물(반응식 12)은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에서 또는 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에 공지되어 있는 다른 스즈키-미야우라 커플링 반응 조건 하에서 일반식(XXXI) 및 (XXXIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

분석 방법

¹ H NMR 스펙트럼을 300.0 K에서 5 mm o.d. 튜브[Wilmad NMR 튜브(Sigma-Aldrich), 5 mm Thin Wall, 7" 길이] 내 DMSO-d₆/CD₃OD/CDCl₃ 용액에서 기록하고, ¹H에 대해 400 MHz에서 Bruker Avance NMRS-400에서 수집하였다. 화학적 이동(δ)은 CDCl₃(CDCl₃ = 7.26 ppm), DMSO-d₆(DMSO-d₆ = 2.5 ppm), CD₃OD(CD₃OD = 3.3 ppm)에 대한 것이며, ppm으로 표시된다. CDCl₃, DMSO-d₆ 및 CD₃OD의 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS, = 0.00 ppm)에 대한 것이며, ppm으로 표시된다.

분석적 HPLC

분석적 HPLC 방법 A: Chromegabond WR C18(3 cm x 3.2 mm, 3 μ) 컬럼을 1.5 mL/min의 유량으로 작동시켰다. 이동상으로서, 수중 0.02% TFA(이동상 C) 및 CH₃CN 중 0.02% TFA(이동상 D)를 90% C 및 10% D에서 시작하여 3.0분 이내에 10% C 및 90% D로 변경한 후, 4.0분 이내에 90% C 및 10% D의 구배로 사용하고, 이를 최대 5.1분까지 일정하게 유지하였다.

분석적 HPLC 방법 B: Restek Ultra AQ C18(30 x 2.1 mm, 3u) 컬럼을 1.5 mL/min의 유량으로 작동시켰다. 이동상으로서, 수중 0.05% HCOOH(이동상 A) 및 CH₃CN(이동상 B)을 0.75분 동안 유지되는 98% A 및 2% B로 시작하여, 이후 1.5분 이내에 90% A 및 10% B, 추가로 3.0분 이내에 2% A 및 98% B의 구배로 사용하고, 이 이동상 조성은 최대 4.0분까지 유지하였고, 끝으로 5.0분에 초기 조건으로 되돌아갔다.

분취용 HPLC

분취용 HPLC 방법 A: SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100 A, 10 μm, 19 mm x 10 mm를 갖는 Waters Sunfire C18 OBD Prep Column, 100 A, 5 μm, 19 mm x 100 mm를 사용하였다. 탈이온수(상 A) 및 HPLC-등급 메탄올(상 B)을 용리제로서 사용하였다.

분취용 HPLC Method B: YMC Triart C18(250 x 21.2 mm, 5μ) 컬럼을 갖는 Waters 자동 정제 기기를 rt에서 16 mL/min의 유량으로 작동시켰다. 샘플을 물(이동상 A) 및 아세토니트릴(이동상 B) 중 20 mM 암모늄 바이카보네이트로 처음에 70% A 및 30% B, 이후 3분 이내에 45% A 및 55% B의 구배 프로파일로 용리시키고, 20분 이내에 20% A 및 80% B, 이후 21분 이내에 5% A 및 95% B로 조정하고, 이를 2분 동안 일정하게 유지시켰다. 순수한 분획을 농축시켜 최종 생성물을 얻었다.

키랄 분리를 위한 방법

키랄 SFC

키랄 분리 방법 A: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)를 함유하는 Regis Reflect C-아밀로스 A(250 x 30 mm, 5 μ), 유량: 35 g/min, 이동상: 35% CO₂ + 65%(MeOH 중의 0.1% NH₃), ABPR: 100 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 달성하였다.

키랄 분리 방법 B: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: 5 μm 실리카 상에 부동화된 트리스(3-클로로-5 메틸페닐카바메이트) 치환된 아밀로스를 함유하는 Daicel Chiralpak IG(250x20 mm); 유량: 25 g/min, 이동상: 45% CO₂ + 55%(MeOH 중의 0.1% NH₃), ABPR: 120 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 달성하였다.

키랄 분리 방법 C: 컬럼: 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 함유하는 Regis Reflect C-Amylose A(250 x 30 mm, 5 μ), 이동상: 40% CO₂ + 60%(MeOH 중의 0.1% 암모니아), 유량: 25.0 g/min, 실행 시간: 10분, 파장: 220 nm, ABPR: 110 bar, 온도: 35℃, 용해도: 메탄올을 사용하여 분리를 달성하였다.

키랄 분취용 HPLC

키랄 분리 방법 D: 아밀로스-트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)로 코팅된 Daicel Chiralpak AD-H(250 × 20 mm × 5 μm) 컬럼; 이동상: 헥산-IPA-MeOH, 70-15-15 유량: 12 mL/min; 컬럼 온도: 24℃, 파장: 210 nm, 225 nm, 254nm)을 사용하여 수행하였다.

일반적인 합성 절차

커플링 절차 A: 카복실산(1.1 mmol) 및 DMSO 중의 N-하이드록시벤조트리아졸의 용액(100 g/L, 2 mL, 1.5 mmol)을 바이알에 넣고, 아닐린 유도체(1 mmol)를 첨가하였다. 아민이 하이드로클로라이드로서 사용된 경우, Et₃N(1 mmol)을 또한 첨가하였다. 반응 혼합물을 쉐이커(shaker)에서 30분 동안 교반하고, EDC(1.2 mmol)를 첨가하였다. 모든 시약을 로딩한 후, 바이알을 밀봉하고, 1시간 동안 쉐이커에서 교반하였다. 등명한 용액이 형성되면, 바이알을 24시간 동안 실온에 두었다. 그렇지 않으면, 반응 혼합물을 24시간 동안 초음파조에 보관하였다(강한 가열은 피해야 함). 반응 혼합물의 강한 농화(thickening)가 관찰되어 교반이 효과적이지 않았다면, 0.2 mL의 DMSO를 한번에 첨가할 수 있다. 미정제 반응 혼합물을 LC-MS로 분석한 후, 크로마토그래피 정제하였다. 정제는 DAD 및 질량-검출기가 장착된 애질런트 1260 인피니티 시스템(Agilent 1260 Infinity system)을 사용하여 수행되었다.

중간체의 합성

5-(2-메톡시-4-니트로페닐)옥사졸의 제조

메탄올(20mL) 중의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데하이드(3.00 g, 16.6 mmol)의 교반된 용액에 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(3.80 g, 19.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 K₂CO₃(8.00 g, 58.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 물질을 얻고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(2.1 g, 57 %)을 얻었다. LCMS: 221(M+H).

3-메톡시-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조

에탄올(20 mL) 중의 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(1.00 g, 4.52 mmol)의 교반된 용액에 염화 주석(II)(5.14 g, 27.1 mmol) 및 농축 HCl(6 mL)용액을 0℃에서 적가한 후, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 3-메톡시-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(700 mg, 81%)의 미정제물을 얻었다. LCMS: 191(M+H).

5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸의 제조

MeOH(30mL) 중의 2-클로로-4-니트로벤즈알데하이드(3 g, 16.16 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(4.1 g, 21.0 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(8.9 g, 64.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 포화된 NaHCO₃ 용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 물질을 얻고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(2.1 g, 57%)을 얻었다. LCMS: 225.2(M+H).

3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조

EtOH(40 mL) 중의 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(3 g, 13.4 mmol)의 교반된 용액에 SnCl₂ 이수화물(12.08 g, 53.57 mmol) 및 농축 HCl(5 mL)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 2N NaOH 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 철저히 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(1.5 g, 57%)을 얻었다. LCMS: 195(M+H).

5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸의 제조

MeOH(35 mL) 중의 2-플루오로-4-니트로 벤즈알데하이드(5 g, 29.56 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(7.5 g, 38.43 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(16.3 g, 118.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화된 NaHCO₃ 용액(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 물질을 얻고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(2.5 g, 40%)을 얻었다. LCMS: 209.2(M+H).

3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조

EtOH(35 mL) 중의 5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(700 mg, 3.36 mmol)의 교반된 용액에 염화주석(II) SnCl₂ 이수화물(3.03 g, 13.46 mmol) 및 농축 HCl(2 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 2N NaOH 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 철저히 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(350 mg, 53%)을 얻었다. LCMS: 179(M+H).

5-(2-메틸-4-니트로페닐)옥사졸의 제조

MeOH(25 mL) 중의 2-메틸-4-니트로벤즈알데하이드(1.02 g, 6.05 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(1.36 g, 7.05 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(1.67 g, 12.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.2 g, 91%)을 얻었다.

3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린의 제조

에탄올(20 mL) 중의 5-(2-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.1 g, 5.39 mmol)의 교반된 용액에 염화주석(II) 이수화물(4.08 g, 21.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl(3.0 mL)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO₃의 포화 수용액(30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(2C1)(610 mg, 65%)을 얻었다.

5-(3-메틸-4-니트로페닐)옥사졸의 제조

MeOH(50 mL) 중의 3-메틸-4-니트로벤즈알데하이드(2.01 g, 12.1 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(2.6 g, 13.3 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(3.34 g, 24.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. TLC에 의한 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액(40 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.9 g, 76%)을 얻었다.

2-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린의 제조

메탄올(20 mL) 중의 5-(3-메틸-4-니트로페닐)옥사졸)(1.8 g, 5.39 mmol)의 교반된 용액에 라니(Raney) Ni(2.0 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(1.3 g, 84%)을 얻었다.

LCMS:174.7(M+H)

5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸의 제조

MeOH(50 mL) 중의 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.0 g, 9.13 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(2.05 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(2.52 g, 18.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸(1.66 g, 72%)을 얻었다.

4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조

에탄올(30 mL) 중의 5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸(1.545 g, 5.99 mmol)의 교반된 용액에 염화주석(II) 이수화물(5.40 g, 23.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl(3.5 mL)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액(70 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(40 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.13 mg, 83%)을 얻었다.

4-(2-메톡시-4-니트로페닐)피리딘의 제조

1.4 디옥산(50 ml) 및 물(10 ml) 중의 1-브로모-2-메톡시-4-니트로벤젠(5 g, 21.55 mmol)의 교반된 용액에 (피리딘-4-일)보론산(3.97 g, 32.32 mmol) 및 K₂CO₃(8.92 g, 64.65 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 질소로 탈기시킨 후, Pd(Ph₃P)₄(0.498 g, 0.431 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 질소로 탈기시켜 반응 혼합물이 85 - 90℃에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 50 ml) 및 염수(2 x 50 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축 건조시키고, 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)피리딘을 얻었다.

LCMS: 230(M+H).

3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린의 제조

4-(2-메톡시-4-니트로페닐) 피리딘(2.5 g, 10.8 mmol)을 함유하는 플라스크를 질소 가스로 플러싱하고, 10% Pd/C(2.3 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, N₂ 공급을 H₂로 대체하고, 흑색 현탁액을 5시간 동안 H₂ 하에 교반하였고, 이후 반응을 종결시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린(1.42 g, 65.2%)을 얻었다.

LCMS: 200(M+H).

7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산의 제조

1,4-디옥산(4 mL) 중의 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(200 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 10% NaOH 수용액(1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 Me₂SO₄(디메틸 설페이트)(0.24 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 50℃로 가열하고, 이어서 10% NaOH 수용액(1.5 mL)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 유지시킨 후, 냉각시키고, 빙냉수(10 mL)에 붓고, 6N HCl로 산성화시키고, 10% MeOH/DCM(1 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(150 mg, 69%)을 얻었다.

LCMS: 211.2(M+H).

크로만-3-카보닐 클로라이드의 제조

무수 DCM(10 mL) 중의 크로만-3-카복실산(750 mg, 4.21 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.45 mL, 6.32 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF(촉매적)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.0시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 건조시켰다.

N-(4-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)크로만-3-카복스아미드의 제조

무수 DCM(10 mL) 중의 크로만-3-카보닐 클로라이드의 용액을 0℃에서 무수 DCM(10 mL) 중의 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)아닐린(600 mg, 2.521 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.563 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 서서히 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 DCM(5 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)크로만-3-카복스아미드(520 mg, 62%)를 얻었다.

화합물(1): N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

DMF(1 mL) 중의 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.51 mmol) 및 크로만-3-카복실산(109 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(34 mg, 18%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.73분; MS: 355(M+H).

화합물(2): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드

DMF(1 mL) 중의 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.51 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카복실산(119.4 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드(56 mg, 30%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.55분; MS: 355.2(M+H).

화합물(3): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(200 mg, 1.03 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(278.76 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.52 mL) 및 HATU(784mg, 2.06 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카복스아미드(143 mg, 36%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.73분; MS: 385.2(M+H).

화합물(4): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(150 mg, 0.84 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카복실산(195.21 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.44 mL) 및 HATU(640 mg, 1.68 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드(102 mg, 35%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.50분; MS: 339.2(M+H).

화합물(5): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

DMF(1 mL) 중의 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.56 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(130.7 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.29 mL) 및 HATU(427 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(70 mg, 36%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.62분; MS: 339.2(M+H).

화합물(6): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(1 mL) 중의 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.51 mmol) 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(120.72 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(42 mg, 22%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.71; MS: 357.2(M+H).

화합물(7): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(1 mL) 중의 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.56 mmol) 및 7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(153.5 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.29 mL) 및 HATU(427 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(79 mg, 37%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.62분; MS: 371.2(M+H).

화합물(8): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(1 mL) 중의 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.51 mmol) 및 7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(140.72mg, 0.67mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(58 mg, 29%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.73분; MS: 387.2(M+H).

화합물(9): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(1.5 mL) 중의 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(150 mg, 0.84 mmol) 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(197.36 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.44 mL) 및 HATU(640.5 mg, 1.68 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(104 mg, 36%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.62분; MS: 341.2(M+H).

화합물(10): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카복스아미드

DMF(1.5 mL) 중의 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(150 mg, 0.84 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(227.86 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.44 mL) 및 HATU(640.5 mg, 1.68 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카복스아미드(화합물(10))(121 mg, 38%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.64분; MS: 369.3(M+H).

화합물(11): N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드

DMF(3 mL) 중의 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카복실산(105.3 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드(60.07 mg, 44%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.42분; MS: 351.2(M+H).

화합물(12): N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

DMF(3 mL) 중의 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(105.3 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(77.6 mg, 56%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.59분; MS: 351.2(M+H).

화합물(13): N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(3 mL) 중의 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(106.5 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(38 mg, 28%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.56분; MS: 353.2(M+H).

화합물(14): 6-메톡시-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

DMF(3 mL) 중의 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(123.1 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 6-메톡시-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(72.3 mg, 48%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.55분; MS: 381.2(M+H).

화합물(15): N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)크로만-4-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린(75 mg, 0.375 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카복실산(100 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 DPIEA(0.144 mL) 및 HATU(214.8 mg, 0.563 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)크로만-4-카복스아미드(61.5 mg, 46%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 0.94분; MS: 361.3(M+H).

화합물(16): 6-메톡시-N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린(75 mg, 0.375 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(117 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 DPIEA(0.144 mL) 및 HATU(214.8 mg, 0.563 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 6-메톡시-N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(45.5 mg, 31%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.07분; MS: 391.3(M+H).

화합물(17): N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린(75 mg, 0.375 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(100 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 DPIEA(0.144 mL) 및 HATU(214.8 mg, 0.563 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(63.6 mg, 47%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.10분; MS: 361.3(M+H).

화합물(18): 7-메톡시-N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린(75 mg, 0.375 mmol) 및 7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(118.1 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 DPIEA(0.144 mL) 및 HATU(214.8 mg, 0.563 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 7-메톡시-N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(67.2 mg, 46%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.09분; MS: 393.3(M+H).

화합물(19): N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(2 mL) 중의 3-메톡시-4-(피리딘-4-일)아닐린(75 mg, 0.375 mmol) 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(100 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 DPIEA(0.144 mL) 및 HATU(214.8 mg, 0.563 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(23 mg, 17%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.06분; MS: 363.2(M+H).

화합물(20): 7-메톡시-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

DMF(3 mL) 중의 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.52 mmol) 및 7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(124.3 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 7-메톡시-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(90.8 mg, 60%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 A. Rt: 1.56분; MS: 383.2(M+H).

화합물(21): 제1 (-)-N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

라세미 N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(화합물(1))를 키랄 분리 방법 C를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물(21)을 얻었으며, 이는 체류 시간 = 4.76분을 특징으로 한다(광 회전 (+)을 갖는 제2 거울상 이성질체는 체류 시간 = 6.04분을 특징으로 함).

MS: 355(M+H).

화합물(22): N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

무수 DCM(10 mL) 중의 새로 제조된 크로만-3-카보닐 클로라이드의 용액을 0℃에서 무수 DCM(10 mL) 중의 3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(500 mg, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 mL, 8.61mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 3시간에 걸쳐 서서히 가온시켰다. 최대 전환 후, 반응물을 TLC에 모니터링하고(출발 물질의 일부가 반응하지 않은 채로 남아 있음), DCM(5 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 MTBE로 분쇄하여 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(240 mg, 25%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 B. Rt: 2.47분, LCMS: 335.08(M+H).

화합물(23): N-(2-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

무수 DCM(10 mL) 중의 새로 제조된 크로만-3-카보닐 클로라이드의 용액을 0℃에서 무수 DCM(10 mL) 중의 3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(500 mg, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 mL, 8.61mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 3시간에 걸쳐 서서히 가온시켰다. 최대 전환 후, 반응물을 TLC에 모니터링하고(출발 물질의 일부가 반응하지 않은 채로 남아 있음), DCM(5 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 MTBE로 분쇄하여 N-(2-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(210 mg, 22%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 B. Rt: 2.56분, LCMS:335.1

화합물(24): N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

1,4-디옥산/물(20 mL, 2:1) 중의 N-(4-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)크로만-3-카복스아미드(400 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(255 mg, 1.31 mmol) 및 Na₂CO₃(213 mg, 2.02 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이후, Pd(PPh₃)₄(58 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 최대 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드(152 mg, 39%)를 얻었다.

분석적 HPLC 방법 B. Rt: 2.50분, LCMS: 387.

화합물(25): 제1 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

키랄 분리 방법 A를 사용하여 화합물(22)을 키랄 분리하여 체류 시간 = 5.41를 특징으로 하는 화합물(25)(65.6 mg)을 얻었다(제2 거울상 이성질체(75.6 mg)는 체류 시간 = 11.73분을 특징으로 함).

화합물(26): 제1 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

키랄 분리 방법 B를 사용하여 화합물(22)을 키랄 분리하여 체류 시간 = 6.64분을 특징으로 하는 화합물(25)(44.9 mg)을 얻었다.

화합물(27): 제2 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

키랄 분리 방법 B를 사용하여 화합물(22)을 키랄 분리하여 체류 시간 = 8.87분을 특징으로 하는 화합물(27)(47.0 mg)을 얻었다.

화합물(28): N-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산 및 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 제조하였다(수율 8%).

MS: 389.1(M+H).

화합물(29): N-(3-플루오로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

3-플루오로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린(158 mg, 0.884 mmol), 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(173 mg, 0,997 mmol) 및 132 mg(0,973 mmol)의 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물을 1 ml의 무수 DMF에 용해시키고, -10도씨로 냉각시켰다. 이후, 165 mg(1.061 mmol)의 EDC를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 30 ml의 물을 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 10 ml의 물로 3회, 3 ml의 이소프로판올로 1회, 그리고 10 ml의 헥산으로 2회 세척하였다. 이후, 50도의 공기에서 건조시켜 110 mg의 화합물(29)(수율 37%)을 얻었다.

MS: 340.0(M+H).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 1H), 7.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.16 - 2.91 (m, 3H).

화합물(30): N-(3-클로로-4-(2-메틸옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

0.8 ml의 무수 트리에틸아민, 3-클로로-4-(2-메틸옥사졸-5-일)아닐린(300 mg, 1.44 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(282 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 5 ml의 무수 DMF 중에 용해시켰다. 이것에 578 mg의 TBTU(CAS 125700-67-6)을 첨가하고, 얻어진 용액을 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 물로 1회, 그리고 염수로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 분취용 HPLC 방법 A로 정제하여 33 mg의 화합물(30)(수율 6%)을 얻었다.

MS: 369.0(M+H).

화합물(31): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로벤조푸란-2-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율: 34%).

MS: 341.0(M+H).

화합물(32): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 12%).

MS: 355.0(M+H).

화합물(33): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 9%).

MS: 339.0(M+H).

화합물(34): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2-(2,3-디하이드로벤조푸란-2-일)아세트아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2-(2,3-디하이드로벤조푸란-2-일)아세트산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 19%).

MS: 355.0(M+H).

화합물(35): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로벤조푸란-3-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 15%).

MS: 341.0(M+H).

화합물(36): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 14%).

MS: 339.2(M+H).

화합물(37): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-플루오로크로만-3-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 7-플루오로크로만-3-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 17%).

MS: 373.0(M+H).

화합물(38): 6-클로로-N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 6-클로로크로만-3-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 16%).

MS: 389.0(M+H).

화합물(39): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,8-디플루오로크로만-3-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 6,8-디플루오로크로만-3-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 18%).

MS: 391.0(M+H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H).

화합물(40): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-5-메톡시크로만-3-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 5-메톡시크로만-3-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 17%).

MS: 385.0(M+H).

화합물(41): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드

표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다(수율 34%).

MS: 357.2(M+H).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H).

화합물(42): 제1 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-플루오로크로만-3-카복스아미드

라세미 표제 화합물을 커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 6-플루오로크로만-3-카복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 제조하였다.

MS: 373.(M+H).

키랄 분리 방법 D를 사용하여 키랄 분리하여 체류 시간 = 10.9분을 특징으로 하는 화합물(42)을 얻었다(제2 거울상 이성질체는 체류 시간 = 18.9분을 특징으로 함).

해부용 용액 및 효소 용액의 제조

키누렌산(0.2 mg/mL), 트립신(1.33 mg/mL), 및 히알루로니다제(0.67 mg/mL)를 칭량하고, 고 마그네슘/저 칼슘 인공 뇌 척수액(aCSF)에 37℃에서 용해시켰다. 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2; 10 ng/mL) 및 헤파린(2 μg/mL)을 100mL의 무혈청 배지(SFM)에 첨가하였다. 오보무코이드 트립신 억제제(1 mg/mL)를 따뜻한 SFM에 용해시키고, 멸균 여과하였다(22 μm).

눈의 섬모 상피로부터의 망막 전구 세포 단리 및 일차 구 검정

해부 현미경, 냉광원 및 멸균 수술 기기를 멸균 생물학적 안정 캐비넷(BSC)의 내부에 설치하였다. 포유동물의 눈을 적출하고, 차가운 멸균된 aCSF를 함유하는 페트리 디쉬에 넣었다. 해부용 현미경 하에, 두 세트의 핀셋으로 모발, 결합 조직, 및 등 및 복부 사건근을 공막/강막 경계로부터 제거했다. 그 다음, 곡선 또는 각진 미세-해부용 가위를 이용하여 임의의 나머지 안구외 근육 조직인 시신경을 절단하고, 시신경이 남긴 구멍으로부터 절개를 시작하고 종료하여 안구를 대칭 반으로 절개하였다. 두 세트의 핀셋을 이용하여 각막을 잡고, 두 눈의 반을 벗겨냈다. 수정체, 시신경, 및 유리체를 안구 표면에서 분리하고, 안구 표면을 새로운 페트리 디쉬(차가운 멸균된 aCSF도 함유)로 옮겼다. 섬모 상피(CE)를 단리하기 위해, 안구 표면을 우측은 각막으로 좌측은 망막 색소 상피(RPE)로 배향시켰다. 한 쌍의 일자형 핀셋을 사용하여 RPE 쪽의 안구 표면을 고정하면서, 나머지 표면으로부터 홍채/각막 쪽을 슬라이딩하도록 압력을 이용하여, 스캘펄 블레이드를 CE와 홍채 사이에 삽입하였다. 그 다음, 스캘펄을 CE와 RPE 사이의 경계를 따라 작동시켜 조직의 얇은 스트립으로서 단리된 CE를 얻었다. CE 스트립을 이후 2 mL의 디스파제 용액(Sigma; T1005)을 함유하는 35 mm 디쉬로 옮기고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 스트립을 디스파제로부터 2 mL의 멸균 여과된 키누렌산, 트립신 및 히알루로니다제 용액을 함유하는 35 mm 디쉬로 옮기고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 디쉬를 해부용 현미경으로 다시 가져오고, CE 스트립을 일자형 비-톱니형 핀셋으로 고정하면서, 비-톱니형 곡선 핀셋을 사용하여 기저 공막으로부터 CE를 긁어냈다. 그 후에, CE 세포만이 효소 용액에 남아 있도록 기저 공막 스트립을 폐기하였다. 가열연마된 솜마개 유리 피펫을 이용하여, 세포 및 효소 용액을 15 mL 튜브로 옮기고, 대략 45회 분쇄하여 조직을 분리했다. 15 mL 튜브/세포 현탁액을 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 가열연마된 솜마개 유리 피펫을 사용하여 생성된 펠렛으로부터 상청액을 조심스럽게 흡인하고, 2 mL의 트립신 억제제 용액을 피펫에 첨가하였다. 소형의 구멍이 있는 가열연마된 솜마개 유리 피펫을 사용하여, 샘플을 단일-세포 현탁액이 될 때까지 대략 45회 분쇄하였다. 15 mL 튜브/세포 현탁액을 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛으로부터 상청액을 조심스럽게 흡인하고, FGF2 및 헤파린(배지 플레이팅)이 있는 1 내지 2 mL의 SFM을 첨가하였다. 세포와 배지를 혼합하여 균일한 세포 현탁액을 보장하고, 10 uL의 샘플을 취하고, 세포 밀도를 결정하였다. 세포를 이후 시딩하고, 배양-처리 플레이트 또는 플라스크에 10 c/μL로 배양하였다. 1 주 후, 500개 세포 중 거의 1개가 증식하여 직경이 80 μm 초과인 자유-부동 클론 구체를 형성하였다.

구체 통과 및 고-처리량 약물 스크리닝

콜라게나제 I(0.5 mg/mL), 콜라게나제 II(0.5 mg/mL) 및 엘라스타제(0.1 mg/mL)가 첨가된 키누렌산, 트립신, 히알루로니다제 효소 용액을 사용하여 인간-유래 구체를 계대하였다. Accustase 용액(Sigma; SCR005)에 용해된 히알루로니다제(0.67 mg/mL), 콜라게나제 I(0.5 mg/mL), 및 콜라게나제 II(0.5 mg/mL)를 사용하여 마우스-유래 구체를 계대하였다. 배양 플레이트 또는 플라스크에서 한꺼번에 구체를 수집하고, 하나 이상의 50 mL 튜브로 옮기고, 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 펠렛으로부터 상청액을 조심스럽게 흡인하고, 2 내지 5 mL의 효소 용액을 펠렛에 첨가하고, 철저히 혼합하였다. 2 내지 5 mL의 효소 및 구체 용액을 15 mL 튜브로 옮기고, 자동 로커 위에 37℃에서 45분 동안 수평으로 놓았다. 인큐베이션 후, 구체가 있는 효소 용액을 대략 45회 분쇄하여 구체를 기계적으로 해리시켰다. 세포 현탁액을 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 조심스럽게 흡인하고, 1 내지 2 mL의 트립신 억제제 용액을 펠렛에 첨가하고, 대략 45회 분쇄하였다. 세포 현탁액을 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛으로부터 상청액을 조심스럽게 흡인하고, FGF2 및 헤파린(배지 플레이팅)이 있는 1 내지 2 mL의 SFM을 첨가하였다. 세포와 배지를 혼합하여 균일한 세포 현탁액을 보장하고, 10 uL의 샘플을 취하고, 이 샘플로부터 세포 밀도를 결정하였다. 남은 세포를 이후 시딩하고, 0.1% DMSO 또는 0.1% DMSO 중 선택된 농도의 약물이 있는 준비된 96-웰 또는 24웰 플레이트에 10 c/μL로 배양하였다. 세포를 1 주 동안 성장시킨 후, 핵에 대해 생염색하였다(Hoechst 33258; 10 μg/mL). 마우스 조직의 경우, 액틴-녹색 형광 단백질(GFP) 트랜스제닉 마우스 균주(FVB.Cg-Tg(CAG-EGFP)B5Nagy/J)를 사용하고, 핵 및 GFP-기반 정량화를 기준으로 세포 수 비교를 수행하였다. 인간 조직의 경우, 녹색 형광 세포 생존력 염료인 칼세인 AM(ThermoFisher C3100MP; 2 μM)을 사용하고, 핵 및 칼세인 형광-기반 정량화를 기준으로 세포 수 비교를 수행하였다.

약물 스크리닝 결과의 통계적 평가

약물 처리가 없고 배지 중 등가 농도의 DMSO가 있는 대조 웰을 사용하여 플레이트 대 플레이트 기준으로 통계적 유의성을 평가하였다. 최소 수의 대조 웰은 96웰 플레이트의 경우 8개이고 24웰 플레이트의 경우 6개였다. 평균 및 표준 편차를 결정하고, 대조 값 주위 세 개의 표준 편차 범위 밖의 세포 수가 있는 화합물 웰을 히트로서 분류하였다. 각 플레이트에 대한 개별 화합물 처리 조건은 결과의 타당성을 내부적으로 확인하기 위해 항상 적어도 이중으로 존재하였다. 이후, 각 화합물에 대하여 3 시그마 유의미한 히트(three sigma significant hit)의 수치를 평균내었다.

결과:

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체:

상기 식에서,
A는 5-옥사졸릴, 피리딘-4-일, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴 및 2-메틸옥사졸-5-일 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R₁ 및 R₁₂은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
B는 하기 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(상기 식에서,
"*"는 분자의 잔기에 대한 부착점을 나타내고,
R₂, R₃, R₄, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₄ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII, R₄ ^VII, 및 R₅ ^VII은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2,2,2-트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다).
제1항에 있어서, B가 화학식(II), (III) 또는 (IV)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 잔기의 고리 위치 *에서 비대칭 중심이 하기 구조를 갖는 화합물:

.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 잔기의 고리 위치 *에서 비대칭 중심이 하기 구조로 존재하는 화합물:
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 또는 R₁₂가 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 5-옥사졸릴 잔기, 피리딘-4-일 잔기 및 트리아졸릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 5-옥사졸릴 잔기인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(Ia), (Ib) 또는 (Ic), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를 갖는 화합물:

상기 식에서,
A, R₁, R₁₂, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 제1항에서와 동일한 정의를 갖는다.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄ ^I, R₄ ^II, R₄ ^III, R₄ ^IV, R₄ ^V, R₄ ^VI 및 R₄ ^VII가 수소, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 메톡시이고, R₂, R₃, R₅, R₂ ^I, R₃ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₃ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₃ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₃ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₃ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₃ ^VII 및 R₅ ^VII가 수소인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ ^I, R₃ ^II, R₃ ^III, R₃ ^IV, R₃ ^V, R₃ ^VI 및 R₃ ^VII가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 플루오로이고, R₂, R₄, R₅, R₂ ^I, R₄ ^I, R₅ ^I, R₂ ^II, R₄ ^II, R₅ ^II, R₂ ^III, R₄ ^III, R₅ ^III, R₂ ^IV, R₃ ^IV, R₅ ^IV, R₂ ^V, R₄ ^V, R₅ ^V, R₂ ^VI, R₄ ^VI, R₅ ^VI, R₂ ^VII, R₄ ^VII 및 R₅ ^VII가 수소인 화합물.
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물:
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 광수용체 소실 또는 외망막 변성을 야기하는 망막 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
제12항에 있어서, 유전성 망막 이영양증(inherited retinal dystrophies), 후천성 변성(acquired degeneration), 혈관 관련 망막 변성(vascular related retinal degeneration), 약물 유발 황반병증(drug-induced maculopathies), 감염성 안 질환, 염증성 안 질환 및 백색점 증후군(white dot syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된 망막 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 약학적 조성물은 투여 시 망막 전구 세포의 증식을 유도함으로써 상기 망막 질환을 치료하는 화합물.
제13항에 있어서, 증후군 및 비증후군형, X-염색체 연관, 열성, 우성 및 산발형을 포함한 색소성 망막염(RP), 간상체-원추체 이영상증(rod-cone dystrophy), 어셔 증후군(Usher's syndrome), 스타가르트병(Stargardt's disease), 간상체-원추체 이영상증(rod-cone dystrophy), 어셔 증후군(Usher's syndrome), 스타가르트병(Stargardt's disease), 원추체-간상체 이영상증, 원추체 이영상증, 완전색맹, 청색 원추체 단색형 색각(blue cone monochromacy), 증대 S-원추체 증후군(enhanced S-cone syndrome), 간상체 이영상증, 맥락막혈증(choroideremia), 레버 선천성 흑내장(Leber's congenital amaurosis), 청소년 X-염색체 연관 망막분열증(juvenile X-chromosome linked retinoschisis; JXLR), 백색점상안저(fundus albipunctatus), 백점상망막염(retinitis punctata albescens), 간도리의 반점 망막(fleck retina of Kandori), 비에티 결정성 망막 수축증(bietti crystalline retinal dystrophy), 유창 광택 황반이영상증(fenestrated sheen macular dystrophy), 성인-발병 오대맥류성 위축증(adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy), 배튼병(Batten's disease), 선천성 고정 야맹증(congenital stationary night blindness), 가족성 삼출성 유리체망막병증(familial exudative vitreoretinopathy; FEVR), 안백색증(ocular albinism), 안구피부 백색증(oculocutaneous albinism), 중심와 형성저하증(fovea hypoplasia), 무베타지방질단백질혈증(abetalipoproteinemia), 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 망막 이영양증(보스니아(Bothnia) 타입), 결정성 황반병증(약물 관련, 고옥살산뇨증(hyperoxaluria), 시스틴증(cystinosis), 쇼그렌-라르손 증후군(Sjogren-Larsson syndrome)), 서아프리카 결정성 황반병증(west African crystalline maculopathy), 태양 망막병증(solar retinopathy), 탈크 망막병증(talc retinopathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 겸상적혈구 망막병증(sickle cell retinopathy), 황반 모세혈관확장증(macular telangectasia), 일레스병(eales disease), 말초 망막분열증(peripheral retinoschisis), 중앙/분기 망막 동맥 폐색(central/branch retinal artery occlusion; CRAO/BRAO), 중앙/분기 망막 정맥 폐색(central/branch retinal vein occlusion; CRVO/BRVO), 출혈 폐색성 망막 혈관염(haemorrhagic occlusive retinal vasculitis; HORV), 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 페노티아진, 퀴닌 설페이트, 티오리다진, 클로파지민, 클로로데로마진, 데페록사민, 클로로퀴닌 유도체, 시스플라틴, 카르무스틴, 클로파지민 및 비가바트린을 포함하는 약물 유발 황반병증; 타목시펜, 활석, 칸타잔틴, 메톡시플루란 및 니트로푸란토인을 포함하는 결정 유도 황반병증; 에피네프린, 라타노프로스트, 니코틴산을 포함하는 낭포 황반 부종(cystoid macular edema; CME); 진행성 외망막 괴사(progressive outer retinal necrosis; PORN), 급성 망막 괴사(acute retinal necrosis; ARN), CMV-망막염, 사르코이드증(Sarcoidosis), 급성 매독성 후방 플라코이드 맥락망막염(acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis), 결핵 맥락망막염(tuberculosis chorioretinitis), 톡소포자충 망막맥락막염(toxoplasmic retinochoroiditis), 후방 포도막염(posterior Uveitis) 및 망막 혈관염(retinal vasculitis), 중간체 포도막염(intermediate uveitis), 평면부염(pars planitis) +/- CME, 내안구염(전방 및/또는 후방), 후부 공막염(posterior scleritis), 가장 증후군(masquerade syndrome), 다초점 맥락막염 및 전포도막염(multifocal choroiditis and panuveitis: MCP), 점상 내부 맥락막병증(punctate inner choroidopathy; PIC), 버드샷 맥락 망막 병증(birdshot retinochoroidopathy), 급성 황반성 신경망막병증(acute macular neuroretinopathy)(AMN) 및 급성 대상 잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy; AZOOR)으로 이루어진 군으로부터 선택된 망막 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 바람직하게는 유전성 망막 이영양증의 치료 및/또는 예방에, 가장 바람직하게는 색소성 망막염(RP)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
치료적 활성 물질로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트를 포함하는, 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 약학적 제제가 안내 주사(intraocular injection)에 적합한, 약학적 조성물.