BR112021000576A2 - Compostos para uso no tratamento da fasciolíase - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e) e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento ou prevenção da fasciolíase. alguns desses compostos são novos per se e também possuem atividade como inibidores do crescimento do schistosoma. a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, sais ou solvatos e ao uso de tais compostos novos como medicamentos, principalmente no tratamento ou prevenção da esquistossomose, também conhecida como bilharziose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS PARA USO NO TRATAMENTO DA FASCIOLÍASE”. Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) e (1e) e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento ou prevenção de fasciolíase, também conhecida como fasciolose. A invenção também se refere a compostos de fórmula (1e) per se que possuem atividade como inibidores do crescimento de Schistosoma. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, sais ou solvatos e ao uso de tais compostos novos como medicamentos, principalmente no tratamento ou prevenção da esquistossomose, também conhecida como bilharziose. Antecedentes da Invenção

[0002] Fasciola hepática, também conhecida como parasita do fígado comum ou parasita do fígado de ovelha, é um trematódeo parasita da classe Trematoda, filo Platyhelminthes. Fasciola gigantica é outro trematódeo tão intimamente relacionado a F. hepática em termos de genética, comportamento e estruturas morfológicas e anatômicas que é notoriamente difícil distingui-los, Rokni MB, Mirhendi H, Mizani A, Mohebali M, Sharbatkhori M, Kia EB , Abdoli H, Izadi S (2010). "Identificação e diferenciação de Fasciola hepática e Fasciola gigantica usando um método de enzima simplesde PCR de restrição". Experimental Parasitology.124(2) 209–213. Essas espécies de parasitas infectam o fígado de vários mamíferos, incluindo humanos. A doença causada pelo parasita é chamada fasciolíase ou fasciolose. A fasciolíase é uma das doenças mais importantes dos animais de gado ruminantes e afeta milhões de pessoas, induzindo patologias hepáticas crônicas. Mas-Coma S, Valero MA, Bargues MD (2014) Fasciolíase. Adv Ecp Med Bio 766: 77–114. A fasciolíase é frequentemente adquirida através da ingestão de metacercárias do parasita encistadas nas plantas.

[0003] O triclabendazol (TCBZ) é o único medicamento recomen- dado pela OMS contra a fasciolíase em humanos. As taxas de cura são altas, enquanto as reações adversas após o tratamento são geralmente temporárias e leves. O regime recomendado é de 10 mg/kg de peso corporal administrado em dose única tanto na prática clínica como nas intervenções de quimioterapia preventiva. Na prática clínica, quando ocorre falha do tratamento, a dosagem pode ser aumentada para 20 mg/kg de peso corporal em duas doses divididas com 12-24 horas de intervalo.

[0004] O triclabendazol também é usado no controle da fasciolíase de animais de gado em muitos países. No entanto, o uso veterinário de triclabendazol por longo prazo causou o aparecimento de resistência em F. hepática. Em animais, a resistência ao triclabendazol foi descrita na Austrália (Overend DJ, Bowen FL (1995). "Resistance of Fasciola hepática to triclabendazole". Aust. Vet. J.72(7): 275–6), Ireland (O’Brien, D.J., (1998). “Fasciolosis: a threat to livestock”. Irish Vet. J. 51, 539– 541), Scotland (Mitchell GB, Maris L, Bonniwell MA (1998). "Triclabendazole-resistant liver fluke in Scottish sheep".Vet. Rec.143 (14): 399) e os Países Baixos (Moll L, Gaasenbeek CP, Vellema P, Borgsteede FH (2000). "Resistance of Fasciola hepática against triclabendazole in cattle and sheep in The Netherlands". Vet. Parasitol. 91 (1–2): 153–8). Um artigo mais recente sugeriu que, além da resistência ao TCBZ em pelo menos 30 propriedades em todo o mundo, ela foi demonstrada em pessoas na Holanda, Chile, Túrquia and Peru, Jane M. Kelley, Timothy P. Elliott, Travis Beddoe, Glenn Anderson, Philip Skuce, Terry W. Spithill (2016) “Current Threat of Triclabendazole Resistance in Fasciola hepática”, Trends in Parasitology, 32 (6), 458-

469. Outra característica do uso de triclabendazol no manejo de parasitas hepáticos em bovinos é o período de carência estendido de 56 dias. Tribex (suspensão oral a 5% de triclabendazol para ovelhas) “Summary of Product Characteristics”, 2013. Portanto, foi sugerido que opções adicionais de tratamento sejam necessárias, Geary TG (2012) “Are new anthelmintics needed to eliminate human helminthiases?” Curr Opin Infect Dis 25: 709–717.

[0005] A esquistossomose é uma das principais doenças negligen- ciadas que afeta mais de 200 milhões de pessoas na África subsaariana, no Oriente Médio e na América do Sul. É uma doença parasitária causada por vermes planos do gênero Schistosoma, como S. mansoni, S. haemotobium e S. japonicum. As infecções são devidas ao estágio larval do verme, que depois se desenvolve através de um estágio juvenil até os vermes adultos.

[0006] Dois fármacos, praziquantel e oxamniquine, são aprovadas para o tratamento da esquistossomose. A oxamniquina tem um espectro estreito de atividade (apenas S. mansoni). O praziquantel é utilizado mundialmente contra todas as três espécies de vermes, mas é conhecido por não ter eficácia contra vermes juvenis. Arteméter também mostra atividade contra esquistossomos em humanos quando testado em doses repetidas, mas como é amplamente utilizado em terapias combinadas à base de artemesina para o tratamento da malária, não é considerado um composto viável para o tratamento e controle da esquistossomose, pois seu uso contra infecções por helmintos pode gerar fármacos -parasitas resistentes à malária (Keiser J, Utzinger J. Curr Opin Infect Dis. 2007 Dec;20(6):605-12).

[0007] O status atual da pesquisa sobre novos anti-schistosomas foi o assunto de uma edição da Future Medicinal Chemistry (2015 Volume 7, Issue 6). Existem muitos exemplos de reaproveitamento de moléculas de fármacos existentes e aplicações de mecanismos de fármacos humanas conhecidos para descobrir novos tratamentos para a esquistossomose. O primeiro inclui Abdulla, MH, et al. (2009) "Drug discovery for schistosomiasis: hit and lead compounds identified in a library of known drugs by medium-throughput phenotypic screening." PLoS Negl Trop Dis 3(7): e478; Dissous, C. and C. G. Grevelding (2011) "Piggy-backing the concept of cancer drugs for schistosomiasis treatment: a tangible perspective?" Trends Parasitol 27(2): 59-66; and Neves B.J. “The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidate in schistosome drug discovery” Medicinal Chemistry Communications, 2016, 7, 1176 and Pasche, V., et al. (2018). "Screening a repurposing library, the Medicines for Malaria Venture Stasis Box, against Schistosoma mansoni." Parasit Vectors 11(1): 298.

[0008] As aplicações de alvos de fármacos humanos conhecidos no campo incluem Kuntz, A. N., et al. (2007). "Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni: an essential parasite enzyme and a key drug target." PLoS Med 4(6): e206; Long, T., et al. (2010). "Schistosoma mansoni Polo-like kinase 1: A mitotic kinase with key functions in parasite reproduction." Int J Parasitol 40(9): 1075-1086; Rojo-Arreola, L., et al. (2014). "Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat the helminth disease, schistosomiasis PLoS One 9(1): e87594; Jacques, S. A., et al. (2015). "Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD(+) Catabolizing Enzyme."Journal of Medicinal Chemistry 2015 58(8): 3582-3592; Mader, P., et al. (2016). "Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents." ChemMedChem 2016, 11, 1 – 11; Heimburg, T., et al. (2016). "Structure-Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 from Schistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis." J Chem Inf Model 2014 54(10): 3005- 3019 e Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6): 2423-2435.

[0009] O teste em grande escala em Schistosoma intacto foi limitado pela tecnologia disponível Ramirez B, B. Q et al (2007)

"Schistosomes: challenges in compound screening." Expert Opinion on Drug Discovery 2: S53-361; Sayed, A. A., et al. (2008) "Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis." Nat Med 14(4): 407-412. Descrevemos recentemente um novo método para triagem de alto rendimento usando Schistosoma em estágio larval e, posteriormente, utilizamos esta metodologia para identificar um conjunto de moléculas de alinhamento. Paveley, R. A., et al. (2012) "Whole organism high-content screening by label-free, image-based Bayesian classification for parasitic diseases." PLoS Negl Trop Dis 6(7): e1762 and Mansour, N. R., et al. (2016) "High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Adult Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4): e0004659. O último trabalho descreveu um derivado de imidazopirazina (LSHTM- 1945) com atividade relativamente fraca de 4,9-6,7M contra os estágios larval, juvenil e adulto de S. mansoni.

[0010] WO2014078813A1 divulga a preparação de imidazopira- zinas para o tratamento de doenças parasitárias, predominantemente malária, leishmaniose e tripanossomíase. WO2012080232A1 divulga a preparação de imidazopirazinas substituídas como inibidores de Mps-1 e TKK úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos. WO2007096764A2 revela a preparação de derivados de heteroarilo bicíclicos como moduladores do receptor canabinoide. Além disso, Kayagil, I. e S. Demirayak (2011). "Synthesis of some 2,3,6,8- tetraarylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives by using either reflux or microwave irradiation method, and investigation their anticancer activities." Turk. J. Chem. 35(1): 13-24. WO2016133935 divulga uma série de pirazolo[1,5-c]pirimidinas como inibidores de quinase para o tratamento de uma variedade de cânceres. WO2018130853A1 divulga compostos de fórmula (1a), (1b), (1c) e (1d) e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que têm atividade como inibidores do crescimento de Schistosoma .

[0011] Permanece uma necessidade na técnica de outros compos- tos ativos como antiparasitas e como antiesquistossomos com boas propriedades farmacocinéticas, combinados (no caso de anti- esquistossomos) com atividade suficiente contra todas as três principais espécies infecciosas de verme e contra ambos os vermes, juvenis e adultos. Sumário da Invenção

[0012] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo metila, ou C4- C7 cicloalquilmetila; R2 é H, F, Cl ou OMe; R3 é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH2OPO(OH)OH; R4 é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH2OPO(OH)OH; desde que R3 e R4 ambos não possam ser H; ou R3 e R4 combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol conforme mostrado abaixo ou R5 é H, F, Cl ou OMe; R6 é H, F, Cl ou OMe; X é N ou C-R7 R7 (quando presente) é H ou F; R8 é SF5, Br, C1-C3 alquila opcionalmente substituída por até sete átomos de F, C3-C4 cicloalquila, OCH2C ≡ CH ou OC1-C3 alquila opcionalmente substituída por até sete átomos de F; R9 é H; e R10 é H, F ou Me para uso no tratamento ou prevenção da fasciolíase.

[0013] Em uma segunda modalidade, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da fasciolíase.

[0014] Em uma terceira modalidade, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir fasciolíase, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para um paciente em necessidade do mesmo.

[0015] Os compostos de fórmula (1e) e os sais ou solvatos farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos são novos. Por conseguinte, em uma quarta modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (1e), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR1, R2, R3, R4, R5, R6, X, R7, R8, R9 e R10 conforme definido acima.

[0016] Em uma quinta modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1e)conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[0017] Numa sexta modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da esquistossomose.

[0018] Em uma sétima modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da esquistossomose.

[0019] Em uma oitava modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento da esquistossomose que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade.

[0020] Em uma nona modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Descrição Detalhada da Invenção A. Definições

[0021] As seguintes definições aplicam-se aos termos usados ao longo deste relatório descritivo, a menos que de outra forma limitados em instâncias específicas.

[0022] Como utilizado neste documento, o termo "alquil" significa grupos hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada.

Exemplos de grupos alquil incluem grupos metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, t-butila, i-butil e sec-butila.

[0023] Como utilizado neste documento, o termo "cicloalquil" signi- fica um grupo hidrocarboneto saturado cíclico. Exemplos de cicloalquil incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil e ciclohexila.

[0024] Como utilizado neste documento, o termo "cicloalquilmetil" significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico ligado ao resto da molécula através de uma ponte de metileno. Exemplos de grupos cicloalquilmetil incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetil e ciclo-hexilmetila.

[0025] Como utilizado neste documento, o termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Flúor, cloro e bromo são particularmente preferenciais.

[0026] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal como aqueles descritos em textos padrão sobre formação de sal, ver por exemplo: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA / Wiley-VCH, 2002), ou SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19. Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. Em particular, os sais adequados formados com ácidos de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como ácidos alcano carboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são substituídos ou não substituídos, por exemplo, por halogênio, como saturados ou ácidos di-carboxílicos insaturados, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, tais como aminoácidos, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como C1-C4 ácidos alquil- ou aril-sulfônicos - que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados a partir de clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico,

tartárico, acético, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, lático, salicílico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, p-toluenossulfônico, fórmico, benzoico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico, isetiônico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico e ácidos glutâmicos, lisina e arginina. Outros ácidos, que podem ou não ser em si mesmos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.

[0027] Os sais de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos, por exemplo sais de potássio e sódio, metais alcalino-terrosos, por exemplo os de cálcio e magnésio, e sais com bases orgânicas, por exemplo diciclo-hexilamina, N-metil-D- glucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono, di ou tri-alquilamina inferior, por exemplo etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil- , trietil-, tributil- ou dimetil-propilamina, ou um mono- -, di- ou tri-hidróxi- alquilamina inferior, por exemplo mono-, di- ou trietanolamina. Sais internos correspondentes podem além disso ser formados.

[0028] “Solvato farmaceuticamente aceitável” significa um comple- xo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, água ou etanol. Aqueles versados na técnica de química orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais são reagidos ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato." Solvatos, tais como hidratos, existem quando a droga incorpora solvente, tal como água, na rede cristalina em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. As substâncias de fármacos são rotineiramente triadas quanto à existência de hidratos, uma vez que estas podem ser encontradas em qualquer fase do processo de fabricação da droga ou mediante armazenamento da substância de droga ou da forma de dosagem. Os solvatos são descritos em S. Byrn et al., Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): p. 954-954, and Water- Insoluble Drug Formulation, 2nd ed. R. Liu, CRC Press, page 553, que são incorporados neste documento por referência.

[0029] "Terapia", "tratamento" e "tratando" incluem tanto o tratamento preventivo quanto curativo de uma condição, doença ou distúrbio. Também inclui retardar, interromper, controlar ou interromper a progressão de uma condição, doença ou distúrbio. Também inclui prevenção, cura, desaceleração, interrupção, controle ou cessação dos sintomas de uma condição, doença ou distúrbio.

[0030] O termo “paciente” inclui tanto humanos quanto animais. B. Compostos

[0031] A invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de fasciolíase.

[0032] A invenção também fornece um composto de fórmula (1a') ou (1b') ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

em que: R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituídas por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituídas por um grupo metila, ou C4-C7 cicloalquilmetila; R2 é H, F, Cl ou OMe; R3 é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH2OPO(OH)OH; R4 é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH2OPO(OH)OH; desde que R3 e R4 não possam ser ambos H; ou R3 e R4 combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol conforme mostrado abaixo ou R5 é H, F, Cl ou OMe; R6 é H, F, Cl ou OMe; R7 é H ou F; R8 is SF5 ou C1-C3 alquil substituído por três a sete átomos de F; R9 é H; e R10 é H, F ou Me para uso no tratamento ou prevenção da fasciolíase.

[0033] A invenção também fornece um composto de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. B0. Estruturas Principais

[0034] Em algumas modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1a), conforme definido acima.

[0035] Em outras modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1b), conforme definido acima.

[0036] Em outras modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1c), conforme definido acima.

[0037] Em outras modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1d), conforme definido acima.

[0038] Em outras modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1e), conforme definido acima.

[0039] Em outras modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1a’), conforme definido acima.

[0040] Em outras modalidades, o composto para uso da invenção é de fórmula (1b’), conforme definido acima. B1. Substituinte R1

[0041] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquil opcionalmente substituído por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído por um grupo metila, e C4-C7 cicloalquilmetila.

[0042] R1 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropil opcionalmente substituído por um grupo metila, ciclobutila, ciclopropilmetila, CHF2, CF3 e CH2CF3.

[0043] R1 é mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, CF3 e CH2CF3. B2. Substituinte R2

[0044] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl e OMe.

[0045] R2 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl.

[0046] R2 é mais preferencialmente F ou Cl.

[0047] R2 é mais preferencialmente F. B3. Substituinte R3

[0048] R3 é selecionado grupo que consiste em H, OH, OMe, OPO(OH)OH e OCH2OPO(OH)OH.

[0049] R3 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, OMe e OPO(OH)OH.

[0050] R3 mais preferencialmente H. B4. Substituinte R4

[0051] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, OMe, OPO(OH)OH e OCH2OPO(OH)OH.

[0052] R4 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, OMe e OPO(OH)OH.

[0053] R4 é mais preferencialmente OH.

[0054] Alternativamente, e preferencialmente, substituintes R3 e R4 modem combinar, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol, conforme mostrado abaixo ou em que: R9 é H; e R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Me.

[0055] Em uma modalidade preferencial do indazol, R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e Me

[0056] Em uma modalidade mais preferencial do indazol, os substituintes R9 e R10 ambos são H. B5. Substituinte R5

[0057] R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl e OMe.

[0058] R5 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em H e OMe.

[0059] R5 é mais preferencialmente H. B6. Substituinte R6

[0060] R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl e OMe.

[0061] R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F. B7. Substituinte X

[0062] X é N ou C-R7, em que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.

[0063] Em uma modalidade, X é C-R7. B8. SubstituinteR8

[0064] R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em SF 5, Br, C1-C3 alquil opcionalmente substituído por até sete átomos de F; C3-C4 cicloalquila; OCH2C≡CH e OC1-C3 alquil opcionalmente substituído por até sete átomos de F.

[0065] Alternativamente, R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em SF5 e C1-C3 alquil substituído por três a sete átomos de F.

[0066] R8 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, isopropil CH2CF3, OCF3, OiPr, CF3, CF2CF3 e SF5.

[0067] Alternativamente, R8 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em CF3, CF2CF3 e SF5. B9. Combinações de substituintes R2 a R6

[0068] Combinações preferenciais de substituintes R2 a R6 incluem:

, , e . B10. Combinações de Substituintes X e R8

[0069] Combinações preferenciais de substituintes X e R8 incluem:

[0070] Combinações alternativas preferidas de substituintes X e R8 incluem: , , , , e B11. Modalidades específicas de compostos de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) e (1e)

[0071] Várias modalidades dos substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, R7, R8, R9 e R10 foram discutidos em B1 a B10 acima. Estas modalidades de "substituinte" podem ser combinadas com qualquer uma das modalidades de "estrutura central", discutidas em B0 acima, para formar outras modalidades de compostos de fórmula (1a), (1a’), (1b), (1b’), (1c), (1d) e (1e). Todas as modalidades de compostos de fórmula (1a), (1a’), (1b), (1b’), (1c), (1d) e (1e) formados pela combinação das modalidades "substituinte" e "estrutura central", discutidos acima, estão dentro do escopo da presente invenção, e algumas outras modalidades preferenciais dos compostos de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c), (1d) e (1e) são fornecidos abaixo.

[0072] Em um aspecto preferencial da primeira à nona modalidades, a invenção fornece (i) um composto de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c), (1d) ou (1e) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de fasciolíase; (ii) uso de um composto de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c), (1d) ou (1e) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento da fasciolíase; (iii) um método para tratar ou prevenir fasciolíase compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c), (1d) ou (1e)', ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para um paciente em necessidade; (iv) um composto de fórmula (1e), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (v) um composto de fórmula (1e), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da esquistossomose; (vii) o uso de um composto de fórmula (1e), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um medicamento para o tratamento de esquistossomose (viii) um método para tratar de esquistossomose compreendendo administração de uma quantidade terapeucaticamente eficaz de um composto da fórmula (1e), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para um paciente em necessidade; e (ix) uma composição farmacêutica que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1e), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável em que:

R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila opcionalmente substituído com um grupo metila, ciclobutila, ciclopropilmetila, CHF2, CF3 ou CH2CF3; R2 é H, F ou OMe; ou R2 é H, F ou Cl; R3 é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH; R4 é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH; desde que R3 e R4 não possam ser ambos H; ou R3 e R4 se combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol, conforme mostrado abaixo; ou R5 é H ou OMe; R6 é H ou F; X é N ou C-R7 em que R7 é H ou F; ou X é C-R7 em que R7 é H ou F; R8 é CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, OCF3, OCH(CH3)2, ciclopropila, cicolbutil ou SF5; ou R8 é CF3, CF2CF3 ou SF5; R9 é H; e R10 é H.

[0073] Em um aspecto mais preferido da primeira à nona modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c), (1d) ou (1e) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, CF3 ou CH2CF3; ou R1 é etila, isopropila, ciclopropila, CF3 ou CH2CF3; R2 é F;

R3 é H; R4 é OH; ou R3 e R4 se combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol, conforme mostrado abaixo; ou R5 é H; R6 é H ou F; X é C-R7 em que R7 é H ou F; R8 é CF3, CF2CF3 CH(CH3)2 ou SF5; ou R8 é CF3, CF2CF3 ou SF5; R9 é H; e R10 é H.

[0074] Em um aspecto ainda mais preferido da primeira à nona modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c), (1d) ou (1e) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é etila, isopropila, ciclopropila, CF3 ou CH2CF3; R2 a R6 são selecionados para fornecer a estrutura: , , ou ;e R7 e R8 são selecionados para fornecer a estrutura:

ou R7 e R8 são selecionados para fornecer a estrutura: , , , , ou .

[0075] Os seguintes compostos representam modalidades específicas de uso na primeira, segunda e terceira modalidades da invenção: Exemplo 1: 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 2: 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol Exemplo 3: ácido 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfônico Exemplo 4: 4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]fenol Exemplo 5: 2-metóxi-4-(2-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il) Exemplo 6: 3-fluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 7: 2-metóxi-5-[2-etila-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol

Exemplo 8: 3-fluoro-4-[2-etila-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 9: 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 10: 3-fluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 11: 3-fluoro-4-[2-difluorometil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 12: 3-fluoro-4-[2-trifluorometil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 13: 2-metóxi-5-[2-ciclopropil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 14: 3-fluoro-4-[2-ciclopropil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 15: 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 16: 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 17: 3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 18: 2-metóxi-5-[2-(propan-1-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 19: 3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 20: 4-(2-isopropil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)-3-metoxifenol Exemplo 21: 4-fluoro-5-{2-propan-2-il-6-[3- trifluorometilfenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-1H-indazol Exemplo 22: 7-metóxi-5-{2-(propan-2-il)-6-[3- trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol

Exemplo 23: 2-metóxi-5-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5- c]pirimidin-3-il)fenol Exemplo 24: 3,5-difluoro-4-(2-isopropil-5-(3- (trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol Exemplo 25: 5-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5- c]pirimidin-3-il)-2-metoxifenol Exemplo 26: 2-metóxi-5-[2-(ciclopropilmetil)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 27: 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 28: Ácido 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfônico Exemplo 29: 4-fluoro-5-{2-trifluorometil-6-[3- (pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol Exemplo 30: 2-metóxi-5-[2-(trifluorometil)-6-[3- (pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 31: 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[3- (pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 32: 4-fluoro-5-{2-ciclopropil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol Exemplo 33: 3, 5-difluoro-4-[2-(1-metil-cicloprop-1-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 34: 4-(2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5-difluorofenol Exemplo 35: 4-(2-ciclobutil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)-3,5-difluorofenol Exemplo 36: 3, 5-difluoro-4-[2-etil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 37: 4-fluoro -5-{2-etil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 1H-indazol

Exemplo 38: 3,5-difluoro-4-(6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2,2,2- trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol Exemplo 39: 3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 40: Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2- (propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}fenoxifosfônico Exemplo 41: Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2- metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}fenoxifosfônico Exemplo 42: 3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol Exemplo 43: 2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 44: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol Exemplo 45: 4-{2-etil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol Exemplo 46: 2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-(pentafluoro- 6-sulfanoil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 47: 3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- isopropilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol Exemplo 48: 4-(2-etil-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5- c]pirimidin-3-il)-3,5-difluorofenol Exemplo 49: 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Exemplo 50: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-trifluorometil fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 51: 2-Isopropil-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-6-(3-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 52: 4-[2-Etil-6-(3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]-3,5-difluoro-fenol

Exemplo 53: 3,5-Difluoro-4-[6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-metil- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-fenol Exemplo 54: 5-{2-ciclopropil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-4-fluoro-1H-indazol Exemplo 55: 4-Fluoro-5-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-indazol Exemplo 56: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol Exemplo 57: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 58: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3-pentafluoroetil- fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c]pirimidina Exemplo 59: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3- pentafluoroetil-fenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidina Exemplo 60: 4-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3,5-difluoro-fenol Exemplo 61: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c]pirimidina Exemplo 62: Ácido mono-{4-[2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenil} éster fosfórico Exemplo 63: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 64: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 65: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 66: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 67: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

Exemplo 68: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 69: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro- etil)-fenil]-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 70: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6-(3- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 71: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-trifluorometóxi- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 72: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-trifluorometóxi-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 73: 6-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 74: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-2- isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 75: 2-Etil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil- fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 76: 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 77: 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 78: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-prop-2-inilóxi- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 79: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 80: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol Exemplo 81: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropóxi-fenil)- 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 82: 6-(3-Ciclobutil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

Exemplo 83: 3-(4-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 84: 6-(3-Ciclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H- indazol-5-il)- 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 85: 6-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 86: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropóxi-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 87: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(2-isopropil-piridin-4-il)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 88: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6-(2- trifluorometil-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina Exemplo 89: 3,5-Difluoro-4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-8-isopropil- purin-9-il]-fenol Exemplo 90: 3-fluoro-4-[8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H- purin-9-il]fenol

[0076] Os seguintes compostos representam modalidades específicas de uso da primeira à nona modalidades da invenção: Exemplo 91: 2-metóxi-5-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2- a]piridin-3-il]fenol Exemplo 92: 2-metóxi-5-[2-isopropil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenol Exemplo 93: 3-fluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]fenol Exemplo 94: 3-fluoro-4-[2-isopropil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]fenol C. Composições

[0077] Os compostos da invenção destinados a utilização farma- cêutica podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais outras fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Consequentemente, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1e) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0078] As composições farmacêuticas adequadas para a entrega de compostos da presente invenção e os métodos para a sua preparação serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Essas composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19ª edição (Mack Publishing Company, 1995). D. Métodos de Uso

[0079] Esta invenção também se refere a compostos de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) e 1 (e) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de fasciolíase. O sujeito a ser tratado pode ser um humano ou um animal.

[0080] Esta invenção também é direcionada ao uso de compostos de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) e (1e) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento da fasciolíase.

[0081] Esta invenção também é direcionada a um método para o tratamento de fasciolíase compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e), conforme definido acima, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo a um paciente em necessidade.

[0082] Esta invenção é também dirigida a compostos de fórmula

1(e), conforme definida acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia, em particular para o tratamento de esquistossomose.

[0083] Esta invenção é também dirigida ao uso de compostos de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tratamento de esquistossomose.

[0084] Esta presente invenção também é direcionada a um método para tratar a esquistossomose compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1e), conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.

[0085] A quantidade de ingrediente ativo que é necessária para alcançar um efeito terapêutico irá, evidentemente, variar com o compos- to particular, a via de administração, o sujeito a ser tratado, incluindo o tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do sujeito e a função renal e hepática do sujeito e o distúrbio ou doença particular a ser tratado, bem como a sua gravidade. Um médico, veterinário ou clínico de conhecimento comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade efetiva da droga necessária para prevenir, conter ou interromper o progresso da condição. E. Metodologia Sintética Geral

[0086] Os métodos utilizados para a síntese dos compostos da invenção são ilustrados pelos esquemas abaixo. Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação destes compostos estão disponí- veis em fornecedores comerciais ou podem ser preparados por métodos óbvios para os versados na técnica. Método Geral 1A

[0087] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores de crescimento de Schistosoma em que R1-R6 e X são definidos de acordo com a invenção e R8 é CF3, CF2CF3 ou CH(CH3)2. O processo envolve a reação de uma 3-cloro ou 3-bromo-imidazo[1,2- a]pirazina apropriada com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio.

N N N N R1 + Y R1 R8 N R2 Catalisador Pd catalystde Pd R8 N R6 K3PO4 R2 X Z R3 X dioxane/water dioxano/água R6 R5 R3 R4 Z = Cl, Br R5 R4 Y = B(OH)2, O

O

B Método Geral 1B

[0088] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores de crescimento de Schistosoma em que R1-R6 e X são definidos de acordo com a invenção e R8 é CF3 ou CF2CF3. O processo envolve fazer reagir uma 3-bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina apropriada com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio. Y Pd catalystde Pd R2 Catalisador N N N N N N R6 K3PO4 R8 R1 R1 + R8 R3 dioxane/water dioxano/água R2 R5 X R6 X Br R4 R3 Y = B(OH)2, R5 O O R4

B Método Geral 1C

[0089] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores de crescimento de Schistosoma em que R1-R6 e X são definidos de acordo com a invenção e R8 é CF3 ou CF2CF3. O processo envolve a reação de uma 3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazina com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio.

Y Pd catalystde Pd Catalisador N R2 N K3PO4 R1 R1 + R6 R8 N R8 N R3 dioxane/water dioxano/água R2 R5 X R6 X Br R4 R3 Y = B(OH)2, R5 O O R4

B Método Geral 2

[0090] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores de crescimento de Schistosoma em que R1-R6 e X são definidos de acordo com a invenção e R8 é CF2CF3 ou SF5. O processo envolve a reação de uma 6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio.

N Y N Pd catalyst Catalisador de Pd N R1 N N K3PO4 R1 Br R2 + R8 N X dioxano/água dioxane/water R2 R6 R8 X R3 R6 R3 R5 R4 R5 Y = B(OH)2, O R4

O

B Método Geral 3A

[0091] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores de crescimento de Schistosoma em que R1-R6 e X são definidos de acordo com a invenção e R8 é CF3, CF2CF3, CH(CH3)2, CH2CF3, OCF3, OCH(CH3)2, OCH2C≡CH, cPr, cBu ou SF5. O processo envolve reagir uma 3-bromo apropriada ou 3-cloro-imidazo[1,2- a]pirazina com um indazol pinacol borano protegido com THP apropriado sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCl em um solvente alcoólico.

Catalisador Pd catalyst de Pd N N N N Y R1 TFA N N R2 K3PO4 R8 N R1 R1 R8 N R8 N + R6 R2 R2 dioxane/water dioxano/água X R6 X R6 X Br R5 N N R5 N N R5 HN N

O

O Y = B(OH)2, O

O

B Método Geral 3B

[0092] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores de crescimento de Schistosoma em que R1-R6 r X são definidos de acordo com a invenção e R8 é CF3 ou CF2CF3. O processo envolve reagir uma 3-bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina apropriada com um indazol pinacol borano protegido por THP apropriado sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCl em um solvente alcoólico.

Y R2 N N N R6 R1 TFA N N N R8 R1 N N N R2 R8 R1 + X R2 R8 R5 R6 N N Catalisador de Pd X R6 Br Pd catalyst

X O K3PO4 R5 N N R5 HN N dioxane/water dioxano/água

O Y = B(OH)2, O

O

B Método Geral 3C

[0093] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma em que R1-R8 e X são definidos de acordo com a invenção. O processo envolve reagir um 3- bromo-pirazolo[1,5-c]piridina apropriada com um indazol pinacol borano protegido por THP apropriado sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCl em um solvente alcoólico.

Y R2 N N R6 R1 TFA N N R8 R1 N N R2 R8 R1 + X R2 R8 R5 R6 N N Catalisador X R6 Br Pd catalystde Pd

X O K3PO4 R5 N N R5 HN N dioxane/water dioxano/água

O Y = B(OH)2, O

O

B Método Geral 3D

[0094] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma em que R1-R8 e X são definidos de acordo com a invenção. O processo envolve reagir uma 3- iodo-imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com um indazol pinacol borano protegido com THP apropriado sob condições de Suzuki apropriado na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCl em um solvente alcoólico. Catalisador de Pd Pd catalyst K3PO4

N N N Pd catalystde Pd N Catalisador dioxane/water dioxano/água R1 N Y R1 R8 N N R2 K3PO4 N R1 Br R2 R2 N + R6 dioxane/water X Br dioxano/água R6 R6

I R5 N N R8 Y R5 R5 N N

N N X O O O

TFA Y = B(OH)2, O

O B N

N R1 R8 N R2 X R6 R5 HN N Método Geral 4

[0095] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma em que R1, R2 e R5-R8 e X são definidos de acordo com a invenção, e R3 ou R4 são OPO(OH)OH. O processo envolve a reação de uma hidroxifenil imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com oxicloreto de fósforo em piridina, seguido pelo tratamento do produto bruto com acetona/água.

N N N N (i) POCl3 R1 R1 R8 N R8 N R2 R2 N N R6 R6 R3 (ii)(ii) Acetone/water Acetona/água R3 R5 R5

OH O HO P

O OH Método Geral 5

[0096] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma em que R1, R2, R6, R8 e X são definidos de acordo com a invenção. O processo envolve o acoplamento de uma cloropirimidina apropriada e ácido arilborônico para produzir um intermediário, que é reduzido com Ni de Raney. A diamina resultante é feita reagir com um alquilaldeído para fornecer um intermediário que é aromatizado para um derivado de purina e finalmente desprotegido sob condições acídicas.

Catalisador de Pd dioxano água F. Síntese dos compostos exemplificativos Detalhes Experimentais Gerais LC-MS

[0097] Os compostos que necessitam de purificação sob condições básicas foram purificados em um sistema LC-MS equipado com uma coluna YMC Actus Triart C18 5μm (20 x 250mm) ou Gemini NX 5µm C18 (100 x 30mm), usando uma eluição gradiente de acetonitrila em água contendo 20mM de bicarbonato de amônio (10-45% durante 30min, em seguida, 95% de acetonitrila durante 2 minutos).

UPLC Método A: Ácido fórmico/acetato de amônio (tempo de corrida de 3 min - UPLC) (3 min)

[0098] Coluna - Restek Ultra AQ C18 (30 x 2,1 mm, 3u), (fase móvel: 98% [modificador em água a 0,05%] e 2% [CH3CN] mantido durante 0,75 min, em seguida, a 90% [modificador em água a 0,05%] e 10% [CH3CN] em 1,0 min, adicionalmente a 2% [modificador em água a 0,05%] e 98% [CH3CN] em 2,0 min, mantiveram esta composição de fase móvel até 2,25 min e finalmente voltaram para a condição inicial em 3,0 min). Fluxo = 1,5 ml/min Método E: (Geral-5 min)

[0099] Coluna - Zorbax C18 (50 x 4,6 mm, 5u, 130A), (fase móvel: de 90% [10 mM NH4OAc em água] e 10% [CH3CN] a 70% [10 mM NH4OAc em água] e 30% [CH3CN] em 1,5 min, adicionalmente a 10% [10 mM NH4OAc em água] e 90% [CH3CN] in3,0 min, manteve esta composição de fase móvel até 4,0 min e finalmente de volta à condição inicial em 5,0 min). Fluxo = 1,2ml/min.

RMN

[0100] Os espectros de 1H RMN e 13C foram registrados em instrumentos de 400 MHz e 101 MHz, respectivamente, em temperatura ambiente, a menos que especificado de outro modo, foram referen- ciados a sinais solventes residuais. Os dados são apresentados como se segue: desvio químico em ppm, integração, multiplicidade (br = largo, app = aparente, s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, p = penteto, m = multipleto) e constantes de acoplamento em Hz. Preparação de Materiais de Partida

[0101] Todos os materiais de partida para fazer os intermediários e exemplos de compostos foram obtidos a partir de fontes comerciais ou utilizando métodos da literatura com a exceção dos compostos seguintes. Material de partida 1 4-fluoro-1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol

[0102] A uma solução agitada de 5-bromo-4-fluoro-1-(oxan-2-il)-1H- indazol (800 mg, 2,7 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboron (1,36 g, 5,3 mmol) e acetato de potássio (787 mg, 8,0 mmol) em tubo selado e a mistura resultante foi agitada e desgaseificada utilizando gás de argônio durante 5 min. Em seguida, Pd(dppf)Cl2.DCM (218 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida a refluxo a 110°C durante 6 h. Após a conclusão, a mistura da reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e evaporado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel eluída com EtOAc de 0-10% em hexano para produzir o composto do título como um óleo de cor amarela (900 mg, 97%). UPLC rt 1,9 min MH+ 347. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s,1H), 7,67 (dd,1H), 7,31 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,73 (t, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (s, 12H). Material de Partida 2 2-(4-Fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano

[0103] A uma solução agitada de 4-Bromo-1-fluoro-2-

pentafluoroetil-benzeno (1 g, 3,4 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionado bispinacolatodiborano (1,7 g, 6,8 mmol) seguido por acetato de potássio (1 g, 10,2 mmol). A mistura de reação foi desoxigenada com argônio, depois foi adicionada à mistura de reação cloreto de [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), complexo com diclorometano (0,28 g, 0,34 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 90°C durante 16 horas sob nitrogênio. Após o consumo completo do material de partida (monitorizado por TLC) a mistura de reação foi filtrada e colocada através de leito de celite para remover o catalisador, o licor-mãe foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado sucessivamente com água e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto, o qual foi utilizado sem purificação adicional. Material de Partida 3 4-Fluoro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol Etapa 1 4-Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina

[0104] A uma solução agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (15,0 g, 120 mmol) em ACN (300,0 mL) foi adicionada N-Bromosuccinimida (23 g, 132 mmol) em porções a 10°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h e foi evaporada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 saturado (100,0 mL) em 10°C e extraída com EtOAc (2 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o bruto desejado, que foi purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, eluentw: 15% de acetato de etila em hexano) do composto do título (15 g, 61%) como um sólido marrom. LCMS rt 3,27 min MH+204. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (t, J=8,2, 1H), 6,40 (d, J=8,52, 1H), 1,98 (s,

3H). Etapa 2 4-Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina

[0105] A uma solução agitada de 4-Bromo-3-fluoro-2- metilfenilamina (15,0 g, 73,5 mmol) em ácido acético (200 mL) foi adicionado nitrito de sódio (10 g, 147 mmol) em porções a 10°C e mistura de reação foi agitada em rt durante 16 h. Após conclusão, foi adicionado NaOH aquoso (50%) à mistura de reação a -10°C gota a gota com agitação vigorosa até o pH ser de ~7-8. A mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc de 0-40% em Hexano) para proporcionar o composto do título (10 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. LCMS rt 3,03 min MH+214. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,44 (brs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,76, 1H). Etapa 3 5-Bromo-4-fluoro-1-(tetra-hidropiran-2-il)-1H-indazol

[0106] A uma solução agitada de 5-bromo-4-fluoro-1H-indazol (10,0 g, 46 mmol) em diclorometano (300,0 mL) foi 3,4-di-hidropirano (11,7 g, 139 mmol) seguido por PTSA (800 mg, 4,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h sob nitrogênio. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: acetato de etila a 5% em hexano) para obter o composto do título (8 g, 57%) como um sólido esbranquiçado. LCMS rt 3,83 min MH+299. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H),

7,46-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,84, 1H), 5,69-5,67 (m, 1H), 3,99-3,86 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 4H). Etapa 4 4-Fluoro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol

[0107] A uma solução agitada de 5-Bromo-4-fluoro-1-(tetra-hidro- piran-2-il)-1H-indazol (8 g, 26,7 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionado bispinacolatodiborano (13,6 g, 53,5 mmol) seguido por acetato de potássio (7,8 g, 80,3 mmol). A mistura de reação foi desoxigenada com argônio, depois foi adicionada à mistura de reação cloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), complexo com diclorometano (2,2 g, 2,67 mmol) e a mistura de reação foi agitaada a 90°C durante 16 horas sob nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, filtrado com leito de celite. O filtrado foi então lavado sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de malha 100-200, eluente: 5% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título (6 g, 64%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,56, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,36 (s, 12H). Preparação de Intermediários 1-61 Intermediário 1 3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina Etapa 1 6-bromo-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina

[0108] 2-amino-5-bromopirazina (10 g, 57 mmol) e 1-bromo-3-metil-

butan-2-ona (20 mL) foram dissolvidas em acetonitrila (50 mL) e aquecidas a 100°C em tubo selado durante 3 dias. A reação foi suprimida com solução de bicarbonato de sódio e filtrada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para produzir um líquido marrom que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de malha 100-200, eluente; 50% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título como um semissólido marrom (3,5 g, 25%). UPLC rt 2,7 min MH+ 242. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,15 (h,1H), 1,36 (d, 6H). Etapa 2 2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina Uma mistura de 6-bromo-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (2,0 g, 8,3 mmol) e

[0109] O ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico (1,9 g, 10 mmol) foi dissolvido em dioxano:H2O (3:1, 20mL) e tratado com K3PO4 (5,3g, 25mmol). A mistura foi desgaseificada por 20-30 min, tratada com complexo Pd-dppf-DCM (2,0 g, 2,5 mmol) e aquecida a 90°C durante 16 h, após a conclusão, a reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título (2,3 g, 90%). UPLC rt 3,4 min MH+ 306. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s,1H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,21 (h,1H), 1,40 (d, 6H). Etapa 3 3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina

[0110] 2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazina (2,3g, 7,5mmol) foi dissolvida em DCE (25 mL) e tratada com

N-Bromossuccinimida (1,6 g, 9,1 mmol) e a mistura foi aquecida a 85- 90°C durante 8h. A mistura de reação foi concentrada e o bruto foi purificado por cromatografia combiflash para obter o composto do título como um sólido marrom (1,5 g, 52%) UPLC rt 4.0 min MH+ 386. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s,1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 3,30 (h,1H), 1,40 (d, 6H). Intermediário 37 3-Cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina Etapa 1: 6-Bromo-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

[0111] A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-pirazina (2 g, 11,5 mmol) em isopropanol (60 ml) foi adicionado 3-Bromo-1,1,1- trifluoroacetona (3 g, 3 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C durante 72 h. Após consumo completo do material de partida (monitorado por TLC e LCMS), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila basificado com solução saturada de bicarbonato, filtrado sobre leito de celite. A parte aquosa foi descartada e a parte orgânica foi lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel 100-200 mesh, eluente: 20% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título (1 g, 32,7%) como um sólido marrom. LCMS rt 2,87 min MH+ 266. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H) 8,99 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). Etapa 2: 6-Bromo-3-cloro-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

[0112] A uma solução agitada de 6-Bromo-2-trifluorometil- imidazo[1,2-a]pirazina (1 g, 3,75 mmol) em DMF seco (25 mL) foi adicionada N-Clorossuccinimida (753 mg, 5,63 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 90°C durante 24 h. Após o consumo completo do material de partida (monitorizado tanto por TLC como por LCMS) a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessiva- mente com água e salmoura. A parte orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título (900 mg, 79,7%) de um sólido marrom claro. LCMS rt 3,16 min MH+ 301. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H) 8,94 (s, 1H). Etapa 3: 3-Cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina

[0113] Uma mistura de 6-Bromo-3-cloro-2-trifluorometil- imidazo[1,2-a]pirazina (800 mg, 2,67 mmol) e 2-(4-Fluoro-3- pentafluoroetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano) (1 g, 2,93 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano:H2O (4:1, 15mL) e tratado com K3PO4 (1,7 g, 8 mmol). A mistura foi desgaseificada por 20-30 min, tratada com cloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II), complexo com diclorometano (217 mg, 0,27 mmol) e aquecida a 90°C durante 16h. Após conclusão, a reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título (700 mg, 60,5%). LCMS rt 4 min MH+ 434. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s,1H), 9,26 (s, 1H), 8,63 (br. s, 1H), 8,53(d, J=5,08 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H). Intermediários 2-4, 6-9, 12-14, 16-20, 23-24, 28-29,30-31, 33, 38-64

[0114] Preparado usando um método semelhante ao Intermediário 1 ou 37 a partir da halo-cetona e ácido borônico ou boronato apropriados. Intermediário 5

[0115] Preparado por uma modificação da rota para os interme- diários acima usando o esquema abaixo.

Intermediários 15, 21 e 25

[0116] Preparado a partir do 3-iodo imidazo[1,2-a]pirazina apropria- do usando o método abaixo Intermediário 15 4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol Etapa 1 6-bromo-2-metil imidazo[1,2-a]pirazina

[0117] 2-amino-5-bromopirazina (10g, 57mmol) e1-bromo-2,2- dimetóxi-propano (15 g) foram adicionados em IPA (30 mL) e aquecidos a 100°C em um tubo selado durante 3 dias. A reação foi suprimida com solução de bicarbonato de sódio e filtrada e extraída com acetato de etila; a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para obter um sólido marrom que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2 6-bromo-3-iodo-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina

[0118] A uma solução bem agitada de 6-bromo-2-metil imidazo[1,2-

a]pirazina (3 g, 14,15 mmol) rm DMF (15 ml) foi adicionado N- Iodoosuccinimida (3,82g, 16,98 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 12 h sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (monitorado por LCMS) a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100 - 200 mesh, eluente; 20% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título como um sólido amarelado [1,5 g, 31% (Após duas etapas)] LCMS rt 2,89 min MH+ 338. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 2,44 (s, 3 H). Etapa 3 4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol

[0119] Uma mistura de 6-bromo-3-iodo-2-metil-imidazo[1,2- a]pirazina (120 mg, 0,355 mmol) e ácido 2,6-difluoro-4- hidroxifenilborônico (61,8 mg, 0,355 mmol) foi dissolvido em THF:H2O (3:1, 4 mL) e tratado com KF (62 mg, 1,065 mmol). A mistura foi desgaseificada por 20-30 min, tratada com bis(tri-terc- butilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,036 mmol) e aquecida a 120°C durante 1h sob irradiação de microondas (200 watt), após conclusão, a reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para obter o composto bruto, que foi usado na preparação do Exemplo 31 sem purificação adicional. Intermediário 11 3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidina Etapa 1 [4-bromo-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol

[0120] À solução agitada de 4-bromo-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (400 mg, 1,5 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado

2,5 M de solução LAH (hidreto de alumínio e lítio) (2,5 M em THF, 87 L, 2.3mmol) em THF a 0°C e agitada durante 3h. A reação foi então suprimida por solução saturada de Na2SO4 e filtrada com celite e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (290 mg, 86%).UPLC rt 3,1 min MH+ 261. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s,1H), 4,95(br.s,1H), 4,37 (s,2H), 2,94 (m,1H), 1,21 (d, 6H). Etapa 2 4-bromo-5-(bromometil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol

[0121] Para gelar [4-bromo-3- (propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol (280 mg, 1,28 mmol) foi adicionado SOBr2(7 mL) e a mistura foi aquecida a 40°C durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo triturado com hexano para proporcionar o composto do título como um sal HBr sólido amarelo pálido (300 mg, 83%) UPLC rt 2,5 min MH+ 283. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,53 (s,2H), 2,98 (m,1H), 1,22 (d, 6H). Etapa 3 3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidina

[0122] A uma solução de 4-bromo-5-(bromometil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazol (100 mg, 0,36 mmol) em DCM (2 mL) a -10°C foi adicionado isocianeto de 1-(3-trifluorometilfenil)-1-tosilmetil (120 mg, 0,36 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (16 mg, 0,07 mmol) e depois adicionado gota a gota uma solução de 30% de NaOH em água (2 mL). A mistura de reação resultante foi mantida a -10°C durante 3 h. A mistura foi extraída em DCM, a camada orgânica foi seca e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto bruto. O bruto foi cromatografado em coluna de sílica-gel usando 3% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (30 mg, 22%). UPLC rt 2,7 min MH+ 384. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s,1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 3,25 (h,1H), 1,36 (d, 6H).

Intermediários 10, 22, 26, 27e 34-36

[0123] Preparado a partir do derivado de pirazol apropriado e isocianeto de tosila. Isocianeto de 1- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-tosil metil foi preparado a partir de isocianeto de (4-fluoro-3-trifluorometilfenil) metil e fluoreto de tosila. 1-(4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-1-tosil metil foi preparado a partir de isocianeto de (4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil) metil e fluoreto de tosila. Intermediário 32 3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridina

O O

O Anidrido tríflico Triflic Anhydride O O LiO H B O Tf W ater/Tolene Água/Toleno Et 3 N/THF Etapa-3A Step-3A Reflux Refluxo boc

N C Step-3B Etapa-3B

O O O boc

O N N O D O S O 2A O S O O S O DCM /0°C/2h TFA N K 2 CO 3 ,DM F boc N Step-1 Etapa-1 Etapa-2 Step-2 N Etapa-3 Step-3 50% , Two N 40% Duassteps etapas 3 2 1

F F F F B O O

N I N BA119 boc N t-Butylde Nitrito nitrite/KI t-butila/Kl N PdCl2 (DPPF).DCM N N ACN/0°C-RT/16h N TFA/DCM ,K 3 PO 4,Dioxan100°C Dioxano 100 °C

N O 16 h, Step-5 Etapa-5 O O Etapa-4 Step-4 O Step-6 35% O Etapa-6

O 75% 6 60% 5 4

F F F F F F F F F

F F F Conc HCl

NBS N 60°C/16 h N 40% N

N N N Step-8 Etapa-8 O Step-7 Etapa-7 Br

O 8 80% 9 7

Etapa 1 2-[(amino-óxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno

[0124] Foi adicionado gota a gota TFA (160 ml) a terc-butil [(mesitilsulfonil)oxi]carbamato 1 (40 g, 126,98 mmol) a 0°C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi vertida lentamente em água gelada. O precipitado formado foi filtrado e lavado cuidadosamente com água para remover a quanti- dade vestigial de TFA para obter 2-[(amino-óxi)sulfonil]-1,3,5- trimetilbenzeno. O sólido foi dissolvido em DCM (200 mL) e a solução foi utilizada na etapa seguinte imediatamente sem mais análise. Etapa 2 N-(1-amino{4}-piridin-4-il)carbamato de terc-butila. ácido 2,4,6- trimetilbenzeno-1-sulfônico

[0125] A uma solução de éster terc-butílico do ácido piridin-4-il- carbâmico (2,30 g, 11,06 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 2-[(amino-óxi)sulfonil]-1,3, 5- trimetilbenzeno em DCM (30 mL) a 0-5°C e agitação contínua a esta temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto alvo (2 g, 50% em duas etapas) como goma marrom. Foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (1H, br. s), 8,54 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,85 (2H, d, J=6,8Hz s), 6,73 (2H, s), 2,16 (3H, s), 1,51 (9H, s) [possivelmente o próton SO3H não foi visto no RMN]. Etapa 3A 4-metil-2-[(trifluormetano)sulfoniloxi]pent-2-enoato de etila

[0126] Isobutirilacetato de etila (5 g, 31 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo e dissolvido em tolueno (150 mL). A solução foi resfriada com um banho de gelo a 5-10°C (temperatura interna) seguida pela adição de uma solução aquosa saturada de LiOH (50 mL, 240 mmol) em uma porção. A mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada a 5-10°C durante ~5 minutos seguida pela adição de anidrido triflico (13 ml, 79 mmol) gota a gota a uma taxa para manter a temperatura interna entre 5-15°C. Após a conclusão da reação (conforme avaliado por TLC, tipicamente <10 min), a solução bifásica foi diluída com água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título (6,2 g, 67%) como um líquido incolor. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,09 (1H, s), 4,19-4,13 (2H, m), 2,57-2,53 (1H, m), 1,24-1,14 (9H, m) Etapa 3B Etil-4-metilpent-2-inoato A uma solução agitada de Etil etil 4-metil-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]pent-2-enoato

[0127] (6,1 g, 21 mmol) em THF seco (40 mL) foi adicionado trietilamina (4 mL, 29 mmol) e a mistura de reação foi agotada a 80°C durante 16 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi então resfriada em RT e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (2,5 g, 84,2%) como óleo amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4,16-4,10 (1H, m), 3,09-3,06 (2H, m), d 1,24-1,14 (9H, m). Etapa 3 etil-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carboxilato

[0128] A uma solução agitada de N-(1-amino{4}-piridin-4- il)carbamato de terc-butila. Ácido 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfônico (4,5 g, 11 mmol) em DMF seco (12 ml) foi adicionado etil-4-metilpent-2- inoato (1,5 g, 11 mmol) seguido por carbonato de potássio (3 g, 22 mmol) e a mistura de realçai foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h sob nitrogênio. Após consumo completo do SM (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100 - 200 mesh, eluente; 20% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título como um sólido marrom (1,6 g, 44%). LCMS rt 4,20 min MH+ 348. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H).8,61 (d, 1H,J=7,44 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,08 (d, 1H,J=7,44 Hz) 4,28-4,24 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 1H), 1,38-1,15 (m, 18 H). Etapa 4 Etil-5-amino-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carboxilato

[0129] Para uma solução agitada de etil-5-{[(tert- butoxi)carbonil]amino}-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxilato (1,7 g, 4,8 mmol) em DCM seco (12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,6 mL) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (monitorado por LCMS), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh gel, eluente; 30% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 75%). LCMS rt 3,34 min MH + 248. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, 1H,J=7,32 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,41 (d, 1H,J=7,44 Hz), 6,18 (brs, 2H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,63-3,56 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 9 H). Etapa 5 Etil-5-iodo-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato

[0130] A uma solução agitada de etil-5-amino-2-(propan-2- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato (800 mg, 3,23 mmol) em acetonitrila seca (20 ml) a 0°C foram adicionados nitrito de terc-butil (0,8 mL, 6,47 mmol) seguido por iodeto de potássio (1,1 g, 6,47 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 16 h sob nitrogênio. Após consumo completo do SM (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (sílica-gel 100-200 mesh, eluente; 10% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (550 mg, 47,41%). LCMS rt 2,78 min MH+ 359 (método não polar). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ .8,59 (d, 1H,J=7,28 Hz), 8,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H,J=5,08 Hz) 4,31-4,30 (m, 2H), 3,72-3,69 (m, 1H), 1,35- 1,29 (m, 9 H). Etapa 6 Etil-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5- a]piridina-3-carboxilato

[0131] Etil-5-iodo-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxilato (0,25 g, 0,69 mmol) e ácido 4-fluoro-3- trifluorometilfenilborônico (0,21 g, 1,03 mmol) foram dissolvidos em dioxano/água (4:1, 5 mL) e tratado com K3PO4 (0,44 g, 2,07 mmol). A solução foi desgaseificada por 20-30 min antes da adição do catalisador de PdCl2(dppf).DCM (57 mg, 0,07 mmol). A mistura de realçai foi aquecida a 90°C durante 16 h, resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, por eluição com 10% de acetato de etila em hexano). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (240 mg, 85%) UPLC rt 1,94 min MH+ 395(corrida de 3 min) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91(d, J=7,36 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H)

8,20-8,19 (m, 1H), 8,13 (d, J=6,64 Hz, 1H), 7,70 (t, J=10,16 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,2 Hz, 1,02 Hz, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 9 H). Etapa 7 5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina

[0132] Etil-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato (0,25 g, 0,63 mmol)foi retomado in conc HCl (60 ml) e a massa de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 h. Após o consumo completo do SM (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi resfriada a 0°C, a ela foi adicionado NaOH 2N gota a gota até pH8. Foi então extraída com acetato de etila, lavada suces- sivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio e evapora- da sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (sílica-gel 100-200 mesh, eluente; 10% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (90 mg, 44%). UPLC rt 1,87 min (corrida de 3 min) MH+ 323. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ .8,66 (d, J=7,04 Hz, 1H), 8,16-8,10 (m, 2H) 8,01 (s, 1H), 7,65 (t, J=9,64 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,08 Hz, 1H) 6,49 (s, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 6 H). Etapa 8 3-bromo-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5- a]piridina

[0133] A uma solução agitada de 5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (86 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila seca (5 ml) a 0°C foram adicionados N-bromossuccinimida (57 mg, 0,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 1 h sob nitrogênio.Após consumo completo do SM (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessiva- mente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter 89 mg do composto do título como um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicio- nal. Intermediário 62

[0134] 9-[4-(benzilóxi)-2,6-difluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3- (trifluorometil)fenil]-9H-purina foi preparada por uma via análoga ao produto da etapa 6 do exemplo 89 partindo de 2,4,6- trifluoronitrobenzeno de acordo com o seguinte esquema Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 água 4,5 h/refluxo Etapa-5 Etapa-4 dioxano/água Etapa-6 Etapa-7 Intermediários 63 e 64

[0135] Foram preparados usando uma rota semelhante ao Interme- diário 1 de 2-aminopiridina e uma halocetona apropriada, seguido por acoplamento de Suzuki com ácido 3-trifluorometilfenilborônico Preparação dos Exemplos 1-94 Exemplo 1

2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol

[0136] 3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazina (1,5g, 3,9mmol) e 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (1,46g, 5,9mmol) foram dissolvidos em dioxano/água (4:1, 30mL) e tratados com K3PO4 (2,48g, 11,7mmol. A solução foi desgaseificada por 20-30 min antes da adição do catalisador de Pd-118 (0,25 g, 0,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h, resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 de malha, por eluição com 20% de acetato de etila em DCM). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto foi cristalizado a partir de metanol para produzir o composto do título (600mg, 36%) UPLC rt 1,9 min MH+ 428. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s,1H), 9,15 (s,1H), 8,66 (s,1H), 8,36 (s,1H), 8,27 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17 (h, 1H), 1,28 (d, 6H). Exemplos 4-9

[0137] Preparado usando condições semelhantes dos 3- cloroimidazo[1,2-a]pirazinas correspondentes Exemplo 2

4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-1H-indazol Etapa 1

[0138] 3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina (500 mg, 1,24 mmol) e 4- fluoro-1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol (861 mg, 2,49 mmol) foram dissolvidos em dioxano/água (4:1, 15 mL) e tratados com K3PO4 (791 mg, 3,73 mmol. A solução foi desgaseificada com argônio durante 5 min antes da adição do catalisador tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (143 mg, 0,12 mmol). O recipiente de reação foi selado e a mistura foi aquecida a 100°C durante 3 h, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada em um leito de celite para remover os sólidos, em seguida particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, por eluição com 20% de acetato de etila em DCM). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida e depois trituradas com éter e pentano para produzir o composto do título 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro- 3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1-(oxan- 2-il)-1H-indazol (600mg, 89%) UPLC rt 4,27min MH+ 542. Etapa 2

[0139] 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1-(oxan-2-il)-1H-indazol (600 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em uma solução a 30% de TFA em DCM (4 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 2 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, em seguida, a mistura de reação bruta foi diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio, água e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto do título (125 mg, 25%). UPLC rt 3,5 min MH+

458. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,85 (s, 1H), 9,20 (s,1H), 8,76 (s,1H), 8,41 (d,2H), 8,35 (s,1H), 7,61 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 3,05 (h, 1H), 1,27 (dd 6H). Exemplo 3 Ácido 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenoxifosfônico

[0140] Uma solução de 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol (Exemplo 9 600 mg, 1,45 mmol) em DCM (10 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com piridina (4 mL) seguido por adição gota a gota de solução de oxicloreto de fósforo (4 mL) em DCM (10mL). A mistura de reação foi agitada durante 5 h em RT. Duas cargas adicionais de piridina e POCl3 foram adicionadas a 0° C para conduzir a reação até a conclusão ao longo de 3 dias. A reação foi suprimida por adição gota a gota de (1:1) acetona:água (100 ml). Os solventes voláteis foram então removidos sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em DMF e purificado por HPLC preparativa em fase reversa para produzir o composto do título (104 mg, 15%).

UPLC rt 2,6 min MH+ 496. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s,1H), 8,61 (s,1H), 8,39 (s,1H), 8,30 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 3,17 (h, 1H), 1,25 (d, 6H). Exemplo 31 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol

[0141] Uma mistura 4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 3,5-difluorofenol (40 mg, 0,118 mmol) e ácido 3- (pentafluorossulfanil)benzenoborônico, éster pinacol (58 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em dioxano/água (4:1, 5 mL) e tratado com K3PO4 (49,8 mg, 0,235 mmol). A solução foi desgaseificada por 20-30 min antes da adição de cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II), complexo com diclorometano (19 mg, 0, 024 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 90°C durante 16 h. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, em seguida, a mistura de reação bruta foi diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com água e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto do título (4 mg, 7%). UPLC rt 3,02 min MH+ 464. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 9,20 (s,1H), 8,33 (s,1H), 7,98 (m,2H), 7,77 (d,1H), 7,56 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,41 (m, 1H), 2,47. (s,3H) Exemplo 63

Etapa 1 6-(4-Fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-3-[4-fluoro-1-(tetrahidropiran-2-il)-1H- indazol-5-il]-2-trifluorometilimidazo-[1,2-a]pirazina

[0142] Uma mistura de 3-cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (620 mg, 1,43 mmol) e 4-Fluoro-1- (tetra-hidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indazol (1 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano:H2O (4:1, 15mL) e tratado com K3PO4 (0,91 g, 4,3 mmol). A mistura foi desgaseificada por 20-30 min, tratada com paládio-tetraquis(trifenilfosfina) (331 mg, 0,28 mmol) e aquecida a 90°C durante 16 h. Após conclusão, a reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título (480 mg, 54,3%). LCMS rt 4,33 min MH+ 618. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 8,92-8,86 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 3H), 7,87-7,84(m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 6,02 (d, J=8,84 Hz, 1H), 3,96-3,80 (m, 1H), 2,08-1,62 (m, 5H). Etapa 2 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

[0143] A uma solução agitada de 6-(4-Fluoro-3-pentafluoroetil- fenil)-3-[4-fluoro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (480 mg, 0,78 mmol) foram adicio- nados 20 ml de TFA a 30% em DCM a 0°C e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h sob nitrogênio. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC e LCMS), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, o composto em bruto foi diluído com diclorometano, lavado sucessiva- mente com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para obter 150 mg do composto do título (150 mg, 36,2%). UPLC rt 1,96 min (Corrida de 3 min) MH+ 534. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) 8,44-8,38 (m, 3H), 7,64-7,53 (m, 3H). Exemplo 90

Esquema sintético: Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 água

4,5 h/refluxo

Etapa-4 Etapa-5 dioxano/água (bruto) Etapa-6 Etapa-7 bruto Etapa 1 4-Benzilóxi-2-fluoro-1-nitro-benzeno (2)

[0144] A uma solução agitada de 3-Fluoro-4-nitro-fenol (3,8 g, 24,2 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,74 g, 72,6 mmol), a 0°C, sob argônio, a massa de reação foi agitada na mesma temperatura durante 30 min, após isso foi adicionado brometo de benzil (3,18 ml, 26,6 mmol) à massa de reação gota a gota a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante mais 4 h a temperatura ambiente. Após conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi vertida em gelo moído para precipitar um sólido que foi coletado por filtração para obter 5,5 g (91%) do composto do título como um sólido amarelo. LCMS rt 3,52 min MH- 245. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10- 7,97 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 5H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 5,19-5,08 (m, 2H). Etapa 2 4-Benzilóxi-2-fluorofenilamina (3)

[0145] A uma solução agitada de 4-Benzilóxi-2-fluoro-1-nitro- benzeno (2) (5,5 g, 22,26 mmol) em etanol (150 mL) e água (30 mL) foi adicionado pó de ferro (4,98 g, 89,07 mmol) seguido por cloreto de amônio (9,44 g, 178,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 4 h. Após o consumo completo de SM, a massa de reação foi filtrada através de leito de celite, as licores mães foram evaporadas a massa de reação bruta foi então diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, eluente: 30% de acetato de etila em hexano) para obter 1,4 g (28,9%) do composto do título como um líquido marrom. LCMS rt 3,32 min MH+

218. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,29 (m, 5H), 6,72-6-6,59 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 3,43 (br.s, 2H). Etapa 3 N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (4)

[0146] A uma solução agitada de 4-Benzilóxi-2-fluoro-fenilamina (3) (1,4 g, 6,45 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada 2,4-Dicloro-5- nitropirimidina (1,5 g, 7,74 mmol) a 0°C sob argônio e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Após o consumo completo do SM, a massa de reação foi vertida em gelo moído para produzir um precipitado, que foi coletado por filtração para obter 2,4 g (99,2%) do composto do título como um sólido vermelho. LCMS rt 3,65 min MH+ 375. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (brs,1H),9,16 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 6H), 6,85-6,-6,82 (m, 2H), 5,07 (s, 2H). Etapa 4 N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4- amina (5)

[0147] N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-5-nitropirimidin-4- amina (4) (2,4 g, 6,41 mmol) e ácido 3-trifluorometilfenilborônico (1,81 g, 9,62 mmol) foram dissolvidas dioxano/água (4:1, 40 mL) e tratado com Cs2CO3 (4,17 g, 12,83 mmol). A solução foi desgaseificada por 20- 30 min antes da adição do catalisador de PdCl2(dppf).DCM (524 mg, 0,64 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h, resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 mesh, por eluição com 20% de acetato de etila em hexano). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido laranja (2,5 g, 80,4 %) LCMS rt 4,3 min MH+ 483 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H) 7,89-7,57 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 5H), 6,9-6,71 (m, 3H), 5,11 (s, 2H). Etapa 5 4-N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,5- diamina (6)

[0148] A uma solução de 4 N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5-nitro-2- [3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina (5) (220 mg, 0,455 mmol) em THF(10 mL) foi adicionado níquel de Raney (100 mg). O recipiente de reação foi preenchido com hidrogênio e a mistura de reação foi agitada a 1 atm de pressão de hidrogênio durante 1 h. Após o consumo completo do SM (monitorado por TLC), a massa de reação foi filtrada através de um leito de celite, o licor mãe foi evaporado para obter 200 mg (96,8%) do composto do título bruto, o qual foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS rt 3,75 min MH+ 353. Etapa 6 9-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]- 9H-purina

[0149] A uma solução agitada de 4-N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-

[3-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,5-diamina (6) (200 mg, 0,441 mmol) em ácido acético (20 mL) foi adicionado isobutiraldeído (44 µL, 0,485 mmol) seguido por acetato de cobre (80 mg, 0,441 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 2 h sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (monitorado por TLC) a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio e salmoura, seca com sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS ta 4,50 min MH+ 507. Etapa 7 3-fluoro-4-[8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il]fenol

[0150] A uma solução agitada de 9-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-8- (propan-2-ul)-2-[3-(trifluorometul)fenil]-9H-purina (7) (150 mg, 0,29 mmol) em 1,2-dicloroetano (7 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4,5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 90°C durante 16 h. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC e LCMS) os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, o composto bruto foi diluído com diclorometano, lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para obter 50 mg do composto do título (40,5%) como um sólido esbran- quiçado. UPLC rt 3,23 min MH+ 417. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 9,21 (s, 1H) 8,58-8,54 (m, 2H), 7,85-7,57 (m, 3H), 6,96- 6,87 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 6H).

[0151] Os compostos seguintes foram preparados por métodos análogos:

Método Interme Ex Estrutura Geral: diário Rendimento Caracterização nº No

UPLC rt 2,92 min, 4 1A 2 24 mg, 29% MH+ 370

4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 3,08 min, 5 1A 2 22 mg, 25% MH+ 400

2-metóxi-4-(2-metil-6-(3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol

UPLC 2,98 rt min, 6 1A 2 10 mg, 11% MH+ 388

3-fluoro-4-[2-metil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 3,04 min, 7 1A 3 37 mg, 34% MH+ 414

2-metóxi-5-[2-etil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,84 min 8 1A 3 8 mg, 11% (Corrida de 3 min) MH+ 402

3-fluoro-4-[2-etil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

5 mg, UPLC rt 3,11 min, 9 1A 1 7% MH+ 416

3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 2,92 min, 10 1B 4 5 mg, 15% MH+ 406

3-fluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,62 11 1B 5 5 mg, 11% min(Corrida de 3 min) MH+ 424

3-fluoro-4-[2-difluorometil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,65 min 25 mg, 12 1B 6 (Corrida de 3 min) 20 % MH+ 442

3-fluoro-4-[2-trifluorometil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,69 min 13 1B 7 25 mg, 37 % (Corrida de 3 min) MH+ 426

2-metóxi-5-[2-ciclopropil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,67 min 14 1B 7 30 mg, 23% (Corrida de 3 min) MH+ 414

3-fluoro-4-[2-ciclopropil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,60 min 15 1B 1 25 mg, 22% (Corrida de 3 min) MH+ 406

3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

12 mg, UPLC rt 1,85 min 16 1B 4 11% (Corrida de 3 min) MH+ 424

3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

14 mg, UPLC rt 2,60 min, 17 1B 8 12,5% MH+ 452

3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,89 10 mg, 18 1B 9 min(Corrida de 3 14 % min) MH+ 428

2-metóxi-5-[2-(propan-1-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

7 mg, UPLC rt 2,62 min, 19 1B 1 5% MH+ 432

3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

12 mg, UPLC rt 3,13 min, 20 1B 1 15 % MH+ 428

4-(2-isopropil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)-3-metoxifenol

5 mg, 62% UPLC rt 3,20 min, 21 2 1 MH+ 440

4-fluoro -5-{2-propan-2-il-6-[3-

trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 1H- indazol

UPLC rt1,89 min 12 mg, 22 2 1 (corrida de 3 min) 51 % MH+ 452 7-metóxi-5-{2-(propan-2-il)-6-[3- trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H- indazol

UPLC rt 1,92 min 60 mg, 23 1B 10 (corrida de 3 min) 54 % MH+ 400 2-metóxi-5-(2-metil-5-(3- (trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3- il)fenol

UPLC rt 2,19 min 24 1B 11 36 mg, 40% (corrida de 3 min) MH+ 434

3,5-difluoro-4-(2-isopropil-5-(3- (trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3- il)fenol

UPLC rt 3,46 min, 25 1B 11 37 mg, 42% MH+ 428

5-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5- c]pirimidin-3-il)-2-metoxifenol

20 mg UPLC rt 3,17 min, 26 1B 12 25 % MH+ 440

2-metóxi-5-[2-(ciclopropilmetil)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo [1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 1,93 min 40 mg, 27 1B 8 (corrida de 3 min) 30 % MH+ 446

2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 2,10 min, 28 3 Ex.1 50 mg, 20% MH+ 508 ácido 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]fenoxifosfônico

UPLC rt 2,62 min, 29 2 13 20 mg, 55% MH+ 516

4-fluoro-5-{2-trifluorometil-6-[3- (pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 1H-indazol

30 mg UPLC rt 3,38 min, 30 1B 14 47 % MH+ 502 2-metóxi-5-[2-(trifluorometil)-6-[3- (pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]fenol

125 mg, UPLC rt 3,09 min, 32 2 17 21% MH+ 456

4-fluoro-5-{2-ciclopropil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H- indazol

UPLC rt 3,36 min, 33 1B 16 3 mg, 10% MH+ 464

3, 5-difluoro-4-[2-(1-metil-cicloprop-1-il)-6-[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il]fenol

165 mg, UPLC rt3,14 min, 34 1A 17 30 % MH+ 450

4-(2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5- difluorofenol

UPLC rt 3,37 min, 35 1B 18 72 mg, 64% MH+ 464

4-(2-ciclobutil-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5- difluorofenol

UPLC rt 3,09 min, 36 1B 19 20 mg, 17% MH+ 438

3, 5-difluoro-4-[2-etil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol

UPLC rt 3,02 min, 37 2 19 12 mg, 65% MH+ 444 4-fluoro-5-{2-etil-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H- indazol

UPLC rt 2,54 min, 38 1B 20 5 mg, 12% MH+ 492

3,5-difluoro-4-(6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- (2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol

UPLC rt 3,36 min, 39 4 21 14 mg, 15% MH+ 492

3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]fenol

Ex UPLC rt 2,27 min, 40 3 13 mg, 28% 17 MH+ 532 ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}fenoxifosfônico

Ex UPLC rt 2,19 min, 41 3 26 mg, 58% 16 MH+ 504

Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}fenoxifosfônico

UPLC rt 3,37 min, 42 1B 22 40 mg, 56% MH+ 424

3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol

UPLC rt 2,73 min, 43 2 17 5 mg, 55% MH+ 456

2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina

UPLC rt 2,66 min, 44 2 23 7 mg, 14% MH+ 500

4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol

UPLC rt 3,37 min, 45 1B 24 6 mg, 9% MH+ 488

4-{2-etil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5- difluorofenol

UPLC rt 3,16 min, 46 4B 25 9 mg, 55% MH+ 494

2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3- (pentafluoro- 6-sulfaneil)fenil)imidazo[1,2- a]pirazina

UPLC rt 3,57 min, 47 1B 26 10 mg, 17% [M-H]- 450

3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- (propan-2-il)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol

UPLC rt 3,43 min, 48 1B 27 7 mg, 12% MH+ 438

4-(2-etil-5-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)-3,5- difluorofenol

UPLC rt 3,17 min, 49 1B 28 20 mg, 24% MH+ 456 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol UPLC rt 3,22 min, 50 2 29 81 mg, 27% [M-H]- 482 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- trifluorometil fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina UPLC rt 2,02 min 51 3A 1 33 mg, 39% (Corrida de 3 min) MH+ 436 2-Isopropil-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-6-(3- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina

N N N

F F F F HPLC rt 11,49 min, 52 F 1A 30 75 mg, 67% F MH- 468

F

OH 4-[2-Etil-6-(3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol

N N N F

F F F F UPLC 3,16 rt min, 53 F 2 31 7 mg, 10,6% F MH+ 474

F

OH 3,5-Difluoro-4-[6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)- 2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-fenol

N N F N F F F

F F UPLC rt 3,23 min, 54 F 3A 23 5 mg, 6% MH+ 506

N NH 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4- fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F F F F

F 15 mg, UPLC rt 3,32 min, 55 3C 32 N NH 17,75% MH- 455 4-Fluoro-5-[5-(4-fluoro-3-trifluoro metil-fenil)-2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]- 1H-indazol

N N F N

F F F S UPLC rt 1,82 min

F 56 F F 2 33 3 mg, 2,81% (Corrida de 3 min),

OH F MH+ 508 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil- fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol

N N F N F F

F S F F N 11 mg, UPLC rt 3,27 min, 57 N 3A 33 F H 16,54% MH+ 514 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4- fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazina

N N N F

F F F UPLC rt 1,92 min

F F 22 mg, 58 F 3B 34 (corrida de 3 min), 65,05% N NH MH+ 508 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3- pentafluoroetil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5- c]pirimidina

N N N F

F F F UPLC rt 1,92 min F 17 mg, 59 F 3B 35 (corrida de 3 min), F 23,07% MH- 504

N NH 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4- fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-pirazolo[1,5- c]pirimidina

N N N F

F F F F 34 mg, UPLC rt 3,57 min, 60 1B 35 F 43,24% MH- 448

OH 4-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3,5-difluoro-fenol

N N N F

F F F 33 mg, UPLC rt 3,58 min, 61 F 3B 36 39,03% MH- 456

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5- c]pirimidina

N N F F N F F

F F O Exempl 32 mg, 18- UPLC rt 2,08 min, 62 4 O P o 34 22% MH+ 530

OH

HO Mono-{4-[2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenil} éster de ácido fosfórico

UPLC rt 1,97 min 150 mg, 35- 63 3A 37 (Corrida de 3 min), 40% MH+ 534 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F N F F

F S F F 12 mg, UPLC rt 3,03 min, 64 N 3D 38 N 10,81% MH- 486

F H 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-2-metil-imidazo[1,2- a]pirazina

F N F N FF N FF

F S 10 mg, UPLC rt 3,26 min, 65 F F N 3A 39 6,79% MH- 540

F N

H 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-2-trifluorometil- imidazo[1,2-a]pirazina

N N F N F F

F 46 mg, UPLC rt 2,59 min, 66 3A 40 45,63% MH+ 440

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F F N F

F F UPLC rt 2,10 min 50 mg, 25- 67 3A 41 (Corrida de 3 min), 30% MH+ 458

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F N

F F F S 35 mg, UPLC rt 2,66 min, 68 3D 42 F F N 21,54% MH+ 516

N

F H 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- pentafluorosulfanil-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F N F F F F

F F UPLC rt 1,75 min

F 69 3A 43 3 mg, 2,34% (corrida de 3 min), MH+ 498

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-[4-fluoro-3-(2,2,2- trifluoro-etil)-fe nil]-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F N F F F

F F UPLC rt 1,76 min F 35 mg, 70 3A 44 (corrida de 3 min), 47,48% MH+ 466

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trif luorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F F N F F F

O F F UPLC rt 1,79 min 35 mg, 71 F 3A 45 (Corrida de 3 min), 25,54% MH+ 500

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- trifluorometóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F N F

F F O F UPLC rt 1,78 min F 80 mg, 72 3A 46 (Corrida de 3 min), F 37,56% MH+ 482

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-trifluorometóxi- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F

N UPLC rt 1,82 min 10 mg, 73 3D 47 (Corrida de 3 min), N 14,82% N MH+ 450 Br H 6-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2- isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N N F

F 25 mg, UPLC rt 2,73 min, 74 3A 48 14,92% MH+ 432

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil- fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N N F

F 50 mg, HPLC rt 13,19 min, 75 3A 49 13,79% MH+ 418

N NH 2-Etil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina

N N N

F F F UPLC rt 1,93 min F 50 mg, 76 F 3A 50 (corrida de 3 min), 34,65% MH+ 470

N NH 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro- 3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F N

F 23 mg, HPLC rt 8,68 min, 77 3A 51 27,33% MH+ 444

N NH 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro- 3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F F N F

F O F UPLC rt 1,81 min 10 mg, 78 3A 52 (corrida de 3 min), 5,89% MH+ 470

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-prop-2- inilóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N

F N F UPLC rt 1,94 min 25 mg, 79 3A 53 (corrida de 3 min), 19,91% MH+ 430

N NH 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4- fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F N

F F UPLC rt 2,78 min, 80 1A 53 3 mg, 4,32% MH+ 424

OH 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol

N N F F N F F

O F 80 mg, UPLC rt 2,75 min, 81 3A 54 40,96% MH+ 474

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- isopropóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a]pirazina

N N F F N

F F UPLC rt 1,99 min

F 25 mg, 82 3A 55 (corrida de 3 min), 18,42% MH+ 470

N NH 6-(3-Ciclobutil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H- indazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F F N F

F Cl UPLC rt 1,97 min 13 mg, 83 3A 56 (corrida de 3 min), 35,17% MH+ 474

N NH 3-(4-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F F N F

F F UPLC rt 1,90 min 25 mg, 84 3A 57 (corrida de 3 min), 24,68% MH+ 456

N NH 6-(3-Ciclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H- indazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

F N F N FF

N UPLC rt 1,91 min 10 mg, 85 Br 3D 58 (corrida de 3 min), 9,75% N MH+ 494

N

F H 6-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol- 5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F N F F

O F 50 mg, UPLC rt 2,73 min, 86 3A 59 35,9% MH+ 456

N NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropóxi-fenil)- 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

UPLC rt 2,86 min, 87 3A 60 10 mg, 12% MH+ 441 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(2-isopropil-piridin- 4-il)-2-trifluorom etil-imidazo[1,2-a]pirazina UPLC rt 1,70 min 60 mg, 88 3A 61 (corrida de 3 min), 34,52% MH- 465 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6-(2- trifluorometil-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina

N N F N N F F F F

F 62 30 mg, UPLC rt 2,63 min, 89 5 OH 52,82% MH+ 453 3,5-Difluoro-4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-8- isopropil-purin-9-il]-fenol UPLC rt 1,59 min 91 1C 63 20mg 23,8% (corrida de 3 min), MH+ 399 2-metóxi-5-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenol

UPLC rt 1,65 min 25mg, 92 1C 64 (corrida de 3 min), 25,9% MH+ 427 2-metóxi-5-[2-isopropil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenol

N F3C N UPLC rt 1,58 min 93 F 1C 63 20mg, 42% (corrida de 3 min), MH+ 387

OH 3-fluoro-4-[2-metil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenol

N F3C N 94 F 1C 64 25mg, UPLC rt 3,01 min, 30,8% MH+ 415

OH 3-fluoro-4-[2-isopropil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenol Teste in vitro

[0152] Os ensaios biológicos de rotina usando parasitas do fígado adulto são descritos em Alessandra Crusco, Cinzia Bordoni, Anand Chakroborty, Kezia CL Whatley, Helen Whiteland, Andrew D. Westwell, Karl F. Hoffmann, “Design, synthesis and anthelmintic activity of 7-keto- sempervirol analoguess”, European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 152, 2018, Páginas 87-100.

[0153] Os ensaios biológicos de rotina usando parasitas S. mansoni adultos ou juvenis e ensaios de citotoxicidade usando células MRC-5 foram divulgados anteriormente em Mansour, NR, et al. (2016)."High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4): e0004659. Os ensaios de citotoxicidade utilizando a linha celular

HepG2 foram realizados conforme descrito em Molecular Diversity (2015) 19, 251-261. (a) Pontuação de motilidade do parasita adulto de F. hepática testada a 5 µM.

A motilidade é pontuada de acordo com a tabela abaixo: Bom movimento, Pontuação 1 (Enrolado, colando na parede, movimento na placa de Petri ou frasco cônico) Movimento moderado - Pontuação 2 (Menos vigor, mas mais de 10 segundos em pulsos ou ondas peristálticas) Pontuação de repouso 3 (Pulsos de menos de 10 segundos na cabeça e no corpo) Pontuação apática 4 (Cabeça e corpo com pulsos de menos de 2 segundos) Movimento fraco de ventosas Pontuação 5 (Movimento de ventosas orais ou ventrais apenas, corpo inteiro paralisado) Pontuação inerte 6 (Nenhum movimento ou morto) (b) S. mansoni vermes adultos (c) S. mansoni vermes juvenis (d) S. haemotobium vermes adultos (e) Citotoxicidade contra a linha celular MRC-5 humana (f) Citotoxicidade contra linhas celulares HepG2 humanas Número do (a) Pontuação de (b) S.mansoni (c) S.mansoni (d) (e) (f) Citotox Exemplo motilidade Adulto (µM) Juvenil (µM) S.haemot Citotox HepG2 F.hepática após 24, obium MRC-5 (µM) 48, 72h (µM) (µM) Triclabendazol (3, 6, 6) a 40 µM LSHTM-1945 4,9 5,7 40,1 1 0,058 0,013 <0,195 21,8 >11,1 2 0,047 0,019 10,4 3 <0,049 0,13 9,2 4 0,49 1,42

5 0,52 1,27 6 0,29 0,48 15,8 7 0,09 0,082 >50 >30 8 0,100 0,086 <1,56 17,3 18.7 9 0,076 0,079 13,7 9 10 <0,78 0,53 14,4 >11,1 11 0,49 12 <0,049 0,25 13 0,072 0,063 14 0,23 15 0,17 8,4 16 0,12 0,22 0,04 7,6 17 (6, 6, 6) a 5 µM 0,044 0,026 0,023 7,1 18 0,29 19 0,042 0,090 7,5 20 0,92 1,04 21 0,037 0,051 15,1 22 0,43 0,53 0,15 23 0,79 24 0,022 <0,012 8,4 25 0,11 26 0,22 27 <0,049 0,149 28 0,183 19,2 29 0,030 0,028 8,9 30 0,021 <0,012 11,1 31 0,10 32 0,063 16,1 33 0,056 0,080 7,9 34 0,069 0,088 8,9 35 0,059 0,073 5,7 36 0,053 0,051 8,3 37 0,11 13,1 38 0,14 39 0,024 <0,012 6,6 40 0,027 0,025 6,5 41 0,10 6,8 42 0,11 43 0,11 44 0,010 0,024 9,4 45 0,021 46 0,036 20,7 47 (6, 6, 6) a 5 µM 0,022 0,027 8,9 48 0,011 0,032 9,8 49 0,034 0,035 9,3 50 (6, 6, 6) a 5 µM 0,060

51 0,83 10,3 52 <0,012 0,010 8,0 53 0,019 0,020 8,8 54 0,023 0,037 55 (6, 6, 6) a 5 µM 0,028 0,022 11,1 56 0,019 0,020 10,1 57 0,017 0,030 14,8 58 0,031 0,02 10,8 59 0,066 0,036 60 0,017 0,021 61 0,037 0,060 62 0,0037 14,8 63 0,011 0,010 <0,006 11,7 64 0,026 0,077 65 0,044 0,011 11,1 66 0,0052 0,0052 12,9 67 0,002 0,002 17,0 68 0,011 0,010 69 0,012 0,010 5,3 70 0,025 0,041 71 0,014 0,021 12,2 72 0,021 0,023 9,7 73 0,036 0,027 74 0,004 0,005 11,0 75 0,004 0,005 11,3 76 0,037 0,036 77 0,007 0,004 10,8 78 0,010 0,021 79 0,005 0,005 15,7 80 0,004 0,005 81 0,011 0,012 9,2 82 0,045 0,059 6,1 83 <0,012 0,015 6,6 84 0,012 0,019 10,5 85 0,048 0,007 86 0,017 0,026 13,2 87 0,037 0,091 9,5 88 0,116 0,140 7,0 89 (6, 6, 6) a 5 µM 0,071 0,128 4,8 90 0,077 0,468 9,3 91 0,53 92 0,36 93 0,83 94 (6, 6, 6) a 5 µM 0,25 10,6

[0154] Dois compostos (exemplo 17 e 50) foram testados em diferentes doses e motilidade registrada conforme mostrado abaixo: Pontuação média de motilidade de F hepática avaliada em 24, 48 e 72h tratada com o composto nomeado Concentração do composto Triclabendazol Exemplo 17 Exemplo 50 0,04 µM 1, 1, 1 1, 1, 1 0,2 µM 3, 3, 6 2, 2, 2,5 1 µM 6, 6, 6 6, 6, 6 5 μM 6, 6, 6 6, 6, 6 40 µM 2, 3,5, 6

[0155] Mais dos compostos foram testados contra parasitas S. mansoni do que F. hepática. No entanto, parece haver uma forte associação entre a atividade contra S. mansoni e a atividade contra F. hepática. No total, nove compostos da classe química descrita neste documento foram testados contra F. hepática. Todos os 6 daqueles com um IC50 contra parasitas juvenis de S. mansoni abaixo de 1 µM pontou 6 contra F. hepática na avaliação de motilidade a 5 µM após 72h (ver resultados acima), enquanto todos os 3 daqueles com um IC50 contra parasitas juvenis de S. mansoni maior do que 1 µM pontuou 1 contra F. hepática na avaliação da motilidade a 5 µM após 72h (dados não mostrados porque estes 3 compostos não estão dentro do escopo das reivindicações). Essa associação é estatisticamente significativa. Teste in vivo Infecção de camundongos e recuperação de parasitas

[0156] Os métodos para a infecção subcutânea de camundongos e a recuperação subsequente do verme foram descritos em Mansour et al (2016), exceto que a infecção foi feita com 150 cercárias e o meio de perfusão foi solução salina citrato (cloreto de sódio 0,9%, citrato trissódico 1,5%). Perfusão foi realizada 8 dias (infecções adultas) ou 15 dias (infecções juvenis) após o tratamento. O perfuseato foi coletado em tubos universais de 30 mL. Foram removidos RBC (glóbulos vermelhos) deixando o perfuseato assentar durante 10 minutos, retirando a maior parte do sobrenadante e lavando uma vez como acima com 10 mL de meio de perfusão. Foi adicionada uma gota de solução aquosa diluída de saponina para lisar qualquer RBC restante e a suspensão de vermes foi vertida para uma pequena placa de petri marcada com uma grade. O tubo foi lavado na placa de Petri e examinado para quaisquer vermes restantes. Vermes foram contados usando um microscópio de disseca- ção. Os fígados de camundongo removidos após a perfusão foram esmagados entre duas placas de vidro espessas e examinados visual- mente e quaisquer vermes restantes adicionados àqueles contados como acima. Tratamento do Fármaco

[0157] Para testar a eficácia contra os vermes juvenis, o tratamento foi no dia 25 após a infecção e para o teste contra os vermes adultos no dia 42 após a infecção. Os fármacos foram suspensos em Tween-80 a 7%/Etanol a 3%/água bidestilada e a dispersão da droga foi facilitada por agitação em vórtice e utilizando um banho de água com ultra-sons (Formulação F1). Alternativamente, os fármacos foram suspensos em 10% de DMSO, 90% de água bidestilada contendo Na2HPO4 50 mM com 0,5% de Tween-80, primeiro dissolvendo ou suspendendo a droga em DMSO, em seguida, adicionando a solução/suspensão de DMSO à solução aquosa (Formulação F2). Em um conjunto adicional de condi- ções, os fármacos foram primeiro dissolvidos em DMSO, depois diluídas com óleo de milho para produzir uma solução/suspensão de droga a 5% DMSO+ (Formulação F3)

[0158] A solução/suspensão do fármaco foi administrada por gavagem oral a uma taxa de 10ml/kg. Controles positivos (arteméter para parasitas juvenis e praziquantel para parasitas adultos) foram utilizados em cada experimento. Artemeter oral em dose única de 400 mg/kg é igual ou mais eficaz em camundongos contra juvenis em comparação com S. mansoni adulto (Am J Trop Med Hyg. 2010 Jan;82(1):112-4. Atividade de artemeter e mefloquina contra Schistosoma mansoni juvenil e adulto em camundongos NMRI atímicos e imunocompetentes.

Keiser J1, Vargas M, Doenhoff MJ) e assim é um controle positivo útil para o teste de fármacos contra os estágios juvenis na triagem murina.

Resultados para modelo de rato in vivo infectado com vermes adultos e juvenis Idade da Redução Exemplo Composto Nº Recuperação infecção Dose Oral percentual de Valor de P (Formulação) média do verme (vermes) vermes

Controle negativo N/A 38,8±5,4 N/A N/A

Praziquantel de controle Adulto 400mg/kg 2,3 ± 1,7 94 <0,0001 positivo (F1)

17 (F1) 200mg/kg 0,3±0,8 99 <0,0001

Controle negativo N/A 33,8 ± 4,1 N/A

Praziquantel de controle 50mg/kg 29,8±8,4 13 0,3 positivo (F1) Praziquantel de controle 100 mg / kg 12,2 ± 6,3 64 0,0002 Adulto positivo (F1) Praziquantel de controle 400mg/kg 2,6 ± 1,5 92 <0,0001 positivo (F1)

50 (F1) 12,5 mg / kg 0,2 99 <0,0001

50 (F1) 6,25mg/kg 7,4±8,1 78 0,0002

Controle negativo 33,0 ± 7,2 -

Controle positivo, Arteméter 400mg/kg 8,2±4,1 75 0,0002 (F1)

17 (F1) 200mg/kg 5,2 ± 3,1 84 <0,0001 Juvenil 17 (F1) 50mg/kg 20,6 ± 8,5 38 0,038

34 (F1) 50mg/kg 24,8 ± 7,4 25 0,11

2 (F1) 50mg/kg 4,0 ± 4,1 88 <0,0001

32 (F1) 50mg/kg 29,0 ± 7,9 12 0,43

Controle negativo N/A 33,2 ± 9,09 N/A N/A Controle positivo, Arteméter 400mg/kg (F1) 8,6 ± 4,16 74 0,0006

PZQ (F1) 50mg/kg 26,2 ± 9,44 21 0,2667

29 (F2) 25mg/kg 4±1,41 88 0,0001 Juvenil 29 (F2) 5mg/kg 14,8 ± 6,61 55 0,0064

2 (F1) 25mg/kg 7,2 ± 3,9 78 0,0004

2 (F2) 25mg/kg 4,4 ± 3,91 87 0,0002

45 (F1) 25mg/kg 31,8 ± 5,76 4 0,7786

50 (F1) 25mg/kg 0,8 ± 0,84 98 <0,0001

Controle negativo 32,6 ± 10,6 N/A

50 (F3) 6,25mg/kg 17,6±12,0 46 0,689 Juvenil 29 (F3) 6,25 mg / kgl 2,0 ± 2,6 94 0,0002

63 (F3) 6,25mg/kg 0,6 ± 1,0 98 0,0001

Idade da Redução Exemplo Composto Nº Recuperação infecção Dose Oral percentual de Valor de P (Formulação) média do verme (vermes) vermes Controle negativo 32,8 ± 14 Juvenil 67 (F3) 50mg/kg 0 100 0,0008

[0159] Compostos preferidos são aqueles que por inspeção mostram uma redução estatisticamente significativa (valor P <0,05) no número de vermes de pelo menos 50% quando administrados oralmen- te no modelo de infecção em camundongo como descrito acima. Por exemplo, compostos 2, 17, 29, 50, 63 e 67.

[0160] Compostos mais preferidos são aqueles que mostram uma redução estatisticamente significativa (P <0,05) no número de vermes de pelo menos 50% quando administrados oralmente no modelo de infecção de camundongo como descrito acima numa dose única de 25 mg / kg ou menos. Por exemplo, compostos 2, 29, 50 e 63.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um composto de Fórmula (1a), (1b), (1c), (1d) ou (1e) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, nas quais: R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída um grupo metila, ou C4-C7 cicloalquilmetila; R2 é H, F, Cl ou OMe; R3 é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH2OPO(OH)OH; R4 é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH2OPO(OH)OH; desde que R3 e R4 não possam ser ambos H; ou R3 e R4 combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol conforme mostrado abaixo ou R5 é H, F, Cl ou OMe; R6 é H, F, Cl ou OMe;

X é N ou C-R7, em que R7 é H ou F; R8 é SF5, Br, C1-C3 alquila opcionalmente substituída por até sete átomos de F, C3-C4 cicloalquila, OCH2C≡CH ou OC1-C3 alquila opcionalmente substituída por até sete átomos de F; R9 é H; e R10 é H, F ou Me o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção da fasciolíase.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1e), , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, R7, R8, R9 e R10 são como definidos na reivindicação 1.

3. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila opcionalmente substituído por um grupo metila, ciclobutila, ciclopropilmetila, CHF2, CF3 ou CH2CF3.

4. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 3, ou composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, CF3 ou CH2CF3.

5. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 4, ou um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é H, F ou Cl.

6. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é F ou Cl.

7. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 6 ou um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH.

8. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é H.

9. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 8, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH.

10. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, ou composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R4 é OH.

11. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 6, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 6, caracterizado pelo fato de que em que os substituintes R3 e R4 combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol conforme mostrado abaixo: ou nos quais R9 e R10 são ambos H.

12. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 11, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou OMe.

13. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, ou composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

14. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 13, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 13, caracterizado pelo fato de que R6 é H ou F.

15. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 14, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 14, caracterizado pelo fato de que X é C-R7 em que R7 é H ou F.

16. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 15, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 15, caracterizado pelo fato de que R8 é CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, OCF3, OCH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila ou SF5.

17. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 16, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 16, caracterizado pelo fato de que os subs- tituintes R2 a R6 são escolhidos de modo a fornecer as sub-estruturas: , , e .

18. Uso de composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 17, ou composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 17, caracterizado pelo fato de que os subs- tituintes R7 e R8 são escolhidos de modo a fornecer as sub-estruturas:

19. Composto de Fórmula (1e), de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 18, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.

20. Composto de Fórmula (1e), de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 18, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento da esquistossomose.

21. Uso de um composto de Fórmula (1e), como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 18, ou de um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento da esquistossomose.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1e), como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 18, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.