BR112020022542A2 - seleção de pacientes para terapia combinada - Google Patents

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BR112020022542A2
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BR112020022542-8A
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Peter Ordentlich
Lei Wang
Serap Sankoh
Michael Meyers
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Syndax Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

  A presente invenção refere-se a métodos para selecionar pacientes com câncer para tratamento com uma terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico. Em particular, são fornecidos métodos para o exame de um tipo de célula não cancerígena que é CD14-positiva, HLA-DR-elevada e/ou CD16-negativa, como um indicador terapêutico no cenário de terapias combinadas de inibidores de HDAC.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SELEÇÃO DE PACIENTES PARA TERAPIA COMBINADA".
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido Provisório U.S. Nº. 62/668.055, depositado em 7 de maio de 2018, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0002] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes descritos neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma medida como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
ANTECEDENTES
[0003] Câncer, tumores, doenças relacionadas a tumor e estados doentios neoplásicos são condições graves e muitas vezes potencialmente fatais. Estas doenças e distúrbios, que são caracterizados pelo crescimento celular de proliferação rápida, continuam a ser o objeto de esforços de pesquisa direcionados à identificação de agentes terapêuticos que são eficazes no seu tratamento. Esses agentes prolongam a sobrevivência do paciente, inibem o crescimento celular de proliferação rápida associado com o neoplasma ou efetuam uma regressão do neoplasma.
[0004] Os inibidores de HDAC (HDACi) são uma classe emergente de agentes terapêuticos que promovem a diferenciação e apoptose em malignidades hematológicas e sólidas através da remodelação da cromatina e regulação da expressão gênica. Embora os efeitos antitumorais do HDACi tenham sido estudados, o impacto do HDACi na imunidade sistêmica do paciente com câncer permanece obscuro.
[0005] Há uma necessidade de imunoterapia contra o câncer em múltiplas indicações, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas, melanoma, etc. Consequentemente, existe uma necessidade significativa na técnica de compostos, composições e métodos eficazes úteis no tratamento do câncer, isoladamente ou em conjunto com outras terapias utilizadas para tratar essas doenças e condições. A presente invenção é direcionada para atender a esta necessidade.
SUMÁRIO
[0006] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada que compreende um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico vivas for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0007] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para a terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico compreendendo: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou
CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0008] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0009] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0010] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0011] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0012] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico;
e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0013] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente, compreendendo: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
[0014] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico compreendendo: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0015] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0016] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0017] É fornecido nessa invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma, e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0018] É fornecido nessa invenção como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0019] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-
positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0020] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer e/ou progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0021] É concedido nesta invenção como tal em uma modalidade um método para fornecer um prognóstico para o câncer em um paciente que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0022] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0023] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0024] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0025] É fornecido nesta invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0026] É concedido nessa invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um anticorpo anti-PD-1 que compreende:
fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0027] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um anticorpo anti-PD-1 que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0028] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um anticorpo anti-PD-1 que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0029] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um anticorpo anti-PD-1 que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas do sangue periférico for maior do que cerca de pelo menos 5%, tal como ao redor de pelo menos 20%.
[0030] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti-PD-L1 e/ou o agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e o inibidor de HDAC são administrados em proximidade temporal para o tratamento do câncer. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição sinérgica do anticorpo anti-PD-1, do anticorpo anti-PD-L1 e/ou do agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e do inibidor de HDAC, em que o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti- PD-L1 e/ou o agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e o inibidor de HDAC entram em contato entre si no corpo humano (por exemplo, apenas no corpo humano).
[0031] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de preparação de uma composição que coloca o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti-PD-L1 e/ou o agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e o inibidor de HDAC em contato entre si em uma posição.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0032] A Figura 1 ilustra a porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- em relação às PBMCs vivas totais nas amostras de sangue obtidas de doadores de pré-tratamento, agrupadas em uma das três categorias: doadores saudáveis (HD), pacientes com NSCLC respondendo ao tratamento combinado (respondedores) e pacientes com NSCLC que não respondem ao tratamento combinado (não respondedores), mostrando a significância preditiva e prognóstica da linha de base, a porcentagem de células CD14+HLA-DRHiCD16- de pré-tratamento em relação às celulas mononucleares totais do sangue periférico.
[0033] A Figura 2 ilustra a porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- em relação às PBMCs vivas totais nas amostras de sangue obtidas de doadores de pré-tratamento, agrupadas em uma das três categorias: (1) doadores saudáveis (HD), (2) pacientes com NSCLC com uma resposta objetiva ao tratamento combinado (resposta completa (CR) e resposta parcial (PR)) combinados com pacientes com tempo de tratamento (TOT) ≥ 16 semanas, e (3) doença progressiva (PD) combinada com pacientes com tempo de tratamento < 16 semanas, mostrando a significância preditiva e prognóstica da linha de base, a porcentagem de células CD14+HLA-DRHiCD16- de pré-tratamento em relação às células mononucleares totais do sangue periférico.
[0034] A Figura 3 ilustra a porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- em relação às PBMCs vivas totais nas amostras de sangue obtidas de doadores de pré-tratamento, agrupadas em uma das três categorias: (1) doadores saudáveis (HD),
(2) pacientes com NSCLC com uma resposta objetiva ao tratamento combinado (resposta completa (CR) e resposta parcial (PR)) combinados com pacientes com tempo de tratamento (TOT) ≥ 24 semanas, e (3) doença progressiva (DP) combinada com pacientes com tempo de tratamento < 24 semanas, mostrando a significância preditiva e prognóstica da linha de base, a porcentagem de células CD14+HLA-DRHiCD16- de pré-tratamento em relação às células mononucleares totais do sangue periférico.
[0035] A Figura 4 ilustra a porcentagem de pacientes com NSCLC que permaneceram livres de progressão (sobrevida livre de progressão (PFS)) em períodos de tempo específicos. Os pacientes foram agrupados de acordo com a sua porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- da linha de base em relação às células mononucleares totais do sangue periférico que caem acima/igual ou abaixo de uma porcentagem de monócitos de um valor médio calculado de 13,1% de células mononucleares totais do sangue periférico.
[0036] A Figura 5 ilustra a porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- em relação às PBMCs vivas totais nas amostras de sangue obtidas de doadores no primeiro dia do primeiro ciclo (C1D1) de tratamento, agrupadas em uma das três categorias: doadores saudáveis (HD), pacientes com melanoma que respondem ao tratamento combinado (respondedores de C1D1) e pacientes com melanoma que não respondem ao tratamento combinado (não respondedores de C1D1), que mostram a significância preditiva e prognóstica da porcentagem de células CD14+HLA-DRHiCD16- de pré- tratamento da linha de bases em relação às células mononucleares totais do sangue periférico.
[0037] A Figura 6 ilustra a porcentagem de pacientes com NSCLC que permaneceram livres de progressão (sobrevida livre de progressão (PFS)) em períodos de tempo específicos. Os pacientes foram agrupados de acordo com a sua porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- da linha de base em relação às células mononucleares totais do sangue periférico que caem acima/igual ou abaixo de uma porcentagem de monócitos de valor médio calculado de 9% de células mononucleares vivas totais do sangue periférico. Os dados mostram que os pacientes com níveis elevados de monócitos na linha de base experimentam um benefício de PFS significativamente mais longo com a terapia combinada.
[0038] A Figura 7 ilustra a porcentagem de células de monócitos CD14+HLA-DRHiCD16- em relação às PBMCs vivas totais nas amostras de sangue obtidas de doadores de pré-tratamento, agrupadas em uma de três categorias: (1) doadores saudáveis, (2) pacientes com NSCLC que respondem ao tratamento combinado e (3) não respondedores, que mostram a significância preditiva e prognóstica da porcentagem de células CD14+HLA-DRHiCD16- de pré- tratamento da linha de base em relação às células mononucleares totais do sangue periférico.
[0039] A Figura 8 ilustra os pacientes com monócitos elevados, monócitos baixos, uma resposta parcial confirmada ou uma doença estável durante o estudo, mostrando que os respondedores com monócitos da linha de base elevados também experimentaram durabilidade aumentada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0040] As abordagens convencionais para selecionar pacientes com câncer para terapia combinada dependem da avaliação do câncer, seja em termos de histologia ou análises moleculares. A presente invenção fornece métodos que dependem dos níveis de células mononucleares do sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em uma amostra biológica obtida de um paciente com câncer como um biomarcador preditivo e prognóstico para selecionar um paciente para uma terapia combinada com um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico.
[0041] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada que compreende um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior que entre 5% e 40%.
[0042] É concedido nessa invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada que compreende um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior do que 5%.
[0043] É aqui concedido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior do que 10%.
[0044] É fornecido nessa invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior do que 15%.
[0045] É fornecido nessa invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior que 20%.
[0046] É concedido nessa invenção como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior do que cerca de 25%.
[0047] É aqui fornecido como tal em uma modalidade um método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico que compreende: obter uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas for maior que cerca de 30%.
[0048] Em algumas modalidades, a amostra de sangue periférico é tratada com um anticoagulante.
[0049] Em algumas modalidades, o paciente diagnosticado com câncer tinha recebido tratamento anteriormente. Em algumas modalidades, o paciente diagnosticado com câncer tinha recebido tratamento anteriormente e progredido. Em algumas modalidades, o paciente diagnosticado com câncer tinha recebido tratamento anteriormente e foi observado não responsivo. Em algumas modalidades, o tratamento anteriormente recebido é selecionado de tratamento anti-PD-1, anti-PD-L1 e bloqueador de CTLA4. Em algumas modalidades, o paciente diagnosticado com um câncer nunca recebeu tratamento.
[0050] Em algumas modalidades, a medição do número de células na amostra de sangue periférico que são células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas é executada por citometria de fluxo. Em algumas modalidades, a população de células mononucleares do sangue periférico é identificada por um marcador de superfície celular. Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação ao total de PBMCs está entre pelo menos cerca de 1% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas em relação ao total de PBMCs está entre pelo menos cerca de 5% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação ao total de PBMCs está entre pelo menos cerca de 10% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação ao total de PBMCs está entre pelo menos cerca de 15% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem das células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas está entre pelo menos cerca de 20% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas está entre pelo menos cerca de 25% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas está entre pelo menos cerca de 30% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas está entre pelo menos cerca de 35% e 100%. Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas está entre 40% e 100%.
[0051] Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é entinostat. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é vorinostat (SAHA). Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é o ácido valpróico. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é selecionado de belinostat (PXD101), LAQ824, panobinostat (LBH589), CI994, chidamida (HBI- 8000; Epidaza®) e mocetinostat (MGCD0103).
[0052] Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é administrado em primeiro lugar. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é administrado semanalmente. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é administrado a cada duas semanas.
[0053] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um anticorpo anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-1 é pembrolizumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-1 é nivolumab. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um câncer pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes. Em algumas modalidades, o câncer é um melanoma. Em algumas modalidades, o melanoma é um melanoma metastático.
[0054] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-L1 é MPDL3280A. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD- L1 é avelumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é durvalumab. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é MPDL3280A e o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
[0055] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 é administrado por infusão.
[0056] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente bloqueador de CTLA4. Em algumas modalidades, o agente bloqueador de CTLA4 é ipilimumab. Em algumas modalidades, o agente bloqueador de CTLA4 é tremelimumab.
[0057] Para facilitar a compreensão da invenção aqui apresentada, uma série de termos é definida abaixo.
[0058] Conforme utilizado nesta invenção, "progressão" refere-se a uma doença, tal como o câncer, em que a condição piorou ou se espalhou por todo o corpo.
[0059] Como aqui utilizado, as frases "não responsivo a" e "não respondeu a" referem-se a um paciente ou condição que foi tratada e o tratamento não foi eficaz em um ou ambos de prevenção da progressão ou reversão do curso da doença.
[0060] Como aqui utilizado, "crescimento celular anormal" refere- se ao crescimento celular que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato), incluindo o crescimento anormal de células normais e o crescimento de células anormais.
[0061] "Neoplasia" conforme descrito nesta invenção é uma proliferação anormal, desregulada e desorganizada de células que se distingue das células normais por crescimento autônomo e mutações somáticas. À medida que as células neoplásicas crescem e se dividem elas passam suas mutações genéticas e características proliferativas para as células descendentes. Uma neoplasia, ou tumor, é um acúmulo de células neoplásicas. Em algumas modalidades, o neoplasma pode ser benigno ou maligno.
[0062] "Metástase", como aqui utilizado, refere-se à disseminação de células tumorais por meio de vasos linfáticos ou sanguíneos. A metástase também se refere à migração de células tumorais por extensão direta através de cavidades serosas ou subaracnóideas ou outros espaços. Por meio do processo de metástase, a migração das células tumorais para outras áreas do corpo estabelece neoplasias em áreas distantes do local de aparecimento inicial.
[0063] Conforme examinados nessa invenção, "angiogênese" é proeminente na formação de tumor e metástase. Fatores angiogênicos foram encontrados associados a vários tumores sólidos tais como rabdomiossarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma e osteossarcoma. Um tumor não pode se expandir sem um suprimento de sangue para fornecer nutrientes e remover resíduos celulares. Os tumores nos quais a angiogênese é importante incluem tumores sólidos tais como carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular e tumores benignos tais como neuroma acústico e neurofibroma. A angiogênese tem sido associada a tumores de origem sanguínea tais como leucemias. Acredita-se que a angiogênese desempenhe um papel nas anormalidades da medula óssea que dão origem à leucemia. A prevenção da angiogênese pode interromper o crescimento de tumores cancerígenos e o dano resultante ao indivíduo devido à presença do tumor.
[0064] O termo "indivíduo" se refere a um animal, incluindo, mas não limitado a um primata (por exemplo, ser humano), vaca, ovelha, cabra, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato ou camundongo. Os termos "indivíduo" e "paciente" são utilizados de modo trocável nesta invenção em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, tal como um indivíduo humano.
[0065] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" destinam-se a incluir o alívio ou a anulação de um distúrbio, doença ou condição; ou um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição; ou alívio ou erradicação das causas do próprio distúrbio, doença ou condição.
[0066] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir o desenvolvimento, ou aliviar até certo ponto, de um ou mais dos sintomas do distúrbio, doença ou condição sendo tratado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" também se refere à quantidade de um composto que é suficiente para produzir a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico, ou clínico.
[0067] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", "excipiente farmaceuticamente aceitável", "veículo fisiologicamente aceitável" ou "excipiente fisiologicamente aceitável" refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante líquido ou sólido. Cada componente deve ser "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica. Também deve ser adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações excessivas, proporcionais a uma relação risco/benefício razoável. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
[0068] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto aqui divulgado com outros componentes químicos, tais como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Existem várias técnicas de administração de um composto na técnica, incluindo, mas não são limitados a estas, administração oral, injeção, aerossol, parenteral e tópica. As composições farmacêuticas também podem ser obtidas por meio da reação de compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes.
[0069] O termo "elevado", quando usado para descrever a expressão de um marcador da superfície celular em uma célula, corresponde a um nível elevado de expressão do marcador da superfície celular na célula em relação a uma célula de controle. Um nível elevado de expressão pode ser um aumento de cerca de 10 vezes, um aumento de cerca de 100 vezes, um aumento de cerca de 1000 vezes, um aumento de cerca de 10.000 vezes, um aumento de cerca de 20 vezes, um aumento de cerca de 200 vezes, um aumento de cerca de 2000 vezes, um aumento de cerca de 20000 vezes, um aumento de cerca de 30 vezes, um aumento de cerca de 300 vezes, um aumento de cerca de 3000 vezes, um aumento de cerca de 30000 vezes, um aumento de cerca de 40 vezes, um aumento de cerca de 400 vezes, um aumento de cerca de 4000 vezes, um aumento de cerca de 40000 vezes, um aumento de cerca de 50 vezes, um aumento de 500 vezes, um aumento de cerca de 5000 vezes, um aumento de cerca de 50000 vezes, um aumento de cerca de 60 vezes, um aumento de cerca de 600 vezes, um aumento de cerca de 6000 vezes, um aumento de cerca de 60000 vezes, um aumento de cerca de 70 vezes, um aumento de cerca de 700 vezes, um aumento de cerca de 7000 vezes, um aumento de cerca de 70000 vezes, um aumento de cerca de 80 vezes, um aumento de cerca de 800 vezes,
um aumento de cerca de 8000 vezes, um aumento de cerca de 80000 vezes, um aumento de cerca de 90 vezes, um aumento de cerca de 2900 vezes, um aumento de cerca de 9000, um aumento de cerca de 90000 vezes, em relação a uma célula de controle não corada.
[0070] Um "elevado" nível de expressão pode ser um aumento de cerca de 10 vezes a um aumento de cerca de 100 vezes, um aumento de cerca de 100 vezes a um aumento de cerca de 1000 vezes, um aumento de cerca de 20 vezes a um aumento de cerca de 200 vezes, um aumento de cerca de 200 vezes a um aumento de cerca de 2.000 vezes, um aumento de cerca de 30 vezes a um aumento de cerca de 300 vezes, um aumento de cerca de 300 vezes a um aumento de cerca de 3000 vezes, um aumento de cerca de 40 vezes a um aumento de cerca de 400 vezes, um aumento de cerca de 400 vezes a um aumento de cerca de 4000 vezes, um aumento de cerca de 50 vezes a um aumento de cerca de 500 vezes, um aumento de cerca de 500 vezes a um aumento de cerca de 5.000 vezes, um aumento de cerca de 60 vezes a um aumento de cerca de 600 vezes, um aumento de cerca de 600 vezes a um aumento de cerca de 6.000 vezes, um aumento de cerca de 70 vezes a um aumento de cerca de 700 vezes, um aumento de cerca de 700 vezes a um aumento de cerca de 7000 vezes, um aumento de cerca de 80 vezes a um aumento de cerca de 800 vezes, um aumento de cerca de 800 vezes a um aumento de cerca de 8000 vezes, um aumento de cerca de 90 vezes a um aumento de cerca de 9300 vezes, um aumento de cerca de 900 vezes a um aumento de cerca de 9000 vezes, em relação a uma célula de controle não corada.
[0071] Um nível de expressão elevado pode ser um aumento de cerca de 1 ordem de magnitude (101), um aumento de cerca de 2 ordens de magnitude (102), um aumento de cerca de 3 ordens de magnitude (103), um aumento de cerca de 4 ordens de magnitude
(104), um aumento de cerca de 5 ordens de magnitude (105), em relação a uma célula de controle não corada.
[0072] Câncer, tumores, doenças relacionadas a tumor e estados doentios neoplásicos são condições graves e muitas vezes potencialmente fatais. Estas doenças e distúrbios, que são caracterizados pelo crescimento celular de proliferação rápida, continuam a ser o objeto de esforços de pesquisa direcionados à identificação de agentes terapêuticos que são eficazes no seu tratamento. Esses agentes prolongam a sobrevivência do paciente, inibem o crescimento celular de proliferação rápida associado com o neoplasma ou efetuam uma regressão do neoplasma. Inibidores de HDAC
[0073] Os inibidores de HDAC são uma classe emergente de agentes terapêuticos que promovem a diferenciação e apoptose em malignidades hematológicas e sólidas por meio da remodelação da cromatina e regulação da expressão gênica. Os inibidores de HDAC podem ser classificados amplamente em inibidores pan HDAC e inibidores seletivos de HDAC. Embora haja uma grande diversidade estrutural de inibidores de HDAC conhecidos, eles compartilham características comuns: uma parte que interage com o sítio ativo da enzima e uma cadeia lateral que repousa dentro do canal que leva ao sítio ativo. Isso pode ser visto com os hidroxamatos tais como SAHA, onde acredita-se que o grupo de hidroxamato interage com o sítio ativo. No caso dos depsipeptídeos, acredita-se que uma redução intracelular da ligação dissulfeto cria um grupo tiol livre (que interage com o sítio ativo) ligado a uma cadeia de alquenila de 4 carbonos. A diferença entre os inibidores de HDAC está na maneira como eles interagem com a borda do canal de HDAC, que está na extremidade oposta do canal ao sítio ativo. É esta interação, entre o inibidor de HDAC e a borda do canal, que se acredita ser responsável, pelo menos em parte, por algumas diferenças observadas na seletividade de HDAC entre os inibidores de pan-HDAC, tais como SAHA, e inibidores seletivos de HDAC, tais como o depsipeptídeos.
[0074] Vários inibidores de HDAC foram identificados, incluindo benzamidas (entinostat), ácidos graxos de cadeia curta (isto é, fenilbutirato de sódio); ácidos hidroxâmicos (isto é, ácido suberoilanilida hidroxâmico e tricostatina A); tetrapeptídeos cíclicos contendo um componente 2-amino-8-oxo-9,10-epóxi-decanoíla (isto é, trapoxina A) e peptídeos cíclicos sem o componente de 2-amino-8- oxo-9,10-epóxi-decanoíla (isto é, FK228). Um inibidor de HDAC particularmente preferido é o entinostat. O entinostat possui o nome químico N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]- benzamida e a estrutura química mostrada abaixo.
Estrutura Química do Entinostat
[0075] O entinostat é um inibidor de HDAC benzamida que passa por investigação clínica em vários tipos de tumores sólidos e cânceres hematológicos. O entinostat é rapidamente absorvido e possui meia- vida de cerca de 100 horas e, o que é importante, as alterações na acetilação das histonas persistem durante várias semanas após a administração do entinostat.
[0076] O entinostat, um inibidor de HDAC de classe I, mostrou atividade promissora. Trabalhos pré-clínicos emergentes sugerem que o entinostat possui efeitos imunomoduladores em células imunossupressoras, incluindo células T reguladoras (Tregs) e células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs) e pode erradicar tumores de camundongo modestamente imunogênicos em combinação com agentes de bloqueio dos pontos de controle imunológicos. Esta atividade mostrou ser mediada por meio da redução de MSDCs (Kim et al., PNAS 2014, 111:11774-9). Estes resultados podem ser explicados pelo direcionamento seletivo do entinostat daquelas enzimas HDAC de classe 1 que demonstraram desempenhar um papel na diferenciação e ativação de Tregs (Shen et al. PLoS One 2012, 7:e30815; Wang et al. JCI 2015, 125:1111-1123) e MDSCs (Youn et al. Nat. Immunol 2013, 14:211–220).
[0077] Os métodos e resultados também são descritos em Tomita et al., "The interplay of epigenetic therapy and immunity in locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer: Correlative analysis of ENCORE 301, a randomized, placebo- controlled phase II trial of exemestane with or without entinostat", ONCOIMMUNOLOGY, Taylor and Francis Online, 2016, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[0078] Em suma, os dados das amostras de sangue obtidas de pacientes com câncer de mama ER+ tratados com entinostat combinado com exemestano no ENCORE 301 forneceram a primeira evidência de redução mediada por HDACi de MDSCs imunossupressores e aumento de monócitos CD14+HLA-DRHI imunocompetentes em pacientes. Essas descobertas podem explicar em parte a melhora da sobrevida total e fornecer uma forte justificativa para estudos de combinação planejada de entinostat com bloqueio de ponto de verificação imunológico.
[0079] A redução nas MDSCs em pacientes tratados com entinostat foi consistente com o trabalho pré-clínico recentemente publicado (Kim et al PNAS 2014) demonstrando a capacidade do entinostat de aumentar a atividade antitumoral de inibidores do ponto de controle imunológico por meio da redução de MDSCs.
[0080] Avanços recentes na imunoterapia destacam os efeitos antitumorais da inibição do ponto de controle imunológico. Entinostat desempenha atividade imunomoduladora, incluindo o direcionamento de células imunossupressoras no microambiente tumoral, conforme descrito em Orillion et al., "Entinostat Neutralizes Myeloid-Derived Suppressor Cells and Enhances the Antitumor Effect of PD-1 Inhibition in Murine Models of Lung and Renal Cell Carcinoma", Clinical Cancer Research, American Association for Cancer Research, 23(2017); pages 5187–5201, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Observou-se que o entinostat aumentou o efeito antitumoral da inibição de PD-1 em dois modelos de tumor singênico de camundongo através da redução do crescimento do tumor e aumento da sobrevida. Histona Desacetilases
[0081] As HDACs são uma família que inclui pelo menos dezoito enzimas, agrupadas em três classes (Classe I, II e III). As HDACs de classe I incluem, mas não são limitadas a estas, HDACs 1, 2, 3 e 8. As HDACs de classe I podem ser encontradas no núcleo e acredita-se que estejam envolvidas com repressores de controle da transcrição. As HDACs de Classe II incluem, mas não são limitados a estas, HDACS 4, 5, 6, 7 e 9 e podem ser encontradas tanto no citoplasma quanto no núcleo. Acredita-se que as HDACs de classe III sejam proteínas dependentes de NAD e incluem, mas não são limitadas a estas, membros da família de proteínas Sirtuin. Exemplos não limitativos de proteínas sirtuína incluem SIRT1-7. Conforme utilizado nesta invenção, o termo "HDAC seletiva" se refere a um inibidor de HDAC que não interage com todas as três classes de HDAC. Morte Celular Programada-1 (PD-1)
[0082] A PD-1 é um receptor de superfície celular que é um membro da família CD28 de reguladores de células T, dentro da superfamília de receptores de imunoglobulina. O gene PD-1 humano está localizado no cromossomo 2q37, e o cDNA de PD-1 de comprimento completo codifica uma proteína com 288 resíduos de aminoácido com 60% de homologia com PD-1 de murino. Está presente em timócitos CD4− CD8− (duplo negativo) durante o desenvolvimento tímico e é expresso na ativação em células hematopoéticas maduras tais como células T e B, células NKT e monócitos após exposição prolongada ao antígeno.
[0083] Sem estar limitado por qualquer teoria, é contemplado que a ligação do ligante PD-L1 a PD-1 infrarregula a atividade de células T antitumorais efetoras e facilita a evasão imune. Isso é apoiado pela descoberta de uma associação entre a expressão de PD-1/PD-L1 e mau prognóstico em vários tipos de tumor, incluindo carcinomas gástricos, ovarianos, pulmonares e renais. Foi relatado que a PD-1 é predominantemente expressa por linfócitos T infiltrantes de tumor, no melanoma.
[0084] Estudos in vitro de bloqueio de PD-1 por anticorpo específico de PD-1 mostraram aumento de respostas de células T citotóxicas aos antígenos específicos de melanoma, incluindo frequências aumentadas de células específicas de antígeno secretoras de IFN-γ.
[0085] Sem estar limitado por qualquer teoria, é contemplado que o direcionamento de PD-1 pode atuar como uma estratégia terapêutica eficaz para o câncer. O principal método para direcionar a PD-1 clinicamente tem sido através do desenvolvimento de anticorpos monoclonais geneticamente modificados que inibem a função de PD-1 ou PD-L1.
[0086] A PD-L1 também demonstrou se ligar a B7-1 (CD80), uma interação que também suprime a proliferação de células T e a produção de citocinas; no entanto, as contribuições relativas exatas das vias PD-L1: PD-1 e PD-L1: B7-1 no câncer permanecem obscuras. Os agentes de direcionamento de PD-1 atualmente em desenvolvimento inibem ambas as vias. No entanto, visto que os sítios de ligação para PD-1 e B7-1 são adjacentes, mas não se sobrepõem, os agentes que especificamente direcionam um ou o outro podem potencialmente ser desenvolvidos.
[0087] Células cancerosas conduzem altos níveis de expressão de PD-L1 em sua superfície, permitindo a ativação do receptor de PD-1 inibidor em quaisquer células T que se infiltram no microambiente tumoral, desligando efetivamente essas células. Na verdade, a suprarregulação dos níveis de expressão de PD-L1 foi demonstrada em muitos tipos de câncer diferentes (por exemplo, melanoma [40% a 100%], NSCLC [35% a 95%] e mieloma múltiplo [93%]) e níveis elevados da expressão de PD-L1 foram associados a resultados clínicos ruins. Além disso, foi demonstrado que as células T infiltrantes de tumor expressam níveis significativamente mais elevados de PD-1 do que as células T que se infiltram no tecido normal. Acredita-se que o microambiente tumoral pode secretar citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon-gama (IFNγ) para suprarregular a expressão de PD-1 em células T infiltrantes de tumor para garantir que elas possam responder aos altos níveis de PD-L1 expressos no tumor. Pembrolizumab
[0088] Pembrolizumab é um anticorpo monoclonal IgG4 anti-PD-1 humanizado que consiste em uma região variável derivada de anti-PD- 1 de camundongo de alta afinidade enxertada em uma molécula de imunoglobulina IgG4 humana com uma região Fc planejada para estabilização. A atividade antitumoral pré-clínica foi demonstrada em modelos animais de vários tipos de tumor. Um primeiro estudo de escalonamento de dose de Fase I em seres humanos foi conduzido em pacientes com malignidades refratárias avançadas nos níveis de dose 1, 3 e 10 mg/kg administrados por via intravenosa inicialmente e após 4 semanas e, em seguida, a cada duas semanas.
A toxicidade máxima observada foi prurido de grau 2 e nenhum evento adverso (AE) de grau 3 ou maior relacionado ao medicamento foi observado.
Portanto, a dose máxima tolerada não foi atingida.
A meia-vida foi de 13,6 a 21,7 dias e não obviamente relacionada à dose.
Quatro pacientes tiveram alguma regressão do tumor.
Este estudo foi então expandido, com pacientes recebendo pembrolizumab em 10 mg/kg a cada duas semanas ou 2 ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em coortes não randomizadas; no total, haviam 135 pacientes com melanoma.
A inscrição incluiu 48 pacientes que haviam recebido ipilimumab antes, mas não poderiam ter experimentado eventos adversos imunológicos graves (irAEs). Embora 79% dos pacientes tivessem alguns AEs, apenas 13% apresentavam toxicidades graves (grau 3 ou 4) relacionadas ao medicamento, incluindo erupção cutânea ou prurido, fadiga, diarréia, dor abdominal e disfunção hepática.
A taxa mais elevada de toxicidades graves (23%) foi naqueles que receberam a dose mais alta (10 mg/kg a cada duas semanas) versus < 10% nas coortes de dose menos intensa.
Os EAs potencialmente de natureza autoimune incluíram casos isolados de pneumonite, lesão renal, hepatite, diarréia, hipotireoidismo, hipertireoidismo e insuficiência adrenal.
A taxa de resposta objetiva geral (ORR) com base em critérios de resposta relacionados ao sistema imunológico foi de 38% (44 de 117) com 8 pacientes adicionais experimentando respostas não confirmadas.
Um total de 77% teve algum grau de regressão do tumor, incluindo 8 pacientes com doença estável durante mais de 24 semanas.
A maioria das respostas foi estabelecida no momento da primeira avaliação radiológica em 12 semanas.
A sobrevida livre de progressão mediana excedeu 7 meses.
Biópsias de tumores respondentes mostraram infiltração densa por células T CD8+.
MPDL3280A
[0089] MPDL3280A é um mAb anti-PD-L1 humano que contém um domínio cristalizável de fragmento modificado (Fc) projetado para otimizar a eficácia e segurança através da minimização da citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Sem estar limitado por qualquer teoria específica, entende-se que esta estrutura permite a inibição da interação PD-1/PD-L1, enquanto minimiza a depleção mediada por ADCC de células T ativadas que é necessária para uma resposta imune antitumoral eficaz.
[0090] MPDL3280A foi avaliado em um ensaio de fase I em pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos localmente. Um total de 175 pacientes foram recrutados até o momento. O anticorpo foi administrado como um único agente em doses crescentes de ≤ 1, 3, 10, 15 e 20 mg/kg durante uma duração média de 127 dias. Os resultados de duas coortes de expansão também foram relatados; uma coorte de 85 pacientes (53 dos quais foram avaliados quanto à eficácia) com NSCLC escamoso ou não escamoso e uma coorte de 45 pacientes com melanoma metastático (35 dos quais foram avaliados quanto à eficácia). Em ambas as coortes, doses de ≤ 1, 10, 15 e 25 mg/kg de MPDL3280A foram administradas a cada 3 semanas durante até 1 ano. MPDL3280A demonstrou respostas duráveis e foi bem tolerado; os dados de eficácia estão resumidos na Tabela 1. Dos 85 pacientes na coorte de NSCLC, 55% foram fortemente pré-tratados com pelo menos três terapias anteriores, 81% eram fumantes ou ex- fumantes e 19% nunca fumaram. A taxa de PFS de 24 semanas foi de 44% em NSCLC de células escamosas e 46% em NSCLC de células não escamosas. Avelumab
[0091] Avelumab (MSB0010718C) é um anticorpo anti-PD-L1 IgG1 totalmente humano atualmente sendo investigado em ensaios clínicos.
Além da interrupção da sinalização imunossupressora induzida pela ligação de PD-L1 em células tumorais com PD-1 nas células imunológicas infiltrantes de tumor, o avelumab é projetado para mediar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). A capacidade do avelumab para induzir a lise de células de carcinoma humano foi avaliada utilizando células mononucleares totais do sangue periférico (PBMCs) ou células exterminadoras naturais purificadas (NK) como efetores.
[0092] Em um estudo recente (Kwong-Yok Tsang et al., Antibody dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody, avelumab (MSB0010718C), on human tumor cells, 2015 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3038)), utilizando PBMCs como efetores, descobriu-se que o avelumab induz a ADCC em 8 de 18 linhagens celulares de carcinoma humano. Além disso, observou- se que a lise das células tumorais se correlaciona positivamente com a porcentagem de células tumorais positivas para PD-L1. A porcentagem de células tumorais positivas para PD-L1 foi relatada como intensidade média de fluorescência (MFI) determinada utilizando a citometria de fluxo. A lise aumentou quando as células NK foram utilizadas como efetoras. O pré-tratamento de linhagens celulares tumorais com IFN-γ aumentou a expressão de PD-L1, mas aumentou a lise em apenas 4 de 10 linhagens celulares. A pré-ativação das células NK com IL-12, no entanto, aumentou a lise, sugerindo um potencial de sinergia pela combinação de avelumab com terapia baseada em IL-12. Pouca ou nenhuma lise foi observada em ensaios de ADCC mediados por NK vs PBMCs inteiras ou células dendríticas isoladas de PBMCs. Uma linhagem celular tumoral insensível à lise por células T CD8+ foi submetida a lise por ADCC utilizando células NK e avelumab. Em conclusão, o estudo descobriu que a lise induzida por Avelumab de muitas linhagens celulares tumorais humanas por meio de ADCC e outros ensaios clínicos são necessários para determinar se o mecanismo adicional de indução da lise tumoral por ADCC resultará em atividade clínica aumentada em comparação com agentes semelhantes sem atividade ADCC. Anticorpos bloqueadores de CTLA4
[0093] O antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA4) é uma molécula de superfície de células T que foi originalmente identificada por varredura diferencial de uma biblioteca de cDNA de células T citolíticas murinas. O CTLA4 também é membro da superfamília das imunoglobulinas (Ig); o CTLA4 compreende um único domínio de Ig extracelular. Os transcritos de CTLA4 foram encontrados em populações de células T com atividade citotóxica, sugerindo que o CTLA4 pode funcionar na resposta citolítica. Os anticorpos anti-CTLA4 demonstram uma capacidade de aumentar a magnitude da imunidade protetora em um indivíduo já imunizado para antígenos protetores de um patógeno, por exemplo, antígenos de câncer ou antígenos de um agente infeccioso. Os anticorpos contra o CTLA4 foram descritos para o tratamento do câncer. Especificamente, há um interesse crescente nos benefícios terapêuticos do bloqueio de CTLA4 utilizando anticorpos antagonistas contra CTLA tal como ipilimumab (aprovado pela FDA para melanoma em 2011) e tremelimumab (não aprovado pela FDA) como meio de inibir a tolerância do sistema imunológico a tumores e, assim, fornecer estratégia de imunoterapia potencialmente útil para pacientes com câncer. Câncer de Pulmão
[0094] O câncer de pulmão é a principal causa de mortes por câncer em mulheres e homens, tanto nos Estados Unidos como em todo o mundo. O câncer de pulmão ultrapassou o câncer de mama como a principal causa de mortes por câncer em mulheres. Nos
Estados Unidos, em 2014, estimava-se que 158.040 pessoas morreriam de câncer de pulmão, que é mais do que o número de mortes por câncer de cólon e reto, mama e próstata combinados. Apenas cerca de 2% daqueles diagnosticados com câncer de pulmão que se espalhou para outras áreas do corpo estão vivos cinco anos após o diagnóstico, embora as taxas de sobrevivência para câncer de pulmão diagnosticado no estágio inicial sejam mais altas, com aproximadamente 49% sobrevivendo por cinco anos ou mais.
[0095] O câncer ocorre quando as células normais passam por uma transformação que faz com que cresçam e se multipliquem sem controle. As células formam uma massa ou tumor que difere dos tecidos circundantes dos quais se origina. Os tumores são perigosos porque absorvem oxigênio, nutrientes e espaço das células saudáveis e porque invadem e destroem ou reduzem a capacidade de funcionamento dos tecidos normais.
[0096] A maioria dos tumores de pulmão é maligna. Isso significa que eles invadem e destroem os tecidos saudáveis ao seu redor e podem se espalhar por todo o corpo. Os tumores podem se espalhar para os nódulos linfáticos próximos ou através da corrente sanguínea para outros órgãos. Este processo é chamado de metástase. Quando o câncer de pulmão apresenta metástase, o tumor no pulmão é chamado de tumor primário e os tumores em outras partes do corpo são chamados de tumores secundários ou tumores metastáticos.
[0097] Alguns tumores no pulmão são metastáticos de câncer em outras partes do corpo. Os pulmões são um local comum para metástases. Se for esse o caso, o câncer não é considerado câncer de pulmão. Por exemplo, se o câncer de próstata se espalha através da corrente sanguínea para os pulmões, é um câncer de próstata metastático (um câncer secundário) no pulmão e não é chamado de câncer de pulmão.
[0098] O câncer de pulmão compreende um grupo de diferentes tipos de tumores. Os cânceres de pulmão geralmente são divididos em dois grupos principais que representam cerca de 95% de todos os casos. A divisão em grupos é baseada no tipo de células que constituem o câncer. Os dois principais tipos de câncer de pulmão são caracterizados pelo tamanho das células do tumor quando vistos ao microscópio. Eles são chamados de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) e câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC). O NSCLC inclui vários subtipos de tumores. Os SCLCs são menos comuns, mas crescem mais rapidamente e são mais propensos a metástase do que NSCLCs. Frequentemente, os SCLCs já se espalharam para outras partes do corpo quando o câncer é diagnosticado. Cerca de 5% dos cânceres de pulmão são de tipos de células raros, incluindo tumor carcinóide, linfoma e outros. Conforme utilizado nesta invenção, o termo "câncer de pulmão" inclui, mas não está limitado a SCLC, NSCLC, tumor carcinóide, linfoma e seus vários subtipos. Câncer pulmonar de células não pequenas
[0099] O NSCLC é um câncer de pulmão que não é do tipo carcinoma de pequenas células (carcinoma de células tipo grão de aveia). O termo "câncer pulmonar de células não pequenas" se aplica aos vários tipos de carcinomas broncogênicos (aqueles que surgem do revestimento dos brônquios). Exemplos de tipos específicos de NSCLC incluem, mas não são limitados a estes, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e câncer de células grandes (isto é, carcinoma indiferenciado de células grandes).
[00100] O adenocarcinoma é um câncer que se desenvolve no revestimento ou na superfície interna de um órgão. O adenocarcinoma é o tipo mais comum de câncer de pulmão, constituindo de 30% a 40% de todos os casos de câncer de pulmão. Um subtipo de adenocarcinoma é denominado carcinoma de células broncoalveolares, que cria uma aparência de pneumonia nas radiografias de tórax.
[00101] O carcinoma de células escamosas é um câncer que começa nas células escamosas. As células escamosas são células finas e achatadas que, ao microscópio, parecem escamas de peixe. As células escamosas são encontradas no tecido que forma a superfície da pele, no revestimento dos órgãos ocos do corpo e nas passagens dos tratos respiratório e digestivo. Os carcinomas de células escamosas podem surgir em qualquer um desses tecidos. O carcinoma de células escamosas é o segundo tipo mais comum de câncer de pulmão, representando cerca de 30% de todos os casos.
[00102] O carcinoma de células grandes não mostra nenhuma evidência de maturação escamosa ou glandular. Assim, esses tumores são frequentemente diagnosticados por padrão, quando todas as outras possibilidades foram excluídas. Esses tumores carecem de quaisquer recursos de diagnóstico que sugiram seu diagnóstico antes da biópsia. Eles tendem a crescer rapidamente, metastatizar precocemente e estão fortemente associados ao tabagismo. Os tumores de células grandes são geralmente massas grandes, volumosas, bem circunscritas, rosa acinzentadas com hemorragia extensa e necrose. Embora comumente apresentem necrose central, raramente cavitam. Eles tendem a se apresentar nas zonas pulmonares periféricas. Eles podem se estender localmente para envolver os brônquios segmentares ou subsegmentares. Uma variante do carcinoma de células grandes é o carcinoma de células gigantes. Este subtipo é particularmente agressivo e carrega um prognóstico muito ruim. Esses tumores geralmente se apresentam como uma grande massa periférica com um componente necrótico focal. Eles não envolvem as grandes vias aéreas, a menos que por extensão direta. O câncer de células grandes representa de 10% a 20% de todos os casos de câncer de pulmão. Melanoma
[00103] O melanoma é um tumor maligno dos melanócitos, que são as células que compõem o pigmento melanina e são derivadas da crista neural. Embora a maioria dos melanomas surja na pele, eles também podem surgir de superfícies mucosas ou em outros locais para os quais as células da crista neural migram, incluindo o trato uveal. Os melanomas da úvea diferem significativamente do melanoma cutâneo na incidência, fatores prognósticos, características moleculares e tratamento.
[00104] Nos Estados Unidos em 2014, 9.710 pessoas foram projetadas para morrer de melanoma, e o número de novos casos foi estimado em 76.100. O câncer de pele é a doença maligna mais comum diagnosticada nos Estados Unidos, com 3,5 milhões de cânceres diagnosticados em 2 milhões de pessoas anualmente. O melanoma representa menos de 5% dos cânceres de pele, mas resulta na maioria das mortes. A incidência vem aumentando nas últimas quatro décadas. Homens idosos estão em maior risco; no entanto, o melanoma é o câncer mais comum em adultos jovens com idade entre 25 e 29 anos e o segundo câncer mais comum na idade de 15 a 29 anos. O melanoma ocular é o câncer de olho mais comum, com aproximadamente 2.000 casos diagnosticados anualmente.
[00105] O melanoma ocorre predominantemente em adultos, e mais de 50% dos casos surgem em áreas aparentemente normais da pele. Embora o melanoma possa ocorrer em qualquer lugar, incluindo nas superfícies mucosas e na úvea, o melanoma nas mulheres ocorre mais comumente nas extremidades e, nos homens, ocorre mais comumente no tronco ou na cabeça e no pescoço.
[00106] O prognóstico é afetado pelas características dos tumores primários e metastáticos. Os fatores prognósticos mais importantes incluem, mas não são limitados a estes, o seguinte: espessura ou nível de invasão do melanoma, índice mitótico, definido como mitoses por milímetro, ulceração ou sangramento no local primário, número de linfonodos regionais envolvidos, com distinção de macrometástases e micrometástases, metástases sistêmicas, local não visceral versus pulmão versus todos os outros locais viscerais, nível elevado de lactato desidrogenase sérica. Sem estar limitado por nenhuma teoria, é contemplado que a presença de linfócitos infiltrantes de tumor pode ser um fator de prognóstico potencial. Câncer de Mama
[00107] O câncer de mama é o câncer que se desenvolve a partir do tecido mamário. Os sinais de câncer de mama podem incluir um caroço na mama, uma mudança no formato da mama, ondulações na pele, fluido saindo do mamilo ou uma mancha vermelha escamosa na pele. Naqueles com disseminação distante da doença, pode haver dor nos ossos, gânglios linfáticos inchados, dispnéia ou icterícia. Os resultados do câncer de mama variam de acordo com o tipo de câncer, a extensão da doença e a idade do paciente. Em todo o mundo, o câncer de mama é o principal tipo de câncer em mulheres, respondendo por 25% de todos os casos. Em 2012 resultou em 1,68 milhão de casos e 522.000 mortes. É mais comum em países desenvolvidos e mais de 100 vezes mais comum em mulheres do que em homens. Os cânceres de mama são classificados por vários sistemas de classificação. Cada um desses sistemas pode influenciar o prognóstico e afetar o tratamento. O câncer de mama é geralmente classificado principalmente por sua aparência histológica. A maioria dos cânceres de mama é derivada do epitélio que reveste os dutos ou lóbulos, e esses cânceres são classificados como carcinoma ductal ou lobular. O carcinoma in situ é o crescimento de células cancerosas de baixo grau ou células pré-cancerosas dentro de um compartimento de tecido particular, como o ducto mamário, sem invasão do tecido circundante. Em contraste, o carcinoma invasivo não se limita ao compartimento inicial do tecido.
[00108] A gradação do câncer de mama utilizando o sistema TNM é baseada no tamanho do tumor (T), se o tumor se espalhou ou não para os linfonodos adjacentes (N), e se o tumor metastatizou (M) para uma parte mais distante do corpo. Tamanho maior, disseminação nodal e metástase possuem um maior número de estágios e pior prognóstico. Os estágios principais são estágio 0, estágio 1 a 3 e estágio 4. O estágio 0 é uma condição pré-cancerosa ou marcadora, seja carcinoma ductal in situ (CDIS) ou carcinoma lobular in situ (CLIS). Os estágios 1 a 3 estão dentro da mama ou dos linfonodos regionais. O estágio 4 é o câncer metastático que possui um prognóstico menos favorável.
[00109] As células do câncer de mama possuem receptores em sua superfície e em seu citoplasma e núcleo. Mensageiros químicos tais como hormônios ligam-se aos receptores e isso provoca mudanças na célula. As células do câncer de mama podem ou não ter três receptores importantes: receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER2. Isso leva a uma divisão dos cânceres de mama em cânceres de mama positivos para receptores hormonais ou cânceres de mama ER-/PR-positivos, cânceres de mama HER2- positivos e cânceres de mama triplo negativos, que são negativos para ER, PR e HER2.
[00110] Células supressoras derivadas de mielóides mostraram ter várias correlações clínicas importantes no câncer de mama. Em modelos pré-clínicos de câncer de mama, os níveis de células supressoras derivadas do mielóide se correlacionam positivamente com o tamanho do tumor e inversamente se correlacionam com as células T. Na clínica, os níveis na linha de base de células supressoras derivadas de mielóide circulantes se correlacionam com a carga da doença, disseminação metastática e redução da sobrevida no câncer de mama metastático. Demonstrou-se que os níveis basais de células supressoras derivadas de mielóides circulantes se correlacionam com a resposta à quimioterapia adjuvante no câncer de mama HER2- negativo, com níveis crescentes indicando uma resposta mais pobre à quimioterapia. Câncer de Mama Positivo para Receptor de Hormônio
[00111] Hormônios, tais como estrogênio e progesterona, promovem o crescimento de cânceres que são positivos para receptores hormonais. Cerca de dois em cada três cânceres de mama são positivos para o receptor de hormônio, pois contêm receptores para os hormônios estrogênio (cânceres de mama ER-positivos) ou progesterona (cânceres de mama PR-positivos). Visto que esses cânceres de mama dependem dos hormônios para o crescimento, as terapias foram projetadas para reduzir os níveis de estrogênio ou interromper a atividade do estrogênio nas células do câncer de mama.
[00112] Exemplos não limitativos de terapias que interrompem a atividade do estrogênio incluem tamoxifeno, toremifeno e fulvestrant. O tamoxifeno bloqueia a ligação do estrogênio aos receptores de estrogênio nas células do câncer de mama. Enquanto o tamoxifeno atua como um antiestrogênio nas células da mama, ele funciona como um estrogênio em outros tecidos, como o útero e os ossos. Por atuar como o estrogênio em alguns tecidos, mas como um antiestrogênio em outros, é chamado de modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM). O toremifeno é outro SERM aprovado para o tratamento do câncer de mama metastático. O fulvestrant é um fármaco que primeiro bloqueia o receptor de estrogênio e desencadeia sua degradação. Fulvestrant não é um SERM, pois atua como um antiestrogênio em todo o corpo. Fulvestrant é utilizado para tratar o câncer de mama metastático após outras terapias hormonais, por exemplo, tamoxifeno, terem parado de funcionar.
[00113] Os inibidores da aromatase (AIs) funcionam para bloquear a produção de estrogênio em mulheres pós-menopáusicas. Os inibidores da aromatase atuam mediante o bloqueio da aromatase, que converte os andrógenos gerados pelo tecido adiposo e pelo cérebro. Exemplos não limitativos de inibidores de aromatase incluem letrozol, anastrozol e exemestano. Câncer de Mama Triplo Negativo
[00114] O câncer de mama triplo-negativo, caracterizado por tumores que não expressam o receptor de estrogênio (ER), o receptor de progesterona (PR) ou os genes HER-2, representa um desafio clínico importante porque esses cânceres não respondem à terapia endócrina ou outros agentes direcionados disponíveis. O potencial metastático no câncer de mama triplo negativo é semelhante ao de outros subtipos de câncer de mama, mas esses tumores estão associados a um menor tempo médio de recidiva e morte. Um objetivo importante é, portanto, a identificação de fatores prognósticos e marcadores para selecionar de forma confiável subconjuntos de pacientes com doença triplo negativa de alto e baixo risco para diferentes abordagens de tratamento de subtipos com responsividade diferencial a agentes específicos. No entanto, um marcador de prognóstico confiável tem sido evasivo e os marcadores têm sido úteis de forma inconsistente. Por exemplo, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) foi estudado, mas ainda há falta de acordo sobre um ensaio padrão ou ponto de corte para os níveis de expressão de EGFR em relação ao prognóstico. Da mesma forma, já que o status triplo negativo às vezes é utilizado como substituto para o câncer de mama tipo basal, os marcadores basais específicos foram explorados. Na verdade, os ensaios concebidos para acumular pacientes com câncer de mama tipo basal utilizando ER/PR e negatividade HER-2 podem fornecer apenas uma aproximação da população triplo negativa e às vezes são reanalisados usando indicadores mais específicos como CK 5/6, status de EGFR, e outros, novamente arruinados por discordâncias.
[00115] A quimioterapia continua a ser a base do tratamento do câncer de mama triplo negativo, mas limitações importantes ainda precisam ser superadas nos próximos anos, se algum avanço clínico significativo for feito. As estratégias de tratamento atuais para doença triplo negativa incluem antraciclinas, taxanos, ixabepilona, agentes de platina e agentes biológicos. Mais recentemente, a inibição de EGFR foi proposta como um mecanismo terapêutico no câncer de mama triplo negativo, novamente com resultados misturados. Os agentes que têm como alvo a poli(ADP-ribose) polimerase e os receptores de androgênio também foram propostos nesses pacientes ou subconjuntos deles, e os ensaios em andamento devem resultar em orientação definitiva com relação ao valor desses agentes na doença triplo negativa. O câncer de mama triplo negativo é claramente um subtipo clínico distinto, do ponto de vista da expressão de ER e HER- 2, mas uma subclassificação adicional é necessária. No momento, não existe um agente único eficaz bem definido e comprovado que tenha como alvo uma vulnerabilidade definida no câncer de mama triplo negativo.
[00116] Vários subtipos de câncer de mama triplo negativo incluem células basais como TNBC (basal como 1 e 2 (BL-1, BL-2), imunomodulador (IM)) e células tronco mesenquimais como câncer de mama triplo negativo (MSL) e subtipo de receptor androgênio luminal (LAR).
[00117] PD-L1 é expressa em muitos cânceres, incluindo carcinoma de células renais, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de esôfago e carcinoma hepatocelular. A pesquisa identificou a expressão de PD-L1 em 50% (22 de 44 dos tumores avaliados em um estudo de câncer de mama). Em 15 (34%) estava restrito ao epitélio tumoral, enquanto em 18 (41%) foi identificado em linfócitos infiltrantes de tumor. Além disso, observou-se que a expressão intratumoral de PD-L1 estava associada com alto grau histológico e status do receptor de hormônio negativo. Consistente com o estudo anterior, também foi em um estudo separado que aproximadamente 20% dos tumores de TNBC expressam PD-L1. A maioria (95%) desses tumores de TNBC era de grau 3.
[00118] Sem estar limitado por qualquer teoria específica, é formulada uma hipótese que um possível mecanismo pelo qual os tumores podem conduzir a expressão de PD-L1 é através das vias de sinalização oncogênica. Isso foi demonstrado pela primeira vez em glioblastomas, onde foi observado que a perda de PTEN estava associada ao aumento da expressão de PD-L1, sugerindo o envolvimento da via PI3K. Visto que a perda de PTEN é comumente observada em TNBC, um estudo investigou a relação entre a expressão de PTEN e PD-L1. Em aproximadamente 50% dos tumores de TNBC incluídos nos microarranjos de tecido de câncer de mama, onde havia > 5% de expressão de PD-L1, foi observada uma perda de coloração PTEN. Da mesma forma, em um painel de linhagens celulares de TNBC, verificou-se que duas linhagens celulares exemplares com perda de PTEN, MDA-MB-468 e BT-549, tinham alta expressão de PD-L1 na superfície celular. Juntos, esses dados sugerem que existem provavelmente vários mecanismos de regulação de PD-L1 no TNBC. Câncer de ovário
[00119] O câncer de ovário é o oitavo câncer mais comum em mulheres em todo o mundo, com cerca de 225.500 novos diagnósticos por ano e estimados 140.200 mortes por ano.
[00120] Existem três tipos básicos de tumores ovarianos: tumores epiteliais, de células germinativas e de células estromais. Os tumores epiteliais começam nas células que cobrem a superfície externa do ovário; a maioria dos tumores ovarianos são tumores de células epiteliais. Os tumores de células germinativas começam nas células que produzem os óvulos. Os tumores do estroma começam nas células que mantêm o ovário unido e produzem os hormônios femininos. Um fator de risco significativo para câncer de ovário inclui deficiências no reparo do DNA por meio de recombinação homóloga, como mutações no gene BRCA1 ou BRCA2. Esses genes foram originalmente identificados em famílias com vários casos de câncer de mama, mas foram associados a aproximadamente 5 a 10 por cento dos cânceres de ovário.
[00121] Os possíveis tratamentos para câncer de ovário incluem cirurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia ou uma combinação das mesmas. Os procedimentos cirúrgicos para o tratamento de câncer de ovário incluem diminuição do volume e uma ooforectomia unilateral ou bilateral e/ou uma salpigectomia unilateral ou bilateral. Os fármacos anticâncer que também têm sido utilizados para tratar o câncer de ovário incluem ciclofosfamida, etoposídeo, altretamina e ifosfamida. A terapia hormonal com o fármaco tamoxifeno também é utilizada para reduzir os tumores ovarianos. A radioterapia opcionalmente inclui radioterapia por feixe externo e/ou braquiterapia. A maioria das pacientes recém diagnosticadas com câncer de ovário demonstrou responder à quimioterapia de primeira linha à base de platina e paclitaxel. No entanto, de 50 a 80% dos pacientes que respondem a esta terapia combinada eventualmente terão recaída. Ver, por exemplo, Herzog, "Update on the role of topotecan in the treatment of recurrent ovarian cancer," The Oncologist 7(Suppl. 5):3-10 (2002). Mulheres com câncer de ovário avançado possuem baixa sobrevida de longo prazo devido à recorrência da doença e a maioria morre em 5 anos. O câncer de ovário recidivante dentro de 6 meses do tratamento com platina representa um espectro heterogêneo da doença com uma baixa taxa de resposta à terapia (∼10% a 25%), geralmente de curta duração. As tentativas de identificar pacientes que responderão aos fármacos específicos são desafiadoras. Existe claramente uma necessidade de melhorar as opções de tratamento atuais para o câncer de ovário recorrente.
[00122] Os termos "câncer de ovário recorrente fortemente pré- tratado" e "carcinoma de ovário resistente à platina", como aqui utilizados, referem-se a câncer de ovário que foi tratado com uma ou mais rodadas de quimioterapia à base de platina utilizando agentes como cisplatina, gencitabina, carboplatina.
[00123] PD-L1 é expressa em muitos cânceres, incluindo carcinoma de células renais, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de esôfago e carcinoma hepatocelular. Foi demonstrado que a expressão de PD-L1 em monócitos na ascite e no sangue de pacientes com câncer de ovário maligno é notavelmente maior do que aqueles com doença benigna/casos limites, sem sobreposição nos valores entre esses grupos. Além disso, estudos recentes indicam que a maioria dos cânceres de ovário evita o sistema imunológico do hospedeiro e acelera o crescimento do tumor ao expressar PD-L1. Portanto, é formulada uma hipótese de que a via PD-1/PD-L pode ser um alvo potencial para a imunoterapia do câncer de ovário. Métodos de Seleção de Pacientes para a Terapia Combinada
[00124] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende medir células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou
CD16-negativas e medir células mononucleares do sangue periférico para determinar a administração de uma terapia combinada a um paciente diagnosticado com um câncer.
[00125] Em algumas modalidades, o método ainda compreende selecionar o paciente para terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas nas células mononucleares totais do sangue periférico for maior do que cerca de 20%.
[00126] Em algumas modalidades, o método ainda compreende selecionar um paciente que progrediu do tratamento anterior.
[00127] Em algumas modalidades, o método ainda compreende selecionar uma terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico.
[00128] Exemplos não limitativos do segundo agente terapêutico incluem anticorpos anti-PD-1, por exemplo, nivolumab e pembrolizumab; anticorpos anti-PD-L1, tal como MPDL3280A; anticorpos bloqueadores de CTLA4, por exemplo, ipilimumab e tremelimumab. Exemplos não limitativos do câncer incluem câncer de pulmão, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e câncer de células grandes (isto é, carcinoma indiferenciado de células grandes). Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é pembrolizumab e o câncer é um câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é pembrolizumab e o câncer de mama é um câncer pulmonar de células não pequenas. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é pembrolizumab e o câncer é um melanoma.
[00129] Em algumas modalidades, o entinostat é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o entinostat é administrado por via oral e o anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anticorpo bloqueador de
CTLA4 é administrado por uma infusão. Exemplos não limitativos de infusões incluem infusão subcutânea, infusão intravenosa, infusão intraperitoneal e infusão por bomba osmótica.
[00130] Em algumas modalidades, o entinostat é administrado em primeiro lugar na terapia combinada. Em algumas modalidades, o entinostat é administrado semanalmente. Em algumas modalidades, o entinostat é administrado a cada duas semanas.
[00131] O entinostat, o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti-PD-L1 ou o anticorpo bloqueador de CTLA4 pode ser administrado aproximadamente todos os dias, aproximadamente a cada dois dias, aproximadamente a cada três dias, aproximadamente a cada quatro dias, aproximadamente a cada cinco dias, aproximadamente a cada seis dias, aproximadamente a cada semana, aproximadamente a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, aproximadamente a cada quatro semanas, aproximadamente a cada mês, aproximadamente a cada cinco semanas, aproximadamente a cada seis semanas, aproximadamente a cada sete semanas, aproximadamente a cada oito semanas ou aproximadamente a cada dois meses. O entinostat, o anticorpo anti-PD-1, o anti-PD-L1 ou o anticorpo bloqueador de CTLA4 pode ser administrado de aproximadamente todos os dias a aproximadamente a cada dois dias, de aproximadamente a cada dois dias a aproximadamente a cada três dias, de aproximadamente a cada três dias a aproximadamente cada quatro dias, de aproximadamente a cada quatro dias a aproximadamente a cada cinco dias, de aproximadamente a cada cinco dias a aproximadamente a cada seis dias, de aproximadamente a cada seis dias a aproximadamente a cada semana, de aproximadamente a cada duas semanas a aproximadamente a cada duas semanas, de aproximadamente a cada de duas semanas a aproximadamente a cada três semanas, de aproximadamente a cada três semanas a aproximadamente a cada quatro semanas, de aproximadamente a cada quatro semanas a aproximadamente a cada mês, de aproximadamente a cada mês a aproximadamente a cada cinco semanas, de aproximadamente a cada cinco semanas a aproximadamente a cada seis semanas, de aproximadamente a cada seis semanas a aproximadamente a cada sete semanas, de aproximadamente a cada sete semanas a aproximadamente a cada oito semanas ou de aproximadamente a cada oito semanas a aproximadamente a cada dois meses.
[00132] Em algumas modalidades, as células mononucleares do sangue periférico CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16- negativas estão em circulação e são medidas cada uma no sangue periférico através da obtenção de uma amostra de sangue periférico. Em algumas modalidades, a amostra de sangue periférico é tratada com um anticoagulante. Em algumas modalidades, a amostra de sangue periférico é coletada ou transferida para um recipiente contendo anticoagulante. Exemplos não limitativos de anticoagulantes incluem heparina, heparina de sódio, oxalato de potássio, EDTA e citrato de sódio. Em algumas modalidades, a amostra de sangue periférico é tratada com um agente de lise de glóbulos vermelhos. Em algumas modalidades, as células mononucleares do sangue periférico são medidas em biópsias de tecido.
[00133] Em algumas modalidades, várias células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas e células mononucleares de sangue periférico são medidas na amostra de sangue periférico e uma porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas nas células mononucleares totais do sangue periférico é determinada.
[00134] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico é utilizada para selecionar pacientes para a administração de uma terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico. CD14-positivas
[00135] Em algumas modalidades, a porcentagem de células positivas para CD14 em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de 15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de 18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00136] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14-
positivas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%. HLA-DR-elevadas
[00137] Em algumas modalidades, a porcentagem de células HLA- DR-elevadas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de 15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de
18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00138] Em algumas modalidades, a porcentagem de células HLA- DR-elevadas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de
45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%. CD16-negativas
[00139] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD16- negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de 15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de 18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00140] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD16- negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%. CD14-positivas e HLA-DR-elevadas
[00141] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas e HLA-DR-elevadas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de
15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de 18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00142] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas e HLA-DR-elevadas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de
25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%. CD14-positivas e CD16-negativas
[00143] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas e CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de 15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de 18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00144] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas e CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%. HLA-DR-elevadas e CD16-negativas
[00145] Em algumas modalidades, a porcentagem de células HLA- DR-elevadas e CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de 15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de 18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00146] Em algumas modalidades, a porcentagem de células HLA- DR-elevadas e CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de
20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%. CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas
[00147] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de pelo menos ao redor de 5%, pelo menos ao redor de 6%, pelo menos ao redor de 7%, pelo menos ao redor de 8%, pelo menos ao redor de 9%, pelo menos ao redor de 10%, pelo menos ao redor de 11%, pelo menos ao redor de 12%, pelo menos ao redor de 13%, pelo menos ao redor de 14%, pelo menos ao redor de 15%, pelo menos ao redor de 16%, pelo menos ao redor de 17%, pelo menos ao redor de 18%, pelo menos ao redor de 19%, pelo menos ao redor de 20%, pelo menos ao redor de 21%, pelo menos ao redor de 22%, pelo menos ao redor de 23%, pelo menos ao redor de 24%, pelo menos ao redor de 25%, pelo menos ao redor de 26%, pelo menos ao redor de 27%, pelo menos ao redor de 28%, pelo menos ao redor de 29%, pelo menos ao redor de 30%, pelo menos ao redor de 31%, pelo menos ao redor de 32%, pelo menos ao redor de 33%, pelo menos ao redor de 34%, pelo menos ao redor de 35%, pelo menos ao redor de 36%, pelo menos ao redor de 37%, pelo menos ao redor de 38%, pelo menos ao redor de 39%,pelo menos ao redor de 40%, pelo menos ao redor de 45%, pelo menos ao redor de 50%, pelo menos ao redor de 60%, pelo menos ao redor de 70%, pelo menos ao redor de 80%, pelo menos ao redor de 90%, pelo menos ao redor de 95%, pelo menos ao redor de 96%, pelo menos ao redor de 97%, pelo menos ao redor de 98% ou pelo menos ao redor de 99%.
[00148] Em algumas modalidades, a porcentagem de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico em uma amostra de sangue periférico ou uma biópsia de tecido é de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 30%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 30%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 25% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 45%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 45% a cerca de 50%.
[00149] Em algumas modalidades, várias células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas por unidade de volume de uma amostra biológica são determinadas. Exemplos não limitativos de unidades de volume incluem picolitros (pL), nanolitros (nL), microlitros
(µL), mililitros (mL), decilitros (dL) e litros (L). Em algumas modalidades, o número de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou células CD16-negativas por unidade de volume da amostra biológica é utilizado para selecionar pacientes para a administração de uma terapia combinada compreendendo inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, a amostra biológica é uma amostra de sangue periférico.
[00150] Em algumas modalidades, o número de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas por unidade de volume da amostra biológica é ao redor de 1, ao redor de 2, ao redor de 3, ao redor de 4, ao redor de 5, ao redor de 6, ao redor de 7, ao redor de 8, ao redor de 9, ao redor de 10, ao redor de 15, ao redor de 20, ao redor de 25, ao redor de 30, ao redor de 35, ao redor de 40, ao redor de 45, ao redor de 50, ao redor de 60, ao redor de 70, ao redor de 80, ao redor de 90, ao redor de 100, ao redor de 150, ao redor de 200, ao redor de 250, ao redor de 300, ao redor de 350, ao redor de 400, ao redor de 450, ao redor de 500, ao redor de 600, ao redor de 700, ao redor de 800, ao redor de 900, ao redor de 1000, ao redor de 1500, ao redor de 2000, ao redor de 2500, ao redor de 3000, ao redor de 3500, ao redor de 4000, ao redor de 4500, ao redor de 5000, ao redor de 6000, ao redor de 7000, ao redor de 8000, ao redor de 9000, ao redor de 10000, ao redor de 15000, ao redor de 20000, ao redor de 25000, ao redor de 30000, ao redor de 35000, ao redor de 40000, ao redor de 45000, ao redor de 50000, ao redor de 60000, ao redor de 70000, ao redor de 80000, ao redor de 90000 ou ao redor de 100000 por unidade de volume.
[00151] Em algumas modalidades, o número de células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas por unidade de volume da amostra biológica é de cerca de 1 a cerca de 2, de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 3 a cerca de 4, de cerca de 4 a cerca de 5,
de cerca de 5 a cerca de 6, de cerca de 6 a cerca de 7, de cerca de 7 a cerca de 8, de cerca de 8 a cerca de 9, de cerca de 9 a cerca de 10, de cerca de 10 a cerca de 15, de cerca de 15 a cerca de 20, de cerca de 20 a cerca de 25, de cerca de 25 a cerca de 30, de cerca de 30 a cerca de 35, de cerca de 35 a cerca de 40, de cerca de 40 a cerca de 45, de cerca de 45 a cerca de 50, de cerca de 50 a cerca de 60, de cerca de 60 a cerca de 70, de cerca de 70 a cerca de 80, de cerca de 80 a cerca de 90, de cerca de 90 a cerca de 100, de cerca de 100 a cerca de 150, de cerca de 150 a cerca de 200, de cerca de 200 a cerca de 250, de cerca de 250 a cerca de 300, de cerca de 300 a cerca de 350, de cerca de 350 a cerca de 400, de cerca de 400 a cerca de 450, de cerca de 450 a cerca de 500, de cerca de 500 a cerca de 600, de cerca de 600 a cerca de 700, de cerca de 700 a cerca de 800, de cerca de 800 a cerca de 900, de cerca de 900 a cerca de 1000, de cerca de 1000 a cerca de 1500, de cerca de 1500 a cerca de 2000, de cerca de 2000 a cerca de 2500, de cerca de 2500 a cerca de 3000, de cerca de 3000 a cerca de 3500, de cerca de 3500 a cerca de 4000, de cerca de 4000 a cerca de 4500, de cerca de 4500 a cerca de 5000, de cerca de 5000 a cerca de 6000, de cerca de 6000 a cerca de 7000, de cerca de 7000 a cerca de 8000, de cerca de 8000 a cerca de 9000, de cerca de 9000 a cerca de 10000, de cerca de 10000 a cerca de 15000, de cerca de 15000 a cerca de 20000, de cerca de 20000 a cerca de 25000, de cerca de 25000 a cerca de 30000, de cerca de 30000 a cerca de 35000, de cerca de 35000 a cerca de 40000, de cerca de 40000 a cerca de 45000, de cerca de 45000 a cerca de 50000, de cerca de 50000 a cerca de 60000, de cerca de 60000 a cerca de 70000, de cerca de 70000 a cerca de 80000, de cerca de 80000 a cerca de 90000 ou de cerca de 90000 a cerca de 100000 por unidade de volume.
[00152] Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA-
DR-elevadas e/ou CD16-negativas e as células mononucleares do sangue periférico são medidas utilizando citometria de fluxo, citometria de massa, citocentrífuga (citospina) ou imunohistoquímica.
[00153] A citometria de fluxo é uma tecnologia baseada em laser utilizada na contagem de células, classificação de células e detecção de biomarcadores, através da suspensão de células em uma corrente de fluido e sua passagem por um mecanismo de detecção eletrônico. Ela permite a análise multiparamétrica simultânea das características físicas e químicas de até milhares de partículas por segundo.
[00154] A citometria de massa é uma técnica de espectrometria de massa baseada em espectrometria de massa de plasma indutivamente acoplada para a determinação da identidade e função celular. Nesta tecnologia, os agentes de ligação são marcados com elementos de terras raras isotopicamente puros. Esses agentes de ligação são então aplicados nas células marcadas e seus componentes. As células são nebulizadas e enviadas através de um laser de plasma de argônio, ionizando os marcadores elementares de terras raras de múltiplos átomos. As células ionizadas marcadas são então analisadas por um espectrômetro de massa por tempo de trajetória. A vantagem da citometria de massa é a capacidade de superar as limitações desenvolvidas pela sobreposição espectral na citometria de fluxo.
[00155] A citospina é uma técnica na qual as células em suspensão são centrifugadas em lâminas de vidro como um esfregaço para coloração e contagem de células. As suspensões de células concentradas que existem em um meio de baixa viscosidade criam bons candidatos para preparações de esfregaço. As suspensões de células diluídas existentes em um meio diluído são mais adequadas para a preparação de citocentrifugações por meio de citocentrifugação. As suspensões de células que existem em um meio de alta viscosidade são mais adequadas para serem testadas como preparações de mechas. A constante entre essas preparações é que toda a célula está presente na superfície da lâmina.
[00156] A imunohistoquímica é um tipo de coloração histológica para a detecção de antígenos nas células de uma seção de tecido através da exploração do princípio de ligação de anticorpos especificamente a antígenos em tecidos biológicos. A visualização de uma interação anticorpo-antígeno pode ser executada de várias maneiras. O anticorpo pode ser conjugado a uma enzima, tal como a peroxidase, que pode catalisar uma reação de produção de cor. Alternativamente, o anticorpo pode ser marcado com um fluoróforo, tal como fluoresceína ou rodamina.
[00157] Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por um marcador de superfície celular. Exemplos não limitativos de marcadores de superfície celular que identificam células mononucleares do sangue periférico incluem CD3, CD14, CD19, CD56 e HLA-DR.
[00158] Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14, um alto nível de HLA-DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por CD3. Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14 e um alto nível de HLA-DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por CD14. Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14 e um alto nível de HLA- DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por CD19. Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14 e um alto nível de HLA-DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por CD56. Em algumas modalidades, as células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14 e um alto nível de HLA-DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por HLA- DR. Em algumas modalidades, as células CD14-positivas, HLA-DR- elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14 e um alto nível de HLA-DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares do sangue periférico são identificadas por CD3, CD14, CD19, CD56 e HLA-DR. Em algumas modalidades, as células CD14- positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas são identificadas por CD14 e um alto nível de HLA-DR e uma ausência de CD16 e as células mononucleares de sangue periférico são identificadas por CD14. Terapia Adicional
[00159] Tratamentos adicionais disponíveis para cânceres descritos nesta invenção que podem ser vantajosamente empregados em combinação com as terapias aqui divulgadas incluem, sem limitação, terapia de radiação, quimioterapia, terapia com anticorpos e inibidores da tirosina cinase como terapia adjuvante.
[00160] A radioterapia é um tratamento de câncer que utiliza raios-x de alta energia ou outros tipos de radiação para matar células cancerosas ou impedi-las de crescer. A quimioterapia é um tratamento contra o câncer que utiliza fármacos para interromper o crescimento das células cancerosas, seja matando as células ou impedindo sua divisão. Quando a quimioterapia é administrada por via oral ou injetada em uma veia ou músculo, os medicamentos entram na corrente sanguínea e podem atingir as células cancerosas em todo o corpo
(quimioterapia sistêmica). Quando a quimioterapia é aplicada diretamente na coluna vertebral, em um órgão ou em uma cavidade corporal, tal como o abdômen, os fármacos afetam principalmente as células cancerosas nessas áreas (quimioterapia regional). A forma como a quimioterapia é administrada depende do tipo e do estágio do câncer a ser tratado.
[00161] Diferentes agentes quimioterápicos são conhecidos na técnica para o tratamento do câncer de pulmão. Os agentes citóxicos utilizados para tratar o câncer de pulmão incluem carboplatina (por exemplo, Paraplatin®, Paraplat®), cisplatina (por exemplo, Platinol®, Platinol-Aq®), crizotinibe (por exemplo Xalkori®), etoposídeo (por exemplo Toposar®, VePesid®), fosfato de etoposídeo (por exemplo Etopophos®), cloridreto de gencitabina (por exemplo Gemzar®), gencitabina-cisplatina, metotrexato (por exemplo, Abitrexate®, Folex®, Folex Pfs®, Methotrexate Lpf®, Mexate®, Mexate-Aq®), paclitaxel (por exemplo, Taxol®), pemetrexed dissódico (por exemplo, Alimta®), cloridreto de topotecan (por exemplo, Hycamtin®), e erlotinib (por exemplo, Tarceva®).
[00162] Diferentes agentes são conhecidos na técnica para o tratamento de melanoma, incluindo aldesleucina (por exemplo, Proleukin®), dabrafenib (por exemplo, Tafinlar®), dacarbazina (por exemplo, DTIC-Dome®), interferon Alfa-2b recombinante (por exemplo, Intron® A), Ipilimumab (por exemplo, Yervoy®), pembrolizumab (por exemplo, Keytruda®), Trametinib (por exemplo, Mekinist®), Nivolumab (por exemplo, Opdivo®), Peginterferon Alfa-2b (por exemplo, Pegintron®, Sylatron®), vemurafenib (por exemplo, Zelboraf®).
[00163] Diferentes agentes são conhecidos na técnica para o tratamento do câncer de mama, incluindo inibidores de aromatase tais como anastrazol (tal como Arimidex®), exemestano (por exemplo, Aromasin®), fadrozol (tal como Afema®), formestano (tal como
Lentaron®), letrozol (tal como Femara®), vorozol (tal como Rivizor®).
[00164] A terapia com anticorpo monoclonal é um tratamento contra o câncer que utiliza anticorpos produzidos em laboratório, a partir de um único tipo de célula do sistema imunológico. Esses anticorpos podem identificar substâncias nas células cancerosas ou substâncias normais que podem ajudar as células cancerosas a crescer. Os anticorpos se ligam às substâncias e matam as células cancerosas, bloqueiam seu crescimento ou impedem que se espalhem. Os anticorpos monoclonais são administrados por infusão. Eles podem ser utilizados isoladamente ou para transportar fármacos, toxinas ou material radioativo diretamente para as células cancerosas. Os anticorpos monoclonais também são usados em combinação com a quimioterapia como terapia adjuvante.
[00165] Tratamentos adicionais ilustrativos que podem ser vantajosamente combinados com as composições e terapias divulgadas nesta invenção podem incluir, sem limitação, a administração de agentes incluindo, mas não limitados estes, lapatinib, isoladamente ou em combinação com capecitabina, docetaxel, epirrubicina, epotilona A, B ou D, acetato de goserelina, paclitaxel, pamidronato, bevacizumab ou trastuzumab.
[00166] Em algumas modalidades, a terapia adicional compreende quimioterapia compreendendo a administração ao indivíduo de um ou mais de doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, lapatinib, capecitabina, trastuzumab, bevacizumab, gemcitabina, eribulina ou nab-paclitaxel. Formulações Orais
[00167] As formulações orais contendo os ingredientes farmacêuticos ativos aqui descritos podem compreender quaisquer formas orais convencionalmente utilizadas, incluindo: comprimidos, cápsulas, pílulas, trociscos, tabletes, pastilhas, selos, péletes, goma de mascar medicamentosa, grânulos, pós a granel, pós ou grânulos efervescentes ou não efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, soluções, lâminas, granulados, elixires, xaropes, formas bucais e líquidos orais.
As cápsulas podem conter misturas dos compostos ativos com cargas ou diluentes inertes tais como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas, etc.
Formulações de comprimidos úteis podem ser preparadas por métodos convencionais de compressão, granulação úmida ou granulação seca e utilizam diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo, mas não limitado a estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sódio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó.
Em algumas modalidades estão os agentes modificadores de superfície que incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos.
Por exemplo, os agentes modificadores de superfície incluem, mas não são limitados a estes, poloxamer 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetomacrogol, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trietanolamina.
As formulações orais nesta invenção podem utilizar formulações padrão de retardo ou liberação regular para alterar a absorção dos compostos ativos.
A formulação oral também pode consistir na administração do ingrediente ativo em água ou um suco de fruta, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados conforme necessário. Administração Oral
[00168] Como aqui descrito, a terapia combinada descrita nessa invenção pode ser administrad simultaneamente ou pode ser administrada em um regime escalonado, com o inibidor de HDAC ou entinostat sendo administrado em um momento diferente durante o curso de quimioterapia em comparação com o segundo agente farmacêutico. Este diferencial de tempo pode variar de vários minutos, horas, dias, semanas ou mais entre as administrações dos dois componentes. Portanto, o termo combinação não significa necessariamente administrado ao mesmo tempo ou como uma dose unitária, mas que cada um dos componentes é administrado durante um período de tratamento desejado. Os agentes também podem ser administrados por diferentes vias. Como é típico para regimes quimioterápicos, um curso de quimioterapia pode ser repetido várias semanas depois e pode seguir o mesmo período de administração dos dois compostos, ou pode ser modificado com base na resposta do paciente.
[00169] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas em formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas para administração oral. Como aqui utilizado, a administração oral também inclui a administração bucal, lingual e sublingual. As formas de dosagem oral adequadas incluem, mas não são limitadas a estas, comprimidos, cápsulas, pílulas, trociscos, tabletes, pastilhas, selos, péletes, goma de mascar medicamentosa, grânulos, pós a granel, pós ou grânulos efervescentes ou não efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, soluções, lâminas, granulados, elixires e xaropes. Além dos ingredientes ativos, as composições farmacêuticas podem conter um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a estes, aglutinantes, cargas, diluentes, desintegrantes, agentes umectantes, lubrificantes, deslizantes, agentes corantes, corantes, inibidores da migração, agentes adoçantes e agentes aromatizantes.
[00170] Aglutinantes ou granuladores conferem coesão a um comprimido para garantir que o comprimido permaneça intacto após a compressão. Aglutinantes ou granuladores adequados incluem, mas não são limitados a estes, amidos, tais como amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado (por exemplo, STARCH 1500); gelatina; açúcares, tais como sacarose, glicose, dextrose, melaço e lactose; gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo irlandês, goma Panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactana de lariço, tragacanto em pó, goma guar; celuloses, tais como etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcica, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC); celuloses microcristalinas, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH- 103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e suas misturas. As cargas adequadas incluem, mas não são limitadas a estas, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e suas misturas. O aglutinante ou carga pode estar presente em cerca de 50 a cerca de 99% em peso nas composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[00171] Os diluentes adequados incluem, mas não são limitados a estes, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Certos diluentes, tais como manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando presentes, em quantidade suficiente, podem conferir propriedades a alguns comprimidos compactados que permitem a desintegração na boca pela mastigação. Esses comprimidos podem ser utilizados como comprimidos mastigáveis.
[00172] Desintegrantes adequados incluem, mas não são limitados a estes, ágar; bentonita; celuloses, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural; resinas de troca catiônica; ácido algínico; gomas, tais como goma guar e Veegum HV; polpa cítrica; celuloses reticuladas, tais como croscarmelose; polímeros reticulados, tais como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, tal como amido glicolato de sódio; polacrilina potássio; amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca e amido pré-gelatinizado; argilas; aligns; e suas misturas. A quantidade de desintegrante nas composições farmacêuticas aqui fornecidas varia de acordo com o tipo de formulação e é facilmente discernível para aqueles de habilidade prática na técnica. As composições farmacêuticas fornecidas nesta invenção podem conter de cerca de 0,5 a cerca de 15% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso de um desintegrante.
[00173] Os lubrificantes adequados incluem, mas não são limitados a estes, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, tais como beenato de glicerol e polietilenoglicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; estearato de zinco; oleato de etila; laureato de etila; ágar; amido; licopódio; sílica ou gel de sílica, tal como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); e suas misturas. As composições farmacêuticas fornecidas nesta invenção podem conter cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de um lubrificante.
[00174] Os deslizantes adequados incluem dióxido de silício coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) e talco sem amianto. Os agentes corantes incluem qualquer uma das tinturas FD&C solúveis em água aprovadas, certificadas, e tinturas FD&C insolúveis em água colocadas em suspensão em hidrato de alumina e verniz colorido e suas misturas. Um verniz colorido é a combinação por adsorção de uma tintura solúvel em água a um óxido hidratado de um metal pesado, resultando em uma forma insolúvel da tintura. Os agentes aromatizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas, tais como frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável, tais como hortelã-pimenta e salicilato de metila. Os agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina e adoçantes artificiais, tais como sacarina e aspartame. Os agentes emulsificantes adequados incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN® 20), monooleato de polioxietileno sorbitano 80 (TWEEN® 80) e oleato de trietanolamina. Os agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, carbometilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirolidona. Os conservantes incluem glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laurílico de polioxietileno. Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Os ácidos orgânicos incluem o ácido cítrico e o tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.
[00175] Deve ficar entendido que muitos veículos e excipientes podem servir a várias funções, mesmo dentro da mesma formulação.
[00176] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser concedidas como comprimidos compactados, triturados de comprimido, pastilhas mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos compactados múltiplos ou comprimidos de revestimento entérico, comprimidos revestidos de açúcar ou revestidos por película. Os comprimidos com revestimento entérico são comprimidos compactados revestidos com substâncias que resistem à ação do ácido do estômago, mas se dissolvem ou se desintegram no intestino, protegendo assim os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, mas não são limitados a estes, ácidos graxos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma-laca, goma-laca amoniacal e acetato ftalatos de celulose. Os comprimidos revestidos de açúcar são comprimidos envoltos por um revestimento de açúcar, o que pode ser benéfico para cobrir gostos ou odores desagradáveis e para proteger os comprimidos da oxidação. Os comprimidos revestidos por película são comprimidos compactados cobertos com uma camada fina ou película de um material solúvel em água. Os revestimentos de película incluem, mas não são limitados a estes, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000 e acetato ftalato de celulose. O revestimento de película confere as mesmas características gerais do revestimento de açúcar. Múltiplos comprimidos compactados são comprimidos compactados produzidos por mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos em camadas e comprimidos revestidos por pressão ou revestidos a seco.
[00177] As formas de dosagem em comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo nas formas em pó, cristalinas ou granulares, isoladamente ou em combinação com um ou mais veículos ou excipientes aqui descritos, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes ou corantes. Os agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis.
[00178] As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser concedidas como cápsulas macias ou sólidas, que podem ser produzidas de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina sólida, também conhecida como cápsula carregada a seco (DFC), consiste em duas seções, uma deslizando sobre a outra, envolvendo assim completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica macia (SEC) é uma estrutura macia e globular, tal como uma estrutura de gelatina, que é plastificada pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliol semelhante. As estruturas de gelatina macias podem conter um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos. Conservantes adequados são aqueles descritos nesta invenção, incluindo metil- e propil-parabenos e ácido sórbico. As formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas aqui fornecidas podem ser encapsuladas em uma cápsula. As formas de dosagem líquidas e semissólidas adequadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos. As cápsulas contendo tais soluções podem ser preparadas como descrito nas Pat. U.S. Nºs. 4.328.245; 4,409,239; e 4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas conforme conhecido por aqueles de habilidade na técnica, a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.
[00179] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesta invenção podem ser concedidas em formas de dosagem líquidas e semissólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, no qual um líquido é disperso na forma de pequenos glóbulos em todo o outro líquido, que pode ser óleo em água ou água em óleo. As emulsões podem incluir um líquido ou solvente não aquoso farmaceuticamente aceitável, agente emulsificante e conservante. As suspensões podem incluir um agente de suspensão e conservante farmaceuticamente aceitável. As soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como um di(alquil inferior)acetal de um aldeído de alquila inferior (o termo "inferior" significa uma alquila tendo entre 1 e 6 átomos de carbono), por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água com um ou mais grupos de hidroxila, tais como propileno glicol e etanol. Os elixires são soluções claras, adocicadas e hidroalcoólicas. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e também podem conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietileno glicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, a ser medido convenientemente para administração.
[00180] Outras formas de dosagem líquidas e semissólidas úteis incluem, mas não são limitadas a estas, aquelas contendo os ingredientes ativos aqui fornecidos, e um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno glicol-350-éter dimetílico, polietileno glicol-550-éter dimetílico, polietileno glicol-750-éter dimetílico, em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol. Estas formulações podem ainda compreender um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.
[00181] As composições farmacêuticas fornecidas nesta invenção para administração oral também podem ser fornecidas nas formas de lipossomas, micelas, microesferas ou nanossistemas. As formas de dosagem micelares podem ser preparadas conforme descrito na Pat. U.S. Nº. 6.350.458.
[00182] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser concedidas como grânulos e pós não efervescentes ou efervescentes, para serem reconstituídos em uma forma de dosagem líquida. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes e agentes umectantes. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
[00183] Os agentes corantes e aromatizantes podem ser utilizados em todas as formas de dosagem acima.
[00184] As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00185] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesta invenção podem ser coformuladas com outros ingredientes ativos que não prejudicam a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que complementam a ação desejada. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti-PD-L1 e/ou o agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e o inibidor de HDAC são administrados na proximidade temporal (por exemplo, o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti-PD-L1 e/ou o agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e o inibidor de HDAC podem ser administrados simultaneamente). Consequentemente, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de câncer compreendendo a administração do anticorpo anti-PD-1, do anticorpo anti-PD-L1 e/ou do agente terapêutico bloqueador de CTLA4 e do inibidor de HDAC na proximidade temporal.
[00186] Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa que a administração de um agente terapêutico ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico, de tal modo que o efeito terapêutico de um agente terapêutico se sobreponha ao efeito terapêutico de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico de um agente terapêutico se sobrepõe completamente ao efeito terapêutico do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa que a administração de um agente terapêutico ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico, de tal modo que haja um efeito sinérgico entre o um agente terapêutico e o outro agente terapêutico. "Proximidade temporal" pode variar de acordo com vários fatores, incluindo, mas não limitados a estes, idade, sexo, peso, fundo genético, condição médica, histórico de doença e histórico de tratamento do indivíduo ao qual os agentes terapêuticos devem ser administrados; a doença ou condição a ser tratada ou melhorada; o resultado terapêutico a ser alcançado; a dosagem, frequência de dosagem e duração de dosagem dos agentes terapêuticos; a farmacocinética e farmacodinâmica dos agentes terapêuticos; e as vias através das quais os agentes terapêuticos são administrados. Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de uma hora, dentro de duas horas, dentro de quatro horas, dentro de seis horas, dentro de oito horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro 36 horas, dentro de 2 dias, dentro de 3 dias, dentro de 4 dias,
dentro de 5 dias, dentro de 6 dias, dentro de uma semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas ou dentro de 8 semanas. Em algumas modalidades, a administração múltipla de um agente terapêutico pode ocorrer em proximidade temporal a uma única administração de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, a proximidade temporal pode mudar durante um ciclo de tratamento ou dentro de um regime de dosagem.
EXEMPLOS Exemplo 1. Seleção de paciente com NSCLC para terapia combinada de entinostat com pembrolizumab
[00187] Para selecionar um paciente para o tratamento combinado com inibidor de HDAC em combinação com um segundo agente terapêutico, uma amostra de sangue periférico é retirada do paciente. O paciente é diagnosticado com câncer pulmonar de células não pequenas que progrediu durante ou não respondeu ao tratamento com anti-PD-1 ou anti-PD-L1. A amostra de sangue periférico de 5 mililitros (ml) é retirada em tubos de coleta de EDTA, que são rapidamente esfriados em gelo. As amostras de sangue são transferidas para um tubo cônico e diluídas com 15 ml de tampão de lise de glóbulos vermelhos e incubadas na temperatura ambiente durante 10 minutos. A lise de glóbulos vermelhos é suprimida através da diluição com 30 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS). A suspensão de células é centrifugada 5 minutos em 400 x g a 4 °C e o sobrenadante é descartado. O grânulo é colocado novamente em suspensão em 5 ml de PBS e transferido para um novo tubo cônico. A amostra colocada novamente em suspensão é coberta com 5 ml de Ficoll®. As células são centrifugadas durante 20 minutos 400 x g com o freio desligado na centrífuga. As células nucleadas são colhidas na interface das camadas de PBS e Ficoll® em um novo tubo cônico.
[00188] Um volume igual à coleta de sangue original é adicionado ao grânulo no tubo cônico novo para lavar as células. A suspensão de células é centrifugada 5 minutos em 400 x g a 4°C e o sobrenadante é descartado. As células são colocadas novamente em suspensão em um volume igual à coleta de sangue original em PBS com 1% de albumina de soro bovino e 0,5% de EDTA (tampão de coloração). As células viáveis são então contadas utilizando um hemacitômetro. A suspensão de células é centrifugada 5 minutos em 400 x g a 4°C, o sobrenadante é descartado e as células são colocadas novamente em suspensão em tampão de coloração para uma concentração de células ao redor de 107 células por ml e alíquotas de 1 ml são transferidas para novos tubos.
[00189] Os seguintes anticorpos são adicionados às células colocadas novamente em suspensão: anti-CD14 conjugado com FITC; anti-HLA-DR conjugado com PE; e anti-CD3, anti-CD19 e anti-CD56 conjugados com APC. As amostras de controle incluem células não coradas e células coradas, nas quais um de cada um dos conjuntos de anticorpos fluorocromos é deixado de fora. As células são cobertas para minimizar a exposição à luz e deixadas na temperatura ambiente durante 20 minutos. As células coradas são lavadas duas vezes em tampão de coloração através da centrifugação durante 5 minutos em 400 x g a 4°C, descartando o sobrenadante, e colocando novamente em suspensão em igual volume de tampão de coloração. As células coradas são então transferidas para tubos de polipropileno para uso no citômetro de fluxo.
[00190] A citometria de fluxo é executada em um citômetro de fluxo Cytomics FC 500, que automatiza a aquisição de dados de citometria de fluxo com base em tubo. Após a execução da operação automatizada, as amostras são corrigidas tanto para fluorescência de fundo (utilizando a amostra não corada) quanto para compensação de fluorocromo (utilizando as amostras de fluorocromo individualmente deixadas de fora). As células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas são identificadas pela positividade de CD14, alta expressão de HLA-DR e negatividade de CD16, CD3, CD19 e CD56. As células mononucleares do sangue periférico identificadas pela positividade de CD3, CD19 e CD56. Esses valores são utilizados para calcular a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas nas células mononucleares totais do sangue periférico. Nesse cenário, se o paciente tiver uma porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas entre pelo menos 5% e 100%, indicando a presença de números elevados de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas, o paciente é selecionado para terapia combinada com entinostat e pembrolizumab. Exemplo 2. Seleção de paciente com melanoma para terapia combinada de entinostat com pembrolizumab
[00191] Para selecionar um paciente para o tratamento combinado com terapia combinada de entinostat com pembrolizumab, uma amostra de sangue periférico é retirada do paciente. O paciente é diagnosticado com um melanoma que progrediu durante, ou não respondeu ao tratamento com anti-PD-1 ou anti-PD-L1. A amostra de sangue periférico de 5 mililitros (ml) é retirada em tubos de coleta de EDTA, que são rapidamente esfriados em gelo. As amostras de sangue são transferidas para um tubo cônico e diluídas com 15 ml de tampão de lise de glóbulos vermelhos e incubadas na temperatura ambiente durante 10 minutos. A lise de glóbulos vermelhos é suprimida através da diluição com 30 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS). A suspensão de células é centrifugada 5 minutos em 400 x g a 4°C e o sobrenadante é descartado. O grânulo é colocado novamente em suspensão em 5 ml de PBS e transferido para um novo tubo cônico. A amostra colocada novamente em suspensão é sustentada com 5 ml de Ficoll®. As células são centrifugadas durante 20 minutos 400 x g com o freio desligado na centrífuga. As células nucleadas são colhidas na interface das camadas de PBS e Ficoll® em um novo tubo cônico.
[00192] Um volume igual à coleta de sangue original é adicionado ao grânulo no tubo cônico novo para lavar as células. A suspensão de células é centrifugada 5 minutos em 400 x g a 4°C e o sobrenadante é descartado. As células são colocadas novamente em suspensão em um volume igual à coleta de sangue original em PBS com 1% de albumina de soro bovino e 0,5% de EDTA (tampão de coloração). As células viáveis são então contadas utilizando um hemacitômetro. A suspensão de células é centrifugada 5 minutos em 400 x g a 4°C, o sobrenadante é descartado e as células são colocadas novamente em suspensão em tampão de coloração para uma concentração de células de cerca de 107 células por ml e alíquotas de 1 ml são transferidas para novos tubos.
[00193] Os seguintes anticorpos são adicionados às células colocadas novamente em suspensão: anti-CD14 conjugado com FITC; anti-HLA-DR conjugado com PE; e anti-CD3, anti-CD19 e anti-CD56 conjugados com APC. As amostras de controle incluem células não coradas e células coradas, nas quais um de cada um dos conjuntos de anticorpos fluorocromos é deixado de fora. As células são cobertas para minimizar a exposição à luz e deixadas na temperatura ambiente durante 20 minutos. As células coradas são lavadas duas vezes em tampão de coloração através da centrifugação durante 5 minutos em 400 x g a 4°C, descartando o sobrenadante, e colocando novamente em suspensão em um igual volume de tampão de coloração. As células coradas são então transferidas para tubos de polipropileno para uso no citômetro de fluxo.
[00194] A citometria de fluxo é executada em um citômetro de fluxo Cytomics FC 500, que automatiza a aquisição de dados de citometria de fluxo baseada em tubo. Após a execução da operação automatizada, as amostras são corrigidas tanto para a fluorescência de fundo (utilizando a amostra não corada) quanto para a compensação de fluorocromo (utilizando as amostras de fluorocromo individualmente deixadas de fora). As células CD14-positivas, HLA- DR-elevadas e CD16-negativas são identificadas pela positividade de CD14, expressão de HLA-DR elevada e negatividade de CD16, CD3, CD19 e CD56. As células mononucleares do sangue periférico identificadas pela positividade de CD3, CD19 e CD56. Esses valores são utilizados para calcular a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas nas células mononucleares totais do sangue periférico. Nesse cenário, se o paciente tiver uma porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16- negativas entre pelo menos 5% e 100%, indicando a presença de números elevados de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas, o paciente é selecionado para terapia combinada com entinostat e pembrolizumab.
[00195] A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou das suas características essenciais. As modalidades anteriores devem, portanto, ser consideradas em todos os aspectos ilustrativos em vez de limitativos da invenção aqui descrita. O escopo da invenção é dessa forma indicado pelas reivindicações anexas em vez da descrição anterior, e todas as alterações que vêm dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações se destinam a ser incluídas nessa invenção.

Claims (50)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico obtida do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
2. Método para fornecer um prognóstico para câncer em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico, em que o método ainda compreende, administrar uma terapia combinada compreendendo um inibidor de HDAC e um segundo agente terapêutico ao paciente, se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico for maior do que porcentagem predeterminada.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente progrediu em uma terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo bloqueador de CTLA4, ou qualquer combinação dos mesmos.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o paciente anteriormente foi considerado não responsivo à pelo menos uma terapia anterior.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende a medição do número de células na amostra de sangue periférico que são CD14- positivas e HLA-DR-elevadas, são CD14-positivas e CD16-negativas, ou são HLA-DR-elevadas e CD16-negativas.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a amostra de sangue periférico é tratada com um anticoagulante.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o anticoagulante é EDTA ou heparina.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 5%.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 10%.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 15%.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 20%.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 25%.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 30%.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 35%.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 40%.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 45%.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada é de pelo menos cerca de 50%.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o inibidor de HDAC é entinostat.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado por via oral.
21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado em primeiro lugar.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado uma vez por semana.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado a cada duas semanas.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado uma vez por semana durante o ciclo de tratamento, em uma dose de 3 mg.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado uma vez por semana durante o ciclo de tratamento, em uma dose de 5 mg.
26. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o entinostat é administrado em uma dose de 5 mg.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo bloqueador de CTLA4 ou uma combinação dos mesmos.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um anticorpo anti-PD-1.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um anticorpo anti-PD-L1.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 é MPDL3280A.
33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 é avelumab.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um anticorpo bloqueador de CTLA4.
35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.
37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer é um melanoma.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o melanoma é um melanoma metastático.
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de mama.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
41. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é câncer de mama positivo para receptor de hormônio.
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o entinostat e o segundo agente terapêutico são administrados sequencialmente em qualquer ordem ou simultaneamente.
44. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti- PD-L1 ou o anticorpo bloqueador de CTLA4 é administrado por infusão.
45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o paciente recebeu pelo menos uma rodada de uma terapia anterior.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o paciente recebeu pelo menos três rodadas de uma terapia anterior.
47. Método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico obtida do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar a terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e/ou CD16-negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
48. Método para fornecer um prognóstico para câncer em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com um câncer; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico, em que o método ainda compreende, administrar uma terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico ao paciente, se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16- negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
49. Método de seleção de um paciente para terapia combinada compreendendo um entinostat e um segundo agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia de PD-1 ou PD-L1 anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico; e administrar uma terapia combinada se a porcentagem de células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas em relação às células mononucleares vivas totais do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
50. Método para fornecer um prognóstico para câncer em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma amostra de sangue periférico do paciente, em que o paciente é diagnosticado com câncer pulmonar de células não pequenas e/ou melanoma e progrediu e/ou foi considerado não responsivo à terapia de PD-1 ou PD-L1 anterior; medir o número de células na amostra de sangue periférico que são CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16-negativas; medir o número total de células mononucleares do sangue periférico na amostra de sangue periférico, em que o método ainda compreende, administrar uma terapia combinada compreendendo entinostat e um segundo agente terapêutico ao paciente, se a porcentagem das células CD14-positivas, HLA-DR-elevadas e CD16- negativas em relação às células mononucleares totais do sangue periférico for maior do que uma porcentagem predeterminada.
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