ES2939357T3 - Selección de pacientes para terapia de combinación - Google Patents

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Lei Wang
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Abstract

En el presente documento se describen métodos para seleccionar pacientes con cáncer para el tratamiento con una terapia combinada que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico. En particular, se proporcionan métodos para el examen de un tipo de célula no cancerosa que es CD14 positiva, HLA-DR alta y/o CD16 negativa, como indicador terapéutico en el marco de terapias de combinación de inhibidores de HDAC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Selección de pacientes para terapia de combinación
SOLICITUDES RELACIONADAS
ANTECEDENTES
El cáncer, los tumores, los trastornos relacionados con tumores, y los estados de enfermedades neoplásicas son afecciones graves y a menudo potencialmente mortales. Estas enfermedades y trastornos, que se caracterizan por un crecimiento celular de rápida proliferación, siguen siendo objeto de esfuerzos de investigación dirigidos a la identificación de agentes terapéuticos que sean eficaces en el tratamiento de los mismos. Dichos agentes prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación asociado con la neoplasia, o efectúan una regresión de la neoplasia.
Los inhibidores de HDAC (HDACi) son una clase emergente de agentes terapéuticos que promueven la diferenciación y la apoptosis en neoplasias malignas hematológicas y sólidas mediante la remodelación de la cromatina y la regulación de la expresión génica. Aunque se han estudiado los efectos antitumorales de HDACi, el impacto de HDACi en la inmunidad sistémica del paciente con cáncer sigue sin estar claro. El documento WO2017/041043A1 describe métodos para seleccionar pacientes con cáncer para el tratamiento con una terapia de combinación que comprende entinostat y un segundo agente terapéutico - en particular, métodos para el examen de un tipo de células no cancerosas, células supresoras derivadas de mieloides, por ejemplo aquellas que son CD14 positivas y HLA-DR-(lo/negativas), como indicador terapéutico en el marco de terapias de combinación de entinostat.
Existe una necesidad de inmunoterapia contra el cáncer en múltiples indicaciones, por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, etc. Por consiguiente, existe en la técnica una necesidad significativa de compuestos, composiciones y métodos eficaces útiles en el tratamiento del cáncer, solos o junto con otras terapias usadas para tratar estas enfermedades y afecciones. La presente invención está dirigida a satisfacer esta necesidad.
SUMARIO
La presente invención se refiere a un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende entinostat y pembrolizumab, que comprende:
proporcionar una muestra de sangre periférica obtenida del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer;
medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto, y CD16 negativas;
medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y
seleccionar al paciente para la administración de la terapia de combinación si el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas, con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales, es mayor que un porcentaje predeterminado.
Otras realizaciones de la invención se especifican en las reivindicaciones dependientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIGURA 1 ilustra el porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- con respecto a las PBMC vivas totales en muestras de sangre obtenidas de donantes previos al tratamiento, agrupados en una de tres categorías: donantes sanos (HD), pacientes con NSCLC que responden al tratamiento de combinación (respondedores), y pacientes con NSCLC que no responden al tratamiento de combinación (no respondedores), que muestra la importancia predictiva y pronóstica del porcentaje de células CD14+HLA-DRHiCD16- inicial y previo al tratamiento con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales.
La FIGURA 2 ilustra el porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- con respecto a las PBMC vivas totales en muestras de sangre obtenidas de donantes previos al tratamiento, agrupados en una de tres categorías: (1) donantes sanos (HD), (2) pacientes con NSCLC que tienen una respuesta objetiva al tratamiento de combinación (respuesta completa (CR) y parcial (PR)) junto con pacientes con tiempo en tratamiento (TOT) > 16 semanas, y (3) enfermedad progresiva (EP) junto con pacientes con tiempo en tratamiento < 16 semanas, que muestra la importancia predictiva y pronóstica del porcentaje de células CD14+HLA-DRHiCD16- inicial y previo al tratamiento con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales.
La FIGURA 3 ilustra el porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- con respecto al total de PBMC vivas en muestras de sangre obtenidas de donantes previos al tratamiento, agrupados en una de tres categorías: (1) donantes sanos (HD), (2) pacientes con NSCLC que tienen una respuesta objetiva al tratamiento de combinación (respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR)) junto con pacientes con tiempo en tratamiento (TOT) > 24 semanas, y (3) enfermedad progresiva (EP) junto con pacientes con tiempo en tratamiento < 24 semanas, que muestra la importancia predictiva y pronóstica del porcentaje de células CD14+HLA-DRHiCD16-inicial y previo al tratamiento con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales.
La FIGURA 4 ilustra el porcentaje de pacientes con NSCLC que permanecieron libres de progresión (supervivencia libre de progresión [PFS]) en intervalos de tiempo específicos. Los pacientes se agruparon según su porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- inicial con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales que cae por encima/igual o por debajo de un porcentaje de monocitos de punto medio calculado del 13,1% del total de células mononucleares de sangre periférica.
La FIGURA 5 ilustra el porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- con respecto al total de PBMC vivas en muestras de sangre obtenidas de donantes el primer día del primer ciclo (C1D1) de tratamiento, agrupados en una de tres categorías: donantes sanos (HD), pacientes con melanoma que responden al tratamiento de combinación (respondedores C1D1), y pacientes con melanoma que no responden al tratamiento de combinación (no respondedores C1D1), que muestra la importancia predictiva y pronóstica del porcentaje de células CD14+HLA-DRHiCD16- inicial y previo al tratamiento con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales.
La FIGURA 6 ilustra el porcentaje de pacientes con NSCLC que permanecieron libres de progresión (supervivencia libre de progresión [PFS]) en intervalos de tiempo particulares. Los pacientes se agruparon según su porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- inicial con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales que cae por encima/igual o por debajo de un porcentaje de monocitos de punto medio calculado del 9% del total de células mononucleares de sangre periférica vivas. Los datos muestran que los pacientes con altos niveles de monocitos al inicio experimentan un beneficio de PFS significativamente más prolongado con la terapia de combinación.
La FIGURA 7 ilustra el porcentaje de células monocíticas CD14+HLA-DRHiCD16- con respecto al total de PBMC vivas en muestras de sangre obtenidas de donantes previos al tratamiento, agrupados en una de tres categorías: (1) donantes sanos, (2) pacientes con NSCLC que responden al tratamiento de combinación, y (3) no respondedores, que muestra la importancia predictiva y pronóstica del porcentaje de células CD14+HLA-DRHiCD16- inicial y previo al tratamiento con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales.
La FIGURA 8 ilustra a los pacientes con monocitos altos, monocitos bajos, una respuesta parcial confirmada, o una enfermedad estable durante el estudio, que muestra que los respondedores con monocitos de valor inicial alto también experimentaron una mayor durabilidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención en su sentido general es un método según la reivindicación 1. Se dan otros ejemplos a modo de descripción para comprender la invención reivindicada. Aunque la invención se refiere a la selección de pacientes para la terapia, debe entenderse que la invención no abarca la terapia per se,
Los enfoques convencionales para seleccionar pacientes con cáncer para terapia de combinación se basan en la evaluación del cáncer, ya sea en términos de histología o análisis molecular. La presente descripción proporciona métodos que se basan en los niveles de células mononucleares de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas, en una muestra biológica obtenida de un paciente con cáncer, como biomarcador predictivo y pronóstico para seleccionar un paciente para una terapia de combinación con un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que entre 5% y 40%.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que 5%.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que 10%.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que 15%.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que 20%.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que alrededor de 25%.
Se proporciona aquí como tal en un ejemplo no reivindicado un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico, que comprende: obtener una muestra de sangre periférica del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer; medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas; medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y administrar la terapia de combinación si el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas es mayor que alrededor de 30%.
En algunas realizaciones, la muestra de sangre periférica se trata con un anticoagulante.
En algunas realizaciones, el paciente diagnosticado con un cáncer había recibido tratamiento previamente. En algunas realizaciones, el paciente diagnosticado con un cáncer había recibido previamente tratamiento y progresó. En algunas realizaciones, el paciente diagnosticado con un cáncer había recibido tratamiento previamente y no respondía. En algunas realizaciones, el tratamiento recibido previamente se selecciona del tratamiento de bloqueo de CTLA4, anti-PD-1, y anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el paciente diagnosticado con un cáncer nunca había recibido tratamiento.
En algunas realizaciones, la medida del número de células en la muestra de sangre periférica que son células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se realiza mediante citometría de flujo. En algunas realizaciones, la población de células mononucleares de sangre periférica se identifica mediante un marcador de superficie celular. En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas con respecto a las PBMC totales está entre al menos alrededor de 1% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas con respecto a las PBMC totales está entre al menos alrededor de 5% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas con respecto a las PBMC totales está entre al menos alrededor de 10% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas con respecto a las PBMC totales está entre al menos alrededor de 15% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas está entre al menos alrededor de 20% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas está entre al menos alrededor de 25% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas está entre al menos alrededor de 30% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas está entre al menos alrededor de 35% y 100%. En algunas realizaciones, el porcentaje de las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas está entre 40% y 100%.
En realizaciones de la invención, el inhibidor de HDAC es entinostat. En algunos ejemplos no reivindicados, el inhibidor de HDAC es vorinostat (SAHA). En algunos ejemplos no reivindicados, el inhibidor de HDAC es ácido valproico. En algunos ejemplos no reivindicados, el inhibidor de HDAC se selecciona de belinostat (PXD101), LAQ824, panobinostat (LBH589), CI994, chidamida (HBI-8000; Epidaza®) y mocetinostat (MGCD0103).
En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC se administra primero. En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC se administra cada dos semanas.
En algunos ejemplos no reivindicados, el segundo agente terapéutico es un anticuerpo anti-PD-1. En realizaciones de la invención, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En algunos ejemplos no reivindicados, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es un cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas, o carcinoma de células grandes. En algunas realizaciones, el cáncer es un melanoma. En algunas realizaciones, el melanoma es un melanoma metastásico.
En algunos ejemplos no reivindicados, el segundo agente terapéutico es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos ejemplos no reivindicados, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A. En algunos ejemplos no reivindicados, el anticuerpo anti-PD-L1 es avelumab. En algunos ejemplos no reivindicados, el anticuerpo anti-PD-L1 es durvalumab. En algunos ejemplos no reivindicados, el segundo agente terapéutico es MPDL3280A, y el cáncer de mama es un cáncer de mama triple negativo.
En algunos ejemplos no reivindicados, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra por infusión.
En algunos ejemplos no reivindicados, el segundo agente terapéutico es un agente bloqueador de CTLA4. En algunos ejemplos, el agente bloqueador de CTLA4 es ipilimumab. En algunos ejemplos, el agente bloqueador de CTLA4 es tremelimumab.
Para facilitar la comprensión de la descripción expuesta aquí, a continuación se definen una serie de términos.
Como se usa aquí, “progresión” se refiere a una enfermedad, como el cáncer, en la que la afección ha empeorado o se ha extendido por todo el cuerpo.
Como se usa aquí, las frases “que no responde a” y “no respondió a” se refieren a un paciente o afección que se trató, y el tratamiento no fue efectivo en uno o ambos de prevenir la progresión o revertir el curso de la enfermedad.
Como se usa aquí, “crecimiento celular anormal” se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales.
“Neoplasia”, como se describe aquí, es una proliferación anormal, no regulada y desorganizada de células, que se distingue de las células normales por crecimiento autónomo y mutaciones somáticas. A medida que las células neoplásicas crecen y se dividen, transmiten sus mutaciones genéticas y características proliferativas a las células de la progenie. Una neoplasia, o tumor, es una acumulación de células neoplásicas. En algunas realizaciones, la neoplasia puede ser benigna o maligna.
“Metástasis”, como se usa aquí, se refiere a la diseminación de células tumorales a través de los vasos linfáticos o sanguíneos. Metástasis también se refiere a la migración de células tumorales por extensión directa a través de cavidades serosas, espacios subaracnoideos u otros espacios. A través del proceso de metástasis, la migración de células tumorales a otras áreas del cuerpo establece neoplasias en áreas alejadas del sitio de aparición inicial.
Como se discute aquí, la “angiogénesis” es importantísima en la formación de tumores y metástasis. Se han encontrado factores angiogénicos asociados con varios tumores sólidos tales como rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, y osteosarcoma. Un tumor no puede expandirse sin un suministro de sangre que proporcione nutrientes y elimine los desechos celulares. Los tumores en los que la angiogénesis es importante incluyen tumores sólidos tales como carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, y tumores benignos tales como neuroma acústico, y neurofibroma. La angiogénesis se ha asociado con tumores hemáticos tales como leucemias. Se cree que la angiogénesis desempeña un papel en las anomalías de la médula ósea que dan lugar a leucemia. La prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de tumores cancerosos y el daño resultante al sujeto debido a la presencia del tumor.
El término “sujeto” se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitarse a, un primate (por ejemplo, un ser humano), una vaca, una oveja, una cabra, un caballo, un perro, un gato, un conejo, una rata, o un ratón. Los términos “sujeto” y “paciente” se usan indistintamente aquí en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.
Los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” incluyen el alivio o la anulación de un trastorno, enfermedad o afección; o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección; o aliviar o erradicar la o las causas del propio trastorno, enfermedad o afección.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad o afección que se está tratando. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, médico, o clínico.
La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable”, “excipiente farmacéuticamente aceptable”, “vehículo fisiológicamente aceptable”, o “excipiente fisiológicamente aceptable” se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. Cada componente debe ser “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica. También debe ser adecuado para uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación riesgo/beneficio razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a edición; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).
La expresión “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de un compuesto descrito aquí con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, administración oral, inyección, aerosol, parenteral, y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
El término “alto”, cuando se usa para describir la expresión de un marcador de superficie celular en una célula, corresponde a un nivel elevado de expresión del marcador de superficie celular en la célula con respecto a una célula de control. Un nivel elevado de expresión puede ser un aumento de alrededor de 10 veces, un aumento de alrededor de 100 veces, un aumento de alrededor de 1000 veces, un aumento de alrededor de 10000 veces, un aumento de alrededor de 20 veces, un aumento de alrededor de 200 veces, un aumento de alrededor de 2000 veces, un aumento de alrededor de 20000 veces, un aumento de alrededor de 30 veces, un aumento de alrededor de 300 veces, un aumento de alrededor de 3000 veces, un aumento de alrededor de 30000 veces, un aumento de alrededor de 40 veces, un aumento de alrededor de 400 veces, un aumento de alrededor de 4000 veces, un aumento de alrededor de 40000 veces, un aumento de alrededor de 50 veces, un aumento de alrededor de 500 veces, un aumento de alrededor de 5000 veces, un aumento de alrededor de 50000 veces, un aumento de alrededor de 60 veces, un aumento de alrededor de 600 veces, un aumento de alrededor de 6000 veces, un aumento de alrededor de 60000 veces, un aumento de alrededor de 70 veces, un aumento de alrededor de 700 veces, un aumento de alrededor de 7000 veces, un aumento de alrededor de 70000 veces, un aumento de alrededor de 80 veces, un aumento de alrededor de 800 veces, un aumento de alrededor de 8000 veces, un aumento de alrededor de 80000 veces, un aumento de alrededor de 90 veces, un aumento de alrededor de 2900 veces, un aumento de alrededor de 9000 veces, un aumento de alrededor de 90000 veces, con respecto a una célula de control no teñida.
Un nivel “alto” de expresión puede ser de un aumento de alrededor de 10 veces a un aumento de alrededor de 100 veces, de un aumento de alrededor de 100 veces a un aumento de alrededor de 1000 veces, de un aumento de alrededor de 20 veces a un aumento de alrededor de 200, de un aumento de alrededor de 200 veces a un aumento de 2000 veces, de un aumento de alrededor de 30 veces a un aumento de 300 veces, de un aumento de alrededor de 300 veces a un aumento de alrededor de 3000 veces, de un aumento de alrededor de 40 veces a un aumento de alrededor de 400 veces, de un aumento de alrededor de 400 veces a un aumento de alrededor de 4000 veces, de un aumento de alrededor de 50 veces a un aumento de alrededor de 500 veces, de un alrededor de alrededor de 500 veces a un aumento de alrededor de 5000 veces, de un aumento de alrededor de 60 veces a un aumento de alrededor de 600 veces, de un aumento de alrededor de 600 veces a un aumento de alrededor de 6000 veces, de un aumento de alrededor de 70 veces a un aumento de alrededor de 700 veces, de un aumento de alrededor de 700 veces a un aumento de alrededor de 7000 veces, de un aumento de alrededor de 80 veces a un aumento de alrededor de 800 veces, de un aumento de alrededor de 800 a un aumento de alrededor de 8000 veces, de un aumento de alrededor de 90 veces a un aumento de alrededor de 9300 veces, de un aumento de alrededor de 900 veces a un aumento de alrededor de 9000 veces, con respecto a una célula de control no teñida.
Un nivel elevado de expresión puede ser de alrededor de 1 orden de magnitud (101) de aumento, de alrededor de 2 órdenes de magnitud (102) de aumento, de alrededor de 3 órdenes de magnitud (103) de aumento, de alrededor de 4 órdenes de magnitud (104) de aumento, de alrededor de 5 órdenes de magnitud (105) de aumento, con respecto a una células de control no teñida.
El cáncer, los tumores, los trastornos relacionados con tumores, y los estados de enfermedades neoplásicas son afecciones graves y a menudo potencialmente mortales. Estas enfermedades y trastornos, que se caracterizan por un crecimiento celular de rápida proliferación, siguen siendo objeto de esfuerzos de investigación dirigidos a la identificación de agentes terapéuticos que sean eficaces en el tratamiento de los mismos. Tales agentes prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación asociado con la neoplasia, o efectúan una regresión de la neoplasia.
Inhibidores de HDAC
Los inhibidores de HDAC son una clase emergente de agentes terapéuticos que promueven la diferenciación y la apoptosis en neoplasias malignas hematológicas y sólidas mediante la remodelación de la cromatina y la regulación de la expresión génica. Los inhibidores de HDAC se pueden clasificar ampliamente en pan-inhibidores de HDAC e inhibidores de HDAC selectivos. Aunque existe una gran diversidad estructural de inhibidores de HDAC conocidos, comparten características comunes: una parte que interactúa con el sitio activo de la enzima, y una cadena lateral que se ubica dentro del canal que conduce al sitio activo. Esto se puede ver con los hidroxamatos tales como SAHA, en los que se cree que el grupo hidroxamato interactúa con el sitio activo. En el caso de los depsipéptidos, se cree que una reducción intracelular del enlace de disulfuro crea un grupo tiol libre (que interactúa con el sitio activo) unido a una cadena de alquenilo de 4 carbonos. Una diferencia entre los inhibidores de HDAC es la forma en que interactúan con el borde del canal de HDAC, que está en el extremo opuesto del canal con respecto al sitio activo. Es esta interacción, entre el inhibidor de HDAC y el borde del canal, lo que se cree que explica, al menos en parte, algunas diferencias observadas en la selectividad de HDAC entre pan-inhibidores de HDAC, tales como SAHA, e inhibidores selectivos de HDAC, tales como los depsipéptidos.
Se han identificado varios inhibidores de HDAC que incluyen benzamidas (entinostat), ácidos grasos de cadena corta (es decir, fenilbutirato de sodio); ácidos hidroxámicos (es decir, ácido suberoilanilida hidroxámico, y tricostatina A); tetrapéptidos cíclicos que contienen un resto 2-amino-8-oxo-9, 10-epoxi-decanoilo (es decir, trapoxina A), y péptidos cíclicos sin el resto 2-amino-8-oxo-9, 10-epoxi-decanoilo (es decir, FK228). Un inhibidor de HDAC particularmente preferido es entinostat. Entinostat tiene el nombre químico N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, y la estructura química que se muestra a continuación.
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Entinostat es un inhibidor de benzamida HDAC que se encuentra en investigación clínica en múltiples tipos de tumores sólidos y cánceres hematológicos. Entinostat se absorbe rápidamente, y tiene una vida media de alrededor de 100 horas, y lo que es más importante, los cambios en la acetilación de histonas persisten durante varias semanas después de la administración de entinostat.
Entinostat, un inhibidor de HDAC de clase I, ha mostrado una actividad prometedora. El trabajo preclínico emergente sugiere que entinostat tiene efectos inmunomoduladores en las células inmunosupresoras, incluyendo células T reguladoras (Tregs) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), y puede erradicar tumores de ratón moderadamente inmunogénicos en combinación con agentes de bloqueo del punto de control inmunitario. Se demostró que esta actividad está mediada por la reducción de las MSDC (Kim et al., PNAS 2014, 111:11774-9). Estos resultados pueden explicarse por la dianización selectiva por entinostat de aquellas enzimas HDAC de clase 1 que han demostrado desempeñar un papel en la diferenciación y activación de las Treg (Shen et al. PLoS One 2012, 7:e30815; Wang et al. j C i 2015, 125:1111-1123) y las MDSC (Youn et al. Nat. Immunol 2013, 14:211-220).
Los métodos y resultados también se describen en Tomita et al., “The interplay of epigenetic therapy and immunity in locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer: Correlative analysis of ENCORE 301, a randomized, placebo-controlled phase II trial of exemestane with or without entinostat”, ONCOIMMUNOLOGY, Taylor and Francis en línea, 2016, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
En resumen, los datos de muestras de sangre obtenidas de pacientes con cáncer de mama ER+ tratadas con entinostat combinado con exemestano en ENCORE 301 proporcionaron la primera prueba de reducción mediada por HDACi de las MDSC inmunosupresoras y un aumento de monocitos CD14+HLA-DRHi inmunocompetentes en pacientes. Estos hallazgos pueden explicar en parte la mejora de la supervivencia general, y proporcionan una sólida justificación para los estudios de combinación planificados de entinostat con bloqueo del punto de control inmunitario.
La reducción de las MDSC en pacientes tratados con entinostat fue consistente con el trabajo preclínico publicado recientemente (Kim et al PNAS 2014), que demuestra la capacidad de entinostat para mejorar la actividad antitumoral de los inhibidores del punto de control inmunitario a través de la reducción de las MDSC.
Los avances recientes en inmunoterapia destacan los efectos antitumorales de la inhibición del punto de control inmunitario. Entinostat muestra actividad inmunomoduladora, incluyendo la dianización de células inmunosupresoras en el microambiente tumoral, como se describe en Orillion et al., “Entinostat Neutralizes Myeloid-Derived Suppressor Cells and Enhances the Antitumor Effect of PD-1 Inhibition in Murine Models of Lung and Renal Cell Carcinoma”, Clinical Cancer Research, American Association for Cancer Research, 23(2017); páginas 5187-5201, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Se entoncontró que el entinostat mejoraba el efecto antitumoral de la inhibición de PD-1 en dos modelos de tumores de ratones singénicos al reducir el crecimiento tumoral y aumentar la supervivencia.
Histona desacetilasas
Las HDAC son una familia que incluye al menos dieciocho enzimas, agrupadas en tres clases (Clase I, II y III). Las HDAC de clase I incluyen, pero no se limitan a, las HDAC 1, 2, 3 y 8. Las HDAC de clase I se pueden encontrar en el núcleo, y se cree que están implicadas en los represores del control transcripcional. Las HDAC de clase II incluyen, pero no se limitan a, HDACS 4, 5, 6, 7 y 9, y se pueden encontrar tanto en el citoplasma como en el núcleo. Se cree que las HDAC de clase III son proteínas dependientes de NAD, e incluyen, pero no se limitan a, miembros de la familia de proteínas sirtuinas. Los ejemplos no limitativos de proteínas sirtuinas incluyen SIRT1-7. Como se usa aquí, la expresión “HDAC selectivo” se refiere a un inhibidor de HDAC que no interactúa con las tres clases de HDAC.
Muerte celular programada-1 (PD-1)
PD-1 es un receptor de superficie celular que es miembro de la familia CD28 de reguladores de células T, dentro de la superfamilia inmunoglobulínica de receptores. El gen PD-1 humano está ubicado en el cromosoma 2q37, y el ADNc de PD-1 de longitud completa codifica una proteína con 288 restos de aminoácidos con un 60% de homología con el PD-1 murino. Está presente en los timocitos CD4-CD8-(doble negativos) durante el desarrollo tímico, y se expresa tras la activación en células hematopoyéticas maduras tales como las células T y B, células NKT y monocitos después de una exposición prolongada al antígeno.
Sin estar atados por ninguna teoría, se contempla que la unión del ligando PD-L1 a PD-1 reduce la actividad de las células T antitumorales efectoras y facilita la evasión inmunitaria. Esto está respaldado por el hallazgo de una asociación entre la expresión de PD-1/PD-L1 y un mal pronóstico en varios tipos de tumores, incluyendo carcinomas gástrico, ovárico, de pulmón, y renal. Se ha dado a conocer que PD-1 se expresa predominantemente por linfocitos T que se infiltran en el tumor, en el melanoma.
Los estudios in vitro del bloqueo de PD-1 por el anticuerpo específico de PD-1 mostraron un aumento de las respuestas de las células T citotóxicas a los antígenos específicos del melanoma, incluyendo una mayor frecuencia de células específicas del antígeno secretoras de IFN-g.
Sin estar atados por ninguna teoría, se contempla que la dianización de PD-1 puede actuar como una estrategia terapéutica eficaz para el cáncer. El método principal para dianizar clínicamente a PD-1 ha sido mediante el desarrollo de anticuerpos monoclonales modificados genéticamente que inhiben la función de PD-1 o PD-L1.
También se ha mostrado que PD-L1 se une a B7-1 (CD80), una interacción que también suprime la proliferación de células T y la producción de citocinas; sin embargo, las contribuciones relativas exactas de las rutas PD-L1: PD-1 y PD-L1: B7-1 en el cáncer siguen sin estar claras. Los agentes dirigidos contra PD-1 actualmente en desarrollo inhiben ambas rutas. Sin embargo, dado que los sitios de unión para PD-1 y B7-1 son adyacentes pero no se superponen, es posible que se desarrollen agentes que se dirijan específicamente contra uno u otro.
Las células cancerosas impulsan niveles elevados de expresión de PD-L1 en su superficie, lo que permite la activación del receptor inhibidor de PD-1 en cualquier célula T que se infiltre en el microambiente tumoral, apagando efectivamente esas células. De hecho, se ha demostrado un aumento de los niveles de expresión de PD-L1 en muchos tipos diferentes de cáncer (por ejemplo, melanoma [40%-100%], NSCLC [35%-95%] y mieloma múltiple [93%]), y niveles elevados de la expresión de PD-L1 se han relacionado con malos resultados clínicos. Además, se ha mostrado que las células T que se infiltran en el tumor expresan niveles significativamente más altos de PD-1 que las células T que se infiltran en el tejido normal. Se cree que el microambiente tumoral puede segregar citocinas proinflamatorias, incluyendo interferón-gamma (IFNg), para aumentar la expresión de PD-1 en las células T que se infiltran en el tumor, y garantizar que puedan responder a los niveles elevados de PD-L1 expresados en el tumor
Pembrolizumab
El pembrolizumab es un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado anti-PD-1 que consiste en una región variable derivada de anti-PD-1 de ratón de alta afinidad injertada en una molécula de inmunoglobulina IgG4 humana con una región Fc manipulada para la estabilización. La actividad antitumoral preclínica se ha demostrado en modelos animales de múltiples tipos de tumores. Se realizó un primer estudio inhumano de fase I de aumento de dosis en pacientes con neoplasias malignas refractarias avanzadas a niveles de dosis de 1,3 y 10 mg/kg administradas por vía intravenosa inicialmente y después de 4 semanas y luego cada 2 semanas. La toxicidad máxima observada fue prurito de grado 2, y no se observaron eventos adversos (AA) de grado 3 o mayores relacionados con el fármaco. Por lo tanto, no se alcanzó la dosis máxima tolerada. La vida media fue 13,6-21,7 días, y obviamente no se relacionó con la dosis. Cuatro pacientes tuvieron cierta regresión tumoral. Este estudio se amplió después, con pacientes que recibieron pembrolizumab a 10 mg/kg cada 2 semanas, o 2 o 10 mg/kg cada 3 semanas, en cohortes no aleatorizadas; en total, hubo 135 pacientes con melanoma. La inscripción incluyó a 48 pacientes que habían recibido ipilimumab anteriormente pero que no podían haber experimentado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) graves. Aunque el 79% de los pacientes tuvo algunos EA, solo el 13% presentó toxicidades graves (grado 3 o 4) relacionadas con el fármaco, incluyendo erupción cutánea o prurito, fatiga, diarrea, dolor abdominal y disfunción hepática. La tasa más alta de toxicidades graves (23%) se registró en los que recibieron la dosis más alta (10 mg/kg cada 2 semanas), frente a <10% en las cohortes con dosis menos intensas. Los EA potencialmente de naturaleza autoinmune incluyeron casos aislados de neumonitis, lesión renal, hepatitis, diarrea, hipotiroidismo, hipertiroidismo e insuficiencia suprarrenal. La tasa de respuesta objetiva general (ORR) basada en los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario fue 38% (44 de 117), con 8 pacientes adicionales que experimentaron respuestas no confirmadas. Un total de 77% tuvo algún grado de regresión tumoral, incluyendo 8 pacientes con enfermedad estable durante más de 24 semanas. La mayoría de las respuestas se establecieron en el momento de la primera evaluación radiológica a las 12 semanas. La mediana de supervivencia libre de progresión superó los 7 meses. Las biopsias de los tumores que respondieron mostraron una infiltración densa por células T CD8+.
MPDL3280A
MPDL3280A es un mAb humano anti-PD-Ll que contiene un dominio de fragmento cristalizable (Fc) manipulado diseñado para optimizar la eficacia y la seguridad al minimizar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Sin estar atados por ninguna teoría específica, se entiende que esta estructura permite la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, al tiempo que minimiza el agotamiento de células T activadas mediado por ADCC que se requiere para una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz.
MPDL3280A se ha evaluado en un ensayo de fase I en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados. Hasta la fecha se han reclutado un total de 175 pacientes. El anticuerpo se administró como un único agente en dosis crecientes de <1, 3, 10, 15 y 20 mg/kg durante una mediana de 127 días. También se han dado a conocer los resultados de dos cohortes de expansión; una cohorte de 85 pacientes (53 de los cuales fueron evaluables para eficacia) con NSCLC escamoso o no escamoso, y una cohorte de 45 pacientes con melanoma metastásico (35 de los cuales fueron evaluables para eficacia). En ambas cohortes, se administraron dosis de <1, 10, 15 y 25 mg/kg de MPDL3280A cada 3 semanas durante un máximo de 1 año. MPDL3280A demostró respuestas duraderas, y fue bien tolerado; los datos de eficacia se resumen en la Tabla 1. De los 85 pacientes en la cohorte de NSCLC, 55% se pretrataton intensamente con al menos tres terapias previas, y 81% eran fumadores o exfumadores y 19% nunca habían fumado. La tasa de PFS a las 24 semanas fue 44% en el NSCLC de células escamosas y 46% en el NSCLC de células no escamosas.
Avelumab
Avelumab (MSB0010718C) es un anticuerpo IgGI completamente humano anti-PD-Ll que actualmente se está investigando en ensayos clínicos. Además de la interrupción de la señalización inmunosupresora inducida por la unión de PD-L1 en células tumorales con PD-1 en células inmunitarias que se infiltran en el tumor, avelumab está diseñado para mediar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). La capacidad de avelumab para inducir la lisis de células de carcinoma humano se ha evaluado usando células mononucleares de sangre periférica completa (PBMC) o células asesinas naturales (NK) purificadas como efectores.
En un estudio reciente (Kwong-Yok Tsang et al., Antibody dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody, avelumab (MSB0010718C), on human tumor cells, 2015 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol 33, 2015 (suplemento; resumen 3038)), usando las PBMC como efectores, se descubrió que avelumab induce ADCC en 8 de 18 líneas celulares de carcinoma humano. Además, se encontró que la lisis de células tumorales se correlacionaba positivamente con el porcentaje de células tumorales positivas para PD-L1. El porcentaje de células tumorales positivas para PD-L1 se dio a conocer como intensidad de fluorescencia media (MFI) determinada mediante citometría de flujo. La lisis aumentó cuando se usaron células NK como efectoras. El pretratamiento de las líneas celulares tumorales con IFN-g aumentó la expresión de PD-L1, pero aumentó la lisis en solo 4 de cada 10 líneas celulares. Sin embargo, la preactivación de las células NK con IL-12 aumentó la lisis, lo que sugiere un potencial de sinergia al combinar avelumab con una terapia basada en IL-12. Se observó poca o ninguna lisis en los ensayos de ADCC mediada por NK frente a las PBMC completas o células dendríticas aisladas de las PBMC. Una línea de células tumorales insensible a la lisis por células T CD8+ fue lisada por ADCC usando células NK y avelumab. En conclusión, el estudio encontró que Avelumab indujo lisis de muchas líneas de células tumorales humanas a través de ADCC, y se necesitan más ensayos clínicos para determinar si el mecanismo adicional de inducir la lisis tumoral por ADCC dará como resultado una actividad clínica mejorada en comparación con agentes similares sin actividad de ADCC.
Anticuerpos bloqueadores de CTLA4
El antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) es una molécula de superficie de células T que se identificó originalmente mediante la detección diferencial de una biblioteca de ADNc de células T citolíticas murinas. CTLA4 también es miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig); CTLA4 comprende un único dominio Ig extracelular. Se han encontrado transcritos de CTLA4 en poblaciones de células T que tienen actividad citotóxica, lo que sugiere que CTLA4 podría funcionar en la respuesta citolítica. Los anticuerpos anti-CTLA4 demuestran la capacidad de aumentar la magnitud de la inmunidad protectora en un sujeto ya inmunizado frente a antígenos protectores de un patógeno, por ejemplo antígenos de cáncer o antígenos de un agente infeccioso. Se han descrito anticuerpos contra CTLA4 para el tratamiento del cáncer. Específicamente, existe un interés creciente en los beneficios terapéuticos del bloqueo de CTLA4 usando anticuerpos antagonistas contra CTLA tal como ipilimumab (aprobado por la FDA para el melanoma en 2011) y tremelimumab (no aprobado por la FDA) como un medio para inhibir la tolerancia del sistema inmunitario a los tumores, y por lo tanto, proporcionar un estrategia de inmunoterapia potencialmente útil para pacientes con cáncer.
Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en mujeres y hombres tanto en los Estados Unidos de América como en todo el mundo. El cáncer de pulmón ha superado al cáncer de mama como la causa principal de muerte por cáncer en las mujeres. En los Estados Unidos de América, en 2014, se proyectó que 158.040 personas morirían de cáncer de pulmón, que es más que el número de muertes por cáncer de colon y recto, mama y próstata combinados. Solo alrededor del 2% de las personas diagnosticadas con cáncer de pulmón que se ha extendido a otras áreas del cuerpo están vivas cinco años después del diagnóstico, aunque las tasas de supervivencia para los cánceres de pulmón diagnosticados en la etapa más temprana son más altas, con alrededor del 49% sobreviviendo durante cinco años o más.
El cáncer aparece cuando las células normales experimentan una transformación que hace que crezcan y se multipliquen sin control. Las células forman una masa o tumor que difiere de los tejidos circundantes de los que surge. Los tumores son peligrosos debido a que toman oxígeno, nutrientes y espacio de las células sanas, y porque invaden y destruyen o reducen la capacidad de funcionamiento de los tejidos normales.
La mayoría de los tumores de pulmón son malignos. Esto significa que invaden y destruyen los tejidos sanos que los rodean, y pueden diseminarse por todo el cuerpo. Los tumores pueden diseminarse a los ganglios linfáticos cercanos, o a través del torrente sanguíneo a otros órganos. Este proceso se denomina metástasis. Cuando el cáncer de pulmón hace metástasis, el tumor en el pulmón se denomina tumor primario, y los tumores en otras partes del cuerpo se denominan tumores secundarios o tumores metastásicos.
Algunos tumores en el pulmón son metastásicos de cánceres en otras partes del cuerpo. Los pulmones son un sitio común para la metástasis. Si este es el caso, el cáncer no se considera cáncer de pulmón. Por ejemplo, si el cáncer de próstata se disemina a través del torrente sanguíneo a los pulmones, es cáncer de próstata metastásico (un cáncer secundario) en el pulmón, y no se denomina cáncer de pulmón.
El cáncer de pulmón comprende un grupo de diferentes tipos de tumores. Los cánceres de pulmón generalmente se dividen en dos grupos principales que representan alrededor del 95% de todos los casos. La división en grupos se basa en el tipo de células que componen el cáncer. Los dos tipos principales de cáncer de pulmón se caracterizan por el tamaño de las células del tumor cuando se observan al microscopio. Se denominan cáncer de pulmón microcítico (SCLC) y cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). El NSCLC incluye varios subtipos de tumores. Los SCLC son menos comunes, pero crecen más rápidamente y es más probable que hagan metástasis que los NSCLC. A menudo, los SCLC ya se han extendido a otras partes del cuerpo cuando se diagnostica el cáncer. Alrededor del 5% de los cánceres de pulmón son de tipos de células raras, incluyendo el tumor carcinoide, el linfoma, y otros. Como se usa aquí, la expresión “cáncer de pulmón” incluye, pero no se limita a, SCLC, NSCLC, tumor carcinoide, linfoma, y sus diversos subtipos.
Cáncer de pulmón no microcítico
El NSCLC es un cáncer de pulmón que no es del tipo de carcinoma microcítico (carcinoma de células en avena). La expresión “cáncer de pulmón no microcítico” se aplica a los diversos tipos de carcinomas broncogénicos (aquellos que surgen del revestimiento de los bronquios). Los ejemplos de tipos específicos de NSCLC incluyen, pero no se limitan a, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, y cáncer de células grandes (es decir, carcinoma indiferenciado de células grandes).
El adenocarcinoma es un cáncer que se desarrolla en el revestimiento o la superficie interna de un órgano. El adenocarcinoma es el tipo más común de cáncer de pulmón, y representando el 30% y el 40% de todos los casos de cáncer de pulmón. Un subtipo de adenocarcinoma se llama carcinoma de células broncoalveolares, que crea un aspecto similar a la neumonía en las radiografías de tórax.
El carcinoma de células escamosas es un cáncer que comienza en las células escamosas. Las células escamosas son células delgadas y planas que se observan bajo el microscopio como escamas de pescado. Las células escamosas se encuentran en el tejido que forma la superficie de la piel, el revestimiento de los órganos huecos del cuerpo, y los conductos de las vías respiratoria y digestiva. Los carcinomas de células escamosas pueden surgir en cualquiera de estos tejidos. El carcinoma de células escamosas es el segundo tipo más común de cáncer de pulmón, y representa alrededor del 30% de todos los casos.
El carcinoma de células grandes no muestra signos de maduración escamosa o glandular. Por lo tanto, estos tumores a menudo se diagnostican por defecto, cuando se han excluido todas las demás posibilidades. Estos tumores carecen de características diagnósticas que sugieran su diagnóstico antes de la biopsia. Tienden a crecer rápidamente, se metastatizan tempranamente, y están fuertemente asociados con el tabaquismo. Los tumores de células grandes suelen ser masas grandes, voluminosas, bien delimitadas, de color rosa grisáceo, con hemorragia extensa y necrosis. Aunque comúnmente tienen necrosis central, rara vez cavitan. Tienden a presentarse en las zonas pulmonares medias y periféricas. Pueden extenderse localmente para afectar los bronquios segmentarios o subsegmentarios. Una variante del carcinoma de células grandes es el carcinoma de células gigantes. Este subtipo es particularmente agresivo, y conlleva un pronóstico muy malo. Estos tumores generalmente se presentan como una gran masa periférica con un componente necrótico focal. No afectan a las vías respiratorias grandes, a menos que sea por extensión directa. El cáncer de células grandes representa entre el 10% y el 20% de todos los casos de cáncer de pulmón.
Melanoma
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, que son las células que producen el pigmento melanina y derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de los melanomas surgen en la piel, también pueden surgir de las superficies mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluyendo el tracto uveal. Los melanomas uveales difieren significativamente del melanoma cutáneo en cuanto a incidencia, factores pronósticos, características moleculares, y tratamiento.
En los Estados Unidos de América, en 2014, se proyectó que 9.710 personas morirían de melanoma, y se estimó que el número de casos nuevos sería de 76.100. El cáncer de piel es la neoplasia maligna más común diagnosticada en los Estados Unidos de América, con 3,5 millones de cánceres diagnosticados en 2 millones de personas anualmente. El melanoma representa menos del 5% de los cánceres de piel, pero provoca la mayoría de las muertes. La incidencia ha ido en aumento durante las últimas cuatro décadas. Los hombres más mayores corren el mayor riesgo; sin embargo, el melanoma es el cáncer más común en adultos jóvenes de 25 a 29 años y el segundo cáncer más común en personas de 15 a 29 años. El melanoma ocular es el cáncer de ojo más común, con alrededor de 2.000 casos diagnosticados anualmente.
El melanoma ocurre predominantemente en adultos, y más del 50% de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en las superficies mucosas y la úvea, el melanoma en las mujeres ocurre con mayor frecuencia en las extremidades, y en los hombres ocurre con mayor frecuencia en el tronco o la cabeza y el cuello.
El pronóstico se ve afectado por las características de los tumores primarios y metastásicos. Los factores pronósticos más importantes incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: grosor o nivel de invasión del melanoma, índice mitótico, definido como mitosis por milímetro, ulceración o sangrado en el sitio primario, número de ganglios linfáticos regionales afectados, con distinción de macrometástasis y micrometástasis, metástasis sistémica, sitio no visceral frente a pulmón frente a todos los demás sitios viscerales, nivel elevado de lactato deshidrogenasa sérica. Sin estar atados por ninguna teoría, se contempla que la presencia de linfocitos infiltrantes en el tumor puede ser un factor pronóstico potencial.
Cáncer de mama
El cáncer de mama es un cáncer que se desarrolla a partir del tejido mamario. Los signos de cáncer de mama pueden incluir un bulto en la mama, un cambio en la forma de la mama, hoyuelos en la piel, líquido que sale del pezón, o una mancha roja y escamosa en la piel. En aquellos con diseminación a distancia de la enfermedad, puede haber dolor de huesos, ganglios linfáticos inflamados, disnea, o ictericia. Los resultados del cáncer de mama varían según el tipo de cáncer, la extensión de la enfermedad, y la edad del sujeto. En todo el mundo, el cáncer de mama es el principal tipo de cáncer en las mujeres, representando el 25% de todos los casos. En 2012 dio como resultado 1,68 millones de casos y 522.000 muertes. Es más común en países desarrollados, y es más de 100 veces más común en mujeres que en hombres. Los cánceres de mama se clasifican según varios sistemas de clasificación. Cada uno de estos sistemas puede influir en el pronóstico, y puede afectar el tratamiento. El cáncer de mama generalmente se clasifica principalmente por su aspecto histológico. La mayoría de los cánceres de mama derivan del epitelio que recubre los conductos o lobulillos, y estos cánceres se clasifican como carcinoma ductal o lobulillar. El carcinoma in situ es el crecimiento de células cancerosas o precancerosas de bajo grado dentro de un compartimento de tejido particular, tal como el conducto mamario, sin invasión del tejido circundante. Por el contrario, el carcinoma invasivo no se limita al compartimento tisular inicial.
La estadificación del cáncer de mama usando el sistema TNM se basa en el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha propagado o no a los ganglios linfáticos adyacentes (N), y si el tumor ha hecho metástasis (M) a una parte más distante del cuerpo. El tamaño más grande, la diseminación ganglionar, y la metástasis tienen un mayor número de etapas y un peor pronóstico. Los estadios principales son el estadio 0, los estadios 1-3, y el estadio 4. El estadio 0 es una afección precancerosa o marcadora, ya sea carcinoma ductal in situ (DCIS) o carcinoma lobulillar in situ (LCIS). Las etapas 1 -3 se encuentran dentro de los ganglios linfáticos mamarios o regionales. La etapa 4 es el cáncer metastásico que tiene un pronóstico menos favorable.
Las células de cáncer de mama tienen receptores en su superficie y en su citoplasma y núcleo. Los mensajeros químicos tales como las hormonas se unen a los receptores y esto provoca cambios en la célula. Las células de cáncer de mama pueden o no tener tres receptores importantes: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), y HER2. Esto conduce a una división de los cánceres de mama en cánceres de mama positivos para receptores hormonales o cánceres de mama positivos para ER/PR, cánceres de mama positivos para HER2, y cánceres de mama triple negativos, que son negativos para ER, PR y HER2.
Se ha mostrado que las células supresoras derivadas de mieloides tienen varias correlaciones clínicas importantes en el cáncer de mama. En modelos preclínicos de cáncer de mama, los niveles de células supresoras derivadas de mieloides se correlacionan positivamente con el tamaño del tumor e inversamente con las células T. En la clínica, los niveles iniciales de células supresoras derivadas de mieloides circulantes se correlacionan con la carga de la enfermedad, la diseminación metastásica, y la reducción de la supervivencia en el cáncer de mama metastásico. Se ha mostrado que los niveles basales de células supresoras derivadas de mieloides circulantes se correlacionan con la respuesta a la quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama HER2-negativo; indicando niveles crecientes una respuesta más deficiente a la quimioterapia.
Cáncer de mama con receptor hormonal positivo
Las hormonas, tales como el estrógeno y la progesterona, promueven el crecimiento de cánceres que son positivos para receptores de hormonas. Alrededor de dos de cada tres cánceres de mama son positivos para receptores de hormonas, ya que contienen receptores para las hormonas estrógeno (cánceres de mama ER positivos) o progesterona (cánceres de mama PR positivos). Puesto que estos cánceres de mama dependen de las hormonas para el crecimiento, se han diseñado terapias para reducir los niveles de estrógeno o detener la actividad estrogénica de las células cancerosas de mama.
Los ejemplos no limitativos de terapias que detienen la actividad estrogénica incluyen tamoxifeno, toremifeno, y fulvestrant. El tamoxifeno bloquea la unión del estrógeno a los receptores de estrógeno en las células de cáncer de mama. Mientras que el tamoxifeno actúa como un antiestrógeno en las células mamarias, funciona como un estrógeno en otros tejidos, como el útero y los huesos. Debido a que actúa como un estrógeno en algunos tejidos pero como un antiestrógeno en otros, se le llama modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). El toremifeno es otro SERM que está aprobado para tratar el cáncer de mama metastásico. Fulvestrant es un medicamento que primero bloquea el receptor de estrógeno y desencadena su degradación. Fulvestrant no es un SERM, ya que actúa como un antiestrógeno en todo el cuerpo. El fulvestrant se usa para tratar el cáncer de mama metastásico después de que otras terapias hormonales, por ejemplo el tamoxifeno, han dejado de funcionar.
Los inhibidores de la aromatasa (AI) funcionan para bloquear la producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas. Los inhibidores de la aromatasa funcionan bloqueando la aromatasa, que convierte los andrógenos generados por el tejido adiposo y el cerebro. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la aromatasa incluyen letrozol, anastrozol y exemestano.
Cáncer de mama triple negativo
El cáncer de mama triple negativo, caracterizado por tumores que no expresan el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR), o los genes HER-2, representa un desafío clínico importante debido a que estos cánceres no responden a la terapia endocrina u otros agentes dirigidos disponibles. El potencial metastásico en el cáncer de mama triple negativo es similar al de otros subtipos de cáncer de mama, pero estos tumores están asociados con una mediana de tiempo más corta hasta la recaída y la muerte. Por lo tanto, un objetivo importante es la identificación de factores pronósticos y marcadores para seleccionar de manera confiable subgrupos de alto y bajo riesgo de pacientes con enfermedad triple negativa para diferentes enfoques de tratamiento de subtipos con respuesta diferencial a agentes específicos. Sin embargo, ha sido difícil de alcanzar un marcador de pronóstico confiable, y los marcadores han sido inconsistentemente útiles. Por ejemplo, se ha estudiado el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pero todavía no hay acuerdo sobre un ensayo estándar o un punto de corte para los niveles de expresión de EGFR con respecto al pronóstico. De manera similar, debido a que el estado triple negativo a veces se usa como sustituto del cáncer de mama de tipo basal, se han explorado marcadores basales específicos. De hecho, los ensayos diseñados para acumular pacientes con cáncer de mama de tipo basal usando negatividad para ER/PR y HER-2 pueden proporcionar solo una aproximación de la población triple negativa, y a veces se vuelven a analizar usando indicadores más específicos como CK 5/6, estado de EGFR, y otros, nuevamente empañados por discordancias.
La quimioterapia sigue siendo el pilar del tratamiento del cáncer de mama triple negativo, pero aún se deben superar limitaciones importantes en los próximos años si se quieren lograr avances clínicos significativos. Las estrategias de tratamiento actuales para la enfermedad triple negativa incluyen antraciclinas, taxanos, ixabepilona, agentes de platino, y agentes biológicos. Más recientemente, se ha propuesto la inhibición de EGFR como un mecanismo terapéutico en el cáncer de mama triple negativo, nuevamente con resultados mixtos. También se han propuesto en estos pacientes, o en subgrupos de ellos, agentes que se dirigen contra la poli(ADP-ribosa) polimerasa y los receptores de andrógenos, y los ensayos en curso deben dar como resultado una guía definitiva con respecto al valor de estos agentes en la enfermedad triple negativa. El cáncer de mama triple negativo es claramente un subtipo clínico distinto, desde la perspectiva de la expresión de ER y HER-2, pero se necesita una subclasificación adicional. En la actualidad, no existe un agente único claro y probado que se dirija contra una vulnerabilidad definitoria en el cáncer de mama triple negativo.
Los diversos subtipos de cáncer de mama triple negativo incluyen cáncer de mama triple negativo basal como TNBC (basal tipo 1 y 2 (BL-1, BL-2), inmunomodulador (IM)) y de tipo tallo mesenquimatoso (MSL), y subtipo receptor de andrógeno luminal (LAR).
PD-L1 se expresa en muchos tipos de cáncer, incluyendo carcinoma de células renales, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer gástrico, cáncer de esófago, y carcinoma hepatocelular. La investigación ha identificado la expresión de PD-L1 en el 50% (22 de 44 de los tumores evaluados en un estudio de cáncer de mama). En 15 (34%) se restringió al epitelio tumoral, mientras que en 18 (41%) se identificó en linfocitos infiltrantes del tumor. Además, se encontró que la expresión intratumoral de PD-L1 estaba asociada con un alto grado histológico y un estado de receptor hormonal negativo. De acuerdo con el estudio anterior, también se informó en un estudio separado que alrededor de 20% de los tumores TNBC expresan PD-L1. La mayoría (95%) de estos tumores TNBC eran de grado 3.
Sin estar atados por ninguna teoría específica, se plantea la hipótesis de que un posible mecanismo por el cual los tumores pueden impulsar la expresión de PD-L1 son las rutas de señalización oncogénicas. Esto se demostró por primera vez en glioblastomas, en los que se observó que la pérdida de PTEN estaba asociada con una mayor expresión de PD-L1, sugiriendo la participación de la ruta PI3K. Debido a que la pérdida de PTEN se observa comúnmente en TNBC, un estudio investigó la relación entre PTEN y la expresión de PD-L1. En aproximadamente 50% de los tumores TNBC incluidos en los micromatrices de tejido de cáncer de mama en los que había >5% de expresión de PD-L1, se observó una pérdida de la tinción de PTEN. De manera similar, en un panel de líneas celulares TNBC, se encontró que dos líneas celulares ejemplares con pérdida de PTEN, MDA-MB-468 y BT-549, tenían una alta expresión de PD-L1 en la superficie celular. Juntos, estos datos sugirieron que es probable que existan múltiples mecanismos de regulación de PD-L1 en TNBC.
Cáncer ovárico
El cáncer ovárico es el octavo cáncer más común en las mujeres en todo el mundo, con una estimación de 225.500 diagnósticos nuevos por año y unas 140.200 muertes por año.
Hay tres tipos básicos de tumores ováricos: tumores epiteliales, de células germinales, y de células del estroma. Los tumores epiteliales parten de las células que cubren la superficie externa del ovario; la mayoría de los tumores ováricos son tumores de células epiteliales. Los tumores de células germinales se originan en las células que producen los óvulos. Los tumores del estroma se originan en las células que mantienen unido el ovario y producen las hormonas femeninas. Un factor de riesgo significativo para el cáncer ovárico incluye deficiencias en la reparación del ADN mediante recombinación homóloga, tales como mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2. Esos genes se identificaron originalmente en familias con múltiples casos de cáncer de mama, pero se han asociado con aproximadamente el 5 al 10 por ciento de los cánceres ováricos.
Los posibles tratamientos para el cáncer ovárico incluyen cirugía, inmunoterapia, quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, o una combinación de los mismos. Los procedimientos quirúrgicos para el tratamiento del cáncer ovárico incluyen la reducción del volumen y una ooforectomía unilateral o bilateral y/o una salpigectomía unilateral o bilateral. Los medicamentos contra el cáncer que también se han usado para tratar el cáncer ovárico incluyen ciclofosfamida, etopósido, altretamina, e ifosfamida. La terapia hormonal con el medicamento tamoxifeno también se usa para reducir los tumores ováricos. La radioterapia incluye opcionalmente radioterapia de haces externa, y/o la braquiterapia. Se ha mostrado que la mayoría de las pacientes con cáncer ovárico recién diagnosticadas responden a la quimioterapia de primera línea basada en platino y paclitaxel. Sin embargo, el 50-80% de las pacientes que responden a esta terapia de combinación eventualmente recaerán. Véase, por ejemplo, Herzog, “Update on the role of topotecan in the treatment of recurrent ovarian cancer”, The Oncologist 7 (Suplemento 5): 3-10 (2002). Las mujeres con cáncer ovárico avanzado tienen una mala supervivencia a largo plazo debido a la recurrencia de la enfermedad, y la mayoría muere dentro de los 5 años. El cáncer ovárico recidivante dentro de los 6 meses de tratamiento con platino representa un espectro heterogéneo de enfermedad con una baja tasa de respuesta a la terapia (~10%-25%), generalmente de corta duración. Los intentos de identificar a las pacientes que responderán a medicamentos específicos son un desafío. Existe claramente la necesidad de mejorar las opciones de tratamiento actuales para el cáncer ovárico recurrente.
Las expresiones “cáncer ovárico recurrente intensamente pretratado” y “carcinoma ovárico resistente al platino”, como se usan aquí, se refieren al cáncer ovárico que ha sido tratado con una o más rondas de quimioterapia basada en platino usando agentes tales como cisplatino, gemcitabina, carboplatino.
PD-L1 se expresa en muchos tipos de cáncer, incluyendo carcinoma de células renales, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer gástrico, cáncer de esófago, y carcinoma hepatocelular. Se ha mostrado que la expresión de PD-L1 en monocitos en el fluido ascítico y la sangre de pacientes con cáncer ovárico maligno es sorprendentemente más alta que aquellos con enfermedad benigna/límite, sin superposición de valores entre estos grupos. Además, estudios recientes indican que la mayoría de los cánceres ováricos evaden el sistema inmunitario del hospedante y aceleran el crecimiento tumoral al expresar PD-L1. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la ruta PD-1/PD-L puede ser una diana potencial para la inmunoterapia del cáncer ovárico.
Métodos para seleccionar pacientes para terapia de combinación
Los métodos de la invención se definen generalmente por la reivindicación independiente 1.
En algunas realizaciones, el método comprende además seleccionar al paciente para la terapia de combinación si el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas en las células mononucleares de sangre periférica totales es mayor que alrededor de 20%.
En algunas realizaciones, el método comprende además seleccionar un paciente que ha progresado desde el tratamiento previo.
Los ejemplos no limitativos del cáncer incluyen cánceres de pulmón, por ejemplo cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, y cáncer de células grandes (es decir, carcinoma indiferenciado de células grandes). En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es pembrolizumab, y el cáncer es un cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es pembrolizumab, y el cáncer de mama es un cáncer de pulmón no microcítico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es pembrolizumab, y el cáncer es un melanoma.
En algunas realizaciones, el entinostat se administra por vía oral. En algunos ejemplos, el entinostat se administra por vía oral, y el anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-Ll o el anticuerpo bloqueador de CTLA4 se administran mediante una infusión. Los ejemplos no limitativos de infusiones incluyen infusión subcutánea, infusión intravenosa, infusión intraperitoneal, e infusión por bomba osmótica.
En algunas realizaciones, el entinostat se administra en primer lugar en la terapia de combinación. En algunas realizaciones, el entinostat se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el entinostat se administra cada dos semanas.
El entinostat, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-Ll, o el anticuerpo bloqueador de CTLA4 se pueden administrar alrededor de todos los días, alrededor de cada dos días, alrededor de cada tres días, alrededor de cada cuatro días, alrededor de cada cinco días, alrededor de cada seis días, alrededor de cada semana, alrededor de cada dos semanas, alrededor de cada tres semanas, alrededor de cada cuatro semanas, alrededor de cada mes, alrededor de cada cinco semanas, alrededor de cada seis semanas, alrededor de cada siete semanas, alrededor de cada ocho semanas, o alrededor de cada dos meses. El entinostat, el anticuerpo anti-PD-1, el anti-PD-Ll, o el anticuerpo bloqueador de CTLA4 se pueden administrar de alrededor de todos los días a alrededor de cada dos días, de alrededor de cada dos días a alrededor de cada tres días, de alrededor de cada tres días a alrededor de alrededor de cada cuatro días, de alrededor de cada cuatro días a alrededor de cada cinco días, de alrededor de cada cinco días a alrededor de cada seis días, de alrededor de cada seis días a alrededor de cada semana, de alrededor de cada semana a alrededor de cada dos semanas, de alrededor de cada dos semanas a alrededor de cada tres semanas, de alrededor de cada tres semanas a alrededor de cada cuatro semanas, de alrededor de cada cuatro semanas a alrededor de cada mes, de alrededor de cada mes a alrededor de cada cinco semanas, de alrededor de cada cinco semanas a alrededor de cada seis semanas, de alrededor de cada seis semanas a alrededor de cada siete semanas, de alrededor de cada siete semanas a alrededor de cada ocho semanas, o de alrededor de cada ocho semanas a alrededor de cada dos meses.
En algunas realizaciones, las células mononucleares de sangre periférica CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas están circulando, y cada una se mide en sangre periférica obteniendo una muestra de sangre periférica. En algunas realizaciones, la muestra de sangre periférica se trata con un anticoagulante. En algunas realizaciones, la muestra de sangre periférica se recoge o se transfiere a un recipiente que contiene anticoagulante. Los ejemplos no limitativos de anticoagulantes incluyen heparina, heparina sódica, oxalato potásico, EDTA, y citrato sódico. En algunas realizaciones, la muestra de sangre periférica se trata con un agente de lisis de glóbulos rojos. En algunas realizaciones, las células mononucleares de sangre periférica se miden en biopsias de tejido.
En algunas realizaciones, un número de células CD14-positivas, HLA-DR-alto y/o CD16-negativas, y células mononucleares de sangre periférica se mide en la muestra de sangre periférica y se determina un porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas en las células mononucleares de sangre periférica totales.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales se utiliza para seleccionar pacientes para administrar una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico.
CD14 positivas
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 11%, al menos alrededor de 12%, al menos alrededor de 13%, al menos alrededor de 14%, al menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 16%, al menos alrededor de 17%, al menos alrededor de 18%, al menos alrededor de 19%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 21%, al menos alrededor de 22%, al menos alrededor de 23%, al menos alrededor de 24%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 26%, al menos alrededor de 27%, al menos alrededor de 28%, al menos alrededor de 29%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 31%, al menos alrededor de 32%, al menos alrededor de 33%, al menos alrededor de 34%, al menos alrededor de 35%, al menos alrededor de 36%, al menos alrededor de 37%, al menos alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrededor de 97%, al menos alrededor de 98%, o al menos alrededor de 99%.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de
20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de 45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de
40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de 35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de
40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de 45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de 45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de
50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
HLA-DR-alto
En algunas realizaciones, el porcentaje de células HLA-DR alto con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 11%, al menos alrededor de 12%, al menos alrededor de 13%, al menos alrededor de
14%, al menos alrededor menos alrededor de 16%, al menos alrededor de 17%, al menos alrededor de 18%, al menos alrededor menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 21%, al menos alrededor de 22%, al menos alrededor menos alrededor de 24%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 26%, al menos alrededor menos alrededor de 28%, al menos alrededor de 29%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor menos alrededor de 32%, al menos alrededor de 33%, al menos alrededor de 34%, al menos alrededor
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menos alrededor de 36%, al menos alrededor de 37%, al menos alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de
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En algunas realizaciones, el porcentaje de células HLA-DR alto con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de
20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de 45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de
40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de 35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de
40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de 45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de 45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de
50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
CD16 negativas
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor menos alrededor de 12%, al menos alrededor de 13%, al men alrededor de 14%, al menos alrededor menos alrededor de 16%, al menos alrededor de 17%, al men alrededor de 18%, al menos alrededor menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 21%, al men alrededor de 22%, al menos alrededor menos alrededor de 24%, al menos alrededor de 25%, al men alrededor de 26%, al menos alrededor menos alrededor de 28%, al menos alrededor de 29%, al men alrededor de 30%, al menos alrededor menos alrededor de 32%, al menos alrededor de 33%, al men alrededor de 34%, al menos alrededor
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menos alrededor de 36%, al menos alrededor de 37%, al men alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al men alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrededor de 97%, al men alrededor de 98%, o al menos alrededor de 99%.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de 20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de 45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de
25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de 40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de 35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de
50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de 40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de 45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de
45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de 50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
CD14 positivas y HLA-DR alto
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas y HLA-DR alto con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 11%, al menos alrededor de 12%, al menos alrededor de
13%, al menos alrededor al menos alrededor de 15%, al menos alrededor menos alrede 17%, al menos alrededor al menos alrededor de 19%, al menos alrededor menos alrede 21%, al menos alrededor al menos alrededor de 23%, al menos alrededor menos alrede 25%, al menos alrededor al menos alrededor de 27%, al menos alrededor menos alrede 29%, al menos alrededor al menos alrededor de 31%, al menos alrededor
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menos alrede 33%, al menos alrededor
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al menos alrededor de 35%, al menos alrededor menos alrede 37%, al menos alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de
45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrede 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrede 97%, al menos alrededor de 98%, o al menos alrededor de 99%.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas y HLA-DR alto con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de 20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de
45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de 40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de
35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de 40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de
45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de 45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de 50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
CD14 positivas y CD16 negativas
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas y CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 11%, al menos alrededor de 12%, al menos alrededor de
13%, al menos alrededor al menos alrededor de 15%, al menos alrededor menos alrede 17%, al menos alrededor al menos alrededor de 19%, al menos alrededor menos alrede 21%, al menos alrededor al menos alrededor de 23%, al menos alrededor menos alrede 25%, al menos alrededor al menos alrededor de 27%, al menos alrededor menos alrede 29%, al menos alrededor al menos alrededor de 31%, al menos alrededor
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menos alrede 33%, al menos alrededor
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al menos alrededor de 35%, al menos alrededor menos alrede 37%, al menos alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de
45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrede 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrede 97%, al menos alrededor de 98%, o al menos alrededor de 99%.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas y CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de 20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de
45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de 40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de
35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de 40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de
45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de 45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de 50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
HLA-DR alto y CD16 negativas
En algunas realizaciones, el porcentaje de células HLA-DR alto y CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 11%, al menos alrededor de 12%, al menos alrededor de
13%, al menos alrededor l menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 16%, al menos alrededor de 17%, al menos alrededor l menos alrededor de 19%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 21%, al menos alrededor l menos alrededor de 23%, al menos alrededor de 24%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor l menos alrededor de 27%, al menos alrededor de 28%, al menos alrededor de 29%, al menos alrededor l menos alrededor de 31%, al menos alrededor de 32%, al menos alrededor de 33%, al menos alrededor
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l menos alrededor de 35%, al menos alrededor de 36%, al menos alrededor de 37%, al menos alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de
45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrededor de 97%, al menos alrededor de 98%, o al menos alrededor de 99%.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células HLA-DR alto y CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de 20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de
45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de 40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de
35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de 40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de
45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de 45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de 50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD 16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 6%, al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 9%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 11%, al menos alrededor de 12%, al menos alrededor de 13%, al menos alrededor menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 16%, al meno alrededor de 17%, al menos alrededor menos alrededor de 19%, al menos alrededor de 20%, al meno alrededor de 21%, al menos alrededor menos alrededor de 23%, al menos alrededor de 24%, al meno alrededor de 25%, al menos alrededor menos alrededor de 27%, al menos alrededor de 28%, al meno alrededor de 29%, al menos alrededor menos alrededor de 31%, al menos alrededor de 32%, al meno alrededor de 33%, al menos alrededor
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menos alrededor de 35%, al menos alrededor de 36%, al meno alrededor de 37%, al menos alrededor de 38%, al menos alrededor de 39%,al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al meno alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al meno alrededor de 97%, al menos alrededor de 98%, o al menos alrededor de 99%.
En algunas realizaciones, el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales en una muestra de sangre periférica o una biopsia de tejido es de alrededor de 10% a alrededor de 20%, de alrededor de 10% a alrededor de 25%, de alrededor de 10% a alrededor de 30%, de alrededor de 10% a alrededor de 35%, de alrededor de 10% a alrededor de 40%, de alrededor de 10% a alrededor de 45%, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 25%, de alrededor de 15% a alrededor de 30%, de alrededor de 15% a alrededor de 35%, de alrededor de 15% a alrededor de 40%, de alrededor de 15% a alrededor de 45%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 25%, de alrededor de 20% a alrededor de 30%, de alrededor de 20% a alrededor de 35%, de alrededor de 20% a alrededor de 40%, de alrededor de 20% a alrededor de 45%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, de alrededor de 25% a alrededor de 30%, de alrededor de 25% a alrededor de 35%, de alrededor de 25% a alrededor de 40%, de alrededor de 25% a alrededor de 45%, de alrededor de 25% a alrededor de 50%, de alrededor de 30% a alrededor de 35%, de alrededor de 30% a alrededor de 40%, de alrededor de 30% a alrededor de 45%, de alrededor de 30% a alrededor de 50%, de alrededor de 35% a alrededor de 40%, de alrededor de 35% a alrededor de 45%, de alrededor de 35% a alrededor de 50%, de alrededor de 40% a alrededor de 45%, de alrededor de 40% a alrededor de 50%, de alrededor de 45% a alrededor de 50%.
En algunas realizaciones, se determina un número de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas por unidad de volumen de una muestra biológica. Los ejemplos no limitativos de unidades de volumen incluyen picolitros (pl), nanolitros (nl), microlitros (pl), mililitros (ml), decilitros (dl), y litros (l). En algunas realizaciones, el número de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas por unidad de volumen de la muestra biológica se utiliza para seleccionar pacientes para administrar una terapia de combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre periférica.
En algunas realizaciones, el número de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas por unidad de volumen de la muestra biológica es alrededor de 1, alrededor de 2, alrededor de 3, alrededor de 4, alrededor de 5, alrededor de 6, alrededor de 7, alrededor de 8, alrededor de 9, alrededor de 10, alrededor de 15, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 30, alrededor de 35, alrededor de 40, alrededor de 45, alrededor de 50, alrededor de 60, alrededor de 70, alrededor de 80, alrededor de 90, alrededor de 100, alrededor de 150, alrededor de 200, alrededor de 250, alrededor de 300, alrededor de 350, alrededor de 400, alrededor de 450, alrededor de 500, alrededor de 600, alrededor de 700, alrededor de 800, alrededor de 900, alrededor de 1000, alrededor de 1500, alrededor de 2000, alrededor de 2500, alrededor de 3000, alrededor de 3500, alrededor de 4000, alrededor de 4500, alrededor de 5000, alrededor de 6000, alrededor de 7000, alrededor de 8000, alrededor de 9000, alrededor de 10000, alrededor de 15000, alrededor de 20000, alrededor de 25000, alrededor de 30000, alrededor de 35000, alrededor de 40000, alrededor de 45000, alrededor de 50000, alrededor de 60000, alrededor de 70000, alrededor de 80000, alrededor de 90000, o alrededor de 100000 por unidad de volumen.
En algunas realizaciones, el número de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas por unidad de volumen de la muestra biológica es de alrededor de 1 a alrededor de 2, de alrededor de 2 a alrededor de 3, de alrededor de 3 a alrededor de 4, de alrededor de 4 a alrededor de 5, de alrededor de 5 a alrededor de 6, de alrededor de 6 a alrededor de 7, de alrededor de 7 a alrededor de 8, de alrededor de 8 a alrededor de 9, de alrededor de 9 a alrededor de 10, de alrededor de 10 a alrededor de 15, de alrededor de 15 a alrededor de 20, de alrededor de 20 a alrededor de 25, de alrededor de 25 a alrededor de 30, de alrededor de 30 a alrededor de 35, de alrededor de 35 a alrededor de 40, de alrededor de 40 a alrededor de 45, de alrededor de 45 a alrededor de 50, de alrededor de 50 a alrededor de 60, de alrededor de 60 a alrededor de 70, de alrededor de 70 a alrededor de 80, de alrededor de 80 a alrededor de 90, de alrededor de 90 a alrededor de 100, de alrededor de 100 a alrededor de 150, de alrededor de 150 a alrededor de 200, de alrededor de 200 a alrededor de 250, de alrededor de 250 a alrededor de 300, de alrededor de 300 a alrededor de 350, de alrededor de 350 a alrededor de 400, de alrededor de 400 a alrededor de 450, de alrededor de 450 a alrededor de 500, de alrededor de 500 a alrededor de 600, de alrededor de 600 a alrededor de 700, de alrededor de 700 a alrededor de 800, de alrededor de 800 a alrededor de 900, de alrededor de 900 a alrededor de 1000, de alrededor de 1000 a alrededor de 1500, de alrededor de 1500 a alrededor de 2000, de alrededor de 2000 a alrededor de 2500, de alrededor de 2500 a alrededor de 3000, de alrededor de 3000 a alrededor de 3500, de alrededor de 3500 a alrededor de 4000, de alrededor de 4000 a alrededor de 4500, de alrededor de 4500 a alrededor de 5000, de alrededor de 5000 a alrededor de 6000, de alrededor de 6000 a alrededor de 7000, de alrededor de 7000 a alrededor de 8000, de alrededor de 8000 a alrededor de 9000, de alrededor de 9000 a alrededor de 10000, de alrededor de 10000 a alrededor de 15000, de alrededor de 15000 a alrededor de 20000, de alrededor de 20000 a alrededor de 25000, de alrededor de 25000 a alrededor de 30000, de alrededor de 30000 a alrededor de 35000, de alrededor de 35000 a alrededor de 40000, de alrededor de 40000 a alrededor de 45000, de alrededor de 45000 a alrededor de 50000, de alrededor de 50000 a alrededor de 60000, de alrededor de 60000 a alrededor de 70000, de alrededor de 70000 a alrededor de 80000, de alrededor de 80000 a alrededor de 90000, o de alrededor de 90000 a alrededor de 100000 por unidad de volumen.
En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas y las células mononucleares de sangre periférica se miden usando citometría de flujo, citometría de masas, Cytospin, o inmunohistoquímica.
La citometría de flujo es una tecnología basada en láser que se usa en el conteo de células, la clasificación de células, y la detección de biomarcadores, suspendiendo las células en una corriente de líquido y haciéndolas pasar por un aparato de detección electrónico. Permite el análisis multiparamétrico simultáneo de las características físicas y químicas de hasta miles de partículas por segundo.
La citometría de masas es una técnica de espectrometría de masas basada en la espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente, para la determinación de la identidad y función celulares. En esta tecnología, los agentes de unión se etiquetan con elementos de tierras raras isotópicamente puros. Estos agentes de unión se aplican entonces a las células etiquetadas y a sus componentes. Las células se nebulizan y se envían a través de un láser de plasma de argón, ionizando las etiquetas elementales de tierras raras de múltiples átomos. A continuación, las células etiquetadas e ionizadas se analizan mediante un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo. La ventaja de la citometría de masas es la capacidad de superar las limitaciones desarrolladas por el solapamiento espectral en la citometría de flujo.
Cytospin es una técnica en la que las células en suspensión se centrifugan en portaobjetos de vidrio como un frotis para la tinción y el recuento de células. Las suspensiones de células concentradas que existen en un medio de baja viscosidad son buenas candidatas para las preparaciones de frotis. Las suspensiones de células diluidas que existen en un medio diluido son las más adecuadas para la preparación de cytospins mediante citocentrifugación. Las suspensiones de células que existen en un medio de alta viscosidad son las más adecuadas para analizarse como preparaciones de hisopos. La constante entre estas preparaciones es que toda la célula está presente en la superficie del portaobjetos.
La inmunohistoquímica es un tipo de tinción histológica para detectar antígenos en células de una sección de tejido aprovechando el principio de la unión específica de anticuerpos a antígenos en tejidos biológicos. La visualización de una interacción antígeno-anticuerpo se puede lograr de varias maneras. El anticuerpo se puede conjugar con una enzima, tal como peroxidasa, que puede catalizar una reacción productora de color. Alternativamente, el anticuerpo se puede marcar con un fluoróforo, tal como fluoresceína o rodamina.
En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante un marcador de superficie celular. Los ejemplos no limitativos de marcadores de superficie celular que identifican células mononucleares de sangre periférica incluyen CD3, CD14, CD19, CD56 y HLA-DR.
En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14, un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante CD3. En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14 y un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante CD14. En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14 y un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante CD19. En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14 y un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante CD56. En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14 y un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante HLA-DR. En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14 y un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante CD3, CD14, CD19, CD56, y HLA-DR. En algunas realizaciones, las células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas se identifican mediante CD14 y un nivel elevado de HLA-DR y la ausencia de CD16, y las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante CD14.
Terapia adicional
Una vez más, la invención no abarca la terapia per se, más bien la selección de pacientes para la terapia.
Los tratamientos adicionales disponibles para los cánceres descritos aquí que pueden emplearse ventajosamente en combinación con las terapias descritas aquí incluyen, sin limitación, radioterapia, quimioterapia, terapia con anticuerpos, e inhibidores de la tirosina cinasa como terapia adyuvante.
La radioterapia es un tratamiento contra el cáncer que utiliza rayos X de alta energía u otros tipos de radiación para destruir las células cancerosas o evitar que crezcan. La quimioterapia es un tratamiento contra el cáncer que usa medicamentos para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas o evitando que se multipliquen. Cuando la quimioterapia se toma por vía oral o se inyecta en una vena o un músculo, los medicamentos ingresan al torrente sanguíneo y pueden llegar a las células cancerosas en todo el cuerpo (quimioterapia sistémica). Cuando la quimioterapia se coloca directamente en la columna vertebral, un órgano, o una cavidad del cuerpo tal como el abdomen, los medicamentos afectan principalmente a las células cancerosas en esas áreas (quimioterapia regional). La forma en la que se administra la quimioterapia depende del tipo y la etapa del cáncer que se está tratando.
En la técnica se conocen diferentes agentes quimioterapéuticos para tratar el cáncer de pulmón. Los agentes citotóxicos usados para tratar el cáncer de pulmón incluyen carboplatino (por ejemplo, Paraplatin®, Paraplat®), cisplatino (por ejemplo, Platinol®, Platinol-Aq®), crizotinib (por ejemplo, Xalkori®), etopósido (por ejemplo, Toposar®, VePesid®), fosfato de etopósido (por ejemplo, Etopophos®), hidrocloruro de gemcitabina (por ejemplo, Gemzar®), gemcitabina-cisplatino, metotrexato (por ejemplo, Abitrexate®, Folex®, Folex Pfs®, Methotrexate Lpf®, Mexate®, Mexate-Aq®), paclitaxel (por ejemplo, Taxol®), pemetrexed disódico (por ejemplo, Alimta®), hidrocloruro de topotecán (por ejemplo, Hycamtin®), y erlotinib (por ejemplo, Tarceva®).
En la técnica se conocen diferentes agentes para el tratamiento del melanoma, incluyendo aldesleukina (por ejemplo, Proleukin®), dabrafenib (por ejemplo, Tafinlar®), dacarbazina (por ejemplo, DTIC-Dome®), Interferón Alfa-2b recombinante (por ejemplo, Intron® A), ipilimumab (por ejemplo, Yervoy®), pembrolizumab (por ejemplo, Keytruda®), trametinib (por ejemplo, Mekinist®), nivolumab (por ejemplo, Opdivo®), Peginterferón Alfa-2b (por ejemplo, Pegintron®, Sylatron®), vemurafenib (por ejemplo, Zelboraf®).
En la técnica se conocen diferentes agentes para tratar el cáncer de mama, incluyendo inhibidores de la aromatasa tales como anastrozol (tal como Arimidex®), exemestano (por ejemplo, Aromasin®), fadrozol (tal como Afema®), formestano (tal como Lentaron®), letrozol (tal como Femara®), vorozol (tal como Rivizor®).
La terapia con anticuerpos monoclonales es un tratamiento contra el cáncer que usa anticuerpos producidos en el laboratorio a partir de un solo tipo de célula del sistema inmunitario. Estos anticuerpos pueden identificar sustancias en las células cancerosas o sustancias normales que pueden ayudar al crecimiento de las células cancerosas. Los anticuerpos se adhieren a las sustancias y destruyen las células cancerosas, bloquean su crecimiento, o evitan que se diseminen. Los anticuerpos monoclonales se administran por infusión. Pueden usarse solos o para transportar fármacos, toxinas o material radiactivo directamente a las células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales también se usan en combinación con quimioterapia como terapia adyuvante.
Los tratamientos ilustrativos adicionales que se pueden combinar ventajosamente con las composiciones y terapias descritas aquí pueden incluir, sin limitación, la administración de agentes que incluyen, pero no se limitan a, lapatinib, solo o en combinación con capecitabina, docetaxel, epirubicina, epotilona A, B o D, acetato de goserelina, paclitaxel, pamidronato, bevacizumab, o trastuzumab.
La terapia adicional puede comprender quimioterapia, que comprende administrar al sujeto uno o más de doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, lapatinib, capecitabina, trastuzumab, bevacizumab, gemcitabina, eribulina, o nab-paclitaxel.
Formulaciones orales
Las formulaciones orales que contienen los ingredientes farmacéuticos activos descritos aquí pueden comprender cualquier forma oral usada convencionalmente, incluyendo: comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, tabletas, pastillas, sellos, peletes, goma de mascar medicada, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, disoluciones, emulsiones, suspensiones, disoluciones, obleas, rociados, elixires, jarabes, formas bucales, y líquidos orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del o de los compuestos activos con cargas o diluyentes inertes, tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, patata o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosa en polvo, tal como celulosa cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de comprimidos útiles se pueden preparar mediante métodos convencionales de compresión, granulación húmeda o granulación seca, y utilizan diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de la superficie (incluyendo tensioactivos), agentes de suspensión o estabilización, incluyendo, pero sin limitarse a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo, farmacéuticamente aceptables. En algunos ejemplos hay agentes modificadores de superficies que incluyen agentes modificadores de la superficie no iónicos y aniónicos. Por ejemplo, los agentes modificadores de la superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales aquí pueden utilizar formulaciones estándar de liberación prolongada o retardada, para alterar la absorción del o de los compuestos activos. La formulación oral también puede consistir en administrar el ingrediente activo en agua o en un zumo de frutas, que contenga solubilizantes o emulsionantes apropiados según sea necesario.
Administración oral
Como se describe aquí, la terapia de combinación descrita aquí puede administrarse simultáneamente, o puede administrarse en un régimen escalonado, administrándose el inhibidor de HDAC o el entinostat en un momento diferente durante el curso de la quimioterapia en comparación con el segundo agente farmacéutico. Esta diferencia de tiempo puede oscilar desde varios minutos, horas, días, semanas o más entre las administraciones de los dos componentes. Por tanto, el término combinación no significa necesariamente que se administren al mismo tiempo o como una dosis unitaria, sino que cada uno de los componentes se administra durante un período de tratamiento deseado. Los agentes también pueden administrarse por diferentes vías. Como es habitual en los regímenes quimioterapéuticos, un curso de quimioterapia puede repetirse varias semanas después, y puede seguir el mismo marco de tiempo para la administración de los dos compuestos, o puede modificarse en función de la respuesta del paciente.
En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden proporcionarse en formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa aquí, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual, y sublingual. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, tabletas, pastillas, sellos, peletes, goma de mascar medicada, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, disoluciones, emulsiones, suspensiones, disoluciones, obleas, rociados, elixires, y jarabes. Además del o de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración de colorantes, agentes edulcorantes, y agentes aromatizantes.
Los aglutinantes o granuladores imparten cohesión a un comprimido para asegurar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo irlandés, goma Panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de alerce, tragacanto en polvo, y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AV iCe L-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o carga puede estar presente de alrededor de 50 a alrededor de 99% en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí.
Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa, e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunos comprimidos prensados que permiten la disgregación en la boca al masticarlos. Tales comprimidos prensados se pueden usar como comprimidos masticables.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tal como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón sódico; polacrilina potásica; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca, y almidón pregelatinizado; arcillas; ligninas; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos normales en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden contener de alrededor de 0,5 a alrededor de 15%, o de alrededor de 1 a alrededor de 5% en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soja; estearato de zinc; oleato de etilo; laurato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden contener alrededor de 0,1 a alrededor de 5% en peso de un lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), y talco sin amianto. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD&C solubles en agua, certificados y aprobados, y tintes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un tinte soluble en agua con un óxido hidratado de un metal pesado, lo que da como resultado una forma insoluble del tinte. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina, y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita, y tensioactivos, tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metily propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol, y polioxietilen lauril éter. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico, y jarabe. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.
En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden proporcionarse como comprimidos prensados, comprimidos triturados, tabletas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos múltiplemente prensados, o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar, o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos prensados recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo así los ingredientes activos del ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal, y acetato-ftalatos de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos prensados rodeados por un revestimiento de azúcar, que puede ser beneficioso para encubrir sabores u olores desagradables, y para proteger los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos prensados que están cubiertos con una capa delgada o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000, y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento con película imparte las mismas características generales que el recubrimiento con azúcar. Los comprimidos múltiplemente prensados son comprimidos prensados obtenidos mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas y comprimidos recubiertos a presión o recubiertos en seco.
Las formas de dosificación de comprimidos se pueden preparar a partir del ingrediente activo en forma de polvo, cristalina, o granular, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos aquí, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes, o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y tabletas masticables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se pueden proporcionar como cápsulas blandas o duras, que se pueden preparar a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón, o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula rellena en seco (DFC), consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, por lo que encierra completamente el ingrediente activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta globular blanda, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol, o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son los que se describen aquí, incluyendo metil- y propilparabenos, y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas aquí pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquidas y semisólidas adecuadas incluyen disoluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales, o triglicéridos. Las cápsulas que contienen tales disoluciones se pueden preparar como se describe en las patentes U.S. números 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también se pueden recubrir como saben los expertos en la técnica, para modificar o mantener la disolución del ingrediente activo.
En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, disoluciones, suspensiones, elixires, y jarabes. Una emulsión es un sistema bifásico, en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir líquidos o disolventes no acuosos farmacéuticamente aceptables, un agente emulsionante, y un conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente aceptables. Las disoluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un acetal de di(alquilo inferior) de un aldehído de alquilo inferior (el término “inferior” significa un alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono), por ejemplo dietilacetal del acetaldehído; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son disoluciones transparentes, edulcoradas, e hidroalcohólicas. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una disolución en un polietilenglicol se puede diluir con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, para medir convenientemente para la administración.
Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen los ingredientes activos proporcionados aquí, y un mono- o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetiléter, polietilenglicol-550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí para administración oral también se pueden proporcionar en forma de liposomas, micelas, microesferas, o nanosistemas. Las formas de dosificación micelares se pueden preparar como se describe en la patente U.S. número 6.350.458.
En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden proporcionarse como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, para ser reconstituidos en una forma de dosificación líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes, y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Los agentes colorantes y aromatizantes se pueden usar en todas las formas de dosificación anteriores.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida, y programada.
En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se pueden formular conjuntamente con otros ingredientes activos que no perjudiquen la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1, el anti-PD-L1 y/o el agente terapéutico bloqueador de CTLA4 y el inhibidor de HDAC se administran en proximidad temporal (por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1, el anti-PD-Ll y/o el agente terapéutico bloqueador de CTLA4 y el inhibidor de HDAC pueden administrarse simultáneamente). Por consiguiente, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar el anticuerpo anti-PD-1, el anti-PD-L1 y/o el agente terapéutico bloqueador de CTLA4 y el inhibidor de HDAC en proximidad temporal.
En algunos ejemplos, “proximidad temporal” significa que la administración de un agente terapéutico ocurre dentro de un período de tiempo antes o después de la administración de otro agente terapéutico, de modo que el efecto terapéutico del un agente terapéutico se solapa con el efecto terapéutico del otro agente terapéutico. En algunos ejemplos, el efecto terapéutico del un agente terapéutico se solapa completamente con el efecto terapéutico del otro agente terapéutico. En algunos ejemplos, “proximidad temporal” significa que la administración de un agente terapéutico ocurre dentro de un período de tiempo antes o después de la administración de otro agente terapéutico, de manera que existe un efecto sinérgico entre el un agente terapéutico y el otro agente terapéutico. La “proximidad temporal” puede variar según diversos factores, incluyendo, pero sin limitarse a, la edad, el sexo, el peso, los antecedentes genéticos, la afección médica, el historial de enfermedades, y el historial de tratamiento del sujeto al que se van a administrar los agentes terapéuticos; la enfermedad o afección a tratar o mejorar; el resultado terapéutico a lograr; la dosificación, la frecuencia de dosificación, y la duración de la dosificación de los agentes terapéuticos; la farmacocinética y farmacodinámica de los agentes terapéuticos; y la vía o vías a través de las cuales se administran los agentes terapéuticos. En algunos ejemplos, “proximidad temporal” significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de una hora, dentro de dos horas, dentro de cuatro horas, dentro de seis horas, dentro de ocho horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro de 36 horas, dentro de 2 días, dentro de 3 días, dentro de 4 días, dentro de 5 días, dentro de 6 días, dentro de una semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas, o dentro de 8 semanas. En algunos ejemplos, la administración múltiple de un agente terapéutico puede ocurrir en proximidad temporal a una sola administración de otro agente terapéutico. En algunos ejemplos, la proximidad temporal puede cambiar durante un ciclo de tratamiento o dentro de un régimen de dosificación.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Selección de pacientes con NSCLC para la terapia de combinación de entinostat con pembrolizumab
Para seleccionar un paciente para el tratamiento de combinación con inhibidor de HDAC en combinación con un segundo agente terapéutico, se toma una muestra de sangre periférica del paciente. El paciente es diagnosticado con cáncer de pulmón no microcitico que progresó durante el tratamiento con anti-PD-1 o anti-PD-Ll, o no respondió al mismo. La muestra de sangre periférica de 5 mililitros (ml) se toma en tubos de recolección de EDTA, que se enfrían rápidamente en hielo. Las muestras de sangre se transfieren a un tubo cónico y se diluyen con 15 ml de amortiguador de lisis de glóbulos rojos, y se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos. La lisis de glóbulos rojos se detiene mediante dilución con 30 ml de disolución salina amortiguada con fosfato (PBS). La suspensión celular se centrifuga 5 minutos a 400 x g a 4°C, y se descarta el sobrenadante. El pelete se resuspende en 5 ml de PBS, y se transfiere a un tubo cónico nuevo. La muestra resuspendida se cubre con 5 ml de Ficoll®. Las células se centrifugan durante 20 minutos a 400 x g, con el freno desactivado en la centrífuga. Las células nucleadas se recolectan en la interfaz de las capas de PBS y Ficoll® en un tubo cónico reciente.
Un volumen igual al de la extracción de sangre original se añade al pelete en el tubo cónico reciente, para lavar las células. La suspensión celular se centrifuga 5 minutos a 400 x g a 4°C, y se descarta el sobrenadante. Las células se resuspenden en un volumen igual al de la extracción de sangre original en PBS con seroalbúmina bovina al 1% y EDTA al 0,5% (amortiguador de tinción). A continuación, las células viables se cuentan usando un hemocitómetro. La suspensión celular se centrifuga durante 5 minutos a 400 x g a 4°C, se descarta el sobrenadante, y las células se resuspenden en amortiguador de tinción hasta una concentración celular de alrededor de 107 células por ml, y se transfieren alícuotas de 1 ml a tubos nuevos.
Los siguientes anticuerpos se añaden a las células resuspendidas: anti-CD14 conjugado con FITC; anti-HLA-DR conjugado con PE; y anti-CD3, anti-CD19 y anti-CD56 conjugados con APC. Las muestras de control incluyen células no teñidas y células teñidas, en las que se deja fuera uno de cada conjunto de anticuerpos fluorocromos. Las células se cubren para minimizar la exposición a la luz, y se dejan a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las células teñidas se lavan dos veces en amortiguador de tinción mediante centrifugación durante 5 minutos a 400 x g a 4°C, se descarta el sobrenadante, y se resuspenden en un volumen igual de amortiguador de tinción. A continuación, las células teñidas se transfieren a tubos de polipropileno, para su uso en el citómetro de flujo.
La citometría de flujo se realiza en un citómetro de flujo Cytomics FC 500, que automatiza la adquisición de datos de citometría de flujo basada en tubos. Después de realizar la ejecución automatizada, las muestras se corrigen tanto para la fluorescencia de fondo (usando la muestra sin teñir) como para la compensación de fluorocromo (usando las muestras de fluorocromo omitidas individualmente). Las células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas se identifican mediante la positividad para CD14, la expresión elevada de HLA-DR, y la negatividad para CD16, CD3, CD19 y CD56. Las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante positividad para CD3, CD19 y CD56. Estos valores se usan para calcular el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas en las células mononucleares de sangre periférica totales. En este contexto, si el paciente tiene un porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas entre al menos 5% y 100%, lo que indica la presencia de cantidades elevadas de células CD14 positivas, HLA-DR alto y células CD16 negativas, el paciente se selecciona para terapia de combinación con entinostat y pembrolizumab.
Ejemplo 2. Selección de pacientes con melanoma para terapia de combinación de entinostat con pembrolizumab
Para seleccionar un paciente para el tratamiento de combinación con terapia de combinación de entinostat con pembrolizumab, se toma una muestra de sangre periférica del paciente. Al paciente se le diagnostica un melanoma que progresó durante el tratamiento con anti-PD-1 o anti-PD-L1, o que no respondió al mismo. La muestra de sangre periférica de 5 mililitros (ml) se toma en tubos de recolección de EDTA, que se enfrían rápidamente en hielo. Las muestras de sangre se transfieren a un tubo cónico y se diluyen con 15 ml de amortiguador de lisis de glóbulos rojos, y se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos. La lisis de glóbulos rojos se detiene mediante dilución con 30 ml de disolución salina amortiguada con fosfato (PBS). La suspensión celular se centrifuga 5 minutos a 400 x g a 4°C, y se descarta el sobrenadante. El pelete se resuspende en 5 ml de PBS, y se transfiere a un tubo cónico nuevo. La muestra resuspendida se cubre con 5 ml de Ficoll®. Las células se centrifugan durante 20 minutos a 400 x g, con el freno desactivado en la centrífuga. Las células nucleadas se recolectan en la interfaz de las capas de PBS y Ficoll® en un tubo cónico reciente.
Un volumen igual al de la extracción de sangre original se añade al pelete en el tubo cónico reciente, para lavar las células. La suspensión celular se centrifuga 5 minutos a 400 x g a 4°C, y se descarta el sobrenadante. Las células se resuspenden en un volumen igual al de la extracción de sangre original en PBS con seroalbúmina bovina al 1% y EDTA al 0,5% (amortiguador de tinción). A continuación, las células viables se cuentan usando un hemocitómetro. La suspensión celular se centrifuga durante 5 minutos a 400 x g a 4°C, se descarta el sobrenadante, y las células se resuspenden en amortiguador de tinción hasta una concentración celular de alrededor de 107 células por ml, y se transfieren alícuotas de 1 ml a tubos nuevos.
Los siguientes anticuerpos se añaden a las células resuspendidas: anti-CD14 conjugado con FITC; anti-HLA-DR conjugado con PE; y anti-CD3, anti-CD19 y anti-CD56 conjugados con APC. Las muestras de control incluyen células no teñidas y células teñidas, en las que se deja fuera uno de cada conjunto de anticuerpos fluorocromos. Las células se cubren para minimizar la exposición a la luz, y se dejan a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las células teñidas se lavan dos veces en amortiguador de tinción mediante centrifugación durante 5 minutos a 400 x g a 4°C, se descarta el sobrenadante, y se resuspenden en un volumen igual de amortiguador de tinción. A continuación, las células teñidas se transfieren a tubos de polipropileno, para su uso en el citómetro de flujo.
La citometría de flujo se realiza en un citómetro de flujo Cytomics FC 500, que automatiza la adquisición de datos de citometría de flujo basada en tubos. Después de realizar la ejecución automatizada, las muestras se corrigen tanto para la fluorescencia de fondo (usando la muestra sin teñir) como para la compensación de fluorocromo (usando las muestras de fluorocromo omitidas individualmente). Las células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas se identifican mediante la positividad para CD14, la expresión elevada de HLA-DR, y la negatividad para CD16, CD3, CD19 y CD56. Las células mononucleares de sangre periférica se identifican mediante positividad para CD3, CD19 y CD56. Estos valores se usan para calcular el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y/o CD16 negativas en las células mononucleares de sangre periférica totales. En este contexto, si el paciente tiene un porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas entre al menos 5% y 100%, lo que indica la presencia de cantidades elevadas de células CD14 positivas, HLA-DR alto y células CD16 negativas, el paciente se selecciona para terapia de combinación con entinostat y pembrolizumab.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un método para seleccionar un paciente para una terapia de combinación que comprende entinostat y pembrolizumab, que comprende:
proporcionar una muestra de sangre periférica obtenida del paciente, en el que al paciente se le diagnostica un cáncer;
medir el número de células en la muestra de sangre periférica que son CD14 positivas, HLA-DR alto, y CD16 negativas;
medir el número de células mononucleares de sangre periférica totales en la muestra de sangre periférica; y seleccionar al paciente para la administración de la terapia de combinación si el porcentaje de células CD14 positivas, HLA-DR alto y CD16 negativas, con respecto a las células mononucleares de sangre periférica totales, es mayor que un porcentaje predeterminado.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el paciente progresó con una terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo bloqueador de CTLA4, o cualquier combinación de los mismos; opcionalmente, en el que el paciente se consideró previamente que no respondía a al menos una terapia anterior.
3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la muestra de sangre periférica se trata con un anticoagulante, opcionalmente en el que el anticoagulante es EDTA o heparina.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el porcentaje predeterminado es al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45% o al menos 50%.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que el entinostat se administra por vía oral.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el entinostat se administra primero.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el entinostat y el pembrolizumab se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que el entinostat se administra semanalmente, o en el que el entinostat se administra cada dos semanas.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que el entinostat se administra una vez cada semana durante el ciclo de tratamiento, a una dosis de 3 mg o a una dosis de 5 mg.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que el entinostat se administra a una dosis de 5 mg.
11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en el que el pembrolizumab se administra por infusión.
12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el cáncer es:
(a) un cáncer de pulmón, opcionalmente un cáncer de pulmón no microcitico, carcinoma de células escamosas, o carcinoma de células grandes;
(b) un melanoma, opcionalmente un melanoma metastásico;
(c) un cáncer de mama, opcionalmente un cáncer de mama triple negativo o un cáncer de mama positivo a los receptores hormonales; o
(d) cáncer ovárico.
13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el paciente ha recibido al menos una ronda de una terapia anterior.
14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el paciente ha recibido al menos tres rondas de una terapia previa.
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