BR112021010914A2 - Formulação de fármaco de liberação retardada que compreende uma camada externa com um polímero enzimaticamente degradável, sua composição e seu método de fabricação - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO DE FÁRMACO DE LIBERAÇÃO RETARDADA QUE COMPREENDE UMA CAMADA EXTERNA COM UM POLÍMERO ENZIMATICAMENTE DEGRADÁVEL, SUA COMPOSIÇÃO E SEU MÉTODO DE FABRICAÇÃO. Trata-se de um método de produção de um núcleo revestível para uma formulação de fármaco de liberação retardada para administração oral para entregar um fármaco ao cólon. O método compreende a formação de um núcleo que compreende um fármaco. Uma preparação de revestimento de camada externa é formada combinando-se uma primeira preparação aquosa de um polímero enzimaticamente degradável que é degradável por enzimas bacterianas do cólon; uma segunda preparação aquosa de um polímero entérico formador de filme que tem um limite de pH de cerca de pH 6 ou superior; e um agente de antiaderência orgânico. O núcleo é, então, revestido com a preparação de revestimento de camada externa para formar um núcleo revestido de camada externa.

Description

“FORMULAÇÃO DE FÁRMACO DE LIBERAÇÃO RETARDADA QUE COMPREENDE UMA CAMADA EXTERNA COM UM POLÍMERO ENZIMATICAMENTE DEGRADÁVEL, SUA COMPOSIÇÃO E SEU MÉTODO DE FABRICAÇÃO”

[0001] A presente invenção refere-se a um método de produção de uma formulação de fármaco de liberação retardada com um núcleo que compreende um fármaco e um revestimento de liberação retardada. Em particular, refere-se a uma formulação de liberação retardada para entrega de um fármaco ao cólon.

[0002] O direcionamento de fármacos para o intestino é bem conhecido e é conhecido há mais de cem anos. Comumente, o alvo dos fármacos é o intestino delgado, embora o cólon possa ser utilizado como meio de obter terapia local ou tratamento sistêmico. Os requisitos para os revestimentos dos fármacos são diferentes dependendo do local de alvo. Para chegar ao cólon, é necessário que os fármacos passem pelo intestino delgado e, portanto, é necessário que um revestimento de liberação retardada destinado a liberar o fármaco no cólon não libere o fármaco no intestino delgado.

[0003] Os produtos revestidos para liberação no intestino delgado geralmente usam revestimentos de polímero que se dissolvem ou se desintegram de uma maneira dependente do pH. No ambiente de baixo pH do estômago, o revestimento de polímero é insolúvel. No entanto, ao atingir o intestino delgado, o pH sobe para 5 e acima e o revestimento polimérico se dissolve ou se desintegra. Um revestimento comumente usado é aquele que contém grupos carboxílicos ionizáveis. Em níveis de pH mais altos, os grupos carboxílicos se ionizam, permitindo que os revestimentos de polímero se desintegrem ou se dissolvam. Polímeros comuns desse tipo que são usados incluem Eudragit® L e Eudragit® S.

[0004] Vários métodos para melhorar a liberação no intestino delgado garantindo uma liberação mais precoce do fármaco são conhecidos. O documento US2008/0200482 é uma de várias referências que descreve a neutralização parcial dos grupos carboxílicos a fim de reduzir o pH ao qual ocorre a desintegração. O documento W02008/135090 divulga um comprimido com um revestimento interno de material parcialmente neutralizado e um revestimento externo com menos ou nenhuma neutralização. Diz-se que isso resulta em desintegração em um ponto de tempo anterior, quando transferido a partir do estômago.

[0005] A liberação de fármacos no cólon normalmente requer uma abordagem alternativa. O cólon é suscetível a vários estados de doença, incluindo doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, constipação, diarreia, infecção e carcinoma. Em tais condições, o direcionamento da fármaco para o cólon maximizaria a eficácia terapêutica do tratamento. O cólon também pode ser utilizado como porta de entrada de fármacos na circulação sistêmica. Várias formulações foram desenvolvidas para a entrega de fármaco no cólon, incluindo pró-fármacos, bem como formas de dosagem formuladas, sendo as últimas mais populares, visto que o conceito, uma vez comprovado, pode ser aplicado a outros fármacos.

[0006] A elevada população bacteriana do cólon também foi explorada no desenvolvimento de formas de dosagem de entrega de fármaco no cólon através do uso, como materiais carreadores digeríveis, de polissacarídeos de ocorrência natural que constituem substratos para as numerosas enzimas produzidas pelas bactérias do cólon residentes. Esses materiais são capazes de passar pelas regiões gastrointestinais superiores intactos, mas são digeridos na entrada no cólon. Os exemplos incluem amido, amilose, amilopectina, pectina, quitosana, galactomanano e goma guar.

[0007] Uma grande atração do uso de polissacarídeos nesta abordagem de enzima bacteriana para a entrega de fármacos no cólon é que os materiais usados são de grau alimentício e, portanto, seriam seguros para uso em humanos. Eles são geralmente aplicados como revestimentos ou incorporados ao material do núcleo como um carreador de matriz, e sua digestão na entrada no cólon pelas enzimas bacterianas do cólon leva à liberação do carregamento do fármaco. Um exemplo de tal formulação, que emprega um revestimento de amilose, é divulgado no documento EP0343993A (BTG International Limited).

[0008] Uma limitação importante com esses materiais de ocorrência natural, no entanto, é que eles incham excessivamente em meio aquoso levando à lixiviação da carga de fármaco nas regiões gastrointestinais superiores. Para contornar esse problema, os materiais de ocorrência natural foram utilizados em uma mistura com vários materiais impermeáveis.

[0009] O documento EP0502032A (British Technology Group Ltd) ensina o uso de um revestimento externo que compreende uma celulose formadora de filme ou material polimérico de acrilato e amilose amorfa para um comprimido que compreende um composto ativo. O material polimérico usado é um material polimérico de liberação independente do pH.

[0010] Um artigo no Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75 a 84) relata os resultados das investigações sobre a incorporação de uma faixa de polímeros insolúveis em um revestimento de amilose para controlar o inchaço da amilose. Uma faixa de copolímeros à base de celulose e acrilato é avaliada, e uma etilcelulose disponível comercialmente (Ethocel®) busca controlar o inchaço de maneira mais eficaz. Um revestimento solúvel dependente do pH de Eudragit® L100 é empregado, mas apenas em um sistema multicamadas que compreende um bioativo revestido com um revestimento interno de amilose e, em seguida, um revestimento externo de Eudragit®L 100.

[0011] Uma outra composição de revestimento à base de amilose é divulgada no documento W099/21536A (BTG International Limited). A composição de revestimento compreende uma mistura de amilose e um polímero formador de filme independente de pH insolúvel em água que é formado a partir de um material celulósico insolúvel em água ou polimérico de acrilato.

[0012] O documento W099/25325A (BTG International Limited) também divulga um revestimento de liberação retardada que compreende amilose e (preferencialmente) etilcelulose ou, alternativamente, um polímero de acrilato insolúvel. A composição de revestimento também inclui um plastificante e o método encontra aplicação particular na preparação de formas de dosagem que compreendem materiais ativos que são instáveis a temperaturas superiores a 60 °C, uma vez que a composição é formada a temperaturas mais baixas do que esta.

[0013] O documento W003/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) divulga um revestimento de liberação retardada específico para o metassulfobenzoato de sódio de prednisolona bioativa que compreende amilose vítrea, etilcelulose e sebacato de dibutila.

[0014] O uso de polissacarídeos diferentes da amilose amorfa em um revestimento de liberação retardada é divulgado no documento GB2367002 (British Sugar PLC). Os exemplos incluem goma guar, goma karaya, goma tragacanta e goma xantana. As micropartículas desses polissacarídeos são dispersas em uma matriz de polímero formador de filme insolúvel em água formada, por exemplo, a partir de um derivado de celulose, um polímero acrílico ou uma lignina.

[0015] O documento WO01/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) divulga uma formulação farmacêutica peroral que contém um fármaco e uma quitosana (um polissacárido obtido a partir da quitina) para controlar a sua libertação. O fármaco e a quitosana são misturados em uma mistura mecânica homogênea de pó que é granulada e depois opcionalmente comprimida. A granulação pode ser realizada com um polímero entérico (tal como um copolímero de ácido metacrílico) ou os grânulos podem ser dotados de um revestimento entérico poroso.

[0016] O documento W02004/052339A (Salvona LLC) divulga um sistema de liberação de fármaco dependente do pH que é um pó de fluxo livre de nanoesferas sólidas hidrofóbicas que compreendem um fármaco encapsulado em uma microesfera sensível ao pH. As nanoesferas são formadas a partir do fármaco em combinação com um material de cera, e a microesfera sensível ao pH formada a partir de um polímero sensível ao pH (como um polímero Eudragit®) em combinação com um material sensível à água, como um polissacarideo.

[0017] Um artigo no European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; março de 2006; 307 a 314) relata os resultados das investigações sobre o uso de certos polímeros de polimetacrilato para, inter alia, controlar o inchaço da inulina. Os polímeros de polimetacrilato testados foram Eudragit® RS; Eudragit® RL; misturas 1:1 de Eudragit® RS e Eudragit® RL; Eudragit® FS; e misturas 1:1 de Eudragit® RS e Eudragit® S.

[0018] O documento US5422121 (Rohm GmbH) divulga uma forma de dosagem oral que tem um núcleo que contém pelo menos um ingrediente ativo encerrado dentro de um material de invólucro que compreende um polissacarídeo que se decompõe no cólon em mistura com um polímero formador de filme. A razão em peso de polissacarídeo para polímero formador de filme é de 1:2 a 5:1, preferencialmente de 1:1 a 4:1. A difusão prematura do ingrediente ativo a partir do núcleo pode ser suprimida usando uma camada de isolamento gastrorresistente. A referência exemplifica, inter alia, comprimidos que têm uma camada de isolamento interna de Eudragit® L30D com uma camada externa que compreende Eudragit® L30D e goma guar (Exemplo 2).

[0019] O documento WO96/36321A divulga uma forma de dosagem oral que compreende um núcleo que contém bisacodila e um revestimento de polímero entérico para o núcleo, o revestimento compreendendo pelo menos uma camada de revestimento interna e uma camada de revestimento externa. A ou cada uma da(s) camada(s) de revestimento interno é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso a um pH de cerca de 5 a cerca de 6,3, e a camada de revestimento externa é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso a um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,2. Os materiais de revestimento de polímero entérico para as camadas internas são selecionados a partir do grupo que consiste em ftalato de acetato de celulose; trimelitato de acetato de celulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; ftalato de acetato de polivinila; 1:1 de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila); 1:1 de poli(ácido metacrílico, acrilato de etila); e misturas compatíveis dos mesmos.

[0020] O documento WO2013/164315A divulga uma formulação de entrega de fármaco no cólon que compreende um núcleo que compreende um fármaco e um revestimento que compreende uma camada interna e uma camada externa. Uma mistura de um material polimérico formador de filme dependente do pH e um polissacarídeo, tal como amido, é usada como camada externa e a camada interna é solúvel no fluido intestinal ou fluido gastrointestinal. A referência exemplifica, inter alia, formulações nas quais a camada externa é aplicada a partir da preparação de revestimento "semiorgânico". A preparação de revestimento "semiorgânico" é preparada a partir de uma dispersão aquosa do polissacarídeo e uma solução orgânica (tipicamente, etanólica) do material polimérico formador de filme dependente do pH.

[0021] A preparação de formulações de fármacos requer o uso de vários excipientes, como cargas, desintegrantes, plastificantes e reguladores de fluxo. Um grupo particularmente importante de excipientes usados na preparação de formulações de revestimento são agentes antiaderência (ou antipegajosidade). Os agentes antiaderência são tipicamente adicionados às formulações de revestimento para evitar tendências de colagem e a aglomeração de um pó ou granulado durante o processamento e armazenamento. Isso ajuda a prevenir a adesão de um comprimido ou cápsula à superfície das paredes e punções do dispositivo de processamento. Os agentes antiaderência mais comumente usados são materiais inorgânicos, como talco e sílica coloidal. A título de exemplo, o documento WO2013/164315A descreve a utilização de talco em combinação com uma preparação de revestimento aquosa. O documento WO2013/164315A também descreve o uso do agente antiaderência orgânico, monoestearato de glicerila (GMS) em formulações de revestimento preparadas usando uma preparação de revestimento "semiorgânica", conforme descrito acima.

[0022] Seria desejável fornecer um método melhorado para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada para entregar um fármaco ao cólon.

[0023] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de produção de uma formulação de fármaco de liberação retardada para administração oral para entregar um fármaco ao cólon, o dito método que compreende: formar um núcleo que compreende um fármaco; combinar uma primeira preparação aquosa de um polímero enzimaticamente degradável que é degradável por enzimas bacterianas do cólon (primeiro material polimérico); uma segunda preparação aquosa de um polímero entérico formador de filme que tem um limite de pH de cerca de pH 6 ou superior (segundo material polimérico); e um agente antiaderência orgânico, para formar uma preparação de revestimento de camada externa; e revestir o núcleo com a preparação de revestimento de camada externa para formar um núcleo revestido de camada externa.

[0024] Os inventores descobriram que o uso de um agente antiaderência orgânico aplicado a partir de uma preparação de camada externa aquosa resulta em revestimentos que são mais digeríveis in vitro por α- amilase e produz formulações de fármacos de liberação retardada que mostram resistência gástrica melhorada e perfis de liberação de fármacos mais rápidos no tampão de Krebs (pH 7,4).

[0025] A primeira preparação aquosa, a segunda preparação aquosa e o antiaderente orgânico podem ser combinados em qualquer ordem. Preferencialmente, a segunda preparação aquosa é adicionada gota a gota à primeira preparação aquosa, seguida pelo agente orgânico antiaderência. A preparação de revestimento de camada externa é preferencialmente uma dispersão ou suspensão substancialmente homogênea.

[0026] Em modalidades em que o polímero enzimaticamente degradável é amido, é preferencial que a primeira preparação aquosa seja preparada por dispersão do amido em pelo menos um álcool, preferencialmente um C1 a C6 álcool, por exemplo, metanol; etanol; propan-1-ol; propan-2-ol; butan-1-ol; butan-2-ol; e misturas dos mesmos. É particularmente preferencial usar butan-1-ol sozinho. Em seguida, a água é geralmente adicionada subsequentemente com boa agitação. A dispersão resultante é geralmente aquecida a refluxo (ou seja, "cozida") e, em seguida, resfriada com agitação durante a noite para formar a primeira preparação aquosa. O objetivo do(s) álcool(is) é solvatar o amido pronto para formar a dispersão aquosa. Alternativamente, o polissacarídeo pode ser disperso diretamente na água.

[0027] Além disso, quando o amido é usado como polissacarídeo, o álcool auxilia na estabilização da amilose lixiviada durante o processo de cozimento. Especificamente, acredita-se que a amilose forme complexos-V com butan-1-ol, que diminuem a taxa de cristalização após o resfriamento. A reassociação da amilose em hélices duplas é conhecida como retrogradação e acredita-se que diminua a digestibilidade do amido.

[0028] É preferencial que a segunda preparação aquosa seja formada suspendendo o polímero entérico em água sob agitação para formar uma suspensão, e neutralizando parcialmente a suspensão com uma base.

[0029] Preferencialmente, a base é adicionada à suspensão em uma quantidade suficiente para neutralizar de cerca de 10% a cerca de 30%, preferencialmente de cerca de 15% a 20%, dos grupos de ácido carboxílico no polímero entérico. Em princípio, qualquer base farmaceuticamente aceitável pode ser usada. As bases preferenciais incluem hidróxido de potássio e amônia aquosa. Uma base particularmente preferencial é amônia aquosa. Preferencialmente, a amônia aquosa tem uma concentração de cerca de 0,5 N a cerca de 2 N, por exemplo, de cerca de 0,5 N a 1,5 N, preferencialmente cerca de 1 N.

[0030] Em modalidades preferenciais, o agente antiaderência orgânico está na forma de uma dispersão aquosa. Preferencialmente, a dispersão aquosa compreende um tensoativo. O tensoativo é adicionado para facilitar a dispersão do agente orgânico antiaderência. Em princípio, qualquer tensoativo farmacologicamente aceitável pode ser usado. O tensoativo é tipicamente não iônico e/ou hidrofílico. Um tensoativo particularmente preferencial é o polissorbato 80 (Tween® 80).

[0031] Em princípio, qualquer agente antiaderência orgânico farmacologicamente aceitável pode ser usado. Os agentes orgânicos antiaderência preferenciais incluem monoestearato de gliceril (GMS) e ácido esteárico. O agente antiaderência orgânico está geralmente presente na preparação de revestimento de camada externa em uma quantidade de cerca de 2% em peso e 20% em peso, por exemplo, de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso, preferencialmente cerca de 7% em peso a cerca de 12,5% em peso, mais preferencialmente cerca de 10% em peso, com base no peso seco do polímero entérico.

[0032] Em modalidades preferenciais, a preparação de revestimento de camada externa compreende não mais do que 5% v/v de solvente orgânico, preferencialmente não mais do que 4% v/v, mais preferencialmente não mais do que 3% v/v, mais preferencialmente não mais do que 2% v/v, mais preferencialmente não mais do que 1% v/v.

[0033] Em algumas modalidades, o núcleo é pré- revestido com uma camada de isolamento que compreende um polímero não iônico formador de filme que é solúvel no fluido gastrointestinal; ou uma camada interna que compreende um material polimérico que é solúvel no fluido intestinal ou gastrointestinal (terceiro material polimérico); ou tanto a camada de isolamento quanto a camada interna. O terceiro material polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero de ácido policarboxílico que é pelo menos parcialmente neutralizado e um polímero não iônico, desde que, quando o terceiro material polimérico for um polímero não iônico, a camada interna compreenda pelo menos um aditivo selecionado a partir de um agente tampão e uma base.

POLÍMERO ENZIMATICAMENTE DEGRADÁVEL (PRIMEIRO MATERIAL POLIMÉRICO)

[0034] O polímero enzimaticamente degradável é degradado ou digerido por uma ou mais enzimas bacterianas encontradas no cólon de um indivíduo (enzimas bacterianas colônicas). Essas enzimas são produzidas por bactérias do cólon e incluem amilases, tais como alfa-amilases, beta-amilases e isoamilases; amilopulunase, glucoamilase, alfa-glucosidase, maltogênica-amilase, glicosiltransferases e amilomaltase.

[0035] O versado na técnica é capaz de determinar se um material é suscetível ao ataque por enzimas bacterianas do cólon usando técnicas que compreendem parte do conhecimento geral comum. Por exemplo, uma quantidade predeterminada de um determinado material pode ser exposta a um ensaio que contém uma enzima de uma bactéria encontrada no cólon e a mudança no peso do material ao longo do tempo pode ser medida. Alternativamente, a quantidade de um produto de degradação produzido como resultado da ação das enzimas bacterianas do cólon pode ser medida.

[0036] O polímero enzimaticamente degradável é preferencialmente um polissacarídeo. Os polissacarídeos adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em amido; amilose; amilopectina; quitosana; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextran; pululana; carragenina; esclerglucano; quitina; curdulano, levano e hemicelulose, como xilano, glucuronoxilano, arabinoxilano, glucomanamo, xiloglucano. O polissacarídeo é preferencialmente amido. Os amidos são geralmente extraídos a partir de fontes naturais, como cereais; grãos de leguminosas; e tubérculos. Os amidos adequados para utilização na presente invenção são tipicamente amidos de qualidade alimentício e incluem amido de arroz; amido de trigo; amido de milho

(ou maís); amido de ervilha; amido de batata; amido de batata doce; goma de tapioca; amido de sorgo; amido de sagu; e amido de araruta. O uso de amido de maís é exemplificado a seguir.

[0037] O amido é tipicamente uma mistura de dois polissacarídeos diferentes, ou seja, amilose e amilopectina. Amidos diferentes podem ter proporções diferentes desses dois polissacarídeos. A maioria dos amidos de maís naturais (não modificados) têm de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso de amilose com o restante sendo pelo menos substancialmente constituído por amilopectina.

[0038] Os amidos adequados incluem amidos de "alta amilose" e "baixa amilose". Os amidos com alta amilose são particularmente preferenciais.

[0039] Amidos de "alta amilose" são amidos com pelo menos 50% em peso de amilose. Amidos particularmente adequados têm de cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso de amilose, preferencialmente de cerca de 50% em peso a cerca de 70% em peso, mais preferencialmente de cerca de 50% em peso a cerca de 65% em peso, mais preferencialmente de cerca de 50% em peso a cerca de 60% em peso, por exemplo, cerca de 55% em peso.

[0040] Amidos com baixo teor de amilose são amidos com menos de 50% em peso de amilose e pelo menos 50% em peso de amilopectina, por exemplo, até 75% em peso de amilopectina e mesmo tanto quanto até 99% em peso de amilopectina.

[0041] Amidos adequados para uso na presente invenção, tipicamente, têm pelo menos 0,1% em peso, por exemplo, pelo menos 10% em peso ou 15% em peso, preferencialmente pelo menos 35% em peso de amilose. Esses amidos não têm mais do que 99,9% em peso, por exemplo, não mais do que 90% em peso ou 85% em peso, preferencialmente não mais do que 65% em peso de amilopectina. Esses amidos podem ter até cerca de 99% em peso de amilose e não menos do que 1% em peso de amilopectina.

[0042] Os amidos adequados para uso na presente invenção podem ter até 100% de amilopectina, mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 99,9% em peso de amilopectina. O amido pode ser, por exemplo, amido de milho ceroso não modificado. Isso normalmente compreende cerca de 100% de amilopectina.

[0043] Os amidos preferenciais não têm mais do que 50% em peso de amilopectina. Amidos particularmente adequados têm de cerca de 25% em peso a cerca de 35% em peso de amilopectina, por exemplo, cerca de 30% em peso de amilopectina.

[0044] O versado na técnica é capaz de determinar as proporções relativas de amilose e amilopectina em qualquer amido. Por exemplo, espectroscopia de infravermelho próximo (NIR) poderia ser usada para determinar o teor de amilose e amilopectina de um amido usando curvas de calibração obtidas por NIR usando misturas produzidas em laboratório de quantidades conhecidas desses dois componentes. Além disso, o amido pode ser hidrolisado em glicose usando amiloglucosidase. Uma série de reações de fosforilação e oxidação catalisadas por enzimas resultam na formação de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina reduzido (NADPH). A quantidade de NADPH formada é estequiométrica com o teor original de glicose. Estão disponíveis kits de teste adequados para este procedimento (por exemplo, R- Biopharm GmbH, Alemanha). Outro método que poderia ser usado envolve submeter o revestimento à digestão por enzimas bacterianas, por exemplo, α- amilase, para produzir ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) que podem ser quantificados por cromatografia de gás-líquido usando uma coluna capilar.

[0045] Os amidos preferenciais são os amidos "disponíveis no mercado", isto é, os amidos que não requerem processamento antes da utilização no contexto da presente invenção. Exemplos de amidos de "alta amilose" particularmente adequados incluem Eurylon ®6 (ou VI) e Amylo N- 400 (Roquette, Lestrem, França) ou Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, EUA),

todos dos quais são exemplos de um amido de maís com cerca de 50 a 70% em peso de amilose.

POLÍMERO ENTÉRICO FORMADOR DE FILME (SEGUNDO MATERIAL POLIMÉRICO)

[0046] O polímero entérico formador de filme é sensível ao pH e tem um limite de pH em cerca de pH 6 ou superior. O “limite de pH” é o pH abaixo do qual o polímero é insolúvel e a partir do qual o polímero é solúvel. O pH do meio circundante, portanto, desencadeia a dissolução do material polimérico. Assim, nenhum (ou essencialmente nenhum) polímero entérico se dissolve abaixo do limite de pH. Uma vez que o pH do meio circundante atinge (ou excede) o limite de pH, o segundo material se torna solúvel.

[0047] Por "insolúvel" deve-se entender que 1 g do segundo material requer mais de 10.000 ml de solvente (meio circundante) para se dissolver em um determinado pH.

[0048] Por "solúvel", deve-se entender que 1 g do segundo material requer menos do que 10.000 ml, preferencialmente menos do que 5.000 ml, mais preferivelmente menos do que 1.000 ml, ainda mais preferivelmente menos do que 100 ml ou 10 ml de solvente para se dissolver em um dado pH.

[0049] “Meio circundante” significa preferencialmente o meio no trato gastrointestinal, como o suco gástrico ou suco intestinal. Alternativamente, o meio circundante pode ser o equivalente in vitro do meio no trato gastrointestinal.

[0050] O pH normal do suco gástrico está geralmente na faixa de 1 a 3. O polímero entérico é insolúvel abaixo de pH 6 e solúvel em cerca de pH 6 ou acima e, portanto, é geralmente insolúvel no suco gástrico.

[0051] O pH do suco intestinal aumenta gradualmente de cerca de 6 no duodeno para cerca de 7 a 8 no intestino delgado distal. O polímero entérico é preferencialmente insolúvel abaixo de pH 6,5 (e solúvel em cerca de pH 6,5 ou acima) e, mais preferencialmente, é insolúvel abaixo de pH 7 (e solúvel em cerca de pH 7 ou acima).

[0052] O limite de pH no qual um material se torna solúvel pode ser determinado por uma técnica de titulação simples que seria parte do conhecimento geral comum do versado na técnica.

[0053] Exemplos de polímeros entéricos formadores de filme adequados incluem um polímero de acrilato, um polímero de celulose ou um polímero à base de polivinila. Exemplos de polímeros de celulose adequados com um limite de pH de pH 6 ou superior incluem ftalato de acetato de celulose (CAP) e succinato de acetato de hidropropilmetilcelulose.

[0054] O polímero entérico formador de filme é preferencialmente um copolímero de um ácido (met)acrílico e um éster alquílico C1-4 do ácido (met)acrílico, por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico. Esse polímero é conhecido como copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila). Exemplos adequados de tais copolímeros são geralmente aniônicos e polimetacrilatos de liberação não sustentada. A razão de grupos de ácido carboxílico para grupos de éster metílico (a "razão ácido:éster") nesses copolímeros determina o pH no qual o copolímero é solúvel. A razão ácido:éster pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 1:1 ou, preferencialmente, cerca de 1:2. O peso molecular (MW) de copolímeros aniônicos preferenciais é geralmente de cerca de 120.000 a 150.000, preferencialmente cerca de 135.000.

[0055] Os copolímeros de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) aniônicos preferenciais incluem Eudragit ® L (razão de ácido:éster de cerca de 1:1; MW de cerca de 135.000; limite de pH de cerca de 6); Eudragit® S 100 (razão de ácido:éster de cerca de 1:2; MW de cerca de 135.000; limite de pH de cerca de 7); e Eudragit® FS (um poli(acrilato de metila/metacrilato de metila/ácido metacrílico); razão de ácido:éster de cerca de 1:10; MW de cerca de 220.000; limite de pH de cerca de 7).

[0056] O polímero entérico formador de filme pode ser um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila. Poli(ácido metacrílico/acrilato de etila) Eudragit ® L100-55; razão ácido:éster de cerca de 1:1; MW de cerca de 250.000; limite de pH de cerca de 6. Os copolímeros Eudragit® são fabricados e/ou distribuídos pela Evonik, Darmstadt, Alemanha.

[0057] As misturas de polímeros entéricos formadores de filme podem ser usadas conforme apropriado. Um exemplo de uma mistura adequada incluiria uma mistura, por exemplo, uma mistura 1:1, Eudragit® L e Eudragit® S 100. No entanto, é preferencial o uso de um determinado material de polímero formador de filme, por exemplo, um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) sozinho.

[0058] O uso de Eudragit® S 100 sozinho como o polímero entérico formador de filme é particularmente preferencial.

[0059] Preferencialmente, os polímeros exemplificativos são usados como o polímero entérico formador de filme na camada externa em forma pelo menos parcialmente neutralizada, isto é, pelo menos uma porção, por exemplo, pelo menos 10%, preferencialmente entre 15% e 20% (em uma base molar) dos grupos de ácido carboxílico estão na forma de ânions carboxilatos.

CAMADA EXTERNA

[0060] A proporção do polímero enzimaticamente degradável para o polímero entérico formador de filme é tipicamente de pelo menos 1:99, por exemplo, pelo menos 10:90 e preferencialmente pelo menos 25:75. A proporção é normalmente não mais do que 99:1, por exemplo, não mais do que 75:25 e preferencialmente não mais do que 60:40. Em algumas modalidades, a proporção pode ser não mais do que 35:65. Em algumas modalidades preferenciais, a proporção é de 10:90 a 75:25, por exemplo, de 10:90 a 60:40 e preferencialmente de 25:75 a 60:40. Em algumas modalidades particularmente preferenciais, a proporção é de 15:85 a 35:65, por exemplo, de 25:75 a 35:65 e preferencialmente cerca de 30:70. Em outras modalidades particularmente preferenciais, a proporção é de 40:60 a cerca de 60:40, por exemplo, cerca de 50:50.

[0061] A espessura do revestimento da camada externa do núcleo é tipicamente de cerca de 10 pm a cerca de 300 pm. A espessura de um revestimento específico dependerá, no entanto, da composição do revestimento e do tamanho do núcleo. Por exemplo, a espessura do revestimento é diretamente proporcional à quantidade de polissacarídeo no revestimento.

[0062] Assim, em modalidades em que o revestimento da camada externa compreende amido com alto teor de amilose e Eudragit® S a uma razão de cerca de 30:70, a espessura do revestimento pode ser de cerca de 70 pm a cerca de 300 pm, e preferencialmente de cerca de 150 pm a cerca de 250 pm. A espessura (em pm) para uma determinada composição de revestimento depende do tamanho do núcleo.

[0063] A quantidade de polímero entérico na camada externa não está relacionada ao tamanho do núcleo. O revestimento externo tipicamente tem uma quantidade de revestimento de polímero entérico de cerca de 2 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2, por exemplo, de cerca de 2 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 3 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 4 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 5 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 6 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 7 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, por exemplo, cerca de 7,5 mg/cm2. Um núcleo típico tem um diâmetro de cerca de 5 x 104 m a cerca de 25 mm.

[0064] Além do agente antiaderência orgânico, a preparação de revestimento de camada externa pode opcionalmente compreender um ou mais excipientes convencionais para filmes de polímero, tais como plastificantes para formação de filme (por exemplo, citrato de trietila), tensoativos (por exemplo, polissorbato 80) e pigmentos (por exemplo, óxido de ferro vermelho ou óxido de ferro amarelo).

TERCEIRO MATERIAL POLIMÉRICO

[0065] O núcleo pode ser revestido diretamente com a dita preparação de revestimento de camada externa, ou o núcleo pode opcionalmente ser pré-revestido com uma preparação de revestimento de camada interna para formar um núcleo revestido de camada interna. A camada interna compreende um polímero formador de filme (terceiro material polimérico) que é solúvel no fluido intestinal ou no fluido gastrointestinal (ambos fluidos gástrico e intestinal).

[0066] O terceiro material polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero de ácido policarboxílico que é pelo menos parcialmente neutralizado e um polímero não iônico, desde que, quando o material polimérico for um polímero não iônico, a camada interna compreenda pelo menos um aditivo selecionado a partir de um agente tampão e uma base.

[0067] Por "fluido gástrico", os inventores se referem ao fluido aquoso no estômago de um mamífero, particularmente um humano. O fluido contém até cerca de 0,1 N de ácido clorídrico e quantidades substanciais de cloreto de potássio e cloreto de sódio e desempenha um papel fundamental na digestão, ativando enzimas digestivas e desnaturando a proteína ingerida. O ácido gástrico é produzido pelas células que revestem o estômago e outras células produzem bicarbonato que atua como um tampão para evitar que o fluido gástrico se torne muito ácido.

[0068] Por “fluido intestinal”, os inventores se referem ao fluido no lúmen do intestino de um mamífero, particularmente um humano. O fluido intestinal é um fluido aquoso amarelo claro secretado pelas glândulas que revestem as paredes do intestino. O fluido intestinal inclui fluido encontrado no intestino delgado, ou seja, fluido encontrado no duodeno (ou "fluido duodenal"), fluido encontrado no jejuno (ou "fluido jejunal") e fluido encontrado no íleo (ou "fluido ileal"), e fluido encontrado no intestino grosso, por exemplo, “fluido do cólon”.

[0069] A pessoa versada pode facilmente determinar se um polímero é solúvel no fluido gástrico e/ou fluido intestinal. Se um polímero for solúvel em água (ou solução aquosa), por exemplo, uma solução tampão) a um pH de 1 a 3, então esse polímero seria tipicamente solúvel no fluido gástrico. Da mesma forma, se um polímero for solúvel em água (ou solução aquosa, por exemplo, uma solução tampão) a um pH de 5 a 8, então, esse polímero seria tipicamente solúvel no fluido intestinal. Alternativamente, as composições de fluido gástrico e fluido intestinal são conhecidas e podem ser replicadas in vitro. Se um polímero for solúvel em fluido gástrico artificial ou fluido intestinal in vitro, então, ele seria tipicamente solúvel em fluido gástrico ou fluido intestinal respectivamente in vivo.

[0070] Quaisquer polímeros de ácido policarboxílico solúveis em água e polímeros não iônicos farmacologicamente aceitáveis são, em princípio, adequados para uso como o terceiro material polimérico. A solubilidade dos polímeros solúveis em água pode ser dependente do pH, isto é, o material polimérico pode ser um polímero sensível ao pH com um limite de pH.

[0071] O material polimérico pode ser solúvel em pelo menos um fluido selecionado a partir de fluido gástrico, fluido duodenal, fluido jejunal e fluido ileal. No entanto, em modalidades preferenciais, a solubilidade do terceiro material polimérico em água não depende do pH; pelo menos não dentro da faixa de pH encontrada no intestino. Em modalidades preferenciais, o terceiro material polimérico é solúvel em fluido em qualquer ponto do estômago e intestino, isto é, no fluido gastrointestinal.

[0072] Polímeros de ácido policarboxílico (polímeros "aniônicos") são polímeros ou copolímeros que contêm uma pluralidade de grupos funcionais de ácido carboxílico que são ionizáveis em meio aquoso, como fluido intestinal, para formar ânions carboxilatos.

[0073] Em modalidades em que o terceiro material polimérico é um polímero de ácido policarboxílico, o terceiro material polimérico é pelo menos parcialmente neutralizado, ou seja, pelo menos uma parte, por exemplo, pelo menos 10%, preferencialmente pelo menos 25%, mais preferencialmente pelo menos 50%, e mais preferencialmente pelo menos 90%

dos grupos de ácido carboxílico estão na forma de ânions carboxilatos. Em modalidades particularmente preferenciais, todos os grupos de ácido carboxílico no terceiro material polimérico estão na forma de ânions carboxilatos. Esses polímeros são referidos neste documento como "totalmente neutralizados".

[0074] Em modalidades preferenciais, o segundo e o terceiro materiais poliméricos são baseados no mesmo polímero de ácido policarboxílico com o terceiro material polimérico tendo um grau mais alto de neutralização do que o segundo material polimérico. Por exemplo, para um polímero de ácido policarboxílico particular, o segundo material polimérico pode estar na forma não neutralizada com o terceiro material polimérico na forma parcial ou totalmente neutralizada. Alternativamente, o segundo material polimérico pode estar na forma parcialmente neutralizada, com o terceiro material polimérico também na forma parcialmente neutralizada (embora parcialmente neutralizado em maior extensão) ou na forma totalmente neutralizada.

[0075] Exemplos de polímeros de ácido policarboxílico adequados incluem ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinila (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS), trimelitato de acetato de celulose (CAT), goma xantana, alginatos e goma-laca. No entanto, o polímero de ácido policarboxílico é preferencialmente selecionado a partir de copolímeros de um ácido (met)acrílico e uma alquila de ácido (met)acrílico, por exemplo, C1 alquila, éster e um copolímero de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico é particularmente adequado. Esse polímero é conhecido como um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) ou um "polimetacrilato". A razão de grupos de ácido carboxílico para grupos de éster metílico (a "razão ácido:éster") nesses copolímeros determina o pH no qual o copolímero é solúvel. A razão ácido:éster pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 1:1 ou, preferencialmente, cerca de 1:2. O peso molecular (MW) de copolímeros aniônicos preferenciais é geralmente de cerca de 120.000 a 150.000, preferencialmente cerca de 125.000 ou cerca de 135.000.

[0076] Copolímeros preferenciais para o terceiro material polimérico são discutidos em detalhe na seção acima relativa ao segundo material polimérico, e incluem Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; e Eudragit® L100-55.

[0077] Preferencialmente, os polímeros exemplificativos são usados quando o terceiro material polimérico está pelo menos parcialmente, mais preferencialmente totalmente, na forma neutralizada.

[0078] Polímeros parcialmente neutralizados adequados para uso como o terceiro material polimérico, e seus métodos de produção, são conhecidos na técnica, por exemplo, a partir dos documentos US2008/0200482A e W02008/135090A. Esses polímeros podem ser totalmente neutralizados pela adição de mais base às soluções de revestimento.

[0079] Em modalidades preferenciais, o terceiro material polimérico é um copolímero pelo menos parcialmente, preferencialmente totalmente neutralizado de ácido (met)acrílico e um éster de alquila C1-4 de ácido (met)acrílico. Em modalidades particularmente preferenciais, o terceiro material polimérico é um copolímero totalmente neutralizado de ácido (met)acrílico e éster metílico de ácido (met)acrílico, particularmente Eudragit® S.

[0080] Os inventores observaram que Eudragit® S totalmente neutralizado é capaz de formar um filme e é prontamente e completamente solúvel em água, independentemente de pelo menos a faixa de pH encontrada no intestino, por exemplo, cerca de pH 5 a cerca de pH 8. O Eudragit® S totalmente neutralizado é particularmente preferencial para utilização como o terceiro material polimérico na presente invenção.

[0081] Outros polímeros adequados para uso como o terceiro material polimérico incluem polímeros não iônicos farmacologicamente aceitáveis, isto é, polímeros farmacologicamente aceitáveis que não ionizam em meio aquoso. Nessas modalidades, a camada interna compreende adicionalmente pelo menos um aditivo selecionado a partir de um agente tampão e uma base. Em particular, a camada interna dessas modalidades compreende, preferencialmente, uma base e, opcionalmente, um agente tampão. Em modalidades preferenciais, a camada interna compreende um agente tampão e uma base. Exemplos adequados de bases e agentes tampão são discutidos abaixo.

[0082] É preferencial que o polímero não iônico da camada interna seja um polímero não iônico à base de celulose. Exemplos de polímeros à base de celulose não iônicos adequados incluem metilcelulose (MC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Um polímero à base de celulose não iônico particularmente preferencial é HPMC. Polímeros que não são à base de celulose, tais como poli(óxido de etileno)- enxerto-álcool polivinílico, polivinilpirrolidinona (PVP), polietilenoglicol (PEG), PEG enxertado com PVP e álcool polivinílico (PVA) também são preferenciais.

[0083] Podem ser utilizadas misturas de materiais poliméricos formadores de filme conforme apropriado. Os componentes do polímero em tais misturas podem ser polímeros de ácido policarboxílico, polímeros não iônicos ou uma mistura de polímeros de ácido policarboxílico e polímeros não iônicos. Um exemplo de uma mistura adequada incluiria uma mistura, por exemplo, uma mistura 1:1, de Eudragit® L e Eudragit® S, e uma mistura, por exemplo, uma mistura 1:1, de Eudragit® S e HPMC. No entanto, o uso de um material polimérico formador de filme particular sozinho, por exemplo, um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) e Eudragit® S, em particular, é preferencial.

BASE

[0084] Em modalidades preferenciais, a camada interna compreende pelo menos uma base. O objetivo da base é fornecer um ambiente alcalino na parte inferior da camada externa, uma vez que o fluido intestinal começa a penetrar na camada externa. Sem se limitar a qualquer teoria particular, os inventores acreditam que o ambiente alcalino facilita a dissolução e, assim, também a desintegração da camada externa, uma vez que o pH do ambiente alcalino está acima do limite de pH do segundo material polimérico, acelerando assim a liberação do fármaco da formulação uma vez que o revestimento externo é dissolvido e/ou se desintegra.

[0085] Em princípio, qualquer base farmacologicamente aceitável pode ser usada. A base é tipicamente um composto não polimérico. As bases adequadas incluem bases inorgânicas, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de amônio, e bases orgânicas, como trietanolamina, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato trissódico, citrato trissódico ou aminas fisiologicamente toleradas, como trietilamina.

[0086] A base é preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em bases de hidróxido, bicarbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, fosfatos de metais alcalinos, citratos de metais alcalinos ou aminas fisiologicamente toleradas. Mais preferencialmente, a base é uma base de hidróxido, e particularmente preferencial é o hidróxido de sódio.

[0087] Em modalidades em que o terceiro material polimérico é um polímero de ácido policarboxílico totalmente neutralizado, a base aprisionada dentro da camada interna é geralmente a base que foi usada para neutralizar o polímero e para ajustar o pH da preparação de revestimento interno a um pH de cerca de pH 7,5 a cerca de pH 10 (consulte conteúdo abaixo).

[0088] Em modalidades em que o terceiro material polimérico é um polímero não iônico, a camada interna geralmente compreende uma base ou, mais tipicamente, uma combinação de uma base e um agente tampão.

[0089] A quantidade de base presente na camada interna dependeria, pelo menos em parte, do pH final da preparação de revestimento interno antes de revestir um determinado lote de núcleos; o número de núcleos a serem revestidos no lote; a quantidade de preparação de revestimento de camada interna usada no processo de revestimento do lote.

AGENTE TAMPÃO

[0090] A camada interna compreende, preferencialmente, pelo menos um agente tampão. O objetivo do agente tampão é fornecer ou aumentar a capacidade de tampão no lado inferior da camada externa, uma vez que o fluido intestinal começa a penetrar na camada externa. Sem desejar se limitar a qualquer teoria particular, os inventores acreditam que o agente tampão aumenta a capacidade do tampão na camada interna de dissolução e auxilia na ionização e dissolução do polímero na camada externa. Para um determinado pH, quanto maior a capacidade do tampão, mais rápida é a taxa de dissolução do polímero.

[0091] Em modalidades em que há uma base na camada interna, o agente tampão ajuda a manter o ambiente alcalino sob a camada externa, uma vez que o fluido intestinal penetra na camada externa.

[0092] O agente tampão pode ser qualquer agente tampão adequado conhecido pela pessoa versada. O agente tampão pode ser um ácido orgânico, tal como um ácido carboxílico não polimérico farmacologicamente aceitável, por exemplo, um ácido carboxílico tendo de 1 a 16, preferencialmente 1 a 3, átomos de carbono. Ácidos carboxílicos adequados são divulgados no documento W02008/135090A. O ácido cítrico é um exemplo de tal ácido carboxílico. Os ácidos carboxílicos podem ser usados na forma de sal de carboxilato e também podem ser usadas misturas de ácidos carboxílicos, sais de carboxilato ou ambos.

[0093] O agente tampão também pode ser um sal inorgânico, como um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalinoterroso, um sal de amônio e um sal de metal solúvel. Como metais para os sais metálicos solúveis, podem ser mencionados o manganês, o ferro, o cobre, o zinco e o molibdênio. Ainda mais preferencial, o sal inorgânico é selecionado a partir de cloreto, fluoreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato, nitrito, sulfato e borato.

Fosfatos como di-hidrogenofosfato de potássio são preferenciais em relação a outros sais tampão inorgânicos e tampões de ácido orgânico devido à sua maior capacidade de tampão no pH da solução de revestimento, por exemplo pH 8.

[0094] O(s) tampão(ões) estão geralmente presentes na camada interna em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 60% em peso, por exemplo, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 50% em peso, preferencialmente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 40, mais preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 4% em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 3% em peso, e mais preferencialmente cerca de 1% em peso, com base no peso seco do terceiro material polimérico.

CAMADA INTERNA

[0095] A espessura do revestimento da camada interna do núcleo é tipicamente de cerca de 10 pm a cerca de 150 pm. Tal como acontece com a camada de revestimento externa, a espessura de um revestimento específico dependerá da composição do revestimento e do tamanho do núcleo.

[0096] Tal como acontece com a camada externa, a quantidade de polímero na camada interna não está relacionada ao tamanho do núcleo. A camada interior tem, tipicamente, uma quantidade de revestimento do terceiro material polimérico de cerca de 2 mg/cm 2 a cerca de 5 mg/cm2, por exemplo, cerca de 3 mg/cm2, com base no peso seco do terceiro material polimérico.

[0097] Além do agente tampão e/ou da base, a camada interna pode compreender excipientes convencionais para filmes de polímero, incluindo aqueles excipientes selecionados a partir de plastificantes (por exemplo, citrato de trietila), agentes antiaderência (por exemplo, GMS) e tensoativos (por exemplo, polissorbato 80).

CAMADAS ADICIONAIS

[0098] O núcleo pode ser revestido diretamente usando a dita preparação de revestimento de camada interna ou a dita preparação de revestimento de camada externa. Alternativamente, o núcleo pode ser pré-revestido usando uma preparação de revestimento de camada de isolamento para formar um núcleo revestido de camada de isolamento que é então revestido usando a dita preparação de revestimento de camada interna e/ou a dita preparação de revestimento de camada externa.

[0099] Uma camada de isolamento pode ser desejável quando a composição do núcleo é incompatível com o revestimento de liberação retardada. Por exemplo, a presente invenção abrange modalidades nas quais a camada interna fornece um ambiente alcalino que se pensa auxiliar na dissolução e degradação da camada externa. No entanto, se o núcleo contiver um fármaco com grupos ácidos, a camada interna pode ser incompatível com o núcleo. Um exemplo de um fármaco que tem um grupo ácido seria 5-ASA. Nesses casos, normalmente seria apropriado incluir uma camada de isolamento.

[0100] Qualquer camada de isolamento adequada conhecida pela pessoa versada pode ser usada. Em uma modalidade preferencial, a camada de isolamento compreende um polímero não iônico formador de filme. Polímeros não iônicos adequados incluem metilcelulose (MC); hidroxipropilcelulose (HPC); hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); poli(óxido de etileno)-enxerto-álcool polivinílico; polivinilpirrolidona (PVP); polietilenoglicol (PEG); e álcool polivinílico (PVA). Os polímeros não iônicos à base de celulose (como HPMC) são preferenciais, assim como o PVA. Também podem ser utilizadas misturas de polímeros não iônicos. Uma mistura particularmente preferencial é HPMC e PEG. A camada de isolamento pode compreender adicionalmente um plastificante. Plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a polietilenoglicol, citrato de trietila, triacetina e citrato de acetiltrietila.

[0101] Também é possível ter uma camada intermediária entre as camadas externa e interna, desde que a camada intermediária não afete adversamente as características de liberação da formulação. No entanto, a camada externa é normalmente fornecida em contato com a camada interna, ou seja, a camada externa é geralmente aplicada diretamente sobre a camada interna, ou seja, geralmente não há camada intermediária separando as camadas interna e externa.

O NÚCLEO

[0102] O “núcleo” é o corpo sólido no qual o revestimento é aplicado. O núcleo pode ser qualquer forma de dosagem adequada, por exemplo, um comprimido, um pélete, um grânulo, uma micropartícula, uma cápsula dura ou mole ou uma microcápsula. Em modalidades preferenciais, o núcleo é um comprimido ou uma cápsula.

[0103] O núcleo compreende o(s) fármaco(s). O(s) fármaco(s) pode(m) estar contido(s) dentro do corpo do núcleo, por exemplo, dentro da matriz de um comprimido ou pélete, ou dentro do conteúdo encapsulado dentro de uma cápsula. Alternativamente, o fármaco pode estar em um revestimento aplicado ao núcleo, por exemplo, quando o núcleo é um pequeno grão de material comestível, como açúcar, por exemplo, quando o núcleo está na forma de um pequeno grão ou drágea único(a).

[0104] O núcleo pode consistir no(s) fármaco(s) sozinho(s) ou, mais comumente, pode consistir no(s) fármaco(s) e pelo menos um excipiente farmacologicamente aceitável. A este respeito, o núcleo é tipicamente um comprimido ou pélete e geralmente consiste em uma mistura do(s) fármaco(s) com um ou mais excipientes selecionados a partir de um material de carga ou diluente, por exemplo, material de lactose ou de celulose, tal como celulose microcristalina; um aglutinante, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); um desintegrante, por exemplo, croscarmelose de sódio (por exemplo, Ac-Di-Sol™) e glicolato de amido de sódio (por exemplo, Explotab™); e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e talco. O núcleo pode ser um granulado comprimido que compreende pelo menos alguns desses materiais.

[0105] O núcleo pode ser não revestido ou o núcleo pode ser pré-revestido com uma camada de isolamento e/ou uma camada interna sobre a qual o revestimento da camada externa é aplicado diretamente. A camada de isolamento e a camada interna são discutidas em mais detalhes acima.

[0106] O diâmetro mínimo de cada núcleo é tipicamente de pelo menos cerca de 104 m, geralmente pelo menos cerca de 5 x 104 m e, preferencialmente, pelo menos cerca de 103 m. O diâmetro máximo geralmente não é mais do que 30 mm, tipicamente não mais do que 25 mm e, preferencialmente, não mais do que 20 mm. Em modalidades preferenciais, o núcleo tem um diâmetro de cerca de 0,2 mm a cerca de 25 mm e, preferencialmente, de cerca de 0,2 mm a cerca de 4 mm (por exemplo, para péletes ou minicomprimidos) ou de cerca de 5 mm a cerca de 25 mm (por exemplo, para certos comprimidos ou cápsulas). O termo “diâmetro” refere-se à maior dimensão linear através do núcleo.

DIFERENTES ASPECTOS

[0107] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação de fármaco de liberação retardada para administração oral para entregar um fármaco ao cólon. A formulação compreende:

[0108] um núcleo que compreende um fármaco, e

[0109] uma camada de revestimento externa para o núcleo, a camada de revestimento externa que compreende uma mistura de um polissacarídeo enzimaticamente degradável que é degradável por enzimas bacterianas do cólon, um polímero entérico formador de filme que tem um limite de pH de cerca de pH 6 ou superior e um agente antiaderência orgânico;

[0110] em que a camada de revestimento externa compreende não mais do que 5.000 ppm de solvente orgânico livre residual;

[0111] e/ou

[0112] em que a camada de revestimento externa compreende pelo menos 10% em peso de pelo menos um plastificante com base no peso total do polímero entérico formador de filme.

[0113] Em modalidades de acordo com o segundo aspecto da invenção, o núcleo pode ser revestido diretamente com a camada de revestimento externa. Alternativamente, uma camada de isolamento e/ou camada interna opcional pode estar localizada entre o núcleo e a camada de revestimento externa.

[0114] A camada interna opcional é conforme definido acima e compreende um material polimérico que é solúvel no fluido intestinal ou gastrointestinal. A camada de isolamento opcional é conforme definido acima e compreende um polímero não iônico formador de filme que é solúvel no fluido gastrointestinal.

[0115] A camada de revestimento externa normalmente compreende não mais do que 5.000 ppm de solvente orgânico livre residual, por exemplo, não mais do que cerca de 4.000 ppm, ou não mais do que cerca de 3.000 ppm, ou não mais do que cerca de 2.000 ppm, ou não mais do que cerca de 1.000 ppm, ou não mais do que cerca de 750 ppm, ou não mais do que cerca de 500 ppm, ou não mais do que cerca de 250 ppm, ou não mais do que cerca de 100 ppm, ou não mais do que cerca de 75 ppm, ou não mais do que cerca de 50 ppm, ou não mais do que cerca de 25 ppm, ou não mais do que cerca de 10 ppm.

[0116] A camada de revestimento externa tipicamente compreende pelo menos cerca de 10% em peso de pelo menos um plastificante (por exemplo, TEC), por exemplo, pelo menos cerca de 15%, ou pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%. O revestimento externo compreende tipicamente não mais do que cerca de 70% em peso de pelo menos um plastificante, por exemplo, cerca de 60% em peso.

[0117] A formulação pode compreender uma pluralidade de núcleos revestidos a fim de fornecer uma dose única do(s) fármaco(s), particularmente em modalidades em que o núcleo é "pequeno", por exemplo, tendo um diâmetro inferior a 5 mm. Podem ser preferencias as formas de dosagem com multiunidades que compreendem núcleos revestidos com um diâmetro inferior a 3 mm.

[0118] A presente invenção tem aplicação em uma formulação de liberação do fármaco multifásica que compreende pelo menos duas pluralidades de núcleos revestidos, por exemplo, péletes revestidos, na mesma forma de dosagem, por exemplo, uma cápsula, na qual os núcleos revestidos de uma pluralidade são diferenciados dos núcleos revestidos da outra pluralidade pelo revestimento. Os revestimentos podem diferir de uma pluralidade para a próxima em termos de espessura ou composição do revestimento, por exemplo, a razão e/ou identidade dos componentes. As formulações de liberação de fármacos multifásicas seriam particularmente adequadas para quem sofre da doença de Crohn, que afeta diferentes regiões ao longo do intestino.

[0119] A liberação das formulações de acordo com a presente invenção é tipicamente retardada até pelo menos o íleo distal e, preferencialmente, o cólon. A liberação de certas formulações também pode ser sustentada. No entanto, em formulações preferenciais, a liberação é pulsátil.

[0120] O tempo entre a exposição inicial às condições adequadas para a liberação do fármaco e o início da liberação do fármaco é conhecido como “tempo de latência”. O tempo de latência depende de vários fatores, incluindo a espessura e a composição do revestimento, e pode variar de um paciente para outro. As formulações de acordo com a presente invenção geralmente exibem um tempo de latência em condições do cólon de pelo menos 10 minutos. Na maioria das modalidades, o tempo de latência é de cerca de 10 minutos a cerca de 4 horas. A liberação completa do fármaco pode ser alcançada em não mais do que 5 horas, por exemplo, não mais do que 4 horas, após a exposição a essas condições.

[0121] Uma formulação é geralmente definida como gastrorresistente se houver liberação de menos de 10% em peso do fármaco em meio ácido após 2 horas. As formulações de acordo com a presente invenção exibem tipicamente muito menos do que 10% em peso de liberação de fármaco em meio ácido e podem ser consideradas gastrorresistentes. As formulações geralmente exibem menos de 1% em peso de liberação de fármaco em meio ácido e, normalmente, não exibem substancialmente nenhuma liberação de fármaco em meio ácido. Quando o amido é combinado com um material formador de filme de acrilato para formar a camada externa do revestimento para o núcleo, normalmente ocorre liberação de menos de 5% do fármaco em 6 horas em condições que simulam o estômago e o intestino delgado.

[0122] O núcleo compreende pelo menos um fármaco. A formulação é geralmente usada para administrar um único fármaco como o único componente terapeuticamente ativo. No entanto, mais de um fármaco pode ser administrado em uma única formulação.

[0123] A formulação da presente invenção é projetada para administrar uma ampla faixa de fármacos. Os fármacos adequados incluem os fármacos que são conhecidos pela administração intestinal, utilizando formulações orais de liberação retardada conhecidas. A presente invenção pode ser utilizada para administrar fármacos com efeito local ou sistêmico.

[0124] A formulação da presente invenção tem aplicação particular na administração intestinal de um fármaco que compreende pelo menos um grupo ácido, tal como um grupo de ácido carboxílico. Esses fármacos podem ser fármacos ácidos ou fármacos zwitteriônicos. Um exemplo de tal fármaco é o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA, também conhecido como mesalamina ou mesalazina).

[0125] A identidade do(s) fármaco(s) na formulação depende obviamente da afecção a ser tratada. A este respeito, a formulação tem aplicação particular no tratamento de IBD (incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa); IBS; constipação; diarreia; infecção; e carcinoma, particularmente câncer de cólon ou colorretal.

[0126] Para o tratamento ou prevenção de IBD, a formulação pode compreender pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em agentes anti-inflamatórios (por exemplo, 5-ASA, 4-ASA, sulfassalazina e balsalazida); agentes anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, ibuprofeno e diclofenac); esteroides (por exemplo, prednisolona; budesonida ou fluticasona); imunossupressores (por exemplo, azatioprina; ciclosporina; e metotrexato); antibióticos; e agentes biológicos que incluem peptídeos, proteínas e fragmentos de anticorpos. Exemplos adequados de agentes biológicos incluem fosfatase alcalina e anticorpos anti-TNF, tais como infliximabe, adalimumabe, certulizumabe pegol, golimumabe e ustequinumabe.

[0127] Para o tratamento ou prevenção do câncer, a formulação pode compreender pelo menos um agente antineoplásico. Os agentes antineoplásicos adequados incluem fluorouracila; metotrexato; dactinomicina; bleomicina; etoposido; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatina; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed; oxaliplatina; e derivados e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Para a prevenção de câncer de cólon ou câncer colorretal, principalmente em pacientes que sofrem de colite, a formulação pode compreender os agentes anti-inflamatórios 5-ASA, sulindac, celecoxibe e/ou eflornitina (DFMO).

[0128] Para o tratamento ou prevenção de IBS, constipação, diarreia ou infecção, a formulação pode compreender pelo menos um agente ativo adequado para o tratamento ou prevenção dessas afecções.

[0129] Derivados e/ou sais farmacologicamente aceitáveis dos fármacos também podem ser usados na formulação. Um exemplo de um sal adequado de prednisolona é o succinato de sódio de prednisolona de metila. Um outro exemplo é o propionato de fluticasona.

[0130] A presente invenção tem aplicação particular no tratamento de IBD (particularmente, colite ulcerosa) ou na prevenção de câncer de cólon ou câncer colorretal (principalmente em pacientes com colite), ambos usando 5-ASA. Também tem aplicação como porta de entrada de fármacos na circulação sistêmica por meio do cólon. Isso é particularmente vantajoso para fármacos peptídicos e proteicos que são instáveis no trato gastrointestinal superior. A presente invenção também pode ser utilizada para fins de cronoterapia.

[0131] A formulação compreenderá tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz do ou de cada fármaco que pode ser de cerca de 0,01% em peso a cerca de 99% em peso, com base no peso total da formulação. A dosagem real seria determinada pela pessoa versada usando seu conhecimento geral comum. No entanto, a título de exemplo, as formulações de dose "baixa" tipicamente não compreendem mais do que cerca de 20% em peso do fármaco e, preferencialmente, compreendem de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 5% em peso do fármaco. As formulações de dose "alta" tipicamente compreendem pelo menos 40% em peso do fármaco e, preferencialmente, de cerca de 45% em peso a cerca de 85% em peso, por exemplo, cerca de 50% em peso ou cerca de 80% em peso.

[0132] A formulação da presente invenção pode compreender qualquer tamanho de núcleo. Em algumas modalidades, o fármaco pode estar presente no núcleo da formulação em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1.650 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 1.550 mg, ou de cerca de 150 mg a cerca de 1.500 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 1.450 mg, ou de cerca de 250 mg a cerca de 1.400 mg, ou de cerca de 300 mg a cerca de 1.350 mg, ou de cerca de 350 mg a cerca de 1.300 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 1.250 mg, ou de cerca de 450 mg a cerca de 1.200 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 1.150 mg, ou de cerca de 550 mg a cerca de 1.100 mg, ou de cerca de 600 mg a cerca de 1.050 mg, ou de cerca de 650 mg a cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 700 mg a cerca de 950 mg, de cerca de 800 mg a cerca de 1.600 mg, ou de cerca de 850 mg a cerca de 1.600 mg, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1.500 mg, ou de cerca de 950 mg a cerca de 1.400 mg ou de cerca de 1.000 a cerca de 1.300 mg, ou de cerca de 1.150 a cerca de 1.200 mg. Preferencialmente, o fármaco está presente no núcleo em uma quantidade selecionada a partir de cerca de 400 mg, cerca de 800 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.500 mg ou cerca de 1.600 mg.

[0133] As formulações da presente invenção podem ser preparadas usando os métodos discutidos acima.

EXEMPLOS

[0134] As modalidades preferenciais da presente invenção serão agora descritas com referência aos desenhos, nos quais: -

[0135] A Figura 1 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo a partir de cápsulas de 5-ASA revestidas de acordo com os Exemplos 1, Exemplo 2, Exemplo Comparativo 1 e Exemplo Comparativo 2, quando expostas a HCI de 0,1 M por 2 horas (dados não mostrados) e depois tampão de Krebs (pH 7,4) por 10 horas;

[0136] A Figura 2 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo a partir de cápsulas de 5-ASA revestidas de acordo com o Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo Comparativo 1, quando expostas a HCl de 0,1 N por 2 horas (dados não mostrados) e, em seguida, tampão de Sorensen (pH 6,8) por cerca de 18 horas (a) com α-amilase e (b) sem α-amilase.

[0137] A Figura 3 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo a partir de cápsulas de 5-ASA revestidas de acordo com o Exemplo Comparativo 2, quando expostas a HCI de 0,1 N por 2 horas (dados não mostrados) e, em seguida, tampão de Sorensen (pH 6,8) por cerca de 18 horas (a) com α-amilase e (b) sem α-amilase.

[0138] A Figura 4 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo a partir de comprimidos revestidos de 5-ASA de 1.600 mg de acordo com o Exemplo 3 e o Exemplo Comparativo 5, quando expostos a HCl de 0,1 M por 2 horas e, em seguida, tampão de Hank (pH 6,8) por 10 horas;

[0139] A Figura 5 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo a partir de comprimidos revestidos de 5-ASA de 1.600 mg de acordo com o Exemplo 3 e o Exemplo Comparativo 5, quando expostos a HCl de 0,1 M por 2 horas e depois ao tampão de Krebs (pH 7,4) por 10 horas;

MATERIAIS

[0140] Eudragit® S 100 foi adquirida da Evonik GmbH, Darmstadt, Alemanha. O amido de maís (Eurylon 6) foi adquirido da Roquette, Lestrem, França. O polissorbato 80 (Tween 80), butan-1-ol, citrato de trietila (TEC), etanol 95%, talco, fosfato de potássio monobásico (KH2PO4), difosfato de sódio di-hidratado dibásico (Na2HP04●2H20) e hidróxido de sódio foram todos adquiridos da Sigma-Aldrich, Buchs, Suíça. O Syloid 244 FP foi recebido de Grace, Discovery Sciences, Bélgica e Aerosil 300 de Evonik GmbH, Darmstadt, Alemanha. O HPMC (Pharmacoat 603) foi adquirido da Shin-Etsu e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel E3 ou Methocel E5) foi adquirida da Colorcon. O monoestearato de glicerila (GMS) foi adquirido da Cognis. (O polietilenoglicol (PEG) foi adquirido da Aldrich. O óxido de ferro vermelho e o óxido de ferro amarelo (Sicovit) foram adquiridos da BASF. As cápsulas de HPMC foram adquiridas da Qualicaps. A gelatina foi adquirida da Gelita. A solução de amônia (25%) foi adquirida da VWR International LTD, Poole, Reino Unido.

PREPARAÇÃO DE NÚCLEOS DE CÁPSULAS COM LIGADURA DE GELATINA

[0141] Os grânulos de 5-ASA foram preparados misturando 5-ASA com uma solução aquosa de HPMC em um granulador de alto cisalhamento a 550 rpm. Os grânulos foram passados através de uma peneira de 6,34 m (Comil) antes da secagem a 45 °C. Os grânulos secos foram então peneirados através de um moinho cônico de 1,6 mm.

[0142] As cápsulas de tamanho 00 foram preenchidas com 550 mg a 630 mg dos grânulos de 5-ASA secos e as cápsulas foram colocadas com uma ligadura de uma solução de gelatina a 21,8% e secas à temperatura ambiente.

PREPARAÇÃO DE NÚCLEOS DE COMPRIMIDOS

[0143] Núcleos de 1.600 mg de formato oblongo foram preparados de acordo com o método a seguir. A quantidade de cada componente por núcleo do comprimido é: 160 mg de mesalazina, 32 mg de hipromelose, 178 mg de celulose microcristalina, 54 mg de glicolato de amido de sódio, 2 mg de dióxido de silício coloidal e 1 mg de estearato de magnésio.

[0144] A mesalazina (8 kg) e uma solução aquosa que contém HPMC (160 g, Pharmacoat® 603) foram granuladas em um granulador misturador de alta velocidade. Os grânulos úmidos foram passados por uma peneira de 9,4 mm (Comil) antes de secar em um secador de leito fluidizado a uma temperatura de ar de entrada de cerca de 80 °C até a temperatura do produto atingir 42 °C. Os grânulos secos foram peneirados usando uma peneira raladora de 1,6 mm.

[0145] Os grânulos secos foram misturados com celulose microcristalina (Avicel® pH 102) e glicolato de amido de sódio (Explotab®) em um tambor de 80 litros por cerca de 20 minutos a 28 rpm. O estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) foram ambos pré-mesclados individualmente com cerca de 500 g da mistura de grânulos de mesalazina, celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio e passaram por uma peneira de 1 mm antes de serem adicionados ao restante da mistura. A mistura foi mesclada durante cerca de 5 minutos a 28 rpm para formar uma mescla de compressão final.

[0146] A compressão da mescla de compressão final foi realizada usando uma máquina compressora Fette P1200 combinada com um sistema de lubrificação externa (PKB). O estearato de magnésio foi pulverizado sobre os punções da máquina compressora a uma dose de 400 g/h.

[0147] As cápsulas e núcleos de comprimidos obtidos foram revestidos conforme discutido abaixo nos Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 a 9.

[0148] O EXEMPLO 1 (núcleos de cápsulas 5-ASA revestidos com camada única de uma mistura 70:30 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento aquosa que contém 5% de GMS e polissorbato 80).

[0149] O revestimento foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido (primeira preparação aquosa) e uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa (segunda preparação aquosa).

[0150] A dispersão de amido aquosa foi preparada dispersando amido de maís em butan-1-ol, seguido de água, sob agitação magnética. A razão de amido de maís:butan-1-ol:água era de 1:1:12,5. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição e depois resfriada sob agitação durante a noite.

[0151] A dispersão de Eudragit® S 100 aquosa foi preparada dispersando Eudragit® S 100 em água sob agitação de alta velocidade seguida de neutralização parcial (15 a 20%) com solução de amônia 1 N (obtida por diluição de solução de amônia a 25%).

[0152] A dispersão de Eudragit® S 100 aquosa 100 foi adicionada gota a gota à dispersão de amido para obter uma razão de Eudragit® S 100:amido de 70:30. A mistura foi agitada durante 1 hora e 60% de TEC (com base no peso do polímero Eudragit® S 100) e 5% de monoestearato de glicerila (GMS, com base no peso do polímero Eudragit ® S 100) foram adicionados e misturados por mais 1 hora. Uma suspensão aquosa de 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero Eudragit ® S 100) e

2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero Eudragit ® S 100) foi adicionada e a mistura foi misturada por mais 10 minutos, para formar uma preparação de revestimento de camada externa.

[0153] O GMS foi adicionado na forma de uma emulsão preparada a uma concentração de 5% p/p. O polissorbato 80 (de 40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão do GMS. Essa dispersão foi então aquecida a 75 °C durante 15 minutos sob forte agitação magnética para formar uma emulsão. A emulsão foi resfriada à temperatura ambiente e sob agitação.

[0154] A suspensão de pigmentos foi formada suspendendo pigmentos de óxido de ferro vermelho e amarelo em água por 10 minutos sob homogeneização.

[0155] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de cápsulas 5-ASA com ligadura de gelatina usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0156] Os parâmetros do revestimento por pulverização foram os seguintes: taxa de pulverização 2,5 a 3,4 g/min; pressão de pulverização de 0,4 bar; pressão padrão de 0,4 bar; fluxo de ar 40 m3/ h; temperatura do ar de entrada 54 a 60 °C; temperatura do ar de saída 41,4 a 42,5 °C; temperatura do produto 29,5 a 41 °C; velocidade do tambor 10 a 14 rpm.

[0157] O EXEMPLO 2 (núcleos de cápsulas 5-ASA revestidos com uma única camada de uma mistura 50:50 de Eudragit® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento aquosa que contém 10% de GMS e polissorbato 80).

[0158] O revestimento foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa (primeira preparação aquosa) e uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa (segunda preparação aquosa) usando o mesmo método descrito para o Exemplo 1 com 10% de GMS (com base no peso do polímero Eudragit® S 100).

[0159] A dispersão de Eudragit® S 100 aquosa foi adicionada gota a gota à dispersão de amido para obter uma razão de Eudragit® S 100:amido de 50:50.

[0160] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de cápsulas 5-ASA com ligadura de gelatina usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0161] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0162] O EXEMPLO 3 (núcleos de comprimido de 5- ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HMPC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento aquosa que contém 5% de GMS, com base no Eudragit® S 100 e polissorbato).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0163] A camada de isolamento foi aplicada a partir de uma mistura aquosa de HPMC e PEG 6000 a 20%.

[0164] A HPMC foi dissolvida em água sob agitação magnética e, em seguida, o PEG 600 foi adicionado para formar uma preparação de revestimento de camada de isolamento. A preparação do revestimento da camada de isolamento foi pulverizada sobre os núcleos de comprimidos de 5- ASA, usando uma drageadeira, até que a quantidade de revestimento da HPMC atingisse 3 mg/cm2, para formar os núcleos de comprimidos revestidos com camada de isolamento.

CAMADA EXTERNA

[0165] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa (primeira preparação aquosa) e uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa (segunda preparação aquosa) preparada de acordo com o Exemplo 1.

[0166] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0167] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram os seguintes: taxa de pulverização 2,0 a 2,8 g/min; pressão de pulverização de 0,4 bar; pressão padrão de 0,5 bar; fluxo de ar 40 m 3/h; temperatura do ar de entrada 52 a 60 °C; temperatura do ar de saída 40,0 a 45,0 °C; temperatura do produto 32,0 a 36,0 °C; velocidade do tambor 10 a 12 rpm.

[0168] O EXEMPLO COMPARATIVO 1 (núcleos de cápsulas 5-ASA revestidos com uma única camada de uma mistura 70:30 de Eudragit® S 100 e amido de alta amilose; preparação de revestimento "semiorgânico" que contém 5% de GMS, com base em Eudragit® S 100 e polissorbato).

[0169] O revestimento foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma solução de Eudragit ® S 100 orgânica.

[0170] A dispersão de amido aquosa foi preparada dispersando amido de maís em butan-1-ol, seguido de água, sob agitação magnética. A razão de amido de maís:butan-1-ol:água era de 1:2:25. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição e depois resfriada sob agitação durante a noite.

[0171] A solução de Eudragit® S 100 orgânica foi preparada dissolvendo Eudragit® S 100 em etanol a 96% sob agitação em alta velocidade.

[0172] A dispersão de amido foi adicionada gota a gota à solução de Eudragit® S 100 para obter uma razão de Eudragit® S 100:amido: de 70:30. A mistura foi agitada durante 1 hora e 29% de TEC (com base no peso do polímero Eudragit® S 100) e 5% de monoestearato de glicerila (GMS, com base no peso do polímero Eudragit® S 100) foram adicionados e misturados por mais 1 hora. Uma suspensão de 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero Eudragit® S) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero Eudragit ® S 100) em etanol foi adicionada e a mistura foi misturada por mais 10 minutos para formar uma preparação de revestimento da camada externa.

[0173] O GMS foi adicionado na forma de uma emulsão, conforme preparado no Exemplo 1.

[0174] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de cápsulas 5-ASA com ligadura de gelatina usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0175] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0176] O EXEMPLO COMPARATIVO 2 (núcleos de cápsulas de 5-ASA revestidos com camada única de uma mistura 70:30 de Eudragit® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento aquosa que contém 50% de talco).

[0177] O revestimento foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa usando o mesmo método descrito para o Exemplo 1, com talco (50% com base no peso total do polímero Eudragit® S 100) como o agente antiaderência em vez do GMS.

[0178] O talco foi adicionado na forma de uma suspensão aquosa com os pigmentos de óxido de ferro vermelho e amarelo.

[0179] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre cápsulas de 5-ASA revestidas da camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0180] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0181] O EXEMPLO COMPARATIVO 3 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "semiorgânico" que contém 5% de GMS e polissorbato).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0182] A camada de isolamento foi preparada e aplicada aos núcleos dos comprimidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 3.

CAMADA EXTERNA

[0183] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma solução de Eudragit® S 100 orgânica conforme descrito para o Exemplo Comparativo 1.

[0184] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0185] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 3.

[0186] O EXEMPLO COMPARATIVO 4 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "semiorgânico" que contém 50% de talco).

[0187] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma solução de Eudragit® S 100 orgânica usando o mesmo método descrito para o Exemplo Comparativo 1, com talco (50% com base no peso do polímero Eudragit® S 100) como o agente antiaderência em vez de GMS.

[0188] O talco foi adicionado como uma suspensão etanólica com os pigmentos de óxido de ferro vermelho e amarelo.

[0189] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento previamente usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0190] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 3.

[0191] O EXEMPLO COMPARATIVO 5 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "aquosa" que contém 50% de talco).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0192] A camada de isolamento foi preparada e aplicada aos núcleos dos comprimidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 3.

CAMADA EXTERNA

[0193] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma dispersão Eudragit® S 100 aquosa conforme descrito para o Exemplo Comparativo 2.

[0194] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0195] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0196] O EXEMPLO COMPARATIVO 6 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "aquosa" que contém 5% de talco).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0197] A camada de isolamento foi preparada e aplicada aos núcleos dos comprimidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 3.

CAMADA EXTERNA

[0198] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma dispersão Eudragit® S 100 aquosa como descrito para o Exemplo Comparativo 2 com talco (5% com base no peso do polímero Eudragit® S 100) como o agente antiaderência.

[0199] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0200] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0201] O EXEMPLO COMPARATIVO 7 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "aquosa" que contém 5% de talco e polissorbato 80).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0202] A camada de isolamento foi preparada e aplicada aos núcleos dos comprimidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 3.

CAMADA EXTERNA

[0203] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa usando o mesmo método descrito para o

Exemplo Comparativo 2, com talco (5% com base no teor total de sólidos de Eudragit® S 100) como o agente antiaderência.

[0204] O talco foi adicionado na forma de uma dispersão aquosa com Polissorbato 80 (de 40% com base no peso do talco).

[0205] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0206] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0207] O EXEMPLO COMPARATIVO 8 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com uma camada de isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "aquosa" que contém 5% de dióxido de silício coloidal).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0208] A camada de isolamento foi preparada e aplicada aos núcleos dos comprimidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 3.

CAMADA EXTERNA

[0209] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e de uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa, como descrito para o Exemplo Comparativo 2 com dióxido de silício coloidal a 5% (Aerosil® 300) como o agente antiaderência.

[0210] A sílica coloidal (Aerosil® 300) foi adicionada na forma de uma dispersão. O Aerosil 300 (de 5%, com base no peso total do polímero Eudragit® S 100) foi homogeneizado em água durante 10 minutos e, em seguida, adicionado à mistura da dispersão de amido aquosa e da dispersão de Eudragit® S 100 aquosa.

[0211] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg/cm2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0212] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 1.

[0213] O EXEMPLO COMPARATIVO 9 (núcleos de comprimido de 5-ASA de 1.600 mg revestidos com um isolamento de HPMC e uma camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit® S 100 e amido com alto teor de amilose; preparação de revestimento "aquosa” que contém dióxido de silício coloidal a 5%).

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0214] A camada de isolamento foi preparada e aplicada aos núcleos dos comprimidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 3.

CAMADA EXTERNA

[0215] O revestimento da camada externa foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e de uma dispersão de Eudragit® S 100 aquosa, como descrito para o Exemplo Comparativo 2 com dióxido de silício coloidal a 5% (Syloid 244 FP) como o agente antiaderência.

[0216] A sílica coloidal (Syloid 244 FP) foi adicionada na forma de uma dispersão. O Syloid 244 FP (de 5%, com base no peso total do polímero Eudragit® S 100) foi homogeneizado em água durante 10 minutos e, em seguida, adicionado à mistura da dispersão de amido aquosa e da dispersão de Eudragit® S 100 aquosa.

[0217] A preparação do revestimento da camada externa foi aplicada aos núcleos de comprimido de 5-ASA revestidos com camada de isolamento usando uma drageadeira, até que uma quantidade de revestimento de 5 mg//cm 2 de Eudragit® S 100 fosse obtida.

[0218] Os parâmetros de revestimento por pulverização foram conforme descritos para o Exemplo 3.

TESTE DE RESISTÊNCIA AO ÁCIDO

[0219] O teste de resistência ao ácido foi realizado usando um aparelho de desintegração e montagem de prateleira de descanso. 6 comprimidos ou cápsulas revestidos foram testados em HCl de 0,1 M durante 2 horas a 37 °C. Os comprimidos e cápsulas foram considerados resistentes aos ácidos se não fossem observadas fissuras visíveis ou deformação do revestimento.

[0220] A resistência aos ácidos dos comprimidos revestidos também foi determinada após tensão mecânica. 6 comprimidos foram submetidos a 100 rotações (25 rpm/4 minutos) em um testador de friabilidade, antes de serem testados em HCI de 0,1 M por 2 horas a 37 °C. TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO Nº 1 - ESTADO DE JEJUM SIMULADO, EM SEGUIDA, DISSOLUÇÃO EM TAMPÃO DE HANKS EM PH 6,8

[0221] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C. Para simular o estado de “jejum”, as cápsulas/comprimidos foram testados primeiro em HCI de 0,1 M por 2 horas, seguido por 10 horas em tampão de Hanks (pH 6,8).

[0222] O pH do tampão foi estabilizado em 6,8 ± 0,05 sendo aspergido continuamente com 5% de CO2/95% de O2. As medições de absorvância foram feitas em intervalos de 5 minutos, com um comprimento de onda de absorvância de 301 nm em HCI e 330 nm no tampão de Hanks (pH 6,8). TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO Nº 2 - ESTADO DE JEJUM SIMULADO, EM SEGUIDA, DISSOLUÇÃO EM TAMPÃO DE KREBS EM PH 7,4

[0223] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C.

[0224] Para simular o estado de “jejum”, os comprimidos/cápsulas foram testados primeiro em HCI de 0,1 M por 2 horas, seguido por 10 horas em tampão de Krebs (pH 7,4). TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO Nº 3 - ESTADO DE JEJUM SIMULADO, EM SEGUIDA, DISSOLUÇÃO EM TAMPÃO DE SORENSON EM PH 6,8

[0225] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C. As cápsulas/comprimidos revestidas(os) foram testadas(os) em tampão de Sorenson a pH 6,8 (35,4 mM de KH2PO4 + 35,6 mM de NaH2PO4).

[0226] Para simular o estado de “jejum”, cápsulas/comprimidos foram testadas(os) primeiro em HCI de 0,1 M por 2 horas usando um aparelho de desintegração seguido por 18 horas em tampão de Sorenson (pH 6,8). TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO Nº 4 - ESTADO DE JEJUM SIMULADO, EM SEGUIDA, DISSOLUÇÃO EM TAMPÃO DE SORENSON EM PH 6,8 COM 50 U/ML DE α-AMILASE (EFEITO DA LIBERAÇÃO DESENCADEADA DE α-AMILASE).

[0227] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C. As cápsulas/comprimidos revestidas(os) foram testadas(os) em tampão de Sorenson a pH 6,8 (35,4 mM de KH2PO4 + 35,6 mM de NaH2PO4) que contém 50 U (unidades)/ml de α- amilase derivada de B. licheniformis.

[0228] Para simular o estado de “jejum”, cápsulas/comprimidos foram testadas(os) primeiro em HCI de 0,1 M por 2 horas usando um aparelho de desintegração seguido por 18 horas em tampão de Sorenson (pH 6,8).

RESULTADOS CÁPSULAS REVESTIDAS

[0229] Os resultados apresentados nas Figuras 1 a 3 demonstram que as cápsulas revestidas preparadas de acordo com o método da presente invenção têm propriedades de dissolução melhoradas quando comparadas com as cápsulas revestidas dos Exemplos Comparativos.

[0230] No fluido gástrico simulado, todas as cápsulas revestidas testadas foram robustas por pelo menos 2 horas, independente da composição de revestimento. Além disso, em solução aquosa a pH 6,8 (dados não mostrados), nenhuma liberação de 5-ASA foi observada de qualquer uma das cápsulas testadas nas 10 horas em que as cápsulas foram expostas a condições simuladas do intestino delgado (teste de liberação de fármaco nº 1, tampão de Hank, pH 6,8). Notavelmente, a preparação do revestimento externo usando uma preparação do revestimento aquosa resultou em cápsulas revestidas que eram resistentes às condições simuladas do intestino delgado, independente da razão do amido (Exemplo 1 e 2) e independente do agente antiaderência usado, isto é, GMS ( Exemplo 1 e Exemplo 2) e talco (Exemplo Comparativo 2).

[0231] No entanto, deve-se notar que, uma vez que as cápsulas foram expostas a pH 7,4 (teste de liberação de fármaco nº 2, Figura 1), a liberação inicial de 5-ASA a partir de cápsulas revestidas preparadas de acordo com o método da presente invenção ocorreu mais cedo do que para o Exemplo Comparativo 1 de cápsulas (que foram preparadas usando uma preparação de revestimento "semiorgânica" convencional). Notavelmente, o aumento do teor de amido do revestimento não alterou significativamente o perfil de dissolução sob essas condições (Figura 1, compare os Exemplos 1 e 2). A substituição de GMS por talco como agente antiaderência resultou em um atraso na liberação inicial de 5-ASA (Figura 1, compare o Exemplo 1 e o Exemplo Comparativo 2).

DIGESTÃO ENZIMÁTICA

[0232] Em solução aquosa a pH 6,8, a liberação enzimática desencadeada foi observada para as cápsulas revestidas dos Exemplos 1 e 2 (testes de liberação de fármaco nº 3 e nº 4, Figura 2). Especificamente, a liberação inicial de 5-ASA foi observada quando α-amilase estava presente na solução tampão em pH 6,8. Isto é consistente com o documento WO2013/164315A em que foi descoberto que a presença de amido na camada externa permite a liberação de uma quantidade significativa do ativo quando exposto a enzimas do cólon, embora o pH do meio circundante esteja bem abaixo do limite de pH do segundo material polimérico. Este resultado também demonstra que a presença de enzimas do cólon no meio circundante é necessária para alcançar uma liberação significativa do ativo sob essas condições, evitando assim com eficiência a liberação prematura do fármaco.

[0233] O aumento do teor de amido do revestimento não alterou significativamente o perfil de dissolução sob essas condições.

[0234] Em contraste, embora a liberação desencadeada enzimática tenha sido observada para as cápsulas do Exemplo Comparativo 1 (que foram preparadas usando uma preparação de revestimento externo “semiorgânico" convencional), a liberação foi desencadeada mais tarde do que para as cápsulas revestidas dos Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção. Sem se limitar a qualquer teoria particular, os inventores acreditam que isso pode ser explicado por uma estrutura de filme mais apertada quando o revestimento é preparado a partir de uma preparação de revestimento "semiorgânico".

[0235] Os inventores também observaram que a substituição de GMS por talco como o agente antiaderência resulta em uma maior variabilidade na dissolução do revestimento e elimina a liberação enzimática desencadeada das cápsulas, comprometendo assim o mecanismo de liberação do fármaco quando o pH está abaixo do pH em que o polímero entérico se dissolve (Figura 3, Exemplo Comparativo 2). Portanto, os revestimentos que compreendem GMS como agente antiaderência são superiores aos que contêm talco como agente antiaderência. Além disso, uma vez que o talco é um agente antiaderência menos eficaz do que o GMS, é necessário usá-lo em quantidades maiores do que o GMS (50% em peso de talco com base em Eudragit® S 100 versus 10% em peso de GMS). Isso significa que a quantidade de excipientes no revestimento é significativamente maior, o que poderia impedir o acesso da amilase ao amido incorporado na matriz do filme.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

[0236] Os revestimentos foram aplicados aos comprimidos de 1.600 mg de 5-ASA revestidos com uma camada de isolamento de HPMC sem quaisquer dificuldades de processamento. Os resultados apresentados na Tabela 1 e nas Figuras 4 e 5 demonstram que os comprimidos revestidos preparados de acordo com o método da presente invenção têm resistência gástrica melhorada, bem como resistência gástrica após impacto mecânico (Exemplo 3) e propriedades de dissolução melhoradas quando comparados com os comprimidos revestidos dos Exemplos Comparativos.

[0237] No fluido gástrico simulado (HCI de 0,1 M por 2 horas), os comprimidos revestidos do Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 3 (ambos os quais usam GMS como o agente antiaderência) foram robustos por pelo menos 2 horas. Assim, o uso de GMS como agente antiaderência na camada de revestimento externa produz comprimidos revestidos que são gastrorresistentes, independentemente de uma preparação de revestimento aquosa ou semiorgânica ser usada para preparar a camada externa.

[0238] Os comprimidos revestidos do Exemplo Comparativo 5 ao Exemplo Comparativo 9 (todos os quais usam agentes antiaderência inorgânicos) não eram suficientemente robustos no fluido gástrico simulado, levando à liberação prematura de 5-ASA.

[0239] Além disso, os comprimidos revestidos do Exemplo 3 demonstraram 100% de resistência aos ácidos, mesmo após impacto mecânico. Em contraste, os comprimidos revestidos dos Exemplos Comparativos 5 a 9 demonstraram resistência aos ácidos muito fraca após impacto mecânico. TABELA 1

[0240] Quando os comprimidos revestidos foram testados in vitro para liberação de fármaco em tampão de Hanks de pH 6,8 para simular as condições do intestino delgado proximal, após exposição a condições gástricas simuladas (teste de liberação de fármaco nº 1), maior resistência à dissolução foi observada para os comprimidos revestidos do Exemplo 3 que compreendem 5% de GMS no revestimento externo do que para os comprimidos do Exemplo Comparativo 5 que compreendem talco no revestimento externo (Figura 4). Em particular, a liberação de 5-ASA a partir dos comprimidos do Exemplo 3 foi bem abaixo de 5% após 10 horas, enquanto os comprimidos revestidos do Exemplo Comparativo 5 mostraram cerca de 30% de liberação de 5-ASA após 10 horas.

[0241] Além disso, após a exposição ao tampão de Krebs de pH 7,4 (teste de liberação de fármaco nº 2) para simular as condições da região ileo-colônica, a rápida liberação desencadeada por pH de 5-ASA foi observada para os comprimidos revestidos do Exemplo 3 que contêm 5% de GMS (Figura 5) no revestimento externo, indicando que uma vez que o gatilho de pH do polímero entérico é alcançado (pH acima de 7), ocorre rápida dissolução do revestimento e liberação do fármaco. A substituição de GMS por talco como agente antiaderência (Exemplo Comparativo 5) resultou em um atraso na liberação inicial de 5-ASA, dissolução mais lenta do revestimento e, portanto, liberação mais lenta de 5-ASA (Figura 5).

[0242] Assim, pode ser visto que a combinação de um agente antiaderência orgânico e uma preparação do revestimento externo aquosa produz formulações de liberação retardada que são superiores às formulações comparativas.

[0243] Será observado que a invenção não é restrita aos detalhes descritos acima com referência às modalidades preferenciais, mas que inúmeras modificações e variações podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações a seguir.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de produção de uma formulação de fármaco de liberação retardada para administração oral para entregar um fármaco ao cólon, em que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende: formar um núcleo que compreende um fármaco; combinar uma primeira preparação aquosa de um polímero enzimaticamente degradável que é degradável por enzimas bacterianas do cólon; uma segunda preparação aquosa de um polímero entérico formador de filme que tem um limite de pH de cerca de pH 6 ou superior; e um agente de antiaderência orgânico, para formar uma preparação de revestimento de camada externa; e revestir o núcleo com a preparação de revestimento de camada externa para formar um núcleo revestido de camada externa.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a segunda preparação aquosa é formada suspendendo-se o polímero entérico em água sob agitação para formar uma suspensão e neutralizando-se parcialmente a suspensão com uma base.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base é adicionada à suspensão em uma quantidade suficiente para neutralizar de cerca de 10% a cerca de 30%, preferencialmente de cerca de 15% a 20%, dos grupos de ácido carboxílico no polímero entérico.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a suspensão é parcialmente neutralizada com o uso de amônia aquosa.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a amônia aquosa tem uma concentração de cerca de 0,5 N a cerca de 2 N, preferencialmente cerca de 1 N.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente de antiaderência orgânico está na forma de uma dispersão aquosa.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dispersão aquosa compreende um tensoativo.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é não iônico.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é hidrofílico.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente de antiaderência orgânico é monoestearato de glicerila (GMS) ou ácido esteárico.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o núcleo é pré-revestido com uma camada de isolamento que compreende um polímero não iônico formador de filme que é solúvel no fluido gastrointestinal; ou uma camada interna que compreende um material polimérico que é solúvel no fluido intestinal ou gastrointestinal, em que o dito material polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero de ácido policarboxílico que é pelo menos parcialmente neutralizado e um polímero não iônico, desde que, em que o dito o material polimérico é um polímero não iônico, a dita camada interna compreenda pelo menos um aditivo selecionado a partir de um agente tampão e uma base; ou a camada de isolamento e a camada interna.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a camada interna compreende um agente tampão e uma base.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a preparação de revestimento de camada externa não compreende mais do que cerca de 5% v/v de solvente orgânico.

14. Formulação de fármaco de liberação retardada para administração oral para entregar um fármaco ao cólon, em que a dita formulação é caracterizada pelo fato de que compreende:

um núcleo que compreende um fármaco, e uma camada de revestimento externa para o núcleo, em que a camada de revestimento externa compreende uma mistura de um polissacarídeo enzimaticamente degradável que é degradável por enzimas bacterianas do cólon, em que um polímero entérico formador de filme tem um limite de pH em cerca de pH 6 ou superior, e um agente de antiaderência orgânico; em que a camada de revestimento externa compreende não mais do que cerca de 5.000 ppm de solvente orgânico livre residual; e/ou em que a camada de revestimento externa compreende pelo menos 10% em peso de pelo menos um plastificante com base no peso do polímero entérico formador de filme.

15. Formulação de fármaco de liberação retardada, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende uma camada interna localizada entre o dito núcleo e a dita camada de revestimento externa, em que a dita camada interna compreende um polímero não iônico formador de filme que é solúvel no fluido gastrointestinal, um agente tampão e uma base.

16. Formulação de fármaco de liberação retardada, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que compreende uma camada de isolamento localizada na superfície do núcleo, em que a dita camada de isolamento compreende um polímero iônico formador de filme que é solúvel no fluido gastrointestinal.