BR112020026423A2 - agentes inibidores de ask1 - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), incluindo os compostos das Fórmulas (II), (III) e (IV), em que X, R1, R2, R3 e n são conforme definidos neste documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e métodos para seu uso e produção. Esses compostos podem ser úteis, por exemplo, no tratamento de distúrbios responsivos à inibição da quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGEN- TES INIBIDORES DE ASK1".

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos EUA No. 62/690.674, depositado em 27 de junho de 2018; cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] São fornecidos certos agentes que inibem a quinase 1 re- guladora de sinal de apoptose (ASK1) e métodos de preparação e uso de tais agentes.

FUNDAMENTOS

[003] A quinase 1 reguladora de sinal de apoptose (ASK1), tam- bém conhecida como MAP3K5, é um membro da família de proteína quinase quinase quinase ativada por mitogênio ("MAP3K") que ativa a proteína quinase c-Jun N-terminal ("JNK") e p38 MAP quinase (Ichijo, H. et al., Science 1997, 275, 90-94). ASK1 é uma proteína quinase ati- vada por mitogênio (MAPK) evolucionária conservada e responsiva ao estresse. Em camundongos, ASK1 foi encontrada para ser expressa no coração, cérebro, pulmão, fígado e rim, bem como no desenvolvi- mento da pele, cartilagem e osso (Tobiume et al., Biochem Biophys Res Commun. 1997, 239 (3), 905 -10). ASK1 é um regulador central da morte celular e participa de várias vias de morte celular induzidas por estresse e mediadas por receptor, desencadeadas por várias for- mas de estresse celular, incluindo estresse oxidativo, espécies reati- vas de oxigênio (ROS), estresse de retículo endoplasmático (RE) e proteína desdobrada resposta (UPR), estresse mitocondrial, infecção bacteriana, aumento do influxo de cálcio, dano ao DNA, radiação UV, infecção viral, choque térmico, choque osmótico, lipopolissacarídeo (LPS) endotóxico, FasL e ativação por citocinas pró-inflamatórias, co- mo fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (Nishitoh et al., Genes Dev. 2002, 16, 1345-1355; Matsukawa et al., Nat. Immunol.,

2005, 6, 587-592; Tobiume et al., EMBO Rep. 2001, 2, 222-228; Haya- kawa R. et al., Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys. Biol. Sci. 2012, 88 (8), 434-53; Takeda et al. Cell Struct. Funct. 2003, 28 (1), 23-29; Tibbles et al., Cell Mol Life Sei. 1999, 55 (10), 1230-1254; Hattori et al., Cell Comm. Sinal. 2009, 7, 1-10; Takeda et al., Annu. Rev. Pharmacol. To- xicol. 2007, 48, 1-8,27; Nagai et al. J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1- 6).

[004] ASK1 sofre ativação por meio de autofosforilação em Thr838 em resposta a esses sinais e, por sua vez, fosforilas de MAP2Ks, como MKK3/6 e MKK4/7, que então fosforilam e ativam p38 e JNK MAPKs, respectivamente. A ativação das vias JNK e p38 induz respostas de estresse relacionadas à morte celular, diferenciação e produção de citocinas inflamatórias. Em condições sem estresse, ASK1 é mantido em um estado inativo por meio da ligação ao seu re- pressor Tioredoxina (Trx) (Saitoh, M. et al., Embo J. 1998, 17, 2596- 2606), e através da associação com AKT (Zhang, L., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 8511-8515).

[005] ASK1 desempenha um papel essencial não apenas nas vias de morte celular, mas também nas respostas imunes inflamatórias e inatas, incluindo respostas de citocinas e diferenciação celular. A fosforilação da proteína ASK1 pode levar à apoptose ou outras respos- tas celulares, dependendo do tipo de célula. Foi relatado que a ativa- ção e sinalização de ASK1 desempenham um papel importante em uma ampla gama de doenças, incluindo distúrbios neurodegenerati- vos, cardiovasculares, inflamatórios, de autoimunidade e metabólicos. Além disso, ASK1 foi implicado na mediação de danos a órgãos após isquemia e reperfusão do coração, cérebro e rim (Watanabe et al. BBRC 2005, 333, 562-567; Zhang et al., Life Sci 2003, 74-37-43; Te- rada et al. BBRC 2007, 364: 1043-49).

[006] Portanto, há uma necessidade de novos compostos que possam funcionar como inibidores de ASK1.

SUMÁRIO

[007] Uma primeira modalidade da invenção é um composto de Fórmula I: (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CR4 ou N; n é 1 ou 2; R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, - N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2, e -S(O)2N(R1a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, e C2-6alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais R10; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e he- terociclila, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e indepen- dentemente substituídas por um ou mais R10; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heteroci- clila, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, e -S(O)2N(R10a)2, em que as refe- ridas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo,-CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, e -S(O)2N(R10a)2; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquil , C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e hete- rociclila; R2 é selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que a referida C1-6alquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila são opcional e inde- pendentemente substituídas por um ou mais R20; R20 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, halo e -OR20a; R20a é H ou C1-4 alquila; R3 é selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila são opcional- mente substituídas por um ou mais R30; R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heteroci- clila, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, - N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, - N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, e -S(O)2N(R30a)2, em que as refe- ridas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -

N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, - N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, e -S(O)2N(R30a)2; R30a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemen- te selecionados de C1-4 alquila e halo; R4 é selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, -CN, -C(O)R4a, -C(O)OR4a, - C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)OR4a, - N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2, e -S(O)2N(R4a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e hetero- ciclila, são opcionalmente substituídas com um ou mais R40; R40 em cada ocorrência é selecionado a partir de C1- 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, - CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, - OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, - S(O)N(R40a)2, e-S(O)2N(R40a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados a partir de halo,-CN, - C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, - N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, - OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, - S(O)N(R40a)2, e -S(O)2N(R40a)2; e R40a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do a partir de H e C1-4alquila.

[008] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[009] Em uma modalidade, a invenção é um método de tratamen- to de um distúrbio responsivo à inibição de ASK1 em um sujeito, com- preendendo a administração ao referido sujeito de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

[0010] A presente invenção também inclui o uso de pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio responsivo à inibição de ASK1. Também é fornecido um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio responsivo à inibição de ASK1.

[0011] Outras características ou vantagens serão evidentes a par- tir da seguinte descrição detalhada de várias modalidades e também das reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] Os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descritos, podem ter atividade como moduladores de ASK1 . Em particular, os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, como aqui descritos, podem ser inibidores de ASK1.

[0013] Em uma segunda modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula II: (II)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3e n são conforme descritos na primeira modalidade.

[0014] Em uma terceira modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I) ou (II), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é C1-6 alquila e os valores das outras variáveis são confor- me definidos na primeira ou segunda modalidades.

[0015] Em uma quarta modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CH3, e os valores das outras variáveis são con- forme definidos na primeira ou segunda modalidades.

[0016] Em uma quinta modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, e os valores das outras variáveis são conforme definidos na primeira, segunda, terceira ou quarta modalidade.

[0017] Em uma sexta modalidade, o composto é representado pe- la Fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variá- veis são conforme definidas na primeira, segunda, terceira ou quarta modalidade.

[0018] Em uma sétima modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -OR1a, -S(O)2R1a, e -S(O)2N(R1a)2, em que a referida C1-6alquila, C2-6 alquenila e C2-6alquinila são opcio-

nalmente substituídas por um a quatro R10; R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila e heterociclila não aromática contendo N mo- nocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido a C 1-6lquila e N mono- cíclico de 4 a 7 membros contendo heterociclila não aromática em ca- da ocorrência é opcional e independentemente substituída por um ou três R10; e R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, halo, -N(R10a)2, -OR10a, -N(R10a)C(O)R10a, - C(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)2, -CN, C3-6cicloalquila e heterociclil monocíclico não aromático de 4 a 7 membros, em que as referidas C1-6alquila, C3-6cicloalquila e heterociclila monocíclica não aromática de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais halos, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, e -S(O)2N(R10a)2; R10a em cada ocorrência é independentemente H, C1- 4alquila, haloC1-4alquila ou C3-6cicloalquila, e em que os valores das outras variáveis são conforme definidos para a primeira, segunda, ter- ceira, quarta, quinta ou sexta modalidade.

[0019] Em uma oitava modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila e halo, em que o referido C1-6 alquil é opcio- nalmente substituído por um a três R10; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, halo, haloC1-6alquila e C3-6 cicloalquila, e em que os valores das outras variáveis são conforme definidos para a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta modalidade.

[0020] Em uma nona modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 1; R1 é selecionado de H, -F, -Cl, -Br,-CF3, e -CH3, em que os valores das outras variáveis são conforme definidos para a primeira, segunda, terceira ou quarta modalidade.

[0021] Em uma décima modalidade, o composto é representado pela Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado a partir de C1-6alquila, C2-6alquinila, C3- 6cicloalquila e heteroaril contendo N de 5 a 6 membros, em que as re- feridas C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila e N contendo 5 a 6 membros heteroaril são opcionalmente substituídos por um a três R30; R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, fenila, C3-6cicloalquila, heteroarila contendo N com 5- a 6-membros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -OR30a, e -OC(O)R30a, em que as referidas C1-6 alquila, fenila, C3-6cicloalquila e heteroarila contendo N de 5 a 6 membros em cada ocorrência são opcional e in- dependentemente substituídos por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, - N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, - OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, e - S(O)2N(R30a)2; R30a em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila, fenila e heteroarila contendo N de 5 a 6 membros, em que o referido C1-6alquila, fenila e heteroarila contendo N de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um a três C1- 4alquila ou halo; e os valores das outras variáveis são conforme defini- dos na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava ou nona modalidade.

[0022] Em uma décima primeira modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é C1-6 alquila ou C3-6 cicloaalquila, em que as referidas C1-6alquila e C3-6cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídas por um a três R30; R30 em cada ocorrência é independentemente C1-6alquila ou halo, em que o referido C1-6alquil é opcionalmente substituído por um a três halo, e em que os valores das outras variáveis são conforme defi- nidos na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oi- tava, nona ou décima modalidade.

[0023] Em uma décima segunda modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -CH(CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)2, ciclopropila ou ciclobutila, em que a referida ciclo- propila e ciclobutila são opcionalmente substituídas por um ou dois flú- or ou -CF3, e em que os valores das outras variáveis são conforme de- finidos na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona ou décima modalidade.

[0024] Em uma décima terceira modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (IV): (IV)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, halo ou C1-6alquila; e R3 é C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, em que as referidas C1- 6alquila e C3-6cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou três flúor, C1-4 alquila ou haloC1-4alquila.

[0025] Em uma décima quarta modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é C1-3alquila, ciclopropila ou ciclobutila, em que as referi- das C1-3alquila, ciclopropila e ciclobutila são opcionalmente substituí- das por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, C1-3alquila e halo e C1-3alquila, e em que os valores das outras variáveis são como definidos na décima terceira modalidade.

[0026] Em uma décima quinta modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é -CH(CF3)CH3, -CH(CHF2)CH3, ou -CH(CH2F)CH3.

[0027] Em uma décima sexta modalidade, o composto é represen- tado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; é R3 é ciclopropila ou ciclobutila, em que a referida ciclopropi- la e ciclobutila são opcionalmente substituídas por um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados de flúor e -CF3.

[0028] Em uma décima sétima modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e

R3 é , , -CH(CF3)CH3, ou -CH(CH3)2.

[0029] Em uma décima oitava modalidade, o composto é repre- sentado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3 e R3 é .

[0030] Em uma décima nona modalidade, o composto é represen- tado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é .

[0031] Em uma vigésima modalidade, o composto é representado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é -CH(CF3)CH3.

[0032] Em uma vigésima primeira modalidade, o composto é re- presentado pela Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é -CH(CH3)CH3.

[0033] Em uma modalidade, a invenção é qualquer um dos com- postos divulgados na seção de Exemplificação como um composto livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0034] Conforme usado neste documento, a menos que expres- samente indicado em contrário ou de outra forma claro no contexto, o termo "incluir" e suas variações ("inclui", "incluindo", etc.) se destinam a ser não limitantes. Isto é, a menos que expressamente declarado o contrário ou de outra forma claro do contexto, "incluir" significa "incluir, mas não está limitado a", e assim por diante.

[0035] Neste documento, o termo "alquila" refere-se a uma fração de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado. Preferenci- almente, a alquila compreende 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, uma alquila compreen- de de 6 a 20 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopenti- la e n-hexila.

[0036] "Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser linear ou ramificado e tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenila com 2-6 átomos de carbono podem ser preferenciais. O grupo alquenila pode conter 1, 2 ou 3 liga- ções duplas de carbono-carbono, ou mais. Exemplos de grupos alque- nila incluem etenila, n-propenila, isopropenila, n-but-2-enila, n-hex-3- enila e semelhantes.

[0037] "Alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser linear ou ramificado e tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila com 2-6 átomos de carbono po- dem ser preferenciais. O grupo alquinila pode conter 1, 2 ou 3 ligações triplas de carbono-carbono, ou mais. Exemplos de grupos alquinila in- cluem etinila, n-propinila, n-but-2-inila, n-hex-3-inila e semelhantes.

[0038] O número de átomos de carbono em um grupo é especifi- cado neste documento pelo prefixo "C x-xx", em que x e xx são números inteiros. Por exemplo, "C 1-4 alquil" é um grupo alquil que tem de 1 a 4 átomos de carbono.

[0039] "Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0040] Tal como aqui utilizado, o termo "heterociclila" refere-se a (1) um sistema de anel saturado ou insaturado, monocíclico ou bicícli- co (por exemplo, sistemas de anel em ponte ou espiro) que tem de 3 a 10 membros no anel, ou em particular 3 a 8 membros no anel, 3 a 7 membros do anel, 3 a 6 membros do anel ou 5 a 7 membros do anel ou 4 a 7 membros do anel, pelo menos um dos quais é um heteroáto- mo, e até 4 (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) de que podem ser heteroáto- mos, em que os heteroátomos são independentemente selecionados a partir de O, S e N, e em que C pode ser oxidado (por exemplo, C (O)), N pode ser oxidado (por exemplo, N(O)) ou quaternizado, e S pode ser opcionalmente oxidado a sulfóxido e/ou sulfona; ou (2) um grupo hete- roarila.

Neste documento, o termo "heteroaril" refere-se a um sistema de anel monocíclico com 5 ou 6 membros aromático, com 1 a 4 hete- roátomos selecionados, independentemente, entre O, S e N, e em que N pode ser oxidado (por exemplo, N(O)) ou quaternizado e S pode ser opcionalmente oxidado em sulfóxido e sulfona.

Em uma modalidade, um heterociclil é um anel monocíclico saturado com 3 a 7 membros ou monocíclico saturado com 3 a 6 membros ou monocíclico saturado com 5 a 7 membros ou um anel monocíclico com 4 a 7 membros.

Em uma modalidade, um heterociclil é um anel monocíclico com 3 a 7 membros ou monocíclico com 3 a 6 membros ou monocíclico com 5 a 7 membros.

Em outra modalidade, um heterociclil é um anel bicíclico com 6 ou 7 membros.

Em ainda outra modalidade, um heterociclil é um anel não aromático monocíclico de 4 a 7 membros.

Em outra mo- dalidade, um heterociclil é espiro de 6 a 8 membros ou anel bicíclico em ponte.

O grupo heterociclil pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono.

Exemplos de heterociclilos incluem aziridinila, oxiranila, tiiranila, oxaziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirroli- dinila, tetra-hidrofuranila, tiolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazo- lidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolani-

la, oxatiolanila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tianila, piperazinila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, ditianila, trioxanila, tritianila, azepanila, oxepanila, tipanila, di-hidrofuranila, imidazolinila, di-hidropiranila, e anéis de heteroarila, incluindo azetila, tietila, pirrolila, furanila, tiofenil (ou tienil), imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoti- azolila, furazanila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, triazolila, tetra- zolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazinila, tiazinila, dioxinila, ditiinila, oxatianila, triazinila, tetrazinila, azepinila, oxepinila, tiiepinila, diazepinila e tiazepinila e semelhantes.

[0041] Em uma modalidade, uma heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 4- a 7- membros. Os exemplos de 4 a 7 membros, os sistemas de anel heterocíclicos monocíclicos incluem azetidinila, pirro- lidinila, tetra-hidrofuranila, tiolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazo- lidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolani- la, oxatiolanila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tianila, piperazinila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, ditianila, azepanila, oxepanila, tiepani- la, di-hidrofuranila, imidazolinila, di-hidropiranila, pirrolila, furanila, tio- fenil (ou tienil), imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, triazolila, te- trazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirazinila, pirimidinila, piridazini- la, oxazinila, tiazinila, dioxinila, ditiinila, oxatianila, triazinila, tetrazinila, azepinila, oxepinila, tipinila, diazepinila e tiazepinila.

[0042] Como usado aqui, uma "heterociclila monocíclica não aro- mática de 4 a 7 membros" é uma heterociclila monocíclica com 4- a 7 membros no anel e é saturada ou parcialmente insaturada (isto é, não aromática). Exemplos de heterociclilas monocíclicas não aromáticas com 4- a 7 membros incluem azetidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tiolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, iso- xazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, oxatio- lanila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tianila, piperazinila, morfolinila,

tiomorfolinila, dioxanila, ditianila, azepanila, oxepanila, tipanila, di- hidrofuranila, imidazolinila e di-hidropiranila.

[0043] Tal como aqui utilizado, "espiro de 6 a 8 membros ou hete- rociclila bicíclica em ponte" refere-se a um anel heterociclila bicíclica que é um sistema de anel em ponte ou espiro tendo um total de 6 a 8 membros de anel. Exemplos de espiro de 6 a 8 membros ou sistemas de anel heterocíclico bicíclico em ponte incluem 3-azabiciclo [3.1.0] hexanila, 3-azabiciclo [3.1.1] heptanila, 2-azaespiro [3.3] heptanila, 2- oxa-6- azaespiro [3.3] heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octanila, 6- oxa-3-azabiciclo [3.1.1] heptanila, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octanila, 3- oxa-6-azabiciclo [3.1.1] heptanila e 5-azaespiro [2.3] hexanila.

[0044] O termo "sistema de anel com ponte", como usado neste documento, é um sistema de anel que tem um anel carbociclila ou he- terociclila em que dois átomos não adjacentes do anel estão ligados (com ponte) por um ou mais (preferencialmente de um a três) átomos selecionados de C, N, O ou S. Um sistema de anel em ponte pode ter de 6 a 8 membros no anel.

[0045] O termo "sistema de anel espiro", como usado neste docu- mento, é um sistema de anel que tem dois anéis, cada um dos quais são independentemente selecionados a partir de uma carbociclila ou uma heterociclila, em que as duas estruturas de anel têm um átomo em anel em comum. Os sistemas de anéis espiro têm de 5 a 8 mem- bros de anel.

[0046] Tal como aqui utilizado, o termo "heterociclila contendo N" ou "heteroarila contendo N" refere-se a uma heterociclila ou uma hete- roarila contendo pelo menos um N como átomo de anel. O grupo hete- rociclila contendo N ou o grupo heteroarila contendo N pode estar liga- do a um N ou a um átomo de carbono. Uma "heterociclila monocíclica não aromática de 4 a 7 membros" é uma heterociclila contendo N satu- rado ou parcialmente insaturado que é monocíclica. Exemplos de hete-

rociclila monocíclica não aromática de 4 a 7 membros incluem azeti- dinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazoli- dinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, morfolinila, tiomolinila e imidazolinila. Uma "heteroarila contendo N de 5 a 6 membros" é uma heteroarila contendo N contendo 5 ou 6 mem- bros de anel. Exemplos de heteroarila contendo N de 5 a 6 membros incluem imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazoli- la, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e semelhantes.

[0047] Como utilizado neste documento, o termo "carbociclila" re- fere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicos ou bicíclicos saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos de 3-7 átomos de carbono, 3- 6, ou 5-7 átomos de carbono. O termo "carbociclila" engloba grupos cicloalquila e grupos aromáticos. O termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicos ou bicíclicos ou espiro completa- mente saturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono ou 5-7 átomos de carbono. Exemplos de grupos carbociclila monocícli- cos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ci- clo-heptenila, ciclobutadienila, ciclopentadienila, ciclo-hexadienila, ci- clo-heptadienila, fenila e cicloheptatrienila. Grupos carbociclila bicícli- cos exemplificativos incluem biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, triciclo[2.2.1.02,6]heptanila, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, espi- ro[2.2]pentanila e espiro[3.3]heptanila.

[0048] Nos casos em que um composto fornecido neste documen- to é suficientemente básico ou acídico para formar sais de ácido ou base não tóxicos estáveis, a preparação e administração dos compos- tos como sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser apropriada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais com adição de ácido orgânico formados com ácidos que formam um ânion fisioló- gico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citra- to, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato ou α-glicerofosfato. Sais inorgânicos também podem ser formados, incluindo cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato e sais de carbonato.

[0049] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico co- mo uma amina com um ácido adequado que obtém um ânion fisiologi- camente aceitável. Sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, po- tássio ou lítio) ou alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos também podem ser preparados.

[0050] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Os sais de bases inorgânicas podem incluir sais de sódio, potássio, lítio, amô- nio, cálcio ou magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias ou terciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, al- quil aminas substituídas, aminas di(alquil substituídas), aminas tri(alquil substituídas), alquenil aminas, dialquenil aminas, aminas trial- quenil aminas, alquenil aminas substituídas, aminas di(alquenil substi- tuídas), aminas tri(alquenil substituídas), cicloalquil aminas, aminas di(cicloalquil), aminas tri(cicloalquil), cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil aminas disubstituídas, cicloalquil aminas trisubstituídas, ci- cloalquenil aminas, aminas di(cicloalquenil), aminas tri(cicloalquenil), cicloalquenil aminas disubstituídas, cicloalquenil aminas trisubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocí- clicas, aminas triheterocíclicas, ou misturadas a di- e tri-aminas onde pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e podem ser alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, heteroarila, heterocicloalquila e semelhantes. Estão também in- cluídas aminas onde dois ou três substituintes, juntamente com o ni- trogênio amino, formam um grupo heterocicloalquila ou heteroarila. Exemplos não limitantes de aminas podem incluir, isopropilamina, tri- metil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, eta- nolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, gluco- samina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidi- na, morfolina, N-etilpiperidina e semelhantes. Outros derivados de áci- do carboxílico podem ser úteis, por exemplo, amidas de ácido carboxí- lico, incluindo carboxamidas, carboxamidas de alquil inferior ou carbo- xamidas de dialquila e semelhantes.

[0051] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos divulgados neste documento podem conter um ou mais cen- tros assimétricos na molécula. De acordo com a presente divulgação, qualquer estrutura que não designe a estereoquímica deve ser enten- dida como abrangendo todos os vários estereoisômeros (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros) na forma pura ou substancialmente pura, bem como misturas dos mesmos (tal como uma mistura racêmi- ca, ou uma mistura enantiomericamente enriquecida). É bem conheci- do no estado da técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por sín- tese quiral ou separação cromatográfica utilizando uma fase estacio- nária quiral). Quando um estereoisômero particular de um composto usado nos métodos divulgados é representado por nome ou estrutura, a pureza estereoquímica do composto é de pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ou 99,9%.

“Pureza estereoquímica” significa a percentagem em peso do estere- oisômero desejado em relação ao peso combinado de todos os este- reoisômeros. Quando um estereoisômero particular de um composto usado nos métodos divulgados é representado por nome ou estrutura como indicando um único enantiômero, a pureza enantiomérica do composto é de pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ou 99,9%. "Pureza enantiomérica" significa a porcentagem em peso do estereoisômero desejado em relação ao peso combinado do estereoisômero desejado e seu enantiômero.

[0052] Os compostos divulgados podem existir em formas tauto- méricas e contemplam-se misturas e tautômeros individuais separa- dos. Além disso, alguns compostos podem exibir polimorfismo.

[0053] Em algumas modalidades, os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem deutério em abundância maior do que a natural.

[0054] Outra modalidade é uma composição farmacêutica com- preendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um car- reador farmaceuticamente aceitável.

[0055] Os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis descritos neste documento podem ser usados para diminuir a ativida- de de ASK1, ou de outra forma afetar as propriedades e/ou comporta- mento de ASK1, por exemplo, estabilidade, fosforilação, atividade de quinase, interações com outras proteínas, etc.

[0056] Uma modalidade da invenção inclui um método de trata- mento de um distúrbio responsivo à inibição de ASK1 em um sujeito, compreendendo a administração ao referido sujeito de uma quantida- de eficaz de pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0057] Estudos demonstraram que ASK1 está envolvido em me-

canismos de doenças relacionadas ao estresse por ROS ou RE, suge- rindo seu papel terapêutico em várias doenças humanas. O acúmulo de proteínas não enoveladas no retículo endoplasmático induz estres- se no RE, levando ao distúrbio da função do RE. A Resposta a Proteí- nas Mal Enoveladas (Unfolded-protein response - UPR) é o sistema de controle de qualidade RE para restaurar a função. A sinalização de apoptose é induzida com estresse prolongado de RE ou mau funcio- namento do UPR. O papel da ativação de ASK1 na doença neurode- generativa envolve os mecanismos de RE e de estresse oxidativo.

[0058] Em algumas modalidades, os distúrbios responsivos à inibi- ção de ASK1 incluem distúrbios neurodegenerativos, doenças cardio- vasculares, distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes), doenças inflamatórias, danos após isquemia, distúrbios autoimunes, distúrbios ósseos destrutivos, doenças de poliglutamina, neurotoxicidade por glu- tamato, dor, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral he- morrágico, isquemia, hipóxia aguda, fibrose renal (fibrose renal), lesão renal (Terada et al., Biochem Biophys Res Commun. 2007, 364(4), 1043-92007), doença renal diabética/nefropatia diabética, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), hipertensão arterial pulmonar (HAP), neurite óptica, doenças hepáticas, doenças respiratórias (doença pul- monar obstrutiva crônica DPOC, lesão pulmonar), lesão de reperfusão cardíaca (Gerczuk PZ et al., J Cardiovasc Pharmacol. 2012, 60 ( 3), 276-82.), Hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca (Yamaguchi et al., J Clin Invest. 2004, 114 (7), 937-43.), Distúrbios metabólicos de energia, cânceres (como câncer de fígado, câncer gástrico (Hayakawa et al., Proc Natl Acad Sci US A. 2011, 108 (2), 780-5), e infecção (por exem- plo, sepse).

[0059] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para o tratamento de uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, as doenças neurodegenerativas incluem doença de Al-

zheimer, esclerose hipocampal, demência frontotemporal (FTD), de- generação lobar frontotemporal (FTLD), doença de Huntington, dege- neração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, doença do neurônio motor, miosite do corpúsculos de inclu- são, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, doença por corpos de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, doenças priônicas, lesão cerebral trau- mática, acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico, isquemia cerebral, hipóxia e neurotoxicidade induzida por glutamato. Em algu- mas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada de do- ença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ELA).

[0060] ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva que afe- ta as células nervosas no cérebro e na medula espinhal. A degenera- ção progressiva dos neurônios motores na ELA eventualmente leva à morte. Quando os neurônios motores morrem, a capacidade do cére- bro de iniciar e controlar o movimento muscular é perdida. Com a ação muscular voluntária progressivamente afetada, as pessoas podem perder a capacidade de falar, comer, mover-se e respirar. Os pacien- tes nos estágios mais avançados da doença podem ficar totalmente paralisados.

[0061] Estudos in vitro mostram que ASK1 é necessário para a morte induzida pelo receptor Fas de neurônios motores primários de camundongo, e os neurônios motores mutSOD1 demonstram susceti- bilidade aumentada (Raoul et al., Neuron. 2002, 35(6), 1067-83). A proteína SOD1 mutante causa a morte do neurônio motor através da ativação de ASK1. A ativação da via ASK1 é aumentada em neurônios motores mutSOD1, e é ativa no início da progressão da doença de camundongo SOD1 (Wengenack et al., Brain Res. 2004, 1027(1-2), 73-86; Holsek et al., Brain Res. 2005, 1045(1-2), 185-98). Em células,

ASK1 media a sinalização citotóxica em células que expressam mu- tSOD1, e o efeito protetor das vias pró-sobrevivência em neurônios motores mutSOD1 envolve a inibição de ASK1 (Pevani et al., Mol Neu- robiol. 2014, 49 (1): 136-48).

[0062] Em estudos de camundongos transgênicos, tanto a deleção genética (Nishitoh et al., Genes e Dev 2008, 22 (11), 1451-64) e a ini- bição farmacológica de ASK1 (Fujisawa et al., Hum. Mol. Genet. 2016, 25 (2), 245-53) demonstrou redução da perda de neurônios motores e aumento/extensão da vida útil, bem como redução da neuroinflamação no modelo de camundongo transgênico SOD1_G93A de ELA.

[0063] A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema nervoso que resulta da perda de células em várias partes do cérebro, incluindo uma região chamada substância negra. As células da substância ne- gra produzem dopamina, um mensageiro químico responsável pela transmissão de sinais dentro do cérebro que permitem a coordenação do movimento. A perda de dopamina faz com que os neurônios dispa- rem sem controle normal, deixando os pacientes menos capazes de direcionar ou controlar seus movimentos. A doença de Parkinson é uma das várias doenças classificadas pelos médicos como distúrbios do movimento.

[0064] No modelo de perda de células dopaminérgicas do inibidor do complexo 1 mitocondrial MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina), camundongos deficientes em ASK1 são relativa- mente resistentes às lesões de MPTP. A toxicidade do neurônio do- paminérgico induzida por MPTP e o comprometimento motor também são atenuados em camundongos nocauteados para ASK1, assim co- mo a neuroinflamação, sugerindo efeitos protetores da inibição de ASK1 (Lee et al., PlosOne 2012; 7 (1), e29935). A abolição da ativida- de ASK em outro modelo de MPTP também atenuou a perda de célu- las dopaminérgicas (Karunakaran et al., FASEB J. 2007, 21 (9), 2226-

36).

[0065] O acúmulo de proteínas patogênicas, como alfa-sinucleína, em alfa-sinucleopatias, incluindo a doença de Parkinson, e sua supe- rexpressão e agregação em sistemas modelo está associada a neu- roinflamação e aumento do estresse oxidativo. Camundongos trans- gênicos alfa-sinucleína deficientes em ASK1 demonstram função mo- tora melhorada (Lee et al., NeuroBiolAging 2015, 36 (1), 519-26).

[0066] Além disso, em modelos de 6-hidroxidopamina (6-OHDA, uma toxina que causa perda de células dopaminérgicas), atenuar a cascata de sinalização ASK1 fornece proteção contra a perda de neu- rônios dopaminérgicos (Hu et al., J Neurosci. 2011, 31 (1), 247- 61).

[0067] A doença de Alzheimer (DA) é um tipo de demência que causa problemas de memória, pensamento e comportamento. Na DA, as células cerebrais degeneram e morrem, causando um declínio constante na memória e na função mental. A DA é caracterizada por níveis aumentados de peptídeos beta-amilóide (ABeta) e Tau hiperfos- forilada que levam às patologias marcantes placas amilóides ABeta e emaranhados de Tau.

[0068] A ativação de ASK1 pode estar associada a DA. Neurônios tratados com peptídeos tóxicos ABeta demonstram toxicidade aumen- tada devido ao estresse oxidativo (ROS). A exposição a peptídeos ABeta leva à ativação de ASK1 (Wang et al., J Mol Neurosci. 2015, 55 (1), 227-32). A morte neuronal induzida por ABeta via ativação ASK1 mediada por ROS é um mecanismo chave para a neurotoxicidade in- duzida por ABeta (Kadowaki et al., Cell Death Differ. 2005, 12 (1), 19- 24). ASK1 também é necessário para a ativação de JNK induzida por ROS e apoptose.

[0069] A doença de Huntington é uma doença hereditária que cau- sa a degradação progressiva (degeneração) das células nervosas no cérebro. A doença de Huntington tem um amplo impacto nas habilida-

des funcionais de uma pessoa e geralmente resulta em distúrbios de movimento, pensamento (cognitivos) e psiquiátricos. Mutações no ge- ne HTT causam a doença de Huntington. O gene HTT fornece instru- ções para a produção de uma proteína chamada huntingtina. Embora a função dessa proteína seja desconhecida, ela parece desempenhar um papel importante nas células nervosas (neurônios) do cérebro.

[0070] A mutação HTT que causa a doença de Huntington envolve um segmento de DNA conhecido como repetição de trinucleotídeos CAG. Este segmento é composto por uma série de três blocos de construção de DNA (citosina, adenina e guanina) que aparecem várias vezes consecutivas. Normalmente, o segmento CAG é repetido de 10 a 35 vezes dentro do gene. Em pessoas com doença de Huntington, o segmento CAG é repetido de 36 a mais de 120 vezes. Pessoas com 36 a 39 repetições de CAG podem ou não desenvolver os sinais e sin- tomas da doença de Huntington, enquanto pessoas com 40 ou mais repetições quase sempre desenvolvem o distúrbio. Durante a síntese de proteínas, as repetições CAG expandidas são traduzidas em uma série de resíduos de glutamina ininterruptos formando o que é conhe- cido como trato de poliglutamina ("polyQ"). Esses tratos de poligluta- mina podem estar sujeitos a agregação aumentada.

[0071] Estudos têm mostrado que ASK1 é essencial para a morte celular neuronal induzida por estresse no retículo endoplasmático, de- sencadeada por repetições expandidas de poliglutamina. (Nishitoh et al., Genes Dev. 2002, 16 (11), 1345-55).

[0072] Outra modalidade da invenção inclui um método para o tra- tamento de uma doença autoimune em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

[0073] Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecio-

nada de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes, esclerose sistêmica, doença de Grave, síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis, psoríase, doença de Crohn, colite ul- cerativa, neurite óptica e síndrome de Sjogren.

[0074] Em algumas modalidades, a doença autoimune é a escle- rose múltipla (EM).

[0075] A esclerose múltipla (EM) envolve um processo imunome- diado no qual uma resposta anormal do sistema imunológico do corpo é direcionada contra o sistema nervoso central (SNC), que é composto pelo cérebro, medula espinhal e nervos ópticos. O sistema imunológi- co ataca a mielina, que envolve e isola as fibras nervosas. Quando a mielina é danificada, o tecido cicatricial é formado (esclerose) que dá o nome à doença. Vinte por cento dos pacientes com EM apresentam inicialmente neurite óptica e 30-70% dos pacientes com EM desenvol- vem neurite óptica durante o curso da doença (perda da acuidade vi- sual, que pode levar a neuromielite óptica, perda visual grave e irre- versível). A neurite óptica é a inflamação do nervo óptico, que é a for- ma mais comum de neuropatia óptica.

[0076] Em modelos de encefalomielite autoimune experimental (EAE) de inflamação, desmielinização e degeneração axonal, a gravi- dade da EAE é reduzida em camundongos deficientes em ASK1, bem como em camundongos tratados com inibidores de ASK1. Os inibido- res de ASK1 suprimiram a inflamação induzida por EAE na medula espinhal e nos nervos ópticos, sugerindo que a via TLR-ASK1-p38 po- de servir como um alvo terapêutico para distúrbios desmielinizantes relacionados ao sistema imunológico (Guo et al., EMBOMol. Med. 2 (2010) 504-515; Azuchi et al., Neurosci Lett. 2017, 639, 82-87).

[0077] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um sujeito, compre- endendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeutica-

mente eficaz de um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0078] As doenças cardiovasculares referem-se a doenças cardio- vasculares (coração e vasos sanguíneos) decorrentes de qualquer um ou mais de, por exemplo, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca sistólica), insuficiência cardíaca aguda, isquemia, isquemia recorrente, infarto do miocárdio, arritmias, angina (incluindo angina in- duzida por exercício, angina variante, angina estável, angina instável), síndrome coronariana aguda, diabetes, aterosclerose e claudicação intermitente. As doenças cardiovasculares também incluem doenças associadas ao mau funcionamento das válvulas cardíacas que não permitem que uma quantidade suficiente de sangue flua (como este- nose valvular, insuficiência ou regurgitação valvular, doença valvar congênita, doença da válvula aórtica bicúspide ou doença valvar ad- quirida).

[0079] O derrame ocorre quando o fluxo sanguíneo para uma área do cérebro é interrompido. Quando isso acontece, as células cerebrais são privadas de oxigênio e começam a morrer. Um derrame hemorrá- gico é uma ruptura de aneurisma cerebral ou um vazamento de um vaso sanguíneo enfraquecido. A hemorragia intracerebral, um AVC hemorrágico mais comum, ocorre quando um vaso sanguíneo dentro do cérebro se rompe e vaza sangue para o tecido cerebral circundan- te. A hemorragia subaracnoidea envolve o sangramento na área entre o cérebro e o tecido que o recobre, conhecido como espaço subarac- noideo. Este tipo de acidente vascular cerebral é mais frequentemente causado por um aneurisma de ruptura. Isquemia cerebral é uma con- dição que ocorre quando não há fluxo sanguíneo suficiente para o cé- rebro para atender à demanda metabólica e pode ser considerada um subtipo de acidente vascular cerebral. Isso resulta em fornecimento limitado de oxigênio ou hipóxia cerebral e leva à morte do tecido cere- bral, infarto cerebral ou acidente vascular cerebral isquêmico. O AVC isquêmico ocorre quando um vaso sanguíneo que leva sangue ao cé- rebro é bloqueado por um coágulo sanguíneo. O AVC embólico e trombótico são formas pelas quais um AVC isquêmico pode ocorrer. Em um derrame embólico, um coágulo de sangue ou fragmento de placa se forma em algum lugar do corpo (geralmente o coração) e via- ja para o cérebro. Uma vez no cérebro, o coágulo viaja para um vaso sanguíneo pequeno o suficiente para bloquear sua passagem. Um der- rame trombótico é causado por um coágulo sanguíneo que se forma dentro de uma das artérias que fornecem sangue ao cérebro.

[0080] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um sujeito, compre- endendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0081] A lesão cerebral traumática (TBI), uma forma de lesão ce- rebral adquirida, ocorre quando um trauma repentino causa danos ao cérebro. Como pouco pode ser feito para reverter o dano cerebral ini- cial causado pelo trauma, a equipe médica tenta estabilizar um indiví- duo com TBI e se concentrar na prevenção de novas lesões. As prin- cipais preocupações incluem garantir o suprimento adequado de oxi- gênio ao cérebro e ao resto do corpo, manter o fluxo sanguíneo ade- quado e controlar a pressão arterial.

[0082] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um sujeito, compre- endendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0083] "Claudicação intermitente" significa a dor associada à do-

ença arterial periférica. "Doença arterial periférica" ou DAP é um tipo de doença vascular periférica oclusiva (DAOP). DAP afeta as artérias fora do coração e do cérebro. O sintoma mais comum de DAP é uma cãibra dolorosa nos quadris, coxas ou panturrilhas ao caminhar, subir escadas ou fazer exercícios. A dor é chamada de claudicação intermi- tente. Ao listar o sintoma claudicação intermitente, pretende-se incluir DAP e DAOP.

[0084] Arritmia refere-se a qualquer frequência cardíaca anormal. Bradicardia refere-se à frequência cardíaca anormalmente lenta, en- quanto a taquicardia refere-se a uma frequência cardíaca anormal- mente rápida. Tal como aqui utilizado, o tratamento da arritmia se des- tina a incluir o tratamento de taquicardias supraventriculares, como fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardia de reentrada nodal AV, taqui- cardia atrial e taquicardias ventriculares (TVs), incluindo taquicardia ventricular idiopática, fibrilação ventricular, síndrome de pré-excitação e Torsade de Pointes (TdP).

[0085] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um sujeito, compreen- dendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0086] A ativação de ASK1 por espécies reativas de oxigênio (ROS) tem sido associada a lesão vascular e morte neuronal após is- quemia cerebral. Estudos mostram que a indução da expressão de ASK1 promove a morte celular por apoptose após isquemia e o silen- ciamento da expressão de ASK1 reduz o infarto cerebral no cérebro (Kim et al BrainRes. 2011, 1412, 73-78). Foi demonstrado que a inibi- ção de ASK1 exerce efeitos protetores no edema cerebral induzido por isquemia (Song et al., BrainRes. 2015, 1595, 143-155). A prevenção da ativação de ASK1 em um modelo de isquemia-reperfusão cerebral também demonstrou exercer neuroproteção (Liu et al., Neuroscience. 2013, 229, 36-48). Em um modelo de oclusão da artéria cerebral mé- dia (MCA), a inibição de ASK1 mostrou diminuição da morte neuronal, bem como em modelos de lesão de hipóxia/reperfusão (Cheon et al., Front Cell Neurosci. 2016, 10, 213).

[0087] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um sujeito, compreen- dendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0088] Sobredosagem de paracetamol (APAP) é a forma mais co- mum de lesão hepática induzida por fármacos. A ativação de JNK é uma consequência do estresse oxidativo produzido durante o metabo- lismo de APAP, resultando em dano aos hepatócitos com morte celular necrótica e por apoptose. (Nakagawa et al., Gastroenterology. 2008, 135 (4), 1311-21). Foi demonstrado que os inibidores de ASK1 prote- gem contra lesão hepática induzida por APAP (Xie et al., Toxicol Appl Pharmacol. 2015, 286 (1), 1-9; He et al., Asian Pac J Trop Med. 2016, 9 (3), 283-7).

[0089] Como utilizado neste documento, os termos "sujeito" e "pa- ciente" podem ser utilizados indiferentemente, e significam um mamí- fero que necessita de tratamento, por exemplo, animais de estimação (por exemplo., cães, gatos e semelhantes), animais de fazenda (por exemplo., vacas, porcos, cavalos, ovelhas, cabras e semelhantes) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, cobaias e semelhantes). Normalmente, o sujeito é um humano que necessita de tratamento.

[0090] Como utilizado neste documento, o termo "tratando" ou "tra- tamento" refere-se à obtenção do efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser terapêutico, o que inclui alcançar, parcial-

mente ou substancialmente, um ou mais dos seguintes resultados: re- dução parcial ou total da extensão da doença, distúrbio ou síndrome; melhorar um sintoma clínico ou indicador associado ao distúrbio; e re- tardar, inibir ou diminuir a probabilidade da progressão da doença, dis- túrbio ou síndrome.

[0091] A dose de um composto aqui fornecido, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, administrado a um sujeito pode ser de 10 μg -500 mg.

[0092] Administrar um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero compre- ende qualquer método de distribuição adequado. A administração de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero inclui a administração de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, topica- mente, entericamente, parenteralmente, transdermicamente, transmu- cosalmente, por inalação, intracisternamente, epiduralmente, intrava- ginalmente, intravenosamente, por via intramuscular, subcutânea, in- tradérmica ou intravítrea ao mamífero. A administração de um com- posto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero também inclui a administração tópica, enteral, parente- ral, transdérmica, transmucosa, por inalação, intracisternamente, epi- dural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmi- ca ou intravítrea a um mamífero de um composto que metaboliza den- tro ou em uma superfície do corpo do mamífero em um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] Assim, um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito neste documento, pode ser sistemicamente administrado, por exemplo, oralmente, em combinação com um veícu- lo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um car- reador comestível assimilável. Podem ser envoltos em cápsulas de gelatina dura ou moles, podem ser comprimidos em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paci- ente. Para administração terapêutica oral, o composto ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento po- de ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixi- res, suspensões, xaropes ou bolachas e semelhantes. Essas compo- sições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do peso do composto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode, naturalmente, ser variada e pode estar convenientemente entre cerca de 2 a cerca de 60% do peso de uma forma de uso unitária. A quanti- dade de composto ativo nessas composições terapeuticamente úteis pode ser tal que um nível de dosagem eficaz será obtido.

[0094] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem incluir o seguinte: ligadores, tais como goma tragacanto, goma arábica, amido de milho e gelatina; excipientes, tais como fosfato di- cálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como esteara- to de magnésio; e um agente edulcorante, tal como sacarose, frutose, lactose e aspartame, ou um agente aromatizante.

[0095] O composto ativo pode também ser administrado por via intravenosa ou intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou de sais destes podem ser preparadas em água, op- cionalmente, misturadas a um surfactante não tóxico.

[0096] As formas de dosagem farmacêutica exemplares para inje- ção ou infusão podem incluir soluções aquosas estéreis ou dispersões ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo, que são adapta- dos para a preparação extemporânea de soluções injetáveis ou infusí- veis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável nas condições de fabricação e armazenamento.

[0097] As soluções injetáveis podem ser preparadas pela incorpo- ração de compostos ativos nas quantidades necessárias no solvente adequado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, con- forme necessário, seguido de esterilização filtrada. No caso dos pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferenciais de preparação podem ser técnicas de se- cagem a vácuo e de liofilização que produz um pó de um ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas solu- ções previamente esterilizadas e filtradas.

[0098] Os carreadores sólidos exemplificativos podem incluir sóli- dos finamente divididos como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e semelhantes. Os carreadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou misturas de água/álcool/glicol, em que os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de surfactantes não tóxicos.

[0099] Dosagens úteis de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento podem ser de- terminadas por comparação da sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, para humanos são co- nhecidos no estado da técnica; por exemplo, ver US Pat. No.

4.938.949, que é incorporada por referência em sua totalidade.

[00100] A quantidade de um composto, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo como descrito neste documento, necessá- rios para uso no tratamento, variará não só com o ou sal particular se- lecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição que está sendo tratada, a idade e a condição do paciente poderá ser em última análise, a critério de um médico ou um clínico.

Em geral, no entanto, uma dose pode estar na gama de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia.

[00101] O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito neste documento, pode ser convenientemente adminis- trado na forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 0,01 a 10 mg ou 0,05 a 1 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, uma dose de 5 mg/kg ou menos pode ser adequada.

[00102] A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados.

[00103] O método divulgado pode incluir um kit compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como des- crito neste documento e material instrucional que pode descrever a administração de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento ou uma composição compre- endendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento para uma célula ou um sujeito. Isto deve ser entendido como incluindo outras modalidades de kits que são conhecidos dos versados na técnica, tais como um kit compreendendo um solvente (tal como estéril) para dissolver ou suspender um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento ou composição antes administrar um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito neste do- cumento, ou composição a uma célula ou a um sujeito. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um ser humano. Exemplo 1: N-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2- metoxinicotinamida

[00104] Um frasco de 2 dram foi carregado com ácido 2- metoxinicotínico (37 mg, 0,18 mmol). Uma solução estoque de 6-(4- isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-amina (17 mg, 0,08 mmol) em N-metil-2-pirrolidonae EtOAc (1: 1 Vol%, 0,8 mL) e trietilamina (0,15 mL, 1,09 mmol) foram preparadas e adicionadas ao frasco, seguido por uma solução T3P (anidrido propilfosfônico) (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,32 mL, 0,54 mmol). A solução de reação foi aquecida a 60 °C durante 16h e após este tempo a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc (1:1 Vol%, 4 mL). A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (x2) e os extratos orgânicos combinados foram evaporados para produzir um sólido. Este material em bruto foi submetido a HPLC de fase reversa (usando um Waters SunFire Prep C18 OBD, 5 µm, coluna 19x100 mm e usando água/CH3CN (contendo 0,1% de TFA) de 95/5 a 30/70 como a fase móvel em um fluxo taxa de 30 mL/min) para dar o composto do título (17,2 mg, 27%) como um sólido ligeiramente amarelo. MS (ESI): 339,1 [M + H]+. Exemplo 2: 2-Hidróxi-N -(6- (4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2- il)nicotinamida

[00105] Para uma mistura de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il) piridin- 2-amina (32 mg, 0,16 mmol) e ácido 2-oxo-1H-piridina-3-carboxílico (23 mg, 0,17 mmol) em um vaso de reação de micro-ondas equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) e anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc,

0,26 mL). A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 110 ° C durante 1,5 h. Após este tempo, a mistura foi extinta com uma pe- quena quantidade de MeOH (~ 1 mL) e, em seguida, foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi triturado com MeOH/água (2/1, 1 mL) e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe (6,8 mg, 13%) como um sólido vermelho acastanhado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8.85 (s, 1H), 8.67 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.78 Hz, 1H), 8.02 (t, J=8.03 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=6.27, 2.01 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=7.15, 6.40 Hz, 1H), 5.49 - 5.71 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.78 Hz, 6H). MS (ESI): 325,0 [M + H]+. Exemplo 3: N-(6- (4-Ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) -2- metoxinicotinamida Etapa A: 6-(4-Ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-amina

[00106] Para uma mistura de (E)-N '- (6- (2-((E) - (dimetilamino) me- tileno) hidrazina-1-carbonil) piridin-2-il)-N, N-dimetilformimidamida(263 mg, 1,0 mmol) e ciclobutanamina (0,17 mL, 2,0 mmol) em um vaso de reação de micro-ondas equipado com uma barra de agitação magnéti- ca foi adicionado acetonitrila (3 mL), seguido por ácido acético (1 mL). A mistura foi aquecida em uma placa quente a 120 ° C durante 24 h. Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e par- ticionada entre EtOAc e NaHCO3 (solução aquosa saturada). A cama-

da aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de fase normal eluindo com 100% de EtOAc para dar o composto do título (188 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8,79 (s, 1H), 7,55 (dd, J= 8,28, 7,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 5,38 - 5,59 (m, 1H), 2,48 - 2,67 (m, 2H), 2,39 (quind, J= 9,57, 9,57, 9,57, 9,57, 2,64 Hz, 2H), 1,79 - 1,99 (m, 2H). MS (ESI): 216,0 [M + H]+. Etapa B: N-(6- (4-Ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2- metoxinicotinamida

[00107] Para uma mistura de 6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il) pi- ridin-2-amina (30 mg, 0,14 mmol) e ácido 2-metoxipiridina-3- carboxílico (24 mg, 0,15 mmol) em um recipiente de reação de micro- ondas equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) e anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,25 mL). A mistura foi aquecida em um reator de mi- cro-ondas a 110 ° C durante 1h. Após este tempo, a reação foi extinta com uma pequena quantidade de MeOH (~ 1 mL). O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc (~ 1 mL) e seco sob vácuo para gerar o composto do título (25 mg, 51%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8,89 (s, 1H), 8,43 - 8,56 (m, 2H), 8,40 (dd, J= 4,77, 2,01 Hz, 1H), 8,01 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 7,53, 4,77 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,21 - 5,78 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,60 - 2,77 (m, 2H), 2,52 (td, J= 9,73, 2,38 Hz, 2H), 1,79 - 2,10 (m, 2H). MS (ESI): 350,9 [M + H]+. Exemplo 4: (S)-2-Metóxi-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il)nicotinamida

Acetonitrila ácido acético Etapa A: (S) -6- (4- (3-Metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2- amina

[00108] Para uma mistura de (E)-N '- (6- (2 - ((E) - (dimetilamino) metileno) hidrazina-1-carbonil) piridin-2-il)-N, N-dimetilformimidamida (1,05 g, 4,00 mmol) e (S) -3-metilbutan-2-amina (1,05 mL, 9,06 mmol) em um recipiente de reação de micro-ondas foi adicionado acetonitrila (6 mL), seguido por ácido acético (2 mL). A mistura foi aquecida em uma placa quente a 120 ° C durante 24 h. Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e NaHCO3 (solução aquosa saturada). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por coluna de fase normal eluindo com EtOAc/EtOH (3/1) para dar o composto do título (802 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD)  ppm 8,73 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 8,28, 7,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,03 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 5,08 - 5,34 (m, 1H), 1,96 - 2,11 (m, 1H), 1,55 (d, J= 6,78 Hz, 3H), 30,90 - 0,97 (m, 3H), 0,67 - 0,78 (m, 3H). MS (ESI): 232,0 [M + H]+. Etapa B: (S)-2-Metóxi-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il)nicotinamida

[00109] Para uma mistura de (S) -6- (4- (3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-amina (46 mg, 0,20 mmol) e Ácido 2-metoxipiridina- 3-carboxílico (34 mg, 0,22 mmol) em um vaso de reação de micro- ondas equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado trietilamina (0,32 mL, 2,33 mmol) e anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,32 mL). A mistura foi aquecida em um reator de mi- cro-ondas a 110 ° C durante 1,5 h. Após este tempo, a reação foi ex- tinta com uma pequena quantidade de MeOH (~ 1 mL) e, em seguida, foi particionada entre EtOAc e NaHCO3 (solução aq. Sat.). A fase or- gânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produ- to foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usan- do um gradiente de eluição EtOAc / EtOH (7/1) para gerar o composto do título (35 mg, 48%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8,81 - 8,93 (m, 1H), 8,42 - 8,56 (m, 2H), 8,28 - 8,42 (m, 1H), 7,95 - 8,10 (m, 1H), 7,78 - 7,91 (m, 1H), 7,06 - 7,33 (m, 1H), 5,11 - 5,37 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,01 - 2,34 (m, 1H), 1,63 (d, J= 6,78 Hz, 3H), 1,02 (d, J= 6,78 Hz, 3H), 0,82 (d, J= 6,78 Hz, 3H). MS (ESI): 366,9 [M + H]+. Exemplo 5: 5-Bromo-N-(6- (4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)- 2-metoxinicotinamida

[00110] Para uma suspensão de ácido 5-bromo-2-metóxi-piridina-3- carboxílico (232 mg, 1,0 mmol) e 6- (4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 2-amina (203 mg, 1,0 mmol) em trietilamina (1,52 g, 15,0 mmol, 2,1 mL) foi adicionado anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 1,8 mL). A suspensão foi aquecida em uma placa quente a 80 ° C por 1 h (transformou-se em uma solução límpida e, em seguida, em uma suspensão novamente). A reação foi extinta com uma pequena quan-

tidade de MeOH (~ 1 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo foi tritura- do com EtOAc (~2 mL) e seco sob vácuo para dar o composto do título (275 mg, 66%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8,86 (s, 1H), 8,50 - 8,58 (m, 1H), 8,32 - 8,50 (m, 2H), 7,95 - 8,14 (m, 1H), 7,79 - 7,95 (m, 1H), 5,44 - 5,69 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,63 (d, J= 6,53 Hz, 6H). MS (ESI): 417,0 [(M + H) (79Br)]+. Exemplo 6: (S)-2-Metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida Acetonitrila ácido acético Etapa A: (S) -6- (4- (1,1,1-Trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pi- ridin-2-amina

[00111] (E)-N'-(6-(2-((E)-(Dimetilamino)metileno)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (1,50 g, 5,72 mmol) e (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (1,45 g, 12,81 mmol) foram dissol- vidos em acetonitrila (9 mL). Ácido acético (3 mL) foi então adicionado e a mistura resultante foi aquecida em um tubo selado a 120 ° C du- rante a noite. Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada a vácuo, dissolvida em EtOAc e lavada com NaHCO3 (solução aquosa saturada). A fase orgânica separada foi se- ca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto como um óleo límpido. A purificação por cromatografia em gel de sílica (EtOAc) deu o composto em epígrafe (1,40 g, 95%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,91 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 7,3, 0,8 Hz, 1H), 6,99 (quin, J= 7,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 1,84 (d, J= 7,3 Hz, 3H), MS (ESI):

258,2 [M + H]+. Etapa B. (S)-2-Metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida

[00112] Ácido 2-metoxipiridina-3-carboxílico (536 mg, 3,50 mmol) e 6- [4 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2,4-triazol-3 -il] piridin-2- amina (900 mg, 3,50 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (4,85 mL, 34,99 mmol). Anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 3,6 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80 ° C durante 3 h. A rea- ção foi resfriada à temperatura ambiente, extinta com MeOH (10 mL) e agitada durante 1 h. O sólido resultante foi filtrado e evaporado a vá- cuo para dar o composto do título (865 mg, 63%) como um sólido mar- rom. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,04 (d, J= 0,75 Hz, 1H), 8,43 - 8,45 (m, 1H), 8,41 - 8,43 (m, 1H), 8,39 (dd, J= 2,01, 5,02 Hz, 1H), 7,98 - 8,08 (m, 2H), 7,20 (dd, J= 5,02, 7,53 Hz, 1H), 6,94 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,91 (d, J= 7,03 Hz, 3H). MS (ESI): 393.1 [M + H]+. Exemplo 7: (R)-2-Metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida

[00113] (R) -2-Metóxi-N- (6-(4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) -4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il) nicotinamida foi preparada de maneira idêntica à descrita para (S) -2-metóxi-N- (6- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) -4H- 1,2,4-triazol -3-il)piridin-2-il) nicotinamida exceto (R) -6- [4- [2,2,2- trifluoro-1-metil-etil] -1,2,4-triazol-3-il] piridin-2-amina (125 mg) foi usa- da em vez do isômero (S). A filtração do sólido resultante proporcionou o composto desejado como um sólido castanho (129 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.35 - 8.50 (m, 3H), 7.94 -

8.12 (m, 2H), 7.21 (dd, J=5.02, 7.53 Hz, 1H), 6.94 (quin, J=7.22 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 393,1 [M + H]+. Exemplo 8: (S)-5-Bromo-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida

[00114] Ácido 5-bromo-2-metóxi-piridina-3-carboxílico (162 mg, 0,70 mmol) e 6- [4 -[(1S) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2, 4-triazol-3-il] piri- din-2-amina (180 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (1,1 mL, 7,78 mmol). Anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,70 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de MeOH (5 mL). O sólido resultante foi filtrado e evaporado a vácuo para dar o composto do título (130 mg, 39%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,01 (s, 1H), 8,45 (br d, J=5,52 Hz, 2H), 8,38 (br d, J=7,78 Hz, 1H), 7,95 - 8,09 (m, 2H), 6,91 (td, J=7,34, 14,43 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,88 (d, J=7,03 Hz, 3H), MS (ESI): 471,0 [(M + H) (79Br)]+. Exemplo 9: rac-5-Bromo-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida

[00115] rac-5-Bromo-2-metóxi-N-(6-(4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida foi preparada de maneira idêntica à descrita para (S) -5-bromo-2-metóxi-N- (6- (4- (1,1,1- trifluoropropan-2-il) -4H-1 , 2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida ex-

ceto rac-6- [4-[2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2,4-triazol- 3-il] piridin-2- amina (180 mg) foi usada em vez do isômero (S). A filtração do sólido resultante proporcionou o composto desejado como um sólido casta- nho (160 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,46 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (dd, J= 1,38, 7,91 Hz, 1H), 8,01 - 8,10 (m, 2H), 6,94 (quin, J= 7,28 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 1,90 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 471.0 [(M + H) (79Br)]+. Exemplo 10: (R)-5-Bromo-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida

[00116] (R) -5-Bromo-2-metóxi-N- (6-(4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) nicotinamida foi feita de maneira idênti- ca à descrita para (S) -5-bromo-2-metóxi-N- (6- (4- (1,1,1- trifluoropropan-2-il) -4H -1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)nicotinamida, ex- ceto (R) -6- [4- [2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2, 4-triazol-3-il] piridin-2- amina (180 mg) foi usada em vez do isômero (S). A filtração do sólido resultante proporcionou o composto desejado como um sólido casta- nho (130 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 9,01 (s, 1H), 8,45 (br d, J= 5,52 Hz, 2H), 8,38 (br d, J= 7,78 Hz, 1H), 7,95 - 8,09 (m, 2H) , 6,91 (td, J= 7,34, 14,43 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,88 (d, J= 7,03 Hz, 3H). MS (ESI): 471,0 [M + H (79Br)]+. Exemplo 11: (S)-2-Metóxi-5-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida

[00117] Ácido 2-metóxi-5-metil-piridina-3-carboxílico (88 mg, 0,52 mmol) e 6- [4 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2, 4-triazol-3-il] piri-

din-2-amina (135 mg, 0,52 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (0,73 mL, 5,25 mmol). Anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,55 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80 ° C duran- te 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de MeOH (5 mL). O sólido resultante foi filtrado e seco vácuo para dar o composto do título (135 mg, 63%) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,49 (s, 1H), 8,50 (dd, J= 0,75, 8,28 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 1,00 Hz, 1H), 8,41 - 8,43 (m, 1H), 8,17 (dd, J= 0,75, 2,51 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 0,88, 7,66 Hz, 1H), 7,93 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 6,76 (quin, J= 7,28 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,83 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 407,1 [M + H]+. Exemplo 12: (S) -5-Fluoro-2-metóxi-N-(6- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida

[00118] Ácido 5-Fluoro-2-metóxi-piridina-3-carboxílico (166 mg, 0,97 mmol) e 6-[4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2, 4-triazol-3-il] piridin- 2-amina (250 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (1,35 mL, 9,72 mmol) e anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 1,0 mL). A reação foi aquecida a 80 ° C durante 3 h. A reação foi res- friada à temperatura ambiente, extinta pela adição de MeOH (5 mL) e agitada durante 1 h. O sólido resultante foi filtrado e seco a vácuo para dar o composto do título (247 mg, 62%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 9,02 (s, 1H), 8,38 (dd, J= 1,63, 7,40 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 3,26 Hz, 1H), 8,14 - 8,21 (m, 1H) , 7,97 - 8,04 (m, 2H), 6,89 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 1,89 (d, J= 7,28 Hz, 2H), 1,86-1,91 (m, 1H). MS (ESI): 411,1 [M + H]+. Exemplo 13: (S)-5-Chloro-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida

[00119] Ácido 5-cloro-2-metóxi-piridina-3-carboxílico (182 mg, 0,97 mmol) e 6- [4 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] -1,2 , 4-triazol-3-il] piri- din-2-amina (250 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (1,35 mL, 9,72 mmol). Anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 1,0 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80 ° C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, extinta pela adição de MeOH (5 mL) e agitada durante 1 h. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para dar o composto do título (200 mg, 48%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 8,58 (d, J= 2,51 Hz, 1H), 8,43 - 8,49 (m, 2H), 8,31 (d, J= 2,51 Hz, 1H), 8,16 (dd, J= 0,75, 7,78 Hz, 1H), 7,95 (t, J=7,91 Hz, 1H), 6,71 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,82 (d, J=7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 427,0 [M + H]+. Exemplo 14: rac-N-(6-(4-(1,1-Difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida Etapa A: rac-6- (4- (1,1-Difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin- 2-amina

[00120] N,6-bis [(E) -Dimetilaminometilenamino] piridina-2- carboxamida (600 mg, 2,29 mmol) e 1,1-difluoropropan-2-amina (435 mg, 3,31 mmol, sal cloridrato) foram dissolvidos em acetonitrila (6 mL) e ácido acético (2 mL). A reação foi aquecida em um tubo selado a

120 ° C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até tempera- tura ambiente e concentrada. A purificação por cromatografia em colu- na usando EtOAc como eluente deu o composto do título (510 mg, 93%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 8,77 (s, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 1H), 7,29 (dd, J= 7,4, 0,9 Hz, 1H), 6,58 - 6,72 (m, 1H), 5,94 - 6,43 (m, 2H), 1,68 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 240,1 [M + H]+. Etapa B :rac-N- (6-(4- (1,1-Difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pi- ridin-2-il) -2-metoxinicotinamida

O N N N N H

N N OMe HF2C

[00121] Ácido 2-metoxipiridina-3-carboxílico (64 mg, 0,42 mmol) e rac-6-[4- (2,2-difluoro-1-metil-etil) -1,2,4-triazol-3-il] piridina -2-amina (100 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (0,58 mL, 4,18 mmol). Anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,43 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80 ° C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de MeOH (2 mL). O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para dar o com- posto do título (110 mg, 70%) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,61 (dd, J= 2,01, 7,53 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 0,75, 8,28 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 1,25 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 2,01, 4,77 Hz, 1H), 8,10 - 8,16 (m, 1H), 7,94 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,13 - 6,45 (m, 1H), 5,86 - 6,04 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 1,75 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 375,1 [M + H]+. Exemplo 15: (S)-N-(6- (4- (1,1-Difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) -2- metoxinicotinamida e (R)-N- (6- (4- (1,1-Difluoropropan- 2-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida

15a 15b

[00122] Separação quiral de N-[6- [4- (2,2-difluoro-1-metil-etil) - 1,2,4-triazol-3-il] -2-piridil] -2-metóxi-piridina-3 -carboxamida (90 mg, 0,24 mmol) foi realizada por SFC (usando uma coluna CHIRALPAK OX-H, 5 µm 30x250 mm e usando 40% de MeOH (contendo 0,1% de Et2NH) em CO2 como a fase móvel e a uma taxa de fluxo de 100 mL / min). O segundo composto de eluição foi atribuído à estereoquímica (S). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,61 (dd, J= 2,01, 7,53 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 0,75, 8,28 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 1,25 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 2,01, 4,77 Hz, 1H), 8,11 - 8,15 (m, 1H), 7,94 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 1H), 6,14 - 6,48 (m, 1H), 5,88 - 6,03 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 1,75 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 375,1 [M + H]+. Exemplo 16: 2-Metóxi-N-(6- (4- (1- (trifluorometil) ciclopropil)-4H-1,2,4- triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida Etapa A: 6- (4- (1-(Trifluorometil) ciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piri- din-2-amina

[00123] N,6-bis [(E) -Dimetilaminometilenamino] piridina-2- carboxamida (1,00 g, 3,81 mmol) e 1- (trifluorometil)ciclopropanamina (950 mg, 7,62 mmol, 0,17 mL) foram dissolvidos em uma solução de acetonitrila (6 mL) e ácido acético (2 mL). A reação foi aquecida em um tubo selado a 120 ° C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado a vácuo. A purifica- ção por cromatografia em coluna usando EtOAc como eluente deu o composto em epígrafe (223 mg, 22%) como um sólido branco. MS (ESI): 270,1 [M + H]+. Etapa B: 2-Metóxi-N-(6- (4- (1- (trifluorometil) ciclopropil)-4H-1,2,4- triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida

[00124] Ácido 2-metoxipiridina-3-carboxílico (57 mg, 0,37 mmol) e 6- [4- [1- (trifluorometil) ciclopropil] -1,2,4-triazol-3-il] piridin-2-amina (100 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (0,52 mL, 3,71 mmol). Anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,38 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80 ° C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de MeOH (2 mL). A mistura foi filtrada e seca a vácuo para dar o composto em epí- grafe (59 mg, 39%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,63 (dd, J= 2,01, 7,53 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 1,00, 8,28 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (dd, J= 2,01, 5,02 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 0,88, 7,66 Hz, 1H), 7,88 - 7,93 (m, 1H), 7,16 (dd, J= 4,77, 7,53 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H). MS (ESI): 405,1 [M + H]+. Exemplo 17: 5-Fluoro-2-metóxi-N-(6- (4- (1- (trifluorometil) ciclopropil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida

[00125] 5-Fluoro-2-metóxi-N- (6-(4- (1- (trifluorometil) ciclopropil) - 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) nicotinamida foi preparada em um ma- neira idêntica à descrita para2-metóxi-N- (6-(4- (1- (trifluorometil) ciclo- propil) -4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) nicotinamida, exceto 5- ácido fluoro-2-metoxipiridina-3-carboxílico (63 mg) foi usado no lugar de áci- do 2-metoxipiridina-3-carboxílico. A filtração do sólido resultante deu o composto desejado como um sólido castanho (120 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,42 (br s, 1H), 8,52 (br d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,32 - 8,43 (m, 2H), 8,21 (br d, J= 2,76 Hz, 1H), 8,06 (br d, J= 7,78 Hz, 1H), 7,85 - 7,98 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 1,50 (br s, 2H). MS (ESI): 423,1 [M + H]+. Exemplo 18: rac-N- (6-(4-(2,2-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida Etapa A: rac-6- (4- (2,2-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2- amina

[00126] Para uma mistura de (E)-N'- (6-(2-((E)-(dimetilamino) meti- leno) hidrazina-1-carbonil) piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida(501 mg, 1,91 mmol) e cloridrato de 2,2-difluorociclobutan-1-amina (558 mg, 3,89 mmol) foi adicionado acetonitrila (3 mL) e ácido acético (1 mL). A mistura foi aquecida em uma placa quente a 120 ° C durante 24 h. Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e par- ticionada entre EtOAc eNaHCO3 (solução aquosa saturada). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc como eluen- te para gerar o composto do título (203 mg, 42%). MS (ESI): 252,0 [M + H]+. Etapa B: rac-N- (6-(4- (2,2-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piri- din-2-il) -2-metoxinicotinamida

[00127] Para uma mistura de rac-6-[4- (2,2-difluorociclobutil) -1,2,4- triazol-3-il] piridin-2-amina (50,0 mg, 0,20 mmol) e 2-metoxipiridina-3- ácido carboxílico (33,5 mg, 0,22 mmol) em trietilamina (0,3 mL, 2,16 mmol) foi adicionado anidrido propilfosfônico (≥ 50% em peso em EtOAc, 0,5 mL). A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 110 ° C durante 1 h. Após este tempo, a reação foi extinta com uma pequena quantidade de MeOH (~ 2 mL) e a mistura foi particionada entre EtOAc e NaHCO3 (solução aquosa saturada). A fase orgânica foi separada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por croma- tografia em coluna usando EtOAc / EtOH (7/1) como eluente para dar o composto em epígrafe (58 mg, rendimento 75%) como um pó branco após liofilização. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8,95 (d, J=2,01 Hz, 1H), 8,43 - 8,56 (m, 2H), 8,39 (dd, J=4,89, 1,88 Hz, 1H), 8,03 (t, J=8,03 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,28 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,66, 4,89 Hz, 1H), 6,22 - 6,57 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 2,33 - 2,83 (m, 4H). MS (ESI): 387,1 [M + H]+. Exemplos 19 e 20: (R)-N-(6-(4-(2,2-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-2-il)-2-metoxinicotinamida e (S)-N-(6-(4-(2,2- Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida

[00128] rac-N-(6- (4- (2,2-Difluorociclobutil) -4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida (58 mg, 0,15 mmol, preparado do Exemplo 18) foi separada por SFC quiral (usando uma coluna CHI- RALPAK AD-H, 5 µm 30x250mm e usando 25% de MeOH (contendo 0,1% de Et2NH) em CO2 como a fase móvel a uma taxa de fluxo de 100 mL/min) para dar em ordem de eluição:

[00129] Pico 1, (R)-N-(6- (4- (2,2-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida, 9,8 mg ( 17%) (a estereoquímica foi atribuída arbitrariamente): 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  ppm 8,96 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 8,41 - 8,53 (m, 2H), 8,38 (dd, J= 4,77, 2,01 Hz, 1H), 7,96 - 8,07 (m, 1H), 7,91 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 7,53, 4,77 Hz, 1H), 6,30 - 6,53 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 2,35 - 2,83 (m, 4H). 9,8 mg (17%). (ESI): 387,1 [M + H]+.

[00130] Pico 2, (S) -N-(6- (4- (2,2-Difluorociclobutil) -4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il) -2-metoxinicotinamida, 9,8 mg (17%) (a estereo- química foi atribuída arbitrariamente): 1H RMN (400 MHz,CD3OD)  ppm 8,97 (d, J= 2,01 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 9,29 Hz, 2H), 8,39 (dd, J= 4,77, 2,01 Hz, 1H), 7,96 - 8,09 (m, 1H), 7,92 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 7,53, 5,02 Hz, 1H), 6,20 - 6,68 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,45 - 2,91 (m, 4H). (ESI): 387,1 [M + H]+. Exemplo 21: Breve descrição do ensaio ASK1 TR-FRET

[00131] A atividade da proteína quinase de 5 nM GST-hASK1 (Life Technologies PV4011) foi testada com 100 M de ATP e 2 M de HTRF biotinilado STK Substrate 3 (CisBio Kit 62ST3PEJ), à tempera- tura ambiente em 25 mM de Hepes, pH 7,5, 50 NaCl mM, MgCl2 10 mM, 0,02% de Brij-35, DTT 1 mM e 1% de DMSO.

[00132] Resumidamente, alíquotas de 20 L de um estoque 1,5x de ASK1, Substrato 3 de STK e Tampão de Ensaio foram distribuídas nos poços de uma placa Optiplate de 384 poços branca, antes da adição de 0,3 L de um estoque de composto 100x em DMSO, ou DMSO so- zinho em Vazio e controles de atividade de 100%. Após uma pré- incubação de 10 minutos, a atividade da proteína quinase ASK1 foi iniciada pela adição de 10 L de ATP 300 M. Após 5 horas, a ativida- de da quinase foi extinta pela adição de 30 L de componentes CisBio Kit 62ST3PEJ: 0,5 M de estreptavidina XL665; e 100x Anticorpo STK- Eu Criptato; em tampão de detecção contendo EDTA suficiente para quelar Mg2 + no tampão de ensaio. As placas foram lidas após 65 mi- nutos em um leitor de placas Envision, com os seguintes componentes e configurações: Top Mirror, Lance Delfia Dual (662); Filtro UV Ex, 320 nm (111); Filtro de emissão para doador, 615 nm (203); Filtro de Emis- são para Aceitador; 665 nm (205); e atraso de 100 µsec, com saída de proporção 665/615.

[00133] Depois de subtrair o vazio dos valores de controle e teste, a saída da razão 665/615 dependente de ASK1 foi traçada versus log da concentração do composto e os valores IC50 obtidos a partir de um ajuste de 4 parâmetros no Graphpad Prism.

[00134] O Composto 1 tem um IC50 inferior a 0,1 µM.

[00135] Alternativamente, a atividade inibidora da proteína quinase dos compostos aqui descritos foi testada usando o ensaio ASK1/MAP3K5 da Reaction Biology Corp. (Malvern, PA). Segue-se o procedimento do ensaio (e também está disponível no site da Reaction Biology Corp.). Tampão de reação de base: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCl210 mM, EGTA 1mM, Brij35 0,02%, BSA 0,02 mg/mL,Na3VO40,1mM, DTT 2 mM, DMSO 1%; Substrato: 20 µM de proteína básica de mielina (MBP) e

100 µM de ATP; Proteína quinase: ASK1 / MAP3K5. Procedimento de reação:

1. Preparar o substrato indicado em tampão de reação de base recém-preparado.

2. Distribuir quaisquer cofatores necessários à solução de substrato.

3. Distribuir a quinase indicada para a solução de substrato e misturar suavemente

4. Distribuir compostos em DMSO na mistura de reação da quinase por meio de Acústica; tecnologia (Echo550; faixa de nanolitro), incubar por 20 minutos em temperatura ambiente. 33

5. Distribuir P-ATP (atividade específica 10µCi / µL) na mistura de reação para iniciar a reação.

6. Incubar a reação da quinase por 2 horas à temperatura ambiente.

7. As reações são manchadas no papel de troca iônica P81.

8. Detectar a atividade da quinase pelo método de ligação de filtro.

[00136] Os resultados são fornecidos abaixo, em que o número do composto corresponde aos números estabelecidos nos exemplos aci- ma, "+" representa um IC50 menor que 10 µM, mas maior que 1 µM, "++" representa um IC50 menor que ou igual a 1 µM, mas maior que 0,1 µM, e "+++" representa um IC50menor ou igual a 0,1 µM. Tabela 1. IC50 Compostos +++ 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15b, 16, 17, 18, 20 ++ 10, 15a, 19 + 7 Exemplo 22: Breve descrição do ensaio ASK1 (AUTO PHOS T838)

[00137] A autofosforilação ASK1 T838 foi medida em células HEK-

293T usando formato de ensaio MSD.

As células HEK 293T foram semeadas em placas de 15 cm a uma densidade de 18 milhões de cé- lulas e 20 mL de DMEM com 10% de FBS, mídia Pen/Strep.

As placas foram incubadas a 37 °C durante a noite.

Mídia nas placas foi alterada para OPTI-MEM, mídia livre de soro e as células foram transfectadas com 9 g de plasmídeo de comprimento total marcado com ASK1-V5 usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen) e as placas foram incubadas a 37 °C durante a noite.

As células foram tripsinizadas, contadas em Nexcellometer e plaqueadas em placas de cultura de tecidos de 96 poços com 100.000 células/poço e 200 μL de mídia.

As células foram incubadas durante 4 horas a 37 ° C, em seguida, os compostos ASK1 foram adicionados usando um HP 300e.

Os compostos foram testados a 20 M com 3 vezes, pontos de diluição de 10 pontos e depois incu- bados por 1 hora a 37 ° C.

Um tampão de lise (Cell Signaling) foi pre- parado com protease e inibidor de fosfatase e mantido a 4 °C até o uso.

Midia das células foi descartada e 120 μL de tampão de lise frio foram adicionados às células, a placa foi agitada a 4 °C por 1 hora.

O lisado foi misturado usando o manipulador de líquido Apricot; aspiran- do para cima e para baixo 16 vezes em alta velocidade usando um vo- lume de 50 μL. 50 μL de lisados celulares foram transferidos para pla- cas MSD pré-revestidas contendo anticorpo anti-V5 de camundongo (diluição 1: 500) e lavados 3x com tampão de lavagem MSD (TBST) e bloqueados com solução de BSA a 3%. As placas foram então incuba- das em um agitador de placas durante a noite a 4 °C.

As placas foram lavadas 3x com tampão de lavagem MSD e 50 μL de anticorpo de coe- lho anti-pASK1 T838 foram adicionados aos poços e incubados por 2 horas em temperatura ambiente em um agitador de placas.

As placas foram então lavadas e 50 μL de sulfa de tag anti-coelho de cabra (di- luição 1:500) foram adicionados aos poços e incubados por 1 hora em temperatura ambiente em um agitador de placas.

As placas foram la-

vadas 3x e 150 μL de tampão de leitura 2X MSD foram adicionados aos poços. As placas foram lidas imediatamente em um Leitor de Ins- trumento MSD, onde o sinal quimioluminescência foi medido. Os da- dos foram analisados usando Graph Pad ou Genedata, os dados fo- ram normalizados e plotados, % da atividade versus log da concentra- ção do composto. Os valores de IC50 foram obtidos a partir de um ajus- te de 4 parâmetros.

[00138] Os compostos aqui descritos foram testados no ensaio ba- seado em células acima. Os resultados são fornecidos na Tabela 3 abaixo, em que o número do composto corresponde aos números es- tabelecidos nos exemplos acima, "†" representa um IC50 maior do que10 µM, "††" representa um IC50 igual ou inferior a 10 µM, mas mai- or do que 1 µM, e "†††" representa um IC50 igual ou inferior a 1 µM. Tabela 2. IC50 Compostos ††† 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15b, 16, 18, 20 †† 10, 15a, 19 † 17 Exemplo 23: Breve descrição do Ensaio MDR1-MDCK

[00139] Para prever a penetração no SNC dos compostos descritos neste documento, vários compostos foram selecionados para um en- saio in vitro de MDR1-MDCK. Esses experimentos são conduzidos usando células MDCK transfectadas com MDR1 humano (Absorption Systems, Exton, PA) e os compostos são testados na concentração de 1 M preparada em tampão de transporte (solução salina balanceada de Hank com HEPES) e seguindo as etapas abaixo:

1. As células MDR1-MDCK são cultivadas durante 7 dias em placas de inserção transpoço de 96 poços (Corning). As placas de inserção são lavadas antes do ensaio e a TEER (resistência elétrica transepitelial) é medida.

2. Estas placas são carregadas com solução de composto de teste 85 L para transporte A-B e 260 L para transporte B-A no respectivo compartimento doador. O volume do tampão do receptor (tampão de transporte suplementado com 1% BSA) no respectivo compartimento do receptor é 250 Le 75 L.

3. Amostras de 10 L são retiradas do compartimento do- ador (ponto de tempo T = 0)

4. As placas de ensaio são incubadas durante 120 minu- tos.

5. Aos 120 minutos (T = 120 ponto de tempo), são retira- das amostras dos respectivos compartimentos do doador (10 L)e do receptor (50 L).

6. Após a adição de 40 L de tampão de transporte com BSA às amostras de doadores, solução de impacto (acetonitrila com padrão interno, 110 L) é adicionada a todas as amostras.

7. Após a centrifugação, 50 L de sobrenadante são trans- feridos para uma placa separada e misturados com 50 L de água.

8. As amostras são analisadas usando LC-MS/MS acopla- das com sistema de injeção de alto rendimento.

9. Razões de área de analito/padrão interno são usadas para estimativa de permeabilidade aparente (Papp) e razão de efluxo (RE) com base na equação abaixo. Papp = (dCr /dt) x Vr / (A x CE) Equilíbrio de massa = 100 x ((Vr x Crfinal) + (Vd x Cdfinal)) / (Vd x CE) Em que: dCr /dt é a concentração cumulativa no compartimento re- ceptor em função do tempo em µM s-1 Vr é o volume do compartimento do receptor em cm3 Vd é o volume do compartimento doador em cm3 A é a área da inserção (0,143 cm2 para inserção de 96 po-

ços) CE é a concentração experimental estimada (Tempo = 0) da solução de dosagem Crfinal é a concentração do receptor no final do período de incubação Cdfinal é a concentração do doador no final do período de in- cubação.

[00140] Cada um dos compostos descritos nos exemplos 6, 12 e 16 foi encontrado para ter um RE<3 in vitro, que foi relatado para se cor- relacionar com boa penetração no cérebro (ver Kikuchi, R. et al., In vitro P-glycoprotein Efflux Ratio Can Predict the In Vivo Brain Penetra- tion Regardless of Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System Class. Drug Metab Dispos 41:2012-2017, December 2013). Exemplo 24: Penetração cerebral in vivo

[00141] Para avaliar a penetração dos compostos descritos no SNC, vários compostos foram selecionados para estudos de ratos in vivo Kpuu. Nestes experimentos, os compostos são administrados via de uma infusão IV (usando N, N-dimetilacetamida: etanol: 1,2- propilenoglicol: água em uma proporção de 1: 1: 3: 5 como o veículo) na artéria carótida por um período de quatro horas (1 mg/kg, 0,1 mg/mL) para atingir o estado estacionário. Após este tempo, os níveis de concentração plasmática e cerebral são quantificados e os valores são ajustados pela ligação de proteína medida no plasma e homoge- nato cerebral para calcular o Kpuu (ver Di, L .; Kerns, EH Blood-Brain Barrier in Drug Discovery (Wiley )) de acordo com a equação abaixo. Kpuu = Cu,b/Cu,p Em que: Cu,b = concentração não ligada no cérebro (C x fu,b). (C = concentração no estado estacionário; fu, b = fração não ligada no cérebro)

E em que: Cu,p= Concentração não consolidada no plasma (C x fu,p). (C = concentração no estado estacionário; fu,p = fração não ligada no plasma)

[00142] Os valores de ligação às proteínas plasmáticas e cerebrais foram gerados através do método de Diálise de Equilíbrio Rápido. O composto de interesse foi incubado em plasma K2EDTA e homogenato cerebral (homogeneizado1:7 (w: v) em 1xPBS) adquirido na BioIVT (Westbury, NY), em frente a um compartimento tamponado de fosfato de potássio 100 mM /cloreto de sódio 150 mM, pH 7,4, a 1 µM durante 4 horas e 6 horas, respectivamente. Na conclusão da incubação, as amostras foram retiradas de ambos os compartimentos de matriz e tamponado, combinadas com matriz usando tampão em branco e ma- triz, extraídas com acetonitrila, diluídas com água e analisadas utili- zando um LC de alto rendimento Agilent RapidFire 365 acoplado com detecção MS/MS via um AB Sciex 5500. As frações livres (fu) foram então calculadas comparando as razões padrão interno/área do pico do analito da matriz e compartimentos tamponados. A ligação de pro- teínas cerebrais entre espécies foi considerada equivalente para fins de cálculo da fração livre (ver Di, L., et al., (2011a) Species Indepen- dence in Brain Tissue Binding Using BrainHomogenates, Drug Metab Dispos 39: 1270–1277).

[00143] A concentração total do fármaco no plasma e tecido cere- bral foi medida por meio de extração bioanalítica bem estabelecida (precipitação de proteínas) e métodos de detecção (LC-MS/MS). Os tecidos cerebrais foram homogeneizados 1: 4 (w: v) com 1x PBS em tubos MP Biomedicals Lysing Matrix D através de um homogeneizador MP Biomedicals FastPrep-24 ™ e foram então extraídos juntamente com amostras de plasma por correspondência de matriz com plasma K2EDTA vazio (adquirido na BioIVT), seguido por queda / extração de proteína com acetonitrila, secagem do sobrenadante sob nitrogênio e reconstituição com uma mistura aquosa/orgânica acidificada antes de ser medida em relação a uma curva de calibração do composto de in- teresse preparado no plasma, com matriz combinada com homogena- to de cérebro em branco (gerado com cérebros adquiridos da BioIVT), e extraído de forma semelhante. Os extratos reconstituídos foram en- tão analisados via LC-MS/MS (AB Sciex 5500) utilizando uma configu- ração de HPLC binária (Shimadzu LC-20ADvp) e gradiente de croma- tografia de fase reversa (ACE 3 C18-AR). As razões de área de pico e um ajuste de regressão 1/x2 foram usados para gerar valores de con- centração de amostra que, combinados com valores de ligação de pro- teína de plasma e cérebro, foram usados para gerar valores de con- centração de fármaco livre e coeficiente de partição (Kpuu).

[00144] Este experimento é conduzido com os compostos descritos nos exemplos 6, 12 e 16, e os valores Kpuu são fornecidos abaixo. Tabela 3. Exemplo Rato Kpuu 6 0,70 12 0,46 16 0,41

[00145] Aspectos da presente invenção são adicionalmente estabe- lecidos nas modalidades enumeradas abaixo.

[00146] 1. Um composto de Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CR4 ou N; n é 1 ou 2; R1 em cada uma das ocorrências é independentemente se-

lecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, halo, - CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, - N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, - OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2, e - S(O)2N(R1a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, e C2- 6alquinila são opcionalmente são substituídas por um ou mais R10; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, carbociclila e heterociclila, em que o referido C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e inde- pendentemente substituídas por um ou mais R10; R10 em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6alquill, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heteroci- clila, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, e -S(O)2N(R10a)2, em que as refe- ridas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados a par- tir de halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, e -S(O)2N(R10a)2; R10a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila; R2 é selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, carbociclila e heterociclila, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, carbociclila e heterociclila são opcional e independentemente substituídas por um ou mais R20; R20 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, halo e -OR20a; R20a é H ou C1-4alquila; R3 é selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, carbociclila e heterociclila, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, carbociclila e heterociclila são opcional- mente substituídas por um ou mais R30; R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heteroci- clila, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, - N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, - N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, e -S(O)2N(R30a)2, em que as refe- ridas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, - N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, - N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, e -S(O)2N(R30a)2; R30a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do a partir de H,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que a referida carbociclila e heterociclila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemen- te selecionados a partir de C1-4alquila e halo; R4 é selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, -CN, -C(O)R4a, -C(O)OR4a, - C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)OR4a, - N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2,

-SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2, e -S(O)2N(R4a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e hetero- ciclila, são opcionalmente substituídas por um ou mais R40; R40 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heteroci- clila, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, - N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, - N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, - S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, e -S(O)2N(R40a)2, em que as refe- ridas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e heterociclil em cada ocorrência são opcionalmente e independente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados a par- tir de halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, - N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, - N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, - S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, e -S(O)2N(R40a)2; e R40a em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila.

[00147] 2. O composto, de acordo com a modalidade 1, em que o composto é representado pela Fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00148] 3. O composto da modalidade 1 ou 2, em que R2 é C1- 6alquila.

[00149] 4. O composto da modalidade 1 ou 2, em que R2 é -CH3.

[00150] 5. O composto de qualquer uma das modalidades1-4, em que n é 1.

[00151] 6. O composto de qualquer uma das modalidades 1-5, em que o composto é representado pela fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00152] 7. O composto de qualquer uma das modalidades 1-6, em que: R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, -CN, - C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -OR1a, -S(O)2R1a, e - S(O)2N(R1a)2, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 al- quinila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10; R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila e heterociclila não aromática contendo N mo- nocíclico com 4 a 7 membros, em que as referidas C1-6alquila e hete- rociclila não aromática contendo N monocíclico com 4 a 7 membros, em cada ocorrência, são opcional e independentemente substituídas por de um a três R10; e R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, halo, -N(R10a)2, -OR10a, -N(R10a)C(O)R10a, - C(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)2, -CN, C3-6 cicloalquila e heterociclila não aromática monocíclica de 4 a 7 membros, em que o referido C1-6alquila, C3-6cicloalquila e heterociclila monocíclica não aromática de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de ha- lo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -

S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, e -S(O)2N(R10a)2; e R10a, em cada ocorrência, é independentemente H, C1- 4alquila, haloC1-4alquila ou C3-6cicloalquila.

[00153] 8. O composto de qualquer uma das modalidades 1-6, em que: R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila e halo, em que a referida C1-6alquila é opcio- nalmente substituída por de um a três R10; e R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, halo, haloC1-6alquila e C3-6cicloalquila.

[00154] 9. O composto de qualquer uma das modalidades 1-6, em que: n é 1; R1 é selecionado a partir de H, -F, -Cl, -Br, -CF3, ou -CH3.

[00155] 10. O composto de qualquer uma das modalidades 1-9, em que: R3 é selecionado a partir de C1-6alquila, C2-6alquinila, C3- 6cicloalquila e heteroarila contendo N com 5-6 membros, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquinila, C3-6cicloalquila e heteroarila conten- do N de 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por um ou três R30; R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de C1-6alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heteroarila contendo N de 5 a 6 membros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, - N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -OR30a, e -OC(O)R30a, em que as referidas C1-6alquila, fenila, C3-6cicloalquila, e heteroarila contendo N de 5 a 6 membros em cada ocorrência são opcional e in- dependentemente substituídos por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -

N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, - OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, e - S(O)2N(R30a)2; R 30a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do a partir de H, C1-6 alquila, fenila e heteroarila contendo N com 5 a 6 membros, em que as referidas C 1-6 alquila, fenila e heteroarila conten- do N com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-4alquila e halo.

[00156] 11. O composto de qualquer uma das modalidades 1-9, em que: R3 é C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, em que as referidas C1- 6alquila e C3-6cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídas por um a três R30; R30, em cada ocorrência, é independentemente C1-6alquila ou halo, em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída por de um a três halo.

[00157] 12. Composto de qualquer uma das modalidades 1-9, em que: R3 é -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -CH(CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)2, ciclopropila ou ciclobutila, em que as referidas ci- clopropila e ciclobutila são opcionalmente substituídas por um ou dois flúor ou -CF3.

[00158] 13. O composto da modalidade 1, em que o composto é representado pela Fórmula (IV): (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R1 é H, halo, ou C1-6alquila; e R3 é C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, em que as referidas C1- 6alquila e C3-6cicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três flúor, C1-4alquila ou haloC1-4alquila.

[00159] 14. O composto da modalidade 13, em que R3 é C1-3 alqui- la, ciclopropila ou ciclobutila, em que as referidas C1-3 alquila, ciclo- propila e ciclobutila são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, C1- 3alquila e haloC1-3alquila.

[00160] 15. O composto da modalidade 13, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é-CH (CF3)CH3, -CH(CHF2)CH3 ou -CH(CH2F)CH3.

[00161] 16. O composto da modalidade 13 em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é ciclopropila ou ciclobutila, em que as referidas ciclo- propila e ciclobutila são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e -CF3.

[00162] 17. O composto da modalidade 13, em que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é , -CH(CF3) CH3 ou-CH(CH3)2.

[00163] 18. O composto da modalidade 17, em que: R3 é .

[00164] 19. O composto da modalidade 17, em que: R3 é .

[00165] 20. O composto da modalidade 17 em que R3 é - CH(CF3)CH3.

[00166] 21. O composto da modalidade 17 em que R3 é - CH(CH3)CH3.

[00167] 22. O composto da modalidade 1, em que o composto é: N-(6- (4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) -2- metoxinicotinamida; 2-hidróxi-N- (6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) nicotinamida; N- (6- (4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il ) piridin-2-il) -2- metoxinicotinamida; 5-bromo-2-metóxi-N- (6-(4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida; N-(6- (4- (1,1-difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piri- din-2-il) -2-metoxinicotinamida; 2-metóxi-N- (6-(4- (1- (trifluorometil) ciclopropil)-4H-1,2,4- triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida; 5-fluoro-2-metóxi-N- (6-(4- (1- (trifluorometil) ciclopropil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il) nicotinamida; ou N-(6- (4- (2,2-difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin- 2-il) -2-metoxinicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00168] 23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é: (S)-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida; (S)-5-bromo-2-metóxi-N-(6- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 2-il) nicotinamida; (S) -2-metóxi-5-metil-N-(6- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 2-il) nicotinamida; (S) -5-fluoro-2-metóxi-N-(6- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 2-il) nicotinamida; ou

(S)-5-cloro-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00169] 24. O composto da modalidade 1, em que o composto é: (R)-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida; ou (R)-5-bromo-2-metóxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00170] 25. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das modalidades 1-24, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00171] 26. Método para tratamento de um distúrbio responsivo à inibição da quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1) em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-24, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00172] 27. Método da modalidade 26, em que o distúrbio é distúr- bio neurodegenerativo, doença cardiovascular, distúrbio metabólico, doença inflamatória, distúrbio autoimune, distúrbio destrutivo ósseo, doença de poliglutaminas, neurotoxicidade por glutamato, dor, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia, hipóxia aguda, fibrose dos rins (fibrose renal), lesão renal, doença re- nal diabética, nefropatia diabética, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipertensão arterial pulmonar (PAH), neurite óptica, doença hepática, doença respiratória, lesão de reperfusão cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, distúrbio metabólico energético, câncer ou infecção.

[00173] 28. Método para tratar um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade efi- caz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00174] 29. Método da modalidade 28, em que o distúrbio neurode- generativo é doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson, doença de Huntington ou esclerose lateral amiotrófica (ELA).

[00175] 30. Método para tratar um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade efi- caz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00176] 31. Método da modalidade 30, em que a doença autoimune é a esclerose múltipla.

[00177] 32. Método para tratar um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade efi- caz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00178] 33. Método da modalidade 32, em que a doença cardiovas- cular é isquemia.

[00179] 34. Método para tratar um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade efi- caz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00180] 35. Método para tratar um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade efi- caz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

O (R1)n

X

N N

H N

N

N O R3 R2 (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CR4 ou N; n é 1 ou 2; R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, - N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2, e -S(O)2N(R1a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais R10; R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e hetero- ciclila, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, car- bociclila e heterociclila, em cada ocorrência, são opcional e indepen- dentemente substituídas por um ou mais R10; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 e -S(O)2N(R10a)2, em que as referi- das C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em cada ocorrência, são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 e -S(O)2N(R10a)2; R10a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e hete- rociclila; R2 é selecionado dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila são opcional e independentemente substituídas por um ou mais R20; R20 , em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre C1-6alquila, halo e -OR20a; R20a é H ou C1-4alquila; R3 é selecionado dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila são opcional- mente substituídas por um ou mais R30; R30, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, - N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, - N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 e -S(O)2N(R30a)2, em que as referi- das C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em cada ocorrência, são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionadas dentre halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, - N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -

N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 e -S(O)2N(R30a)2; R30a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e hete- rociclila, em que as referidas carbociclila e heterociclila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alquila e halo; R4 é selecionado dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, -CN, -C(O)R4a, -C(O)OR4a, - C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)OR4a, - N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2 e -S(O)2N(R4a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heteroci- clila são opcionalmente substituídas por um ou mais R40; R40, em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, heterociclila, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, - N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, - N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, - S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2 e -S(O)2N(R40a)2, em que as referi- das C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em cada ocorrência, são opcional e independentemente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, - N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, - N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, - S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2 e -S(O)2N(R40a)2; e R40a , em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre H e C1-4alquil.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-

zado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula (II):

O (R1)n

N

N N

H N

N

N O R3 R2 (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que R2 é C1-6alquila .

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteri- zado pelo fato de que R2 é -CH3.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que n é 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo fato de que: R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, halo, -CN, -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -OR1a, -S(O)2R1a e -S(O)2N(R1a)2, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcio- nalmente substituídas por de um a quatro R10; R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-6alquila e heterociclila não aromático contendo N monocí- clico com 4 a 7 membros, em que as referidas C1-6alquila e heterocicli-

la não aromático contendo N monocíclico com 4 a 7 membros, em ca- da ocorrência, são opcional e independentemente substituídos por de um a três R10; e R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre C1-6alquila, halo, -N(R10a)2, -OR10a, -N(R10a)C(O)R10a, - C(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)2, -CN, C3-6cicloalquila, e heterociclila não aromático monocíclico com 4 a 7 membros, em que as referidas C1-6alquila, C3-6cicloalquila e heterociclila não aromático monocíclico com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ha- lo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, - N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, - S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 e -S(O)2N(R10a)2; R10a, em cada ocorrência, é independentemente H, C1- 4alquila, haloC1-4alquila ou C3-6cicloalquila; e R2 é C1-6alquila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo fato de que: R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-6alquila e halo, em que a referida C1-6alquila é opcional- mente substituída por de um a três R10; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre C1-6alquila, halo, haloC1-6alquila e C3-6cicloalquila; e R2 é C1-6alquila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo fato de que: n é 1; R1 é selecionado dentre H, -F, -Cl, -Br, -CF3, ou -CH3; e R2 é C1-6alquila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquinila, C3- 6cicloalquila e heteroarila contendo N com 5 a 6 membros, em que as referidas C1-6alquila, C2-6alquinila, C3-6cicloalquila e heteroarila conten- do N com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por um ou três R30; R30, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre C1-6alquila, fenila, C3-6cicloalquila, heteroarila contendo N com 5 a 6 membros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, - N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -OR30a e -OC(O)R30a, em que as referidas C1-6alquila, fenila, C3-6cicloalquila e heteroarila contendo N com 5 a 6 membros, em cada ocorrência, são opcional e independentemente substituídos por um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados dentre halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, - N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, - OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 e - S(O)2N(R30a)2; R30a, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre H, C1-6alquila, fenila e heteroarila contendo N com 5 a 6 membros, em que as referidas C1-6alquila, fenila e heteroarila contendo N com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alquila e ha- lo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, em que as referidas C1- 6alquila e C3-6cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por de um a três R30;

R30, em cada ocorrência, é independentemente C1-6alquila ou halo, em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída por de um a três halo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, ciclopropila, ou ciclobutila, em que as referidas ciclopropila e ciclobutila são opcionalmente substituídos por um ou dois fluór ou -CF3.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula (IV): (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, halo, ou C1-6alquila; e R3 é C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, em que as referidas C1- 6alquila e C3-6cicloalquila são opcionalmente substituídas por de um a três fluoro, C1-4alquila ou haloC1-4alquila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracte- rizado pelo fato de que R3 é C1-3alquila, ciclopropila ou ciclobutila, em que as referidas C1-3alquila, ciclopropila e ciclobutila são opcionalmen- te substituídas por um ou dois substituintes independentemente sele- cionados dentre fluoro, C1-3alquila e haloC1-3alquila.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracte- rizado pelo fato de que: R1 é H, -F, -Cl, -Br, ou -CH3; e R3 é , , -CH(CF3)CH3, ou -CH(CH3)2.

16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio responsivo à inibição da quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1).

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizado pelo fato de que o distúrbio é distúrbio neurodegenerativo, do- ença cardiovascular, distúrbio metabólico, doença inflamatória, distúr- bio autoimune, distúrbio destrutivo ósseo, doença de poliglutaminas, neurotoxicidade por glutamato, dor, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia, hipóxia aguda, fibrose dos rins (fibrose renal), lesão renal, doença renal diabética, nefropatia dia- bética, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipertensão arterial pulmonar (PAH), neurite óptica, doença hepática, doença respiratória, lesão de reperfusão cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, distúrbio metabólico energético, câncer ou infecção.

19. Método para tratamento de um distúrbio responsivo à inibição da quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1) em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administra- ção, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que o distúrbio é distúrbio neurodegenerativo, doen- ça cardiovascular, distúrbio metabólico, doença inflamatória, distúrbio autoimune, distúrbio destrutivo ósseo, doença de poliglutaminas, neu-

rotoxicidade por glutamato, dor, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia, hipóxia aguda, fibrose dos rins (fibrose renal), lesão renal, doença renal diabética, nefropatia dia- bética, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipertensão arterial pulmonar (PAH), neurite óptica, doença hepática, doença respiratória, lesão de reperfusão cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, distúrbio metabólico energético, câncer ou infecção.