BR112020021620A2 - sal de fumarato de 5-((5-metil-2-((3,4, 5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxa-zol-2(3h)-ona - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um sal de fumarato, em particular o sal de hemifumarato, de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil) amino)pirimi-din-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (Composto (I)), composições compreendendo um tal sal e processos para a fabricação de um tal sal, em particular, o sal de hemifumarato do Composto (I). O sal é útil para o tratamento de condições, tais como asma e CORD, envolvendo a modulação da via JAK ou inibição de JAK quinases, particularmente JAK1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DE FUMARATO DE 5-((5-METIL-2-((3,4,5-TRIMETILFENIL)AMINO)PIRI- MIDIN-4-IL)AMINO)-BENZO[D]JOXAZOL-2(3H)-ONA".

[0001] A presente divulgação se refere a um sal de 5-((5-metil-2- ((3,4,5-trimetilfenil)-amino)pirimidin-4-i)amino) benzo[d]loxazol-2(3H)- ona, a daqui em diante denominado "Composto (1)", mais particular- mente um sal de fumarato do Composto (1).

Nes CL ot

H H Composto (1)

[0002] É esperado que o sal de fumarato seja útil para o tratamen- to ou profilaxia de afeções mediadas, apenas ou em parte, por Janus Quinases (ou JAK) que são uma família de proteínas tirosina quinases citoplasmáticas incluindo JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Cada uma das JAK quinases é seletiva para os receptores de certas citocinas, embo- ra múltiplas JAK quinases possam ser afetadas por determinadas cito- cinas ou vias de sinalização. Estudos sugerem que a JAK3 se associa com a cadeia gama comum (yc) dos vários receptores de citocinas. Em particular, a JAK3 se liga seletivamente a receptores e faz parte da via de sinalização de citocinas para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, 11-15 e 11-21. A quinase JAK1 interage com, entre outros, os receptores das citoci- nas IL-2, IL-4, IL-7, I1L-9 e 11-21. Após a ligação de certas citocinas aos seus receptores (por exemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, I1L-15 e 11-21), ocorre a oligomerização do receptor, resultando nas caudas citoplas- máticas de JAK quinases associadas sendo trazidas para a proximida- de e facilitando a trans-fosforilação de resíduos de tirosina na JAK qui- nase. Esta trans-fosforilação resulta na ativação da JAK quinase.

[0003] As JAK quinases fosforiladas se ligam a várias proteínas Transdutoras de Sinais e Ativadoras da Transcrição (STAT). Estas prote- ínas STAT, que são proteínas de ligação ao DNA ativadas por fosforila- ção dos resíduos de tirosina, funcionam tanto como moléculas de sinali- zação como fatores de transcrição e, em última instância, se ligam a se- quências de DNA específicas presentes nos promotores de genes res- ponsivos a citocinas (Leonard et a/., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105: 877-888). A sinalização de JAK/STAT tem sido implicada na mediação de muitas respostas imunológicas anormais, como alergias, asma, doen- ças autoimunes, tais como rejeição de transplante (aloenxerto), artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, bem como em malignidades sólidas e hematológicas, tais como leucemia e linfo- mas. Para uma revisão da intervenção farmacêutica da via JAK/STAT, ver Frank, (1999), Mol. Med. 5:432: 456 e Seidel et a/., (2000), Oncogene 19:2645-2656 e Vijayakriishnan et al., Trends Pharmacol. Sci 2011, 32, 25-34 e Flanagan et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038.

[0004] Dada a importância dos compostos JAK quinases, que mo- dulam a via JAK, podem ser úteis para o tratamento de doenças ou afeções onde a função de linfócitos, macrófagos ou mastócitos está envolvida (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changeli- an (2003) Science 302:875-878). Afeções nas quais são contempladas como alvo a via JAK ou modulação das JAK quinases como terapeuti- camente úteis, incluem leucemia, linfoma, rejeição de transplante (por exemplo, rejeição de transplante de ilhotas do pâncreas, aplicações de transplante de medula óssea (por exemplo, doença do enxerto-versus- hospedeiro), doenças autoimunes (por exemplo, diabetes) e inflama- ção (por exemplo, asma, reações alérgicas).

[0005] Tendo em conta as inúmeras afeções que são contempla- das para se beneficiarem do tratamento envolvendo modulação da via JAK, é aparente que novos compostos e novas formas de compostos que modulam as vias JAK, e métodos de uso desses compostos, de- vem fornecer benefícios terapêuticos substanciais para uma ampla va- riedade de pacientes.

[0006] O Composto (1) é descrito no Pedido de Patente Internacio- nal WO 2010/085684, divulgando um gênero de compostos inibidores de JAK e mais de 700 compostos específicos (incluindo N2-(3,4,5-tri- metil)fenil-5-metil-N4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-5-i1)-2,4-piri- midinadiamina na forma de base livre - ver Exemplo 1-365). N2-(3,4,5- trimetil)-fenil-5-metil-N4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-5-i1)-2,4-pi- rimidinadiamina pode também ser nomeado como 5-((5-metil-2-((3,4,5- trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona. — O pedido de patente internacional WO 2012/15972 descreve, aproximada- mente, 250 compostos inibidores de JAK adicionais, incluindo vários sais de N2-(3,4,5-trimetil)fenil-5-metil-N4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol- B5-i1)-2 4-pirimidinadiamina. Não há descrição em WO 2010/ 085684 ou WO 2012/15972 de um sal com ácido fumárico do Composto (1).

[0007] Descobriu-se agora que o Composto (1) pode ser preparado como um sal de fumarato, em particular como um sal de hemifumara- to, útil no tratamento de afeções nas quais são tomadas como alvo a via JAK ou a inibição de quinases JAK, particularmente JAK1, são te- rapeuticamente úteis. o o-

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MONO MO OR Ve OA Sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino)pi- rimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona

[0008] O sal de hemifumarato do Composto (1) tem uma estequio-

metria de Composto (1):ácido fumárico de 1: 2 (como mostrado abai- xo). Outras estequiometrias de sal de fumarato do Composto (1) são possíveis, por exemplo, uma razão de Composto (1):ácido fumárico de 1: 1 e deve ser entendido que a divulgação abrange todas estas este- quiometrias de Composto (1): ácido fumárico.

[0009] Descobriu-se que o sal de hemifumarato, em particular, do Composto (1) tem propriedades favoráveis em comparação com a base livre do Composto (1). Por exemplo, o sal de hemifumarato do Com- posto (1) tem um perfil de dissolução favorável exibindo alta solubilida- de aquosa e uma boa taxa de dissolução intrínseca.

[0010] De acordo com um primeiro aspecto da presente divulga- ção, é proporcionado sal de fumarato do Composto (1), em particular, o sal de hemifumarato do Composto (1).

[0011] Adequadamente, o sal de hemifumarato do Composto (1) é cristalino. De acordo com um aspecto adicional da presente divulga- ção, é proporcionado sal de hemifumarato do Composto (1) cristalino.

[0012] O sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), pode existir em formas solvatadas bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. De- ve ser entendido que a divulgação abrange todas as formas solvata- das e não solvatadas do sal de fumarato do Composto (1), em particu- lar do sal de hemifumarato do Composto (1).

[0013] Descobriu-se que uma forma cristalina particular do sal de hemifumarato do Composto (1), daqui em diante denominado "Forma A", é caracterizada por fornecer um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente como mostrado na Figura 1. Os picos mais proeminentes da Forma A são mostrados na Tabela 1 (ver Exemplo 1).

[0014] De acordo com um aspecto adicional da divulgação, é pro- porcionada a Forma A, em que a referida Forma A tem um padrão de difração de pó de raios X com picos específicos a cerca de 11,3, 16,9,

27,2 20.

[0015] De acordo com um aspecto adicional da divulgação, é pro- porcionada a Forma A, em que a referida Forma A tem um padrão de difração de pó de raios X com picos específicos a cerca de 11,3, 14,5, 16,9, 22,6, 27,2 “20.

[0016] De acordo com outro aspecto da divulgação, é proporcio- nada a Forma A, em que a referida Forma A tem um padrão de difra- ção de pó de raios X substancialmente igual ao padrão de difração de pó de raios X mostrado na Figura 1.

[0017] A calorimetria de varredura diferencial (Figura 2) no sal de hemifumarato do Composto (1) mostra uma fusão endotérmica com uma temperatura inicial de 307ºC.

[0018] Adequadamente, a Forma A é substancialmente livre de outras formas do sal de hemifumarato do Composto (1). Por exemplo, pelo menos 80% do sal de hemifumarato do Composto (1) está na for- ma da Forma A, particularmente pelo menos 90%, mais particularmen- te, pelo menos 95% e, ainda mais particularmente, pelo menos 99% do sal de hemifumarato do Composto (|) está na forma da Forma A. Em uma modalidade particular, pelo menos 98% do sal de hemifuma- rato do Composto (1) está na forma da Forma A. Referência aqui a, por exemplo, 80% do sal de hemifumarato do Composto (1) estando na forma da Forma A, refere-se à % em peso do sal de hemifumarato do Composto (1).

[0019] O sal de hemifumarato do Composto (1) aqui descrito é cris- talino. Adequadamente, o grau de cristalinidade como determinado pelos dados de difração de pó de raios X é, por exemplo, maior do que cerca de 60%, tal como maior do que cerca de 80%, particularmente maior do que cerca de 90% e, mais particularmente, maior do que cer- ca de 95%. Em modalidades da divulgação, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raios X é maior do que cerca de 98%, em que a % de cristalinidade se refere à % em pe- so da massa total da amostra que é cristalina.

[0020] Nos parágrafos e reivindicações anteriores que definem os picos de difração de pó de raios X para as formas cristalinas do Com- posto (1), o termo "a cerca de" é usado para indicar que a posição pre- cisa dos picos (isto é, os valores do ângulo 2-teta recitados) não deve ser interpretado como sendo valores absolutos porque, como será re- conhecido por aqueles que são peritos na técnica, a posição precisa dos picos pode variar ligeiramente entre um aparelho de medição e outro, de uma amostra para outra, ou como resultado de pequenas variações nas condições de medição usadas. É também afirmado nos parágrafos anteriores que a Forma A do sal de hemifumarato do Com- posto (1) fornece padrões de difração de pó de raios X 'substancial- mente' iguais aos padrões de difração de pó de raios X mostrados na Figura 1 e tem substancialmente os picos mais proeminentes (valores do ângulo 2-teta) mostrados na Tabela 1. Deve ser entendido que o uso do termo 'substancialmente' neste contexto também se destina a indicar que os valores do ângulo 2-teta dos padrões de difração de pó de raios X podem variar ligeiramente de um aparelho para outro, de uma amostra para outra ou como resultado de pequenas variações nas condições de medição usadas, de modo que as posições do pico mostradas na Figura ou citadas novamente não devem ser interpreta- das como valores absolutos.

[0021] É conhecido na técnica que pode ser obtido um padrão de difração de pó de raios X que tenha um ou mais erros de medição, de- pendendo das condições da medição (tais como equipamento, prepa- ração de amostras ou máquina usada). Em particular, é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de difração de pó de raios X podem flutuar dependendo das condições da medição e prepa- ração de amostras. Por exemplo, os peritos na técnica de difração de pó de raios X compreenderão que as intensidades relativas de picos podem variar de acordo com a orientação da amostra sob teste e com o tipo e definições o instrumento usado. O perito na técnica também compreenderá que a posição de reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra é posicionada no difratômetro e pela calibra- ção do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra pode ter também um pequeno efeito. Consequentemente, um perito na técnica reconhecerá que os dados dos padrões de difração aqui apre- sentados não é para serem interpretados como absolutos e qualquer forma cristalina que proporcione um padrão de difração em pó subs- tancialmente idêntico àqueles revelados aqui está dentro do escopo da presente divulgação (para informação adicional ver Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons, 1996).

[0022] Geralmente, um erro de medição de um ângulo de difração em um difratograma de pó de raios X pode ser, aproximadamente, mais ou menos 0,1º 2-teta, e um tal grau de um erro de medição (isto é, mais ou menos 0,1º) deve ser tomado em consideração quando se consideram os dados de difração de pó de raios X. Adicionalmente, deve ser entendido que intensidades podem flutuar dependendo de condições experimentais e preparação de amostra (por exemplo, ori- entação preferencial).

[0023] É conhecido que a temperatura de início do ponto de fusão pode ser afetada por vários parâmetros, tais como teor de impurezas, tamanho de partícula, preparação da amostra e as condições de medi- ção (por exemplo, taxa de aquecimento). Será reconhecido que leitu- ras alternativas do ponto de fusão podem ser fornecidas por outros tipos de equipamento ou usando condições diferentes daquelas aqui descritas. Consequentemente, os valores de ponto de fusão e figuras endotérmicas aqui citados não devem ser considerados valores abso-

lutos e tais erros de medição devem ser levados em consideração ao interpretar os dados DSC. Tipicamente, os pontos de fusão podem va- riar em + 0,5 ºC ou menos.

[0024] A forma cristalina do sal de hemifumarato do Composto (1), tal como a Forma A de acordo com a presente divulgação, pode também ser caracterizada e/ou distinguida de outras formas físicas usando outras técnicas analíticas adequadas, por exemplo, espectroscopia NIR ou es- pectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido.

[0025] A estrutura química do sal de fumarato do Composto (1), em particular do sal de hemifumarato do Composto (1), da presente divul- gação pode ser confirmada por métodos de rotina, por exemplo, análi- se de ressonância magnética nuclear de próton (RMN). Síntese da base livre do Composto (1)

[0026] O Composto (Il) pode ser sintetizado usando os métodos descritos em WO 2010/085684 ou como ilustrado nos Exemplos aqui.

[0027] A base livre do Composto (I) foi também preparada de acordo com o processo ilustrado no Esquema de Reação 1, no qual o Intermediário 1 é carregado em um reator com metanol, seguido por bicarbonato de sódio e água, e reagido com o Intermediário 2. NC! er Oo ? NX — + Io Intermediário 3 Intermediário 1 Intermediário 2 NH; | De Intermediário 4 Nos Base livre do Composto (1)

Esquema de Reação 1

[0028] Os intermediários 3 e 4 são reagidos como descrito nos Exemplos.

[0029] Ainda, a recristalização da base livre do Composto (1) a par- tir de certos solventes, como o DMSO, proporciona o Composto (1) em pureza elevada. Adicionalmente, a dissolução da base livre do Com- posto (1) em DMSO proporciona um processo, como estabelecido abaixo, para a preparação do sal de hemifumarato do Composto (1), que pode ser adequado para a fabricação em grande escala do sal de hemifumarato do Composto (1). Síntese do sal de fumarato do Composto (1), em particular do sal de hemifumarato do Composto (1) De acordo com um aspecto adicional da presente divulgação, é proporcionado um processo para a prepara- ção do sal de fumarato do Composto (1), em particular do sal de hemi- fumarato do Composto (1), compreendendo: (i) Dissolver a base livre do Composto (1) em um solven- te adequado; (ii) Dissolver ácido fumárico em um solvente adequado; (ili)) Misturar as duas soluções; (iv) Adicionar, opcionalmente, cristais semente do sal de (hemi)fumarato do Composto (1); (v) — Adicionar, opcionalmente, um antissolvente, tal como metanol ou etanol; (vi) Cristalizar o sal de (hemi)fumarato do Composto (1); (vii) Lavar, opcionalmente, os cristais com um solvente, tal como água e/ou metanol; e (viii) Isolar o sal de (hemi)fumarato do Composto (1). Notas sobre as etapas (i) e (ii)

[0030] Convenientemente, a base livre do Composto (1) é dissolvi- da em um solvente adequado, tal como DMSO (dimetilsulfóxido). Con-

venientemente, o ácido fumárico é dissolvido em um solvente adequa- do, tal como DMSO.

[0031] A cristalização pode ser efetuada usando métodos conhe- cidos para a cristalização de um composto a partir da solução, por exemplo, adicionando cristais semente ou causando supersaturação da solução contendo o sal de (hemi)fumarato. A supersaturação pode ser conseguida, por exemplo, arrefecendo a solução, evaporando o solvente da solução ou por adição de um antissolvente adequado à solução.

[0032] O sal de hemifumarato do Composto (1) cristalino pode ser preparado, por exemplo, pelos métodos aqui descritos nos Exemplos. O produto, que pode ser obtido por qualquer um dos processos da es- pecificação e/ou dos Exemplos, é um aspecto adicional da divulgação. Composições Farmacêuticas

[0033] O sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), pode ser administrado por inalação, como partículas sólidas micronizadas, sem quaisquer excipientes, di- luentes ou transportadores adicionais. O sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), pode também ser administrado em uma composição farmacêutica adequada.

[0034] De acordo com um aspecto adicional da divulgação, é pro- porcionada uma composição farmacêutica que compreende o sal de fumarato do Composto (1I), em particular o sal de hemifumarato do Composto (|), em associação com um diluente ou transportador farma- ceuticamente aceitável. O sal de hemifumarato do Composto (1) pode ser usado na composição em qualquer forma aqui descrita, por exem- plo, Forma A.

[0035] As composições da divulgação podem estar em uma forma adequada para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido) ou para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) usando um dispositivo adequado.

[0036] As composições da divulgação podem ser obtidas por pro- cedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos conven- cionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destina- das à inalação podem conter, por exemplo, lactose micronizada ou ou- tros excipientes adequados, por exemplo, em uma quantidade de até 90% p/p da composição.

[0037] Se necessário, o sal de fumarato do Composto (|), em par- ticular o sal de hemifumarato do Composto (1), pode ser moído ou mi- cronizado antes da formulação para proporcionar uma distribuição de tamanho de partícula uniforme do sal de hemifumarato do Composto (1). Por exemplo, o sal de hemifumarato do Composto (1) pode ser mo- ído para proporcionar um tamanho médio de partícula de cerca de 1 um a 3 um. Métodos adequados de moagem e micronização são bem conhecidos.

[0038] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada à inalação por humanos irá geralmente conter, por exemplo, de aproxi- madamente 0,005 mg a 10 mg de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipiente(s) que pode variar desde cerca de 5 a cerca de 95 por cento em peso da composição to- tal.

[0039] O tamanho da dose para finalidades terapêuticas ou profilá- ticas do sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemi- fumarato do Composto (I), irá naturalmente variar de acordo com a na- tureza e gravidade das afeções, idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

[0040] Para administração por inalação, uma dose na gama de, por exemplo, 0,1 ug/kg a 0,1 mg/kg de peso corporal, será tipicamente usada, por exemplo, 5 ug/Kkg.

[0041] O sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), se dissocia em meio aquoso para o Composto (1) de base livre, que tem a atividade biológica como avalia- da nos testes e ensaios descritos em WO 2010/085684 (ver, por exemplo, página 314 mostrando isso em um ensaio baseado em célu- las, o Exemplo 1-365 tem atividade JAK IC50<0,5uM).

[0042] Por conseguinte, é esperado que o sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1) da presente divulgação, seja útil no tratamento de doenças ou afeções médicas mediadas, apenas ou em parte, por JAK, particularmente JAK1, isto é, o sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), pode ser usado para produzir um efeito inibitório de JAK em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.

[0043] É importante ressaltar que o sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (I), da presente divulgação pode ser usado para inibir as JAK quinases in vivo como uma abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doen- ças mediadas, quer totalmente ou em parte, por uma atividade de JAK quinase (aqui referida como "doenças mediadas por JAK quinase"). Exemplos não limitativos de doenças mediadas por JAK quinase que podem ser tratadas ou prevenidas incluem aquelas mencionadas em WO 10/085684, tais como alergias e asma.

[0044] Além dos distúrbios listados acima, o sal de fumarato do Composto (|), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), pode ser útil para o tratamento de doenças obstrutivas, restritivas ou inflamatórias das vias respiratórias de qualquer tipo, etiologia ou pato- gênese, em particular uma doença obstrutiva, restritiva ou inflamatória das vias respiratórias, incluindo, como mencionado acima, asma, em particular, asma atópica, asma alérgica, asma não atópica, asma brônquica, asma não alérgica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por emoção, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma infecciosa associada a infecção bacteriana, fúngica, protozoária e/ou viral, bronquiolite, asma variante da tosse, asma induzida por fármacos e similares, rinite ou sinusite de diferentes etiologias, incluindo, sem limitação, rinite alérgica sazonal, rinite alérgi- ca perene, rinite vasomotora, sinusite, incluindo sinusite aguda, crôni- ca, etmoide, frontal, maxilar ou esfenoide; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença respiratória obstrutiva crônica (COLD), doen- ça obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD) ou obstrução das pe- quenas vias aéreas, incluindo, sem limitação, bronquite crônica, enfi- sema pulmonar, bronquiectasia, fibrose cística, bronquiolite obliterante; bronquite, incluindo, em particular, bronquite aguda, bronquite laringo- traqueal aguda, bronquite crônica, bronquite seca, bronquite produtiva, bronquite asmática infecciosa, bronquite estafilocócica ou estreptocó- cica e bronquite vesicular.

[0045] Por conseguinte, é proporcionado um sal de fumarato do Composto (|), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), para uso como um medicamento.

[0046] De acordo com um aspecto adicional, é proporcionado um sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), para uso na produção de um efeito inibitório de JAK em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[0047] Assim, de acordo com este aspecto, é proporcionado o uso de um sal de fumarato do Composto (|), em particular o sal de hemi- fumarato do Composto (Il), na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito inibitório de JAK em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[0048] De acordo com uma característica adicional deste aspecto, é proporcionado um método para produzir um efeito inibitório de JAK em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende a administração, ao referido ani- mal, de uma quantidade eficaz de um sal de fumarato do Composto (1), em particular, o sal de hemifumarato do Composto (1).

[0049] De acordo com um aspecto adicional, é proporcionado um sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (l), para uso na prevenção ou tratamento da asma ou COPD.

[0050] De acordo com um aspecto adicional, é proporcionado o uso de um sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), na fabricação de um medicamento pa- ra uso na prevenção ou tratamento da asma ou COPD.

[0051] De acordo com uma característica adicional deste aspecto, é proporcionado um método para prevenir ou tratar a asma ou COPD em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende a administração, ao referido ani- mal, de uma quantidade eficaz de um sal de fumarato do Composto (1), em particular, o sal de hemifumarato do Composto (1).

[0052] O sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (1), da presente divulgação pode ser usa- do em combinação com outros ingredientes ativos por administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da divulgação, "combinação" se refere a administração simultânea. Em outro aspecto da divulgação, "combinação" se refere a administração separada. Em um aspecto adicional da divulgação, "combinação" se refere a admi- nistração sequencial. Quando a administração é sequencial ou sepa-

rada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que se perca o efeito benéfico da combinação.

[0053] Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser usados em tais combinações incluem aqueles mencionados em a) a k) no parágrafo abaixo.

[0054] Em um aspecto adicional, é proporcionada uma composi- ção farmacêutica (por exemplo, para uso como um medicamento para o tratamento de uma das doenças ou afeções aqui listadas, tais como COPD ou asma) compreendendo um sal de fumarato do Composto (1), em particular o sal de hemifumarato do Composto (I), e pelo menos um ingrediente ativo selecionado de: a) um agonista do beta-adrenoceptor; b) um antagonista do receptor muscarínico; c) um antagonista de receptor muscarínico e agonista be- ta-adrenoceptor em conjunto; d) um agonista do receptor tipo Toll (tal como um agonista de TLR7 ou TLR9); e) um antagonista de adenosina; f) um agonista do receptor de glucocorticoides (esteroide ou não esteroide); g) um antagonista de p38; h) um antagonista de IKK2; i) um antagonista de PDEA; j) um modulador da função do receptor de quimiocina (tal como um antagonista do receptor de CCR1, CCR2B, CCR5, CXCR2 ou CXCR3); ou k) um antagonista CRTh2.

Legendas das Figuras

[0055] A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) para o sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfe-

nil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

[0056] A Figura 2 mostra um traçado de calorimetria de varredura diferencial do sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil) amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona. O texto na figu- ra mostra o início da temperatura dos endotérmicos.

[0057] A Figura 3 mostra perfis de dissolução para o sal de hemi- fumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il) amino) -benzo[d]oxazol-2(3H)-ona micronizado (A), base livre (B) e sal de HBr (C). Exemplos

[0058] A divulgação é ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos, que se destinam a elaborar várias modalidades da divulga- ção. Estes Exemplos não se destinam a, nem devem ser interpretados como, limitar o escopo da divulgação. Será claro que a divulgação po- de ser praticada de outra forma que não a aqui particularmente descri- ta. Numerosas modificações e variações da presente divulgação são possíveis em vista dos ensinamentos aqui contidos e, portanto, estão dentro do escopo da divulgação.

[0059] Nos Exemplos, salvo indicação em contrário: (i) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos atingíveis; (ii) quando apresentados, os dados de RMN estão na for- ma de valores delta para os principais prótons de diagnóstico, apre- sentados em partes por milhão (ppm) usando dimetil sulfóxido perdeu- tério (DMSO-ds) como solvente, a menos que indicado de outro modo; usaram-se as seguintes abreviaturas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo; (ili) os símbolos químicos têm seus significados usuais; são usadas unidades e símbolos do SI; (iv) as razões de solvente são dadas em termos de volu-

me:volume (v/v); (v) A análise de Difração de Pó de Raios X foi realizada como descrito nos Exemplos.

(vi) nos Exemplos dados abaixo, o número de moles e o rendimento declarado se referem às matérias-primas e reagentes a 100% p/p, tendo assim em consideração a pureza dos materiais usa- dos.

Exemplo 1

[0060] Uma solução de ácido fumárico (84,9 ul de 80 mM) em MeOH (6,8 umol) foi adicionada à base livre do Composto (1) sólido (5,4 mg, 14 umol - preparada como descrito abaixo). A suspensão foi agitada vigorosamente durante 2 minutos usando um agitador de vórti- ce. A suspensão engrossou e uma quantidade adicional (200 uL) de MeOH puro foi adicionada. A suspensão foi agitada durante mais duas horas usando um agitador magnético de barra à temperatura ambien- te. A formação de sal e a cristalinidade foram confirmadas por difrato- metria de pó de raios X (ver Tabela 1). A estequiometria do sal foi de- terminada por RMN.

[0061] 17H RMN (600 MHz, DMSO) 5 2,00 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,22 — 7,24 (m, 3H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).

[0062] O pico a 6,63 se deve ao contra-ião de ácido fumárico O integral (1H) mostra uma estequiometria de Composto (1): ácido fumá- rico de 1: 2, isto é, o sal de hemifumarato.

[0063] Para XRPD, as amostras foram montadas em montagens em bolacha de cristais únicos de silício (SSC) e a difração de pó de raios X foi registrada com um Theta-Theta PANalytical XPert PRO (comprimento de raios X 1,5418 À, radiação de Cu filtrada por níquel, Voltagem 45 kV, emissão do filamento 40 mA). Divergência variável automática e grades antidispersão foram usadas e as amostras foram rodadas durante a medição. As amostras foram varridas de 2 - 50º 2Teta usando uma largura de passo de 0,013º e um tempo de medi- ção do passo de 233 segundos usando um detector PIXCEL (compri- mento ativo 3,35º 2Teta).

Tabela 1: Intensidades e posições de Pico (º26) XRPD

[0064] As seguintes definições foram usadas para a intensidade relativa (%): 81 — 100%, vs (muito forte); 41 — 80%, s (forte); 21 — 40%, m (médio); 10 — 20%, w (fraco); 1 — 9%, vw (muito fraco).

Base livre do Composto (1)

[0065] A base livre do Composto (1) pode ser obtida como descrito em WO 2010/085684 ou como descrito no Exemplo 3 abaixo. A base livre do Composto (1) pode ser recristalizada antes do uso como des- crito abaixo. Recristalização de base livre

[0066] DMSO (30 mL, 7,1 mL/g) foi adicionado a 5-((5-metil-2- ((3,4,5-trimetilfenil)-amino)pirimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)- ona (4,2 g, 11,19 mmol) e a mistura aquecida a 90ºC. O material inso- lúvel foi removido por filtração e, com agitação, o calor removido para permitir que a mistura atingisse a temperatura ambiente gradualmente. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o mate- rial sólido foi removido por filtração. O bolo de filtração foi bem lavado com MeOH para render, aproximadamente, 2,7 g (64%) de sólido após secagem sob vácuo à temperatura ambiente.

[0067] Alternativamente, — 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino) pirimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (2,79) foi dissolvido usando, aproximadamente, 24 mL de DMSO a 90ºC. MeOH (aproxi- madamente 5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura levada lenta- mente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, filtrada e o bolo de filtração bem lavado com MeOH para render 2,27 g (84%) de base livre de Composto (1) sólido. Exemplo 2

[0068] O Composto (1) (50 mg, 0,13 mmol - preparado como aqui descrito) foi dissolvido em DMSO (1 mL) a 60ºC, sob agitação. O ácido fumárico (8 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) a B0ºCea solução resultante adicionada, gota a gota, à solução do Composto (|) DMSO a 60ºC. Nenhuma precipitação ocorreu. O aquecimento foi des- ligado e a, aproximadamente, 55ºC, a precipitação começou a partir da solução. A suspensão foi deixada a arrefecer até à temperatura ambi- ente sob agitação durante a noite. O sólido foi isolado por filtração e a forma sólida identificada por difratometria de pó de raios X.

[0069] Os eventos térmicos para o sal de hemifumarato do Com-

posto (1) foram analisados por calorimetria de varredura diferencial modulada (DSC) em um instrumento TA DSC Q2000. 2,7 mg de mate- rial contido em um copo fechado padrão de alumínio com um orifício foram medidos na gama de temperatura de 20ºC a 380ºC a uma taxa de aquecimento constante de 5 ºC por minuto, com uma modulação sobreposta de 0,6ºC a um intervalo de modulação de 45 segundos. Foi usado um gás de purga usando nitrogênio (taxa de fluxo de 50 mL por minuto).

[0070] A calorimetria de varredura diferencial no sal de hemifuma- rato do Composto (1) (Figura 2) mostra uma fusão endotérmica com uma temperatura de fusão inicial de 307ºC. Exemplo 3

[0071] A base livre do Composto (1) (aproximadamente 1,25 kg - preparada como descrito abaixo) foi dissolvida em DMSO (aproxima- damente 15,7 L) após aquecimento a 70-75ºC. O ácido fumárico (aproximadamente 190 g) foi dissolvido em DMSO (600 mL) em um recipiente em separado e foi então carregado na solução de base livre do Composto (1). Uma lavagem de linha foi aplicada após a solução de ácido fumárico passar pela linha de transferência para garantir a adi- ção completa de ácido fumárico à solução do Composto (1). Cristais semente do sal de hemifumarato do Composto (1) (preparado, por exemplo, como no Exemplo 2) foram carregados a uma temperatura de lote de aproximadamente 70-75ºC para iniciar a cristalização do sal. Cristalização adicional foi desenvolvida pela adição de, aproxima- damente, 25 L de etanol por um longo período de tempo. Posterior- mente, o conteúdo do lote foi resfriado, de maneira controlada, a 5ºC. Finalmente, o conteúdo do lote foi filtrado, lavado com etanol e seco (por exemplo, a 55-60ºC sob vácuo). Base livre do Composto (1)

[0072] A base livre de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino)piri-

midin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (Composto(lI)) foi obtida como descrito abaixo.

Exemplo 3-A

[0073] 2-cloro-5-metil-N4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-5-il)- 4-pirimidinoamina (94,3 g, 0,34 mol) e cloridrato de 3,4,5-trimetilanilina (69,2 g, 0,40 mol) foram suspensos em iso-propanol (700 mL) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) (75,5 mL, 0,98 mol). A solução foi aquecida a cerca de 107 ºC (cavidade externa) durante a noite em uma autocla- ve selada. Após aproximadamente 36 horas, algum TFA adicional (3,8 mL) foi carregado e a reação mantida ainda a 125ºC (cavidade exter- na) sob uma pressão de cerca de 1,4 bar durante pelo menos 66 ho- ras. A mistura de reação resultante foi descarregada em outro reator. Amônia a 7 N em metanol (265 mL) e metanol (510 mL) foram carre- gados na mistura de reação, que foi então mantida por pelo menos 2 horas. O conteúdo do reator foi então filtrado, a polpa lavada com me- tanol (1 L) e seca em uma estufa (peso úmido 290,1 g). A análise do sólido bruto indicou pureza de 73,4%. Para melhorar a pureza, o sólido resultante foi triturado por pilão e almofariz, carregado em metanol (2L) em banho sônico e mantido por pelo menos 1 hora. O conteúdo do recipiente foi filtrado e depois seco a 50ºC sob vácuo para dar 5- ((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino)pirimidin-4- il)>amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (cuja pureza se observou aumentar para 80,4%).

[0074] Em outra preparação de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)- amino)pirimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, —2-cloro-5-metil- N4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-5-i1)-4-pirimidinoamina (94,39, 0,34 mol) e cloridrato de 3,4,5-trimetilanilina (69,4 g, 0,40 mol) foram suspensos em iso-propanol (760 mL) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) (76 mL, 0,98 mol). A solução foi aquecida a 125 ºC (cavidade externa) durante a noite em uma autoclave selada por, pelo menos, 72 horas. A mistura de reação resultante foi descarregada em outro rea- tor. Amônia a 7 N em metanol (265 mL) e metanol (510 mL) foram car- regados na mistura de reação, que foi mantida por, pelo menos, 2 ho- ras seguido por 1 hora em um banho sônico. O conteúdo do reator foi então filtrado, lavado com metanol (3 L) e seco em estufa a 50ºC.

[0075] 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino)pirimidin-4-il)amino) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (362 g, 0,96 mol) e metanol (6,5 L) foram carregados em um frasco de 10 L. À suspensão, sob nitrogênio, foi carregado ácido benzenossulfônico (184,9 g, 1,47 mol). Uma solução foi formada e mantida por pelo menos 16 horas. A suspensão resultan- te que se formou foi filtrada, lavada com metanol (1,0 L) e acetato de etila (1,0 L) e, finalmente, seca até peso constante a 50ºC para dar sal do ácido benzenossulfônico de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino) pirimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

[0076] Finalmente, sal do ácido benzenossufônico de 5-((5-metil-2- ((3,4,5-trimetilfenil)- amino)pirimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (396,2 g), acetato de etila (11,0 L) e hidróxido de sódio a 2 M (2,0 L) foram carregados em um frasco de 20 L. Inicialmente formou-se uma solução, após o que, o sólido precipitou. O conteúdo do recipiente foi mantido por, pelo menos, 1 hora, filtrado, lavado com metanol (-3L) e seco até peso constante a 50ºC, sob vácuo, para dar a base livre de 5- ((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)-amino)pirimidin-4-il)amino)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona (Composto (1)). Exemplo 3-B

[0077] Uma suspensão de 2-cloro-5-metil-N4-(2-0x0-2,3-di-hidro- 1,3-benzoxazol-5-il)-4-pirimidinoamina (1,0 eq.), 3,4,5-trimetilanilina (1,2 eq) e dimetilsulfóxido (DMSO) (10 rel.vol) foi aquecido a cerca de 85-100ºC durante cerca de 16-24 horas. Após a conclusão da reação (como monitorado por análise de HPLC; IPT: <6% do material de par- tida pirimidinoamina), a mistura foi resfriada até cerca de 35ºC. Meta-

nol (30 rel vol) foi carregado, o conteúdo do recipiente foi resfriado a 5 a 7ºC e mantido por cerca de 45-60 min. O sólido resultante foi filtrado e lavado com metanol. O sólido úmido foi carregado de volta no reator juntamente com trietilamina (TEA) (2,0 eq) e dimetilsulfóxido (DMSO) (5 rel vol). O conteúdo do recipiente foi aquecido a cerca de 75-80ºC e depois resfriado de volta a cerca de 45ºC. Metanol (20 rel vol) foi car- regado no recipiente e o conteúdo do recipiente mantido por pelo me- nos 2-3 horas. O sólido precipitado foi removido por filtração, lavado com água e depois com metanol. O sólido foi seco em estufa a cerca de 55-60ºC, sob vácuo, para dar a base livre de 5-((5-metil-2-((3,4,5- trimetilfenil)-amino)pirimidin-4-il)amino)benzo[d]oxazo|-2(3H)-ona (Composto (!1)). Exemplo 4: Medidas de dissolução

[0078] O perfil de dissolução de diferentes formas do Composto (1) foi investigado usando um u-DISS Profiler (DlON, MA), um aparelho de teste de dissolução miniaturizado, que usa sondas de imersão de fibra óptica conectadas a um detector de fotodíodo para varredura de ab- sorbância entre 200 e 700 nm in situ. Em geral, 0,5 mg do material mi- cronizado foi adicionado ao meio de dissolução agitado (20 mL de tampão acetato a 0,1 M, pH 4,5, 200 rpm, a 37 ºC). Os perfis de disso- lução foram gerados medindo a absorbância de UV no comprimento de onda de 280 nm. O material de interesse foi avaliado em triplicado.

[0079] A base livre do Composto (1) e o sal de hemifumarato do Composto (1) foram preparados como descrito.

[0080] O sal de HBr do Composto (1) foi preparado da seguinte forma:

[0081] HBr em solução de MeOH (179,8 uL de 80 mM, 14,4 umol) foi adicionado ao Composto (1) (5,1 mg, 13,6 umol). A suspensão foi agitada vigorosamente durante 2 minutos usando um agitador de vórti- ce. A suspensão engrossou e uma quantidade adicional de MeOH pu-

ro (200 uL) foi adicionada. A suspensão foi agitada durante mais duas horas usando um agitador magnético de barra à temperatura ambien- te. A formação de sal e a cristalinidade foram confirmadas por difrato- metria de pó de raios X.

[0082] O tamanho de partícula dos materiais foi reduzido por mi- cronização, como se segue, usando um 2" Spiral Jet Mill ou um 1" MCOne Fluid Jet Mill seguido por medições posteriores de distribuição de tamanho de partícula (PSD).

[0083] A substância de teste foi alimentada na câmara do moinho de jato, por meio de um sistema de alimentação venturi, por um ali- mentador vibratório. A micronização foi alcançada por colisões de par- tículas provocadas por gás comprimido (nitrogênio) forçado através de bocais angulares na câmara do moinho de jato. Partículas de diferen- tes tamanhos desenvolvem diferentes velocidades e impulso e, à me- dida que o tamanho da partícula é reduzido, as partículas espiralam em direção ao centro do moinho de jato e saem por meio de um esca- pe para uma caixa de coleta. Os parâmetros do processo que contro- lam o tamanho da partícula, além das propriedades inerentes do com- posto a ser micronizado, são a taxa de alimentação, a pressão de mo- agem e a pressão de venturi e estão resumidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Parâmetros de micronização “Substância de Tipodemoinho Taxa de Pressão de Pressão de d(0,5) Teste alimentação Venturi (bar) Moagem (bar) um “Baselirre —— Moinho a Jato Flexocons 3 1 172. Espiral tante “Sal de hemift- MCOne Fluid Fleixocons 4. 2 220. marato Jet Mill tante “Saldebrometo MCOne Fluid Flexocons 4.2 252. Jet Mill tante

[0084] O PSD foi medido usando um instrumento de difração a la- ser Malvern Mastersizer 2000 equipado com uma célula seca Scirocco

2000. Modelo de dispersão: Fraunhofer Modelo de análise: Objetivo geral (fina) Sensibilidade: Normal IR da Partícula: 0,0 IR Dispersante: 1,0 Absorção 0,0 Taxa de alimentação vibratória: — 70% Pressão de dispersão: 2,75 bar Tempo de medição: 3,105 seg Instantes de medição: 3105 Tempo de base: 10 seg Instantes de base: 10000

[0085] Perfis de dissolução representativos são representados na Figura 3 para a base livre micronizada, sal de HBr micronizado e sal de hemifumarato micronizado.

[0086] O perfil de dissolução para o sal de hemifumarato difere significativamente do da base livre micronizada, no que diz respeito à taxa de dissolução inicial, assim como a solubilidade medida durante esta condição experimental. O sal de hemifumarato mostra uma taxa de dissolução melhorada em comparação com a base livre, assim co- mo uma solubilidade melhorada (por exemplo, em 50 minutos, aumen- to de — 6 vezes). Além disso, esta melhoria foi observada durante todo o experimento. Como comparação, o sal de HBr mostrou um perfil de dissolução muito diferente, não mostrando nenhum aumento na solubi- lidade em comparação com a base livre micronizada em 1 hora. Am- bos os sais representados na Figura 3 mostram perfis de dissolução alterados em comparação com a base livre.

Outros sais também foram estudados, porém apenas o sal de hemifumarato produziu um perfil de dissolução adequado.

Este perfil representa um equilíbrio apropriado entre boa (aumentada) solubilidade e cinética apropriada de dissocia- ção de sal em comparação com a base livre.

Por conseguinte, o mate- rial é retido nos pulmões apenas por um período de tempo adequado (auxiliando na segurança) e fornece uma concentração apropriada de material de base livre ativo, auxiliando assim na eficácia.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES

1. Sal de fumarato, caracterizado pelo fato de que é 5-((5- metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona (Composto (1)) Nes

O

H H Composto (1).

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino) pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

3. Sal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser o sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino) pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona na forma cristalina.

4. Sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X com picos específicos a 11,3, 16,9 e 27,2 º20 (+ 0,1º).

5. Sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X com picos específicos a 11,3, 14,5, 16,9, 22,6 e 27,2 º20 (+ 0,1º).

6. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por um traçado de calorimetria de varredura diferencial com uma fusão endotérmica com uma temperatura inicial de 307ºC + 0,5ºC.

7. Processo para a preparação do sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)- benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, como definido em qualquer uma das reivin-

dicações 2 a 6, caracterizado por compreender: (i) Dissolver a base livre de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil) amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona em um solvente adequado, tal como DMSO; (ii) Dissolver o ácido fumárico em um solvente adequado, tal como DMSO; (iii) Misturar as duas soluções; (iv) Adicionar, opcionalmente, cristais semente do sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il) amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

(v) Cristalizar o sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4, B5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; e (vi) Isolar o sal de hemifumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5- trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

8. Composição farmacêutica, caracterizada por compreen- der um sal de fumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino) piri- midin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em associação com um excipiente, diluente ou transportador farma- ceuticamente aceitável.

9. Sal de fumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil) amino) pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser usado como um medicamento.

10. Uso de um sal de fumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-tri- metilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na fabricação de um medicamento, caracterizado por ser usado no tra- tamento da asma ou COPD.

11.Sal de fumarato de 5-((5-metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)

amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser usado no tratamento da asma ou COPD.

12. Método para o tratamento da asma ou COPD em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, caracterizado por compreender a administração, ao referi- do animal, de uma quantidade eficaz de um sal de fumarato de 5-((5- metil-2-((3,4,5-trimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.