JP2023537814A

JP2023537814A - 網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質としての新規化合物及びそれらの使用

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Publication number: JP2023537814A
Application number: JP2022577763A
Authority: JP
Inventors: スティーガー，マティアス; ミュラー，アレックス; マリゴ，マウロ
Original assignee: Endogena Therapeutics Inc
Current assignee: Endogena Therapeutics Inc
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2023-09-06
Also published as: EP4167999A4; KR20230027186A; MX2022016085A; CA3183057A1; AU2020454040A1; BR112022025542A2; US20230322749A1; EP4167999A1; CN115916192A; WO2021257092A1; IL299160A

Abstract

本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患、特に、光受容体の萎縮又は喪失及び／又は網膜血管新生をも引き起こす可能性のある、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死に至る疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質としての新規化合物及びそれらの使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患、特に、光受容体の萎縮又は喪失及び／又は網膜血管新生をも引き起こす可能性のある、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死に至る疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質としての新規化合物及びそれらの使用に関する。

網膜色素上皮（ＲＰＥ）の変性及び死を伴う重大な疾患群は黄斑変性症である。黄斑変性症は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜及び／又は網膜色素上皮の異常に関連する中心視力の進行性消失を特徴とする。黄斑は網膜の中心部であり、直径約０．３～０．５ｃｍを有する。黄斑は、錐体視細胞（cones）が高密度であるため、読書、運転又は顔認識などの活動に詳細な視覚を提供する。

いわゆる加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、黄斑変性の最も一般的な形態であり、視野の中心部における視力の進行性消失、色覚の変化、並びに暗順応及び感度の異常に関連する。ＡＭＤは先進国において、約２％の個人に影響を与える、不可逆的な視力喪失の主な原因である。ＡＭＤの有病率は年齢とともに増加し、その病因は多因子性である。

この疾患とその進行の主な原因には、機能的ＲＰＥ細胞の喪失とそれらの基底膜であるブルッフ膜の変化がある。ＲＰＥは、光に敏感な光受容体と脈絡膜の間に位置する連続的な細胞単層であり、網膜に血液を供給する。ＲＰＥ細胞は、エネルギーと成長因子を提供し、廃棄物を除去し、視覚サイクルの必須化合物をリサイクルすることにより、高度に代謝された光受容体に栄養を与える役割を果たしているため、ＲＰＥの消失は最終的に光受容体の障害と喪失につながる。

ＡＭＤの２つの主要な臨床症状は、乾性又は萎縮型（以下、乾性ＡＭＤと称する）及び湿性又は血管新生型（以下、湿性ＡＭＤと称する）として記述される。乾性ＡＭＤは網膜中心部又は黄斑の萎縮性細胞死に関連する。これら乾性ＡＭＤ患者の約１０～２０％は、湿性又は血管新生型ＡＭＤとして知られる第２の形態にさらに進行する。これらＡＭＤの進行段階において、ＲＰＥの萎縮（地図状萎縮）及び／又は脈絡膜血管に由来する新たな血管の成長（血管新生）が、さらに光受容体の死と中心視力の喪失をもたらす。読書、顔認識及び多くの日常業務の実行に不可欠である、この中心視力の喪失は、本質的に患者を周囲の世界から切り離す。

乾性ＡＭＤ又は地図状萎縮（ＧＡ）として知られるその進行形態に対して認可された治療法は現在のところ存在せず、血管新生型ＡＭＤの多くの患者は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商法）などの抗ＶＥＧＦ剤を用いる最新の治療法にも関わらず、法的には失明となっている。根底にあるＲＰＥ損傷に起因する乾性ＡＭＤにおける視力喪失を治療するための薬理学的なアプローチは様々であるが、それらは全て、ＲＰＥ細胞の喪失に起因する損傷を元に戻すというよりはむしろ、最初に損傷を引き起こすと考えられているメカニズム（例えば補体系）を制御することに向けられている。調査中の代替的なアプローチには、人工多能性幹細胞又は成熟したＲＰＥ細胞の移植が含まれる。

ドルーゼンは眼のブルッフ膜と網膜色素上皮の間に蓄積する、細胞外物質の小さな黄色又は白色の蓄積物である。ドルーゼンの存在は、加齢黄斑変性症の特徴である。ドルーゼンに関する最近の研究では、初期型及び後期型ＡＭＤの病因において、炎症及び他の免疫
介在型プロセス、特に補体活性化に関する役割を示唆する。欧州特許第２３０２０７６号明細書（EP 2 302 076）は、補体副経路の主要な阻害剤であるＨ因子タンパク質（ＨＦ１）はドルーゼン内に蓄積し、そして、網膜色素上皮により局所的に合成され、それゆえ、患者のＡＭＤ症状を軽減するのに有効な量で、変異型因子Ｈの量、あるいは、Ｈ因子をエンコーディングする遺伝子の発現を減少させる、薬剤の投与を提供することを開示する。

米国特許第９’８１５’８１９号明細書（US 9’815’819）は、ＡＭＤを治療又は予防する方法として、補体副経路の活性化を調節し、好ましくは阻害する化合物に関する。

国際公開第２０１５／１３８６２８号（WO 2015/138628）は、ＡＭＤ患者の網膜に抗炎症性ペプチドを送達することができ、そのために最適化されたＡＡＶベクター構築物に関する。

オーストラリア特許第２０１９／２２６１９８号明細書（AU 2019/226198）は、移植に適するＲＰＥ細胞の実質的に精製された培養物（ｃｕｌｔｕｒｅ）を生成する方法を開示する。

中国特許第１０３６５６７４２号明細書（CN 103656742）は、ＡＭＤ患者の網膜への移植のための、機能化された網膜色素上皮細胞移植片の調製方法に関する。

ロシア特許第２６２８６９７号明細書（RU 2628697）は、人工膜を使用せず、眼内移植時に高い生着率をもたらす、簡便で安定的な方法で、網膜色素上皮細胞から細胞層を製造する手順を開示している。

ＰＣＴ／ＵＳ１９／６８７６８号明細書は網膜ジストロフィー、すなわち網膜色素変性症における、網膜幹細胞及び前駆細胞に由来する光受容体の内因性再生を引き起こす小分子の適用について記載している。対照的に、本発明は、哺乳動物のＲＰＥ細胞の色素沈着及び／又は増殖を刺激することによる、ＲＰＥ関連の眼疾患の治療及び／又は予防に関する。

湿性ＡＭＤの場合、血管内皮増殖因子の作用に拮抗する（抗ＶＥＧＦ）薬剤の開発に関して大きく進歩した。ただし、これらの治療法は、ＲＰＥ層の損傷に対処せず、血管新生を抑制するのみである。また、これらは治癒的ではなく、疾患の現在の状態を維持することにのみ効果的である。

したがって、本発明の課題は、ＲＰＥ関連疾患の治療及び／又は予防のための、そして特にＡＭＤ治療のための治療薬を提供することである。

この課題は、式（Ｉ）で表される化合物により解決される。より好ましい実施態様は、従属クレームの対象である。

式（Ｉ）で表される新規化合物が、哺乳動物のＲＰＥ細胞の色素沈着及び／又は増殖を刺激することが示されている。この内因性ＲＰＥ細胞の色素沈着及び／又は増殖の刺激は、網膜の制御された修復及び再生を可能にする。よって、本発明の化合物によって新たに正常ＲＰＥ細胞を内因的に発生させることにより、視力の喪失の予防及び／又は視力の回
復が可能である。したがって、式Ｉで表される化合物は、網膜色素上皮の萎縮、死又は変性につながる疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質として、すなわち、薬剤として有用である。

図１は、ＲＰＥ化合物スクリーニングレジメンの模式図を示す図である。

この文脈中、用語「ＲＰＥ細胞」は、眼のさらに分化した機能組織を支持又は生じさせる、任意の形態の増殖性及び非増殖性の網膜色素上皮細胞を包含する。ＲＰＥ細胞は、滑らかで色素沈着しており、そして六角形の形状である。正常かつ完全に分化したＲＰＥ細胞は、光吸収色素メラニンを含むメラノソームを構築する。そのため、正常かつ機能的なＲＰＥ細胞の分化を促進する化合物は、色素沈着の存在につながる。

用語「哺乳動物のＲＰＥ細胞の増殖」は、ＲＰＥ細胞増殖の制御された促進及び対応するＲＰＥ細胞数の増加を表す。

用語「予防」は、ＲＰＥ関連疾患に関連する兆候及び症状、特に、疾患を発症するリスクを有する患者の視力喪失につながる黄斑変性症の予防又は軽減を指す。これらの患者において、素因は保持され得るが、疾患の兆候及び／又は症状は発生しないか又は発症するのに顕著に時間がかかる。さらに、一度発病した場合には、症状のさらなる悪化の予防も含まれる。

上述したように、本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーを投与することを含む、方法に関する：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基、ジメチルアミノエトキシ基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択され、
少なくともＲ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２のうちの１つは水素原子ではなく、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択される：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択される。）。］

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明による化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性の酸塩形態を表す。

本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基の環位置＊の不斉中心は、以下に示す立体配置を有し、すなわち式（Ｉｉ）の化合物である：

［式中、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

そして、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義である。］

本発明の別の実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基の環位置＊の不斉中心は、以下の示す立体配置を有し、すなわち式（Ｉｉｉ）の化合物である：

［式中、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

よって、残基Ｂは、非置換、一置換又は多置換であり得る。用語「非置換」は、Ｂのすべての残基が水素原子であることを意味する。用語「一置換」は、Ｂの残基の１つが水素原子でないことを意味し、そして用語「多置換」は、Ｂの残基の少なくとも２つが水素原子でないことを意味する。

好ましくは、残基Ｂは非置換又は一置換である。

好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物の残基Ｂにおいて、残基Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖは、独立して、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

一実施態様において、残基Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、全て水素原子であり、そして、Ｒ_４、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^Ｖは、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物の一置換残基Ｂにおいて、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、全て水素原子であり、そして、Ｒ_３、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^Ｖは、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

さらなる実施態様では、本発明の化合物において、Ｒ_１が塩素原子又はメトキシ基であり、Ｒ_１１及びＲ_１２の双方が水素原子であり、そして、残基Ｂが非置換又は一置換であり、好ましくは非置換である。前記化合物は、顕著な生物学的活性を示す。

本発明のさらなる態様では、本発明の化合物において、Ｒ_１２がメチル基、ジフルオロメトキシ基又はジメチルアミノエトキシ基であり、Ｒ_１及びＲ_１１の双方が水素原子であり、そして、残基Ｂが非置換又は一置換である。

本発明のさらなる態様では、本発明の化合物において、Ｒ_１がメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ_１２及びＲ_１１の双方が水素原子であり、そして、残基Ｂが非置換又は一置換である。

本発明のさらなる態様では、本発明の化合物において、Ｒ_１及びＲ_１１は、夫々互いに独立して、塩素原子、フッ素原子又はメトキシ基であり、Ｒ_１２が水素原子であり、そして、残基Ｂが非置換又は一置換である。

本発明の一実施態様は、式（Ｉａ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、上記と同じ定義である。］
好ましくは、式Ｉａ中の残基Ｂは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは非置換である。

あるいはまた好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは一置換であって、Ｒ_２及びＲ_５は水素原子であり、Ｒ_３又はＲ_４の一方が水素原子であり、他方の残基がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、すなわち、残基Ｂは一置換であって、Ｒ_３又はＲ_４の一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉは、上記と同じ定義である。］
好ましくは、式Ｉｂ中の残基Ｂは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは非置換である。

あるいはまた好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは一置換であって、Ｒ_２ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉは水素原子であり、Ｒ_３ ^Ｉ又はＲ_４ ^Ｉの一方が水素原子であり、他方の残基がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、すなわち、残基Ｂは一置換であって、Ｒ_３ ^Ｉ又はＲ_４ ^Ｉの一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｃ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩは、上記と同じ定義である。］
好ましくは、式Ｉｃ中の残基Ｂは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは非置換である。

あるいはまた好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは一置換であって、Ｒ_２ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩは水素原子であり、Ｒ_３ ^ＩＩ又はＲ_４ ^ＩＩの一方が水素原子であり、他方の残基がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、すなわち、残基Ｂは一置換であって、Ｒ_３ ^ＩＩ又はＲ_４ ^ＩＩの一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｄ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩは、上記と同じ定義である。］
好ましくは、式Ｉｄ中の残基Ｂは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは非置換である。

あるいはまた好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは一置換であって、Ｒ_２ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩは水素原子であり、Ｒ_３ ^ＩＩＩ又はＲ_４ ^ＩＩＩの一方が水素原子であり、他方の残基がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、すなわち、残基Ｂは一置換であって、Ｒ_３ ^ＩＩＩ又はＲ_４ ^ＩＩＩの一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｅ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶは、上記と同じ定義である。］
好ましくは、式Ｉｅ中の残基Ｂは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは非置換である。

あるいはまた好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは一置換であって、Ｒ_２ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶは水素原子であり、Ｒ_３ ^ＩＶ又はＲ_４ ^ＩＶの一方が水素原子であり、他方の残基がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、すなわち、残基Ｂは一置換であって、Ｒ_３ ^ＩＶ又はＲ_４ ^ＩＶの一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｆ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義である。］
好ましくは、式Ｉｆ中の残基Ｂは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは非置換である。

あるいはまた好ましくは、Ｒ_１は塩素原子であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は水素原子であり、そして残基Ｂは一置換であって、Ｒ_２ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖは水素原子であり、Ｒ_３ ^Ｖ又はＲ_４ ^Ｖの一方が水素原子であり、他方の残基がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、すなわち、残基Ｂは一置換であって、Ｒ_３ ^Ｖ又はＲ_４ ^Ｖの一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される。

好ましくは、式（Ｉａ）で表される化合物は、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が表１に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｂ）で表される化合物は、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉが表２に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｃ）で表される化合物は、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩが表３に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｄ）で表される化合物は、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩが表４に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｅ）で表される化合物は、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶが表５に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｆ）で表される化合物は、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖが表６に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

特に良好な結果が、本発明による以下の化合物によって得ることができる。

特に、化合物（１）及び（７）が、ＲＰＥ細胞の色素沈着に関して優れた結果を示す。

良好な活性を提供するさらなる好ましい化合物を表８に示す。
表現「キラルＨＰＬＣ分解能より保持時間が短いエナンチオマー」は、対応する下記のキラル分離法Ａ，Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＫに記載された条件を適用した場合に、キラルＨＰＬＣにおいて最初にエナンチオマーが来る（Ｃｏｍｅ）ことを意味する。本発明の文脈内において、短い保持時間を有するエナンチオマーを「第１のエナンチオマー」とも称し、長い保持時間を有するものを「第２のエナンチオマー」と称する。

上述したように、本発明による化合物及び本発明による組成物は、ＲＰＥ細胞の増殖及び／又は分化を促進する。したがって、本発明による化合物は、ＲＰＥ関連疾患、特に視力の喪失につながる黄斑変性症群からのＲＰＥ疾患の治療及び／又は予防に使用され得る。最も好ましくは、前記疾患は、網膜血管新生及び／又は光受容体の死をさらにもたらし得る、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死につながる疾患である。

本発明による化合物及び組成物は、ＲＰＥ細胞の増殖及び／又は分化を誘導することにより、早期加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、乾性ＡＭＤ及び地図状萎縮症（ＧＡ）並びに湿性ＡＭＤからなる黄斑変性症群からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防において、特に有用である。したがって、本発明の化合物及び組成物により、ＲＰＥ細胞の機能不全及び／損傷により引き起こされる視力の喪失の治療のみならず、内因性ＲＰＥ細胞を修復又は再生することにより、病気により引き起こされるＲＰＥ細胞の損傷を元に戻すことが可能である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、とりわけ、乾性加齢黄斑変性症（乾性ＡＭＤ）
及び／又は湿性加齢黄斑変性症（湿性ＡＭＤ）の発症を予防するため、初期ＡＭＤが湿性ＡＭＤ又は地図状萎縮症（ＧＡ）などの進行型ＡＭＤに進行することを予防するため、ＧＡの進行を遅らせる及び／又は予防するため、ＡＭＤからの視力の喪失を予防又は減少させるため、そして、既存の初期又は進行型の乾性若しくは湿性ＡＭＤによる視力喪失を改善するために、使用され得る。血管新生型ＡＭＤ患者の治療のため、又は、血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。

本発明による化合物及び組成物はまた、ベスト病、常染色体劣性ベストロフィノパチー（ＡＲＢ）、脳回転状萎縮症、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー（ＣＡＣＤ）、ソーズビー黄斑ジストロフィー、家族性優性ドルーゼン、クチクラ又は基底膜ドルーゼン、未熟児網膜症、近視性変性症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、中心性漿液性網膜症、網膜色素線条症、網膜剥離、網膜離断（断裂）、Ｖｏｇｔ－小柳－原田病（ＶＫＨ）、急性後部多発性斑状色素上皮症（ＡＰＭＰＰＥ）、持続性プラコイド黄斑症（ＰＰＭ）、リレントレスプラコイド脈絡網膜症（ＲＰＣ）、蛇行性脈絡膜炎、蛇行状脈絡膜炎（多巣性セルピジノイド脈絡膜炎）、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）又はバードショットブドウ膜炎（白斑性脈絡網膜炎）からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に有用である。

本発明による化合物及び組成物は、脈絡膜血管新生又は血管漏出につながる網膜疾患からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に特に有用である。前記網膜疾患は、好ましくは、トキソプラズマ症、トキソカラ症、風疹、ベーチェット病、脈絡膜血管腫、外傷、脈絡膜破裂、及び特発性網膜炎－血管炎－動脈瘤並びに視神経網膜炎（ＩＲＶＡＮ）からなる群から選択される。

本発明による化合物及び組成物は、糖尿病、鎌状赤血球症又は放射線網膜症などの全身性疾患に関連する網膜変性と同様に、交換性眼炎、術後炎症、又は非動脈炎性虚血性視神経症などの網膜の炎症及び変性を引き起こす網膜疾患からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に特に有用である。

さらなる実施態様において、本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント；そして、網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するために、治療活性物質（有効成分）として式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマー、並びに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む。

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択され、
少なくともＲ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２のうちの１つは水素原子ではなく、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択される：

さらなる実施態様において、本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント；及び、治療活性物質（有効成分）として式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーを含む：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択され、
少なくともＲ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２のうちの１つは水素原子ではなく、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択される。）、
ただし、
ａ）Ｒ_１１が水素原子であり、及び
ｂ）Ｒ_１及びＲ_１２のうち一方は、フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択されるのに対し、
Ｒ_１及びＲ_１２のうち他方は、水素原子であるとき、
Ｂは式（ＩＶ）又は（ＶＩＩ）のどちらか一方の残基である。］

本発明による化合物又は組成物は、単独で、あるいは１以上の追加の治療薬と組み合わせて、患者に対して投与され得る。本明細書で使用される「患者」には、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウサギ、野ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、及びブタなどの哺乳動物が挙げられ、好ましくはヒトである。

本発明による医薬組成物は、１以上の追加の治療薬を含み得る。

本発明の好ましい実施態様において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント；及び上記に定義される式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）で表される化合物を含む。最も好ましくは、上記表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７及び表８に開示される、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）で表される化合物を含む。

好ましくは、前記医薬組成物は、放出制御特性を提供する。本明細書における用語「放出制御医薬組成物」は、本発明の化合物を含み、そして、同じ薬物を同じ量で含む、対応する即時放出（即効型）組成物の投与後、通常経験されるよりも、投与後の薬理学的応答がより長く継続するような投与形態に製剤化されている、任意の組成物又は投与形態を指す。放出制御は、使用するマトリクスに応じて、数ヶ月まで延長され得る。好ましくは、本発明による化合物の放出は、１２ヶ月までの期間にわたって、最も好ましくは６ヶ月までの期間にわたって起こる。そのような放出制御製剤は、患者の快適性を高め、コストを
顕著に削減することをもたらす。

本発明による医薬組成物に使用されるマトリクス物質は、疎水性放出制御剤を含み得る。好ましくは、ただし限定されないが、ポリ酢酸ビニル分散体、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ビーズワックス（蜜蝋）、カルナバワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、及びオゾケライトなどのワックス類；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びミリスチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、及びグリセリルモノステアレートなどの脂肪酸エステル類；グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、又は硬化植物油から選択される。

本発明の化合物は、眼への局所適用、又は、例えば硝子体、網膜下（光受容体間）又は結膜下腔への眼内注射により；眼の周囲の組織への挿入又は注射によって局所的に；経口経路を介して全身的に、又は、皮下、静脈内又は筋肉注射により；又は、カテーテル又はインプラントを介してを含むが、これらに限定されない多様な経路を通じて眼に送達することができる。最も好ましくは、本発明の化合物は、眼内注射により送達される。局所眼科組成物の例は、点眼剤、軟膏、ゲル、溶液および懸濁液である。

本発明の化合物は、眼科手術中、病理学的状態の発症直後、又は急性若しくは長期の状態の発生中など、その発生を予防するために、その状態の発症前に投与することができる。

意図する投与方法に応じて、本発明による化合物は、例えば、溶液、懸濁液及びエマルションなどの液体、錠剤（タブレット）、座薬、丸薬（ピル）、カプセル、粉末などの薬学的に許容される任意の投与形態に組み込まれ得、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した投与形態、又は、連続制御投与のための持続放出投与形態である。最も好ましくは液体である。

液体の薬学的に投与可能な投与形態は、例えば、溶液、懸濁液、又はエマルションであり、好ましくは、担体中に本発明の化合物及び、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、ヒアルロン酸、エタノール、ＤＭＳＯなどの、溶液又は懸濁液形態とするための任意の医薬アジュバントを含む懸濁液である。所望により、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの、非毒性の補助物質を少量含み得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム及びトリエタノールアミンオレエートである。

本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーを、網膜疾患を有する患者に対して、網膜疾患の治療に効果的な量で患者の眼に送達されるように、投与することを含む、ＲＰＥ関連疾患の治療及び／又は予防の方法に関する。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）で表される化合物は、先に詳細に定義されている。

さらなる実施態様において、本発明は、治療活性物質（有効成分）としての、式（Ｉ）で表される新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される新規化合物であって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基の環位置＊の不斉中心は、下記式に示される立体配置を有し：

そしてＢは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

そして、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義であり、
ただし、
ａ）Ｒ_１１が水素原子であり、及び
ｂ）Ｒ_１及びＲ_１２のうち一方は、フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択されるのに対し、
Ｒ_１及びＲ_１２のうち他方は、水素原子であるとき、
Ｂは式（ＩＶ）又は（ＶＩＩ）のどちらか一方の残基である。

本発明の一実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が表１１に示される式（Ｉａ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉａ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉが表１２に示される式（Ｉａ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩが表１３に示される式（Ｉａ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉｃ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩが表１４に示される式（Ｉａ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉｄ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶが表１５に示される式（Ｉｅ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉｅ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖが表１６に示される式（Ｉｆ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉｆ）で表される化合物に関する：

上述したように、本発明による化合物及び本発明による組成物は、ＲＰＥ細胞の増殖及び／又は分化を促進することが示されるであろう。したがって、それらはＲＰＥ関連疾患、特に、視力の喪失につながる黄斑変性症群からのＲＰＥ疾患の治療及び／又は予防に適する。

特に良好な結果は、本発明による以下の化合物によって得られ得る：

本発明の好ましい実施態様において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント；及び上記に定義される式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）で表される化合物を含む。最も好ましくは、上記表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６及び表１７に開示される、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）で表される化合物を含む。

細胞培養
人工多能性幹細胞由来の胎児ＲＰＥ（ｉＰＳＣ－ｆＲＰＥ）細胞はカリフォルニア大学サンタバーバラ校から入手し、（該細胞は）ヒト胎児ＲＰＥ細胞から生成し、単離してｉＰＳＣに再ブログラムし、そして、分化させて細胞マーカーで選別してＲＰＥ前駆体を回収した。バイアルをドライアイスで冷凍して輸送し、マイナス８０℃で保管した。

表現型スクリーニングのために、ｉＰＳＣ－ｆＲＰＥ細胞を解凍し、２．２ｇ／Ｌの重
炭酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍＬのタウリン、０．０２μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン、０．０１３μｇ／ｍＬのトリヨードサイロニン、０．１μｇ／ｍＬのリポ酸、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２％のＮｅｕｒｏｃｕｌｔＳＭ１サプリメント（補助剤）及び１％のＮ１サプリメント（補助剤）を添加した１ＸＭＥＭ溶液を含むＮ１ＶＡ培地を備えるマトリゲル被覆フラスコ内で培養した。
初期培養では、培養の最初の２４時間、チアゾビビンを２μＭにて培地に添加し、その後、培地を新鮮なＮ１ＶＡ培地と交換し、３７℃、５％のＣＯ_２にてさらに３日間培養した。

化合物のスクリーニング
ｉＰＳＣ－ｆＲＰＥ細胞を、マトリゲル被覆９６ウェルプレートの１ウェル当たり１０，０００細胞の密度にてＮ１ＶＡ培地に播種し、２４時間培養し、０．１％ＤＭＳＯ中の最終濃度５μＭにて試験化合物で処理した。各試験プレートの内部対照は、陰性対照として（ａ）０．１％ＤＭＳＯ、及び、陽性対照として（ｂ）０．１％ＤＭＳＯ＋１０ｎｇ／ｍｌのヒト組み換え型ｂＦＧＦ（幹細胞）であった。ＲＰＥ色素沈着を促進するヒットを特定するために、細胞を３２日間維持し、培地交換計画（レジメン）に従い、試験又は対照化合物を含む培地で処理した（図１）。ＣＹｔａｔｉｏｎ５イメージングリーダー（ＢＩＯＴＥＫ）を用いて５１０ｎｍの吸光度を測定することにより、色素沈着の程度を定量化した。正規化された吸光度エンドポイントを、プレート当たりの平均ＤＭＳＯリードアウト（読み出し）より３標準偏差超で増加させた化合物を、ヒットとみなした。最終的にプレートの内部ＤＭＳＯ対照と比較して、色素沈着値を報告した。

本発明の化合物の調製
式（Ｉ）で表される化合物は、有機化学の分野で既知の合成方法、又は、当業者によく知られている改変とともに、以下に記載された方法にて調製され得る。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、あるいは、「有機合成方法の概要、ｖｏｌ．Ｉ－ＸｌＮ」（ワイリー－インターサイエンス発行、ＩＳＳＮ：１９３４－４７８３）などの標準的な参考書に記載の方法など、当技術分野で既知の常法によって調製され得る。好ましい方法として、ただし限定されないが、以下に記載する方法が挙げられる。
スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法及びサポート例を代表するものである。いずれにせよ、それらは本発明の範囲を制限するものではない。

一般的方法－合成
方法１：
スキーム１：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式Ｉａで表される化合物（スキーム１）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＩＸで表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。

方法２：
スキーム２：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉは、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式Ｉｂで表される化合物（スキーム２）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式Ｘで表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。

方法３：
スキーム３：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩは、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式Ｉｃで表される化合物（スキーム３）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩで表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。

方法４：
スキーム４：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩは、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式Ｉｄで表される化合物（スキーム４）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩＩで表されるカルボン酸と反応させること
により調製され得る。

方法５：
スキーム５：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶは、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式Ｉｄで表される化合物（スキーム５）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩＩＩで表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。

方法６：
スキーム６：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖは、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式Ｉｅで表される化合物（スキーム６）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩＶで表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。

方法７：
スキーム７：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１２及びＲ_１１は、式Ｉにおいて記載されるとおりである。

一般式ＶＩＩＩで表される化合物（スキーム７）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＸＶＩＩで表される化合物のニトロ基を還元することにより調製され得る。一般式ＸＶＩＩで表される化合物は、トシルメチルイソシアニド（ＸＶＩ）などの試薬の存在下、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させることにより、一般式ＸＶで表されるアルデヒドから調製され得る。

方法８：
スキーム８：

式中、Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、式Ｉにおいて記載されるとおりであり、Ｒ_２０及びＲ_２１は双方ヒドロキシ基であるか、又は、ホウ素原子と一緒に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成する。

一般式Ｉで表される化合物（スキーム８）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、又は有機合成に係る当業化学者に既知のその他鈴木－宮浦カップリング反応条件で、一般式ＸＩＸ及びＸＸで表される化合物から調製され得る。一般式ＸＩＸで表される化合物は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＸＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＩＸ－ＸＩＶで表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。

分析手法
^１ＨＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ外径（ｏ．ｄ．）チューブ［ＷｉｌｍａｄＮＭＲチューブ（シグマ－アルドリッチ）、薄壁５ｍｍ、長さ７インチ］中、ＤＭＳＯ－ｄ_６／ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３溶液にて３００．０Ｋで記録し、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮＭＲＳ－４００にて、^１Ｈに関して４００ＭＨｚにて集めた。
化学シフト（δ）は、ＣＤＣｌ_３（ＣＤＣｌ_３＝７．２６ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（ＤＭＳＯ－ｄ_６＝２．５ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（ＣＤ_３ＯＤ＝３．３ｐｐｍ）に対する相対値であり、ｐｐｍで表される。ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ－ｄ_６、およびＣＤ_３ＯＤの化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）に対する相対値であり、ｐｐｍで表される。

分析用ＨＰＬＣ
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ：ＣｈｒｏｍｅｇａｂｏｎｄＷＲＣ１８（３ｃｍ×３．２ｍｍ、３μ）カラムを、１．５ｍＬ／分のフローレートで操作した。移動相として、水中０．０２％ＴＦＡ（移動相Ｃ）及びＣＨ_３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（移動相Ｄ）を９０％Ｃと１０％Ｄにて開始するグラジエントで使用し、３分間で１０％Ｃと９０％Ｄに、続いて４分間で９０％Ｃと１０％Ｄに変化させ、５．１分まで一定に保持した。

分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ：ＲｅｓｔｅｋＵｌｔｒａＡＱＣ１８（３０×２．１ｍｍ、３μ）カラムを、１．５ｍＬ／分のフローレートで操作した。移動相として、水中０．
０５％ＨＣＯＯＨ（移動相Ａ）及びＣＨ_３ＣＮ（移動相Ｂ）を、０．７５分間保持した９８％Ａと２％Ｂにて開始するグラジエントで使用し、その後、１．５分間で９０％Ａと１０％Ｂ、さらに、３分間で２％Ａと９８％Ｂとし、この移動相組成物を４．０分間まで保持し、そして最終的に、５．０分間で初期状態に戻した。

分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ：Ｃｏｌｕｍｎ－ＹＭＣＴＲＩＡＲＴＣ１８（３３×２．１ｍｍ、３μ）、（移動相：９５％［水中０．０１％ＨＣＯＯＨ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ中０．０１％ＨＣＯＯＨ］を０．５０分間保持し、その後、３．０分間で９９％［水中０．０１％ＨＣＯＯＨ］及び１％［ＣＨ_３ＣＮ中０．０１％ＨＣＯＯＨ］とし、この移動相組成物を４．０分間まで保持し、そして、最終的に、４．１０分間で初期状態に戻し、この移動相組成物を４．５０分間まで保持した）。フロー＝１．０ｍＬ／分。

分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８ＯＢＤＰｒｅｐカラム、１００Ａ、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍとＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ＰｒｅｐＧｕａｒｄカートリッジ、１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍを使用した。脱イオン水（Ａ相）及びＨＰＬＣグレードメタノール（Ｂ相）を溶離液として使用した。

分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：ＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８（２５０×２１．２ｍｍ、５μ）カラムを備えるＷａｔｅｒｓオート精製機器を、室温、フローレート１６ｍＬ／分にて、操作した。サンプルを水中２０ｍＭ重炭酸アンモニウム（移動相Ａ）及びアセトニトリル（移動相Ｂ）で溶離させ、グラジエントプロファイルを、当初７０％Ａと３０％Ｂ、次に、３分間で４５％Ａと５５％Ｂ、２０分間で２０％Ａと８０％Ｂに適合させ、続いて、２１分間で５％Ａと９５％Ｂとし、２分間一定に保持した。精製画分を濃縮して最終生成物を得た。

キラル分離法
キラル分析方法
キラル分離法Ａ：ＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ、カラム：アミローストリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）を含むＲｅｇｉｓＲｅｆｌｅｃｔＣ－ＡｍｙｌｏｓｅＡ（２５０×３０ｍｍ、５μ）、フロー：３５ｇ／分、移動相：３５％ＣＯ_２＋６５％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３）、ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ、温度：３５℃、を使用して、分離を遂行した。

キラル分離法Ｂ：ＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ、カラム：５μｍシリカ上に固定されたアミロース置換のトリス（３－クロロ－５－メチルフェニルカルバメート）を含む、ダイセルキラルパックＩＧ（２５０×２０ｍｍ）、フロー：２５ｇ／分、移動相：４５％ＣＯ_２＋５５％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、温度：３５℃、を使用して、分離を遂行した。

キラル分離法Ｃ：カラム：アミローストリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）を含むＲｅｇｉｓＲｅｆｌｅｃｔＣ－ＡｍｙｌｏｓｅＡ（２５０×３０ｍｍ、５μ）、移動相：４０％ＣＯ_２＋６０％（ＭｅＯＨ中０．１％アンモニア）、
フローレート：２５．０ｇ／分、ランタイム：１０分、波長：２２０ｎｍ、ＡＢＰＲ：１１０ｂａｒ、温度：３５℃：を使用して、分離を遂行した。

キラル分離法Ｄ：ＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ、カラム：キラルパックＩＧ（２５０×３０ｍｍ、５μ）、フロー：３５ｇ／分、移動相：３５％ＣＯ_２＋６５％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３）、ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ、温度：３５℃、を使用して、分離を遂行した。

キラル分離法Ｅ：ＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ、カラム：キラルパックＩＧ（２５０×３０ｍｍ、５μ）、フロー：２５ｇ／分、移動相：６０％ＣＯ_２＋４０％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３）、ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ、温度：３５℃、を使用して、分離を遂行した。

キラル分離法Ｆ：ＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ、カラム：キラルパックＩＧ（２５０×３０ｍｍ、５μ）、フロー：２５ｇ／分、移動相：４５％ＣＯ_２＋５５％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、温度：３５℃、を使用して、分離を遂行した。

キラル分離法Ｇ：カラム：キラルパックＡＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μ）；移動相：１００％ＥｔＯＨ；フローレート：０．５ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２８６ｎｍを使用して、分離を遂行した。

キラル分取方法
キラル分離法Ｈ：アミロース－トリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）で被覆したダイセルキラルパックＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ×５μｍ）カラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５フローレート：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１０ｎｍ、２２５ｎｍ、２５４ｎｍを使用して実施した。

キラル分離法Ｉ：アミロース－トリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）で被覆したダイセルキラルパックＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ×５μｍ）カラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５フローレート：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１５ｎｍ、２８０ｎｍを使用して実施した。

キラル分離法Ｋ：アミロース－トリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）で被覆したダイセルキラルパックＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ×５μｍ）カラム；移動相：ＥｔＯＨ、フローレート：１０ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２８６ｎｍを使用して実施した。

一般的な合成手順
カップリング手順Ａ：
カルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＳＯ溶液（１００ｇ／Ｌ、２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、アニリン誘導体（１ｍｍｏｌ）を加えた。アミンを塩酸塩として使用する場合は、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍｍｏｌ）も加えた。反応混合物をシェーカーで３０分間撹拌し、ＥＤＣ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。すべての試薬を入れた後、バイアルを密閉し、シェーカーで１時間撹拌した。透明な溶液が形成された場合、バイアルを室温で２４時間放置した。それ以外は、反応混合物を超音波処理槽で２４時間保持した（強い加熱は避ける必要がある）。効果的な撹拌ができないほど反応混合物の強い増粘が観察された場合、０．２ｍＬのＤＭＳＯを一度に加えてもよい。
粗反応混合物をＬＣ－ＭＳによって分析し、次いでクロマトグラフィー精製に供した。
精製を、ＤＡＤと質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを使用して実施した。

中間体の合成
５－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）オキサゾールの調製

２－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、１－（イソシアノメタン）スルホニル－４－メチルベンゼン（３．８０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、続いてＫ_２ＣＯ_３（８．００ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を水、塩水（ブライン）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルのヘキサンにて溶離）にて精製し、５－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾール（２．１ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ）。

３－メトキシ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

５－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾール（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌの）エタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（５．１４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（６ｍＬ）液の液滴を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機層を水、塩水（ブライン）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３－メトキシ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリンの粗生成物（７００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）。

５－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾールの調製

２－クロロ－４－ニトロベンズアルデヒド（３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌの）と１－（イソシアノメタン）スルホニル－４－メチルベンゼン（４．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水、塩水（ブライン）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルのヘキサンにて溶離）にて精製し、５－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾール（２．１ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：２２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

３－クロロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

５－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾール（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２．０８ｇ、５３．５７ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（５ｍＬ）液滴を０℃で加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応完了後、反応物を２ＮＮａＯＨ溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水で徹底的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３－クロロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（１．５ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：１９５（Ｍ＋Ｈ）。

５－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾールの調製

２－フルオロ－４－ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）と１－（イソシアノメタン）スルホニル－４－メチルベンゼン（７．５ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６．３ｇ、１１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水、塩水（ブライン）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルのヘキサンにて溶離）にて精製し、５－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾール（２．５ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：２０９．２（Ｍ＋Ｈ）。

３－フルオロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

５－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾール（７００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．０３ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（３ｍＬ）液滴を０℃で加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応完了後、反応物を２ＮＮａＯＨ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水で徹底的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３－フルオロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（３５０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：１７９（Ｍ＋Ｈ）。

５－（２－メチル－４－ニトロフェニル）オキサゾールの調製

２－メチル－４－ニトロベンズアルデヒド（１．０２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメタン）スルホニル－４－メチルベンゼン（１．３６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣによる出発物質の消失後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（ブライン）（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、５－（２－メチル－４－ニトロフェニル）オキサゾール（１．２ｇ、９１％）を得た。

３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

５－（２－メチル－４－ニトロフェニル）オキサゾール（１．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．０８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を滴下して加えた。続いて、反応混合物を、８０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３溶液の飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（６１０ｍｇ、６５％）を得た。

５－（３－メチル－４－ニトロフェニル）オキサゾールの調製

３－メチル－４－ニトロベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と１－（イソシアノメタン）スルホニル－４－メチルベンゼン（２．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．３４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣによる出発物質の完全な消失後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、塩水（ブライン）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、５－（３－メチル－４－ニトロフェニル）オキサゾール（１．９ｇ、７６％）を得た。

２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

５－（３－メチル－４－ニトロフェニル）オキサゾール（１．８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ラネ－ニッケル（２．０ｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。出発物質の完全な消失後、反応混合物をセライト床を介して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（１．３ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：１７４．７（Ｍ＋Ｈ）。

５－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾールの調製

４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメタン）スルホニル－４－メチルベンゼン（２．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣによる出発物質の消失後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（ブライン）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにて精製し、５－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（１．６６ｇ、７２％）を得た。

４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリンの調製

５－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（１．５４５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．４０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を滴下して加えた。その後反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（４０ｍＬ）、塩水（ブライン）（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１．１３ｍｇ、８３％）を得た。

クロマン－３－カルボニルクロリドの調製

クロマン－３－カルボン酸（７５０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（触媒）を添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、２．０時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した。

Ｎ－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドの調製

クロマン－３－カルボニルクロリドの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、０℃で、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）アニリン（６００ｍｇ、２．５２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５６３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に加えた。添加後、反応物を３時間かけて室温までゆっくりと温めた。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（５２０ｍｇ、６２％）を得た。

５－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）オキサゾールの調製

３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）とトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．１ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣによる出発物質の消失後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を水（４０ｍＬ）、塩水（ブライン）（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン／ヘキサンでトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）し、５－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）オキサゾール（２．４ｇ、７８％）を得た。

２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノールの調製

５－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）オキサゾール（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中１Ｍ、２２．７ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消失後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、３０分間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ、塩水（ブライン）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノール（１．７ｇ、９０％）を得た。

Ｎ－ジメチル－２－（２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノキシ）エタンアミンの調製

２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノール（１．６５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、ヨードカリウム（２１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応物をＴＬＣで監視して（未反応のままである出発物質の一部）、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（ブライン）（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノキシ）エタンアミン（７５０ｍｇ）を得た。

２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノキシ）エタンアミン（７２５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．９５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５～７０℃で１．５時間加熱した。ＴＬＣによる出発物質の消失後、反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（４５ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（２－ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（５７５ｍｇ、８６％）を得た。

４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）とトルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣによる出発物質の消失後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液の飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（ブライン）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、５－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（１．６６ｇ、７２％）を固体として得た。

５－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（１．５４５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．４０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（４０ｍＬ）、塩水（ブライン）（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１．１３ｇ、８３％）を得た。

Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミドの調製

クロマン－３－カルボニルクロリドの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、４－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロアニリン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に、０℃で加えた。添加後、反応物を室温まで３時間かけてゆっくりと温めた。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈後、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（２８０ｍｇ、４９％）を固体として得た。

Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミ
ドの調製

クロマン－３－カルボニルクロリドの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（６００ｍｇ、２．６７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に、０℃で加えた。添加後、反応物を室温まで３時間かけてゆっくりと温めた。反応混合物をＴＬＣにより監視した。最大転換後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを得た。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（３２０ｍｇ、３１．２％）を固体として得た。

化合物（１）：第一（－）－Ｎ－（３－クロロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びクロマン－３－カルボン酸（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（３－クロロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（３４ｍｇ、１８％）を得た。ラセミ生成物をキラル分離法Ｃを用いてキラルクロマトグラフィーで分離し、化合物（１）を得、保持時間４．７６分（カラムからの第一溶出化合物）の特徴を有していた。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．７３分；ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
［α］_Ｄ ^２５＝－７．５７（５８９ｎｍ、ｃ＝０．４９、ＤＭＳＯ）。

化合物（２）：第二（＋）－Ｎ－（３－クロロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びクロマン－３－カルボン酸（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（３－クロロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（３４ｍｇ、１８％）を得た。ラセミ生成物をキラル分離法Ｃを用いてキラルクロマトグラフィーで分離し、化合物（２）を得、保持時間６．０４分（カラムからの第二溶出化合物）の特徴を有していた。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．７３分；ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
［α］_Ｄ ^２５＝＋５．８３（５８９ｎｍ、ｃ＝０．５５、ＤＭＳＯ）。

化合物（３）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）イソクロマン－３－カルボキシアミド

標題化合物を、イソクロマン－３－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと、分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率３３％）。
ＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，２Ｈ）。

化合物（４）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－４－カルボキシアミド

標題化合物を、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと、分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率１２％）。
ＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（５）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシアミド

３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１ｍｌの乾燥ジメチルアセトアミドに溶解し、－１０℃に冷却した。１０６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。３０ｍｌの水を加え、得られた沈殿物を濾過し、１０ｍｌの水で３回、３ｍｌのイソプロパノールで１回、そして１０ｍｌのヘキサンで２回洗浄した。空気にて５０℃で乾燥し、１１０ｍｇを得た（収率５５％）。
ＭＳ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，１Ｈ）。

化合物（６）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキシアミド

標題化合物を、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと、分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率９％）。
ＭＳ：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（７）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシアミド

標題化合物を、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと、分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率１４％）。
ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（８）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－メトキシクロマン－３－カルボキシアミド

３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（２７８．７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ）とＨＡＴＵ（７８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル－６－メトキシクロマン－３－カルボキシアミド（１４３ｍｇ、３６％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．７３分；ＭＳ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（９）：Ｎ－（３－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－４－カルボキシアミド

３－フルオロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－カルボン酸（１９５．２１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（３－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－４－カルボキシアミド（１０２ｍｇ、３５％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．５０分；ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１０）：Ｎ－（３－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

３－フルオロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（１３０．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ）及びＨＡＴＵ（４２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（３－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（７０ｍｇ、３６％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．６２分；ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１１）：Ｎ－（３－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－メトキシクロマン－３－カルボキシアミド

３－フルオロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（２２７．８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６４０．５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（３－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－メトキシクロマン－３－カルボキシアミド（１２１ｍｇ、３８％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．６４分；ＭＳ：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１２）：Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－４－カルボキシアミド

３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（７５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－カルボン酸（１０５．３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－４－カルボキシアミド（６０．０７ｍｇ、４４％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．４２分；ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１３）：Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（７５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（１０５．３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）及び
ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（７７．６ｍｇ、５６％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．５９分；ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１４）：６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（７５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（１２３．１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（７２．３ｍｇ、４８％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。Ｒｔ：１．５５分；ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１５）：第一Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ体Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（１３））を、キラル分離法Ｋを用いてキラル分離に供した。第一Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離法Ｇを用いて同定した、ＲＴ：９．０９分。
ＭＳ：３５１．２５（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１６）：第二Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ体Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（１３））を、キラル分離法Ｋを用いてキラル分離に供した
。第一Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離法Ｇを用いて同定した、ＲＴ：１０．８５分。
ＭＳ：３５１．２５（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１７）：Ｎ－（３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

新たに調製したクロマン－３－カルボニルクロリドの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。添加後、反応物を３時間かけて室温までゆっくりと温めた。反応物をＴＬＣで監視し、最大転換（未反応のままである出発物質の一部）後にジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてＭＴＢＥとともにトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して、Ｎ－（３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（２４０ｍｇ、２５％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ。Ｒｔ：２．４７分；ＬＣＭＳ：３３５．０８（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（１８）：第一Ｎ－（３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ａを用いるラセミ体Ｎ－（３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（１７））のキラル分離により、保持時間５．４１分（カラムからの第一溶出化合物）で特徴付けられる標題化合物を得た（６５．６ｍｇ）。

化合物（１９）：第二Ｎ－（３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ａを用いるラセミ体Ｎ－（３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（１７））のキラル分離により、保持
時間１１．７３分（カラムからの第二溶出化合物）で特徴付けられる標題化合物を得た（７５．６ｍｇ）。

化合物（２０）：Ｎ－（２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

新たに調製したクロマン－３－カルボニルクロリドの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、３－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。添加後、反応物を３時間かけて室温までゆっくりと温めた。反応物をＴＬＣで監視し、最大転換（未反応のままである出発物質の一部）後にジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてＭＴＢＥとともにトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して、Ｎ－（２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（２１０ｍｇ、２２％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ。Ｒｔ：２．５６分；ＬＣＭＳ：３３５．１。

化合物（２１）：第一Ｎ－（２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ａを用いる化合物（２０）のキラル分離により、保持時間５．４１分（第一溶出化合物）で特徴付けられるものを得た（６９．９ｍｇ）。

化合物（２２）：第二Ｎ－（２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ａを用いる化合物（２０）のキラル分離により、保持時間１１．７３分（第二溶出化合物）で特徴付けられるものを得た（７３．２ｍｇ）。

化合物（２３）：Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

Ｎ－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（２０ｍＬ、２：１）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（２２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間脱ガス化した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで５分間脱ガス化した。反応混合物を密封し、８０℃で１０時間撹拌した。出発物質の最大消費後、反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（１５２ｍｇ、３９％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ。Ｒｔ：２．５０分；ＬＣＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（２４）：第一Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ｃを用いるラセミ体Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド化合物（２３）のキラル分離により、保持時間６．６４分（第一溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２４）（４４．９ｍｇ）を得た。

化合物（２５）：第二Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ｃを用いるラセミ体Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド化合物（２３）のキラル分離
により、保持時間８．６７分（第二溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２５）（４７．０ｍｇ）を得た。

化合物（２６）：第一Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ化合物を、６－フルオロクロマン－３－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと、分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した。
ＭＳ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド化合物のキラル分離を、キラル分離法Ｈを用いて実施し、保持時間１０．９分（第一溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２６）を得た。

化合物（２７）：第二Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド化合物のキラル分離を、キラル分離法Ｈを用いて実施し、保持時間１８．９分（第二溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２６）を得た。

化合物（２８）：ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ化合物を、７－フルオロクロマン－３－カルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａを用いて調製した。ラセミ生成物を分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製した（５１１ｍｇ、７１％収率）。
ＭＳ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（２９）：第一Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド化合物のキラル分離を、キラル分離法Ｉを用いて実施し、保持時間１１．５分（第一溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２６）（１００．３ｍｇ）を得た。

化合物（３０）：第二Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド

ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド化合物のキラル分離を、キラル分離法Ｉを用いて実施し、保持時間１５．８分（第二溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２６）（８７．１ｍｇ）を得た。

化合物（３１）：６－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

標題化合物を、６－クロロクロマン－３－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率１６％）。
ＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３２）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，８－ジフルオロクロマン－３－カルボキシアミド

標題化合物を、６，８－ジフルオロクロマン－３－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率１８％）。
ＭＳ：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ）。

化合物（３３）：Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－５－メトキシクロマン－３－カルボキシアミド

標題化合物を、５－メトキシクロマン－３－カルボン酸と３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）アニリンから、カップリング手順Ａと分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて調製した（収率１６．６％）。
ＭＳ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３４）：Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

クロマン－３－塩化カルボニルの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（５３５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に０℃で加えた。添加後、反応物を３時間かけて室温でゆっくりと温めた。反応物をＴＬＣで監視した。最大転換（未反応のままである出発物質の一部）後に反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（４１０ｍｇ、４５％）を固体として得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．０３分；ＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３５）：第一Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ｄを用いて、ラセミ体Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（３４））をキラル分離に供した。第一Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを４．１６分で第一に溶出した（８３．８ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．０３分；ＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３６）：第二Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ｄを用いて、ラセミ体Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（３４））をキラル分離に供した。第二Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを７．８９分で第一に溶出した（５６．３ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．０３分；ＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３７）：ラセミ体Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

クロマン－３－塩化カルボニルの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に０℃で加えた。添加後、反応物を３時間かけて室温でゆっくりと温めた。反応物をＴＬＣで監視し、最大転換（未反応のままである出発物質の一部）後に反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（３５０ｍｇ、３５％）を固体として得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７９分；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３８）：第一Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ｅを用いて、ラセミ体Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離に供した。第一Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを２．６９分で溶出した（７０．２ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７９分；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（３９）：第二Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

キラル分離法Ｅを用いて、ラセミ体Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離に供した。第二Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを３．２４分で溶出した（７１．６ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７９分；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（４０）：第二Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ、２：１）撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（６６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間脱ガス化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ジクロロメタン錯体（１０．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ
）を加え、アルゴンで５分間脱ガス化した。反応混合物を密封し、８０℃で８．０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、水及び塩水（ブライン）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、２０％）を固体として得た。
キラル分離法Ｆを用いて、ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離に供した。第二Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを５．２５分で第二に溶出した（２１．６ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７８分；ＭＳ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（４１）：第一Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ、２：１）撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（６６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間脱ガス化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ジクロロメタン錯体（１０．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで５分間脱ガス化した。反応混合物を密封し、８０℃で８．０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、水及び塩水（ブライン）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、２０％）を固体として得た。
キラル分離法Ｆを用いて、ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離に供した。第一Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを４．７８分で第一に溶出した（２１．９ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７８分；ＭＳ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物（４２）：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド

Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ、２：１）撹
拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（６６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間脱ガス化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ジクロロメタン錯体（１０．６３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで５分間脱ガス化した。反応混合物を密封し、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物４２）（１９ｍｇ、１９％）を固体として得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７５分；ＭＳ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

欧州特許第２３０２０７６号明細書（EP 2 302 076）米国特許第９’８１５’８１９号明細書（US 9’815’819）国際公開第２０１５／１３８６２８号（WO 2015/138628）オーストラリア特許第２０１９／２２６１９８号明細書（AU 2019/226198）中国特許第１０３６５６７４２号明細書（CN 103656742）ロシア特許第２６２８６９７号明細書（RU 2628697）ＰＣＴ／ＵＳ１９／６８７６８号明細書

［式中、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

好ましくは、式（Ｉｄ）で表される化合物は、Ｒ_１、Ｒ _１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩが表４に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

そしてＢは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉが表１２に示される式（Ｉｂ）で表される化合物からなる群から選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩが表１３に示される式（Ｉｃ）で表される化合物からなる群から選択され
る、式（Ｉｃ）で表される化合物に関する：

本発明のさらなる実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩが表１４に示される式（Ｉｄ）で表される化合物からなる群から
選択される、式（Ｉｄ）で表される化合物に関する：

一般式Ｉｅで表される化合物（スキーム５）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式ＶＩＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩＩＩで表されるカルボン酸と反応させるこ
とにより調製され得る。

Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－ニトロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェノキシ）エタンアミンの調製

ラセミ体Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（１３））を、キラル分離法Ｋを用いてキラル分離に供した。第二Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離法Ｇを用いて同定した、ＲＴ：１０．８５分。
ＭＳ：３５１．２５（Ｍ＋Ｈ）。

新たに調製したクロマン－３－カルボニルクロリドの乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）アニリン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。添加後、反応物を３時間かけて室温までゆっくりと温めた。反応物をＴＬＣで監視し、最大転換（未反応のままである出発物質の一部）後にジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてＭＴＢＥとともにトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して、Ｎ－（２－メチル－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（２１０ｍｇ、２２％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ。Ｒｔ：２．５６分；ＬＣＭＳ：３３５．１。

ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド化合物のキラル分離を、キラル分離法Ｉを用いて実施し、保持時間１１．５分（第一溶出化合物）で特徴付けられる化合物（２９）（１００．３ｍｇ）を得た。

ラセミ体Ｎ－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－７－フルオロクロマン－３－カルボキシアミド化合物のキラル分離を、キラル分離法Ｉを用いて実施し、保持時間１５．８分（第二溶出化合物）で特徴付けられる化合物（３０）（８７．１ｍｇ）を得た。

キラル分離法Ｄを用いて、ラセミ体Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミド（化合物（３４））をキラル分離に供した。第二Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを７．８９分で第二に溶出した（５６．３ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．０３分；ＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。

キラル分離法Ｅを用いて、ラセミ体Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリ
フルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離に供した。第一Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを２．６９分で溶出した（７０．２ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７９分；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

キラル分離法Ｅを用いて、ラセミ体Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドをキラル分離に供した。第二Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン－３－カルボキシアミドを３．２４分で溶出した（７１．６ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｃ。Ｒｔ：２．７９分；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

Claims

網膜色素上皮に関与する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーを投与することを含む、方法：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択され、
少なくともＲ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２のうちの１つ水素原子ではなく、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択される：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択される。）。］
式（Ｉ）で表される化合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の残基の環位置＊の不斉中心は、式（Ｉｉ）の化合物に示される立体配置を有する、請求項１に記載の方法。

［式中、
Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義である。］
式（Ｉ）で表される化合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の残基の環位置＊の不斉中心は、式（Ｉｉｉ）の化合物に示される立体配置を有する、請求項１に記載の方法。

［式中、
Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義である。］
残基Ｂは非置換又は一置換である、請求項１に記載の方法。
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖは、独立して、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
式（Ｉ）で表される化合物中、
Ｒ_３、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＶ、又はＲ_３ ^Ｖは、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択され、及び
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、は全て水素原子である、
請求項５に記載の方法。
式（Ｉ）で表される化合物中、
Ｒ_４、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＶ、又はＲ_４ ^Ｖは、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択され、及び、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、全て水素原子である、
請求項５に記載の方法。
式（Ｉ）で表される化合物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、
２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、
３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、
４１、４２、４３、４４、４５、４６及び４７からなる群から選択される、請求項１に記載の方法：
網膜細胞が、網膜色素上皮細胞の増殖及び／又は分化を介して再生される、請求項１に記載の方法。
網膜疾患が、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死につながる疾患からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記網膜疾患が、早期加齢黄斑変性症、乾性加齢黄斑変性症、地図状萎縮症（ＧＡ）及び湿性加齢黄斑変性症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
前記網膜疾患が、乾性加齢黄斑変性症である、請求項１１に記載の方法。
前記網膜疾患が、ベスト病、常染色体劣性ベストロフィノパチー（ＡＲＢ）、脳回転状萎縮症、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー（ＣＡＣＤ）、ソーズビー黄斑ジストロフィー、家族性優性ドルーゼン、クチクラ又は基底膜ドルーゼン、未熟児網膜症、近視性変性症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、中心性漿液性網膜症、網膜色素線条症、網膜剥離、網膜離断（断裂）、Ｖｏｇｔ－小柳－原田病（ＶＫＨ）、急性後部多発性斑状色素上皮症（ＡＰＭＰＰＥ）、持続性プラコイド黄斑症（ＰＰＭ）、リレントレスプラコイド脈絡網膜症（ＲＰＣ）、蛇行性脈絡膜炎、蛇行状脈絡膜炎（多巣性セルピジノイド脈絡膜炎）、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）又はバードショットブドウ膜炎（白斑性脈絡網膜炎）、トキソプラズマ症、トキソカラ症、風疹、ベーチェット病、脈絡膜血管腫、外傷、脈絡膜破裂、特発性網膜炎－血管炎－動脈瘤及び視神経網膜炎（ＩＲＶＡＮ）、交感性眼炎、術後炎症、又は非動脈炎性虚血性視神経症、並びに、糖尿病、鎌状赤血球症又は放射線網膜症などの全身性疾患に関連する網膜変性からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマー：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択され、
少なくともＲ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２のうちの１つは水素原子ではなく、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択される。）、
ただし、
ａ）Ｒ_１１が水素原子であり、及び
ｂ）Ｒ_１及びＲ_１２のうち一方は、フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択されるのに対し、
Ｒ_１及びＲ_１２のうち他方は、水素原子であるとき、
Ｂは式（ＩＶ）又は（ＶＩＩ）のどちらか一方の残基である。］
式（Ｉ）で表される化合物は、化合物３、５、
３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、
４１、４２、４３、４４、４５、４６及び４７からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
治療活性物質（有効成分）として式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマー、並びに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための医薬組成物：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択され、
少なくともＲ_１、Ｒ_１１及びＲ_１２のうちの１つは水素原子ではなく、
Ｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の残基からなる群から選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群から選択される。）。］
医薬製剤は、眼内注射又は局所眼科適用に適する、請求項１６に記載の医薬組成物。
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
さらに、１以上の追加の治療薬を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
医薬組成物は、放出制御特性を提供する、請求項１６に記載の医薬組成物。