BR112020020403A2 - metalo-liotironina - Google Patents

Abstract

A invenção se refere a composições de liotironina coordenada com metal supramolecular (tri-iodotironina, T3), métodos de preparação de tais composições, métodos de purificação e formulação de liotironina coordenada com metal supramolecular e métodos de tratamento de hipotireoidismo e outros estados de doença usando tais composições.

Description

“METALO-LIOTIRONINA” PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Número de Série U.S. 62/652.705 depositado em 4 de abril de 2018, que é incorporado em sua totalidade a título de referência.

ANTECEDENTES CAMPO DA TÉCNICA

[0002] A invenção se refere, de modo geral, a composições supramoleculares de liotironina coordenadas com metal, métodos de preparação de tais composições, métodos de purificação e formulação de liotironina supramolecular com metal coordenado e métodos de tratamento de hipotireoidismo e outros estados de doença com o uso de tais composições.

INFORMAÇÕES ANTECEDENTES

[0003] O tratamento médico contra hipotireoidismo com terapia de reposição do hormônio da tiroide tem uma longa história com poucas mudanças desde a introdução do Synthroid® (levotiroxina (T4)) na década de 1950. Os dois principais hormônios sintetizados e secretados pela glândula da tireoide (tri-iodotironina (T3) e T4) regulam a atividade metabólica de praticamente todos os órgãos do corpo. A homeostase da tireoide evoluiu para produzir um sistema intrinsecamente complicado, porém não totalmente compreendido, do qual participam ciclos hipotalâmicos e pituitários de reatroalimentação. No entanto, parte do que foi aprendido nos últimos 60 anos pode ser aplicado agora para ajustar a terapia de reposição do hormônio da tireoide.

[0004] Embora o T3 esteja disponível comercialmente como um fármaco (Cytomel®, liotironina) desde 1956, raramente é usado em regimes modernos. A maioria dos endocrinologistas e outros médicos evitam o T3 e prescrevem apenas T4, pois (a) as enzimas endógenas convertem T4 em T3 e (b) a farmacocinética dos produtos T3 atuais pode apresentar riscos à saúde.

[0005] No entanto, a administração somente do T4 não limita a produção do hormônio da tiroide de uma glândula tireoide saudável que normalmente libera T3 suficiente para representar 15 a 20% do T3 circulante no sangue. Além disso, embora muitos pacientes possam converter T4 suficiente em T3 para compensar a falta de T3 secretado naturalmente, alguns pacientes não o fazem. Esses pacientes frequentemente apresentam sintomas residuais de hipotireoidismo e relatam taxas mais altas de ganho de peso, depressão e letargia.

[0006] Consequentemente, há muito interesse em estudar os benefícios de fornecer T3 junto com T4 para aqueles pacientes que continuam a apresentar sintomas residuais de hipotireoidismo após tomarem apenas T4. Embora persista a controvérsia sobre quando e como utilizar o T3, a maioria dos especialistas concorda hoje que os compostos T3 atualmente disponíveis devem ser administrados mais de uma vez ao dia. Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas de T3 permanecem relativamente estáveis. No entanto, quando administrado por via oral como fármaco, o T3 é rapidamente absorvido, causando inicialmente altas concentrações de pico seguidas por baixos níveis mínimos. Várias doses baixas simulam com mais eficiência os níveis sanguíneos naturais de T3, porém apresentam problemas significativos de conformidade uma formulação de liberação lenta tem mais probabilidade de atender à necessidade médica não atendida de um produto de T3 que forneceria níveis normais de 24 horas com dosagem de uma vez ao dia.

[0007] Embora preparações de liberação prolongada (SR) compostas em farmácia estejam disponíveis, a biodisponibilidade das mesmas e a eficácia clínica variam devido às limitações da formulação. Um produto SR T3, o melhor da classe, aprovado pela FDA, deve ser aceito pela comunidade médica como uma terapia eficaz para uma porção substancial de pacientes com hipotireoidismo. Além disso, o T3 é cada vez mais usado para gerenciar outras afecções.

[0008] Embora reconhecendo a advertência amplamente conhecida de que o uso de hormônios da tireoide em pacientes com eutireoide pode resultar em hipertireoidismo subclínico assim como sintomático, é provável que a função medicinal do T3 se expanda no futuro. As vendas anuais de hormônios da tireoide são estimadas em mais de $1 bilhão. Com uma estimativa de 20% dos usuários de produtos T4 que são tratados de forma subideal, um produto de T3 provavelmente terá um impacto significativo.

[0009] Uma forma de dosagem “que imite a eutireoide” de liotironina para uso na reposição do hormônio da tiroide e outras terapias seria um aprimorando em relação aos regimes existentes.

BREVE SUMÁRIO

[0010] Os complexos e métodos descritos no presente documento abordam a deficiência clínica dos tratamentos orais atualmente disponíveis para hipotireoidismo. Aproximadamente 15% das pessoas que sofrem de hipotireoidismo relatam um aprimoramento sintomático insuficiente com apenas com a levotiroxina (T4, Synthroid®). Acredita-se que isso esteja relacionado a uma variação genética na enzima que converte T4 em T3, a forma ativa do hormônio da tiroide. Acredita-se que a liotironina (T3, Cytomel®) seja absorvida muito rapidamente e tenha vida muito curta para atuar como um complemento eficaz do T4. Caso o valor da combinação de T3 com T4 seja concretizado para esses pacientes, um produto de liberação controlada que produz concentrações plasmáticas de T3 como o normal (eutroide) será necessário. Os níveis plasmáticos eutroides são importantes para atingir as concentrações normais do hormônio da tiroide em todos os tecidos. O objetivo amplo e de longo prazo deste produto é fornecer aos pacientes um novo fármaco com hormônio da tireoide que possa produzir níveis de T3 semelhantes aos da eutroide com dosagem oral uma vez ao dia. Os complexos metalo-T3 são projetados para prolongar o tempo de trânsito através do trato gastrointestinal, em que as moléculas de T3 gradualmente se libertam do complexo metálico e entram na corrente sanguínea. Isso modula a taxa de entrega e, portanto, a taxa de absorção

[0011] Uma modalidade descrita no presente documento é um complexo de coordenação de metal supramolecular de acordo com a fórmula I:

[0012] [MxDoApWq]n, em que:

[0013] M é um átomo de metal;

[0014] D é uma porção biologicamente ativa que compreende pelo menos dois grupos funcionais que têm capacidade coordenação para um metal bivalente;

[0015] A é uma segunda porção ou adjuvante biologicamente ativo;

[0016] W é H2O;

[0017] x é um número inteiro de 1 a 10;

[0018] o é um número inteiro de 1 a 10;

[0019] razão p:x 1/1.000 a 1.000/1.

[0020] q é zero ou um número inteiro de 1 a 20; e

[0021] n é um número inteiro maior ou igual a 2.

[0022] Em outra modalidade, o complexo de fórmula I é insolúvel em água. Em outra modalidade, o complexo de fórmula I está na forma de uma estrutura polimérica. Em outra modalidade, a porção biologicamente ativa (D) demonstra uma liberação controlada do complexo quando administrada a um paciente. Em um aspecto, os grupos funcionais da porção química biologicamente ativa (D) compreendem um heteroátomo que forma uma ligação de coordenação de metal. Em outro aspecto, o heteroátomo que forma uma ligação de coordenação de metal é selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0023] Em outra modalidade, o átomo de metal (M) de fórmula I é selecionado a partir de elementos de bloco s, metais de transição, metais de bloco p, lantanídeos e actinídeos. Em um aspecto, o átomo de metal é selecionado de zinco, cobre, magnésio, cálcio, estrôncio, sódio, níquel e bismuto.

[0024] Em outra modalidade, a porção biologicamente ativa (D) inclui um primeiro grupo funcional e um segundo grupo funcional. Em outra modalidade, a porção química biologicamente ativa (D) inclui um primeiro grupo funcional, um segundo grupo funcional e um terceiro grupo funcional.

[0025] Em outra modalidade, o adjuvante (A) é selecionado a partir de ácidos dicarboxílicos aromáticos, fenóis e catecóis. Em um aspecto, o adjuvante é tirosina.

[0026] Em outra modalidade, x e o da fórmula I têm o mesmo valor. Em outra modalidade, x e o da fórmula I são valores diferentes.

[0027] Em outra modalidade, a porção química biologicamente ativa (D) é selecionada a partir de tri-iodotironina (T3), amoxicilina, cefotetano, furosemida, metotrexato, valsartana, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, meclociclina, oxitetracinoflacinol, oxacinoflacinol, oxacinoflacina, oxacinoflacina, oxacinoflacina, oxacinoflacina, oxacinoflacina, oxacinoflacina, fleroxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, norfloxacina, perfloxacina, ácido pipemídico, ofloxacina e sarafloxacina e combinações dos mesmos. Em um aspecto, a porção química biologicamente ativa (D) é tri- iodotironina (T3). Em outro aspecto, o complexo de acordo com a fórmula I é [Zn(T3)(H2O)]n, [Zn6(T3)(tyr)5]n, [Cu(T3)(H2O)]n, [Mg(T3)-2H2O]n, [Ca(T3)-2H2O]n e [Sr(T3)-4H2O]n.

[0028] Outra modalidade é uma composição farmacêutica que inclui o complexo de fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a composição demonstra uma liberação controlada da porção química biologicamente ativa.

[0029] Outra modalidade é um método de tratamento de um paciente com uma doença, incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo de acordo com a fórmula I ao paciente em necessidade. Em um aspecto, a doença é o hipotireoidismo

[0030] Outra modalidade é um método para aumentar uma propriedade mucoadesiva de uma porção química biologicamente ativa,

incluindo a formação de um complexo de coordenação de metal de acordo com a fórmula I

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0031] A Figura 1 é uma ilustração de como os ligantes endógenos no trato GI superior podem afetar a taxa de hidrólise. Estes incluem HCl (estômago), ácidos biliares e tampões de carbonato (intestino superior).

[0032] A Figura 2 é uma ilustração que mostra grupos funcionais ionizáveis de tri-iodotironina com valores pKa determinados experimentalmente (Sirius). As espécies são gravadas como H 3T3+; H2T3; HT3- ; T3-2.

[0033] A Figura 3 é um modo de coordenação para complexos T3 mononucleares distintos. Uma geometria octaédrica é mostrada para o centro do metal. Geometrias planas quadradas também são incorporadas a alguns dos metais estudados.

[0034] A Figura 4 é um exemplo de complexos de zinco distintos (superior) vs. supramoleculares (inferior) de T3.

[0035] A Figura 5 é uma ilustração de um modo de coordenação que destaca a orientação Cauda-Cabeça/T3-T3, e interações secundárias de ligação de coordenação entre iodeto e Sr, no complexo polinuclear. Essa é uma unidade teórica de repetição para o complexo polinuclear. Embora seja mostrado para um sistema linear, motivos bidimensionais e tridimensionais são possíveis. Além disso, é mostrado um exemplo de uma ligação metal-halogênio entre Sr e I3 de T3.

[0036] A Figura 6 é uma ilustração de fortes interações de ligação (ligações covalentes coordenadas) entre Zn e os átomos doadores de ligante de T32- são mostrados em preto; Interações de ligação fraca (ligações de halogênio) entre o iodo e os átomos aceitadores da ligação X de T32- são mostradas tracejadas em vermelho. Ambos os modos de ligação contribuem para a formação e estabilização do polímero. Estruturas bi e tridimensionais, incluindo estruturas metálicas orgânicas, são possíveis.

[0037] A Figura 7 é um gráfico que mostra a concentração de T3 ao longo do tempo após a administração oral de d-T3 Zn Bis ((HT3-d3)2), d-T3 Zn Poli ([Zn(T3-d3)n] e d-T3 Na (Na(HT3-d3)) a ratos macho Sprague Dawley.

[0038] A Figura 8 é uma estrutura teórica que mostra um motivo de coordenação entre amoxicilina e um cátion de metal divalente que leva à unidade de repetição de um polímero de coordenação. A carga da amoxicilina é -2, obtida pela desprotonação de dois grupos ácidos. A pK a do ácido carboxílico é 6,71; a pKa do fenol é 9,41. Os valores de pKa podem ser alterados em até 2 unidades logarítmicas devido ao efeito de quelação. Isso ocorre quando o cátion metálico estabiliza a carga negativa incipiente durante a desprotonação.

[0039] A Figura 9 é uma estrutura teórica que mostra um motivo de coordenação entre o diânion de cefotetano e um cátion de metal divalente que leva à unidade de repetição de um polímero de coordenação. A carga do cefotetano é -2, obtida por desprotonação de dois grupos de ácido carboxílico. A pKa dos ácidos carboxílicos é estimada em 2 a 3.

[0040] A Figura 10 é uma estrutura teórica que mostra um motivo de coordenação entre o diânion de furosemida e um cátion de metal divalente que leva à unidade de repetição de um polímero de coordenação. A pKa dos ácidos caboxílicos é 3,8; a pKa da sulfonamida é 7,5.

[0041] A Figura 11 é uma estrutura teórica que mostra um motivo de coordenação entre o diânion de metotrexato e um cátion de metal divalente que leva à unidade de repetição de um polímero de coordenação. O pKa dos ácidos carboxílicos são 4,8 e 5,6.

[0042] A Figura 12 é uma estrutura teórica que mostra um motivo de coordenação entre o diânion de tetraciclina e um cátion de metal divalente que leva à unidade de repetição de um polímero de coordenação. A pKa de enol do anel A é 7,8; a pKa do fenol é 9,6.

[0043] A Figura 13 é uma estrutura teórica que mostra um motivo de coordenação entre o diânion de valsartana e um cátion de metal divalente que leva à unidade de repetição de um polímero de coordenação. A pKa do ácido carboxílico é 3,9; a pKa do tetrazol é 9,6.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0044] Os parágrafos a seguir definem mais detalhadamente as modalidades da invenção descritas no presente documento. As seguintes modalidades não devem limitar a invenção ou estreitar o escopo da mesma, uma vez que ficará prontamente aparente para uma pessoa versada na técnica que modificações e adaptações adequadas podem ser feitas sem haver afastamento do escopo da invenção, modalidades ou aspectos específicos descritos no presente documento. Todas as patentes e publicações citadas no presente documento são incorporadas a título de referência em sua totalidade.

[0045] Para fins de interpretação do presente relatório descritivo, os seguintes termos e definições serão aplicados e, sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa. No caso de qualquer definição estabelecida a seguir entrar em conflito com qualquer documento incorporado no presente documento por referência, a definição estabelecida abaixo deve prevalecer.

[0046] O termo “paciente” se refere a qualquer indivíduo, incluindo mamíferos e humanos. O paciente pode ter uma doença ou suspeita de ter uma doença e, então, está sendo tratado com um fármaco. Em alguns casos, o paciente é um mamífero, como um cachorro, galinha, gato, cavalo ou primata. Em alguns casos, o termo “paciente”, conforme usado no presente documento, se refere a um ser humano (por exemplo, um homem, uma mulher ou uma criança). Em alguns casos, o termo “paciente”, conforme usado no presente documento, se refere a um animal de laboratório de um estudo de modelo animal. O paciente ou indivíduo pode ser de qualquer idade, sexo ou combinação dos mesmos.

[0047] Os termos “ingrediente ativo”, “ingrediente farmacêutico ativo”, “agente bioativo”, “porção química biologicamente ativa” ou “agente terapêutico”, conforme usados no presente documento, se referem a um agente farmacêutico, ingrediente ativo, composto, substância ou fármaco, composições ou misturas destes, que proporcionam um efeito farmacológico, frequentemente benéfico. O ingrediente ativo pode ser qualquer sal, hidrato, forma cristalina ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0048] O termo “formulação” ou “composição”, conforme usado no presente documento, se refere ao ingrediente ativo ou fármaco em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0049] Os termos “dosagem” ou “dose”, conforme usados no presente documento, denotam qualquer forma da formulação do ingrediente ativo que contém uma quantidade suficiente para produzir um efeito terapêutico com uma única administração.

[0050] O termo “troca de ligante” ou “reação de troca de ligante”, conforme usado no presente documento, se destina a abranger todas as formas de reações de troca de ligante, incluindo hidrólise, quando o ligante de troca é água.

[0051] O termo “liberação controlada”, conforme usado no presente documento, se refere a uma composição que libera um ingrediente ativo em uma taxa mais lenta do que uma formulação de liberação imediata sob condições fisiológicas ou em um teste in vitro.

[0052] O termo “liberação imediata”, conforme usado no presente documento, se refere a uma composição que libera a maioria de um ingrediente ativo após a administração (por exemplo, mais de 50% do ingrediente ativo).

[0053] O termo “liberação prolongada”, conforme usado no presente documento, se refere a uma composição que libera um ingrediente ativo ao longo de um período prolongado de tempo, por exemplo, minutos, horas ou dias, de modo que menos que todo o ingrediente ativo seja liberado inicialmente. Uma taxa de liberação prolongada pode fornecer, por exemplo, uma liberação de uma certa quantidade especificada de um fármaco ou ingrediente ativo de uma forma de dosagem, durante um determinado período, sob condições fisiológicas ou em um teste in vitro.

[0054] O termo “tratar” se refere à administração de uma terapia em uma quantidade, maneira ou modo eficaz para melhorar uma afecção, sintoma ou parâmetro associado a um distúrbio. Em algumas modalidades, o composto descrito no presente documento é usado para tratar um paciente com uma doença que necessite de tratamento.

[0055] Conforme usado no presente documento, “um” ou “uma” significa um ou mais, salvo quando especificado de outro modo.

[0056] Em algumas modalidades, é um complexo de coordenação de metal supramolecular de acordo com a fórmula I [MxDoApWq]n,

[0057] em que:

[0058] M é um átomo de metal;

[0059] D é uma porção biologicamente ativa que compreende pelo menos dois grupos funcionais que têm capacidade coordenação para um metal bivalente;

[0060] A é uma segunda porção ou adjuvante biologicamente ativo;

[0061] W é H2O;

[0062] x é um número inteiro de 1 a 10;

[0063] o é um número inteiro de 1 a 10;

[0064] uma razão entre p e x é de cerca de 1/1.000 a cerca de 1.000/1;

[0065] q é zero ou um número inteiro de 1 a 20; e

[0066] n é um número inteiro maior ou igual a 2.

[0067] Em uma modalidade, A é uma segunda porção química biologicamente ativa que seja qualquer porção química biologicamente ativa adequada que seja descrita adicionalmente no presente documento. Em outra modalidade, A é um adjuvante adequado que é descrito adicionalmente no presente documento.

[0068] Em outra modalidade, x é 1. Em outra modalidade, x é 2. Em outra modalidade, x é 3. Em outra modalidade, x é 4. Em outra modalidade, x é 5. Em outra modalidade, x é 6. Em outra modalidade, x é

7. Em outra modalidade, x é 8. Em outra modalidade, x é 9. Em outra modalidade, x é 10.

[0069] Em outra modalidade, o é 1. Em outra modalidade, o é 2. Em outra modalidade, o é 3. Em outra modalidade, o é 4. Em outra modalidade, o é 5. Em outra modalidade, o é 6. Em outra modalidade, o é

7. Em outra modalidade, o é 8. Em outra modalidade, o é 9. Em outra modalidade, o é 10.

[0070] Em outra modalidade, p é 0. Em outra modalidade, p é um número inteiro maior ou igual a 1. Em outra modalidade, p é

1. Em outra modalidade, p é 2. Em outra modalidade, p é 3. Em outra modalidade, p é 4. Em outra modalidade, p é 5. Em outra modalidade, p é 6. Em outra modalidade, p é 7. Em outra modalidade, p é 8. Em outra modalidade, p é

9. Em outra modalidade, p é 10.

[0071] Em outra modalidade, q é 0. Em outra modalidade, q é um número inteiro maior ou igual a 1. Em outra modalidade, q é

1. Em outra modalidade, q é 2. Em outra modalidade, q é 3. Em outra modalidade, q é 4. Em outra modalidade, q é 5. Em outra modalidade, q é 6. Em outra modalidade, q é 7. Em outra modalidade, q é 8. Em outra modalidade, q é

9. Em outra modalidade, q é 10. Em outra modalidade, q é 11. Em outra modalidade, q é 12. Em outra modalidade, q é 13. Em outra modalidade, q é 14. Em outra modalidade, q é 15. Em outra modalidade, q é 16. Em outra modalidade, q é 17. Em outra modalidade, q é 18. Em outra modalidade, q é 19. Em outra modalidade, q é 20.

[0072] Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 1. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a

2. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 5. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 10. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 50. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 100. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 100. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a

500. Em outra modalidade, n é um número inteiro maior ou igual a 1.000.

[0073] Em outra modalidade, uma razão entre p e x é de cerca de 1:750 a cerca de 750:1. Em outra modalidade, uma razão entre p e x é de cerca de 1:500 a cerca de 500:1. Em outra modalidade, uma razão entre p e x é de cerca de 1:100 a cerca de 100:1. Em outra modalidade, uma razão entre p e x é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1. Em outra modalidade, uma razão entre p e x é de cerca de 1:5 a cerca de 5: 1. Em outra modalidade, uma razão entre p e x é de cerca de 1:1.

[0074] Outra modalidade descrita no presente documento são complexos de tri-iodotironina (T3) coordenados com metal de acordo com a fórmula I. Esses complexos produzem concentrações plasmáticas de T3 semelhantes ao estado normal (eutroide) com uma dosagem diária. Os complexos metalo-T3 são projetados para prolongar o tempo de trânsito através do trato gastrointestinal, em que as moléculas de T3 são gradualmente liberadas do complexo metálico por meio de uma reação de troca de ligante e absorvidas pela corrente sanguínea. O processo de troca de ligante modula a taxa de entrega e, portanto, a taxa de absorção.

[0075] Essa absorção modulada é realizada formando-se complexos poliméricos compostos de íons de metais di e trivalentes com um diânion polidentado de T3. Embora os aminoácidos possam se ligar a cátions como um ligante monodentado, bidentado ou tridentado, o modo de coordenação tridentado é estericamente desfavorável quando envolve apenas os três átomos de ligante do grupo de aminoácidos. Em contrapartida, entre os aminoácidos naturais, Tyr e T3 podem atuar como ligantes tridentados por meio da participação adicional do grupo fenol. O grupo fenol é um sítio de ligação de metal potencial e, portanto, pode estar envolvido na coordenação catiônica. Quando o grupo fenol é desprotonado, o mesmo influencia o modo de coordenação e favorece a formação de estruturas supramoleculares versus discretas. A estabilidade do primeiro e, portanto, a cinética de hidrólise, é controlada pela escolha do metal e do fenômeno de interações inter-T3 significativas, conforme descrito a seguir.

[0076] O fenol de T3 (pKa 8,94) pode ser desprotonado gerando um ligante dianiônico. Desse modo, outro átomo de ligante está disponível para a coordenação de cátions. Consequentemente, esses diânions T3-2 são divalentes, com cargas negativas nas extremidades opostas, o que permite a conexão de unidades a cadeias, e espécies bi e tridimensionais de ordem superior. Os diânions de T3-2 atuam como ligantes de ponte por meio de grupos funcionais no carbono α na cabeça da molécula, e o oxigênio fenolato na cauda (consultar as Figuras 4 e 5). Esse motivo de coordenação foi observado para o aminoácido tirosina com vários metais.

[0077] As constantes de formação dos metais do bloco s 2 com ligantes de aminoácidos mono- e bidentados são baixas, tornando- os suscetíveis à hidrólise em meio aquoso. Os complexos de coordenação de metais de transição com espécies monovalentes de T3 podem render estruturas poliméricas por meio de ligações intermoleculares entre subunidades distintas de M2+(HT3-1)2. No entanto, os mecanismos de ligação supramolecular nesses casos envolvem interações não covalentes, tais como ligações de hidrogênio relativamente fracas. Os mesmos mais resistentes à hidrólise em meio aquoso do que os complexos de bloco s, porém às vezes não produzem uma liberação suficientemente prolongada de T3 in vivo.

[0078] Sem rejeitar a abordagem monovalente HT3 -1, uma nova abordagem para preparar complexos poliméricos de T3 adequados para liberação controlada in vivo de T3 foi desenvolvida produzindo-se uma forma tridentada de T3 com capacidade para ligação com íons metálicos. Essa forma tridentada de T3 (T32-) gerada por meio de dois grupos funcionais ionizáveis (aminoácido e fenol) pode formar duas ligações covalentes coordenadas com um metal, o que resulta em espécies supramoleculares unidimensionais, bidimensionais ou tridimensionais. Os complexos desse tipo, em que o polímero é composto de monômeros covalentemente coordenados, são superiores aos compostos supramoleculares montados por meio de interações não covalentes entre complexos discretos para entregar T3 administrado por via oral de uma forma farmacocinética controlada.

[0079] Portanto, uma modalidade da presente invenção é o fato de que uma nova classe de complexo da forma [M(T3)] foi produzida em que M elementos de bloco s1 e s2; metais de transição; elementos de bloco p, incluindo, porém sem limitação, Sn, Pb e Bi; Actinídeos e Lantanídeos; aglomerados de metais e outras espécies catiônicas, e T3 é o diânion da tri-iodotironina (T32-). Outra modalidade da presente invenção é fato de que esses complexos supramoleculares da forma [M (T3)] n tenham propriedades mucoadesivas superiores. Outra modalidade da presente invenção é o fato de que as propriedades mucoadesivas e de troca de ligante inerentes aos complexos [M(T3)]n são traduzidas em uma formulação SR de T3 com capacidade para produzir condições eutireoidianas em pacientes com hipotireoidismo.

BASES DE MUCOADESÃO E SISTEMAS DE ENTREGA DE FÁRMACOS MUCOADESIVOS.

[0080] A mucoadesão é o fenômeno pelo qual duas superfícies, dentre as quais uma é o muco ou uma membrana mucosa e a outra é a superfície de um fármaco ou sistema de administração de fármacos, são mantidas juntas durante longos períodos de tempo por forças interfaciais.

[0081] Ao longo das últimas décadas, a entrega de fármacos mucoadesivos foi desenvolvida devido à capacidade que essas formas de dosagem têm de adesão a uma superfície mucosa, o que permite a retenção prolongada no local da aplicação de um fármaco e proporciona uma taxa controlada de liberação do fármaco para um melhor resultado terapêutico. (1)

Para que a adesão ocorra, as moléculas geralmente se unem na interface mucoadesiva; as ligações mais fortes surgem de ligações iônicas, covalentes e de hidrogênio. (2) A mucoadesão resulta em um tempo de trânsito mais lento no intestino, o que confere um período sustentado de absorção no trato gastrointestinal.

[0082] As mucoadesivas são geralmente macromoléculas que contêm numerosos grupos formadores de ligações de hidrogênio, com capacidade para interagir com a superfície da mucosa carregada negativamente. (Smart, 2005) A superfície mucosa é rica em glicoproteínas e oligossacarídeos, ligantes com funcionalidade de doação de elétrons. Os mesmos incluem ácido siálico, sialoglicoproteínas, uronatos e aminoácidos, tais como histidina (imidazol) e cisteína (tiolato).

LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS POR MEIO DE COMPLEXOS DE COORDENAÇÃO DE METAL.

[0083] Sem se ater a uma única abordagem, geralmente, com uma liberação controlada, o fármaco administrado por via oral por meio de coordenação de metal de um ligante de fármaco utiliza princípios conhecidos de mucoadesão e química de coordenação. (Lawrance, 2010) A título de ilustração apenas, considerar o Produto Farmacêutico Coordenado por Metal (MCP) como um pró-fármaco. Desse modo, o processo de liberação e absorção modificada do fármaco pode ser visto como envolvendo três processos distintos: A) Mucoadesão a uma área do trato GI, B) Troca controlada do ligante do fármaco do MCP, seguido por C) Absorção do fármaco de referência liberado. I. MUCOADESÃO DE COMPLEXOS T3 COORDENADOS DE METAL.

[0084] As mucoadesivas são geralmente macromoléculas que contêm numerosos grupos formadores de ligações de hidrogênio, com capacidade para interagir com a superfície da mucosa carregada negativamente. A superfície mucosa é rica em glicoproteínas e oligossacarídeos, ligantes com funcionalidade de doação de elétrons. Os mesmos incluem ácido siálico, sialoglicoproteínas, uronatos e aminoácidos, tais como histidina (imidazol) e cisteína (tiolato).

[0085] Os produtos farmacêuticos coordenados com metal têm propriedades mucoadesivas quando (1) são poliméricos ou formam agrupamentos; ou (2) interagem com a membrana mucosa.

[0086] 1. Os polímeros de coordenação, redes de polímero e agrupamentos são feitos de ligantes neutros ou aniônicos com pelo menos dois locais doadores (ou seja, ligantes multitópicos). Esses ligantes coordenam íons metálicos ou agregados com pelo menos dois sítios aceitadores, de modo que pelo menos um arranjo unidimensional seja possível. Dependendo do número de átomos doadores e de sua orientação no ligante, e do número de coordenação do nó, diferentes construtos unidimensionais (1D), bidimensionais (2D) e tridimensionais (3D) podem ser sintetizados. Os polímeros de coordenação também podem se formar quando um ligante tem vários locais de coordenação que atuam como pontes entre vários centros de metal. Por exemplo, a tirosina possui três grupos funcionais com capacidade para formar ligações de coordenação de metal; dois locais de coordenação são possíveis (aminoácido e fenolato); e polímeros de coordenação de tirosina são conhecidos. T3 não apenas atende a essa exigência como também possui motivo de coordenação idêntico (aminoácido e fenol). T3, diferentemente da tirosina, também pode formar ligações de metal-halogênio que introduzem outro modo de ligação que pode contribuir para as estruturas supramoleculares.

[0087] Uma modalidade da presente invenção é o fato de que, sob determinadas condições e/ou com determinados metais, os complexos coordenados de metal polimérico insolúvel de T3 são produzidos. A natureza insolúvel de tais complexos metalo-T3 fornece um meio para a entrega oral de T3 coordenado com metal (MC-T3) para o trato GI, onde é adsorvido e liberado por meio de troca de ligante. Além disso, devido à multiplicidade de sítios de ligação transmitidos por materiais supramoleculares, o MC-T3 supramolecular pode exibir propriedades mucoadesivas muito fortes. Desse modo, em algumas modalidades de acordo com os presentes ensinamentos, o complexo MC-T3 tem uma estrutura polimérica ou supramolecular.

[0088] 2. A mucoadesão é uma propriedade de muitos complexos metálicos devido à interação do metal, que atua como um ácido de Lewis, com componentes aniônicos da mucosa. A mucoadesão depende do metal, da estrutura do complexo e do tamanho e carga das partículas do fármaco. A mucoadesão prolonga o tempo de residência de um fármaco no trato gastrointestinal. A MC-T3 interage com a mucosa por uma variedade de mecanismos adicionais, incluindo, porém sem limitação a: ligação covalente coordenada, ligação de hidrogênio, ligação de halogênio, ligação de metal- halogênio, interações eletrostáticas e tamanho da partícula.

[0089] 2a. Ligação covalente coordenada: Os centros metálicos carregados positivamente podem se ligar à membrana mucosa formando ligações coordenadas covalentes com ligantes encontrados na superfície da mucosa. Esse é um mecanismo adicional, subexplorado, para mucoadesão entre duas superfícies. Por exemplo, subdopato de bismuto (BSD), um polímero de coordenação bismuto-levodopa, demonstrou adesão e uma liberação prolongada de levodopa em vários modelos animais. T3 (aminoácido e fenol) tem modos de coordenação semelhantes à levodopa (aminoácido e catecol), e os complexos de coordenação de T3 se comportam de maneira semelhante. Embora seja difícil formar complexos poliméricos entre T3 e bismuto (presumivelmente, devido ao impedimento estérico entre bismuto e iodo-3 de T3), complexos com uma ampla gama de metais menores são uma modalidade da presente invenção. (O bismuto é o maior metal não radioativo da tabela periódica.) Esses metais também interagem com os ligantes da mucina.

[0090] 2b. Ligação de Hidrogênio. As glicoproteínas em geral, incluindo a camada de glicoproteína da mucosa, possuem doadores de ligações de hidrogênio com capacidade para se ligar com aceitadores de ligações de hidrogênio de T3 (O, N, I). O empacotamento cristalino de estado sólido de hormônios da tiroide mostra extensa ligação a H que envolve geralmente o grupo amina, 4’-OH, um grupo ácido carboxílico e H 2O de cristalização. Essas porções químicas de T3 interagem com a mucosa como uma modalidade da presente invenção.

[0091] 2c. Ligação de Halogênio. A camada mucosa é composta por muitos aceitadores de ligações de halogênio (O, N, S) com capacidade para formar ligações de halogênio com os iodos de T3 (Mugesh, 2016). Essas interações são denominadas de ligações de halogênio devido ao fato de o potencial negativo de um aceptor interagir com o orifício σ carregado positivamente de um átomo de halogênio. Uma característica interessante do empacotamento de cristais dos hormônios da tireoide são as interações não covalentes I ··· I, nas quais o halogênio pode atuar tanto como aceitador quanto um doador de ligação de halogênio. Dependendo dos contatos angulares dos átomos de halogênio envolvidos na interação, dois tipos diferentes de interação X ··· X foram propostos. Os contatos do tipo II são geralmente reconhecidos pelos arranjos perpendiculares das duas ligações C−X, isto é, θ1 ≈ 180° e θ2 ≈ 90°. Essas interações são denominadas de ligações de halogênio devido ao fato de que o potencial negativo lateral de um halogênio interage com o orifício σ carregado positivamente do outro átomo de halogênio. Para iterações do tipo I, |θ1 − θ2| deve estar entre 0° e 15°, ao passo que para iterações do tipo II, |θ1 − θ2| deve ser maior que 30°.

[0092] 2d. Ligação metal-halogênio: ligação metal- halogênio descreve uma ligação fraca não covalente (na ordem da ligação de hidrogênio). A ligação é formada entre a carga positiva de um metal interagindo com a carga negativa induzida de um halogênio. A carga positiva em um halogênio está altamente localizada na área conhecida como orifício sigma. O restante do átomo tem uma carga líquida negativa, devido à eletronegatividade dos halogênios. Espera-se que uma ligação metal-halogênio seja mais forte em redes moleculares nas quais o metal não é protegido por moléculas de solvente, ou seja, um complexo de coordenação. Em um sal, as moléculas de água estão na esfera de coordenação interna do metal, minimizando a força da ligação metal-halogênio.

[0093] 2e. Interações eletrostáticas: A mucoadesão é uma consequência das interações entre a camada de muco da mucosa e os polímeros mucoadesivos. Isso dependente muito do muco e da estrutura do polímero, incluindo cargas do mesmo. Além disso, sabe-se que a camada de glicosaminoglicano, que recobre a superfície da mucosa intestinal, é tem alta carga negativa.

[0094] Portanto, medindo-se o potencial zeta de dispersões de polímero, pode-se obter uma visão das interações eletrostáticas durante a mucoadesão. Por exemplo, o potencial zeta (ϛ) para polímeros de coordenação, preparado entre o bismuto e a levodopa, foi determinado como positivo (ϛ = +17 mV). Quando o BSD foi aplicado manualmente no tecido do cólon bovino, o material aderiu ao tecido após a lavagem com fluido intestinal simulado. A levodopa não coordenada não foi mantida. Essa experiência demonstra as propriedades mucoadesivas inerentes a um complexo de coordenação de metal supramolecular, que é uma modalidade da presente invenção.

[0095] 2f. Tamanho da partícula: Geralmente, quanto menor for a partícula, maior será a área de superfície da partícula em relação à massa da mesma e, portanto, maior será a mucoadesão.

[0096] Uma modalidade da presente invenção é o fato de que todos os tipos de ligação descritos sejam reforçados pelo agrupamento das moléculas T3 ocasionado devido à coordenação de metal. Muitas dessas mesmas interações são responsáveis pela formação de estruturas ordenadas superiores quando ocorrem entre as moléculas MC-T3. Outra modalidade da presente invenção é o fato de que o aumento da resistência dessas ligações minimiza a solubilidade. Uma outra modalidade adicional da invenção é o fato de que a baixa solubilidade combinada com os pontos aprimorados de fixação entre o metal polimérico T3 complexo e a camada de glicoproteína de glicose confere propriedades mucoadesivas únicas e inesperadas ao complexo de metal polimérico T3. As interações de ligação não covalente entre as moléculas MC- T3 e a mucosa biológica são responsáveis pelas propriedades mucoadesivas desses materiais. Quanto mais locais de ligação entre as moléculas e o revestimento da mucosa, maior será a mucoadesão. Desse modo, as estruturas poliméricas, tais como as incorporadas na presente invenção, têm propriedades mucoadesivas mais fortes que suas congêneres mononucleares das mesmas. Uma modalidade da presente invenção é o fato de que a mucoadesão e a formação de estruturas maiores têm um grande impacto na absorção de T3 e na taxa de absorção quando o composto MC-T3 é administrado ao intestino. II. LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACO DOS COMPLEXOS T3 COORDENADOS POR METAL.

[0097] A abordagem geral para a liberação controlada do fármaco via MCPs é utilizar princípios conhecidos da química de coordenação para modificar a taxa de hidrólise (liberação) do ligante do fármaco da matriz de coordenação. A hidrólise depende de muitos fatores, incluindo:

[0098] 1. Estabilidade termodinâmica do complexo

[0099] 2. pH

[0100] 3. Ligantes endógenos

1. ESTABILIDADE TERMODINÂMICA DOS COMPLEXOS DE COORDENAÇÃO DE T3.

[0101] T3 é um aminoácido. Os aminoácidos oferecem uma grande flexibilidade como ligantes, uma vez que cada molécula possui pelo menos três átomos altamente eletronegativos (dois átomos de oxigênio no grupo carboxilato mais um átomo de nitrogênio no grupo amino) que podem atuar como átomos doadores de ligante. Isso permite a coordenação de cátions com diferentes propriedades químicas (tais como carga ou raio iônico). Vários modos de coordenação com metais são conhecidos. Os aminoácidos podem atuar como monodentados, bidentados, tridentados e ligantes de ponte. Como um ligante de ponte, os mesmos podem se ligar por meio de um átomo de ponte (denotado como O, O) ou dois átomos de ponte diferentes (denotados como O, N ou O, OO).

[0102] Os aminoácidos em geral formam compostos de coordenação bidentados com o uso do conjunto de átomos doadores (O,N). Uma modalidade da presente invenção é o fato de que os metais usados para formar complexos de coordenação supramolecular com o ligante T3 2- bidentado incluem elementos de bloco s1 e s2; metais de transição, metais de bloco p, incluindo Sn e Bi; e os lantanídeos e actinídeos.

[0103] A faixa de diferentes conectividades dentro dos poliedros de coordenação dos cátions metálicos é considerável. As unidades distintas são frequentes, por exemplo, complexos mono, di, triucleares etc. Além disso, o poliedro de coordenação do metal mais os ligantes circundantes podem formar um bloco de construção químico do qual surgem estruturas de ordem superior. Essas unidades são compostas por complexos de coordenação distintos que podem ser montados em estruturas covalentes de coordenadas infinitas, tais como cadeias unidimensionais, camadas bidimensionais ou estruturas tridimensionais.

[0104] A montagem desses blocos de construção de aminoácidos coordenados por metal em estruturas de ordem superior, incluindo complexos poliméricos, é amplamente controlada por interações de ligação não covalentes entre complexos discretos. Entre os mesmos, estão a ligação de hidrogênio e halogênio, ligação de metal-halogênio, interação π-π aromático e interações de anel aromático-metal.

[0105] A tri-iodotironina tem um cordiforo semelhante à L-tirosina. Para L-tirosinatos, vários complexos foram relatados, dentre os quais todos compreendem cátions divalentes em combinação com dois ânions monovalentes Tyr-1. A maioria das espécies compreende unidades isoladas, como nos complexos de níquel e paládio, embora bis-(L-tirosinato)-cobre tenha uma estrutura em cadeia.

[0106] Exemplos ilustrativos de uma estrutura polimérica de coordenação unidimensional com base nos complexos de coordenação distintos como blocos de construção existem em {[Zn(tyr)2(H2O)]H2O}n e [Cu(tyr)2]n. Consequentemente, a tirosina atua como um ligante de ponte. No caso do exemplo de Zn, o polímero de coordenação é criado como uma cadeia sem fita com coordenação trans do grupo carboxilato. Em contrapartida à estrutura polimérica 1D sem fita do complexo Zn, [Cu(tyr) 2]n tem uma disposição helicoidal à esquerda. A razão mais importante para a formação da estrutura sem cadeia de Zn-Tyr e da estrutura helicoidal de Cu-Tyr é uma estereogeometria diferente do grupo carboxilato em ponte na esfera de coordenação dos íons Zn2+ e Cu2+. Uma coordenação trans resulta na cadeia sem cadeia, ao passo que a coordenação cis facilita a estrutura helicoidal.

[0107] Estudos da interação do ânion L-tirosinato com os íons metálicos induzem ao entendimento da formação do complexo e da estabilidade de seus complexos no estado sólido e em solventes. A formação dos complexos é controlada pela acidez da solução, que está relacionada aos valores pKa (2,2 para COOH e 9,1 para grupos NH 3+). O modo de coordenação mais típico da L-tirosina é através do N amino e um dos átomos O do grupo carboxilato, que pode ser acompanhado pelo modo µ-ponte do grupo carboxilato. A diversidade dos modos de ligação desses grupos gera estruturas monoméricas, diméricas e metal-orgânicas (MOFs). Curiosamente, os átomos de oxigênio fenolato também foram envolvidos na coordenação dos íons de metais, aplicando-se a síntese em condições solvotérmicas com pH 9 a 10 para a desprotonação do grupo fenóxi.

[0108] Os compostos descritos na presente invenção podem constituir Materiais Orgânicos de Metal (MOMs) e/ou Estruturas Orgânicas de Metal (MOFs). Uma modalidade adicional da presente invenção é o fato de que inerente nesses MOMs e/ou MOFs podem ser produzidos muitos complexos de ligantes misturados de T3 com moléculas estruturalmente semelhantes, tais como a tirosina. Ligante misturado ou complexos ternários são complexos nos quais o íon metálico possui dois ou mais tipos de ligantes em sua esfera de coordenação. Esses compostos de ligantes misturados T3 de um material orgânico metálico, compostos de uma mistura de T3 e tirosina (x/y), terão uma liberação que é posteriormente atrasada e controlada pela razão entre T3 (x = 1) e o ligante (y = 1 a ∞).

[0109] A química conhecida de complexos de aminoácidos metálicos e estudos de dissolução in vitro de numerosos MCPs sintetizados indicam que a hidrólise do ligante é geralmente bifásica em relação ao pH. Nas faixas de pH mais baixas do estômago, a hidrólise é rápida. Devido ao fato de que o pH é altamente variável (pH = 1 a 5), dependendo do estado de alimentação/jejum, a cinética de liberação também é variável. No duodeno, entretanto, o pH é mais alto (> 5,5) e flutua minimamente com o estado de alimentação/jejum. A liberação do fármaco é mais lenta e menos variável. A entrega ao estômago (cápsulas de gel) ou duodeno (cápsulas revestidas com Eudragit®) permite o controle do pH no local da liberação do fármaco. Em pH alto (>10), a hidrólise também ocorre.

3. LIGANTES ENDÓGENOS:

[0110] A presença de ligantes endógenos, que competem pela coordenação, também afeta a taxa de hidrólise. Os ligantes concorrentes no trato GI incluem HCl (estômago), ácidos biliares e tampões de carbonato (intestino superior). O esquemático teórico da Figura (1) ilustra muitos desses fatores.

[0111] Em outra modalidade da presente invenção, são fármacos que possuem dois grupos funcionais com capacidade para coordenar com um metal divalente (isto é, bidentado) que podem formar estruturas supramoleculares, conforme descrito no presente documento. Exemplos adicionais e não limitativos de fármacos que são bidentadas e, portanto, podem formar complexos supramoleculares com metais divalentes ou multivalentes são amoxicilina, cefotetano, furosemida, metotrexato, tetraciclina e valsartana (consultar Figuras 8 a 13).

[0112] Fármacos, tais como valsartana e outro derivado de tetrazol que contém grupos ácido (pKa = 4,73) e carboxílicos (pKa

= 3,9) que tornam o composto solúvel na faixa de pH neutro são candidatos a complexos de coordenação de metal supramolecular descritos no presente documento. Devido a esses valores pKa do composto, o valsartana existe como solução em valores de pH fisiológicos como o ácido não dissociado, o monoânion e o diânion. Aumentando-se o pH de 4 para 6, a solubilidade de valsartana aumenta por um fator de cerca de 1.000, porém favorece a forma aniônica e diminui a lipofilicidade, portanto, a taxa de absorção do valsartana é influenciada pelo pH intestinal ao longo do trato (GI). A dissolução in vitro é completa e rápida em pH 5,0 e acima. Uma vez que o valsartana tem solubilidade dependente do pH, o mesmo pertence a um caso especial em um sistema de classificação geral proposto que categoriza os medicamentos em relação às suas propriedades biofarmacêuticas e de absorção. No sistema de classificação biofarmacêutica, o valsartana foi classificado como fármaco da Classe III com baixa permeabilidade, metabolismo insuficiente e alta solubilidade. O pKa do Valsartana varia com a porcentagem de acetonitrila em misturas de ACN:água, com 60% de ACN, o pKa do grupo carboxila é 5,321 e o do tetrazol é 6,189 com 55% de ACN, o pKa do grupo carboxila é 5,143 e o grupo tetrazol tem pKa de 6,163. Sob a influência de 50% de ACN, o pKa do grupo carboxila é 4,982 e o do tetrazol é 6,6130. O valsartana possui biodisponibilidade de cerca de 25% devido à sua natureza ácida. Devido à sua natureza ácida, é pouco solúvel no ambiente ácido do GIT e é absorvido pela parte superior do GIT que é ácido por natureza e o Valsartana é 0,18 g/l solúvel em água a 25 °C. Em uma solução tamponada, um sal dianiônico é formado devido ao qual sua solubilidade é aumentada. No tampão de fosfato (pH 8,0), o valsartana é 16,8 g/l solúvel a 25 °C.

[0113] As quinolonas representam outra classe exemplificativa de compostos que podem ser usados para formar um complexo de coordenação de metal supramolecular descrito no presente documento. Por exemplo, o grupo piperazínio é desprotonado em pKa1 deixando uma amina neutra. Embora não seja um diânion, esses compostos ainda podem formar polímeros de coordenação por meio da ligação da amina neutra N e do carboxilato O com metais de transição.

Sem se limitar aos exemplos acima, os seguintes fármacos também são bidentados e podem formar estruturas supramoleculares com metais divalentes ou multivalentes e, portanto, são também outra modalidade da presente invenção que são fornecidas na tabela 1 abaixo.

TABELA 1

Composto pKa 1 pKa 2 pKa 3 Tetraciclinas Clortetraciclina 3,33 7,55 9,33 Demeclociclina 3,37 7,36 9,44 Doxiciclina 3,02 7,97 9,15 Meclociclina 4,05 6,87 9,59 Oxitetraciclina 3,22 7,46 8,94 Tetraciclina 3,32 7,78 9,58 Quinolonas Ciprofloxacina 6,42 8,29 Danofloxacina 6,07 8,56 Dioxacina 5,66 7,24 Enoxacina 6,00 8,50 Enrofloxacina 3,85 6,19 Fleroxacina 5,46 8,00 Lomofloxacina 5,00 6,25 9,00 Marbofloxacino 5,69 8,02 Nemfloxacina 6,22 8,38 Pefloxacina 6,21 7,87 Ácido pipemídico 5,42 8,18 Ofloxacina 6,22 7,81 Sarafloxacina 5,62 8,18 Outros fármacos Amoxicilina 6,71 9,41 Cefotetano aproximadamente 2 aproximadamente 3 Furosemida 3,8 7,5 Metotrexato 4,8 5,6 Valsartana 3,9 4,7

EXEMPLOS EXEMPLO 1.

[0114] Preparação de Zn (HT3)2. Zinco de Bis-T3. Na(HT3) (250 mg, 0,371 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 50 ml e dissolvido em metanol (35 ml). Uma solução de ZnCl 2 em metanol (25,2 mg, 0,185 mmol, Observação 1) foi adicionada por gotejamento (200 μl durante 8 minutos). Um precipitado se formou imediatamente. A reação foi agitada 19 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sem vácuo; lavado com metanol (2x10 ml) e seco sob vácuo (temperatura ambiente, 0,07 kPa (0,07 kPa (0,5 torr)) para produzir um sólido incolor. Rendimento de 189,1 mg (0,139 mmol com base em Zn putativo (HT3)2, 1.365,4 g/mol); 37%.

[0115] Observação 1: A solução metanólica de ZnCl 2 foi preparada concentrando-se uma solução de THF de ZnCl2 (0,7 M, 265 μl, 0,185 mmol) em um frasco de 7,39 ml (2 dram) e adicionando-se metanol (5 ml).

[0116] Observação 2: H2T3 e NaHT3 são obtidos da Aldrich e usados sem purificação adicional. Ensaio de H 2T3: O ensaio para a H2T3 (HPLC) é de 92,2% (teórico para o Zn (HT3)2 -MeOH é 93,1%). Análise de C, H, N, Zn: Galbraith, melhor ajuste com o uso de Jasper. Para o Zn(HT3)2- MeOH observado (teoria) C 26,06 (26,65); H 1,83 (1,88); N 1,96 (2,00); Zn 4,51 (4,68). RMN de 1H: o Composto de (d6-DMSO) é solúvel (5 mg/ml). δ 7,84 (s; 2H), 7,03 (d; J=4,0 Hz; 1H), 6,81 (d; J=8,0 Hz; 1H), 6,62 (dd; J=4,0 Hz, 8,0 Hz; 1H), 3,51 (br s; 1H), 3,23 (br m; 1H), 2,66 (br m; 1H EXEMPLO 2.

[0117] Preparação de [Zn(T3)(H2O)]n. Poli-Zinco-T3, um complexo polinuclear putativo. H 2T3 (200 mg, 307 µmol) foi pesado em um balão de fundo redondo de 50 ml e suspenso em metanol (20 ml). NaOH aquoso 1 M (615 μl, 615 μmol) foi adicionado por gotejamento por uma pipeta e agitado até que todo T3 se dissolvesse (5 min). ZnCl 2 em MeOH (5,00 ml, 308 μmol; consultar a Observação 1) foi adicionado por gotejamento com agitação à solução de Na2T3 (200 μl por vez durante 8 minutos). Um precipitado branco foi formado, e a reação foi agitada durante 19 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sem vácuo, lavado com metanol (2 x 10 ml) e seco em forno a vácuo (à temperatura ambiente, 0,07 kPa (0,5 torr)). Rendimento 207 mg (283 μmol, 92,2% com base em [Zn(T3)(H2O)]n, 732,4 g/mol).

[0118] Observação 1: Uma solução metanólica de ZnCl2 (61,6 mM) foi preparada adicionando-se 440 μl (308 μmol) de 0,7 M de ZnCl2 em THF a um frasco de 7,39 ml (2 dram); secando-se sob nitrogênio; em seguida, dissolvendo-se novamente em 5 ml de metanol. Observação 2: O composto não era visivelmente solúvel em MeOH, DMSO ou H 2O. A solubilidade de Na2T3 em MeOH é superior a 50,0 mg/ml (71,9 mM; 695 g/mol). A solubilidade metanólica de ZnCl2 é superior a 8,40 mg/ml (61,6 mM; 136,4 g/mol). Ensaio de H2T3: O ensaio de H2T3 (HPLC), é de 87,3% (teórico para o Zn (T3)(H 2O) é de 88,6%). Análise de C, H, N, Zn: Galbraith, melhor ajuste com o uso de Jasper. Para Zn (T3)(H2O), observados (teoria): C 24,41 (24,60); H 1,45 (1,65); N 1,79 (1,91); Zn 8,20 (8,93). EXEMPLO 3.

[0119] Preparação de [Zn6(T3)(tyr)5]n. Poli- (Hexazinco-T3-pentatirosina). H2T3 (250 mg, 384 µmol) e H2Tyr (tirosina, 348,4 mg, 1.923 mol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 200 ml e suspenso em metanol (100 ml). A quantidade total do ligante (H 2T3 + H2tyr) foi

2.307 μmol, e a razão entre H 2T3/H2tyr foi 1/5. KOH metanólico 1 M (4.615 μl,

4.615 μmol) foi adicionado por gotejamento por meio de uma pipeta e agitado até que todo o sólido fosse dissolvido (30 minutos). ZnCl 2 em MeOH (Observação 1, 20,0 ml, 2.307 μmol; consultar a Observação 1) foi adicionado por gotejamento por meio de um funil de adição durante de 15 minutos. Um precipitado branco foi formado, e a reação foi agitada durante 19 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sem vácuo, lavado com metanol (2 x 20 ml) e seco sob vácuo (à temperatura ambiente 0,07 kPa (0,5 torr)). Rendimento de 476 mg (283 μmol, 64,3% com base em [Zn 6(T3)(tyr)5]n (1.937,4 g/mol).

[0120] Observação: A solução metanólica de ZnCl2 foi preparada concentrando-se uma solução de THF de ZnCl2 (0,7 M, 3.296 μl,

2.307 μmol) em um frasco e adicionando-se metanol (20,0 ml). Teor de zinco: O teor de zinco pelo método de titulação Hach é de 8,95% (teórico para 1H: Zn(T3)(H2O) é 8,93%). RMN de (d6-DMSO, D2O, CDCl3, CD3OD) O Composto é insolúvel. EXEMPLO 4.

[0121] Preparação de [Cu(T3)(H2O)]n, Poli-Cobre-T3. H2T3 (201 mg, 0,308 mmol) foi pesado em um balão de fundo redondo de 50 ml e suspenso em metanol (20 ml). NaOH aquoso 1 M (615 μl, 615 μmol) foi adicionado por gotejamento por uma pipeta e agitado até que todo T3 se dissolvesse (5 min). Cu(ClO4)2 -6H2O em MeOH (371 mg, 0,308 mmol, 4 ml de MeOH) foi adicionado por gotejamento com agitação à solução de Na 2T3 (200 ml por vez durante 8 min). Um precipitado branco foi formado, e a reação foi agitada durante 19 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sem vácuo; lavado com metanol (10 ml), em seguida, com H 2O (10 ml); e seco sob vácuo (à temperatura ambiente, 0,07 kPa (0,5 torr)). Rendimento de 152 mg (72%).

[0122] Observação 1: É importante a utilização de sal de Na de T3, ou como o sal comercial (NaHT3) ou gerado in situ por meio da reação de H2T3 e NaOH, conforme acima. Outras bases de Na não foram investigadas (por exemplo, NaOCH3/MeOH etc.). Bases de K não fornecem resultados satisfatórios. Ensaio de H 2T3: O ensaio para H2T3 (HPLC) é 92,6% (teórico para Cu(T3), MW 712,51 g/mol, é 91,1%). RMN de 1H: (d6-DMSO, D2O, CDCl3, CD3OD) O Composto é insolúvel. EXEMPLO 5.

[0123] Preparação de [Mg(T3)-2H2O]n. Poli-magnésio T3. H2T3 (200 mg, 307 µmol) foi pesado em um balão de fundo redondo de 50 ml e suspenso em metanol anidro (10 ml). KOH metanólico (1,0 M, 615 μl, 615 μmol) foi adicionado por gotejamento por meio de uma pipeta e agitado até que todo T3 fosse dissolvido (5 min). O K2T3 foi agitado durante mais 15 minutos. Uma solução de MgCl2 em MeOH (29,17 mg, 307 μmol; 15 ml) foi adicionada por gotejamento com agitação à solução de Na 2T3 (200 μl por vez durante 5 minutos). Um precipitado branco foi formado imediatamente, e a reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol (2 x 10 ml) e seco em estufa a vácuo (à temperatura ambiente, 0,07 kPa (0,5 torr)). O rendimento foi 180,6 mg (255 μmol, 83%) com base no Mg(T3)-2(H2O), (709,3 g/mol). O composto não era visivelmente solúvel em MeOH, DMSO ou H2O.

[0124] A solubilidade de Na2T3 em MeOH é superior a 10,7 mg/ml (15,4 mM; 695 g/mol). A solubilidade metanólica de SrCl 2-6H2O é > 5,4 mg/ml (76,9 mM; 266,5 g/mol). Teor de magnésio: O teor de magnésio pelo método de titulação Hach é de 3,9% (teórico para o Mg(T3)-2(H2O), 709,3 g/mol é de 3,4%). Análise de C, H, N, Mg: Galbraith, melhor ajuste com o uso de Jasper. Para Mg(T3)-2H2O-0,35H2O: C observado (teoria) 24,89 (25,18); H 1,79 (2,07); N 1,91 (1,96); Mg 3,77 (3,40).

[0125] RMN de 1H: (d6-DMSO, D2O, CDCl3, CD3OD) O Composto é insolúvel. EXEMPLO 6.

[0126] [Ca(T3)-2H2O]n. Poli-Cálcio-T3. H2T3 (200 mg, 307 µmol) foi pesado em um balão de fundo redondo de 50 ml e suspenso em metanol anidro (10 ml). KOH metanólico (1,0 M, 615 μl, 615 μmol) foi adicionado por gotejamento por meio de uma pipeta e agitado até que todo T3 fosse dissolvido (5 min). O K2T3 foi agitado durante mais 15 minutos. Uma solução de CaCl2-2H2O em MeOH (33,9 mg, 307 μmol; 5 ml) foi adicionada por gotejamento com agitação à solução de K2T3 (200 μl por vez durante 5 minutos). Um precipitado branco foi formado imediatamente, e a reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol (2 x 10 ml) e seco em estufa a vácuo (à temperatura ambiente, 0,07 kPa (0,5 torr)). O rendimento foi de 140,7 mg (185 μmol, 60%) com base em Ca(T3)-2(H2O),

(761,1 g/mol).

[0127] O composto não era visivelmente solúvel em MeOH, DMSO ou H2O. A solubilidade de K2T3 em MeOH é superior a 50 mg/ml (68,9 mM; 727 g/mol). A solubilidade metanólica de CaCl 22H2O é > 6,8 mg/ml (61,4 mM; 147,0 g/mol). Teor de cálcio: O teor de cálcio pelo método de titulação de Hach é de 5,3% (teórico para Ca(T3)-4(H2O), 761,1 g/mol, é 5,3%).

[0128] Ensaio de H2T3: O ensaio para H2T3 (HPLC) é 84,0% (teórico para Ca(T3)-4(H2O), 761,1 g/mol, é 85,3%). RMN de 1H: (d6- DMSO, D2O, CDCl3, CD3OD) O Composto é insolúvel. EXEMPLO 7.

[0129] [Sr(T3)-4H2O]n. Poli-Estrôncio-T3. H2T3 (200 mg, 307 µmol) foi pesado em um balão de fundo redondo de 50 ml e suspenso em metanol anidro (10 ml). KOH metanólico (1,0 M, 615 μl, 615 μmol) foi adicionado por gotejamento por meio de uma pipeta e agitado até que todo T3 fosse dissolvido (5 min). O K2T3 foi agitado durante mais 15 minutos. Uma solução de SrCl2 -6H2O em MeOH (81,7 mg, 307 μmol; 5 ml) foi adicionada por gotejamento com agitação à solução de K2T3 (200 μl por vez durante 5 minutos). Um precipitado branco foi formado imediatamente, e a reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol (2 x 10 ml) e seco em estufa a vácuo (à temperatura ambiente, 0,07 kPa (0,5 torr)). O rendimento foi 217 mg (268 μmol, 87%) com base em Sr(T3)- 4(H2O), (808,6 g/mol).

[0130] O composto não era visivelmente solúvel em MeOH, DMSO ou H2O. A solubilidade de K2T3 em MeOH é superior a 50 mg/ml (68,9 mM; 727 g/mol). A solubilidade metanólica de SrCl2-6H2O é > 16,3 mg/ml (61,2 mM; 266,5 g/mol).

[0131] Teor de estrôncio: O teor de estrôncio pelo método de titulação Hach é de 10,8% (teórico para Sr(T3)-4(H2O), 808,6 g/mol, é 10,8%). Ensaio de H2T3: Ensaio para H2T3 (HPLC), é de 79,6% (teórico para Sr(T3)-4(H2), 808,6 g/mol, é 80,3%). Análise de C, H, N, Sr: Galbraith, melhor ajuste com o uso de Jasper. For Para Sr(T3)-1,3H2O: C observado (teoria) 23,80 (23,71); H 1,66 (1,67); N 1,74 (1,84); Sr 10,19 (11,53). Para Sr(T3)-4H2O: Sr 10,19 (10,84). RMN de 1H: (d6-DMSO, D2O, CDCl3, CD3OD) O Composto é insolúvel. EXEMPLO 8.

[0132] Preparação de Na2(T3). T3 Dissódica. H2T3 (200 mg, 307 µmol) foi pesado em um balão de fundo redondo de 50 ml e suspenso em metanol (20 ml). NaOH aquoso 1 M (615 μl, 615 μmol) foi adicionado por gotejamento por uma pipeta e agitado até que todo T3 se dissolvesse (5 min). A agitação continuou durante mais 30 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida deixando um sólido branco. O mesmo foi seco no forno a vácuo (à temperatura ambiente 0,07 kPa (0,5 torr)). EXEMPLO 9.

[0133] Preparação de K2(T3). T3 Dipotássico. H2T3 (250 mg, 384 µmol) e KOH metanólico 1 M (768 µl, 768 µmol) foram adicionados por gotejamento por meio de uma pipeta e agitados até que todo o sólido fosse dissolvido (30 minutos). A agitação continuou durante mais 30 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida deixando um sólido branco. O mesmo foi seco no forno a vácuo (à temperatura ambiente 0,07 kPa (0,5 torr)). EXEMPLO 10.

[0134] Estudos in vivo. As curvas de concentração plasmática vs. tempo (perfis de plasma) foram obtidas com o uso de compostos de liotironina marcados com deutério em ratos Sprague Dawley machos após administração oral. A liotironina marcada foi usada para diferenciar o fármaco administrado do hormônio endógeno. O material deuterado (H 2T3-d3) foi usado para preparar amostras de T3-d3 coordenadas de metal como nos Exemplos 1 e 2: Zn(HT3-d3)2; e [Zn(T3-d3)n]. Na(HT3-d3) foi preparada como Cytomel simulado para permitir a comparação a compostos de teste de liotironina coordenado por metal.

[0135] Os artigos de teste foram dosados por via oral

(PO) em ratos Sprague-Dawley machos. Amostras de sangue foram coletadas do cateter da veia jugular (JVC) e amostras plasmáticas foram geradas para análise. Nenhum dos animais apresentou reações adversas ao tratamento do estudo. Os ratos macho Sprague-Dawley foram obtidos da Hilltop Lab Animals, Scottdale, PA 15683; cateteres cirúrgicos foram implantados por ASLP. A T3 deuterada (H2T3-d3) foi preparada por uma modificação do procedimento de Hashimoto. (Makoto Hashimoto, 2013)

[0136] As cápsulas de dosagem (Torpac, cápsulas de rato de tamanho 9) foram preparadas pela Synthonics. Para simular o Cytomel®, o Na(HT3-d3) não foi revestido; ao passo que os complexos foram revestidos com Eudragit L100-55 para evitar a hidrólise ácida prematura dos complexos coordenados de metal no estômago e liberar o conteúdo dos mesmos no duodeno.

[0137] Os ratos tiveram pesos variados de 345 a 354 g. Os animais receberam água e uma dieta comercial para roedores ad libitum antes do início do estudo. O alimento foi retirado dos animais por um período mínimo de doze horas antes do estudo e durante o estudo, até quatro horas após a dose, quando o alimento foi devolvido. A água foi fornecida ad libitum. Os animais foram doseados PO no tempo 0 no dia apropriado. Os animais foram submetidos à eutanásia com dióxido de carbono (CO2) após a coleta das amostras finais de sangue.

[0138] As amostras de sangue (~ 400 μl) foram coletadas via JVC e colocadas em tubos de coleta de sangue resfriados contendo heparina de sódio como anticoagulante e mantidas em gelo até a centrifugação. As amostras de sangue foram centrifugadas a uma temperatura de 2 a 8 °C, a 3.000 g, durante 5 minutos. As amostras de plasma foram coletadas após centrifugação. As amostras plasmáticas foram imediatamente congeladas em gelo seco e armazenadas de -60 °C a -80 °C até o envio ao Patrocinador para análise. As amostras plasmáticas foram enviadas congeladas em gelo seco à Synthonics, onde foram analisadas para determinar as concentrações de d-T3 com o uso de um método de LC-MS-MS validado. O desenho do estudo é mostrado na Tabela 2, e os parâmetros farmacocinéticos resultantes são mostrados na Tabela 3. TABELA 2 DESENHO DO ESTUDO IN VIVO: Rota de Instantes no Grup Artigo de Animais Dose Revestiment dosage tempo da o n° Teste N= (μg/ml) o de cápsula m Amostragem 30, 60, 90 Tampa de Na(HT3- minutos 1 PO 8 12 gel, sem d 3) 2, 4, 6, 10, 12 revestimento horas 30, 60, 90 Zn(HT3- Eudragit minutos 2 PO 8 12 d)2 L100-55 2, 4, 6, 10, 12 horas 30, 60, 90 Eudragit minutos 3 [Zn(T3-d)]n PO 8 12 L100-55 2, 4, 6, 10, 12 horas PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS (PK) PRINCIPAIS TABELA 3 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS (PK)

PRINCIPAIS Teste de Fármaco Cmax +/- SD (ng/ml) tmax (horas) Na(HT3-d3) 1,14 (0,82) 4 Zn(d-HT3)2 0,64 (0,31) 4 [Zn(d-T3)]n 0,95 (1,08) 6

[0139] Os dados na Figura 7 demonstram uma vantagem clara para a liotironina coordenada com metal em relação ao Cytomel simulado. [Zn(d-T3)]n exibiu um tempo atrasado para a concentração máxima (tmax = 6 horas vs. 4 horas). [Zn(T3)]n exibiu uma Cmax inadequada com cruzamento ocorrendo às 10 horas. Esses dados ilustram modificações úteis de propriedades farmacocinéticas para compostos de liotironina coordenados com zinco. EXEMPLO 11.

[0140] Em uma série de experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 10, as curvas de concentração plasmática vs. tempo (perfis plasmáticos) foram geradas para Na(HT3), Zn(HT3)2, e [Zn(T3)]n em ratos macho Sprague Dawley após administração oral. Os parâmetros farmacocinéticos relevantes para avaliar o desempenho de liberação controlada, Cmax, FWHM e AUC, foram medidos e aparecem na Tabela 4.

[0141] É possível ter duodeno como alvo (D) por cápsulas de revestimento manual com Eudragit L100-55 (Acryl-Eze, solvente de água) projetado para dissolver no duodeno a um pH de aproximadamente 5,5. É possível ter o estômago (S) como alvo com o uso de cápsulas de gel não revestidas.

[0142] A Largura Total na Metade do Máximo (FWHM), em que a largura é medida ao longo do eixo do tempo e a metade do máximo é ½ Cmax, é um parâmetro usado para avaliar o grau de liberação prolongada da absorção do fármaco. Ambos os compostos de liotironina coordenados com zinco testados exibem uma fase de absorção mais longa do que o Cytomel simulado. Zn(HT3)2 exibe uma Cmax inadequada em relação ao Cytomel simulado com um AUC comparável. TABELA 4. CMAX, FWHM E AUC EM MÉDIA DOS COMPOSTOS TESTADOS. Exem Compost Cmax (ng/ml) FWHM (horas) AUC Alvo plo n° o em média em média (ng-h/ml) em média 1 Zn(HT3)2 0,24 16,6 3,45 D 2 [Zn(T3)]n 0,76 12,3 9,09 D 3 Na(HT3) 0,45 4,9 3,71 S

[0143] Embora a invenção no presente documento tenha sido descrita em combinação com as modalidades descritas da mesma, será observado pelas pessoas versadas na técnica que adições, modificações, substituições e deleções não especificamente descritas podem ser feitas sem haver afastamento espírito e do escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

Portanto, entende-se que a descrição detalhada acima deve ser considerada como ilustrativa e não limitativa, e entende-se que as reivindicações a seguir, incluindo todos os equivalentes, estão destinadas a definir o espírito e o escopo da presente invenção.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Complexo de coordenação de metal supramolecular de acordo com a fórmula I: [MxDoApWq]n, caracterizado pelo fato de que: M é um átomo de metal; D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos dois grupos funcionais que têm capacidade para se coordenarem com um metal bivalente; A é uma segunda porção química biologicamente ativa ou um adjuvante; W é H2O; x é um número inteiro de 1 a 10; o é um número inteiro de 1 a 10; uma razão entre p e x é de cerca de 1 a 1.000 a cerca de

1.000 a 1; q é zero ou um número inteiro de 1 a 20; e n é um número inteiro maior ou igual a 2.

2. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é insolúvel em água.

3. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma estrutura polimérica.

4. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção química biologicamente ativa demonstra uma liberação controlada do complexo quando administrada a um paciente.

5. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os grupos funcionais compreendem um heteroátomo que forma uma ligação de coordenação de metal.

6. Complexo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo é selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

7. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o metal é selecionado a partir de elementos de bloco s, metais de transição, metais de bloco p, lantanídeos e actinídeos.

8. Complexo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o metal é selecionado a partir de zinco, cobre, magnésio, cálcio, estrôncio, sódio, níquel e bismuto.

9. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção química biologicamente ativa compreende um primeiro grupo funcional e um segundo grupo funcional.

10. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção química biologicamente ativa compreende um primeiro grupo funcional, um segundo grupo funcional e um terceiro grupo funcional.

11. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o adjuvante é selecionado a partir de ácidos dicarboxílicos aromáticos, fenóis e catecóis.

12. Complexo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o adjuvante é tirosina.

13. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x e o têm o mesmo valor.

14. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x e o têm valores diferentes.

15. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção química biologicamente ativa é selecionada a partir de tri-iodotironina (T3), amoxicilina, cefotetano, furosemida, metotrexato, valsartan, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, meclociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, ciprofloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, norfloxacina, perfloxacina, ácido pipemídico, ofloxacina e sarafloxacina, e suas combinações.

16. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção química biologicamente ativa é tri- iodotironina (T3).

17. Complexo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de [Zn(T3)(H 2O)]n, [Zn6(T3)(tyr)5]n, [Cu(T3)(H2O)]n, [Mg(T3)-2H2O]n, [Ca(T3)-2H2O]n e [Sr(T3)- 4H2O]n.

18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreende o complexo, de acordo com a reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, sendo que a composição é caracterizada pelo fato de que demonstra uma liberação controlada da porção química biologicamente ativa.

20. Método para tratar um paciente que tem uma doença caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo, de acordo com a reivindicação 1, ao paciente em necessidade do mesmo.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença é hipotireoidismo.

22. Método para aumentar uma propriedade mucoadesiva de uma porção química biologicamente ativa caracterizado pelo fato de que compreende a formação de um complexo de coordenação de metal de acordo com a fórmula I: [MxDoApWq]n, sendo que: M é um átomo de metal; D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos dois grupos funcionais que têm capacidade para se coordenarem com um metal bivalente; A é uma segunda porção química biologicamente ativa ou um adjuvante; W é H2O; x é um número inteiro de 1 a 10; o é um número inteiro de 1 a 10; uma razão entre p e x é de cerca de 1 a 1.000 a cerca de

1.000 a 1; q é zero ou um número inteiro de 1 a 20; e n é um número inteiro maior ou igual a 2.