BR112021011599A2 - Compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas - Google Patents

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Matthias Steger
Alex Mueller
Mauro Marigo
Bernhard Fasching
Daphna MOKADY
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Endogena Therapeutics, Inc.
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Abstract

compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas. a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a é um resíduo 5-oxazolil ou um resíduo piridin-4-ila, r1 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor e cloro; r2, r3, r4, r5 e r6 do anel fenil b são independentemente uns dos outros selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, um alquil linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, metilsulfanila, etilsulfanila, metilsulfonila, etilsulfonila, difluorometóxi, trifluorometóxi, flúor, bromo, cloro, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, hidróxi e amino; e pelo menos dois de r2, r3, r4, r5 e r6 são hidrogênios, com a condição de que se r1 for cloro, r5 não será metóxi. os referidos compostos são úteis como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas e, em particular, no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas que levam à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
POSTOS PARA USO COMO SUBSTÂNCIAS TERAPEUTICAMENTE ATIVAS NO TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS NEURORRETINIANAS".
[001] A presente invenção refere-se a compostos para uso como substâncias terapeuticamente ativas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas e, em particular, no tratamento e/ou preven- ção de doenças neurorretinianas que levam à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa.
[002] A principal característica das doenças neurodegenerativas é uma perda crescente de células nervosas, resultando em vários sin- tomas neurológicos. As doenças podem surgir em diferentes períodos da vida, que se desenvolvem de forma difusa ou generalizada e pro- duzem padrões específicos de danos.
[003] De particular importância são as doenças neurodegenerati- vas do olho. A degeneração retiniana é uma deterioração da retina, que pode finalmente resultar na morte das células da retina. Uma das formas mais importantes de degeneração da retina é a chamada retini- te pigmentosa (RP) ou também conhecida como retinopatia pigmento- sa. A principal função da retina é a transdução de luz em impulsos nervosos pelos bastonetes e cones. A retinite pigmentosa é uma de- generação retiniana crônica em que a deterioração é acompanhada por depósitos anormais de pigmento nos bastonetes da retina. A do- ença causa uma diminuição progressiva da visão periférica levando ao mau funcionamento da visão lateral. Eventualmente, a pessoa com retinite pigmentosa pode ver apenas em frente, de modo que o pacien- te experimenta uma condição conhecida como "visão em túnel".
[004] As estratégias terapêuticas para tratar a perda de visão causada por dano às células da retina variam, mas todas são direcio- nadas para controlar a doença que causa o dano, em vez de reverter o dano causado por uma doença pela restauração ou regeneração das células da retina.
[005] WO 2016/073931 descreve um método para tratar retinite pigmentosa em um ser humano que compreende administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-acetilcisteína amida (NACA) que reduz a morte de células em cone no olho.
[006] O documento EP 2 734 202 descreve uma composição farmacêutica contendo 4-bromo-N-(imidazolidin-2-ilideno)-1H- benzimidazol-5-amina como ingrediente ativo para modular os recepto- res alfa 2 adrenérgicos. Foi demonstrado que o referido composto re- duzia e protegia a retina dos danos causados pela luz azul.
[007] US 2015/290215 descreve uma composição compreenden- do clozapina, n-desmetil clozapina, olanzapina ou derivados dos mes- mos para o tratamento de um distúrbio retiniana, que é causado por estresse oxidativo.
[008] US 2016/0213671 refere-se a uma composição farmacêuti- ca para o tratamento ou profilaxia de uma doença neurodegenerativa, que não é baseada em um distúrbio de desdobramento de proteína compreendendo como agente ativo um inibidor da proteína contendo valosina (inibidor de VCP).
[009] WO 2014/079850 descreve compostos heterocíclicos subs- tituídos que se acreditava estimular células-tronco neuronais adultas e que os referidos compostos podem ser usados para uma pluralidade de doenças diferentes. No entanto, embora as células-tronco neuro- nais tenham a capacidade de se diferenciar em vários tipos de células, não pode ser previsto se esses novos tipos de células podem ser es- timulados pelos mesmos compostos. No entanto, um número significa- tivo de compostos que estimulam as células-tronco neuronais não têm ou têm apenas uma atividade fraca em relação a outros tipos de célu- las, como células retinianas precursoras.
[0010] US 6.117.675 descreve células-tronco isoladas da retina de mamíferos e células retinianas diferenciadas dessas células-tronco e um método para obter células de uma camada epitelial de pigmento retiniana de um mamífero.
[0011] Atualmente, não há maneira de reverter o dano permanente à retina e restaurar a visão. Os tratamentos com drogas se concen- tram no tratamento da doença e de seus sintomas para evitar mais danos à retina. É necessário reverter o dano à retina e restaurar a vi- são gerando endogenamente novas células retinianas ou transplan- tando células retinianas.
[0012] O termo "células precursoras" abrange, neste contexto, qualquer forma de células proliferativas e não proliferativas, tais como células-tronco per se e células progenitoras que podem dar origem a tecidos funcionais diferenciados adicionais do olho. Essas células pre- cursoras incluem, em particular, células precursoras da retina.
[0013] O problema da presente invenção é, portanto, fornecer no- vos compostos que estimulem a proliferação de células precursoras da retina.
[0014] O problema é resolvido pelos compostos de fórmula (I) e (Ia). Outras modalidades preferidas estão sujeitas às reivindicações dependentes.
[0015] Foi demonstrado que os compostos de fórmula (I) e (Ia) es- timulam a produção de células precursoras retinianas de mamíferos. A ativação seletiva das células precursoras endógenas permite um repa- ro controlado e regeneração da retina. Assim, é possível restaurar a visão gerando endogenamente novas células precursoras por um composto de acordo com a presente invenção. Portanto, o composto é útil como uma substância terapeuticamente ativa no tratamento de do- enças neurorretinianas, isto é, como um medicamento.
[0016] Assim, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um resíduo 5-oxazolil ou um resíduo piridina-4-il R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor e cloro; R2, R3, R4, R5 e R6 do anel fenil B são independentemen- te uns dos outros selecionados a partir do grupo consistindo em hidro- gênio, um alquil linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, metilsulfanila, etilsulfanila, metilsulfo- nila, etilsulfonila, difluorometóxi, trifluorometóxi, flúor, bromo, cloro, me- tóxi, etóxi, propóxi, butóxi, hidróxi e amino; e pelo menos dois de R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênios, com a condição de que se R1 for cloro, R5 não será metóxi.
[0017] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa formas de sal de ácido não tóxico, terapeuticamente ativas, que o composto de acordo com a presente invenção é capaz de formar.
[0018] O termo "alquila" como um grupo refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbo- no. Exemplos de "alquila" como no presente documento utilizado in- cluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[0019] O resíduo A pode ser um grupo 5-oxazolil da fórmula (II)
em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[0020] Alternativamente, o resíduo A pode ser um grupo piridina da fórmula (III) em que "*" denota o ponto de ligação ao restante da molécula.
[0021] Preferivelmente, o anel fenil B no composto da presente invenção é monossubstituído ou dissubstituído, mas também é possí- vel que todos os R2, R3, R4, R5 e R6 sejam hidrogênio. O termo "mo- nossubstituído" significa que um de R2, R3, R4, R5 e R6 não é hidro- gênio. O termo "dissubstituído" significa que dois de R2, R3, R4, R5 e R6 não são hidrogênios.
[0022] Preferivelmente, no composto da presente invenção, R1 é cloro. Os referidos compostos apresentam uma excelente atividade biológica.
[0023] Em uma modalidade da presente invenção, R1 é um resí- duo como definido acima e o anel fenil B não é substituído, isto é, to- dos os R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênios.
[0024] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é um resí- duo como definido acima e o anel fenil B é monossubstituído, isto é, um de R2, R3, R4, R5 e R6 não é hidrogênio.
[0025] Se o anel fenil B for monossubstituído, R2 é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em metila, trifluorometila,
metilsulfanila, metilsulfonila, difluorometóxi, flúor, bromo, cloro, metóxi e etóxi, mais preferivelmente difluorometóxi e cloro, e R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio. Tal um anel fenil B monossubstituído por um resí- duo volumoso R2 resulta em uma estimulação particular boa das célu- las precursoras da retina.
[0026] Alternativamente, se o anel fenil B é monossubstituído, R2 é hidrogênio e um de R3, R4, R5 e R6 é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em trifluorometila, difluorometóxi, metóxi, preferivelmente trifluorometila e difluorometóxi.
[0027] Em outra modalidade da presente invenção, o anel fenil B é dissubstituído, isto é, dois de R2, R3, R4, R5 e R6 não são hidrogê- nios. A dissubstituição pode ser uma substituição orto, meta ou para.
[0028] Preferivelmente, R2 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em flúor, bromo e cloro, e um de R3, R4 ou R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, bromo e cloro. Os dois resíduos que são diferentes do hidrogênio podem ser iguais ou diferentes um do outro. Preferivelmente, R2 é cloro e R5 é flúor resultando em uma substituição para, ou ambos R2 e R4 são flúor resultando em uma substituição meta.
[0029] Preferivelmente, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de fórmula (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são Tabela A R1 R2 R3 R4 R5 R6 5-oxalila Cl Cl H H H H 5-oxalila Cl H Cl H H H 5-oxalila Cl H H Cl H H 5-oxalila Cl H H H Cl H 5-oxalila Cl F H H H H 5-oxalila Cl H F H H H 5-oxalila Cl H H F H H 5-oxalila Cl H H H F H
Tabela A R1 R2 R3 R4 R5 R6 5-oxalila Cl Br H H H H 5-oxalila Cl H Br H H H 5-oxalila Cl H H Br H H 5-oxalila Cl H H H Br H 5-oxalila Cl CF3 H H H H 5-oxalila Cl H CF3 H H H 5-oxalila Cl H H CF3 H H 5-oxalila Cl H H H CF3 H 5-oxalila Cl OCH3 H H H H 5-oxalila Cl H OCH3 H H H 5-oxalila Cl H H OCH3 H H 5-oxalila Cl H H H OCH3 H 5-oxalila Cl CH3 H H H H 5-oxalila Cl H CH3 H H H 5-oxalila Cl H H CH3 H H 5-oxalila Cl H H H CH3 H 5-oxalila Cl OCHF2 H H H H 5-oxalila Cl H OCHF2 H H H 5-oxalila Cl H H OCHF2 H H 5-oxalila Cl H H H OCHF2 H 5-oxalila Cl SO2CH3 H H H H 5-oxalila Cl H SO2CH3 H H H 5-oxalila Cl H H SO2CH3 H H 5-oxalila Cl H H H SO2CH3 H 5-oxalila F Cl H H H H 5-oxalila F H Cl H H H 5-oxalila F H H Cl H H 5-oxalila F H H H Cl H 5-oxalila F F H H H H 5-oxalila F H F H H H 5-oxalila F H H F H H 5-oxalila F H H H F H 5-oxalila F Br H H H H
Tabela A R1 R2 R3 R4 R5 R6 5-oxalila F H Br H H H 5-oxalila F H H Br H H 5-oxalila F H H H Br H 5-oxalila F CF3 H H H H 5-oxalila F H CF3 H H H 5-oxalila F H H CF3 H H 5-oxalila F H H H CF3 H 5-oxalila F OCH3 H H H H 5-oxalila F H OCH3 H H H 5-oxalila F H H OCH3 H H 5-oxalila F H H H OCH3 H 5-oxalila F CH3 H H H H 5-oxalila F H CH3 H H H 5-oxalila F H H CH3 H H 5-oxalila F H H H CH3 H 5-oxalila F OCHF2 H H H H 5-oxalila F H OCHF2 H H H 5-oxalila F H H OCHF2 H H 5-oxalila F H H H OCHF2 H 5-oxalila F CO2CH3 H H H H 5-oxalila F H CO2CH3 H H H 5-oxalila F H H CO2CH3 H H 5-oxalila F H H H CO2CH3 H 5-oxalila F F H F H H 5-oxalila F F H H F H 5-oxalila F F H Cl H H 5-oxalila F F H H Cl H 5-oxalila Cl F H F H H 5-oxalila Cl F H H F H 5-oxalila Cl F H Cl H H piridina-4-il Cl F H H Cl H piridina-4-il Cl Cl H H H H piridina-4-il Cl H Cl H H H
Tabela A R1 R2 R3 R4 R5 R6 piridina-4-il Cl H H Cl H H piridina-4-il Cl H H H Cl H piridina-4-il Cl F H H H H piridina-4-il Cl H F H H H piridina-4-il Cl H H F H H piridina-4-il Cl H H H F H piridina-4-il Cl Br H H H H piridina-4-il Cl H Br H H H piridina-4-il Cl H H Br H H piridina-4-il Cl H H H Br H piridina-4-il Cl CF3 H H H H piridina-4-il Cl H CF3 H H H piridina-4-il Cl H H CF3 H H piridina-4-il Cl H H H CF3 H piridina-4-il Cl OCH3 H H H H piridina-4-il Cl H OCH3 H H H piridina-4-il Cl H H OCH3 H H piridina-4-il Cl H H H OCH3 H piridina-4-il Cl CH3 H H H H piridina-4-il Cl H CH3 H H H piridina-4-il Cl H H CH3 H H piridina-4-il Cl H H H CH3 H piridina-4-il Cl OCHF2 H H H H piridina-4-il Cl H OCHF2 H H H piridina-4-il Cl H H OCHF2 H H piridina-4-il Cl H H H OCHF2 H piridina-4-il Cl SO2CH3 H H H H piridina-4-il Cl H SO2CH3 H H H piridina-4-il Cl H H SO2CH3 H H piridina-4-il F H H H SO2CH3 H piridina-4-il F Cl H H H H piridina-4-il F H Cl H H H piridina-4-il F H H Cl H H
Tabela A R1 R2 R3 R4 R5 R6 piridina-4-il F H H H Cl H piridina-4-il F F H H H H piridina-4-il F H F H H H piridina-4-il F H H F H H piridina-4-il F H H H F H piridina-4-il F Br H H H H piridina-4-il F H Br H H H piridina-4-il F H H Br H H piridina-4-il F H H H Br H piridina-4-il F CF3 H H H H piridina-4-il F H CF3 H H H piridina-4-il F H H CF3 H H piridina-4-il F H H H CF3 H piridina-4-il F OCH3 H H H H piridina-4-il F H OCH3 H H H piridina-4-il F H H OCH3 H H piridina-4-il F H H H OCH3 H piridina-4-il F CH3 H H H H piridina-4-il F F CH3 H H H piridina-4-il F F H CH3 H H piridina-4-il F F H H CH3 H piridina-4-il F OCHF2 H H H H piridina-4-il F F OCHF2 H H H piridina-4-il F F H OCHF2 H H piridina-4-il F F H H OCHF2 H piridina-4-il F CO2CH3 H H H H piridina-4-il F F CO2CH3 H H H piridina-4-il F F H CO2CH3 H H piridina-4-il F F H H CO2CH3 H piridina-4-il F F H F H H piridina-4-il F F H H F H piridina-4-il F F H Cl H H piridina-4-il F F H H Cl H
Tabela A R1 R2 R3 R4 R5 R6 piridina-4-il Cl F H F H H piridina-4-il Cl F H H F H piridina-4-il Cl F H Cl H H piridina-4-il Cl F H H Cl H
[0030] Resultados especialmente bons podem ser obtidos pelos seguintes compostos de acordo com a presente invenção:
C * = Experimento de controle (ausência de um composto de acordo com a presente invenção)
[0031] Em particular, os compostos de fórmula (1), (10), (4), (9), (3) e (2) apresentam excelentes resultados no que diz respeito à esti- mulação de células precursoras, e em particular de células precurso- ras da retina. Dentro de uma semana, o composto de fórmula (1) mos- trou um aumento de proliferação celular de 103%, o composto de fór- mula (10) de 58%, composto de fórmula (4) de 57%, composto de fór- mula (9) de 49 %, composto de fórmula (3) de 43% e composto de fórmula (2) de 42%.
[0032] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável; e um composto da fórmula (Ia)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é um resíduo 5-oxazolil ou um resíduo piridina-4-il R1' é selecionado a partir do grupo consistindo em metóxi, hidrogênio, flúor e cloro; R2, R3, R4, R5 e R6 do anel fenil B são independentemen- te uns dos outros selecionados a partir do grupo consistindo em hidro- gênio, um alquil linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, metilsulfanila, etilsulfanila, metilsulfo- nila, etilsulfonila, difluorometóxi, trifluorometóxi, flúor, bromo, cloro, me- tóxi, etóxi, propóxi, butóxi, hidróxi e amino; e pelo menos dois de R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênios, com a condição de que se R1' for hidrogênio ou metóxi, A é um resíduo de piridina-4-ila. como uma substância terapeuticamente ativa.
[0033] A definição do composto de fórmula (Ia) difere da definição do composto de fórmula (I) em que R1' é selecionado a partir do grupo consistindo em metóxi, hidrogênio, flúor e cloro em vez de R1 que foi apenas selecionado a partir do grupo consistindo em flúor e cloro.
[0034] O termo "prevenção" refere-se à prevenção ou redução de sinais e sintomas associados a doenças neurorretinianas, em particu- lar de doenças neurorretinianas primárias que levam à perda de fotor- receptores ou degeneração da camada fotorreceptora da retina em objetos que estão em risco de desenvolver a doença. Nesses objetos, um fator predisponente pode ser retido, mas os sinais e/ou sintomas da doença não ocorrem ou levam muito mais tempo para se desenvol- ver. Além disso, também inclui a prevenção de uma deterioração adi- cional dos sintomas, uma vez que a doença ocorreu.
[0035] O termo "composição farmacêutica", conforme usado no presente documento, significa uma composição que é adequada para administração a pacientes humanos para o tratamento de doenças. A referida composição farmacêutica estimula eficientemente a prolifera- ção, migração ou proliferação e migração de células precursoras reti- nianas endógenas em um paciente.
[0036] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica compreende um veículo e/ou adjuvante far- maceuticamente aceitável; e um composto da fórmula (I) conforme de- finido acima e, em particular, um composto da fórmula (I) conforme divulgado na Tabela 1 e/ou Tabela 2.
[0037] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são Tabela 3 A R1 R2 R3 R4 R5 R6 piridina-4-il OCH3 Cl H H H H piridina-4-il OCH3 H Cl H H H piridina-4-il OCH3 H H H H H piridina-4-il OCH3 H H H H H piridina-4-il OCH3 F H H H H piridina-4-il OCH3 H F H H H piridina-4-il OCH3 H H F H H piridina-4-il OCH3 H H H F H piridina-4-il OCH3 Br H H H H piridina-4-il OCH3 H Br H H H piridina-4-il OCH3 H H Br H H piridina-4-il OCH3 H H H Br H piridina-4-il OCH3 CF3 H H H H piridina-4-il OCH3 H CF3 H H H piridina-4-il OCH3 H H CF3 H H piridina-4-il OCH3 H H H CF3 H piridina-4-il OCH3 OCH3 H H H H piridina-4-il OCH3 H OCH3 H H H piridina-4-il OCH3 H H OCH3 H H piridina-4-il OCH3 H H H OCH3 H piridina-4-il OCH3 CH3 H H H H
Tabela 3 A R1 R2 R3 R4 R5 R6 piridina-4-il OCH3 H CH3 H H H piridina-4-il OCH3 H H CH3 H H piridina-4-il OCH3 H H H CH3 H piridina-4-il OCH3 OCHF2 H H H H piridina-4-il OCH3 H OCHF2 H H H piridina-4-il OCH3 H H OCHF2 H H piridina-4-il OCH3 H H H OCHF2 H piridina-4-il OCH3 HSO2CH3 H H H H piridina-4-il OCH3 H HSO2CH3 H H H piridina-4-il OCH3 H H HSO2CH3 H H piridina-4-il OCH3 H H H HSO2CH3 H piridina-4-il OCH3 F H F H H piridina-4-il OCH3 F H H F H piridina-4-il OCH3 F H Cl H H piridina-4-il OCH3 F H H Cl H
[0038] Resultados especialmente bons podem ser obtidos pelos seguintes compostos de acordo com a presente invenção:
[0039] Em particular, os compostos de fórmula (23), (21) (22), (24) e (27) apresentam excelentes resultados no que diz respeito à estimu- lação de células precursoras e, em particular, de células precursoras da retina. Dentro de uma semana, o composto de fórmula (23) mostrou um aumento de proliferação celular de 48%, o composto de fórmula (21) de 44%, o composto de fórmula (22) de 35%, o composto de fór- mula (24) de 34%, e composto de fórmula (27) de 40%.
[0040] Como já mencionado, pode ser demonstrado que os com- postos de acordo com a presente invenção e as composições de acor- do com a presente invenção estimulam a proliferação de células pre- cursoras da retina. Assim, eles são adequados no tratamento e/ou prevenção de doenças neurorretinianas, em particular de doenças neurorretinianas primárias que levam à perda de fotorreceptores ou degeneração da camada de fotorreceptores da retina.
[0041] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em distrofias retinianas hereditárias, incluindo retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sindrômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporádicas ligadas ao cromossomo X, distrofias de cone de basto- nete, síndrome de Usher, doença de Stargardt, distrofias de bastonete de cone, distrofias de cone, acromatopsia, monocromacia de cone azul, síndrome de S-cone aumentada, distrofias de bastonete, coride- remia, amaurose congênita de Leber, juvenil Retinosquise ligada ao cromossomo X (JXLR), fundo albipunctato, retinite punctata albescens,
mancha da retina de Kandori, distrofia retiniana do cristalino de bietti, distrofia macular de brilho fenestrada, distrofia foveomacular vitelifor- me vitropatia estacionária de início adulto, doença de Batten, cegueira noturna estacionária congênita, vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), albinismo ocular, albinismo oculocutâneo, hipoplasia de fóvea, abetalipoproteinemia, síndrome de Stickler e distrofia retiniana (tipo Bótnia). Mais preferivelmente, o composto da presente invenção é usado no tratamento da retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sin- drômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporá- dicas ligadas ao cromossomo X.
[0042] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção da degeneração adquirida selecionada a partir do grupo consistindo em maculopatia cristalina (relacionada a drogas, hiperoxalúria, cistinose, síndrome de Sjogren-Larsson), maculopatia cristalina da África Oci- dental, retinopatia solar, retinopatia de talco, retinopatia diabética, reti- nopatia falciforme, telangectasia macular, doença de eales, descola- mento ret inal, diálise retiniana, retinosquise periférica.
[0043] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de degeneração retiniana relacionada com vascular selecionada a partir do grupo consistindo em oclusão da artéria retiniana central/ramificada (CRAO/BRAO), oclusão da veia retiniana central/ramificada (CRVO/BRVO), vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV).
[0044] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de maculopatias induzidas por drogas selecionadas a partir do grupo con- sistindo em cloroquina, hidroxicloroquina, fenotiazina, sulfato de quini- na, tioridazina, clofazimina, colopromazina, deferoxamina, derivados de cloroquina, cisplatina, carmustina, clofazimina e vigabatrina, bem como maculopatias induzidas por cristal, incluindo tamoxifeno, talco, cantaxantina, metoxiflurano, nitrofurantoína, edema macular cistoide (CME) incluindo epinefrina, latanoprost e ácido nicotínico.
[0045] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de doenças oculares infecciosas e/ou inflamatórias selecionadas a partir do grupo consistindo em necrose retiniana externa progressiva (PORN), necrose retiniana aguda (ARN), retinite por CMV, Sarcoidose, coriorretinite placoide sifilítica posterior aguda, coriorretinite tuberculo- sa, retinocoroidite toxoplasmática, uveíte posterior e vasculite retinia- na, uveíte intermediária, pars planitis +/- CME, enoftalmite (precedente e/ou posterior), esclerite posterior e síndromes mascaradas.
[0046] Os compostos e composições de acordo com a presente invenção são adequados para o uso no tratamento e/ou prevenção de síndromes de pontos brancos selecionados a partir do grupo consis- tindo em coroidite multifocal e panuveíte (MCP), coroidopatia interna pontilhada (PIC), retinocoroidopatia birdhot, neuroretinopatia macular aguda (AMN) e retinopatia externa oculta zonal aguda (AZOOR).
[0047] O composto ou a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrado a um paciente, sozinho ou em combi- nação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. "Paciente", conforme usado no presente documento, inclui mamíferos como hu- manos, primatas não humanos, ratos, camundongos, coelhos, lebres, cães, gatos, cavalos, vacas e porcos, preferivelmente humanos.
[0048] A composição farmacêutica de acordo com a presente in- venção pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais.
[0049] Preferivelmente, tal composição farmacêutica fornece pro- priedades de liberação controlada. O termo "composições farmacêuti- cas de liberação controlada" no presente documento se refere a qual-
quer composição ou forma de dosagem, que compreende o composto da presente invenção e que é formulado para fornecer uma maior du- ração de resposta farmacológica após a administração da forma de dosagem do que normalmente experimentada após a administração de uma composição de liberação imediata correspondente compreen- dendo a mesma droga na mesma quantidade. A liberação controlada pode ser estendida por vários meses, dependendo da matriz usada. Preferivelmente, a liberação do composto de acordo com a presente invenção ocorre ao longo de um período de até 12 meses, mais prefe- rivelmente ao longo de um período de até 6 meses. Tal formulação de liberação controlada resulta em um maior conforto do paciente e em custos significativamente mais baixos.
[0050] O material de matriz usado para uma composição farma- cêutica de acordo com o presente pode compreender agentes de con- trole de liberação hidrofóbicos. É preferivelmente selecionado a partir de, mas não limitado a, dispersão de acetato de polivinila, etil celulose, acetato de celulose, propionato de celulose (peso molecular inferior, médio ou superior), propionato de acetato de celulose, butirato de ace- tato de celulose, acetato ftalato de celulose, triacetato de celulose, poli (metil metacrilato), poli (etil metacrilato), poli (butil metacrilato), poli (isobutil metacrilato) e poli (hexil metacrilato), poli (isodecil metacrila- to), poli (lauril metacrilato), poli (fenil metacrilato), poli (metil acrilato), poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato), poli (octadecil acrilato), ceras tais como cera de abelha, cera de carnaúba, cera de parafina, cera microcristalina e ozocerite; álcoois graxos, tais como álcool ceto- estearílico, álcool estearílico, álcool cetílico e álcool miristílico, e éste- res de ácidos graxos, tais como gliceril monoestearato; monooleato de glicerol, monoglicerídeos acetilados, tristearina, tripalmitina, cera de ésteres cetílicos, gliceril palmitostearato, gliceril behenato ou óleos ve- getais hidrogenados.
[0051] O composto da invenção pode ser administrado ao olho através de uma variedade de vias, incluindo, mas não se limitando a aplicação tópica no olho ou por injeção intraocular, por exemplo, no espaço vítreo ou sub-retiniano (interfotorreceptor); localmente por in- serção ou injeção no tecido que envolve o olho; sistemicamente por via oral ou por injeção subcutânea, intravenosa ou intramuscular; ou via cateter ou implante. Mais preferivelmente, o composto da presente invenção é entregue administrado por injeção intraocular. O composto da invenção pode ser administrado antes do início da condição para prevenir a sua ocorrência, tal como durante a cirurgia ocular, imedia- tamente após o início da condição patológica ou durante a ocorrência de uma condição aguda ou prolongada.
[0052] Dependendo do modo de administração pretendido, o com- posto de acordo com a presente invenção pode ser incorporado em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, líquidos, incluindo soluções, suspensões e emulsões, com- primidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós ou o semelhantes, prefe- rivelmente formas de dosagem adequadas para administração única de dosagens precisas, ou formas de dosagem de liberação sustentada para administração contínua controlada. Os mais preferidos são os líquidos.
[0053] As formas de dosagem líquidas farmaceuticamente admi- nistráveis podem ser, por exemplo, uma solução, uma suspensão ou uma emulsão, preferivelmente uma solução compreendendo um com- posto da presente invenção e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, como por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, DMSO e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser admi- nistrada também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsionan-
tes, agentes tamponantes de pH e semelhantes. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio e oleato de trietanolamina.
[0054] A presente invenção também se refere a um método de tra- tar uma doença neurorretiniana que leva à perda de fotorreceptores ou degeneração da retina externa, compreendendo a administração de um composto de fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente com doença retiniana de modo a ser entre- gue ao olho do paciente em uma quantidade eficaz para tratar a doen- ça retiniana. O composto de fórmula (Ia) é definido acima em detalhe. Preparação dos compostos da invenção
[0055] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por mé- todos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica, ou modificações que são familiares aos versados na técnica. Os materiais de partida usados neste docu- mento estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica, tais como os métodos des- critos em livros de referência padrão, tais como "Compendium of Or- ganic Synthetic Methods, Vol. I-X1N" (publicado com Wiley- lnterscience, ISSN: 1934-4783). Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo.
[0056] Os esquemas são representativos de métodos úteis na sín- tese dos compostos da presente invenção e os exemplos de suporte. Eles não devem restringir o escopo da invenção de forma alguma. HPLC preparativa
[0057] A cromatografia líquida de alta pressão preparativa (HPLC) usada para purificar a massa de reação nos seguintes exemplos e preparações foi realizada de acordo com o seguinte método, a menos que modificada em exemplos específicos. Um instrumento de autopuri- ficação Waters com uma coluna YMC Triart C18 (250 x 21,2 mm, 5 µ)
operado à temperatura ambiente com uma taxa de fluxo de 16 mL/min. As amostras foram eluídas com 20 mM de bicarbonato de amônio em água (fase móvel A) e acetonitrila (fase móvel B) e um perfil de gradi- ente de 70% A e 30% B inicialmente, depois 45% A e 55% B em 3 min, adaptado para 20% A e 80% B em 20 min, depois para 5% A e 95% B em 21 min, que foi mantido constante por 2 min. As frações pu- ras foram concentradas para produzir o produto final. HPLC Analítico
[0058] A cromatografia líquida de ultra desempenho analítica (UPLC) usada nos exemplos e preparações a seguir foi realizada de acordo com o método a seguir, a menos que modificada em exemplos específicos. Uma coluna Chromegabond WR C18 (3 cm x 3,2 mm, 3 µ) operou com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Como fases móveis, 0,02% TFA em água (fase móvel C) e 0,02% TFA em CH3CN (fase móvel D) foram usados em um gradiente começando em 90% C e 10% D, alterado para 10% C e 90% D em 3,0 min, depois para 90% C e 10% D em 4,0 min, que foi mantido constante até 5,1 min. Métodos gerais - Síntese Método 1: Esquema 1: onde R1, R2, R3, R4, R5, R6 são conforme descrito na fórmula I.
[0059] Os compostos de fórmula geral I (Esquema 1) podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula geral IV com um áci- do carboxílico de fórmula geral V usando procedimentos conhecidos dos químicos especializados na técnica. Método 2:
Esquema 2: onde R1 é como descrito na fórmula I, R são grupos hidróxi ou R jun- tamente com o átomo de boro formam um grupo 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano.
[0060] Os compostos de fórmula geral IVa (Esquema 2) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas gerais VI e VII na pre- sença de um catalisador de paládio, como tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0) e uma base, como carbonato de potássio ou outro acoplamento Suzuki-Miyaura condições de reação conheci- das pelos químicos versados na técnica de síntese orgânica. Método 3: Esquema 3: onde R1 é conforme descrito na fórmula I.
[0061] Os compostos de fórmula geral IVb (Esquema 3) podem ser preparados por redução do grupo nitro em compostos de fórmula geral X usando procedimentos conhecidos dos químicos versados na técni- ca. Os compostos de fórmula geral X podem ser preparados a partir de aldeídos de fórmula geral VIII por reação na presença de um reagente como isocianometano)sulfonil-4-metilbenzeno (IX) na presença de uma base como carbonato de potássio. Síntese de compostos compreendendo um resíduo 5-oxazolil Intermediário 1: 5-(2-cloro-4-nitrofenil) oxazol
[0062] A uma solução agitada de 2-cloro-4-nitrobenzaldeído (3,00 g, 16,2 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado 1-(isocianometano) sulfonil-4-metilbenzeno (3,80 g, 19,5 mmol) seguido por K2CO3 (8,00 g, 58,0 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC e deixada arre- fecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída em acetato de etila (3 x 200 mL). A cama- da orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de só- dio anidro e concentrada sob vácuo para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica (100-200) (eluída com 30% de acetato de etila em hexano) para obter 5-(2-cloro- 4-nitrofenil) 1,3-oxazol (Intermediário 1) (2,9 g, 80%) como um sólido amarelo. LCMS: 225,2 (M + H). Intermediário 2:
3-cloro-4-(1,3-oxazol-5-il)anilina
[0063] A uma solução agitada de 5-(2-cloro-4-nitrofenil)-1,3-oxazol (Intermediário 1) (3 g, 13,39 mmol) em EtOH (40 mL) foram adiciona- dos SnCl2 di-hidratado (12,08 g, 53,57 mmol) e HCl conc. (5 mL) gota a gota a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada durante 30 min a 80 ºC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi neutralizada por solução de NaOH a 2N e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi completamente lavada com água, seca sobre sul- fato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter 3-cloro-4- (1,3-oxazol-5-il)anilina (Intermediário 2) (1,5 g, 57%) como sólido amarelo. LCMS: 195 (M + H). Intermediário 3: 5-(2-fluoro-4-nitrofenil) oxazol
[0064] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-nitro benzaldeído (5 g, 29,56 mmol) e 1-(isocianometano) sulfonil-4-metilbenzeno (7,5 g, 38,43 mmol) em MeOH (35 mL) foi adicionado K2CO3 (16,3 g, 118,27 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC durante 2 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida em solução satu- rada de NaHCO3 (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica (100-200) (eluída com 30% de acetato de etila em hexano) para fornecer 5-(2- fluoro-4-nitrofenil)-1,3-oxazol (Intermediário 3) (2,5 g, 40%) como um sólido amarelo. LCMS: 209,2 (M + H). Intermediário 4:
3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina
[0065] A uma solução agitada de 5-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,3- oxazol (Intermediário 3) (700 mg, 3,36 mmol) em EtOH (35 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) SnCl2 di-hidratado (3,03 g, 13,46 mmol) e HCl conc. (2 mL) gota a gota a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada durante 30 min a 80 ºC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi neutralizada com uma solução de NaOH a 2N e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi completamen- te lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter 3-fluoro-4-(1,3-oxazol-5-il)anilina (Intermediá- rio 4) (350 mg, 53%) como sólido amarelo. LCMS: 179 (M + H). Síntese do composto (1): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida
[0066] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido 2-(3-metoxifenil)acético (111 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (391,9 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a rea- ção foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclu- são da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida
(Composto (1)) (46 mg, 26%). UPLC Rt: 1,50 min; MS: 343,1 (M + H). Síntese do composto (2): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
[0067] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido 2-(2- (trifluorometil)fenil)acético (137 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (391,9 mg, 1,03 mmol) à tempe- ratura ambiente e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purifi- cada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5- il)fenil)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida (Composto (2)) (68 mg, 35%). UPLC Rt: 1,74 min; MS: 381,1 (M + H). Síntese do composto (3): 2-(3-bromofenil)-N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida
[0068] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido (2-cloro-5-fluoro-fenil)- acético (144 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DI- PEA (0,26 mL) e HATU (391,9 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambien-
te e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão do e reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para render 2-(3-bromofenil)-N-(3-cloro-4-(oxazol-5- il)fenil)acetamida (Composto (3)) (62 mg, 31 %). UPLC Rt: 1,77 min; MS: 393,1 (M + H). Síntese do composto (4): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2,4-difluorofenil)acetamida
[0069] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido (2-cloro-5-fluoro-fenil)- acético (115 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DI- PEA (0,26 mL) e HATU (391,9 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambien- te e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2,4- difluorofenil)acetamida (Composto (4)) (57 mg, 32%). UPLC Rt: 1,59 min; MS: 349,1 (M + H). Síntese do composto (5): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetamida
[0070] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In-
termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido (2-cloro-5-fluoro-fenil)- acético (126 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DI- PEA (0,26 mL) e HATU (391,9 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambien- te e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para render N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-cloro-5- fluorofenil)acetamida (Composto (5)) (34 mg, 18%). UPLC Rt: 1,64 min; MS: 365 (M + H). Síntese do composto (6): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida
[0071] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido (3-trifluorometil-fenil)- acético (136 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DI- PEA (0,26 mL) e HATU (392 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida (Composto (6)) (26 mg, 13%). UPLC Rt: 1,76 min; MS: 381 (M + H). Síntese do composto (7):
N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(4-clorofenil)acetamida
[0072] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (100 mg, 0,51 mmol) e ácido (4-cloro-fenil)-acético (114 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,26 mL) e HATU (391,9 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(4-clorofenil)acetamida (Composto (7)) (21 mg, 11%). UPLC Rt: 1,68 min; MS: 347,2 (M + H). Síntese do composto (8): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-(difluorometóxi)fenil)acetamida
[0073] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (150 mg, 0,77 mmol) e ácido 2-(difluorometóxi)fenil acético (203 mg, 1 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,39 mL) e HATU (588 mg, 1,55 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a con- clusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC prepara-
tiva para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2- (difluorometóxi)fenil)acetamida (Composto (8)) (56 mg, 19%). UPLC Rt: 1,59 min; MS: 379,2 (M + H). Síntese do composto (9): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-fenilacetamida
[0074] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (150 mg, 0,77 mmol) e ácido fenilacético (136,85 mg, 1,00 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,39 mL) e HATU (588 mg, 1,55 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agi- tada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-fenilacetamida (Composto (9)) (69 mg, 28%). UPLC Rt: 1,46 min; MS: 313,2 (M + H). Síntese do composto (10): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida
[0075] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (150 mg, 0,77 mmol) e ácido 2-clorofenilacético (171 mg, 1,00 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,39 mL) e HATU (588 mg, 1,55 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa pa- ra produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (Composto (10)) (73 mg, 27%). UPLC Rt: 1,59 min; MS: 347,1 (M + H). Síntese do composto (11): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-metoxifenil)acetamida
[0076] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (150 mg, 0,77 mmol) e ácido 2-metóxi-fenilacético (167 mg, 1,00 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,39 mL) e HATU (588 mg, 1,55 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa pa- ra produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (Composto (11)) (84 mg, 30%). UPLC Rt: 1,48 min; MS: 343,2 (M + H). Síntese do composto (12): N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3-(difluorom etóxi)fenil)acetamida
[0077] A uma solução agitada de 3-cloro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 2) (200 mg, 1,03 mmol) e ácido 3-(difluorometóxi)fenil acético (270,93 mg, 1,34 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,52 mL) e HATU (784 mg, 2,06 mmol) à temperatura ambien-
te e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para produzir N-(3-cloro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3- (difluorometóxi)fenil)acetamida (Composto (12)) (34 mg, 18%). UPLC Rt: 1,66 min; MS: 379,2 (M + H). Síntese do composto (13): 2-(3-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida
[0078] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (200 mg, 1,12 mmol) e ácido 2-(3- (difluorometóxi)fenil)acético (295,3 mg, 1,46 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,58 mL) e HATU (854,4 mg, 2,24 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatu- ra ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi puri- ficada por HPLC preparativa para render 2-(3-(difluorometóxi)fenil)-N- (3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida (Composto (13)) (104 mg, 25%). UPLC Rt: 1,55 min; MS: 363,2 (M + H). Síntese do composto (14): 2-(2-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida
[0079] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (200 mg, 1,12 mmol) e ácido 2-(difluorometóxi)fenil acético (295,3 mg, 1,46 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DI- PEA (0,58 mL) e HATU (854,4 mg, 2,24 mmol) à temperatura ambien- te e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para render 2-(2-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5- il)fenil)acetamida (Composto (14)) (147 mg, 36%). UPLC Rt: 1,50 min; MS: 363,2 (M + H). Síntese do composto (15): 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida
[0080] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (200 mg, 1,12 mmol) e ácido (2-cloro-5-fluoro-fenil)- acético (275,5 mg, 1,46 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DI- PEA (0,58 mL) e HATU (854,4 mg, 2,24 mmol) à temperatura ambien- te e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para render 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5- il)fenil)acetamida (Composto (15)) (137 mg, 34%). UPLC Rt: 1,57 min; MS: 349,2 (M + H). Síntese do composto (16):
N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-fenilacetamida
[0081] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (100 mg, 0,56 mmol) e ácido 2-fenilacético (99,4 mg, 0,73 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,29 mL) e HATU (427 mg, 1,12 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agi- tada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-fenilacetamida (Composto (16)) (43 mg, 25%). UPLC Rt: 1,36 min; MS: 297,2 (M + H). Síntese do composto (17): 2-(2-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida
[0082] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (150 mg, 0,84 mmol) e ácido 2-(2-clorofenil)acético (186,9 mg, 1,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,44 mL) e HATU (641 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a con- clusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC prepara- tiva para produzir 2-(2-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5- il)fenil)acetamida (Composto (17)) (123 mg, 44%). UPLC Rt: 1,50 min; MS: 331,2 (M + H).
Síntese do composto (18): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida
[0083] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (150 mg, 0,84 mmol) e ácido 3-metóxi-fenilacético (182,1 mg, 1,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,44 mL) e HATU (641 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a con- clusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC prepara- tiva para produzir N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(3- metoxifenil)acetamida (Composto (18)) (87 mg, 31%). UPLC Rt: 1,37 min; MS: 327,2 (M + H). Síntese do composto (19): 2-(2,4-difluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)acetamida
[0084] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (150 mg, 0,84 mmol) e ácido 2,4-difluorofenil acético (188,56 mg, 1,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DIPEA (0,44 mL) e HATU (641 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a con- clusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC prepara- tiva para se obter 2-(2,4-difluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-
il)fenil)acetamida (Composto (19)) (125 mg, 44%). UPLC Rt: 1,52 min; MS: 333,2 (M + H). Síntese do composto (20): N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
[0085] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(oxazol-5-il)anilina (In- termediário 4) (150 mg, 0,84 mmol) e ácido 2-(trifluorometil)fenil acé- tico (223,6 mg, 1,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados DI- PEA (0,44 mL) e HATU (641 mg, 1,68 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi purificada por HPLC preparativa para se obter N-(3-fluoro-4-(oxazol-5-il)fenil)-2-(2- (trifluorometil)fenil)acetamida (Composto (20)) (125 mg, 40%). UPLC Rt: 1,69 min; MS: 365 (M + H). Síntese de compostos compreendendo um resíduo de piridina-4-il Intermediário 5: 4-(2-metóxi-4-nitrofenil) piridina
[0086] A uma solução agitada de 1-bromo-2-metóxi-4- nitrobenzeno (5 g, 21,55 mmol) em 1,4 dioxano (50 ml) e água (10 ml) foram adicionados (piridin-4-il) ácido borônico (3,97 g, 32,32 mmol) e K2CO3 (8,92 g, 64,65 mmol). Após desgaseificação com nitrogênio por
10 min, Pd (Ph3P) 4 (0,498 g, 0,431 mmol) foi adicionado e o frasco foi desgaseificado novamente com nitrogênio para então deixar a mistura de reação ser agitada a 85-90 ºC por 12 h. Depois de se completar a reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) seguido de lavagem da camada de acetato de etila com água (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi se- ca com Na2SO4 e concentrada até a secura e a massa bruta foi purifi- cada por cromatografia em coluna flash, eluída com 15% de EA- Hexano, para fornecer 4-(2-metóxi-4-nitrofenil) piridina (Intermediário 5) (2,5 g, 50,4%) como um sólido branco. LCMS: 230 (M + H). Intermediário 6: 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina
[0087] Um frasco contendo 4-(2-metóxi-4-nitrofenil) piridina (In- termediário 5) (2,5 g, 10,8 mmol) foi lavado com N2 e 10% pd/c (2,3 g, 21,7 mmol) foi adicionado. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado à mistura, o fornecimento de N2 foi substituído por H2 e a suspensão pre- ta foi agitada sob H2 durante 5 h após o que a reação foi completada. A suspensão foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila e concentrada sob vácuo para render 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (1,42 g, 65,2%) como um sólido amarelo. LCMS: 200 (M + H). Síntese do composto (21):
2-(2-clorofenil)-N-(4-(piridin-4-il)fenil)acetamida
[0088] A uma solução agitada de 4-(piridin-4-il)anilina (75 mg, 0,441 mmol) e ácido 2-(2-clorofenil)acético (112,5 mg, 0,66 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,169 mL) e HATU (252,7 mg, 0,66 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render 2-(2- clorofenil)-N-(4-(piridin-4-il)fenil)acetamida (Composto (21)) (51,3 mg, 36 %). UPLC Rt: 0,92 min; MS: 323,2 (M+H). Síntese do composto (22): 2-(3-metoxifenil)-N-(4-(piridin-4-il)fenil)acetamida
[0089] A uma solução agitada de 4-(piridin-4-il)anilina (75 mg, 0,441 mmol) e ácido 2-(3-metoxifenil)acético (110 mg, 0,66 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,169 mL) e HATU (252,7 mg, 0,66 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render 2-(3- metoxifenil)-N-(4-(piridin-4-il)fenil)acetamida (Composto (22)) (56 mg, 40 %). UPLC Rt: 0,86 min; MS: 319,2 (M + H).
Síntese do composto (23): 2-(2-clorofenil)-N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)acetamida
[0090] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2-(2-clorofenil)acético (96 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a rea- ção foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. Após a conclu- são da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparati- va para render 2-(2-clorofenil)-N-(3-metóxi-4-(piridin-4- il)fenil)acetamida (Composto (23)) (20 mg, 15%). UPLC Rt: 0,96 min; MS: 353,25 (M + H). Síntese do composto (24): 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)acetamida
[0091] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2-(2-cloro-5- fluorofenil)acético (105,7 mg, 0,563 mmol)) em DMF (2 mL) foram adi- cionados DIPEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à tempe- ratura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à temperatura am- biente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metóxi- 4-(piridin-4-il)fenil)acetamida (Composto (24)) (69 mg, 50%). UPLC Rt: 1,05 min; MS: 371,2 (M + H). Síntese do composto (25): N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)-2-fenilacetamida
[0092] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2-fenilacético (73,1 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)-2-fenilacetamida (Compos- to (25)) (46 mg, 39%) UPLC Rt: 0,88 min; MS: 319,2 (M + H). Síntese do composto (26): N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
[0093] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2-(2- (trifluorometil)fenil)acético (114,9 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) fo- ram adicionados DIPEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 horas à tem- peratura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para N-(3-metóxi-4-(piridin-4- il)fenil)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida (Composto (26)) (118 mg, 81%). UPLC Rt: 1,13 min; MS: 387,3 (M + H). Síntese do composto (27): N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida
[0094] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2-(3-metoxifenil)acético (93,3 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para produzir N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)-2-(3- metoxifenil)acetamida (Composto (27)) (68 mg, 52%). UPLC Rt: 0,91 min; MS: 349,3 (M + H). Síntese do composto (28): 2-(2-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)acetamida
[0095] A uma solução agitada de 3-metóxi-4-(piridin-4-il)anilina (In- termediário 6) (75 mg, 0,375 mmol) e ácido 2-(2- (difluorometóxi)fenil)acético (113,6 mg, 0,563 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,144 mL) e HATU (214,8 mg, 0,563 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 12 h à tempera- tura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para render 2-(2-(difluorometóxi)fenil)- N-(3-metóxi-4-(piridin-4-il)fenil)acetamida (Composto (28)) (75,3 mg, 52%). UPLC Rt: 1,03 min; MS: 385,3 (M + H). Preparação de Soluções de Dissecação e Soluções Enzimáticas
[0096] Ácido cinurênico (0,2 mg/mL), tripsina (1,33 mg/mL) e hialu- ronidase (0,67 mg/mL) foram pesados e dissolvidos em fluido espinhal cerebral artificial de alto magnésio/baixo cálcio (aCSF) a 37 ºC. Fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF2; 10ng/mL) e heparina (2 μg/mL) foram adicionados a 100mL de meio livre de soro (SFM). O ini- bidor de tripsina ovomucoide (1mg/mL) foram dissolvidos em SFM quente e esterilizado por filtração (22μm). Isolamento de Células Precursoras da Retina do Epitélio Ciliar do Olho e Ensaio da Esfera Primária
[0097] Um microscópio de dissecação, fonte de luz fria e instru- mentos cirúrgicos estéreis foram instalados dentro de uma cabine de segurança biológica estéril (BSC). Os olhos dos mamíferos foram enu- cleados e colocados em uma placa de Petri contendo aCSF estéril e frio. Sob o microscópio de dissecação, cabelo, tecido conjuntivo e os músculos oblíquos dorsal e ventral foram limpos da borda escle- ral/córnea com dois conjuntos de pinças. Em seguida, tesouras de mi- crodissecação curvadas ou anguladas foram usadas para clivar qual- quer tecido muscular extraocular remanescente, o nervo óptico, e cor- tar o globo ocular em metades simétricas; começando e terminando o corte do orifício deixado pelo nervo óptico. Usando dois conjuntos de pinças para agarrar a córnea, as duas metades dos olhos foram sepa- radas.
O cristalino, o nervo óptico e o vítreo foram separados das con- chas do olho e as conchas do olho foram transferidas para uma nova placa de Petri (também contendo aCSF estéril e frio). Para isolar o epi- télio ciliar (CE), as conchas dos olhos foram orientadas com a córnea à direita e o epitélio pigmentado da retina (EPR) à esquerda.
Um par de pinças retas foi usado para fixar a concha do olho no lado RPE en- quanto uma lâmina de bisturi foi inserida entre o CE e a íris, usando pressão para cortar o lado íris/córnea do resto da concha.
Em seguida, o bisturi foi passado ao longo da fronteira entre o CE e o EPR para ob- ter o CE isolado como uma fina tira de tecido.
As tiras de CE foram então transferidas para um prato de 35 mm contendo 2 mL de solução de dispase (Sigma; T1005) e incubadas por 10 minutos a 37 ºC.
Em seguida, as tiras foram transferidas da dispase para um prato de 35mm contendo 2mL de ácido quinurênico filtrado estéril, tripsina e solução de hialuronidase e incubadas a 37 ºC por 10 minutos.
Após a incubação, o prato foi devolvido ao escopo de dissecação, e as tiras de CE foram fixadas com pinças retas e não serrilhadas, enquanto uma pinça curva não serrilhada foi usada para raspar o CE da esclera subjacente.
As tiras esclerais nuas foram então descartadas, de modo que apenas as células CE permaneceram na solução de enzima.
Usando uma pipeta de vidro polida com algodão, as células e a solu- ção enzimática foram transferidas para um tubo de 15 mL e trituradas aproximadamente 45 vezes para separar o tecido.
O tubo de 15 mL/suspensão de células foi centrifugado por 5 minutos a 1500 rpm.
O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete resultante usando uma pipeta de vidro polida a fogo e tamponada com algodão e 2 mL de solução inibidora de tripsina foram adicionados ao pélete.
Usando uma pipeta de vidro de pequeno furo, polida a fogo e tamponada com algodão, a amostra foi triturada aproximadamente 45 vezes até que se tornasse uma suspensão de uma única célula. O tubo de 15 mL/suspensão de células foi centrifugado por 5 minutos a 1500 rpm. O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete resultante e 1-2mL de SFM com FGF2 e heparina (meio de plaqueamento) foram adicio- nados. As células e meios foram misturados para garantir uma sus- pensão celular uniforme e uma amostra de 10uL foi retirada e a densi- dade celular foi determinada. As células foram então semeadas e cul- tivadas a 10c/μL em placas ou frascos tratados com cultura. Após uma semana, cerca de 1 em 500 células proliferaram para formar esferas clonais de flutuação livre com mais de 80 μm de diâmetro. Passagem de Esfera e Triagem de Drogas de Alto Rendimento
[0098] Esferas de origem humana foram passadas com ácido cinu- rênico, tripsina, solução de enzima hialuronidase com adição de cola- genase I (0,5mg/mL), colagenase II (0,5mg/mL) e elastase (0,1mg/mL). Esferas derivadas de camundongo foram passadas usan- do hialuronidase (0,67mg/mL), colagenase I (0,5mg/mL) e colagenase II (0,5mg/mL) dissolvidas em solução de Accustase (Sigma; SCR005). Esferas foram coletadas em massa de placas ou frascos de cultura, transferidas para um ou mais tubos de 50mL e centrifugadas por 5 mi- nutos a 1500rpm. O sobrenadante foi aspirado suavemente do pélete e 2-5 mL de solução de enzima foram adicionados ao pélete e mistu- rados completamente. A suspensão de enzima e esfera de 2-5mL foi transferida para um tubo de 15mL e colocada horizontalmente em um agitador automático a 37 ºC por 45 minutos. Após a incubação, a solu- ção de enzima com esferas foi triturada aproximadamente 45 vezes para dissociar mecanicamente as esferas. A suspensão de células foi centrifugada durante 5 minutos a 1500 rpm. O sobrenadante foi aspi- rado suavemente e 1-2mL de solução de inibidor de tripsina foi adicio- nado ao pélete e triturado aproximadamente 45 vezes. A suspensão de células foi centrifugada durante 5 minutos a 1500 rpm. O sobrena-
dante foi aspirado suavemente do pélete resultante e foram adiciona- dos 1-2mL de SFM com FGF2 e heparina (meio de plaqueamento). As células e os meios foram misturados para garantir uma suspensão ce- lular uniforme e uma amostra de 10uL foi retirada e a densidade celu- lar foi determinada a partir dessa amostra. As células restantes foram então semeadas e cultivadas a 10c/μL em placas de 96 ou 24 poços preparadas com DMSO a 0,1% ou uma concentração selecionada de droga em DMSO a 0,1%. As células foram cultivadas por uma semana e, em seguida, coradas ao vivo para núcleos (Hoechst 33258; 10μg/mL). Para tecido de camundongo, uma cepa de camundongo transgênica de proteína fluorescente verde de actina (GFP) (FVB.Cg- Tg (CAG-EGFP) B5Nagy/J) foi usada e comparações de número de células foram feitas com base em núcleos e quantificação baseada em GFP. Para o tecido humano, o corante de viabilidade celular fluores- cente verde, calceína AM (ThermoFisher C3100MP; 2μM) foi usado e as comparações do número de células foram feitas com base nos nú- cleos e quantificação baseada na fluorescência da calceína. Avaliação Estatística dos Resultados da Triagem de Drogas
[0099] A significância estatística foi avaliada em uma base de pla- ca a placa usando poços de controle sem tratamento com drogas e concentração equivalente de DMSO no meio. O número mínimo de poços de controle foi de 8 para placas de 96 poços e 6 para placas de 24 poços. Os desvios médios e padrão foram determinados e os poços compostos com números de células fora da faixa de três desvios pa- drão em torno do valor de controle foram classificados como acertos. As condições de tratamento de compostos individuais em cada placa estavam sempre pelo menos presentes em duplicatas para verificar internamente a validade dos resultados. Os valores numéricos foram então calculados em média para cada composto. Resultados:
C * = Experimento de controle (ausência de um composto de acordo com a presente invenção.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é um resíduo 5-oxazolil ou um resíduo piridina-4-il R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor e cloro; R2, R3, R4, R5 e R6 do anel fenil B são independentemen- te uns dos outros selecionados a partir do grupo consistindo em hidro- gênio, um alquil linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, metilsulfanila, etilsulfanila, metilsulfo- nila, etilsulfonila, difluorometóxi, trifluorometóxi, flúor, bromo, cloro, me- tóxi, etóxi, propóxi, butóxi, hidróxi e amino; e pelo menos dois de R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênios, com a condição de que se R1 for cloro, R5 não será metóxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é cloro.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que A é um resíduo 5-oxazolila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o anel fenil Ba é monossubstituído ou dissubstituí- do.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o anel fenil B é monossubstituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracteriza- do pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, trifluorometila, metilsulfanila, metilsulfonila, difluorometóxi, flúor, bromo, cloro, metóxi e etóxi, preferivelmente difluorometóxi ou cloro.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracteriza- do pelo fato de que R3 ou R4 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em trifluorometila, difluorometóxi, metóxi, preferivelmente trifluo- rometila e difluorometóxi.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o anel fenil B é dissubstituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, bromo e cloro, e um de R3, R4 ou R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, bromo e cloro.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R2 é cloro e R5 é flúor ou em que R2 e R4 são flúor.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o refe- rido composto é selecionado a partir do grupo consistindo em
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (Ia) para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença neurorretiniana primária que leva à perda de fotorreceptores ou degradação da camada de fotorreceptores da retina.
A é um resíduo 5-oxazolil ou um resíduo piridina-4-il R1' é selecionado a partir do grupo consistindo em metóxi, hidrogênio, flúor e cloro; R2, R3, R4, R5 e R6 do anel fenil B são independentemen- te uns dos outros selecionados a partir do grupo consistindo em hidro- gênio, um alquil linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, metilsulfanila, etilsulfanila, metilsulfo- nila, etilsulfonila, difluorometóxi, trifluorometóxi, flúor, bromo, cloro, me- tóxi, etóxi, propóxi, butóxi, hidróxi e amino; e pelo menos dois de R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênios, com a condição de que se R1' for hidrogênio ou metóxi, A é um resíduo de piridina-4-ila, como uma substância terapeuticamente ativa.
13. Composição para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o uso é selecionado a partir do gru- po consistindo em distrofias retinianas herdadas, degeneração de fo- torreceptores adquiridos ou induzida por drogas, doenças infecciosas dos olhos e doenças inflamatórias dos olhos, em que a composição farmacêutica, após a administração, trata a doença retiniana por indu- ção da proliferação de células precursoras da retina, preferivelmente para uso no tratamento de uma doença retiniana a partir do grupo consistindo em retinite pigmentosa (RP), incluindo formas sindrômicas e não sindrômicas, formas recessivas, dominantes e esporádicas, li- gadas ao cromossomo X, distrofias de cone de bastonete, síndrome de Usher, doença de Stargardt, distrofias de bastonete de cone, distro- fias de cone, acromatopsia, monocromacia de cone azul, síndrome de S-cone aprimorada, distrofias de bastonete, corideremia, amaurose congênita de Leber, retinosquose ligada ao cromossomo X juvenil (JXLR), fundo albipunctatus, retinite punctata albescens, mancha reti- na de Kandori, distrofia retiniana cristalina bietti, distrofia macular bri-
lhante fenestrada, distrofia viteliforme foveomacular de início na idade adulta, doença de Batten, cegueira noturna congênita estacionária, vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), albinismo ocular, albi- nismo oculocutâneo, hipoplasia da fóvea, abetalipoproteinemia, sín- drome de Stickler, distrofia retiniana (tipo Botnia), maculopatia cristali- na (relacionada a drogas, hiperoxalúria, cistinose, síndrome de Sjo- gren-Larsson), maculopatia cristalina da África Ocidental, retinopatia solar, retinopatia de talco, retinopatia diabética, retinopatia falciforme, telangectasia macular, doença de eales, descolamento da retina, diáli- se da retina, retinopatia central oclusão da artéria retiniana do cen- tral/ramo (CRAO/BRAO), oclusão da veia retiniana central/ramo (CRVO/BRVO), vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV), ma- culopatias induzidas por drogas incluindo cloroquina, hidroxicloroquina, fenotiazina, sulfato de quinina, tiormazina, clofazina, clofazina defero- xamina, derivados de cloroquina, cisplatina, carmustina, clofazimina e vigabatrina; maculopatias induzidas por cristal incluindo tamoxifeno, talco, cantaxantina, metoxiflurano e nitrofurantoína; edema macular cistóide (CME) incluindo epinefrina, latanoprosta, ácido nicotínico, ne- crose retiniana externa progressiva (PORN), necrose retiniana aguda (ARN), retinite CMV, sarcoidose, coriorretinite placóide posterior sifilíti- ca aguda, coriorretite tuberculosa posterior, corioretite posterior da tu- berculose, uteretite posterior vasculite retiniana, uveíte intermediária, pars planitis +/- CME, enoftalmite (precedente e/ou posterior), esclerite posterior, síndromes mascaradas, coroidite multifocal e panuveíte (MCP), coroidopatia interna puntiforme (PIC), retinocoroidopatia macu- lar aguda, neurorretinopatia macular aguda (AMN) e retinopatia exter- na oculta zonal aguda (AZOOR),
14. Composição para uso de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento e/ou preven- ção de distrofias retinianas hereditárias, preferivelmente para uso no tratamento da retinite pigmentosa (RP).
15. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que selecionada a partir do grupo consistindo em
16. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizada pelo fato de que a referida com- posição é adequada para injeção intraocular.
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