KR20230027186A - 새로운 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서의 이들의 용도 - Google Patents

새로운 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서의 이들의 용도 Download PDF

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마티아스 슈테거
알렉스 뮐러
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엔도제나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 새로운 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 광수용체 및/또는 망막 혈관신생의 위축 또는 손실을 또한 초래할 수 있는 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸을 유발하는 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

새로운 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서의 이들의 용도
본 발명은 새로운 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 광수용체 및/또는 망막 혈관신생의 위축 또는 손실을 또한 초래할 수 있는 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸을 유발하는 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
망막 색소 상피(RPE)의 변성 및 사멸을 수반하는 중요한 질병 군은 황반 변성이다. 황반 변성은 브루흐 막, 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상과 관련된 중심 시력의 점진적인 상실을 특징으로 한다. 황반은 직경이 대략 0.3 내지 0.5 cm인 망막의 중심 영역을 설명한다. 원추체의 밀도가 높기 때문에, 황반은 독서, 운전 또는 얼굴 인식과 같은 활동에 대한 자세한 시력을 제공한다.
가장 흔한 형태의 황반 변성인 소위 연령-관련 황반 변성(AMD)은 시야 중심 부분의 점진적인 시력 상실, 색각 변화, 및 비정상적인 암 순응 및 민감도와 관련이 있다. AMD는 개인의 약 2%에 영향을 미치는 선진국에서 돌이킬 수 없는 시력 상실의 주요 원인이다. AMD의 유병률은 연령에 따라 증가하며 그 병인은 다원적이다.
질병 및 그 진행의 주요 원인 중에는 기능적 RPE 세포의 손실 및 기저막인 브루흐 막의 변화가 있다. RPE는 감광성 광수용체와 망막의 혈액 공급원인 맥락막 사이에 있는 연속적인 세포 단층이다. RPE 세포가 에너지 및 성장 인자를 제공하고, 노폐물을 제거하고, 시각 주기의 필수 화합물을 재순환함으로써 고도로 대사되는 광수용체에 영양을 공급하는 역할을 수행함에 따라, RPE의 손실은 궁극적으로 광수용체 실패 및 손실로 이어진다.
AMD의 두 가지 주요 임상 증상은 건성 또는 위축성 형태(이하 건성 AMD라고 함) 및 습성 또는 신생혈관 형태(이하 습성 AMD라고 함)로 기술되었다. 건성 AMD는 중심 망막 또는 황반의 위축성 세포 사멸과 관련이 있다. 이러한 건성 AMD 환자의 약 10-20%는 습성 또는 신생혈관 AMD로 알려진 두 번째 형태로 더 진행된다. AMD의 이러한 진행된 단계에서, RPE의 위축(지리적 위축) 및/또는 맥락막 혈관으로부터 유래된 새로운 혈관의 발달(혈관신생)은 추가로 광수용체의 사멸 및 중심 시력 상실을 초래한다. 독서, 얼굴 인식 및 많은 일상 업무 수행에 중요한 중심 시력의 상실은 본질적으로 환자를 주변 세계로부터 차단한다.
현재 건성 AMD 또는 지리적 위축(GA)으로 알려진 이의 진행된 형태에 대한 승인된 치료법은 없으며, 많은 신생혈관 AMD 환자는 Lucentis®와 같은 항-VEGF 제제를 사용한 현재 치료에도 불구하고 법적으로 실명 상태가 된다. 기저 RPE 손상으로 인한 건성 AMD의 시력 상실을 치료하기 위한 약리학적 접근법은 다양하지만, 이들은 모두 RPE 세포의 손실로 인한 손상을 되돌리기보다는 초기에 손상을 유발하는 것으로 여겨지는 메커니즘(예를 들어, 보체 시스템)을 제어하는 것에 관한 것이다. 조사 중인 대안적인 접근법은 유도된 다능성 줄기 세포 또는 성숙한 RPE 세포의 이식을 포함한다.
드루젠은 브루흐 막과 눈의 망막 색소 상피 사이에 축적되는 세포 외 물질의 작은 황색 또는 흰색 축적물이다. 드루젠의 존재는 연령-관련 황반 변성의 특징이다. 드루젠에 대한 최근 연구는 초기 및 후기 형태의 AMD의 병인학에서 염증 및 다른 면역-매개 과정, 특히 보체 활성화에 대한 역할을 암시하였다. EP 2 302 076은 대안적인 보체 경로의 주요 억제제인 인자 H 단백질(HF1)이 드루젠 내에 축적되고, 망막 색소 상피에 의해 국소적으로 합성되어 변이체 인자 H의 양 또는 인자 H를 인코딩하는 유전자의 발현을 환자에서 AMD의 증상을 감소시키는데 효과적인 양으로 감소시키는 약제의 투여를 제공한다고 개시한다.
US 9'815'819 B2는 AMD를 치료 또는 예방하는 방법으로서 대안적인 보체 경로의 활성화를 조절하고, 바람직하게는 억제하는 화합물에 관한 것이다.
WO 2015/138628은 AMD 환자의 망막에 항염증 펩티드를 전달할 수 있고, 이에 최적화된 AAV 벡터 작제물에 관한 것이다.
AU 2019/226198은 이식에 적합한 RPE 세포의 실질적으로 정제된 배양물을 생산하는 방법을 개시한다.
CN 103656742는 AMD 환자의 망막에 이식하기 위한 기능화된 망막 색소 상피 세포 이식편의 제조 방법에 관한 것이다.
RU 2628697은 인공 막을 사용하지 않고 안구 내 이식시 높은 생착률을 유도하는 편리하고 안정적인 방식으로 망막 색소 상피 세포로부터 세포층을 생산하는 절차를 개시한다.
PCT/US19/68768은 망막 이영양증, 즉, 색소성 망막염에서 망막 줄기 및 전구 세포로부터 유래된 광수용체의 내인성 재생을 촉발하기 위한 소분자의 적용을 기술한다. 대조적으로, 본 발명은 포유 동물 RPE 세포의 색소 침착 및/또는 성장을 자극함으로써 RPE-관련 안구 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
습성 AMD의 경우, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 길항하는 약물(항-VEGF)의 개발이 크게 진전되어 왔다. 그러나, 이러한 치료는 RPE 층의 손상을 다루지 않고 혈관신생만을 억제한다. 또한, 이들은 치료적이지 않고 질병의 현재 상태를 유지하는 데에만 효과적이다.
따라서, 본 발명의 문제는 RPE-관련 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 AMD의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것이다.
이 문제는 화학식 (I)의 화합물에 의해 해결된다. 추가로 바람직한 구체예는 종속항의 요지이다.
화학식 (I)의 새로운 화합물은 포유 동물 RPE 세포의 색소 침착 및/또는 성장을 자극하는 것으로 나타났다. 내인성 RPE 세포의 이러한 색소 침착 및/또는 성장의 자극은 망막의 제어된 복구 및 재생을 허용한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의해 새로운 건강한 RPE 세포를 내생적으로 생성함으로써 시력 상실을 예방하고/하거나 시력을 회복시키는 것이 가능하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 망막 색소 상피의 위축, 사멸 또는 변성을 유발하는 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서, 즉, 의약으로서 유용하다.
용어 "RPE 세포"는 이러한 맥락에서 눈의 더 분화된 기능적 조직을 지지하거나 발생시킬 수 있는 임의의 형태의 증식성 및 비증식성 망막 색소 상피 세포를 포함한다. RPE 세포는 매끄럽고, 색소 침착된 육각형 모양이다. 건강하고 완전히 분화된 RPE 세포는 빛을 흡수하는 색소인 멜라닌을 포함하는 멜라닌소체를 만든다. 따라서 건강하고 기능적인 RPE 세포의 분화를 촉진하는 화합물은 색소 침착을 유발한다.
용어 "포유 동물 RPE 세포의 성장"은 RPE 세포 증식의 제어된 촉진 및 이에 상응하는 RPE 세포 수의 증가를 나타낸다.
용어 "예방"은 RPE-관련 질병과 관련된 징후 및 증상, 특히 질병이 발병할 위험이 있는 대상체에서 시력 상실로 이어지는 황반 변성의 예방 또는 감소를 지칭한다. 이들 대상체에서 소인은 유지될 수 있지만, 질병의 징후 및/또는 증상이 발생하지 않거나 발병하는데 상당히 오래 걸린다. 또한, 이는 질병이 발생하면 증상의 추가 악화를 예방하는 것도 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 망막 색소 상피와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, 디메틸아미노에톡시 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 염 형태를 나타낸다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 잔기의 고리 위치 *에 있는 비대칭 중심은 하기 화학식(Ii)의 화합물인 하기 도시된 바와 같은 구성을 갖고,
Figure pct00003
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00004
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 잔기의 고리 위치 *에 있는 비대칭 중심은 화학식(Iii)의 화합물인 하기 도시된 바와 같은 구성을 갖고,
Figure pct00005
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00006
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
따라서, 잔기 B는 비치환, 일치환 또는 다중치환될 수 있다. 용어 "비치환된"은 B의 모든 잔기가 수소임을 의미한다. 용어 "일치환된"은 B의 잔기 중 하나가 수소가 아님을 의미하고, 용어 "다중치환된"은 B의 잔기 중 적어도 2개가 수소가 아님을 의미한다.
바람직하게는, 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 잔기 B에서, 잔기 R3, R4, R3 I, R4 I, R3 II, R4 II, R3 III, R4 III, R3 IV, R4 IV, R3 V, R4 V는 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 잔기 R2, R3, R5, R2 I, R3 I, R5 I, R2 II, R3 II, R5 II, R2 III, R3 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R5 V는 수소이고, R4, R4 I, R4 II, R4 III, R4 IV, R4 V는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 일치환된 잔기 B에서, 잔기 R2, R4, R5, R2 I, R4 I, R5 I, R2 II, R4 II, R5 II, R2 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R4 V, R5 V는 수소이고, R3, R3 I, R3 II, R3 III, R3 IV, R3 V는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 화합물에서, R1은 클로로 또는 메톡시이고, R12 및 R11은 둘 모두 수소이고, 잔기 B는 비치환되거나 일치환되고, 바람직하게는 일치환된다. 상기 화합물은 뛰어난 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 화합물에서, R12는 메틸, 디플루오로메톡시 또는 디메틸아미노-에톡시이고, R1 및 R11은 둘 모두 수소이고, 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 화합물에서, R1은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R12 및 R11은 둘 모두 수소이고, 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 화합물에서, R1 및 R11은 서로 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 메톡시이고, R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 한 구체예는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R11, R12, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (Ia)에서 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다. 가장 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환된다.
대안적으로 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 일치환되고, 여기서 R2 및 R5는 수소이고, R3 또는 R4 중 하나는 수소이고 다른 잔기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, 즉, 잔기 B는 일치환되고 R3 또는 R4는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1, R11, R12, R2 I, R3 I, R4 I 및 R5 I는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (Ib)에서 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다. 가장 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환된다.
대안적으로 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 일치환되고, 여기서 R2 I 및 R5 I는 수소이고, R3 I 또는 R4 I 중 하나는 수소이고 다른 잔기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, 즉, 잔기 B는 일치환되고 R3 I 또는 R4 I는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R1, R11, R12, R2 II, R3 II, R4 II 및 R5 II 는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (Ic)에서 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다. 가장 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환된다.
대안적으로 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 일치환되고, 여기서 R2 II 및 R5 II는 수소이고, R3 II 또는 R4 II 중 하나는 수소이고 다른 잔기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, 즉, 잔기 B는 일치환되고 R3 II 또는 R4 II는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1, R11, R12, R2 III, R3 III, R4 III 및 R5 III는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (Id)에서 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다. 가장 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환된다.
대안적으로 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 일치환되고, 여기서 R2 III 및 R5 III는 수소이고, R3 III 또는 R4 III 중 하나는 수소이고 다른 잔기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, 즉, 잔기 B는 일치환되고 R3 III 또는 R4 III는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R1, R11, R12, R2 IV, R3 IV, R4 IV 및 R5 IV는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (Ie)에서 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다. 가장 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환된다.
대안적으로 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 일치환되고, 여기서 R2 IV 및 R5 IV는 수소이고, R3 IV 또는 R4 IV 중 하나는 수소이고 다른 잔기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, 즉, 잔기 B는 일치환되고 R3 IV 또는 R4 IV는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
R1, R11, R12, R2 V, R3 V, R4 V 및 R5 V는 상기와 동일한 정의를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (If)에서 잔기 B는 비치환되거나 일치환된다. 가장 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 비치환된다.
대안적으로 바람직하게는, R1은 클로로이고, R11 및 R12는 수소이고, 잔기 B는 일치환되고, 여기서 R2 V 및 R5 V는 수소이고, R3 V 또는 R4 V 중 하나는 수소이고 다른 잔기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, 즉, 잔기 B는 일치환되고 R3 V 또는 R4 V는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물은 R1, R11, R12, R2, R3, R4 및 R5가 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
바람직하게는, 하기 화학식 (Ib)의 화합물은 R1, R11, R12, R2 I, R3 I, R4 I 및 R5 I가 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
바람직하게는, 하기 화학식 (Ic)의 화합물은 R1, R11, R12, R2 II, R3 II, R4 II 및 R5 II가 표 3에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
바람직하게는, 하기 화학식 (Id)의 화합물은 A, R1, R12, R2 III, R3 III, R4 III 및 R5 III가 표 4에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
바람직하게는, 하기 화학식 (Ie)의 화합물은 R1, R11, R12, R2 IV, R3 IV, R4 IV 및 R5 IV가 표 5에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
바람직하게는, 하기 화학식 (If)의 화합물은 R1, R11, R12, R2 V, R3 V, R4 V 및 R5 V가 표 6에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
본 발명에 따른 하기 화합물에 의해 특히 좋은 결과를 얻을 수 있었다:
Figure pct00043
Figure pct00044
C* = 대조군 실험(본 발명에 따른 화합물의 부재).
특히, 화합물 (1) 및 (7)은 RPE 세포의 색소 침착과 관련하여 우수한 결과를 나타낸다.
우수한 활성을 제공하는 추가의 바람직한 화합물은 표 8에 도시되어 있다. 표현 "키랄 HPLC 분해능에서 더 짧은 체류 시간을 갖는 거울상 이성질체"는 하기 상응하는 키랄 분리 방법 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 K에 기술된 조건을 적용할 때 상기 거울상 이성질체가 키랄 HPLC에서 먼저 나오는 것을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 더 짧은 체류 시간을 갖는 거울상 이성질체는 또한 "제1 거울상 이성질체"로 지칭되고 더 긴 체류 시간을 갖는 것은 "제2 거울상 이성질체"로 지칭된다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 조성물은 RPE 세포의 증식 및/또는 분화를 자극한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 RPE-관련 질병, 특히 시력 상실을 초래하는 황반 변성 패밀리로부터의 RPE 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 질병은 망막 혈관신생 및/또는 광수용체의 사멸을 추가로 초래할 수 있는 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸을 초래하는 질병이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 RPE 세포의 증식 및/또는 분화를 유도함으로써 초기 연령-관련 황반 변성(AMD), 건성 AMD 및 지리적 위축(GA)뿐만 아니라 습성 AMD으로 구성된 황반 변성 패밀리로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물로 인해, 내인성 RPE 세포를 복구 또는 재생시킴으로써 질병으로 인한 RPE 세포 손상을 역전시킬 수 있을 뿐만 아니라 RPE 세포 기능장애 및/또는 손상에 의해 야기된 시력 상실도 치료할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 특히 건성 노화-관련 황반 변성(건성 AMD) 및/또는 습성 노화-관련 황반 변성(습성 AMD)의 발병을 예방하기 위해, 초기 AMD에서 습성 AMD 또는 지리적 위축(GA)을 포함하는 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하기 위해, GA의 진행을 늦추고/거나 예방하기 위해, AMD로 인한 시력 상실을 예방 또는 감소시키기 위해, 및 기존의 초기 또는 진행된 건성 또는 습성 AMD로 인한 시력 상실을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 신생혈관 AMD 환자의 치료 또는 신생혈관 AMD의 예방을 위해 항-VEGF 요법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 또한 베스트병, 상염색체 열성 베스트병증(ARB), 뇌회형 위축, 노스 캐롤라이나 황반 이영양증, 중심성 원형 맥락막 이영양증(CACD), 소르스비 황반 이영양증, 가족 우성 드루젠, 표층 또는 기저 층류 드루젠, 미숙아 망막병증, 근시 변성, 결절성 맥락막 혈관병증(PCV), 중심 장액성 망막병증, 혈관모양 줄무늬, 망막 박리, 망막 해리, 보그트-고야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada)(VKH), 급성 후부 다발성 판모양 색소 상피병증(APMPPE), 지속성 판모양 황반병증(PPM), 매독성 판모양 맥락망막병증(RPC), 포행성 맥락막염, 포행성-유사 맥락막염(다초점 포행모양 맥락막염), 다발성 소실성 흰점 증후군(MEWDS) 또는 산탄 포도막염(산탄 맥락망막병증)으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 맥락막 혈관신생 또는 혈관 누출을 유발하는 망막 질병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 상기 망막 질병은 바람직하게는 톡소플라스마증, 톡소카라증, 풍진, 베체트병, 맥락막 혈관종, 외상, 맥락막 파열 및 특발성 망막염-혈관염-동맥류 및 신경망막염(IRVAN)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 교감 눈염증, 수술 후 염증 또는 비-동맥성 허혈성 시신경병증과 같은 망막 염증 및 변성뿐만 아니라 진성 당뇨병, 겸상 적혈구 질환 또는 방사선 망막병증과 같은 전신 질환과 관련된 망막 변성을 유발하는 망막 질병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 치료적 활성 물질 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트로서 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트; 및 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체를 포함한다:
Figure pct00053
상기 식에서,
R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00054
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트; 및 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체를 치료적 활성 물질로서 포함한다:
Figure pct00055
상기 식에서,
R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00056
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고,
단,
a) R11은 수소이고,
b) R1 및 R12 중 하나는 플루오로, 클로로 및 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 반면, R1 및 R12 중 다른 하나는 수소이고, 이 때
B는 화학식 (IV) 또는 (VII)의 잔기이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "환자"는 인간, 비인간 영장류, 래트, 마우스, 토끼, 산토끼, 개, 고양이, 말, 소 및 돼지, 바람직하게는 인간과 같은 포유 동물을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트; 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이는 상기 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 및 표 8에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 이러한 약학적 조성물은 제어된 방출 특성을 제공한다. 본원에서 용어 "제어된 방출 약학적 조성물"은 본 발명의 화합물을 포함하고 투여 형태의 투여 후 동일한 양의 동일한 약물을 포함하는 상응하는 즉시 방출 조성물의 투여 후 통상적으로 경험되는 것보다 더 긴 기간의 약리학적 반응을 제공하도록 제형화된 임의의 조성물 또는 투여 형태를 지칭한다. 제어된 방출은 사용되는 매트릭스에 따라 최대 몇 개월까지 연장될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물의 방출은 최대 12개월의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 최대 6개월의 기간에 걸쳐 일어난다. 이러한 제어된 방출 제형은 환자의 편안함을 증가시키고 상당히 낮은 비용을 초래한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 매트릭스 물질은 소수성 방출 조절제를 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리 (메틸 메타크릴레이트), 폴리 (에틸 메타크릴레이트), 폴리 (부틸 메타크릴레이트), 폴리 (이소부틸 메타크릴레이트) 및 폴리 (헥실 메타크릴레이트), 폴리 (이소데실 메타크릴레이트), 폴리 (라우릴 메타크릴레이트), 폴리 (페닐 메타크릴레이트), 폴리 (메틸 아크릴레이트), 폴리 (이소프로필 아크릴레이트), 폴리 (이소부틸 아크릴레이트), 폴리 (옥타데실 아크릴레이트), 왁스, 예를 들어, 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 미정질 왁스 및 지랍; 지방 알코올, 예를 들어, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올, 및 지방산 에스테르, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 또는 수소화 식물성 오일로부터 선택되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로를 통해 눈에 전달될 수 있으며, 예를 들어, 유리체, 망막 하(광수용체 간) 또는 결막 하 공간으로의 안구 내 주사 또는 눈에 대한 국소 적용; 눈을 둘러싼 조직으로의 삽입 또는 주사에 의해 국부적으로; 경구 경로를 통해 또는 피하, 정맥 내 또는 근육 내 주사를 통해 전신적으로; 또는 카테터 또는 임플란트를 통한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 안구 내 주사에 의해 전달된다. 국소 안과용 조성물의 예는 점안제, 연고, 겔, 용액 및 현탁액이다.
본 발명의 화합물은 발생을 예방하기 위해 질환의 발병 전, 예를 들어, 눈 수술 동안, 병리학적 질환의 발병 직후, 또는 급성 또는 지연 질환의 발생 동안에 투여될 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하는 액체, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말 등, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 투여 형태, 또는 연속 제어 투여를 위한 지속 방출 투여 형태와 같은 임의의 약학적으로 허용되는 투여 형태로 혼입될 수 있다. 가장 바람직한 것은 액체이다.
약학적으로 투여되는 액체 투여 형태는, 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 바람직하게는 본 발명의 화합물 및 선택적인 약학적 애주번트를 담체, 예를 들어, 이를 테면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 히알루론산, 에탄올, DMSO 등에 포함하여 용액 또는 현탁액을 형성하는 현탁액일 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조 물질을 소량 함유할 수 있다. 이러한 보조제의 전형적인 예는 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 소듐 아세테이트 및 트리에탄올아민 올레에이트이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 바람직하게는 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체를 망막 질병을 갖는 환자에게 투여하여 망막 질병을 치료하기에 효과적으로 양으로 환자의 눈에 전달되도록 하는 것을 포함하는, RPE-관련 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물은 상기에서 상세히 정의된다.
추가 구체예에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 하기 화학식 (I)의 새로운 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00057
상기 식에서,
R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00058
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 잔기의 고리 위치 *에서의 비대칭 중심이 하기 도시된 바와 같은 구성을 갖는 화학식 (I)의 새로운 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00059
B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00060
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 상기와 동일한 정의를 갖고,
단,
a) R11은 수소이고,
b) R1 및 R12 중 하나는 플루오로, 클로로 및 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 반면, R1 및 R12 중 다른 하나는 수소이고, 이 때
B는 화학식 (IV) 또는 (VII)의 잔기이다.
본 발명의 한 구체예는 표 11에 나타낸 화학식 (Ia)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R11, R12, R2, R3, R4 및 R5는 다음과 같다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
본 발명의 추가 구체예는 표 12에 나타낸 화학식 (Ia)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (Ib)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R11, R12, R2 I, R3 I, R4 I 및 R5 I는 다음과 같다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
본 발명의 추가 구체예는 표 13에 나타낸 화학식 (Ia)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (Ic)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R11, R12, R2 II, R3 II, R4 II 및 R5 II는 다음과 같다:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
본 발명의 추가 구체예는 표 14에 나타낸 화학식 (Ia)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (Id)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R11, R12, R2 III, R3 III, R4 III 및 R5 III는 다음과 같다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
본 발명의 추가 구체예는 표 15에 나타낸 화학식 (Ie)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (Ie)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R11, R12, R2 IV, R3 IV, R4 IV 및 R5 IV는 다음과 같다:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
본 발명의 추가 구체예는 표 16에 나타낸 화학식 (If)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (If)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R11, R12, R2 V, R3 V, R4 V 및 R5 V는 다음과 같다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 조성물은 RPE 세포의 증식 및/또는 분화를 자극하는 것으로 나타날 수 있다. 따라서, 이들은 RPE-관련 질병, 특히 시력 상실을 초래하는 황반 변성 패밀리로부터의 RPE 질병의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 하기 화합물에 의해 특히 좋은 결과를 얻을 수 있었다:
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
본 발명의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트; 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이는 상기 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 16 및 표 17에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물을 포함한다.
실험 섹션
세포 배양
University of California, Santa Barbara에서 획득한 유도 만능성 줄기 세포-유래 태아 RPE(iPSC-fRPE) 세포를 분리되고 iPSC로 재프로그래밍된 인간 태아 RPE 세포로부터 생성한 다음, RPE 전구체를 수집하기 위해 세포 마커에 대해 분화시키고 분류하였다. 바이알은 드라이 아이스에서 냉동 운송되어 영하 80℃에서 보관되었다.
표현형 스크리닝을 위해, iPSC-fRPE 세포를 해동시키고 2.2g/L 소듐 바이카르보네이트, 0.25mg/ml 타우린, 0.02ug/ml 하이드로코르티손, 0.013ug/ml 트리아이오도 티로닌, 0.1ug/ml 리포산, 1% MEM 비필수 아미노산, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 2% Neurocult SM1 보충물 및 1% N1 보충물이 보충된 1XMEM 용액을 함유하는 N1VA 배지를 사용한 Matrigel-코팅된 플라스크에서 배양하였다. 초기 배양을 위해, 티아조비빈을 인큐베이션의 처음 24시간 동안 2uM로 배지에 첨가한 후, 배지를 5% CO2와 함께 37℃에서 추가로 3일 동안 인큐베이션하는 동안 신선한 N1VA 배지로 교체하였다.
화합물 스크린
iPSC-fRPE 세포를 Matrigel-코팅된 96-웰 플레이트에서 웰당 10,000개 세포의 밀도로 N1VA 배지에 플레이팅하고 0.1% DMSO 중 5μM의 최종 농도의 시험 화합물로 처리하기 전에 24시간 동안 배양하였다. 각 시험 플레이트에 대한 내부 대조군은 (a) 음성 대조군으로서 0.1% DMSO 및 (b) 양성 대조군으로서 0.1% DMSO + 10ng/ml 인간 재조합 bFGF(STEMCELL)였다. RPE 색소 침착을 촉진하는 히트를 확인하기 위해, 세포를 32일 동안 유지하고 배지 교환 요법에 따라 시험 또는 대조군 화합물을 함유하는 배지로 처리하였다(도 1). 색소 침착의 정도는 Cytation5 이미징 리더(BIOTEK)로 510nm에서 흡광도를 측정함으로써 정량화되었다. 플레이트당 평균 DMSO 판독값에 대해 3 초과의 표준 편차만큼 정규화된 흡광도 종말점을 증가시킨 화합물을 히트로 간주하였다. 색소 침착 값은 최종적으로 플레이트 내부 DMSO 대조군에 대해 보고된다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에게 친숙한 변형과 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XlN"(Wiley-Interscience에 의해 공개됨, ISSN: 1934-4783)과 같은 표준 참고 문헌에 기재된 방법과 같은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
반응식은 본 발명의 화합물 및 지지 실시예를 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
일반적인 방법 - 합성
방법 1:
반응식 1:
Figure pct00088
여기서 R1, R11, R12, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 Ia의 화합물(반응식 1)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 VIII의 화합물을 일반식 IX의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 2:
반응식 2:
Figure pct00089
여기서 R1, R11, R12, R2 I, R3 I, R4 I 및 R5 I는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 Ib의 화합물(반응식 2)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 VIII의 화합물을 일반식 X의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 3:
반응식 3:
Figure pct00090
여기서 R1, R11, R12, R2 II, R3 II, R4 II 및 R5 II는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 Ic의 화합물(반응식 3)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 VIII의 화합물을 일반식 XI의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 4:
반응식 4:
Figure pct00091
여기서 R1, R11, R12, R2 III, R3 III, R4 III 및 R5 III는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 Id의 화합물(반응식 4)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 VIII의 화합물을 일반식 XII의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 5:
반응식 5:
Figure pct00092
여기서 R1, R11, R12, R2 IV, R3 IV, R4 IV 및 R5 IV는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 Id의 화합물(반응식 5)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 VIII의 화합물을 일반식 XIII의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 6:
반응식 6:
Figure pct00093
여기서 R1, R11, R12, R2 V, R3 V, R4 V 및 R5 V는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 Ie의 화합물(반응식 6)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 VIII의 화합물을 일반식 XIV의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 7:
반응식 7:
Figure pct00094
여기서 R1, R12 및 R11은 화학식 (I)에 기재된 바와 같다.
일반식 VIII의 화합물(반응식 7)은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 XVII의 화합물에서 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식 XVII의 화합물은 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에 토실메틸 이소시아나이드(XVI)와 같은 시약의 존재하에 반응시킴으로써 일반식 XV의 알데하이드로부터 제조될 수 있다.
방법 8:
반응식 8:
Figure pct00095
여기서 R1, R11 및 R12는 화학식 (I)에 기재된 바와 같고, R20 및 R21은 둘 모두 하이드록시기이거나 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란기를 형성한다.
일반식 I의 화합물(반응식 8)은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매 및 포타슘 카르보네이트와 같은 염기 또는 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에게 알려진 다른 Suzuki-Miyaura 커플링 반응 조건의 존재하에 일반식 XIX 및 XX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반식 XIX의 화합물은 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 XVIII의 화합물을 일반식 IX-XIV의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
분석 방법
1 H NMR 스펙트럼을 5mm o.d. 튜브[Wilmad NMR 튜브(Sigma-Aldrich), 5mm Thin Wall, 7" Length]에서 DMSO-d6/CD3OD/CDCl3 용액에서 300.0K로 기록하고 1H의 경우 400 MHz에서 Bruker Avance NMRS-400에서 수집하였다. 화학적 이동(δ)은 CDCl3(CDCl3 = 7.26 ppm), DMSO-d6(DMSO-d6 = 2.5 ppm), CD3OD(CD3OD = 3.3 ppm)에 상대적이며 ppm으로 표시된다. CDCl3, DMSO-d6 및 CD3OD의 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS, = 0.00 ppm)에 상대적이며 ppm으로 표시된다.
분석 HPLC
분석용 HPLC 방법 A: 1.5 mL/분의 유량으로 작동하는 Chromegabond WR C18(3 cm x 3.2 mm, 3μ) 컬럼. 이동상으로서, 물 중 0.02% TFA(이동상 C) 및 CH3CN 중 0.02% TFA(이동상 D)가 90% C 및 10% D에서 출발하여, 3.0분 동안 10% C 및 90% D, 이어서 4.0분 동안 90% C 및 10% D로 변경되어, 5.1분까지 일정하게 유지되는 구배로 사용되었다.
분석용 HPLC 방법 B: 1.5 mL/분의 유량으로 작동하는 Restek Ultra AQ C18(30 x 2.1 mm, 3u) 컬럼. 이동상으로서, 물 중 0.05% HCOOH(이동상 A) 및 CH3CN(이동상 B)가 98% A 및 2% B에서 출발하여 0.75분 동안 유지된 다음, 1.5분 동안 90% A 및 10% B, 추가로 3.0분 동안 2% A 및 98% B에 이어, 상기 이동상 조성물을 4.0분까지 유지하고 마지막으로 5.0분에 초기 조건으로 되돌리는 구배로 사용되었다.
분석용 HPLC 방법 C: 컬럼-YMC TRIART C18(33 x 2.1 mm, 3u), (이동상: 95%[물 중 0.01% HCOOH] 및 5%[CH3CN 중 0.01% HCOOH]를 0.50분 동안 유지한 후 99%[물 중 0.01% HCOOH] 및 1%[CH3CN 중 0.01% HCOOH] 3.0분에 이어, 상기 이동상 조성물을 4.0분까지 유지하고, 마지막으로 4.10분 동안 초기 조건으로 되돌리고, 상기 이동상 조성물을 4.50분까지 유지함). 유량 = 1.0 ml/분
분취용 HPLC
분취용 HPLC 방법 A: SunFire C18 Prep Guard 카트리지, 100 A, 10 μm, 19 mm x 10 mm와 함께 Waters Sunfire C18 OBD Prep 컬럼, 100 A, 5 μm, 19 mm x 100 mm가 사용되었다. 탈이온수(상 A) 및 HPLC-등급 메탄올(상 B)을 용리액으로 사용하였다.
분취용 HPLC 방법 B: 16 mL/분의 유량으로 실온에서 작동하는 YMC Triart C18(250 x 21.2 mm, 5μ) 컬럼을 갖는 Waters 자동 정제 기기. 샘플을 물 중 20 mM 암모늄 바이카르보네이트(이동상 A) 및 아세토니트릴(이동상 B) 및 초기에 70% A 및 30% B에 이어, 3분 동안 45% A 및 55% B, 20분 동안 20% A 및 80% B로 조정한 다음, 21분 동안 5% A 및 95% B에 이어, 이를 2분 동안 일정하게 유지하는 구배 프로파일로 용리시켰다. 순수한 분획을 농축하여 최종 생성물을 얻었다.
키랄 분리를 위한 방법
키랄 분석 방법
키랄 분리 방법 A: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)(250 x 30 mm, 5μ)를 함유하는 Regis Reflect C-아밀로스 A, 유속: 35 g/분, 이동상: 35% CO2 + 65%(MeOH 중 0.1% NH3), ABPR: 100 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분리 방법 B: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: 5μm 실리카 상에 고정된 트리스(3-클로로-5 메틸페닐카르바메이트) 치환된 아밀로스를 함유하는 Daicel Chiralpak IG(250x20 mm); 유속: 25 g/분, 이동상: 45% CO2 + 55%(MeOH 중 0.1% NH3), ABPR: 120 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분리 방법 C: 컬럼: 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)(250 x 30 mm, 5 μ)를 함유하는 Regis Reflect C-아밀로스 A, 이동상: 40% CO2 + 60% (MeOH 중 0.1% 암모니아), 유속: 25.0 g/분, 실행 시간: 10분, 파장: 220 nm, ABPR: 110 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분리 방법 D: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: Chiralpak IG(250 x 30 mm, 5μ), 유속: 35 g/분, 이동상: 35% CO2 + 65%(MeOH 중 0.1% NH3), ABPR: 100 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분리 방법 E: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: Chiralpak IG(250 x 30 mm, 5μ), 유속: 25 g/분, 이동상: 60% CO2 + 40%(MeOH 중 0.1% NH3), ABPR: 100 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분리 방법 F: Agilent Prep-HPLC, 컬럼: Chiralpak IG(250 x 30 mm, 5μ), 유속: 25 g/분, 이동상: 45% CO2 + 55%(MeOH 중 0.1% NH3), ABPR: 120 bar, 온도: 35℃를 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분리 방법 G: 컬럼: Chiralpak AD-H(4.6 x 250 mm, 5μ); 이동상: 100% EtOH; 유량: 0.5 ml/분; 컬럼 온도: 24℃; 파장: 286 nm을 사용하여 분리를 수행하였다.
키랄 분취 방법
키랄 분리 방법 H: 아밀로스-트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 코팅된 Daicel Chiralpak AD-H(250 × 20 mm × 5 μm) 컬럼; 이동상: 헥산-IPA-MeOH, 70-15-15 유량: 12 mL/분; 컬럼 온도: 24℃; 파장: 210 nm, 225 nm, 254 nm를 사용하여 수행됨.
키랄 분리 방법 I: 아밀로스-트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 코팅된 Daicel Chiralpak AD-H(250 × 20 mm × 5 μm) 컬럼; 이동상: 헥산-IPA-MeOH, 70-15-15 유량: 12 mL/분; 컬럼 온도: 24℃; 파장: 215 nm, 280 nm를 사용하여 수행됨.
키랄 분리 방법 K: 아밀로스-트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 코팅된 Daicel Chiralpak AD-H(250 × 20 mm × 5 μm) 컬럼; 이동상: EtOH, 유량: 10 mL/분; 컬럼 온도: 24℃; 파장: 286 nm를 사용하여 수행됨.
일반 합성 절차
커플링 절차 A: 카르복실산(1.1 mmol) 및 DMSO 중 N-하이드록시벤조트리아졸의 용액(100 g/L, 2 mL, 1.5 mmol)을 바이알에 넣고, 아닐린 유도체(1 mmol)를 첨가하였다. 아민이 하이드로클로라이드로 사용되었다면, Et3N(1 mmol)도 첨가하였다. 반응 혼합물을 진탕기에서 30분 동안 교반하고, EDC(1.2 mmol)를 첨가하였다. 모든 시약을 로딩한 후, 바이알을 밀봉하고 진탕기에서 1시간 동안 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 바이알을 24시간 동안 실온에 두었다. 그렇지 않으면, 반응 혼합물을 24시간 동안 초음파처리 조에 두었다(강한 가열은 피해야 함). 교반이 효과적이지 않을 정도로 반응 혼합물의 강한 농축이 관찰되면, 0.2 mL의 DMSO를 한 부분으로 첨가할 수 있다. 미정제 반응 혼합물을 LC-MS로 분석한 다음 크로마토그래피 정제에 적용하였다. 정제는 DAD 및 질량-검출기가 장착된 Agilent 1260 Infinity 시스템을 사용하여 수행되었다.
중간체의 합성
5-(2-메톡시-4-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00096
메탄올(20mL) 중 2-메톡시-4-니트로벤즈알데하이드(3.00 g, 16.6 mmol)의 교반된 용액에 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(3.80 g, 19.9 mmol)에 이어 K2CO3(8.00 g, 58.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리됨) 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(2.1 g, 57 %)을 수득하였다. LCMS: 221 (M+H).
3-메톡시-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00097
에탄올(20 mL) 중 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(1.00 g, 4.52 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드(5.14 g, 27.1 mmol) 및 농축 HCl(6 mL) 용액을 0℃에서 적가한 다음 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 3-메톡시-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(700 mg, 81%)을 수득하였다. LCMS: 191 (M+H).
5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸의 제조
Figure pct00098
MeOH(30mL) 중 2-클로로-4-니트로벤즈알데하이드(3 g, 16.16 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(4.1 g, 21.0 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(8.9 g, 64.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리됨) 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(2.1 g, 57%)을 수득하였다. LCMS: 225.2 (M+H).
3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00099
EtOH(40 mL) 중 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(3 g, 13.4 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(12.08 g, 53.57 mmol) 및 농축 HCl (5 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 2N NaOH 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 완전히 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(1.5 g, 57%)을 수득하였다. LCMS: 195 (M+H).
5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸의 제조
Figure pct00100
MeOH(35 mL) 중 2-플루오로-4-니트로 벤즈알데하이드(5 g, 29.56 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(7.5 g, 38.43 mmol) 의 교반된 용액에 K2CO3(16.3 g, 118.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리됨) 5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(2.5 g, 40%)을 수득하였다. LCMS: 209.2 (M+H).
3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00101
EtOH(35 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,3-옥사졸(700 mg, 3.36 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(3.03 g, 13.46 mmol) 및 농축 HCl (2 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 물질을 2N NaOH 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 완전히 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(350 mg, 53%)을 수득하였다. LCMS: 179 (M+H).
5-(2-메틸-4-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00102
MeOH(25 mL) 중 2-메틸-4-니트로벤즈알데하이드(1.02 g, 6.05 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(1.36 g, 7.05 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트(1.67 g, 12.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액(20 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-(2-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.2 g, 91%)을 수득하였다.
3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00103
에탄올(20 mL) 중 5-(2-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.1 g, 5.39 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(4.08 g, 21.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 농축 HCl(3.0 mL)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(610 mg, 65%)을 수득하였다.
5-(3-메틸-4-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00104
MeOH(50mL) 중 3-메틸-4-니트로벤즈알데하이드(2.01 g, 12.1 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(2.6 g, 13.3 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(3.34 g, 24.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. TLC에 의한 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액(40 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-(3-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.9 g, 76%)을 수득하였다.
2-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00105
메탄올(20 mL) 중 5-(3-메틸-4-니트로페닐)옥사졸(1.8 g, 5.39 mmol)의 교반된 용액에 레이니-니켈(2.0 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(1.3 g, 84%)을 수득하였다.
LCMS: 174.7(M+H)
5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00106
MeOH(50mL) 중 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.0 g, 9.13 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)설포닐-4-메틸벤젠(2.05 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(2.52 g, 18.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액(20 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸(1.66 g, 72%)을 수득하였다.
4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure pct00107
에탄올(30 mL) 중 5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸(1.545 g, 5.99 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(5.40 g, 23.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 농축 HCl(3.5 mL)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(70 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(40 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.13 mg, 83%)을 수득하였다.
크로만-3-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00108
건조 디클로로메탄(10 mL) 중 크로만-3-카르복실산(750 mg, 4.21 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.45 mL, 6.32 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 DMF(촉매)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2.0시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 진공하에 건조시켰다.
N-(4-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)크로만-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00109
건조 디클로로메탄(10 mL) 중 크로만-3-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)아닐린(600 mg, 2.521 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.563 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 미정제물의 정제로 N-(4-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)크로만-3-카르복사미드(520 mg, 62%)를 수득하였다.
5-(3-메톡시-4-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00110
MeOH(60 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤즈알데하이드(2.5 g, 13.80 mmol) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(3.1 g, 15.87 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(3.8 g, 27.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액(40 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(40 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 디클로로메탄/헥산으로 분쇄하여 5-(3-메톡시-4-니트로페닐)옥사졸(2.4 g, 78%)을 수득하였다.
2-니트로-5-(옥사졸-5-일)페놀의 제조
Figure pct00111
건조 디클로로메탄(50 mL) 중 5-(3-메톡시-4-니트로페닐)옥사졸(2.0 g, 9.09 mmol)의 교반된 용액에 BBr3(디클로로메탄 중 1M, 22.7 mL, 22.72 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 빙수(30 mL)로 켄칭하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 여과액을 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-니트로-5-(옥사졸-5-일)페놀(1.7 g, 90%)을 고체로서 수득하였다.
N-디메틸-2-(2-니트로-5-(옥사졸-5-일)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00112
2-니트로-5-(옥사졸-5-일)페놀(1.65 g, 8.01 mmol), 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(1.9 g, 13.2 mmol), K2CO3(6.6 g, 47.7 mmol), 포타슘 아이오딘(215 mg, 1.29 mmol) 및 DMF(35 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고(출발 물질의 일부가 반응하지 않은 채로 남아 있음), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 NH4Cl(20 mL)의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 물(50 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N,N-디메틸-2-(2-니트로-5-(옥사졸-5-일)페녹시)에탄아민(750 mg)을 고체로서 수득하였다.
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00113
에탄올(20 mL) 중 N,N-디메틸-2-(2-니트로-5-(옥사졸-5-일)페녹시)에탄아민(725 mg , 2.62 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(2.95 g, 13.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 65-70℃로 가열하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3의 포화 수용액(45 mL)으로 염기성화하고, 디클로로메탄(60 mL)으로 희석하고, 수성 상을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)아닐린(575 mg, 86%)을 수득하였다.
5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00114
MeOH(50mL) 중 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.0 g, 9.13 mmol) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(2.05 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(2.52 g, 18.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액(20 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸(1.66 g, 72%)을 고체로서 수득하였다.
4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure pct00115
에탄올(30 mL) 중 5-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸(1.545 g, 5.99 mmol)의 교반된 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(5.40 g, 23.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 농축 HCl(3.5 mL)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(70 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(40 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.13 g, 83%)을 수득하였다.
N-(4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00116
건조 디클로로메탄(10 mL) 중 크로만-3-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 4-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린(300 mg, 1.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.56 mL, 4.00 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 미정제물의 정제로 N-(4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드(280 mg, 49%)를 고체로서 수득하였다.
N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00117
건조 디클로로메탄(10 mL) 중 크로만-3-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린(600 mg, 2.673 mmol) 및 트리에틸아민(1.1mL, 8.02 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 최대 전환 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 미정제물의 정제로 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드(320 mg, 31.2%)를 고체로서 수득하였다.
화합물 (1): 첫 번째 (-)-N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00118
DMF(1 mL) 중 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.51 mmol) 및 크로만-3-카르복실산(109 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(34 mg, 18%)를 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄 분리 방법 C를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 (1)을 수득하였고, 이는 체류 시간 = 4.76분(컬럼에서 첫 번째로 용리됨)을 특징으로 한다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.73 min; MS: 355 (M+H).
[α]D 25 = -7.57 (589 nm, c=0.49, DMSO).
화합물 (2): 두 번째 (+)-N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00119
DMF(1 mL) 중 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.51 mmol) 및 크로만-3-카르복실산(109 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-클로로-4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(34 mg, 18%)를 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄 분리 방법 C를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 (2)을 수득하였고, 이는 체류 시간 = 6.04분(컬럼에서 두 번째로 용리됨)을 특징으로 한다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.73 min; MS: 355 (M+H).
[α]D 25 = +5.83 (589 nm, c=0.55, DMSO).
화합물 (3): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)이소크로만-3-카르복사미드
Figure pct00120
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 이소크로만-3-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 33%).
MS: 355.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.19 - 2.95 (m, 2H).
화합물 (4): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카르복사미드
Figure pct00121
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 12%).
MS: 355.0 (M+H).
화합물 (5): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복사미드
Figure pct00122
3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(110 mg, 0,567 mmol), 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르복실산(105 mg, 0,595 mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸(85 mg, 0,624 mmol)의 혼합물을 1 ml의 건조 디메틸 아세트아미드에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 106 mg(0.68 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 30 ml의 물을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과하고, 10 ml의 물로 3회, 3 ml의 이소프로판올로 1회 및 10 ml의 헥산으로 2회 세척하였다. 이어서, 이것을 50℃에서 공기 중에서 건조시켰다. 110 mg을 얻었다(수율 55%).
MS: 353.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 2.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 1H).
화합물 (6): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르복사미드
Figure pct00123
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 9%).
MS: 339.0 (M+H).
화합물 (7): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복사미드
Figure pct00124
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 14%).
MS: 339.2 (M+H).
화합물 (8): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카르복사미드
Figure pct00125
DMF(2 mL) 중 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린(200 mg, 1.03 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(278.76 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.52 mL) 및 HATU(784mg, 2.06 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카르복사미드(143 mg, 36%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.73 min; MS: 385.2 (M+H).
화합물 (9): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카르복사미드
Figure pct00126
DMF(2 mL) 중 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(150 mg, 0.84 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산(195.21 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.44 mL) 및 HATU(640 mg, 1.68 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카르복사미드(102 mg, 35%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.50 min; MS: 339.2(M+H).
화합물 (10): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00127
DMF(1 mL) 중 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(100 mg, 0.56 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(130.7 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.29 mL) 및 HATU(427 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(70 mg, 36%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.62 min; MS: 339.2 (M+H).
화합물 (11): N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카르복사미드
Figure pct00128
DMF(1.5 mL) 중 3-플루오로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(150 mg, 0.84 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(227.86 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.44 mL) 및 HATU(640.5 mg, 1.68 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-메톡시크로만-3-카르복사미드(121 mg, 38%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.64 min; MS: 369.3 (M+H).
화합물 (12): N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카르복사미드
Figure pct00129
DMF(3 mL) 중 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산(105.3 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-4-카르복사미드(60.07 mg, 44%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.42 min; MS: 351.2 (M+H).
화합물 (13): N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00130
DMF(3 mL) 중 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(105.3 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(77.6 mg, 56%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.59 min; MS: 351.2 (M+H).
화합물 (14): 6-메톡시-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00131
DMF(3 mL) 중 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린(75 mg, 0.395 mmol) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(123.1 mg, 0.592 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL) 및 HATU(226 mg, 0.592 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 6-메톡시-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(72.3 mg, 48%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. Rt: 1.55 min; MS: 381.2 (M+H).
화합물 (15): 첫 번째 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00132
라세미 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 (13))를 키랄 분리 방법 K를 사용하여 키랄 분리시켰다. 첫 번째 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드를 키랄 분리 방법 G를 사용하여 확인하였다, Rt: 9.09 min.
MS: 351.25 (M+H).
화합물 (16): 두 번째 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00133
라세미 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 (13))를 키랄 분리 방법 K를 사용하여 키랄 분리시켰다. 첫 번째 N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드를 키랄 분리 방법 G를 사용하여 확인하였다, Rt: 10.85 min.
MS: 351.25 (M+H).
화합물 (17): N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00134
건조 디클로로메탄(10 mL)에서 새롭게 제조된 크로만-3-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(500 mg, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 mL, 8.61mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하여, 최대 전환 후(출발 물질의 일부가 반응하지 않은 채로 남아 있음), 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 MTBE로 분쇄하여 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(240 mg, 25%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 B. Rt: 2.47 min, LCMS: 335.08 (M+H).
화합물 (18): 첫 번째 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00135
키랄 분리 방법 A를 사용한 라세미 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 (17))의 키랄 분리로 체류 시간 = 5.41분을 특징으로 하는 표제 화합물(65.6 mg)을 수득하였다. (컬럼에서 용리된 첫 번째 화합물)
화합물 (19): 두 번째 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00136
키랄 분리 방법 A를 사용한 라세미 N-(3-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 (17))의 키랄 분리로 체류 시간 = 11.73분을 특징으로 하는 표제 화합물(75.6 mg)을 수득하였다. (컬럼에서 용리된 두 번째 화합물)
화합물 (20): N-(2-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00137
건조 디클로로메탄(10 mL)에서 새롭게 제조된 크로만-3-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 3-메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린(500 mg, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 mL, 8.61mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하여, 최대 전환 후(출발 물질의 일부가 반응하지 않은 채로 남아 있음), 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 MTBE로 분쇄하여 N-(2-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(210 mg, 22%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 B. Rt: 2.56 min, LCMS:335.1
화합물 (21): 첫 번째 N-(2-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00138
키랄 분리 방법 A를 사용한 화합물(20)의 키랄 분리로 체류 시간 = 5.41분을 특징으로 하는 (69.9 mg)을 수득하였다. (첫 번째 용리된 화합물)
화합물 (22): 두 번째 N-(2-메틸-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00139
키랄 분리 방법 A를 사용한 화합물(20)의 키랄 분리로 체류 시간 = 11.73분을 특징으로 하는 (73.2 mg)을 수득하였다. (두 번째 용리된 화합물)
화합물 (23): N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00140
1,4-디옥산/물(20 mL, 2:1) 중 N-(4-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)크로만-3-카르복사미드(400 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(255 mg, 1.31 mmol) 및 Na2CO3(213 mg, 2.02 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 최대 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(152 mg, 39%)를 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 B. Rt: 2.50 min, LCMS: 387 (M+H).
화합물 (24): 첫 번째 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00141
키랄 분리 방법 C를 사용한 라세미 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드 화합물(23)의 키랄 분리로 체류 시간 = 6.64분을 특징으로 하는 화합물 (24)(44.9 mg)를 수득하였다. (첫 번째 용리된 화합물)
화합물 (25): 두 번째 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00142
키랄 분리 방법 C를 사용한 라세미 N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드 화합물(23)의 키랄 분리로 체류 시간 = 8.67분을 특징으로 하는 화합물 (25)(47.0 mg)를 수득하였다. (두 번째 용리된 화합물)
화합물 (26): 첫 번째 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-플루오로크로만-3-카르복사미드
Figure pct00143
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 6-플루오로크로만-3-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 라세미 화합물을 제조하였다.
MS: 373.0 (M+H).
키랄 분리 방법 H를 사용하여 라세미 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-플루오로크로만-3-카르복사미드 화합물의 키랄 분리를 수행하여 체류 시간 = 10.9분을 특징으로 하는 화합물 (26)을 수득하였다. (첫 번째 용리된 화합물)
화합물 (27): 두 번째 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-플루오로크로만-3-카르복사미드
Figure pct00144
키랄 분리 방법 H를 사용하여 라세미 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-플루오로크로만-3-카르복사미드 화합물의 키랄 분리를 수행하여 체류 시간 = 18.9분을 특징으로 하는 화합물 (26)을 수득하였다. (두 번째 용리된 화합물)
화합물 (28): 라세미 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-플루오로크로만-3-카르복사미드
Figure pct00145
커플링 절차 A를 사용하여 7-플루오로크로만-3-카르복실산(1.1 mmol) 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 라세미 화합물을 제조하였다. 라세미 생성물을 분취용 HPLC 방법 A에 의해 정제하였다(511 mg, 71% 수율).
MS: 373.0 (M+H).
화합물 (29): 첫 번째 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-플루오로크로만-3-카르복사미드
Figure pct00146
키랄 분리 방법 I를 사용하여 라세미 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-플루오로크로만-3-카르복사미드 화합물의 키랄 분리를 수행하여 체류 시간 = 11.5분을 특징으로 하는 화합물 (26)(100.3 mg)을 수득하였다. (첫 번째 용리된 화합물)
화합물 (30): 두 번째 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-플루오로크로만-3-카르복사미드
Figure pct00147
키랄 분리 방법 I를 사용하여 라세미 N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-7-플루오로크로만-3-카르복사미드 화합물의 키랄 분리를 수행하여 체류 시간 = 15.8분을 특징으로 하는 화합물 (26)(87.1 mg)을 수득하였다. (두 번째 용리된 화합물)
화합물 (31): 6-클로로-N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00148
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 6-클로로크로만-3-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 16%).
MS: 389.0 (M+H).
화합물 (32): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,8-디플루오로크로만-3-카르복사미드
Figure pct00149
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 6,8-디플루오로크로만-3-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 18%).
MS: 391.0 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H).
화합물 (33): N-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-5-메톡시크로만-3-카르복사미드
Figure pct00150
커플링 절차 A 및 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 5-메톡시크로만-3-카르복실산 및 3-클로로-4-(옥사졸-5-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 16.6%).
MS: 385.0 (M+H)
화합물 (34): N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00151
건조 디클로로메탄(10 mL) 중 크로만-3-카르보닐 클로라이드 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)아닐린(535 mg, 2.16 mmol) 및 트리에틸아민(0.9 mL, 6.50 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 최대 전환 후(일부 출발 물질은 반응하지 않은 채로 남아 있음), 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(410 mg, 45%)를 고체로서 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.03 min; MS: 408.2 (M+H).
화합물 (35): 첫 번째 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00152
라세미 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 (34))를 키랄 분리 방법 D를 사용하여 키랄 분리시켰다. 첫 번째 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드가 4.16분(83.8 mg)에 먼저 용리되었다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.03 min; MS: 408.2 (M+H).
화합물 (36): 두 번째 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00153
라세미 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 (34))를 키랄 분리 방법 D를 사용하여 키랄 분리시켰다. 두 번째 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드가 7.89분(56.3 mg)에 먼저 용리되었다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.03 min; MS: 408.2 (M+H).
화합물 (37): 라세미 N-(4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00154
(건조 디클로로메탄(10 mL) 중) 크로만-3-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(600 mg, 2.63 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.90 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하여, 최대 전환 후(출발 물질의 일부가 반응하지 않은 채로 남아 있음), 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미 N-(4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카르복사미드(350 mg, 35%)를 고체로서 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.79 min; MS: 389.1 (M+H).
화합물 (38): 첫 번째 N-(4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00155
라세미 N-(4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카르복사미드를 키랄 분리 방법 E를 사용하여 키랄 분리시켰다. 첫 번째 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드가 2.69분(70.2 mg)에 용리되었다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.79 min; MS: 389.1 (M+H).
화합물 (39): 두 번째 N-(4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00156
라세미 N-(4-(옥사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-3-카르복사미드를 키랄 분리 방법 E를 사용하여 키랄 분리시켰다. 두 번째 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드가 3.24분(71.6 mg)에 용리되었다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.79 min; MS: 389.1 (M+H).
화합물 (40): 두 번째 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00157
1,4-디옥산/물(6 mL, 2:1) 중 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드(100 mg, 0.260 mmol)의 교반된 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(66 mg, 0.338 mmol) 및 Na2CO3(55 mg, 0.521 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2-디클로로메탄 착물(10.6 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 8.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(20 mg, 20%)를 고체로서 수득하였다.
라세미 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드를 키랄 분리 방법 F를 사용하여 키랄 분리시켰다. 두 번째 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드가 5.25분(21.6 mg)에 두 번째로 용리되었다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.78 min; MS: 373.1 (M+H).
화합물 (41): 첫 번째 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00158
1,4-디옥산/물(6 mL, 2:1) 중 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드(100 mg, 0.260 mmol)의 교반된 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(66 mg, 0.338 mmol) 및 Na2CO3(55 mg, 0.521 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2-디클로로메탄 착물(10.6 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 8.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(20 mg, 20%)를 고체로서 수득하였다.
라세미 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드를 키랄 분리 방법 F를 사용하여 키랄 분리시켰다. 첫 번째 N-(3-클로로-5-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드가 4.78분(21.9 mg)에 먼저 용리되었다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.78 min; MS: 373.1 (M+H).
화합물 (42): N-(3-클로로-2-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드
Figure pct00159
1,4-디옥산/물(6 mL, 2:1) 중 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-카르복사미드(100 mg, 0.260 mmol)의 교반된 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(66 mg, 0.338 mmol) 및 Na2CO3(55 mg, 0.521 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2-디클로로메탄 착물(10.63 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-4-(옥사졸-5-일)페닐)크로만-3-카르복사미드(화합물 42)(19 mg, 19%)를 고체로서 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 C. Rt: 2.75 min; MS: 373.1 (M+H).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 망막 색소 상피와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법:
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00161

    상기 식에서,
    "*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 잔기의 고리 위치 *에 있는 비대칭 중심이 하기 화학식 (Ii)의 화합물에 도시된 구성을 갖고:
    Figure pct00162

    B, R1, R11, R12, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V가 상기와 동일한 정의를 갖는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 잔기의 고리 위치 *에 있는 비대칭 중심이 하기 화학식 (Iii)의 화합물에 도시된 구성을 갖고:
    Figure pct00163

    B, R1, R11, R12, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V가 상기와 동일한 정의를 갖는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 잔기 B가 비치환되거나 일치환되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3, R4, R3 I, R4 I, R3 II, R4 II, R3 III, R4 III, R3 IV, R4 IV, R3 V, R4 V가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3, R3 I, R3 II, R3 III, R3 IV 또는 R3 V가 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되고, R2, R4, R5, R2 I, R4 I, R5 I, R2 II, R4 II, R5 II, R2 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R4 V, R5 V가 모두 수소인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R4, R4 I, R4 II, R4 III, R4 IV 또는 R4 V가 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, R2, R3, R5, R2 I, R3 I, R5 I, R2 II, R3 II, R5 II, R2 III, R3 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R5 V가 모두 수소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47로 구성된 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172
  9. 제1항에 있어서, 망막 세포가 망막 색소 상피 세포의 증식 및/또는 분화를 통해 재생되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 망막 질병이 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸로 이어지는 질병으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 망막 질병이 초기 연령-관련 황반 변성, 건성 연령-관련 황반 변성, 지리적 위축(GA) 및 습성 연령-관련 황반 변성으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 망막 질병이 건성 연령-관련 황반 변성인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 망막 질병이 베스트병, 상염색체 열성 베스트병증(ARB), 뇌회형 위축, 노스 캐롤라이나 황반 이영양증, 중심성 원형 맥락막 이영양증(CACD), 소르스비 황반 이영양증, 가족 우성 드루젠, 표층 또는 기저 층류 드루젠, 미숙아 망막병증, 근시 변성, 결절성 맥락막 혈관병증(PCV), 중심 장액성 망막병증, 혈관모양 줄무늬, 망막 박리, 망막 해리, 보그트-고야나기-하라다병(VKH), 급성 후부 다발성 판모양 색소 상피병증(APMPPE), 지속성 판모양 황반병증(PPM), 매독성 판모양 맥락망막병증(RPC), 포행성 맥락막염, 포행성-유사 맥락막염(다초점 포행모양 맥락막염), 다발성 소실성 흰점 증후군(MEWDS) 또는 산탄 포도막염(산탄 맥락망막병증), 톡소플라스마증, 톡소카라증, 풍진, 베체트병, 맥락막 혈관종, 외상, 맥락막 파열, 특발성 망막염-혈관염-동맥류 및 신경망막염(IRVAN), 교감 눈염증, 수술 후 염증 또는 비-동맥성 허혈성 시신경병증 및 진성 당뇨병, 겸상 적혈구 질환 또는 방사선 망막병증과 같은 전신 질환과 관련된 망막 변성으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체:
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    "*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고,
    단,
    a) R11은 수소이고,
    b) R1 및 R12 중 하나는 플루오로, 클로로 및 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 반면, R1 및 R12 중 다른 하나는 수소이고, 이 때
    B는 화학식 (IV) 또는 (VII)의 잔기이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 3, 5, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178
  16. 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 치료적 활성 물질 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애주번트로서 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체, 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    R1, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며, 이에 의해 R1, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    B는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00180

    상기 식에서,
    "*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, 약학적 제조물이 안구 내 주사 또는 국소 안과 적용에 적합한 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 약학적 조성물이 제어된 방출 특성을 제공하는 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002512997A (ja) * 1998-04-29 2002-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
CA2443918C (en) * 2001-04-11 2012-06-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
WO2009079008A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Yangbo Feng Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
US20090325959A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2958879A1 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Auckland Uniservices Limited Channel modulators
US10807973B2 (en) * 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases

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