BR112020019183A2 - Benzofurano, benzopirrol, benzotiofeno substituídos e inibidores de complemento estruturalmente relacionados - Google Patents

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Pravin L. Kotian
V. Satish Kumar
Krishnan Raman
Yarlagadda S. Babu
Weihe Zhang
Pen-Cheng Lu
Minwan Wu
Wei Lv
Trung Xuan Nguyen
Zhao Dang
Venkat R. Chintareddy
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Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos das fórmulas i e ii e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores do sistema complemento. também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem tal composto e métodos de uso dos compostos e composições no tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção caracterizada pela atividade de sistema complemento anormal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZO- FURANO, BENZOPIRROL, BENZOTIOFENO SUBSTITUÍDOS E INI- BIDORES DE COMPLEMENTO ESTRUTURALMENTE RELACIO- NADOS".
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório de número de série U.S. 62/654.108 depositado em 6 de abril de 2018.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O sistema complemento é uma ramificação do sistema imunológico de um organismo que aumenta a capacidade dos anticor- pos e células fagocíticas de destruir e remover partículas estranhas (por exemplo, patógenos) a partir do organismo. O sistema comple- mento compreende um conjunto de proteínas plasmáticas que atuam juntas para atacar formas extracelulares de patógenos e induzir uma série de respostas inflamatórias para ajudar a combater uma infecção. A ativação de complemento pode ocorrer através de diversas trajetó- rias. Por exemplo, a ativação de complemento pode ocorrer esponta- neamente em resposta a certos patógenos ou por ligação de anticorpo a um patógeno. Quando as proteínas complemento são ativadas, uma cascata é disparada, pela qual uma proteína complemento induz a ati- vação da proteína seguinte na sequência. A ativação de um pequeno número de proteínas complemento no início da trajetória é grandemen- te amplificada por cada reação enzimática sucessiva, resultando na geração rápida de uma resposta complemento desproporcionalmente grande. (Marrides, S. PHARMACOLOGICAL REVIEWS 1998, volume 50, páginas 59-88). Em organismos saudáveis, há elementos regula- dores para impedir a ativação descontrolada de complemento.
[003] Quando ativadas, as proteínas complemento podem se li- gar a um patógeno, opondo-se aos mesmos por engolfamento por fagócitos que portam receptores para o complemento. Então, peque-
nos fragmentos de algumas proteínas complemento atuam como qui- miotáticos para recrutar mais fagócitos até o sítio de ativação de com- plemento e também para ativar estes fagócitos. Em seguida, as prote- ínas complemento criam furos ou poros nos organismos invasores, levando à sua destruição. Embora o complemento exerça um papel importante na proteção do corpo contra organismos estranhos, tam- bém pode destruir células e tecidos saudáveis. A ativação inadequada de complemento é implicada numa longa lista de patologias de doença (Morgan, B. EUR J CLIN INVEST 1994, volume 24, páginas 219-228) que afetam os sistemas imunológico, renal, cardiovascular e neuroló- gico. Consequentemente, há uma necessidade de desenvolver outros inibidores de complemento, que têm potencial terapêutico no tratamen- to de inúmeros distúrbios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Em certos aspectos, a invenção fornece compostos que têm a estrutura de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos: (I);
[005] em que:
[006] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila;
[007] o anel é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloal- quila;
[008] o anel é arila ou heteroarila;
[009] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio,
ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - NH(heterocicloalquila), -NH(arila), -NH(heteroarila), -N(alquila)2, - NHC(O)(alquila), -CH(alquil)NH2, -CH(hidroxialquil)NH2, - CH(haloalquil)NH2, -CH(cicloalquil)NH2, -CH(heterocicloalquil)NH2, - CH(aril)NH2, -CH(heteroaril)NH2, -CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2, - C(O)(alquila), -SO2NH2, -SO2(cicloalquila), -SO2(heterocicloalquila), - SO2(alquila), -SO2(arila) ou -SO2(heteroarila); ou é selecionado do gru- po que consiste em arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloalquil)alquila, (hete- rocicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila substituí- da ou não substituída;
[0010] Rb, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio, ciano, -CH2(OCH2CH2)qOCH3, -alquileno-(polietilenoglicol ramificado ou não ramificado), -alquileno-O-(polietilenoglicol ramificado ou não ramificado) ou -NRjRk; ou é selecionado do grupo que consiste em al- quila substituída ou não substituída, haloalquila, hidroxialquila, alcoxi- alquila, (hidróxi)haloalquila, hidróxi(cicloalquil)alquila, (cicloal- quil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilalquila, heteroarilalquila, (he- teroarilalcóxi)alquila, (arilalcóxi)alquila, (arilóxi)alquila, ((cicloal- quil)alcóxi)alquila, ((heterocicloalquil)alcóxi)alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, heteroarila, -alquileno-NRjRk, tosila, -SO2(alquila), - SO2(cicloalquila), -CO(alquila), -CO(arila), -CO(heteroarila), - CO(cicloalquila), -CO(heterocicloalquila), -CONH(alquila), - CONH(arilalquila), -CONH(heteroarilalquila), -CON(alquila)2, - CONH(heterocicloalquila) e -CONH(cicloalquila);
[0011] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi, alquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[0012] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, -
CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil heteroarila substituída))COOH, - CH(S(alquil))COOH, -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)CH2(heteroarila substituída ou não substituída), -CO(NH)(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)(heteroarila substituída ou não substituída) e -CH2(tetrazolila);
[0013] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0014] m é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0015] p é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0016] q é um número inteiro de 1 a 20;
[0017] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[0018] K é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[0019] em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-;
[0020] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)-, -C(=CHRL)-, - S(O)2- e -S(O)-;
[0021] em que RL é H ou alquila;
[0022] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[0023] R2 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[0024] Rj e Rk são, cada um, independentemente H ou são seleci- onados do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituí- da, aminoalquila, (heterocicloalquil)alquila, heterocicloalquila, arila, ari-
lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -CO(arila), -CO(arilalquila), - CO(heteroarilalquila) e -CO((heterocicloalquil)alquila);
[0025] U é N ou CR3;
[0026] R3 é H, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, haloalquila, -CN, -CONH2, -CO2H, -CH2CO2H, -NH2, hidroxial- quila, aminoalquila, -OH, -NH(alquila), -N(alquila)2, tioalquila ou - S(alquila);
[0027] V é N, CH, C(halogênio) ou C(alquila); e
[0028] a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
[0029] Em certos aspectos, a invenção fornece compostos que têm a estrutura de fórmula (II-g), e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos: (II-g);
[0030] em que:
[0031] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila;
[0032] o anel é arila ou heteroarila;
[0033] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - NH(heterocicloalquila), -NH(arila), -NH(heteroarila), -N(alquila)2, - NHC(O)(alquila), -CH(alquil)NH2, -CH(hidroxialquil)NH2, - CH(haloalquil)NH2, -CH(cicloalquil)NH2, -CH(heterocicloalquil)NH2, - CH(aril)NH2, -CH(heteroaril)NH2, -CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2, - C(O)(alquila), -SO2NH2, -SO2(cicloalquila), -SO2(heterocicloalquila), -
SO2(alquila), -SO2(arila) ou -SO2(heteroarila); ou é selecionado do gru- po que consiste em arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloalquil)alquila, (hete- rocicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila substituí- da ou não substituída;
[0034] T1 é N, CH, NRT1 ou CRT1;
[0035] T2 é NRT2 ou CRT2;
[0036] T3 é N, CH, NRT3 ou CRT3;
[0037] em que:
[0038] (a) T1 é CRT1 ou NRT1, em que RT1 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila, arila ou cicloalquila opcionalmente substituída; e
[0039] T3 é N ou CH; ou
[0040] (b) T3 é CRT3 ou NRT3; em que RT3 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e
[0041] T1 é N ou CH; e
[0042] pelo menos um dentre (a) T2 é NRT2, (b) T3 é N ou (c) T1 é NRT1;
[0043] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil heteroarila substituída))COOH, - CH(S(alquil))COOH, -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)CH2(heteroarila substituída ou não substituída), -CO(NH)(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)(heteroarila substituída ou não substituída) e -CH2(tetrazolila);
[0044] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0045] p é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0046] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[0047] K é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[0048] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi, alquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[0049] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)-, -C(=CHRL)-, - S(O)2- e -S(O)-;
[0050] em que RL é H ou alquila;
[0051] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[0052] R2 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[0053] V é N ou CH; e
[0054] a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
[0055] Em outros aspectos, a invenção fornece compostos que têm a estrutura de fórmula (II), e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos: (II);
[0056] em que:
[0057] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila;
[0058] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), -CH2NHC(O)(alquila), - C(O)NH2, -C(O)(alquila), arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloal- quil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila;
[0059] T1 é N, CH, NRT1 ou CRT1;
[0060] T2 é NRT2 ou CRT2;
[0061] T3 é N, CH, NRT3 ou CRT3;
[0062] em que:
[0063] (a) T1 é CRT1 ou NRT1, em que RT1 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila, arila ou cicloalquila opcionalmente substituída; e
[0064] T3 é N ou CH; ou
[0065] (b) T3 é CRT3 ou NRT3; em que RT3 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e
[0066] T1 é N ou CH; e
[0067] pelo menos um dentre (a) T2 é NRT2, (b) T3 é N ou (c) T1 é NRT1;
[0068] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))- COOH, - CO(NH)CH2arila, -CO(NH)CH2heteroarila, -CO(NH)arila e - CO(NH)heteroarila;
[0069] p é 0, 1 ou 2;
[0070] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-;
[0071] K é -C(O)-, -NH-, -O-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-
ou -CH(alquil)-;
[0072] em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-;
[0073] W é N, CH ou CRc;
[0074] X é N, CH ou CRc;
[0075] Y é N, CH ou CRc;
[0076] Z é N, CH ou CRc;
[0077] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila;
[0078] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)- e -C(=CHRL)-;
[0079] em que RL é H ou alquila;
[0080] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[0081] R2 é alquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[0082] V é N ou CH; e
[0083] a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
[0084] Em certos aspectos, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo; e um carrea- dor farmaceuticamente aceitável.
[0085] Em certos aspectos, a invenção fornece métodos para tra- tar uma doença ou afecção distinguida por atividade de sistema com- plemento anormal que compreende administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é um dis-
túrbio imunológico. Em certas modalidades, a doença ou afecção dis- tinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doen- ça do sistema nervoso central. Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença neurodegenerativa ou doença neurológica. Em certas modalidades, a doença ou afecção caracterizada pela atividade de sis- tema complemento anormal é uma doença renal. Em certas modalida- des, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema com- plemento anormal é um uma doença cardiovascular. Em certas moda- lidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é selecionada do grupo que consiste em hemo- globinúria paroxística noturna, síndrome hemolítica urêmica atípica, rejeição de transplante de órgão, miastenia grave, neuromielite óptica, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença do depósito denso, doença por aglutininas a frio e síndrome antifosfolipídica catastrófica.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0086] Os inibidores do sistema complemento são úteis em méto- dos e composições terapêuticas para uso para tratar distúrbios dos sistemas imunológico, renal, cardiovascular e neurológico. São forne- cidos no presente documento compostos de fórmulas (I) e (II) e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos que são úteis para tratar ou prevenir uma doença ou afecção distinguida por atividade anormal do sistema complemento.
DEFINIÇÕES
[0087] Os artigos "uma" e "um" são usados na presente invenção para se referir a um ou a mais do que um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" signifi- ca um elemento ou mais de um elemento.
[0088] O termo "heteroátomo" é reconhecido na técnica e se refere a um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio.
Os heteroátomos ilustrativos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósfo- ro, enxofre e selênio, e, alternativamente, oxigênio, nitrogênio ou enxo- fre.
[0089] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, é um termo da técnica e se refere a grupos alifáticos saturados, inclu- indo grupos alquila de cadeia reta, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila substituídos por al- quila e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Em certas modali- dades, uma alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem cerca de 30 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exem- plo, C1-C30 para cadeia reta, C3-C30 para cadeia ramificada) e, alterna- tivamente, cerca de 20 ou menos ou 10 ou menos. Em certas modali- dades, o termo "alquila" se refere a um grupo C1-C10 alquila. Em certas modalidades, o termo "alquila" se refere a um grupo C1-C6 alquila, por exemplo, um grupo C1-C6 alquila de cadeia reta. Em certas modalida- des, o termo "alquila" se refere a um grupo C3-C12 alquila de cadeia ramificada. Em certas modalidades, o termo "alquila" se refere a um grupo C3-C8 alquila de cadeia ramificada. Os exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n-hexila.
[0090] O termo "cicloalquila" significa anéis carbocíclicos satura- dos mono- ou bicíclicos ou ligados em ponte, em que cada um tem de 3 a 12 átomos de carbono. Certas cicloalquilas têm de 5 a 12 átomos de carbono em sua estrutura de anel e podem ter 6 a 10 carbonos na estrutura de anel. De preferência, a cicloalquila é (C3-C7)cicloalquila, que representa um anel carbocíclico saturado monocíclico, que tem de 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os sistemas de anel cicloal-
quila bicíclico incluem anéis monocíclicos ligados em ponte e anéis bicíclicos fundidos. Os anéis monocíclicos ligados em ponte contêm um anel cicloalquila monocíclico em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponde de alqui- leno de entre um e três átomos de carbono adicionais (isto é, um gru- po de ligação em ponte da forma -(CH2)W-, em que W é 1, 2 ou 3). Os exemplos representativos de sistemas de anéis bicíclicos incluem, po- rém sem limitação, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, bici- clo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano e bici- clo[4.2.1]nonano. Os sistemas de anéis cicloalquila bicíclicos fundidos contêm um anel cicloalquila monocíclico fundido a uma fenila, uma ci- cloalquila monocíclica, uma cicloalquenila monocíclica, uma heteroci- clila monocíclica ou uma heteroarila monocíclica. A cicloalquila bicícli- ca ligada em ponte ou fundida é fixada à porção química molecular original através de qualquer átomo de carbono contido dentro do anel cicloalquila monocíclica. Os grupos cicloalquila são, opcionalmente, substituídos. Em certas modalidades, a cicloalquila bicíclica fundida é um anel cicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros fundido a um anel fenila, uma cicloalquila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma cicloal- quenila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 mem- bros, em que a cicloalquila bicíclica fundida é opcionalmente substituí- da.
[0091] O termo "(cicloalquil)alquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais grupos cicloalquila. Um exemplo de cicloalquilalquila é grupo ciclo- hexilmetila.
[0092] O termo "heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um radical de um sistema de anéis não aromá- ticos, incluindo, porém sem limitação, anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, que podem ser completamente saturados ou que podem conter uma ou mais unidades de insaturação, para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta num sistema de anéis aromáticos, e que têm 3 a 12 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, tal co- mo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para propósitos de exemplificação, que não devem ser interpretados como limitantes ao escopo desta in- venção, os seguintes são exemplos de anéis heterocíclicos: aziridinila, azirinila, oxiranila, ti-iranila, ti-irenila, dioxiranila, diazirinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolidini- la, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, azetila, oxetanila, oxetila, tietanila, tietila, diazetidinila, dioxetanila, dioxetenila, ditietanila, ditietila, dioxalanila, oxazolila, tiazolila, triazinila, isotiazolila, isoxazolila, azepinas, azetidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazoli- dinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxopiperidinila, oxopirrolidinila, pipera- zinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirroli- dinila, quinuclidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranoila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidothiomorfolinila (tiomorfolina sulfo- na), tiopiranila, tritianila e 2-azobiciclo[3.1.0]hexano. Um grupo hetero- cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo.
[0093] O termo "(heterocicloalquil)alquila", conforme usado no pre- sente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais grupos heterocicloalquila (isto é, heterociclila).
[0094] O termo "alquenila", conforme usado no presente documen- to, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Os exemplos representativos de alquenila incluem, porém sem limita- ção, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-
hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila e 3-decenila. A ligação (ou ligações) insaturada do grupo alquenila pode estar localizada em qual- quer local na porção química e pode ter a configuração (Z) ou (E) so- bre a ligação (ou ligações) dupla.
[0095] O termo "alquinila", conforme usado no presente documen- to, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os exemplos representativos de al- quinila incluem, porém sem limitação, acetilenila, 1-propinila, 2- propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.
[0096] O termo "alquileno" é reconhecido na técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a um dirradical obtido remo- vendo-se dois átomos de hidrogênio de um grupo alquila, conforme definido acima. Numa modalidade, um alquileno se refere a um alcano dissubstituído, isto é, um alcano substituído em duas posições por substituintes tais como halogênio, azida, alquila, arilalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções químicas aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflu- rometila), ciano ou semelhantes. Ou seja, numa modalidade, uma "al- quila substituída" é um "alquileno".
[0097] O termo "amino" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a aminas tanto não substituídas co- mo substituídas, por exemplo, uma porção química que pode ser re- presentada pelas fórmulas gerais: e , em que Ra, Rb e Rc representam, cada um independentemente, um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)x-Rd, ou Ra e Rb, toma- dos em conjunto com o átomo de N ao qual os mesmos são fixados, completam um heterociclo que tem de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; Rd representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila ou uma policiclila; e x é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um dentre Ra ou Rb pode ser uma carbonila, por exemplo, Ra, Rb e o nitrogênio, em con- junto, não formam uma imida. Em outras modalidades, Ra e Rb (e, op- cionalmente, Rc), cada um, representam independentemente um hi- drogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)x-Rd. Em certas modali- dades, o termo "amino" se refere a -NH2.
[0098] Em certas modalidades, o termo "alquilamino" se refere a - NH(alquil).
[0099] Em certas modalidades, o termo "dialquilamino" se refere a -N(alquil)2.
[00100] O termo "amido", conforme usado no presente documento, significa -NHC(=O)-, em que o grupo amido está ligado à porção quí- mica molecular original através do nitrogênio. Os exemplos de amido incluem alquilamido, tais como CH3C(=O)N(H)- e CH3CH2C(=O)N(H)-.
[00101] O termo "acila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer grupo ou radical da for- ma RCO-, em que R é qualquer grupo orgânico, por exemplo, alquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquila. Os grupos acila repre- sentativos incluem acetila, benzoíla e malonila.
[00102] O termo "aminoalquila", conforme usado no presente do- cumento, se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais gru- pos amino. Numa modalidade, o termo "aminoalquila" se refere a um grupo aminometila, isto é, -CH2NH2.
[00103] O termo "aminoacila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo acila substituído por um ou mais grupos amino.
[00104] O termo "aminotionila", conforme usado no presente docu- mento, se refere a um análogo de uma aminoacila em que o O de RC(O)- foi substituído por enxofre, daí, é da forma RC(S)-.
[00105] O termo "fosforila" é um termo da técnica e, conforme usa- do no presente documento, pode ser, em geral, representado pela fórmula: Q50
P OR59
[00106] em que Q50 representa S ou O, e R59 representa hidrogê- nio, uma alquila inferior ou uma arila; por exemplo, -P(O)(OMe)- ou - P(O)(OH)2. Quando usado para substituir, por exemplo, uma alquila, o grupo fosforila da fosforilalquila pode ser representado pelas fórmulas gerais: Q50 Q50 Q51 P O Q51 P OR59 OR59 OR59 em que Q50 e R59, cada um, independentemente, são definidos aci- ma, e Q51 representa O, S ou N; por exemplo, -O-P(O)(OH)OMe ou - NH-P(O)(OH)2. Quando Q50 é S, a porção química fosforila é um "fos- forotioato".
[00107] O termo "aminofosforila", conforme usado no presente do- cumento, se refere a um grupo fosforila substituído por pelo menos um grupo amino, conforme definido no presente documento; por exemplo, -P(O)(OH)NMe2.
[00108] O termo "azida" ou "azido", conforme usado no presente documento, significa um grupo -N3.
[00109] O termo "carbonila", conforme usado no presente documen- to, se refere a -C(=O)-.
[00110] O termo "tiocarbonila", conforme usado no presente docu-
mento, se refere a -C(=S)-.
[00111] O termo "alquilfosforila", conforme usado no presente do- cumento, se refere a um grupo fosforila substituído por pelo menos um grupo alquila, conforme definido no presente documento; por exemplo, -P(O)(OH)Me.
[00112] O termo "alquiltio", conforme usado no presente documen- to, se refere a alquil-S-. O termo "(alquiltio)alquila" se refere a um gru- po alquila substituído por um grupo alquiltio.
[00113] O termo "carbóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo -CO2H.
[00114] O termo "arila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos, bicíclicos e policíclicos, por exemplo, benzeno, naftale- no, antraceno e pireno. Tipicamente, um grupo arila contém de 6 a 10 átomos de anel de carbono (isto é, (C6-C10)arila). O anel aromático po- de ser substituído numa ou mais posições de anel com um ou mais substituintes tais como halogênio, azida, alquila, arilalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções químicas aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflu- rometila), ciano ou semelhantes. O termo "arila" também inclui siste- mas de anéis policíclicos que têm dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contíguos (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é um hidrocar- boneto aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser ci- cloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou he- terociclilas. Em certas modalidades, o termo "arila" se refere a um gru- po fenila.
[00115] O termo "heteroarila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo aromático mono- cíclico, bicíclico e policíclico que tem 3 a 12 átomos totais, incluindo um ou mais heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, na estrutura de anel. Os grupos heteroarila exemplificativos incluem azaindolila, benzo(b)tienila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxa- zolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, benzoxadiazoli- la, furanila, imidazolila, imidazopiridinila, indolila, indolinila, indazolila, isoindolinila, isoxazolila, isotiazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazoli- la, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, quinolinila, quinazo- linila, triazolila, tiazolila, tiofenila, tetra-hidroindolila, tetrazolila, tiadi- azolila, tienila, tiomorfolinila, triazolila ou tropanila e semelhantes. A "heteroarila" pode ser substituída numa ou mais posições de anel com um ou mais substituintes tais como halogênio, azida, alquila, arilalqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sul- fidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterocicli- la, porções químicas aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano ou semelhantes. O termo "heteroarila" tam- bém inclui sistemas de anéis policíclicos que têm dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contí- guos (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é um grupo aromático que tem um ou mais heteroátomos na estrutura de anel, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas.
[00116] O termo "aralquila" ou "arilalquila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo arila, em que a porção química é anexada à molécula original através do grupo alquila.
[00117] O termo "heteroaralquila" ou "heteroarilalquila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo heteroarila, anexado à porção química molecular original através do grupo alquila.
[00118] O termo "alcóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo alquila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[00119] O termo "alcoxialquila" se refere a um grupo alquila substi- tuído por um grupo alcóxi.
[00120] O termo "alcoxicarbonila" significa um grupo alcóxi, confor- me definido no presente documento, anexado à porção química mole- cular original através de um grupo carbonila, representado por -C(=O)-, conforme definido no presente documento. Os exemplos representati- vos de alcoxicarbonila incluem, porém sem limitação, metoxicarbonila, etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.
[00121] O termo "alquilcarbonila", conforme usado no presente do- cumento, significa um grupo alquila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um grupo carbonila, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de alquilcarbonila incluem, porém sem limi- tação, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila e 1- oxopentila.
[00122] O termo "arilcarbonila", conforme usado no presente docu- mento, significa um grupo arila, conforme definido no presente docu- mento, ligado à porção química molecular original através de um grupo carbonila, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de arilcarbonila incluem, porém sem limitação, benzoí- la e (2-piridinil)carbonila.
[00123] O termo "alquilcarbonilóxi" e "arilcarbonilóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo alquilcarbonila ou arilcarbonila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de alquilcarbonilóxi incluem, porém sem limitação, acetilóxi, etilcarbonilóxi e terc-butilcarbonilóxi. Os exemplos representativos de arilcarbonilóxi incluem, porém sem limitação, fenil- carbonilóxi.
[00124] O termo "alquenóxi" ou "alquenoxila" significa um grupo al- quenila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de alquenoxila incluem, porém sem limita- ção, 2-propen-1-oxila (isto é, CH2=CH-CH2-O-) e vinilóxi (isto é, CH2=CH-O-).
[00125] O termo "arilóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo arila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular aoriginal través de um átomo de oxigênio.
[00126] O termo "heteroarilóxi", conforme usado no presente docu- mento, significa um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio.
[00127] O termo "carbociclila", conforme usado no presente docu- mento, significa um radical hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) que contém de 3 a 12 átomos de carbono que é completamente saturado ou tem uma ou mais ligações insaturadas e, para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta num sistema de anel aromático (por exemplo, fenila). Os exemplos de grupos carbociclila incluem 1-ciclopropila, 1-ciclobutila, 2-ciclopentila, 1-ciclopentenila, 3-ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila e 2-ciclopentenilmetila.
[00128] O termo "ciano" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a -CN.
[00129] O termo "halo" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a -F, -Cl, -Br ou -I.
[00130] O termo "haloalquila", conforme usado no presente docu- mento, se refere a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, em que alguns ou todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio.
[00131] O termo "hidróxi" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, se refere a -OH.
[00132] O termo "hidroxialquila", conforme usado no presente do- cumento, significa que pelo menos um grupo hidróxi, conforme defini- do no presente documento, está ligado à porção química molecular original através de um grupo alquila, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de hidroxialquila incluem, porém sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3- di-hidroxipentila e 2-etil-4-hidróxi-heptila.
[00133] O termo "silila", conforme usado no presente documento, inclui derivados de hidrocarbila do grupo silila (H3Si-) (isto é, (hidrocar- bil)3Si-), em que os grupos hidrocarbila são grupos univalentes forma- dos removendo-se um átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto, por exemplo, etila, fenila. Os grupos hidrocarbila podem ser combinações de grupos diferentes que podem ser variados a fim de fornecer diver- sos grupos silila, tal como trimetilsilila (TMS), terc-butildifenilsilila (TBDPS), terc-butildimetilsilila (TBS/TBDMS), tri-isopropilsilila (TIPS) e [2-(trimetilsilil)etoxi]metila (SEM).
[00134] O termo "sililóxi", conforme usado no presente documento, significa que um grupo silila, conforme definido no presente documen- to, é anexado à molécula original através de um átomo de oxigênio.
[00135] Certos compostos contidos em composições da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. Adicionalmente, os compostos da presente invenção po- dem ser também opticamente ativos. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo CIS- e TRANS-isômeros, (R)- e (S)- enantiômeros, diastereoisômeros, (d)-isômeros, (l)-isômeros, as mistu- ras racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, conforme se encontra dentro do escopo da invenção. Os átomos de carbono as- simétricos adicionais podem estar presentes num substituinte, tal co- mo um grupo alquila. Todos tais isômeros, assim como misturas dos mesmos, são destinados a serem incluídos nesta invenção.
[00136] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um compos- to da presente invenção for desejado, o mesmo pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, quando a mistura diastereomérica resultante for separada, e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alter- nativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como uma carboxila, sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base opticamen- te ativa adequada, seguido por resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionária ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e recuperação subsequente dos enantiômeros puros.
[00137] Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e substituinte e que a substi- tuição resulta num composto estável, por exemplo, que não passa es- pontaneamente por transformação tal como por redisposição, fragmen- tação, decomposição, ciclização, eliminação ou outra reação.
[00138] O termo "substituído" é também contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Num as-
pecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acícli- cos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocí- clicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os subs- tituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos acima no presente documento. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos tais como nitro- gênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituin- tes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente docu- mento que satisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não deve ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permis- síveis dos compostos orgânicos.
[00139] Conforme usado no presente documento, o termo "substitu- ída ou não substituída", quando sucede uma lista de porções quími- cas, significa que as porções químicas da lista anterior são, cada uma, substituídas ou não substituídas. Por exemplo, "arila, heteroarila e ci- cloalquila substituída ou não substituída" significa arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou cicloal- quila substituída ou não substituída.
[00140] A frase "grupo protetor", conforme usado no presente do- cumento, significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformantes químicos indeseja- dos. Os exemplos de tais grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo de química de grupo protetor foi analisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2a edição; Wiley: Nova York, 1991). As for- mas protegidas dos compostos da invenção estão incluídas dentro do escopo desta invenção.
[00141] Para os propósitos da invenção, os elementos químicos são identificados em conformidade com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67o edição, 1.986 a
1.987, dentro da capa.
[00142] Outros termos químicos no presente documento são usa- dos em conformidade com o uso convencional na técnica, conforme exemplificado por The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, São Francisco, incorporado ao presen- te documento a título de referência). A não ser que definido de outro modo, todos os termos científicos e técnicos usados no presente do- cumento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence.
[00143] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, incluindo, por exemplo, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ní- trico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, ben- zenossulfônico, benzoico, malônico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfônico e outros ácidos. As formas de sal farmaceutica- mente aceitável incluem formas em que a razão de moléculas que compreendem o sal não é 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tais como duas moléculas de ácido clorídrico por molécula de composto de Fórmula I. Como outro exemplo, o sal pode compreender menos de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tais como duas moléculas de composto de Fórmula I por mo- lécula de ácido tartárico.
[00144] O termo "profármaco", conforme usado no presente docu- mento se refere a um composto que pode ser metabolizado in vivo pa- ra fornecer um composto de fórmula I ou II. Assim, os profármacos in- cluem compostos que podem ser preparados modificando-se um ou mais grupos funcionais num composto de fórmula I ou II para fornecer um composto correspondente que pode ser metabolizado in vivo para fornecer um composto de fórmula I ou II. Tais modificações são co- nhecidas na técnica. Por exemplo, um ou mais grupo hidroxila ou gru- pos amina num composto de fórmula I ou II podem ser acilados com grupos alquil-C(═O)- ou com resíduos de aminoácidos para fornecer um profármaco.
[00145] As formas de profármaco de um composto que portam vá- rios grupos funcionais contendo nitrogênio (amino, hidroxiamino, ami- da, etc.) podem incluir os tipos a seguir de derivados, em que cada grupo Rp individualmente pode ser hidrogênio, alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclo, alquilarila, arilalquila, aralquenila, aralquinila, ci- cloalquila ou cicloalquenila substituídas ou não substituídas.
[00146] (a) Carboxamidas, representadas como —NHC(O)Rp
[00147] (b) Carbamatos, representados como —NHC(O)ORp
[00148] (c) carbamatos de (Acilóxi)alquila, representados como NHC(O)OROC(O)Rp
[00149] (d) Enaminas, representadas como —NHCR(═CHCO2Rp) ou —NHCR(═CHCONRpRp)
[00150] (e) Bases de Schiff, representadas como —N═CRpRp
[00151] (f) Bases de Mannich (a partir de compostos de carboximi- da), representadas como RCONHCH2NRpRp
[00152] As preparações de tais derivados de profármaco são discu- tidas em várias fontes da literatura (os exemplos são: Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al., PCT WO0041531, página 30).
[00153] As formas de profármaco de compostos que portam carbo- xila incluem ésteres (—CO2Rm), em que o grupo Rm corresponde a qualquer álcool cuja liberação no corpo através de processos enzimá- ticos ou hidrolíticos poderia ser em níveis farmaceuticamente aceitá-
veis. Outro profármaco derivado de uma forma de ácido carboxílico da divulgação pode ser um tipo de estrutura de sal quaternário descrito por Bodor et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 469.
[00154] Os termos "carreador" e "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, referem-se a um diluente, um adjuvante, um excipiente ou um veículo com o qual um composto é administrado ou formulado para administração. Os exem- plos não limitantes de tais carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem líquidos, tal como água, solução salina e óleos; e sólidos, tal como goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Adicionalmente, agentes auxiliares, estabili- zantes, espessantes, lubrificantes, flavorizantes e colorantes podem ser usados. Outros exemplos de tais veículos farmacêuticos adequa- dos são descritos em REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIEN- CES por E.W. Martin; incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00155] O termo "tratar", conforme usado no presente documento, significa prevenir, deter ou retardar a progressão de ou eliminar uma doença ou uma afecção num indivíduo. Numa modalidade, "tratar" sig- nifica deter ou retardar a progressão de ou eliminar uma doença ou uma afecção num indivíduo. Numa modalidade, "tratar" significa redu- zir pelo menos uma manifestação objetiva de uma doença ou uma afecção num indivíduo.
[00156] O termo "quantidade eficaz", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade que é suficiente para produzir um efeito biológico desejado.
[00157] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade que é sufi- ciente para produzir um efeito terapêutico desejado.
[00158] O termo "inibir", conforme usado no presente documento,
significa diminuição numa quantidade ou extensão objetivamente mensurável. Em várias modalidades, "inibir" significa diminuição em pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 95 por cento em comparação com o controle relevante. Numa modalidade, "inibir" signi- fica diminuição de 100 por cento, isto é, deter ou eliminar.
[00159] O termo "indivíduo", conforme usado no presente documen- to, se refere a um mamífero. Em várias modalidades, um indivíduo é um camundongo, um rato, um coelho, um gato, um cão, um porco, uma ovelha, um cavalo, uma vaca ou um primata não humano. Numa modalidade, um indivíduo é um ser humano.
COMPOSTOS
[00160] A presente invenção fornece compostos que têm a estrutu- ra de Fórmula (I), e profármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: (I);
[00161] em que:
[00162] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila;
[00163] o anel é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloal- quila;
[00164] o anel é arila ou heteroarila;
[00165] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - NH(heterocicloalquila), -NH(arila), -NH(heteroarila), -N(alquila)2, - NHC(O)(alquila), -CH(alquil)NH2, -CH(hidroxialquil)NH2, -
CH(haloalquil)NH2, -CH(cicloalquil)NH2, -CH(heterocicloalquil)NH2, - CH(aril)NH2, -CH(heteroaril)NH2, -CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2, - C(O)(alquila), -SO2NH2, -SO2(cicloalquila), -SO2(heterocicloalquila), - SO2(alquila), -SO2(arila) ou -SO2(heteroarila); ou é selecionado do gru- po que consiste em arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloalquil)alquila, (hete- rocicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila substituí- da ou não substituída;
[00166] Rb, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio, ciano, -CH2(OCH2CH2)qOCH3, -alquileno-(polietilenoglicol ramificado ou não ramificado), -alquileno-O-(polietilenoglicol ramificado ou não ramificado) ou -NRjRk; ou é selecionado do grupo que consiste em al- quila substituída ou não substituída, haloalquila, hidroxialquila, alcoxi- alquila, (hidróxi)haloalquila, hidróxi(cicloalquil)alquila, (cicloal- quil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilalquila, heteroarilalquila, (he- teroarilalcóxi)alquila, (arilalcóxi)alquila, (arilóxi)alquila, ((cicloal- quil)alcóxi)alquila, ((heterocicloalquil)alcóxi)alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, heteroarila, -alquileno-NRjRk, tosila, -SO2(alquila), - SO2(cicloalquila), -CO(alquila), -CO(arila), -CO(heteroarila), - CO(cicloalquila), -CO(heterocicloalquila), -CONH(alquila), - CONH(arilalquila), -CONH(heteroarilalquila), -CON(alquila)2, - CONH(heterocicloalquila) e -CONH(cicloalquila);
[00167] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi, alquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00168] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil heteroarila substituída))COOH, -
CH(S(alquil))COOH, -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)CH2(heteroarila substituída ou não substituída), -CO(NH)(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)(heteroarila substituída ou não substituída) e -CH2(tetrazolila);
[00169] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00170] m é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00171] p é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00172] q é um número inteiro de 1 a 20;
[00173] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[00174] K é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[00175] em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-;
[00176] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)-, -C(=CHRL)-, - S(O)2- e -S(O)-;
[00177] em que RL é H ou alquila;
[00178] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[00179] R2 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[00180] Rj e Rk são, cada um, independentemente H ou são seleci- onados do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituí- da, aminoalquila, (heterocicloalquil)alquila, heterocicloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -CO(arila), -CO(arilalquila), - CO(heteroarilalquila) e -CO((heterocicloalquil)alquila);
[00181] U é N ou CR3;
[00182] R3 é H, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, haloalquila, -CN, -CONH2, -CO2H, -CH2CO2H, -NH2, hidroxial- quila, aminoalquila, -OH, -NH(alquila), -N(alquila)2, tioalquila ou - S(alquila);
[00183] V é N, CH, C(halogênio) ou C(alquila); e
[00184] a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
[00185] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura de fórmula (Ia): (Ia);
[00186] em que:
[00187] W é N, CH ou CRc;
[00188] X é N, CH ou CRc;
[00189] Y é N, CH ou CRc; e
[00190] Z é N, CH ou CRc.
[00191] Em certas modalidades, o anel é naftila, indenila, ci- clopentila, pirrolidinila, fenila, benzofuranila, tiofenila ou piridinila.
[00192] Em certas modalidades, o anel é fenila, tiofenila ou piridinila, de preferência, fenila.
[00193] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura de fórmula (Ib):
(Ib).
[00194] Em certas modalidades, p é 1.
[00195] Em certas tais modalidades, Ra é halogênio, ciano, hidróxi, - NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), - CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2 ou -C(O)(alquila); ou é selecionado do grupo que consiste em arila substituída ou não substituída, heteroarila, cicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoal- quila e haloalquila.
[00196] Em outras tais modalidades, Ra é halogênio, ciano, -NH2, - NH(Ac), -C(O)CH3, -C(O)NH2, hidroximetila ou arila substituída ou não substituída, heteroarila, cicloalquila, alcóxi, alquila ou aminoalquila.
[00197] Em outras tais modalidades, Ra é halogênio, -NH(Ac), - C(O)CH3; ou arila substituída ou não substituída, heteroarila, cicloal- quila, alcóxi, alquila ou aminoalquila. Em outras tais modalidades, Ra é alquila, cicloalquila ou halogênio.
[00198] Alternativamente, em algumas modalidades, p é 0.
[00199] Em certas modalidades, R1 é -CH2COOH.
[00200] Alternativamente, em algumas modalidades, R1 é - CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída).
[00201] Em certas modalidades:
[00202] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquila)-, -CH(alquila)- ou -N(C(O)arilalquila)-; e
[00203] K é -C(O)-, -NH-, -O-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquila)-, -CH(alquila)- ou -N(C(O)arilalquila)-.
[00204] Em algumas modalidades, -J-K- é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)-NH-, -NH-C(O)- e -CH2O-, de preferên-
cia, -CH2O-.
[00205] Em certas modalidades, U é N ou CR3, e R3 é H, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalquila.
[00206] Em certas modalidades, U é CH. Em outras modalidades, V é CH.
[00207] Alternativamente, em algumas modalidades, U é CR3 e R3 é H, halogênio, alquila, alcóxi ou haloalquila.
[00208] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura de fórmula (Ic): (Ic).
[00209] Alternativamente, em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura de fórmula (Id): (Id).
[00210] Em ainda outras modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura de fórmula (Ie): (Ie).
[00211] Em ainda outras modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura de fórmula (If):
(If).
[00212] Em qualquer uma das modalidades anteriores, o anel pode ser heteroarila. Por exemplo, em algumas modalidades, o anel é furila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, pirrolila, pirazolila ou imi- dazolila. Em outras modalidades, o anel é furila, tiofenila ou pirro- lila, de preferência, furila.
[00213] Em algumas modalidades, m é 0.
[00214] Em modalidades alternativas, m é 1. Em certas tais modali- dades, Rb, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio, ciano, -CH2(OCH2CH2)qOCH3 ou -NRjRk; ou é selecionado do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, haloalquila, hi- droxialquila, alcoxialquila, (hidróxi)haloalquila, hidró- xi(cicloalquil)alquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilal- quila, heteroarilalquila, (heteroarilalcóxi)alquila, (arilalcóxi)alquila, (ari- lóxi)alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -alquileno- NRjRk, tosila, -SO2(alquila), -SO2(cicloalquila), -CO(alquila), - CO(cicloalquila), -CONH(alquila), -CONH(arilalquila), -CON(alquila)2 e -CONH(cicloalquila).
[00215] Em certas modalidades, q é um número inteiro de 1 a 5.
[00216] Em outras tais modalidades, Rb é selecionado do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, haloalquila e (cicloalquil)alquila. Em modalidades alternativas, Rb é -alquileno-NRjRk substituído ou não substituído.
[00217] Em outras modalidades alternativas, m é 2. Em certas tais modalidades, cada Rb é alquila.
[00218] Em certas modalidades, cada um dentre W, X, Y e Z é CH.
[00219] Em certas modalidades, pelo menos um dentre W, X, Y e Z é CRc. Por exemplo, Z pode ser CRc e/ou Y pode ser CRc. Em certas tais modalidades, Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila. Em certas modalidades prefe- renciais, Rc é halogênio, por exemplo, fluoreto.
[00220] Alternativamente, pelo menos um dentre W, X, Y e Z é N. Por exemplo, Z pode ser N. Alternativamente, Y pode ser N.
[00221] Em algumas modalidades, L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)- , -C(=NRL)- e -C(=CHRL)-.
[00222] Em algumas modalidades, L é -CH2-.
[00223] Em certas modalidades dos compostos de fórmula (I):
[00224] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila;
[00225] o anel é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloal- quila;
[00226] o anel é arila ou heteroarila;
[00227] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), -CH2NHC(O)(alquila), - C(O)NH2, -C(O)(alquila), arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloal- quil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila;
[00228] Rb, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, ciano, -NRjRk, alquila, haloal- quila, hidroxialquila, alcoxialquila, (hidróxi)haloalquila, hidró-
xi(cicloalquil)alquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilal- quila, heteroarilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -alquileno- NRjRk, tosila, -SO2(alquila), -SO2(cicloalquila), -CO(alquila), - CO(cicloalquila), -CONH(alquila), -CON(alquila)2 e - CONH(cicloalquila);
[00229] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila;
[00230] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, -CO(NH)CH2arila, - CO(NH)CH2heteroarila, -CO(NH)arila e -CO(NH)heteroarila;
[00231] n é 0, 1 ou 2;
[00232] m é 0, 1 ou 2;
[00233] p é 0, 1 ou 2;
[00234] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-;
[00235] K é -C(O)-, -NH-, -O-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-;
[00236] em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-;
[00237] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)- e -C(=CHRL)-;
[00238] em que RL é H ou alquila;
[00239] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[00240] R2 é alquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[00241] Rj e Rk são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, aminoalquila, (heterocicloal- quil)alquila e heterocicloalquila;
[00242] U é N ou CR3;
[00243] R3 é H, halogênio, alquila, alcóxi ou haloalquila; e
[00244] V é N ou CH.
[00245] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é seleci- onado a partir da seguinte tabela de compostos e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O O OH F O
N NH2
O O OH
O NH2
O
O O CO2H
H2N
N
O O CO2H H2N
O O OH
F O H2N
N F O O O OH
F O NH2
F F O O OH
F O NH2
N
[00246] Em outros aspectos, a invenção fornece compostos que têm a estrutura da Fórmula (II-g), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou profármaco do mesmo: (II-g);
[00247] em que:
[00248] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo- alquila;
[00249] o anel é arila ou heteroarila;
[00250] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é halogênio,
ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - NH(heterocicloalquila), -NH(arila), -NH(heteroarila), -N(alquila)2, - NHC(O)(alquila), -CH(alquil)NH2, -CH(hidroxialquil)NH2, - CH(haloalquil)NH2, -CH(cicloalquil)NH2, -CH(heterocicloalquil)NH2, - CH(aril)NH2, -CH(heteroaril)NH2, -CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2, - C(O)(alquila), -SO2NH2, -SO2(cicloalquila), -SO2(heterocicloalquila), - SO2(alquila), -SO2(arila) ou -SO2(heteroarila); ou é selecionado do gru- po que consiste em arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloalquil)alquila, (hete- rocicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila substituí- da ou não substituída;
[00251] T1 é N, CH, NRT1 ou CRT1;
[00252] T2 é NRT2 ou CRT2;
[00253] T3 é N, CH, NRT3 ou CRT3;
[00254] em que:
[00255] (a) T1 é CRT1 ou NRT1, em que RT1 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila, arila ou cicloalquila opcionalmente substituída; e
[00256] T3 é N ou CH; ou
[00257] (b) T3 é CRT3 ou NRT3; em que RT3 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e
[00258] T1 é N ou CH; e
[00259] pelo menos um dentre (a) T2 é NRT2, (b) T3 é N ou (c) T1 é NRT1;
[00260] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil heteroarila substituída))COOH, -
CH(S(alquil))COOH, -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)CH2(heteroarila substituída ou não substituída), -CO(NH)(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)(heteroarila substituída ou não substituída) e -CH2(tetrazolila);
[00261] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00262] p é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00263] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[00264] K é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-;
[00265] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi, alquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00266] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)-, -C(=CHRL)-, - S(O)2- e -S(O)-;
[00267] em que RL é H ou alquila;
[00268] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[00269] R2 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[00270] V é N ou CH; e
[00271] a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
[00272] Em outros aspectos, a invenção fornece compostos que têm a estrutura da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo:
(II);
[00273] em que:
[00274] o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo- alquila;
[00275] Ra, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), -CH2NHC(O)(alquila), - C(O)NH2, -C(O)(alquila), arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloal- quil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila;
[00276] T1 é N, CH, NRT1 ou CRT1;
[00277] T2 é NRT2 ou CRT2;
[00278] T3 é N, CH, NRT3 ou CRT3;
[00279] em que:
[00280] (a) T1 é CRT1 ou NRT1, em que RT1 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila, arila ou cicloalquila opcionalmente substituída; e
[00281] T3 é N ou CH; ou
[00282] (b) T3 é CRT3 ou NRT3; em que RT3 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e
[00283] T1 é N ou CH; e
[00284] pelo menos um dentre (a) T2 é NRT2, (b) T3 é N ou (c) T1 é NRT1;
[00285] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -
CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CO(NH)CH2arila, - CO(NH)CH2heteroarila, -CO(NH)arila e -CO(NH)heteroarila;
[00286] p é 0, 1 ou 2;
[00287] J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-;
[00288] K é -C(O)-, -NH-, -O-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-;
[00289] em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-;
[00290] W é N, CH ou CRc;
[00291] X é N, CH ou CRc;
[00292] Y é N, CH ou CRc;
[00293] Z é N, CH ou CRc;
[00294] Rc, independentemente, para cada ocorrência, é seleciona- do do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila;
[00295] L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)- e -C(=CHRL)-;
[00296] em que RL é H ou alquila;
[00297] ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída;
[00298] R2 é alquila, hidroxialquila ou haloalquila;
[00299] V é N ou CH; e
[00300] a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
[00301] Em certas modalidades, o anel é fenila, tiofenila, furila, pirazol ou piridinila, de preferência, fenila.
[00302] Em certas modalidades, o composto de fórmula (II) tem a estrutura de fórmula (IIa):
(IIa).
[00303] Em certas modalidades de fórmula (II) ou (IIa), p é 1. Em certas tais modalidades, Ra é alquila ou alcóxi.
[00304] Em certas modalidades, p é 0.
[00305] Em certas modalidades, R1 é -CH2COOH.
[00306] Em algumas modalidades, -J-K- é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)-NH-, -NH-C(O)- e -CH2O-, de preferên- cia, -CH2O-.
[00307] Em certas modalidades, U é CH. Em outras modalidades, V é CH.
[00308] Em certas modalidades, cada um dentre W, X, Y e Z é CH.
[00309] Em certas modalidades, pelo menos um dentre W, X, Y e Z é CRc. Por exemplo, Z pode ser CRc e/ou Y pode ser CRc. Em certas tais modalidades, Rc é halogênio, por exemplo, fluoreto.
[00310] Alternativamente, pelo menos um dentre W, X, Y e Z é N. Por exemplo, Z pode ser N. Alternativamente, Y pode ser N.
[00311] Em algumas modalidades, L é -CH2-.
[00312] Em certas modalidades do composto de fórmula (II) ou (IIa), T1 é CRT1; e RT1 e RT2, tomados em conjunto com os átomos interveni- entes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído, como pirrol, imidazol ou 1,2,4-triazol.
[00313] Em modalidades alternativas do composto de fórmula (II) ou (IIa), T3 é CRT3; e RT3 e RT2, tomados em conjunto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substitu- ído, como pirrol, imidazol, 1,2,4-triazol ou piridina.
[00314] Em certas modalidades, o composto de fórmula (II) é sele-
cionado a partir da seguinte tabela de compostos e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O N N H N N O
F OH NH2
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00315] A invenção fornece composições farmacêuticas, em que cada uma compreende um ou mais compostos da invenção, ou pro- fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um car- reador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a com- posição farmacêutica compreende um composto da invenção ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um car- reador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a com- posição farmacêutica compreende uma pluralidade de compostos da invenção, que pode incluir profármacos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00316] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção compreende, ainda, pelo menos um agente farmaceutica- mente ativo adicional diferente de um composto da invenção. O pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente útil no tratamento de uma doença ou uma afecção caracteriza- da por atividade de sistema complemento anormal.
[00317] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando-se um ou mais compostos da invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais.
MÉTODOS DE USO
[00318] A presente invenção fornece compostos, e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis para tratar ou prevenir uma doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal.
[00319] Em certos aspectos, a invenção fornece um composto da invenção, ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[00320] Em certos aspectos, a invenção fornece métodos para tra- tar ou prevenir uma doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal. O método inclui as etapas de adminis- trar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da invenção, ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim tratando ou preve- nindo a doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal. Reduzindo-se a atividade de sistema comple- mento no indivíduo, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal é tratada.
[00321] Alternativamente, em certos aspectos, a invenção fornece um composto da invenção, ou um profármaco ou sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, para tratamento de uma doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal.
[00322] Alternativamente, em certos aspectos, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, ou um profármaco ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal.
[00323] Conforme usado no presente documento, uma "doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal" se refere a qualquer doença ou afecção em que é desejável reduzir a atividade de sistema complemento. Por exemplo, pode ser desejável reduzir a atividade de sistema complemento no ambiente de ativação inadequada ou hiperativação do sistema complemento.
[00324] Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é um distúrbio imuno- lógico.
[00325] Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença do sis- tema nervoso central.
[00326] Em certas modalidades, a doença ou afecção caracterizada pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença renal.
[00327] Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é um uma doença cardiovascular.
[00328] Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença neuro- degenerativa ou doença neurológica.
[00329] Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é selecionada do gru- po que consiste em hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome he- molítica urêmica atípica, rejeição de transplante de órgão, miastenia grave, neuromielite óptica, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença do depósito denso, doença por aglutininas a frio e síndrome antifosfolipídica catastrófica.
[00330] Em certas modalidades, a doença ou afecção é hemoglobi- núria paroxística noturna.
[00331] Em certas modalidades, a doença ou afecção é síndrome hemolítica urêmica atípica.
[00332] Em certas modalidades, a doença ou afecção é rejeição de transplante de órgão.
[00333] Em certas modalidades, a doença ou afecção é miastenia grave.
[00334] Em certas modalidades, a doença ou afecção é neuromieli- te óptica.
[00335] Em certas modalidades, a doença ou afecção é glomerulo- nefrite membranoproliferativa.
[00336] Em certas modalidades, a doença ou afecção é doença do depósito denso.
[00337] Em certas modalidades, a doença ou afecção é doença por aglutininas a frio.
[00338] Em certas modalidades, a doença ou afecção é síndrome antifosfolipídica catastrófica.
[00339] Em outras modalidades, a doença ou afecção caracterizada por atividade de sistema complemento anormal é síndrome do descon- forto respiratório em adultos, infarto do miocárdio, inflamação dos pul- mões, rejeição hiperaguda (rejeição de transplante), sepse, ponte car- diopulmonar, queimaduras, asma, restenose, síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, síndrome de Guillain-Barré, choque hemorrágico, hemoglobinúria paroxística noturna, glomerulonefrite, lúpus eritemato- so sistêmico, atrite reumatoide, infertilidade, doença de Alzheimer, re- jeição de órgão (transplante), miastenia grave, esclerose múltipla, ar- mazenamento de plaquetas ou hemodiálise.
[00340] Em outras modalidades, a doença ou afecção caracterizada pela atividade de sistema complemento anormal é selecionada do gru- po que consiste em vasculite associada (AAV) a anticorpo citoplasmá- tico antineutrófilo (ANCA), anemia hemolítica autoimune quente, ne- fropatia por IgA, glomerulonefrite C3 e glomeruloesclerose segmentar focal.
[00341] Em certas modalidades, a doença ou afecção caracterizada pela atividade de sistema complemento anormal é um distúrbio hema- tológico.
[00342] Em outras modalidades, a doença ou afecção caracterizada pela atividade de sistema complemento anormal é um distúrbio ocular ou um distúrbio dos olhos.
[00343] Em certas modalidades, a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é degeneração macu- lar, degeneração macular relacionada à idade (AMD), edema macular, edema macular diabético, neovascularização coroidal (CNV), uveíte, uveíte de Behcet, retinopatia diabética proliferativa, retinopatia diabéti- ca não proliferativa, glaucoma, retinopatia hipertensiva, uma doença de neovascularização da córnea, rejeição pós-transplante de córnea, uma doença distrófica da córnea, uma doença do olho seco autoimu- ne, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, uma doença do olho seco ambiental, distrofia endotelial de Fuchs, oclusão da veia retiniana ou inflamação pós-operatória. FORMULAÇÕES, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM
[00344] Os compostos da invenção, e profármacos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífe- ro, tal como um paciente humano, numa variedade de formas adapta- das à via de administração escolhida, por exemplo, por via oral ou via parenteral, por vias intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, tópica ou subcutânea. As vias de administração adicionais são contempladas pela invenção.
[00345] Assim, os presentes compostos podem ser administrados por via sistêmica, por exemplo, por via oral, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um carreador comestível assimilável. Os mesmos podem ser confina- dos em cápsulas de gelatina de casca mole ou dura podem ser com- primidos em tabletes ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usado na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais, trociscos, cáp- sulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e semelhantes. Tais compostos e as preparações devem conter pelo menos 0,1% de com- posto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode ser, obviamente, variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2% a cerca de 60% do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade doe composto ativo em tais composições terapeutica- mente úteis se dá de modo que um nível de dosagem eficaz seja obti- do.
[00346] Os tabletes, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes po- dem conter também os seguintes diluentes e carreadores: um ligante, tal como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; excipi- entes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente flavo- rizante, tal como hortelã, óleo de gaultéria ou sabor de cereja podem ser adicionados. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, a mesma pode conter, adicionalmente os materiais do tipo acima, um carreador líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vá- rios outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou podem, de outro modo, modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e semelhantes. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose com um agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um flavorizante, tal como sabor de cereja ou de laranja. Evidentemente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades usadas. Além disto, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação prolongada.
[00347] O composto ativo pode ser também administrado por via intravenosa ou via intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água ou solução aquosa fisiologicamente aceitável, opcionalmente misturada com um tensoativo não tóxico. As dispersões podem ser preparadas também em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o cres- cimento de micro-organismos.
[00348] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para inje- ção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis que compreendem o ingrediente ativo que são adapta- dos para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões inje- táveis ou infusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipos- somas. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de fabricação e armazenamento. O carreador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de disper- são líquida que compreende, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos e seme- lhantes), óleos vegetais, ésteres glicerílicos não tóxicos e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersões ou pelo uso de tensoati- vos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos; por exemplo, para- benos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exem- plo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser ocasionada com o uso nas com- posições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoes-
tearato de alumínio e gelatina.
[00349] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporan- do-se o composto ativo na quantidade exigida no solvente apropriado com vários dentre os outros ingredientes enumerados acima, conforme exigido, seguidas pela esterilização por filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de pre- paração podem incluir secagem a vácuo e as técnicas de secagem por congelamento, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qual- quer agente desejado adicional presente nas soluções anteriormente filtradas estéreis.
[00350] Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados em forma pura, isto é, quando são líquidos. No entanto, será geralmente desejável administrar os mesmos na pele como com- posições ou formulações, em combinação com um carreador dermato- logicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
[00351] Os carreadores sólidos úteis incluem sólidos finamente di- vididos, tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e semelhantes. Os carreadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou mesclas de água-álcool/glicol, em que os presentes compos- tos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcional- mente com o auxílio de tensoativos não tóxicos. Os adjuvantes, tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais, podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um dado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de blo- cos absorventes, usadas para impregnar bandagens e outros curativos ou aspergidas na área afetada com o uso de aspersores de aerossol ou do tipo bomba.
[00352] Os espessantes, tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de ácido graxo, álcoois graxos, celuloses modi- ficadas ou materiais minerais modificados podem ser também usados com carreadores líquidos para formar pastas espalháveis, géis, poma- das, sabões e semelhantes, para aplicação diretamente à pele do usuário.
[00353] Os exemplos de composições dermatológicas úteis que po- dem ser usadas para distribuir os compostos da invenção à pele são conhecidos na técnica; por exemplo, consultar Jacquet et al. (Patente U.S. no 4.608.392; incorporada ao presente documento a título de refe- rência), Geria (Patente U.S. no 4.992.478; incorporada ao presente do- cumento a título de referência), Smith et al. (Patente U.S. no 4.559.157; incorporada ao presente documento a título de referência), e Wortz- man (Patente U.S. no 4.820.508, incorporada ao presente documento a título de referência).
[00354] As dosagens úteis dos compostos da invenção podem ser determinadas, pelo menos inicialmente, comparando-se sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos de animal. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros ani- mais, para seres humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, consultar a Patente no U.S. 4.938.949 (incorporada ao presente docu- mento a título de referência).
[00355] A quantidade do composto, ou profármaco ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, necessária para uso no tratamento va- riará não somente com o composto, sal ou profármaco particular sele- cionado, mas também com a via de administração, a natureza da afecção que é tratada e a idade e condição do paciente e será, por fim, a critério do médico ou clínico responsável.
[00356] Em geral, entretanto, uma dose adequada estará na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do receptor por dia, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 90 mg/kg de peso corporal por dia, de cerca de 6 a cerca de 75 mg por quilograma de peso corpo- ral por dia, de cerca de 10 a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia ou de cerca de 15 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia.
[00357] Os compostos da invenção, ou profármaco ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, podem ser convenientemente for- mulados em forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 5 a 1000 mg, 10 a 750 mg ou 50 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Numa modalidade, a invenção fornece uma composição que compreende um composto da invenção, ou profárma- cos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulada em tal forma de dosagem unitária. A dose desejada pode ser conveniente- mente apresentada numa dose única ou como doses divididas a se- rem administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como dois, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser, ainda, dividida, por exemplo, em diversas administrações frouxamente espaçadas discretas.
[00358] Os compostos da invenção, ou profármacos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser também administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, outros agentes que são úteis para tratar ou prevenir isquemia, perda de san- gue ou dano por reperfusão. Em certas modalidades, os compostos da invenção, e profármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser também administrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis para tratar ou prevenir um distúrbio ocular ou distúrbio dos olhos.
[00359] Outros sistemas de distribuição podem incluir sistemas de distribuição de liberação temporizada, liberação retardada ou liberação sustentada, tais como são bem conhecidos na técnica. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas do composto ativo, aumentan- do a conveniência para o indivíduo e o médico. Muitos tipos de siste- mas de distribuição por liberação são disponíveis e são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. O uso de um implante de liberação sustentada a longo prazo pode ser desejável. A liberação a longo prazo, conforme usado no presente documento, significa que o sistema de distribuição ou o implante é construído ou disposto para distribuir níveis terapêuticos do ingrediente ativo por pelo menos 30 dias e, de preferência, 60 dias.
[00360] Em certas modalidades, um composto da invenção é formu- lado para administração intraocular, por exemplo, injeção ou inserção direta dentro ou em associação com um dispositivo médico intraocular. Em certas modalidades, um composto da invenção é formulado como uma solução oftálmica. Em certas modalidades, um composto da in- venção pode ser administrado via distribuição ocular, por exemplo, por administração ocular local, incluindo administração tópica, intravítrea, periocular, transescleral, retrobulbar, justaescleral, supracoroidal ou subtenoniana. Um composto da invenção pode ser administrado via distribuição ocular sozinho ou em combinação com um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais.
[00361] Os compostos da invenção podem ser formulados por de- posição num dispositivo médico, que pode incluir qualquer um de uma variedade de enxertos convencionais, stents, incluindo enxertos de stent, cateteres, balões, cestas, ou outro dispositivo que pode ser usa- do ou permanentemente implantado dentro de um lúmen do corpo. Como um exemplo particular, poderia ser desejável ter dispositivos e métodos que podem distribuir compostos da invenção à região de um corpo que foi tratada por técnica intervencional.
[00362] Na modalidade exemplificativa, um composto da invenção pode ser depositado dentro um dispositivo médico, tal como um stent, e entregue ao sítio de tratamento para o tratamento de uma porção do corpo.
[00363] Os stents têm sido usados como veículos de distribuição para agentes terapêuticos (isto é, fármacos). Os stents instravascula-
res são, de modo geral, permanentemente implantados em vasos co- ronários ou periféricos. Os projetos de stent incluem aqueles da Paten- te U.S. no 4.733.655; Huston, Patente U.S. no 4.800.882 (Gianturco) ou Patente U.S. no 4.886.062 (Wiktor). Tais projetos incluem stents tanto metálicos como poliméricos, assim como stents autoexpansíveis e ex- pansíveis por balão. Os stents podem ser também usados para distri- buir um fármaco ao sítio de contato com a vasculatura, conforme reve- lado na Patente no U.S. 5.102.417; Huston, Patente no U.S. 5.419.760 (Narciso, Jr.), Patente no U.S. 5.429.634 (Narciso, Jr.) e nos Pedidos de Patente Internacionais nos WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) e WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), por exemplo.
[00364] O termo "depositado" significa que o composto é revestido, adsorvido, colocado ou de outro modo incorporado no dispositivo por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto pode ser embebido e liberado de dentro ("tipo matriz") ou circundado por e libe- rado através ("tipo reservatório") de materiais poliméricos que reves- tem ou entendem-se sobre o dispositivo médico. No último exemplo, o composto pode ser capturado dentro dos materiais poliméricos ou acoplado aos materiais poliméricos com o uso de uma ou mais técni- cas para gerar tais materiais conhecidos na técnica. Em outras formu- lações, o composto pode estar ligado à superfície do dispositivo médi- co sem a necessidade de um revestimento, por exemplo, por meio de ligações separáveis, e liberação com o tempo ou pode ser removido por processos mecânicos ou químicos ativos. Em outras formulações, o composto pode estar numa forma permanentemente imobilizada que apresenta o composto no sítio de implantação.
[00365] Em certas modalidades, o composto pode ser incorporado com composições poliméricas durante a formação de revestimentos biocompatíveis para dispositivos médicos, tais como stents. Os reves- timentos produzidos a partir destes componentes são tipicamente ho-
mogêneos e são úteis para revestir diversos dispositivos projetados para implantação.
[00366] O polímero pode ser um polímero bioestável ou bioabsorví- vel dependendo da taxa desejada de liberação e do grau desejado de estabilidade de polímero, mas, frequentemente, um polímero bioab- sorvível é preferencial para esta modalidade, visto que, diferente de um polímero bioestável, não estará presente muito após a implantação para causar qualquer resposta adversa crônico local. Os polímeros bioabsorvíveis que poderiam ser usados incluem, porém sem limita- ção, poli(ácido poli L-láctico), policaprolactona, poliglicolídeo(PGA), poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), po- li(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianidrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido poli L-láctico), po- li(ácido D, L-láctico), poli(D, L-lactídeo) (PLA), poli(L-lactídeo) (PLLA), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetile- no), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por exemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos e biomoléculas, tal como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido, colágeno e ácido hialu- rônico, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxi butírico, poliortoés- teres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis, e outros polímeros bioabsorvíveis adequados conhecidos na técnica. Além disto, políme- ros bioestáveis com uma resposta de tecido crônica relativamente bai- xa, tal como poliuretanos, silicones e poliésteres poderiam ser usados, e outros polímeros poderiam ser também usados se puderem ser dis- solvidos e curados ou polimerizados no dispositivo médico, tais como poliolefinas, poli-isobutileno e copolímeros de etileno-alfaolefina; polí- meros e copolímeros acrílicos, polímeros e copolímeros de haleto de vinila, tal como cloreto de polivinila; polivinilpirrolidona; éteres poliviníli- cos, tal como éster polivinil metílico; haletos de polivinilideno, tal como fluoreto de polivinilideno e cloreto de polivinilideno; poliacrilonitrila, po- livinil cetonas; aromáticos de polivinila, tal como poliestireno, ésteres polivinílicos, tal como acetato de polivinila; copolímeros de monômeros de vinila um com o outro e olefinas, tais como copolímeros de etileno- metacrilato de metila, copolímeros de acrilonitrila-estireno, resinas ABS e copolímeros de etileno-acetato de vinila; copolímero de pirano; poli-hidróxi-propil-metacrilamida-fenol; poli-hidroxietil-aspartamida- fenol; óxido de polietileno-polilisina substituída por resíduos de palmi- toíla; poliamidas, tal como Náilon 66 e policaprolactama; resinas de alquida, policarbonatos; polioximetilenos; poli-imidas; poliéteres; resi- nas epóxi, poliuretanos; raiom; raiom-triacetato; celulose, acetato de celulose, butirato de celulose; butirato acetato de celulose; celofane; nitrato de celulose; propionato de celulose; éteres de celulose; e car- boximetil celulose.
[00367] Os polímeros e matrizes poliméricas semipermeáveis po- dem ser formados em artigos moldados, tais como válvulas, stents, tubulação e próteses e semelhantes.
[00368] Em certas modalidades da invenção, o composto da inven- ção é acoplado a um polímero ou matriz polimérica semipermeável que é formada como um stent ou dispositivo de enxerto de stent.
[00369] Tipicamente, os polímeros são aplicados à superfície de um dispositivo implantável por revestimento por rotação, imersão ou as- persão. Métodos adicionais conhecidos na técnica podem ser também utilizados para este propósito. Os métodos de aspersão incluem méto- dos tradicionais assim como técnicas de microdeposição com um tipo de jato de tinta de dispersor. Adicionalmente, um polímero pode ser depositado num dispositivo implantável com o uso de fotopadronagem para colocar o polímero apenas em porções específicas do dispositivo.
Este revestimento do dispositivo fornece uma camada uniforme em torno do dispositivo que permite a difusão aprimorada de vários anali- tos através do revestimento do dispositivo.
[00370] Em certas modalidades da invenção, o composto é formu- lado para liberação do revestimento polimérico no ambiente em que o dispositivo médico é colocado. De preferência, o composto é liberado de uma maneira controlada ao longo de um intervalo de tempo prolon- gado (por exemplo, meses) com o uso de pelo menos uma dentre di- versas técnicas bem conhecidas que envolvem carreadores ou cama- das de polímero para controlar a eluição. Algumas destas técnicas são descritas no Pedido de Patente U.S. no 2004/0243225A1, cuja divulga- ção inteira está incorporada ao presente documento em sua totalidade.
[00371] Além disto, conforme descrito, por exemplo, na Patente no U.S. 6.770.729, que está incorporada ao presente documento em sua totalidade, os reagentes e as condições de reação das composições poliméricas podem ser manipulados de modo que a liberação do com- posto do revestimento polimérico possa ser controlada. Por exemplo, o coeficiente de difusão do um ou mais revestimentos poliméricos pode ser modulado para controlar a liberação do composto do revestimento polimérico. Numa variação deste tema, o coeficiente de difusão do um ou mais revestimentos poliméricos pode ser controlado para modular a capacidade de um analito que está presente no ambiente em que o dispositivo médico é colocado (por exemplo, um analito que facilita a quebra ou a hidrólise de alguma porção do polímero) para acessar um ou mais componentes dentro da composição polimérica (e, por exem- plo, assim modular a liberação do composto do revestimento poliméri- co). Ainda outra modalidade da invenção inclui um dispositivo que tem uma pluralidade de revestimentos poliméricos, em que cada um tem uma pluralidade de coeficientes de difusão. Em tais modalidades da invenção, a liberação do composto do revestimento polimérico pode ser modulada pela pluralidade de revestimentos poliméricos.
[00372] Em ainda outra modalidade da invenção, a liberação do composto do revestimento polimérico é controlada modulando-se uma ou mais propriedades da composição polimérica, tal como a presença de um ou mais compostos endógenos ou exógenos ou, alternativa- mente, p pH da composição polimérica. Por exemplo, certas composi- ções poliméricas podem ser projetadas para liberar um composto em resposta a uma diminuição no pH da composição polimérica.
KITS
[00373] A invenção também fornece um kit que compreende um composto da invenção, ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um agente terapêutico, material para embalagem e instruções para administrar o composto da invenção ou o profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o outro agente ou agentes terapêuticos a um mamífero para tratar ou prevenir uma doença ou afecção caracterizada por atividade de complemento anormal. Numa modalidade, o mamífero é um ser humano.
[00374] Será entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica divulgada que outras modificações e adaptações adequadas às composições e métodos descritos no presente documento são prontamente evidentes a partir da descrição da invenção contida no presente documento em vista das informações conhecidas pela pes- soa de habilidade comum e podem ser realizadas sem afastamento do escopo da invenção ou qualquer modalidade da mesma.
EXEMPLOS
[00375] Tendo-se descrito agora a presente invenção em detalhes, as mesmas serão mais claramente entendidas por referência aos se- guintes exemplos, que estão incluídos ao presente documento para propósitos ilustrativos apenas e não se destinam a ser limitantes da invenção.
Esquema 1
[00376] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (1h)
[00377] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(1-etoxivinil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina (1b)
[00378] A uma solução de 2,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1a) (3 g, 15,96 mmol, número CAS 918538-05-3) em DMF (50 ml) sob at- mosfera de Ar, foi adicionado 1-etoxiviniltri-N-butilestanho (7,07 ml, 20,74 mmol, número CAS 97674-02-7) e bis(trifenilfosfina)Paládio(II)cloreto (0,56 g, 0,8 mmol). A mistura foi aquecida com agitação a 100°C por 30 min, resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (150 ml). A mistura foi lavada com água (50 ml), salmoura (30 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo até se- car. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] para propor- cionar 2-cloro-4-(1-etoxivinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1b) (2,2 g, 62% de rendimento) como um óleo laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,23 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00379] Etapa 2: Preparação de 2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (1c)
[00380] Periodato de sódio (1,17 g, 5,47 mmol) foi suspenso em água (9 ml) e sonicado até uma solução transparente (pH ~4) ter sido obtida. Esta solução foi adicionada a uma solução de 2-cloro-4-(1- etoxivinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1b) (612 mg, 2,74 mmol) em 1,4- dioxano (40 ml). KMnO4 (43 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O pH de mistura de reação foi ajustado entre 7 a 8 com o uso de solução aquosa satu- rada de K2CO3. O precipitado foi removido por filtração, enxaguado cuidadosamente com DCM (4 x 20 ml). Os filtrados combinados foram lavados com água, salmoura, secos, filtrados e concentrados a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para proporcionar 2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (212 mg, 34% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00381] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (1e)
[00382] A uma solução de 2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (1c) (150 mg, 0,67 mmol) em dioxano (6 ml), foi adicionado ácido 3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (192 mg, 0,77 mmol; número CAS 199609-62-6), trifosfato de potássio (282 mg, 1,33 mmol) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (56 mg, 0,2 mmol) e Pd2(dba)3 (61 mg, 0,07 mmol). A mistura foi desgaseificada e carregada com Ar, então, aquecida a 125°C por 30 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, filtrada e concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g),
eluindo com MeOH em DCM de 0 a 30%] para proporcionar ácido 2- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (1e) (150 mg, 61% de rendimento) como um sólido ama- relo; RNM de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 - 8,08 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 11,2, 5,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
[00383] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (1f)
[00384] A uma solução de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (1e) (95 mg, 0,26 mmol) em DMF (8 ml), foi adicionado 2-(2- aminofenil)acetato de metila (51 mg, 0,31 mmol, número CAS 35613- 44-6), DIPEA (0,14 ml, 0,77 mmol) e HATU (118 mg, 0,31 mmol). A mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o outro, diluída com EtOAc (60 ml), lavada com água (3 xs), salmoura, filtrada e concentra- da a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%] para proporcionar 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (1f) (98 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,41 - 8,31 (m, 2H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 3H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 4,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
[00385] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (1g)
[00386] A uma solução de 2-(2-(2-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (1f) (92 mg, 0,18 mmol) em DCM (8 ml), foi adicionado TFA (0,28 ml, 3,57 mmol). A mistura resultante foi agitada à RT por 2h e concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] para proporcionar o com- posto (1g) (73 mg, 98% de rendimento) como um sólido amarelo, 23 mg foram convertidos em sal HCl e liofilizados para gerar sal HCl de 2- (2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (1g) (25 mg) como um sólido ama- relo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H, permutável com D2O), 8,69 - 8,62 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 8,50 - 8,39 (m, 3H, permutável com D2O), 8,39 - 8,33 (m, 1H), 7,77 - 7,56 (m, 4H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,55 (s, 3H); MS (ES+): 416,3 (M+1); (ES-): 414,4 (M-1), 450,3 (M+Cl); HPLC, pureza 92,70%.
[00387] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (1h)
[00388] A uma solução de 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de metila (1g) (62 mg, 0,15 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (63 mg, 1,49 mmol) em água (2 ml). A mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o outro. THF foi removido sob vácuo, o resíduo ob- tido foi acidificado até pH 4 com HCl (2 N), o sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com água (3 x 2 ml) e seco a vácuo para proporci- onar ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (1h) (36 mg, 61% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H, per- mutável com D2O), 9,36 (s, 1H), 9,19 (s, 3H, permutável com D2O),
8,43 - 8,33 (m, 1H), 8,33 - 8,21 (m, 1H), 8,00 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,19 - 7,05 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,50 (s, 2H); MS (ES+): 402,4 (M+1); (ES-): 400,4 (M-1); pureza de HPLC, 90,46%. Esquema 2
[00389] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acético (2f)
[00390] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxilato de etila (2b)
[00391] O composto 2b foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 2-cloro-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxilato de etila (2a) (200 mg, 0,88 mmol; número CAS 1660116-32-4; preparado de acordo com o proce- dimento relatado por Blaquiere, Nicole et al no Pedido Internacional PCT 2015025026, 26 de fevereiro de 2015) em DMF (20 ml) usando ácido 3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (251 mg, 0,97 mmol), fluoreto de potássio (169 mg, 2,91 mmol), tri-terc- butilfosfina (1,59 ml, 1,59 mmol) e Pd2(dba)3 (162 mg, 0,18 mmol) sob atmosfera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 14 h. Isto gerou,
após finalização e purificação por cromatografia em coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 4:1)], 2-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxilato de etila (2b) (128 mg, 37% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,32 - 8,22 (m, 2H), 7,57 - 7,33 (m, 3H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,12 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,46 - 1,30 (m, 12H); MS (ES+): 420,3 (M+Na).
[00392] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxílico (2c)
[00393] O composto 2c foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 6 do Esquema-1, a partir de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxilato de etila (2b) (125 mg, 0,31 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (81 mg, 1,89 mmol) em água (10 ml), Isto gerou, após finalização, ácido 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxílico (2c), que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES-) 368,4 (M-1).
[00394] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acetato de metila (2d)
[00395] O composto 2d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema-1, a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxílico (2c) usando 2-(2- aminofenil)acetato de metila (104 mg, 0,63 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,26 mmol) e HATU (239 mg, 0,63 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)] 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acetato de metila (2d) (127 mg) como um sólido amarelo, que foi usado como tal para a etapa se- guinte; MS (ES+): 517,4 (M+1), 539,4 (M+Na); (ES-): 515,4 (M-1).
[00396] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acetato de metila (2e)
[00397] O composto 2e foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 5 do Esquema-1, a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acetato de metila (2d) (127 mg, 0,25 mmol) usando TFA (0,57 ml, 7,38 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DCM/DMA-80 (1:0 a 4:1)], 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (2e) (68 mg, 66% de rendimento para três etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 1H), 7,91 - 7,67 (m, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 2H); MS (ES+): 417,3 (M+1); (ES-) 415,3 (M- 1).
[00398] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acético (2f)
[00399] O composto 2f foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4- carboxamido)fenil)acetato de metila (2e) (34 mg, 0,082 mmol) em THF
(5 ml) e MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra- tado (21 mg, 0,49 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-carboxamido)fenil)acético (2f) (24 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,35 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,27 (s, 3H), 8,46 - 8,23 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,22 - 2,05 (m, 2H); MS (ES+): 403,3 (M+1); (ES-): 401,4 (M-1). Esquema 3
[00400] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (3i)
[00401] Etapa 1: Preparação de 3-(2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (3c)
[00402] O composto 3c foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2,4-dicloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (3a) (5 g, 14,61 mmol; número CAS 934524-10- 4; preparado de acordo com o procedimento relatado por Su, Qibin et al; em Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014) em dioxano (100 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (3,25 g, 9,74 mmol; número CAS: 832114-05-3), fosfato de tripotássio (4,55 g, 21,43 mmol) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (0,82 g, 2,92 mmol) e Pd2(dba)3 (0,89 g, 0,97 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 120°C por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2- cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila) (3c) (2,9 g, 58,0% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,07 (m, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,58 - 7,44 (m, 5H), 7,24 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 535,3, 537,3 (M+Na); (ES-): 511,3, 513,3 (M- 1).
[00403] Etapa 2: Preparação de 3-(2-(1-etoxivinil)-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (3d)
[00404] O composto 3d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de
[00405] 3-(2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (3c)
[00406] (2,5 g, 4,87 mmol) em DMF (100 ml) usando 1-etoxiviniltri- n-butilestanho (2,16 ml, 6,34 mmol) e Pd(Ph3P)4 (0,28 g, 0,24 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 110°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%] 3-(2-(1- etoxivinil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila (3d) (1,7 g, 64% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,18 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 571,4 (M+Na); (ES-): 547,4 (M-1).
[00407] Etapa 3: Preparação de 4-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxilato de etila (3e)
[00408] O composto 3e foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de
[00409] 3-(2-(1-etoxivinil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (3d) (1,5 g, 2,73 mmol) em 1,4- dioxano (50 ml) usando solução de periodato de sódio (1,17 g, 5,47 mmol) em água (10 ml) e KMnO4 (2 x 86 mg, 2 x 0,55 mmol, segunda dosagem após 12 h). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7-tosil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (3e) (500 mg, 33% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 551,3 (M+1), 573,3 (M+Na); (ES-): 549,4 (M-1).
[00410] Etapa 4: Preparação de ácido 4-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxílico (3f)
[00411] O composto 3f foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 4-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxilato de etila (3e) (500 mg, 0,91 mmol) em THF (10 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (76 mg, 1,82 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 4-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxílico (3f) (145 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H, permutável com
D2O), 12,69 (d, J = 21,6 Hz, 1H, permutável com D2O), 8,18 - 8,05 (m, 2H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 4,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES-): 367,3 (M-1).
[00412] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(4-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de metila (3g)
[00413] O composto 3g foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxílico (3f) (120 mg, 0,33 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de metila (161 mg, 0,98 mmol), DIPEA (0,11 ml, 0,65 mmol) e HATU (186 mg, 0,49 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(4- (3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de metila (3g) (42 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+) 538,3 (M+1).
[00414] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de metila (3h)
[00415] O composto 3hfoi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00416] 2-(2-(4-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de metila (3g) (40 mg, 0,078 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,06 ml, 0,78 mmol). Isto gerou 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de metila (3h) (13 mg, 40% de rendimento) que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[00417] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (3i)
[00418] A uma solução de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de metila (3h) (13 mg da etapa acima) em MeOH (5 ml), foi adicionado NaOH (12 mg, 0,31 mmol) em água (1 ml) e agitado à RT por 2 h. MeOH foi removido sob vácuo, o resíduo foi acidificado até pH 3 e purificado por cromato- grafia de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para gerar ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acético (3i) (2 mg, 6% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 10,83 (s, 1H, permutável com D2O), 8,49 - 8,23 (m, 5H, parcialmente permutável com D2O), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,27 - 7,12 (m, 2H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 2H); MS (ES+): 402,3 (M+1); (ES-): 436,3 (M+Cl); pureza de HPLC 98,03%. Esquema 4
[00419] Preparação de ácido (R)-2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (4e)
[00420] Etapa 1: Preparação de ácido (R)-2-(3-(1-(terc- butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (4b)
[00421] O composto 4b foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (300 mg, 1,33 mmol) em dioxano (6 ml) usando (1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etilcarbamato de R)-terc-butila (4a) (600 mg, 1,73 mmol; número CAS 887254-66-2, preparado de acordo com o procedimento relatado no pedido Internacional PCT 2015009977, 22 de janeiro de 2015), so- lução de fosfato de tripotássio (564 mg, 2,66 mmol) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (112 mg, 0,4 mmol) e Pd2(dba)3 (122 mg, 0,13 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C por 30 min. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 30%], ácido (R)-2-(3-(1-(terc-butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (4b) (150 mg, 30% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES-): 381,3 (M-1).
[00422] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3-(1-(terc- butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-metila (4c)
[00423] O composto 4c foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido (R)-2-(3-(1-(terc- butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (4b) (150 mg, 0,39 mmol) em DMF (8 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de metila (78 mg, 0,47 mmol), DIPEA (0,21 ml, 1,18 mmol) e HATU (179 mg, 0,47 mmol). Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%] 2-(2-(2-(3-(1- (terc-butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-metila (4c) (60 mg, 29% de rendi- mento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 552,4 (M+1).
[00424] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(1-
aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (R)-metila (4d)
[00425] O composto 4d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00426] 2-(2-(2-(3-(1-(terc-butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (R)-metila (4c) (60 mg, 0,11 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,087 ml, 1,13 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%], 2-(2-(2- (3-(1-aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-metila (4d) (12 mg, 25% de rendi- mento), MS (ES+): 452,3 (M+Na); (ES-): 428,3 (M-1).
[00427] Etapa 4: Preparação de ácido (R)-2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (4e)
[00428] A uma solução de 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (R)-metila (4d) (12 mg, 0,028 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionada uma solução de NaOH (18 mg, 0,45 mmol) em água (1 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 h à RT e concentrada a vácuo para remover MeOH. O resíduo foi acidificado até PH~3 e purificado por cromatografia de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar ácido (R)-2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (4e) (7 mg, 15% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1H, permutável com D2O), 10,89 (s, 1H, permutável com D2O), 8,70 - 8,46 (m, 5H, parcialmente permutável com D2O), 8,42 - 8,35 (m, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H, , permutável com D2O), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 4,65 - 4,47 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H);
MS (ES+): 438,3 (M+Na); (ES-): 414,4 (M-1); pureza de HPLC, 98,78%. Esquema 5
[00429] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-2-carboxamido)fenil)acético (5h)
[00430] Etapa 1: Preparação de 3-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il)benzilcarbamato de terc-butila (5a)
[00431] O composto 5a foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2,4-dicloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina (1a) (1 g, 5,32 mmol) em dioxano (50 ml) usando 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc- butila (3b) (1,48 g, 4,43 mmol), fosfato de tripotássio (1,88 g, 8,86 mmol) em água (5 ml), triciclo-hexilfosfina (373 mg, 1,33 mmol) e Pd2(dba)3 (0,406 g, 0,44 mmol) em atmosfera de Ar e aquecimento a 75°C por 60 min. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 30%], 3-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (5a) (1 g, 63% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
[00432] Etapa 2: Preparação de 3-(2-(1-etoxivinil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila(5b)
[00433] O composto 5b foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de 3-(2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (5a) (3,2 g, 8,92 mmol) em DMF (60 ml) usando 1-etoxiviniltri-n-butilestanho (3,65 ml, 10,70 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,515 g, 0,45 mmol) em atmosfera de argô- nio e aquecimento a 110°C por 10 h. Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2-(1-etoxivinil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (5b) (3,1 g, 88% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,28 - 8,21 (m, 1H), 8,11 - 8,00 (m, 2H), 7,64 - 7,47 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 5,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 12H).
[00434] Etapa 3: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxilato de etila (5c)
[00435] O composto 5c foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de 3-(2-(1- etoxivinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (5b) (500 mg, 1,27 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) usando solução de periodato de sódio (542 mg, 2,54 mmol) em água (20 ml) e KMnO4 (120 mg, 0,76 mmol, primeira dosagem e segunda dosagem 40 mg, 0,25 mmol após 12 h). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxilato de etila (5c) (255 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 - 8,39 (m, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,64 - 7,49 (m, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 12H); MS (ES+): 397,3 (M+1); (ES-): 395,4 (M-1)
[00436] Etapa 4: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxílico (5d)
[00437] O composto 5d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxilato de etila (5c) (1,6 g, 4,04 mmol) em MeOH/THF (20 ml, 1:1) usando hi- dróxido de sódio (258 mg, 6,46 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 10%], ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxílico (5d) (960 mg, 65% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,43 - 8,33 (m, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 2H), 7,64 - 7,47 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 369,3 (M+1); (ES-): 367,3 (M-1).
[00438] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (5f)
[00439] O composto 5f foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxílico
(5d) (200 mg, 0,54 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (117 mg, 0,65 mmol), DIPEA (0,142 ml, 0,81 mmol) e HATU (248 mg, 0,65 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por coluna reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] 2-(2-(4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (5f) (212 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2,7, 1,3 Hz, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 4,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 530,4 (M+1); (ES-): 528,5 (M-1).
[00440] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (5g)
[00441] O composto 5g foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00442] 2-(2-(4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (5f) (210 mg, 0,4 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,31 ml, 3,97 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (5g) (152 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H, permutável com D2O), 8,62 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,51 - 8,44 (m, 2H), 8,42 - 8,35 (m, 1H), 7,86 - 7,80 (m,
1H), 7,80 - 7,64 (m, 3H), 7,43 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1), 452,3 (M+Na); pureza de HPLC, 99,46%.
[00443] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2- carboxamido)fenil)acético (5h)
[00444] O composto 5h foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (5g) (70 mg, 0,16 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (33 mg, 0,82 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2- carboxamido)fenil)acético (5h) (39 mg, 60% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1H, per- mutável com D2O), 10,78 (s, 1H, permutável com D2O), 8,59 - 8,32 (m, 6H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); MS (ES+): 402,3 (M+1); (ES-): 400,4 (M-1), 436,3 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,40%. Esquema 6
[00445] Preparação de ácido 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamido)fenil)acético (6e)
[00446] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina- 8-carboxamido)fenil)acetato de etila (6b)
[00447] A uma solução de ácido 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-8- carboxílico (6a) (650 mg, 3,31 mmol; número CAS 155735-02-7) em MeOH (10 ml), foi adicionado 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (593 mg, 3,31 mmol; número CAS 87-25-2) e cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDCI, 697 mg, 3,64 mmol), a mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o ou- tro e diluída com EtOAc (60 ml). A camada orgânica foi separada, la- vada com água (3 xs), salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar 2-(2- (6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (6b) (770 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de
H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 9,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 - 8,08 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,17 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 358,2 (M+1), 380,2 (M+Na).
[00448] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (6d)
[00449] O composto 6d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(6- cloroimidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (6b) (250 mg, 0,70 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (196 mg, 1,05 mmol; número CAS 146285-80-5), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M) (1,61 ml, 2,10 mmol), triciclo-hexilfosfina (58,8 mg, 0,210 mmol) e Pd2(dba)3 (64,0 mg, 0,07 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 30 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%], seguida por cromatografia de coluna de fase rever- sa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (6d) (195 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 com D2O) δ 9,29 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,93 - 3,92 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 3H); MS (ES+): 429,3 (M+1); 451,3 (M+Na); (ES-): 463,4 (M+Cl); pureza de HPLC 99,56%.
[00450] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(6-(3-
(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamido)fenil)acético (6e)
[00451] O composto 6e foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (6d) (108 mg, 0,25 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (50,4 mg, 1,26 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-8- carboxamido)fenil)acético (6e) (90 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 com D2O) δ 9,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,77 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1); (ES-): 399,4 (M-1), 435,4 (M+Cl); pureza de HPLC, 100%. Esquema 7
[00452] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- indazol-6-carboxamido)fenil)acético (7d)
[00453] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-bromo-1H-indazol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (7b)
[00454] A uma solução de ácido 4-bromo-1H-indazol-6-carboxílico (7a) (500 mg, 2,07 mmol; número CAS 885523-43-3) em MeOH (10 ml), foi adicionado 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (372 mg, 2,07 mmol) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano- 1,3-diamina (EDCI, 437 mg, 2,28 mmol), agitado à RT de um dia para o outro e concentrado a vácuo para remover MeOH. O resíduo obtido foi absorvido em água (5 ml) e TBME (3 ml), agitado à RT por 30min à RT e o sólido foi coletado por meio de filtração para proporcionar 2-(2- (4-bromo-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (7b) (650 mg,78% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,44 - 7,20 (m, 4H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00455] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (7c)
[00456] O composto 7c foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1H- indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (7b) (300 mg, 0,75 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (210 mg, 1,12 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (1,72 ml, 2,24 mmol), triciclo-hexilfosfina (63 mg, 0,22 mmol) e Pd2(dba)3 (68 mg, 0,075 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 30 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM a partir de 0 a 60%] 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (7c)
(210 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco; 110 mg de pro- duto foram coletados e adicionalmente purificados por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para gerar sal HCl de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (7c) (57 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 com D2O) δ 10,28 (s, 1H, permutável com D2O), 8,56 (s, 3H, permutável com D2O), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 429,3 (M+1); 451,3 (M+Na); (ES-): 463,4 (M+Cl); pureza de HPLC 99,41%.
[00457] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acético (7d)
[00458] O composto 7d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (7c) (95 mg, 0,22 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (44 mg, 1,11 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- (4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acético (7d) (40 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (brs, 1H, permutável com D2O), 10,28 (s, 1H, permutável com D2O), 8,59 - 8,43 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 3,72 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1); 423,3 (M+Na); (ES-): 399,3 (M-1), 435,3 (M+Cl); HPLC, pureza 100%. Esquema 8
[00459] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metóxi)fenil)acético (8e)
[00460] Etapa 1: Preparação de 3-(2-(hidroximetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (8a)
[00461] À solução agitada de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carboxílico (5d) (390 mg, 1,06 mmol) e N-metilmorfolina (0,13 ml, 1,17 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado cloroformato de isobutila (0,15 ml, 1,17 mmol) a −5°C. Após 10 min, a mistura foi filtrada sobre Celite e o pre- cipitado foi lavado com THF (3 × 5 ml). O filtrado foi resfriado a 0°C e adicionada cuidadosamente uma solução de NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) em água (0,5 ml). A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3×). As camadas orgânicas foram combi- nadas, secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar 3-(2- (hidroximetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila (8a) (300 mg, 80% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 - 8,11 (m, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,63 - 7,45 (m, 3H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 5,51 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 355,3 (M+1); (ES-): 353,3 (M-1).
[00462] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)metóxi)fenil)acetato de etila (8c)
[00463] A uma solução de 3-(2-(hidroximetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (8a) (250 mg, 0,71 mmol) em THF (5 ml) a 0°C, foi adicionado DIAD (0,18 ml, 0,92 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (165 mg, 0,917 mmol; número CAS 41873-65-8) e trifenilfosfina (241 mg, 0,92 mmol). A mistura resul- tante foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3x). As ca- madas orgânicas foram combinadas, lavadas com NH4Cl aquoso satu- rado, água, salmoura, secas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para proporcionar 2-(2-((4-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)metóxi)fenil)acetato de etila (8c) (300 mg, 82% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 - 8,17 (m, 1H), 8,08 - 7,94 (m, 2H), 7,63 - 7,48 (m, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 4H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 517,4 (M+1); (ES-): 515,4 (M-1).
[00464] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (8d)
[00465] O composto 8d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)metóxi)fenil)acetato de etila (8c) (300 mg, 0,58 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,45 ml, 5,81 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de co-
luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (8d) (200 mg, 83% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 13,75 (brs, 1H, permutável com D2O), 10,28 (s, 1H, permutável com D2O), 8,59 - 8,43 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 3,72 (s, 2H); MS (ES+): 417,3 (M+1); 439,3 (M+Na); pureza de HPLC, 99,88%.
[00466] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metóxi)fenil)acético (8e)
[00467] O composto 8e foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (8d) (100 mg, 0,24 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando hi- dróxido de sódio (48 mg, 1,2 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)metóxi)fenil)acético (8e) (71 mg, 76% de rendimento) como um sóli- do amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 4H), 6,92 (t, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 389,4 (M+1); (ES-): 387,4 (M-1); 423,4 (M+Cl); pureza de HPLC, 100%. Esquema 9
[00468] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol- 6-carboxamido)fenil)acético (9d)
[00469] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (9b)
[00470] O composto 9b foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 1 do Esquema 7 a partir de ácido 4-bromo-1H- indol-6-carboxílico (9a) (500 mg, 2,08 mmol; número CAS 374633-27- 9) em MeOH (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (411 mg, 2,29 mmol) e EDCI (479 mg, 2,5 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (9b) (320 mg, 38% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 6,54 - 6,44 (m, 1H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00471] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (9c)
[00472] O composto 9c foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1H- indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (9b) (300 mg, 0,75 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (210 mg, 1,12 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (1,72 ml, 2,24 mmol), triciclo-hexilfosfina (63 mg, 0,22 mmol) e Pd2(dba)3 (69 mg, 0,075 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 30 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (9c) (133 mg, 42% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,38 (s, 3H, permutável com D2O), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,65 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,76 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 428,3 (M+1); 450,3 (M+Na); (ES-): 426,4 (M-1); pureza de HPLC, 97,82%.
[00473] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (9d)
[00474] O composto 9d foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (9c) (70 mg, 0,16 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (66 mg, 1,61 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-
(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (9d) (23 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H, permutável com D2O), 11,76 (t, 1H), 10,08 (s, 1H, permutável com D2O), 8,48 (s, 3H, permutável com D2O), 8,10 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,65 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,70 (s, 2H); MS (ES+) 400,3 (M+1); 422,3 (M+Na); (ES-) 398,4 (M-1); 434,4 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,02%. Esquema 10 O Br O O
H
N N N N N N + N
N H N H H
O O O K2CO3 Br O Br O Br O 10a 10b 7b OH
B OH
O O O 6c N N + N N N NH2.HCl N H N H
N O OH N H Pd2(dba)3
O
O O Br O K3PO4 10a NH2 NH2 P(Cy)3 10c 10d
[00475] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acético (10d)
[00476] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (10a) e 2-(2-(4-bromo- 2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (10b)
[00477] A uma solução de 2-(2-(4-bromo-1H-indazol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (7b) (300 mg, 0,75 mmol) em DMF, foi adicionado (bromometil)ciclopropano (151 mg, 1,12 mmol) e carbo- nato de potássio (206 mg, 1,49 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60°C de um dia para o outro, resfriada à RT, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (3x), salmoura, seca e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], proporcionou 2-(2- (4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (10a) (106 mg, 31% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 - 7,15 (m, 4H), 4,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 - 3,89 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,37 - 1,23 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,53 - 0,32 (m, 4H); eluição adi- cional gerou 2-(2-(4-bromo-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (10b) (86 mg, 25% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 4,37 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,53 - 1,31 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7,1, 2,1 Hz, 3H), 0,68 - 0,41 (m, 4H).
[00478] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acético (10d)
[00479] O composto 10d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (10a) (95 mg, 0,21 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (59 mg, 0,31 mmol), fosfato de tripotás- sio (solução 1,3 M) (0,48 ml, 0,63 mmol), triciclo-hexilfosfina (18 mg, 0,06 mmol) e Pd2(dba)3 (19 mg, 0,021 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 30 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (10c) (26 mg, 0,054 mmol, 25,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300
MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H, permutável com D2O), 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 8,46 - 8,36 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,93 - 7,78 (m, 2H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,45 - 1,32 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,59 - 0,38 (m, 4H); MS (ES+): 483,4 (M+1); (ES-): 517,5 (M+Cl); pure- za de HPLC, 97,36%, e ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxamido)fenil)acético (10d) (7 mg, 0,015 mmol, 7,40% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H, permutável com D2O), 8,55 - 8,33 (m, 5H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H, parcialmente permutável com D2O), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,50 - 1,33 (m, 1H), 0,64 - 0,38 (m, 4H); MS (ES+): 455,4 (M+1); (ES-): 453,4 (M-1), 489,4 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,31%. Esquema 11
[00480] Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2- (ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (11a) e ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- carboxamido)fenil)acético (11b)
[00481] Os compostos 11a e 11b foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4- bromo-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (10b) (86 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (53 mg, 0,28 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M) (0,44 ml, 0,57 mmol), triciclo-hexilfosfina (16 mg, 0,06 mmol) e Pd2(dba)3 (17 mg, 0,02 mmol) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 125°C por 30 min num micro-ondas.
Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2- (ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (11a) (10 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H, permutável com D2O), 8,94 (s, 1H), 8,55 (s, 3H, permutável com D2O), 8,33 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 - 7,72 (m, 2H), 7,68 - 7,52 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,62 - 0,44 (m, 4H); MS (ES+): 483,4 (M+1); 505,4 (M+Na); (ES-): 481,4 (M-1); pureza de HPLC, 95,20% e ácido 2-(2-(4- (3-(aminometil)fenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- carboxamido)fenil)acético (11b) (13 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H, permutável com D2O), 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 3H, permutável com D2O), 8,33 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 3H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 4,38 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,57 - 1,38 (m, 1H), 0,61 - 0,45 (m, 4H); MS (ES+): 455,4 (M+1); 477,4 (M+Na); (ES-): 453,4 (M- 1); pureza de HPLC, 98,50%. Esquema 12
[00482] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (12c)
[00483] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (12a)
[00484] O composto 12a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (211a) (0,6 g, 1,17 mmol) em dioxano (5 ml) usando (S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (220c) (0,46 g, 1,75 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,12 g, 0,18 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,40 g, 2,92 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (12a) (0,33 g, 46% de rendi- mento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 616,0 (M+1).
[00485] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-
fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (12b)
[00486] O composto 12b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 220 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (12a) (0,33 g, 0,54 mmol) em metanol (10 ml) usando ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 0,40 ml, 1,61 mmol). Isto gerou, após finalização, o composto 12b (0,26 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo. O mesmo foi submetido a purificação usando cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (12b) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 3H), 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 19 3,63 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,70; MS (ES+): 512,9 (M+1).
[00487] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (12c)
[00488] O composto 12c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (12b) (0,15 g, 0,29 mmol) em MeOH/THF (4 ml, cada) usando hidróxido de lítio hidratado (123 mg, 2,93 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-
(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (12c) (0,06 g, 52% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,57 (s, 3H), 8,56 - 8,54 (m, 1H), 7,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,44 19 - 4,30 (m, 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128,77; MS (ES+): 406,0 (M+1). pureza HPLC: 98,02%. Esquema 13
[00489] Preparação de ácido 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)quinolina- 6-carboxamido)fenil)acético (13c)
[00490] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(8-bromoquinolina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (13b)
[00491] O composto 13b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 8- bromoquinolina-6-carboxílico (13a) (250 mg, 0,992 mmol, número CAS 791632-21-8) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (213 mg, 1,19 mmol), DIPEA (0,52 ml, 2,98 mmol) e HATU (453 mg, 1,19 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH:EtOAc (9:1) em hexa- nos 0 a 60%], 2-(2-(8-bromoquinolina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (13b) (315 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,62 (td, J = 4,1, 1,7 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,23 (m, 4H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00492] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(8-(3- (aminometil)fenil)quinolina-6-carboxamido)fenil)acético (13c)
[00493] O composto 13c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(8- bromoquinolina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (13b) (150 mg, 0,36 mmol) em dioxano (2 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (68 mg, 0,363 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (0,84 ml, 1,09 mmol), triciclo-hexilfosfina (31 mg, 0,11 mmol) e Pd2(dba)3 (33 mg, 0,036 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 40%)], seguida por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(8-(3- (aminometil)fenil)quinolina-6-carboxamido)fenil)acético (13c) (18 mg, 12% de rendimento) como um pó branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H, permutável com D2O), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,65 (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 3H, permu- tável com D2O), 8,35 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,14 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H); MS (ES+): 412,3 (M+1); MS (ES-): 410,4 (M-1); pureza de HPLC: 93,59%. Esquema 14
[00494] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamido)fenil)acético (14d)
[00495] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-bromo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (14b)
[00496] O composto 14b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 7 a partir de ácido 4-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxílico (14a) (300 mg, 1,25 mmol; nú- mero CAS 1190321-81-3) em MeOH (10 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (268 mg, 1,49 mmol) e EDCI (286 mg, 1,49 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] 2-(2-(4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]puridina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (14b) (356 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco-sujo; MS (ES+): 424,2, 426,2 (M+Na), (ES-): 400,2, 402,3 (M-1).
[00497] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (14c)
[00498] O composto 14c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1H-
pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (14b) (200 mg, 0,55 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (154 mg, 0,82 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (0,72 ml, 0,93 mmol), triciclo-hexilfosfina (46 mg, 0,16 mmol) e Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (14c) (108 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H, permutável com D2O), 10,31 (s, 1H, permutável com D2O), 8,55 (s, 3H, permutável com D2O), 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 3H), 7,64 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 429,4 (M+1); (ES-): 427,4 (M-1), 463,4 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,45%.
[00499] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamido)fenil)acético (14d)
[00500] O composto 14d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (14c) (16 mg, 0,038 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando hi- dróxido de lítio hidratado (7,98 mg, 0,19 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (14d) (12 mg, 79%
de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H, permutável com D2O), 10,35 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,39 (s, 3H, permutável com D2O), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 3H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 4,18 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1); (ES-): 399,3 (M-1), 435,4 (M+Cl); pu- reza de HPLC, 96,09%. Esquema 15
[00501] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (15d)
[00502] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-bromobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (15b)
[00503] O composto 15b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 7 a partir de ácido 7- bromobenzofuran-5-carboxílico (15a) (100 mg, 0,42 mmol; número CAS 286836-25-7) em MeOH (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (89 mg, 0,5 mmol) e EDCI (95 mg, 0,5 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(7- bromobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (15b) (80 mg,
48% de rendimento) como um semissólido rosa; MS (ES+): 424,2, 426,2 (M+Na), (ES-): 400,2, 402,2 (M-1)
[00504] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (15d)
[00505] O composto 15d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7- bromobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (15b) (80 mg, 0,2 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (56 mg, 0,3 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M) (0,26 ml, 0,34 mmol), triciclo-hexilfosfina (17 mg, 0,06 mmol) e Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finali- zação, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (15c) (21 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H, permutável com D2O), 8,43 (s, 3H, permutável com D2O), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 - 7,94 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 429,3 (M+1); 451,3 (M+Na); (ES-): 463,3 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,50% e ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- carboxamido)fenil)acético (15d) (25 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H, permu- tável com D2O), 10,20 (s, 1H, permutável com D2O), 8,41 (s, 3H, per- mutável com D2O), 8,34 - 8,29 (m, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H),
7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 3,71 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1); 423,3 (M+Na); (ES-): 399,3 (M-1), 435,3 (M+Cl); pureza de HPLC, 92,60%. Esquema 16
[00506] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acético (16i)
[00507] Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (16b)
[00508] A uma solução de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16a) (1 g, 5,32 mmol; número CAS 90213-66-4) em acetonitrila (35 ml) a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (319 mg, 7,98 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos até a evolução de gás ter cessado. Então, (bromome- til)ciclopropano (1,62 g, 11,97 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para proporcionar 2,4- dicloro-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16b) (998 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 - 1,17 (m, 1H), 0,58 - 0,48 (m, 2H), 0,48 - 0,37 (m, 2H); MS (ES+): 265,3 (M+Na).
[00509] Etapa 2: Preparação de 3-(2-cloro-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (16c)
[00510] O composto 16c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2,4-dicloro-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16b) (4,5 g, 18,59 mmol) em dioxano (100 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (4,42 g, 13,28 mmol), fosfato de tripotássio (22,47 ml, 29,2 mmol, solução 1,3 M em água), triciclo- hexilfosfina (1,12 g, 3,98 mmol) e Pd2(dba)3 (1,22 g, 1,33 mmol) em atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 60 min em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2- cloro-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (16c) (3,2 g, 58% de rendimento) como um sólido bran- co; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 - 7,97 (m, 2H), 7,87 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 6,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35 - 1,31 (m, 1H), 0,58 - 0,49 (m, 2H), 0,49 - 0,40 (m, 2H); MS (ES+): 413,4 (M+1); 435,3 (M+Na); (ES-): 411,4 (M-1)
[00511] Etapa 3: Preparação de 3-(7-(ciclopropilmetil)-2-(1- etoxivinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (16d)
[00512] O composto 16d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de 3-(2-cloro-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila (16c) (3,2 g, 7,75 mmol) em DMF (35 ml) usando 1-etoxiviniltri-n- butilestanho (3,17 ml, 9,30 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,448 g, 0,39 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 110°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] 3-(7- (ciclopropilmetil)-2-(1-etoxivinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (16d) (2,5 g, 72% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 - 8,02 (m, 2H), 7,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (q, J = 7,8, 7,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 13H), 0,57 - 0,46 (m, 4H); MS (ES+) 449,4 (M+1); (ES-) 447,4 (M-1).
[00513] Etapa 4: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2-carboxilato de etila (16e)
[00514] O composto 16e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de 3-(7- (ciclopropilmetil)-2-(1-etoxivinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (16d) (2,5 g, 5,57 mmol) em 1,4- dioxano (50 ml) usando solução de periodato de sódio (2,384 g, 11,15 mmol) em água (20 ml) e KMnO4 (0,881 g, 5,57 mmol em 4 ml de água como primeira dose e segunda dose de 528 mg, 3,34 mmol após 12 h). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (16e) (1,06 g, 42% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-
d6) δ 8,12 - 8,03 (m, 3H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 13H), 0,57 - 0,45 (m, 4H).
[00515] Etapa 5: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2-carboxílico (16f)
[00516] O composto 16f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2-carboxilato de etila (16e) (1,06 g, 2,353 mmol) em MeOH/THF (15 ml, 1:1) usando hidróxido de sódio (235 mg, 5,88 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%], ácido 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)- 7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico (16f) (650 mg, 65% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 8,00 (m, 2H), 7,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 - 1,30 (m, 1H), 0,56 - 0,43 (m, 4H); MS (ES+) 423,3 (M+1); 445,3 (M+Na); (ES-), 421,4 (M-1), 457,4 (M+Cl).
[00517] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (16g)
[00518] O composto 16g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2-carboxílico (16f) (150 mg, 0,536 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (95 mg, 0,533 mmol), DI- PEA (0,12 ml, 0,71 mmol) e HATU (203 mg, 0,533 mmol). Isto gerou,
após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%] 2- (2-(4-(3-(((terc-butoxicarboni)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (16g) (152 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+) 584,5 (M+1).
[00519] Etapa 7: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (16h)
[00520] O composto 16h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00521] 2-(2-(4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (16g) (150 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,4 ml, 5,14 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por coluna de fase rever- sa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (16h) (88 mg, 71% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H, permutável com D2O), 8,68 (s, 3H, permutável com D2O), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,43 - 8,35 (m, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,60 - 0,45 (m, 4H); MS (ES+): 484,5 (M+1); (ES-): 482,5 (M-1); 518,5 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,46%.
[00522] Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-
7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acético (16i)
[00523] O composto 16i foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (16h) (50 mg, 0,10 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (21 mg, 0,52 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%]
[00524] ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (16i) (24 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H, permutável com D2O), 8,56 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,46 - 8,40 (m, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 1H), 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 - 4,18 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 1H), 0,59 - 0,47 (m, 4H); MS (ES+): 456,3 (M+1); 478,3 (M+Na); (ES-): 454,3 (M- 1); 490,3 (M+Cl); HPLC, pureza, 99,60%. Esquema 17
[00525] Preparação de ácido 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (17c)
[00526] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3- a]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila 17b)
[00527] O composto 17b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 8-bromo- [1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-6-carboxílico (17a) (500 mg, 2,07 mmol, número CAS 1216475-30-7) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (648 mg, 3,62 mmol), DIPEA (1,08 ml, 6,2 mmol) e HATU (1375 mg, 3,62 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH:EtOAc (9:1) em hexanos 0 a 100%], 2-(2-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (17b) (200 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,41 - 7,23 (m, 4H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00528] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (17c)
[00529] O composto 17c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(8-bromo- [1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (17b) (200 mg, 0,5 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (139 mg, 0,74 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (1,145 ml, 1,49 mmol), triciclo-hexilfosfina (42 mg, 0,15 mmol) e Pd2(dba)3 (45 mg, 0,05 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- (8-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-6- carboxamido)fenil)acético (17c) (41 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H, permu- tável com D2O), 9,66 - 9,54 (m, 1H), 9,39 - 9,28 (m, 1H), 8,56 (s, 3H, permutável com D2O), 8,41 (s, 1H), 8,39 - 8,30 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 4,32 - 4,02 (m, 2H), 3,72 (d, J = 2,3 Hz, 2H); MS (ES+): 402,3
(M+1); MS (ES-): 400,4 (M-1); pureza de HPLC: 93,65%. Esquema 18
[00530] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2- naftamido)fenil)acético (18f)
[00531] Etapa 1: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoato de metila (18b)
[00532] O composto 18b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 4-bromo-2- naftoato de metila (18a) (250 mg, 0,94 mmol; número CAS 1013-80-5) em DMF (3 ml) usando ácido 3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (355 mg, 1,42 mmol), fos- fato de tripotássio (solução 1,3 M, 1,45 ml, 1,89 mmol), tricilco- hexilfosfina (79 mg, 0,28 mmol) e Pd2(dba)3 (86 mg, 0,09 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 14 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (40 g), eluindo com hexanos/acetato de etila 0% a 100%], 4- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoato de metila (18b) (257 mg, 70% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,32 - 8,19 (m, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 2H), 7,72 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,44 - 7,27 (m, 3H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[00533] Etapa 2: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoico (18c)
[00534] O composto 18c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoato de metila (18b) (240 mg, 0,613 mmol) em THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (29 mg, 1,23 mmol) em água (2 ml), Isto gerou, após finali- zação, ácido 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoico (18c) (150 mg, 65%), que foi usado como tal para a etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,24 - 8,11 (m, 1H), 7,89 - 7,77 (m, 2H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H).
[00535] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetato de etila (18d)
[00536] O composto 18d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoico (18c) (150 mg, 0,397 mmol) em DMF (8 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (125 mg, 0,695 mmol), DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmol) e HATU (264 mg, 0,695 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetato de etila (18d) (169 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 20,3, 7,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 2H), 7,64 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 7H), 7,30 - 7,08 (m, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00537] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2- naftamido)fenil)acetato de etila (18e)
[00538] O composto 18e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetato de etila (18d) (150 mg, 0,28 mmol) usando TFA (0,22 ml, 2,78 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização, 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2- naftamido)fenil)acetato de etila (18e) (84 mg, 69%) que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 439,4 (M+1).
[00539] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 2-naftamido)fenil)acético (18f)
[00540] O composto 18f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetato de etila (18e) (70 mg, 0,16 mmol) em THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra- tado (19 mg, 0,8 mmol) em água (2 ml), Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)acético (18f) (43 mg, 66% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (s, 1H, D2O), 10,41 (s, 1H, permutável com D2O), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 3H, permutável com D2O), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,56 (m, 6H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); MS (ES+): 411,3 (M+1), 433,3 (M+Na), (ES-): 409,4 (M-1, 445,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 93,35%. Esquema 19
[00541] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)- 1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (19c)
[00542] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (19b)
[00543] O composto 19b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1H- indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (9b) (320 mg, 0,80 mmol) em dioxano (3 ml) usando 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (19a) (420 mg, 1,2 mmol; número CAS 1421773-36-5), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M) (1,23 ml, 1,60 mmol), triciclo-hexilfosfina (67 mg, 0,24 mmol) e Pd2(dba)3 (73 mg, 0,08 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%], ácido 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (19b) (175 mg, 42% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 518,4 (M+1); (ES-): 516,4 (M-1).
[00544] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (19c)
[00545] O composto 19c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(2-(4-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (19b) (170 mg, 0,33 mmol) em DCM (10 ml)
usando TFA (0,25 ml, 3,28 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (19c) (69 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H, permutável com D2O), 11,80 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H, permutável com D2O), 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 8,12 (s, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,68 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,22; MS (ES+): 418,4 (M+1); (ES-): 416,4 (M-1), 452,4 (M+Cl); pureza de HPLC; 98,96%. Esquema 20
[00546] Preparação de ácido 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8-carboxamido)fenil)acético (20e)
[00547] Etapa 1: Preparação de ácido 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxílico (20b)
[00548] O composto 20b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 6-bromo- [1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8-carboxilato de metila (20a) (500 mg, 1,953 mmol; número CAS 1801262-20-3) em dioxano (3 ml) usando ácido 3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (735 mg, 2,93 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 3,0 ml, 3,91 mmol), tricilco-hexilfosfina (164 mg, 0,59 mmol) e Pd2(dba)3 (179 mg, 0,2 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 1 h em micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com acetato de etila em hexanos 0% a 100%], ácido 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxílico (20b) (200 mg, 28%) como um óleo; MS (ES-) 367,3 (M-1)
[00549] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (20c)
[00550] O composto 20c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxílico (20b) (200 mg, 0,54 mmol) em DMF (8 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (170 mg, 0,95 mmol), DIPEA (0,28 ml, 1,63 mmol) e HATU (361 mg, 0,95 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(6- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina- 8-carboxamido)fenil)acetato de etila (20c) (153 mg, 53% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 9,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00551] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (20d)
[00552] O composto 20d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (20c) (140 mg, 0,264 mmol) usando TFA (0,41 ml, 5,29 mmol) em DCM (2 ml). Isto gerou, após finalização, 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (20d) (65 mg, 57%) que foi usado como tal para a etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 9,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,4 (M+1).
[00553] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8-carboxamido)fenil)acético (20e)
[00554] O composto 20e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (20d)
[00555] (60 mg, 0,14 mmol) em THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (17 mg, 0,7 mmol) em água (1 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]puridina-8- carboxamido)fenil)acético (20e) (53 mg, 95% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 9,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,48 (s, 3H, permutável com D2O), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (dt, J =
6,5, 2,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H); MS (ES+) 402,3 (M+1), (ES-) 400,4 (M-1), 436,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,75%. Esquema 21
[00556] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (21d)
[00557] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (21a)
[00558] O composto 21a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (200 mg, 0,89 mmol;) em dioxano (3 ml) usando 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzilcarbamato de terc-butila (19a) (467 mg, 1,33 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 1,36 ml, 0,089 mmol), triciclo-hexilfosfina (75 mg, 0,27 mmol) e Pd2(dba)3 (81 mg, 0,089 mmol) sob uma atmos- fera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 1 h em micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%], ácido 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-
f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (21a) (118 mg, 35% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 8,01 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,58 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
[00559] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (21b)
[00560] O composto 21b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (21a) (110 mg, 0,29 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (77 mg, 0,43 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) e HATU (162 mg, 0,43 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(2- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (21b) (125 mg, 80% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES-): 546,5 (M-1).
[00561] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (21c)
[00562] O composto 21c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (21b) (42 mg, 0,08 mmol) usando TFA (0,06 ml, 0,77 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finaliza- ção, seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] então, cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con-
tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (21c) (33 mg, 96% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,58 - 8,49 (m, 1H), 8,45 - 8,36 (m, 2H), 8,26 (s, 3H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00563] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (21d)
[00564] O composto 21d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (21c) (19 mg, 0,042 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (17 mg, 0,43 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (21d) (15 mg, 84% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H, permutável com D2O), 10,94 (s, 1H, permutável com D2O), 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,45 - 8,35 (m, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 3,78 19 (s, 2H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,09; MS (ES+) 420,3 (M+1); (ES-) 418,4 (M-1); pureza de HPLC, 98,34%. Esquema 22
[00565] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (22a)
[00566] O composto 22a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (12b) (0,1 g, 0,20 mmol) em MeOH/THF (4 ml, cada) usando hidróxido de lítio hidratado (8 mg, 0,2 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (22a) (0,03 g, 36% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59 19 (s, 2H), 3,55 (s, 3H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,61; MS (ES+): 484,9 (M+1); MS (ES-): 482,9 (M-1). pureza HPLC: 93,84%. Esquema 23
[00567] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil) acético (23e)
[00568] Etapa 1: Preparação de (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (23a)
[00569] À solução agitada de ácido 7-bromobenzofuran-5- carboxílico (15a) (10 g, 41,5 mmol) e N-metilmorfolina (5,47 ml, 49,8 mmol) em THF (200 ml) a −5°C, foi adicionado cloroformato de isobuti- la (6,54 ml, 49,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 min, filtrada sobre um filtro de Celite e o precipitado foi lavado com THF (3 × 20 ml). O filtrado foi resfriado a 0°C e adicionada cuidadosamente (gás liberado rapidamente) uma solução de NaBH4 (4,71 g, 124 mmol) em água (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 min, diluída com água (20 ml), lavada com acetato de etila (3×). As camadas orgâ- nicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (9 g, 96% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
[00570] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c)
[00571] A uma solução de (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (9 g, 39,6 mmol), trifenilfosfina (11,44 g, 43,6 mmol) e 2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (23b) (7,86 g, 43,6 mmol; número CAS 41873-65-8) em DCM (180 ml) a 0°C, foi adicionada por gotejamento uma solução de bis(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 16,01 g, 43,6 mmol; número CAS: 916320-82-6) em DCM (40 ml). A mistura resultante foi agitada à RT por 30 min e filtrada para remover sólido. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] para gerar 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (11,5 g, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00572] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23d)
[00573] O composto 23d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (300 mg, 0,77 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (217 mg, 1,16 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (0,77 ml, 2,31 mmol), triciclo-hexilfosfina (65 mg, 0,23 mmol) e Pd2(dba)3 (71 mg, 0,077 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23d) (107 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H
(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 3H, permutável com D2O ), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,47 (m, 3H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,04 - 0,93 (m, 3H); MS (ES+): 416,3 (M+1); 831,5 (2M+1); MS (ES-): 450,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 96,49%
[00574] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil) acético (23e)
[00575] O composto 23e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23d) (2,25 g, 5,42 mmol) em MeOH/THF (30 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (682 mg, 16,25 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (23e) (1,5 g, 72% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 8,53 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1); (ES-): 386,3 (M-1); 422,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,44%. Esquema 24
[00576] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-
2-clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (24b)
[00577] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (24a)
[00578] O composto 24a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (225f) (191 mg, 0,388 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (117 mg, 0,692 mmol), uma solução de K2CO3 (186 mg, 1,346 mmol) em água (0,5 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (55 mg, 0,078 mmol) e aquecimento sob uma atmos- fera de Ar a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (24a) (181 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 467,9 (M+1).
[00579] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (24b)
[00580] O composto 24b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (24a) (205 mg, 0,438 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (132 mg, 3,15 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-clorobenzofuran-6- il)metóxi)fenil)acético (24b) (60 mg, 31% de rendimento) como um só- lido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 13,9, 5,9 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,53 (s, 2H).
MS (ES+): 439,9 (M+1); MS(ES-): 437,9 (M-1). Esquema 25
[00581] Preparação de ácido 2-(2-((2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metóxi)fenil)acético (25d)
[00582] Etapa 1: Preparação de 3-(4-(hidroximetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (25a)
[00583] O composto 25a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23, a partir de ácido 2-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (1e) (570 mg, 1,55 mmol) em THF (30 ml), usando N- metilmorfolina (0,2 ml, 1,86 mmol), cloroformato de isobutila (0,24 ml, 1,86 mmol) e NaBH4 (176 mg, 4,64 mmol) em água (0,8 ml). Isto ge- rou, após finalização,3-(4-(hidroximetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (25a) (100 mg, 18% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 - 8,17 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H); MS
(ES+): 355,3 (M+1), 377,3 (M+Na), (ES-): 353,4 (M-1).
[00584] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)metóxi)fenil)acetato de etila (25b)
[00585] O composto 25b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23, a partir de 3-(4- (hidroximetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzilcarbamato de terc- butila (25a) (95 mg, 0,27 mmol) em THF (5 ml) usando trifenilfosfina (91 mg, 0,35 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (63 mg, 0,35 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD, 71 mg, 0,35 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)metóxi)fenil)acetato de etila (25b) (42 mg, 30% de rendimento) como um sólido; MS (ES+): 539,4, 540,5 (M+Na), (ES-): 515,4, 516,5 (M-1).
[00586] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metóxi)fenil)acetato de etila (25c)
[00587] O composto 25c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((2-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)metóxi)fenil)acetato de etila (25b) (140 mg, 0,27 mmol) usando TFA (0,21 ml, 2,71 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização, se- guido por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)metóxi)fenil)acetato de etila (25c) (26 mg, 23% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,40 - 8,27 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,22 -
8,16 (m, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,3 (M+1); 439,3 (M+Na); pureza de HPLC: 97,50%.
[00588] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metóxi)fenil)acético (25d)
[00589] O composto 25d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metóxi)fenil)acetato de etila (25c) (38 mg, 0,09 mmol) em MeOH (5 ml) usando hidróxido de sódio (15,49 mg, 0,39mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)metóxi)fenil)acético (25d) (3,6 mg, 12% de rendimento) como um só- lido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 8,44 - 8,36 (m, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); MS (ES+): 389,3 (M+1); 411,3 (M+Na); (ES-): 387,2 (M- 1); 423,4 (M+Cl); HPLC, pureza, 87,71%. Esquema 26
[00590] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acético (26d)
[00591] Etapa 1: Preparação de 3-(7-(ciclopropilmetil)-2- (hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila (26a)
[00592] O composto 26a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23, a partir de ácido 4-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico (16f) (500 mg, 1,18 mmol) em THF (30 ml), usando N-metilmorfolina (0,14 ml, 1,3 mmol), cloroforma- to de isobutila (0,17 ml, 1,3 mmol) e NaBH4 (90 mg, 2,37 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização, 3-(7-(ciclopropilmetil)-2- (hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila (26a) (330 mg, 68% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 - 8,03 (m, 2H), 7,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 - 1,21 (m, 1H), 0,58 - 0,40 (m, 4H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 1H), 7,39 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,23 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,17 (m, 1H), 0,54 - 0,36 (m, 4H).
[00593] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (26b)
[00594] O composto 26b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23, a partir de 3-(7- (ciclopropilmetil)-2-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (26a) (327 mg, 0,8 mmol) em THF (8 ml) usando trifenilfosfina (273 mg, 1,04 mmol), 2-(2-hidroxifenil) aceta- to de etila (23b) (188 mg, 1,04 mmol) e diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-isopropila (DIAD, 210 mg, 1,04 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, e por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (26b) (352 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 2H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 3H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,34 - 1,19 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 - 0,34 (m, 4H).
[00595] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (26c)
[00596] O composto 26c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (26b) (350 mg,
0,61 mmol) usando TFA (0,47 ml, 6,13 mmol) em DCM (25 ml). Isto gerou, após finalização, seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acetato de etila (26c) (256 mg, 89% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 3H, permutável com D2O), 8,27 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 2H), 7,27 - 7,10 (m, 4H), 6,90 (td, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,36 - 1,19 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,55 - 0,34 (m, 4H); MS (ES+): 471,4 (M+1); 493,4 (M+Na); (ES-): 505,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,60%.
[00597] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acético (26d)
[00598] O composto 26d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)metóxi)fenil)acetato de etila (26c) (105 mg, 0,22 mmol) em MeOH (10 ml) usando hidróxido de sódio (44,6 mg, 1,12 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metóxi)fenil)acético (26d) (23 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 3H, permutável com D2O), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,25 - 7,09 (m, 4H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 5,40 (s,
2H), 4,22 - 4,09 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 1,32 - 1,21 (m, 1H), 0,52 - 0,31 (m, 4H); MS (ES+): 443,4 (M+1); 465,4 (M+Na); (ES-): 441,5 (M-1); 477,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,44% Esquema 27 B(OH)2 N O
N O 1d
N O N OH O O NHBoc N N + Pd2(dba)3
N K3PO4 BocHN N BocHN Cl N P(Cy) 3 27a 27b 27c
O N O N O
O N OH NH2 5e N N
N H N O HATU TFA O
DIPEA BocHN BocHN 27c 27d
N O N O N N N N
H H N O LiOH N OH
O O H2N H2N 27e 27f
[00599] Preparação de ácido 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamido)fenil)acético (27f)
[00600] Etapa 1: Preparação de ácido 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxílico (27c)
[00601] O composto 27c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etila (27a) (500 mg, 2,22 mmol; número CAS 1161847-33-1) em dioxano (6 ml) usando ácido 3- ((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (835 mg, 3,32 mmol), fosfato de tripotássio (1,5 ml, 4,43 mmol, solução aquosa 1,3 M), triciclo-hexilfosfina (186 mg, 0,67 mmol) e Pd2(dba)3 (203 mg, 0,22 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com hexanos em acetato de etila 0 a 100%], 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etila (27b) (123 mg, 14% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,39 (m, 3H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,43 - 1,30 (m, 12H); MS (ES+): 397,3 (M+1), eluição adicional gerou ácido 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxílico (27c) (60 mg, 7% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,38 (m, 3H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
[00602] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (27d)
[00603] O composto 27d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxílico (27c) (180 mg, 0,489 mmol) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (153 mg, 0,86 mmol), DIPEA (0,26 ml, 1,47 mmol) e HATU (325 mg, 0,87 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (27d) (140 mg, 54% de rendimento)
como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 530,4 (M+1).
[00604] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (27e)
[00605] O composto 27e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(6-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxamido)fenil)acetato de etila (27d) (125 mg, 0,24 mmol) usando TFA (0,18 ml, 2,36 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (27e) (100 mg, 99% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H, permutável com D2O), 8,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,51 - 8,35 (m, 4H, 3H permutável com D2O), 8,31 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+:) 430,5 (M+1), 452,4 (M+Na), (ES-): 464,5 (M+Cl); pureza de HPLC: 97,66%.
[00606] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamido)fenil)acético (27f)
[00607] O composto 27f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamido)fenil)acetato de etila (27e) (61 mg, 0,142 mmol) em THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (10 mg, 0,43 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazina-8-carboxamido)fenil)acético (27f) (65 mg,100% de rendi- mento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,87 (s, 1H, permutável com D2O), 8,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,58 - 8,43 (m, 4H, 3H permutável com D2O), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 - 8,10 (m, 2H), 8,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H); MS (ES+): 402,4 (M+1), 424,4 (M+Na); (ES-): 400,5 (M-1); pureza de HPLC: 97,80%. Esquema 28
[00608] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3- c]puridina-5-carboxamido)fenil)acético (28d)
[00609] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-clorofuro[2,3-c]puridina-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (28b)
[00610] O composto 28b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxílico (28a) (500 mg, 2,53 mmol; núme- ro CAS 478148-53-7) em DMF (4 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (794 mg, 4,43 mmol), DIPEA (1,33 ml, 7,59 mmol) e HATU (1684 mg, 4,43 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtO- Ac/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(7-clorofuro[2,3- c]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (28b) (500 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 359,2 (M+1); (ES-) 357,3 (M-1).
[00611] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (28c)
[00612] O composto 28c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (28b) (500 mg, 1,394 mmol) em dioxano (11 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (261 mg, 1,394 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M) (1,394 ml, 4,18 mmol), triciclo-hexilfosfina (117 mg, 0,418 mmol) e Pd2(dba)3 (128 mg, 0,139 mmol) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 125°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], 2-(2-(7- (3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (28c) (0,304 g, 51% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,61 - 8,56 (m, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1); MS (ES-): 428,3 (M-1), 474,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 96,63%.
[00613] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)fenil)acético (28d)
[00614] O composto 28d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (28c) (61 mg, 0,142 mmol) em THF (8 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (41 mg, 1,71 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3- c]puridina-5-carboxamido)fenil)acético (28d) (140 mg, 61% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 3H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 4,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H); MS (ES+): 402,3 (M+1); 424,3 (M+Na), (ES-): 400,3 (M-1); pureza de HPLC 98,75. Esquema 29
[00615] Preparação de ácido (S)-2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (29d)
[00616] Etapa 1: Preparação de ácido (S)-2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (29a)
[00617] O composto 29a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (300 mg, 1,33 mmol) em dioxano (6 ml) usando 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etilcarbamato de (S)-terc-butila (29e) (693 mg, 1,99 mmol; nú- mero CAS 887254-65-1, preparado de acordo com o procedimento relatado no Pedido Internacional PCT 2015009977, 22 de janeiro de 2015), fosfato de tripotássio (0,753 ml, 2,26 mmol, solução aquosa 3 M), triciclo-hexilfosfina (112 mg, 0,4 mmol) e Pd2(dba)3 (122 mg, 0,13 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 30%], ácido (S)-2-(3-(1-(terc-butoxicarbonilamino)etil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (29a) (110 mg, 15% de rendimento) como um sólido; MS (ES-): 381,4, 382,4 (M-1).
[00618] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (S)-etila (29b)
[00619] O composto 29b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido (S)-2-(3-(1- ((terc-butoxicarbonil)amino)etil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (29a) (110 mg, 0,29 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (77 mg, 0,43 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,575 mmol) e HATU (164 mg, 0,431 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2- (2-(2-(3-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (S)-etila (29b) (103 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 566,4 (M+Na); (ES-) 542,5, 543,5 (M-1).
[00620] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (S)-etila (29c)
[00621] O composto 29c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00622] 2-(2-(2-(3-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (S)-etila (29b) (103 mg, 0,19 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,15 ml, 1,90 mmol). Isto ge- rou, após finalização,2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (S)-etila (29c) (29 mg, 35% de rendimento) como um sólido amarelo, MS (ES+): 444,4 (M+1).
[00623] Etapa 4: Preparação de ácido (S)-2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (29d)
[00624] O composto 29d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (S)-etila (29c) (29 mg, 0,065 mmol) em MeOH (5 ml) usando uma solução de NaOH (38 mg, 0,95 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (S)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (29d) (28 mg, 35% de ren- dimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H, permutável com D2O), 10,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (s, 3H, permutável com D2O), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,39 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 4,67 - 4,45 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+): 416,3 (M+1); (ES-): 414,4 (M- 1), 450,4 (M+Cl); pureza de HPLC; 99,56%. Esquema 30
[00625] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2- dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)fenil)acético (30d)
[00626] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-bromo-1,2-dimetil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (30b)
[00627] O composto 30b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 7 a partir de ácido 7-bromo- 1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (30a) (500 mg, 2,53 mmol; número CAS 1420800-25-4) em MeOH (10 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (549 mg, 3,07 mmol) e EDCI (641 mg, 3,34 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(7-bromo-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (30b) (300 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco-sujo. MS (ES+): 432,3 (M+1); (ES-) 464,3, 466,3 (M+Cl).
[00628] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2- dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (30c)
[00629] O composto 30c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo- 1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (30b) (300 mg, 0,697 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (196 mg, 1,046 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M) (0,697 ml, 2,092 mmol), triciclo- hexilfosfina (59 mg, 0,209 mmol) e Pd2(dba)3 (64 mg, 0,07 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num micro- ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), elu- indo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2- (7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (30c) (220 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,70 (s, 3H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,51 (m, 3H), 7,41 - 7,21 (m, 4H), 4,13
(d, J = 5,8 Hz, 3H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00630] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)fenil)acético (30d)
[00631] O composto 30d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (30c) (125 mg, 0,27 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (110 mg, 2,74 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxamido)fenil)acético (30d) (81 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,71 (s, 3H, permutável com D2O), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,43 - 7,20 (m, 4H), 4,13 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (s, 3H); MS (ES+): 429,4 (M+1); (ES-): 427,4 (M-1); 463,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 100%. Esquema 31
[00632] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-
d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (31f)
[00633] Etapa 1: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (31b)
[00634] O composto 31b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 4-clorotieno[3,2- d]pirimidina-2-carboxilato de etila (31a) (350 mg, 1,44 mmol; número CAS 319442-18-7) em dioxano (3 ml) usando ácido (3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (1d) (543 mg, 2,16 mmol), fosfato de tripotássio (0,82 ml, 2,452 mmol, solução aquosa 3 M), trici- clo-hexilfosfina (81 mg, 0,288 mmol) e Pd2(dba)3 (73 mg, 0,079 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C por 30 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2- d]pirimidina-2-carboxilato de etila (31b) (400 mg, 67% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00635] Etapa 2: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxílico (31c)
[00636] O composto 31c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (31b) (400 mg, 0,97 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma solu- ção de NaOH (193 mg, 4,84 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2- d]pirimidina-2-carboxílico (31c) (365 mg, 98% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,46 (s, 1H),
8,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 - 7,99 (m, 2H), 7,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 3H), 4,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
[00637] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (31d)
[00638] O composto 31d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxílico (31c) (365 mg, 0,95 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (204 mg, 1,14 mmol), DIPEA (0,331 ml, 1,894 mmol) e HATU (432 mg, 1,14 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2- (2-(4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (31d) (425 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 2H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 4,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00639] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (31e)
[00640] O composto 31e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00641] 2-(2-(4-(3-(((Terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (31d) (400 mg, 0,73 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,56 ml, 7,32 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-
(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (31e) (308 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H, permutável com D2O), 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60 (s, 3H, permu- tável com D2O), 8,51 (s, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H), 7,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 447,3 (M+1); (ES-): 481,3 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,72%.
[00642] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (31f)
[00643] O composto 31f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (31e) (256 mg, 0,57 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de NaOH (92 mg, 2,29 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 2-carboxamido)fenil)acético (31f) (112 mg, 47% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H, permutável com D2O), 8,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 - 8,42 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,39 - 8,30 (m, 1H), 7,95 - 7,70 (m, 4H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 2H), 3,79 (s, 2H); MS (ES+) 419,3 (M+1); 441,3 (M+Na); (ES-) 417,3 (M-1), 453,3 (M+Cl); HPLC, 0,395 min, 98,46%. Esquema 32
[00644] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (32h)
[00645] Etapa 1: Preparação de 3-(2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (32b)
[00646] O composto 32b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (32a) (4,5 g, 21,94 mmol; número CAS 18740-39-1) em dioxano (100 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (5,63 g, 16,88 mmol), fosfato de tripotássio (22,07 ml, 28,7 mmol) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (0,95 g, 3,38 mmol) e Pd2(dba)3 (0,85 g, 0,93 mmol) em aquecimento de argônio e aquecimento num banho de óleo a 120°C por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (32b)
[00647] (4,5 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
[00648] Etapa 2: Preparação de 3-(2-(1-etoxivinil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (32c)
[00649] O composto 32c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de
[00650] 3-(2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc- butila (32b) (4,5 g, 11,97 mmol) em DMF (60 ml) usando 1-etoxiviniltri- n-butilestanho (4,89 ml, 14,37 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,692 g, 0,599 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 110°C por 10 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2-(1- etoxivinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (32c) (4,4 g, 89de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 412,2 (M+1).
[00651] Etapa 3: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (32d)
[00652] O composto 32d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de 3-(2-(1- etoxivinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (32c) (4,4 g, 10,69 mmol) em1,4-dioxano (50 ml) usando solução de perioda- to de sódio (4,57 g, 21,38 mmol) em água (20 ml) e KMnO4 (0,676 g, 4,28 mmol, e segunda dosagem de 0,338 g, 2,138 mmol após 12 h). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2- carboxilato de etila (32d) (1,6 g, 36% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 414,2 (M+1), 436,1 (M+Na).
[00653] Etapa 4: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico (32e)
[00654] O composto 32e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (32d) (1,6 g, 3,87 mmol) em THF/MeOH (30 ml, 1:1) usando hi- dróxido de lítio hidratado (0,812 g, 19,35 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3- d]pirimidina-2-carboxílico (32e) (0,55 g, 37% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,82 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,64 - 7,44 (m, 3H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
[00655] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (32f)
[00656] O composto 32f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico (32e) (547 mg, 1,42 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (305 mg, 1,703 mmol), DIPEA (0,5 ml, 2,84 mmol) e HATU (648 mg, 1,703 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2- (2-(4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (32f) (620 mg, 1,134 mmol, 80% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,12 - 7,99 (m, 2H), 7,89 (d, J
= 6,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 4,29 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 569,4 (M+Na); (ES-): 545,5 (M-1).
[00657] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (32g)
[00658] O composto 32g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (32f) (600 mg, 1,10 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,85 ml, 10,98 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (32g) (385 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,72 (s, 1H, permutável com D2O), 8,58 (s, 3H, permutável com D2O), 8,35 - 8,27 (m, 2H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 447,3 (M+1); (ES-): 481,3 (M+Cl); pureza de HPLC, 99,41%.
[00659] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (32h)
[00660] O composto 32h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (32g) (200 mg, 0,448 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de NaOH (72 mg, 1,79 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidina- 2-carboxamido)fenil)acético (32h) (150 mg, 80% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H, permutável com D2O), 10,81 (s, 1H, permutável com D2O), 8,60 (s, 3H, permutável com D2O), 8,35 - 8,27 (m, 2H), 8,27 - 8,20 (m, 1H), 8,17 - 8,07 (m, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 2H), 3,78 (s, 2H); MS (ES+): 419,3 (M+1); 441,3 (M+Na); (ES-): 417,3 (M-1), 453,3 (M+Cl); HPLC, 0,406 min, 100%. Esquema 33
[00661] Preparação de ácido (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (33f)
[00662] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de (R)-etila (33b)
[00663] O composto 33b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-cloropirrolo[2,1-
f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (450 mg, 1,99 mmol) em dioxano (15 ml) usando (1-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato de (R)-terc-butila (33a) (1,093 g, 2,99 mmol; número CAS 1645556-74-2, preparado de acordo com o procedimento relatado no Pedido Internacional PCT 2015009977, 22 de janeiro de 2015), solução aquosa 3 M de fosfato de tripotássio (1,33 ml, 3,99 mmol), triciclo-hexilfosfina (112 mg, 0,4 mmol) e Pd2(dba)3 (183 mg, 0,2 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em DCM de 0 a 50%], 2-(3-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de (R)-etila (33b) (0,73 g, 85% de rendimento) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,91 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 - 1,27 (m, 15H); MS (ES+): 429,3 (M+1); (ES-): 427,3 (M-1).
[00664] Etapa 2: Preparação de ácido (R)-2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (33c)
[00665] O composto 33c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de (R)-etila (33b) (0,73 g, 1,704 mmol) em THF (15 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (0,107 g, 2,56 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização, ácido (R)-2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (33c) (0,67 g, 98% de rendimento) como uma espuma la- ranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (s, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 1H), 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 -
7,51 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,46 - 1,24 (m, 12H); MS (ES+): 423,3 (M+Na); (ES- ): 399,4 (M-1).
[00666] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-etila (33d)
[00667] O composto 33d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido (R)-2-(3-(1- ((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina- 4-carboxílico (33c) (200 mg, 0,499 mmol) em DMF (3 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (134 mg, 0,75 mmol), DIPEA (0,174 ml, 1,00 mmol) e HATU (228 mg, 0,6 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-etila (33d) (0,22 g, 78% de rendimen- to) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 5,09 - 4,93 (m, 1H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,43 - 1,19 (m, 12H), 1,02 - 0,90 (m, 3H); MS (ES+): 584,4 (M+Na); (ES-): 560,5 (M-1).
[00668] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (R)-etila (33e)
[00669] O composto 33e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00670] 2-(2-(2-(3-(1-((Terc-butoxicarbonil)amino)etil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de (R)-etila (33d) (200 mg, 0,356 mmol) em DCM (2 ml) usando TFA
(0,274 ml, 3,56 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-etila (33e) (0,164 g, 100% de rendi- mento) como um sólido laranja. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,48 - 8,35 (m, 5H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 4,85 - 4,69 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,58 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,34; MS (ES+): 462,3 (M+1), 484,3 (M+Na); pureza de HPLC 99,38%
[00671] Etapa 5: Preparação de ácido (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (33f)
[00672] O composto 33f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de (R)-etila (33e) (120 mg, 0,26 mmol) em THF (4 ml) usando uma solução aquosa 2 M de NaOH (0,52 ml, 1,04 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido (R)-2-(2-(2-(3-(1- aminoetil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (33f) (0,06 g, 53% de rendimento) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,62 (s, 3H), 8,46 - 8,32 (m, 2H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,84 - 4,70 (m, 1H), 3,76 (s, 19 2H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,36; MS (ES+): 434,3 (M+1), MS (ES-): 432,4 (M-1); pureza de
HPLC, 99,62%. Esquema 34
[00673] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (34f)
[00674] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (34b)
[00675] O composto 34b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (400 mg, 1,77 mmol) em dioxano (15 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (1,093 g, 2,99 mmol; número CAS 1360819-53-9), solução aquosa 3 M de fosfato de tripotássio (1,18 ml, 3,55 mmol), triciclo-hexilfosfina (99 mg, 0,36 mmol) e Pd2(dba)3 (162 mg, 0,18 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (34b) (0,61 g, 83% de rendimento) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz,
1H), 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 - 1,30 (m, 12H); MS (ES+): 415,3 (M+1); (ES-): 413,4 (M-1).
[00676] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c)
[00677] O composto 34c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (34b) (0,6 g, 1,448 mmol) em THF (15 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (0,122 g, 2,90 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)- 2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (34c) (0,54 g, 97% de rendimento) como uma espuma laranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES-): 385,3 (M- 1).
[00678] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (34d)
[00679] O composto 34d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c) (250 mg, 0,647 mmol) em DMF (4 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (125 mg, 0,7 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,29 mmol) e HATU (295 mg, 0,776 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-
carboxamido)fenil)acetato de etila (34d) (0,31 g, 87% de rendimento) como um sólido laranja. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 13,5, 6,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 570,4 (M+Na); (ES-): 546,5 (M-1).
[00680] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (34e)
[00681] O composto 34e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00682] 2-(2-(2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (34d) (200 mg, 0,365 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,281 ml, 3,65 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (34e) (0,16 g, 98% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,53 - 8,36 (m, 5H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 3H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 0,99 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,67; MS (ES+): 448,3 (M+1), MS (ES-): 482,4 (M+Cl); pureza de HPLC 98,75%.
[00683] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (34f)
[00684] O composto 34f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-
carboxamido)fenil)acetato de etila (34e) (110 mg, 0,246 mmol) em THF (4 ml) usando uma solução aquosa 2 M de NaOH (0,62 ml, 1,23 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 40%], ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (34f) (0,072 g, 70% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,57 - 8,34 (m, 5H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 19 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,76 (s, 2H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,66; MS (ES+): 420,3 (M+1), MS (ES-): 418,3 (M-1); pureza de HPLC, 99,49%. Esquema 35
OH B OH
O O O 1d
O
O OH O NHBoc 5e O N N N N NH2 Pd2(dba)3 LiOH
N N K3PO4 HATU, DIPEA Cl P(Cy)3 BocHN BocHN 35a 35b 35c
O O O N N N
H H H N N O TFA N N O NaOH N N OH
O O O BocHN H2N H2N 35e 35f 35d
[00685] Preparação de ácido 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7- naftiridina-3-carboxamido)fenil)acético (35f)
[00686] Etapa 1: Preparação de 1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3-carboxilato de etila (35b)
[00687] O composto 35b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 1-cloro-2,7-
naftiridina-3-carboxilato de etila (35a) (1000 mg, 4,23 mmol; número CAS 263881-19-2) em DMF (11 ml) usando ácido 3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (1,59 g, 6,34 mmol), fosfa- to de tripotássio (solução 1,3 M, 2,82 ml, 8,45 mmol), triciclo- hexilfosfina (355 mg, 1,27 mmol) e Pd2(dba)3 (387 mg, 0,42 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com hexanos/acetato de etila 0% a 100%], 1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7- naftiridina-3-carboxilato de etila (35b) (1,32 g, 77% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 5,7, 1,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,45 (m, 5H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 12H).
[00688] Etapa 2: Preparação de ácido 1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3-carboxílico (35c)
[00689] O composto 35c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3-carboxilato de etila (35b) (1250 mg, 3,07 mmol) em THF (20 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (220 mg, 9,2 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3-carboxílico (35c) (300 mg, 26%), que foi usado como tal para a etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,41 (m, 5H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
[00690] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3- carboxamido)fenil)acetato de etila (35d)
[00691] O composto 35d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3-carboxílico (35c) (300 mg, 0,79 mmol) em DMF (4 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (248 mg, 1,38 mmol), DIPEA (0,41 ml, 2,37 mmol) e HATU (526 mg, 1,38 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtO- Ac/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3- carboxamido)fenil)acetato de etila (35d) (300 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00692] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7- naftiridina-3-carboxamido)fenil)acetato de etila (35e)
[00693] O composto 35e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(1-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridina-3- carboxamido)fenil)acetato de etila (35d) (300 mg, 0,56 mmol) usando TFA (0,43 ml, 5,55 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7- naftiridina-3-carboxamido)fenil)acetato de etila (35e) (0,21 g, 86% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H),
8,64 (s, 2H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (td, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 - 3,69 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 441,3 (M+1), 463,3 (M+Na); (ES-): 475,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,24%.
[00694] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)- 2,7-naftiridina-3-carboxamido)fenil)acético (35f)
[00695] O composto 35f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(1-(3- (aminometil)fenil)-2,7-naftiridina-3-carboxamido)fenil)acetato de etila (35e) (150 mg, 0,34 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de sódio (54 mg, 1,36 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridina-3- carboxamido)fenil)acético (35f) (0,12 g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,13 (m, 1H), 4,20 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H); MS (ES+): 413,3 (M+1), 435,3 (M+Na); (ES-): 411,4 (M-1), 447,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 94,81%. Esquema 36
[00696] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (36h)
[00697] Etapa 1: Preparação de 3-(2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (36b)
[00698] O composto 36b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2,4- diclorofuro[3,2-d]pirimidina (36a) (3 g, 15,87 mmol; número CAS 956034-07-4) em dioxano (100 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (3,78 g, 11,34 mmol), fosfato de tripotássio (8,31 ml, 24,94 mmol, solução aquosa 3 M) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (0,95 g, 3,38 mmol) e Pd2(dba)3 (1,04 g, 1,13 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento num ba- nho de óleo a 120°C por 1,5 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (36b) (2,65 g, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES-): 358,3 e 360,3 (M-1).
[00699] Etapa 2: Preparação de 3-(2-(1-etoxivinil)furo[3,2- d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (36c)
[00700] O composto 36c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de 3-(2-clorofuro[3,2- d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (36b) (2 g, 5,56 mmol) em DMF (30 ml) usando 1-etoxiviniltri-n-butilestanho (2,46 ml, 7,23 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,64 g, 0,56 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 110°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 3-(2-(1-etoxivinil)furo[3,2-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (36c) (1,80 g, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,66 - 7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 - 1,24 (m, 12H); MS (ES+): 396,3 (M+1); MS (ES-): 430,4 (M+Cl).
[00701] Etapa 3: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (36d)
[00702] O composto 36d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de 3-(2-(1- etoxivinil)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (36c) (1,7 g, 4,30 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) usando solução de perio- dato de sódio (1,839 g, 8,60 mmol) em água (10 ml) e KMnO4 (0,41 g, 2,58 mmol, e segunda dosagem de 0,41 g, 2,58 mmol após 12 h). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-(3-
(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2- carboxilato de etila (36d) (0,55 g, 32% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES-) 396,4 (M-1).
[00703] Etapa 4: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxílico (36e)
[00704] O composto 36e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxilato de etila (36d) (0,35 g, 0,88 mmol) em THF/MeOH (10 ml, 1:1) usando hi- dróxido de sódio (0,14 g, 3,52 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 4- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2- carboxílico (36e) (0,22 g, 68% de rendimento) como um sólido ama- relo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); MS(ES-): 368,3 (M-1).
[00705] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (36f)
[00706] O composto 36f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxílico (36e) (0,2 g, 0,54 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (120 mg, 0,65 mmol), DIPEA (0,19 ml, 1,08 mmol) e HATU (250 mg, 0,65 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(4-
(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (36f) (0,17 g, 59% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 553,5 (M+Na).
[00707] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (36g)
[00708] O composto 36g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (36f) (170 mg, 0,32 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,25 ml, 3,2 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (36g) (0,12 g, 87% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,88 - 8,77 (m, 2H), 8,69 (s, 2H), 8,66 - 8,61 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,20 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 431,3 (M+1); pureza de HPLC: 97,05%.
[00709] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (36h)
[00710] O composto 36h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (36g) (600 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de NaOH (20 mg, 0,56 mmol) em água (2 ml). Isto gerou,
após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acético (36h) (0,03 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,94 - 7,70 (m, 3H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H); MS (ES+): 403,3 (M+1), 425,3 (M+Na); MS (ES-): 401,3 (M-1), 437,3 (M+Cl). Esquema 37
[00711] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (37c)
[00712] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (37a)
[00713] O composto 37a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1H-
indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (9b) (0,23 g, 0,57 mmol) em dioxano (30 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (200 mg, 0,57 mmol), fosfato de tripotássio (0,42 ml, 1,25 mmol, solução aquosa 3 M) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (0,05 g, 0,06 mmol) e Pd2(dba)3 (0,05 g, 0,06 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento num ba- nho de óleo a 120°C por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 2-(2-(4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)- 2-fluorofenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (37a) (0,21 g, 68% de rendimento) como um sólido branco. MS (ES-): 544,5 (M-1).
[00714] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (37b)
[00715] O composto 37b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (37a) (150 mg, 0,28 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,21 ml, 2,75 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H- indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (37b) (0,09 g, 74% de ren- dimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,17 - 8,07 (m, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 4H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 6,50 - 6,36 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02 - 3,90 (m, 2H), 3,75 19 (s, 2H), 1,14 - 0,86 (m, 3H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,67; MS (ES+): 446,3 (M+1), 448,3 (M+Na); MS (ES-): 480,4 (M+Cl). pure- za HPLC: 93,30%.
[00716] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (37c)
[00717] O composto 37c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de eti- la (37b) (80 mg, 0,17 mmol) em MeOH/THF (5 ml, 1:1) usando uma solução de NaOH (30 mg, 0,67 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (37c) (0,04 g, 54% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,15 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,54 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,51; MS (ES+): 418,3 (M+1); MS (ES-): 416,4 (M-1), 452,3 (M+Cl). pureza HPLC: 97,67%. Esquema 38
[00718] Preparação de ácido 2-(2-((3’-(aminometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acético (38f)
[00719] Etapa 1: Preparação de (S)-N-((7-bromobenzofuran-3- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38b)
[00720] O composto 38b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 220 a partir de 7- bromobenzofuran-3-carbaldeído (38a) (110 mg, 0,489 mmol; número CAS 1368142-94-2) em DCM (20 ml) usando Cs2CO3 (381 mg, 1,169 mmol) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (119 mg, 0,982 mmol). Isto gerou, após finalização, (S)-N-((7-bromobenzofuran-3-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (38b) (160 mg, 100% de rendimento), que foi usada como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+): 328,0 (M+1).
[00721] Etapa 2: Preparação de (S)-N-((7-bromobenzofuran-3- il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38c)
[00722] O composto 38c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 220 a partir de (S)-N-((7- bromobenzofuran-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38b) (160 mg, 0,487 mmol) em DCM (12 ml) e metanol (4 ml) usando NaBH4 (83 mg, 2,194 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 30 a 100% de acetato de etila em hexanos) (S)-N-((7-bromobenzofuran-3- il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38c) (120 mg, 75% de rendi- mento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,77 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 5,6, 1,1 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H).
[00723] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((3’-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (38d)
[00724] O composto 38d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (178 mg, 0,408 mmol) em dioxano (5 ml) usando (S)-N- ((7-bromobenzofuran-3-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38c) (120 mg, 0,363 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (45 mg, 0,064 mmol) e uma solução de K2CO3 (158 mg, 1,143 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com 30 a 100% de hexanos em acetato de etila), 2-(2-((3’-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (38d) (189 mg, 83% de rendimento) como um óleo ama- relo-pálido. MS (ES+): 560,0 (M+1).
[00725] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((3’-(aminometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (38e)
[00726] O composto 38e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 220 a partir de 2-(2-((3’-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (38d) (182 mg, 0,325 mmol) em metanol (8 ml) usando ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 0,35 ml, 1,400 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com DMA80/DCM, de 0 a 80%), 2-(2-((3’- (aminometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (38e) (96 mg, 45% de rendimento) como uma espuma amarela. (ES+): 456,0 (M+1).
[00727] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((3’-(aminometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acético (38f)
[00728] O composto 38f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((3’- (aminometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (38e) (94 mg, 0,206 mmol) em THF/metanol (6 ml cada) usando hidróxido de lítio hidratado (84 mg, 2,0 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após fina- lização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((3’-(aminometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acético (38f) (61 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 4,7, 3,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,4, 6,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (s, 2H). MS (ES+): 427,9 (M+1); MS(ES-): 425,9 (M-1). pureza de HPLC 99,10%. Esquema 39
[00729] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metilfenil)acético (39d)
[00730] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (39b)
[00731] O composto 39b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (1e) (0,15 g, 0,41 mmol) em DMF (3 ml) usando 2-(2-amino-4- metilfenil)acetato de etila (39a) (118 mg, 0,611 mmol, número CAS 1261742-93-1), DIPEA (0,213 ml, 1,22 mmol) e HATU (186 mg, 0,489 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexa- no], 2-(2-(2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (39b) (0,18 g, 81% de rendimento) como uma espuma de cor laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 544,5 (M+1).
[00732] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acetato de etila (39c)
[00733] O composto 39c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (39b) (180 mg, 0,33 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,255 ml, 3,31 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (39c) (0,055 g, 38% de rendimento) como um sólido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,66 - 8,55 (m, 2H), 8,43 - 8,27 (m, 4H),
7,74 - 7,54 (m, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 444,4 (M+1), MS (ES-) 478,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 94,27%
[00734] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acético (39d)
[00735] O composto 39d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acetato de etila (39c) (0,11 g, 0,248 mmol) em THF (30 ml) usando hidróxido de sódio (0,62 ml, 1,24 mmol, aquoso 2 M). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina- 4-carboxamido)-4-metilfenil)acético (39d) (0,05 g, 48,5% de rendimen- to) como um sólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 8,44 - 8,30 (m, 4H), 7,73 - 7,59 (m, 4H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+) 416,3 (M+1), MS (ES-) 414,4 (M-1), 829,7 (2M-1); pureza de HPLC: 97,48%. Esquema 40
[00736] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (40e)
[00737] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-1-tosil-1H-indol-6- carboxílico (40a)
[00738] A uma solução de ácido 4-bromo-1H-indol-6-carboxílico (9a) (1,5 g, 6,25 mmol) em DMF (9,5 ml) a 0°C, foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,625 g, 15,62 mmol). Após 15 min de agitação a 0°C, Tosil-Cl (1,43 g, 7,50 mmol) foi adicionado em porções de 1 g a 0°C a cada 15 min, e a reação foi amornada lentamente no banho de gelo a 10°C. Após agitação por 2 h, a mistura foi despejada em H2O e a mistura foi acidificada com HCl 5 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para gerar ácido 4-bromo-1-tosil-1H- indol-6-carboxílico (40a) (1,85 g, 4,69 mmol, 75% de rendimento) co- mo um sólido castanho-amarelado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,54 - 8,48 (m, 1H), 8,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
[00739] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-tosil-1H-indol-6- il)metanol (40b)
[00740] O composto 40b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-tosil-1H-indol-6-carboxílico (40a) (1,5 g, 3,8 mmol) usando N- metilmorfolina (0,5 ml, 4,57 mmol) em THF (30 ml), cloroformato de isobutila (0,6 ml, 4,57 mmol) e NaBH4 (0,43 g, 11,41 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização, (4-bromo-1-tosil-1H-indol-6- il)metanol (40b) (1,2 g, 82% de rendimento) como um óleo transparen- te que foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adici- onal; MS (ES+) 402,1, 404,1 (M+Na), (ES-) 378,2, 380,2 (M-1).
[00741] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-tosil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (40c)
[00742] O composto 40c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1-tosil- 1H-indol-6-il)metanol (40b) (1,2 g, 3,16 mmol) em THF (15 ml) usando trifenilfosfina (1,07 g, 4,1 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,739 g, 4,1 mmol) e DIAD (0,83 g, 4,1 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-((4-bromo-1-tosil-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40c) (0,4 g, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00743] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40d)
[00744] O composto 40d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40c) (400 mg, 0,74 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (207 mg, 1,11 mmol), fosfato de tripo-
tássio (solução 1,3 M, 0,42 ml, 1,25 mmol), triciclo-hexilfosfina (62 mg, 0,22 mmol) e Pd2(dba)3 (68 mg, 0,074 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 20 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40d) (48 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 3H, permutável com D2O), 8,07 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 7,00 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 569,4 (M+1); 591,4 (M+Na); (ES-): 603,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 95,30%.
[00745] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (40e)
[00746] O composto 40e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40d) (150 mg, 0,26 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (11 mg, 0,26 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acético (40e) (50 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H, permutável com D2O), 8,35 (s, 3H, permutável com D2O), 8,08 (s, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,45
(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+): 541,4 (M+1); 563,3 (M+Na); (ES-): 539,4 (M-1), 575,4 (M+Cl). Esquema 41
[00747] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3- c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acético (41d)
[00748] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-clorofuro[2,3-c]puridina-5- carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (41b)
[00749] O composto 41b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 6 a partir de ácido 7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxílico (28a) (200 mg, 1,01 mmol) em MeOH (10 ml) usando 2-(2-aminotiofen-3-il)acetato de etila (41a) (225 mg, 1,22 mmol, número CAS 387390-67-2, preparado de acordo com o procedimento relatado por Adrian Liam e Harris, William no Pedido Internacional PCT 2002002567, 10 de janeiro de 2002) e EDCI (233 mg, 1,22 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(7-clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-
il)acetato de etila (41b) (320 mg, 0,877 mmol, 87% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,58 - 8,45 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00750] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acético (41d)
[00751] O composto 41d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (41b) (140 mg, 0,38 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilbônico (6c) (108 mg, 0,58 mmol), fosfato de tripotás- sio (solução 1,3 M, 0,22 ml, 0,65 mmol), triciclo-hexilfosfina (32 mg, 0,12 mmol) e Pd2(dba)3 (35 mg, 0,038 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após fi- nalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (41c) (37 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H, permutável com D2O), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,57 (m, 1H), 8,57 - 8,43 (m, 5H, parcialmen- te permutável com D2O), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 436,3 (M+1); (ES-): 470,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,86%. Seguido por ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5- carboxamido)tiofen-3-il)acético (41d) (19 mg, 12% de rendimento) co-
mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H, permutável com D2O), 11,28 (s, 1H, permutável com D2O), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,57 (m, 1H), 8,56 - 8,37 (m, 5H, parcialmente permutável com D2O), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H); MS (ES+) 408,3 (M+1); (ES-) 406,3 (M-1), 442,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,41%. Esquema 42
[00752] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metoxifenil)acético (42d)
[00753] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metoxifenil)acetato de etila (42b)
[00754] O composto 42b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (1e) (0,18 g, 0,49 mmol) em DMF (4 ml) usando 2-(2-amino-4-
metoxifenil)acetato de etila (42a) (123 mg, 0,586 mmol, número CAS 138344-20-4), DIPEA (0,26 ml, 1,47 mmol) e HATU (223 mg, 0,59 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexa- no], 2-(2-(2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metoxifenil)acetato de etila (42b) (0,19 g, 70% de rendimento) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,61 - 7,39 (m, 5H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 - 3,71 (m, 5H), 1,41 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 560,4 (M+1), 582,4 (M+Na); (ES-): 558,5 (M-1).
[00755] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metoxifenil)acetato de etila (42c)
[00756] O composto 42c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metoxifenil)acetato de etila (42b) (190 mg, 0,34 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,26 ml, 3,4 mmol). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metoxifenil)acetato de etila (42c) (0,05 g, 32,0% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,66 - 8,55 (m, 2H), 8,45 - 8,32 (m, 4H), 7,73 - 7,56 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 - 3,75 (m, 5H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+):
460,3 (M+1), MS (ES-): 494,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 96,26%
[00757] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metoxifenil)acético (42d)
[00758] O composto 42d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metoxifenil)acetato de etila (42c)
[00759] (0,11 g, 0,239 mmol) em THF (2 ml) usando hidróxido de sódio (0,24 ml, 0,48 mmol, 2 M aquoso). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 40%], ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metoxifenil)acético (42d) (0,045 g, 44% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 - 8,34 (m, 5H), 7,74 - 7,59 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 2H); MS (ES+): 432,3 (M+1); MS (ES-): 430,4 (M-1); pureza de HPLC: 98,05%. Esquema 43
[00760] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (43d)
[00761] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (43b)
[00762] O composto 43b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metanol (43a) (200 mg, 0,87 mmol; número CAS 501430-83-7) em THF (15 ml) usando trifenilfosfina (0,30 g, 1,135 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (205 mg, 1,14 mmol) e DIAD (0,23 g, 1,14 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] 2-(2-((7-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (43b) (0,27 g, 78% de rendimento) como óleo incolor; MS (ES-): 389,3, 391,3 (M-1).
[00763] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (43c)
[00764] O composto 43c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (43b) (0,52 g, 1,33 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,37 g, 2,0 mmol), uma solução de car- bonato de potássio (0,55 g, 4,0 mmol) em água (2 ml) e PdCl2(PPh3)2 (0,140 g, 0,2 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (43c) (0,23 g, 42% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s,
3H), 7,79 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 418,4 (M+1); (ES-) 416,4 (M-1).
[00765] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (43d)
[00766] O composto 43d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (43c) (0,12 g, 0,29 mmol) em THF/MeOH (4 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (60 mg, 1,44 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (43d) (40 mg, 31% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H); MS (ES+): 390,4 (M+1); MS (ES-): 388,5 (M-1), 424,4 (M+Cl). pureza HPLC: 91,28%. Esquema 44
[00767] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (44c)
[00768] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (44a)
[00769] A uma solução de 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (9b) (0,2 g, 0,50 mmol) em DMF, foi adicionado (bromometil)ciclopropano (0,07 ml, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol) e agitado a 60°C de um dia para o ou- tro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (3x), salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para gerar 2-(2-(4-bromo- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (44a) (0,15 g, 64% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,19 (m, 4H), 6,50 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,58 - 0,31 (m, 4H). MS (ES+): 455,3 e 457,3 (M+1).
[00770] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-
1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (44c)
[00771] O composto 44c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (44a) (140 mg, 0,31 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (90 mg, 0,46 mmol), fosfato de tripotás- sio (solução 1,3 M) (0,71 ml, 0,92 mmol), triciclo-hexilfosfina (30 mg, 0,09 mmol) e Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (44b) (0,06 g, 37% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25 (td, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,37 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,62 - 0,39 (m, 4H); MS (ES+): 482,4 (M+1); MS (ES-): 516,5 (M+Cl). pureza de HPLC: 96,64%; seguido por ácido 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (44c) (0,01 g, 7% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 1,48 - 1,29 (m, 1H), 0,60 - 0,37 (m, 4H); MS (ES+): 454,4 (M+1); MS (ES-): 452,4 (M-1), 488,4 (M+Cl).
pureza HPLC: 97,36%. Esquema 45
[00772] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil- 1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (45e)
[00773] Etapa 1: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxilato de meti- la (45a)
[00774] O composto 45a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 4-bromo-1-metil- 1H-indol-6-carboxilato de metila (45f) (500 mg, 1,87 mmol; número CAS: 1246867-53-7) em dioxano (11 ml) usando ácido 3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (702 mg, 2,80 mmol), fos- fato de tripotássio (solução 1,3 M, 1,1 ml, 3,17 mmol), triciclo- hexilfosfina (157 mg, 0,56 mmol) e Pd2(dba)3 (171 mg, 0,19 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio por aquecimento a 120°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila 0% a 100%], 4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H- indol-6-carboxilato de metila (45a) (620 mg, 84% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 417,3 (M+Na).
[00775] Etapa 2: Preparação de ácido 4-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico (45b)
[00776] O composto 45b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxilato de meti- la (45a) (600 mg, 1,52 mmol) em THF/MeOH (15 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio hidratado (383 mg, 9,13 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico (45b) (500 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco-sujo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H, permutável com D2O), 8,09 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[00777] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (45c)
[00778] O composto 45c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico (45b) (300 mg, 0,79 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (184 mg, 1,03 mmol), DIPEA (0,28 ml, 1,58 mmol) e HATU (360 mg, 0,79 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano], 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (45c) (211 mg, 49% de rendimento) como um semissólido rosa; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H, permutável com D2O), 8,11 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 7,37 - 7,31 (m,
2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,64 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 5H), 3,77 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 564,5 (M+Na); (ES-): 540,5 (M-1).
[00779] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1- metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (45d)
[00780] O composto 45d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (45c) (210 mg, 0,39 mmol) usando TFA (0,3 ml, 3,88 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H- indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (45d) (114 mg, 67% de ren- dimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H, permutável com D2O), 8,45 (s, 3H, permutável com D2O), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,65 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (td, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,04 - 3,89 (m, 5H), 3,79 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00781] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1-metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (45e)
[00782] O composto 45e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (45d) (65 mg, 0,15 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma so- lução de hidróxido de sódio (35 mg, 0,88 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18
(50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (45e) (29 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H, permu- tável com D2O), 10,10 (s, 1H, permutável com D2O), 8,43 (s, 3H, per- mutável com D2O), 8,18 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,65 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 2H); MS (ES+): 414,3 (M+1); 436,3 (M+Na); (ES-): 412,4 (M-1), 448,4 (M+Cl). Esquema 46
[00783] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7- (pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (46g)
[00784] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-formilpirrolo[2,1-
f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46a)
[00785] A POCl3 (1,239 ml, 13,30 mmol) num tubo vedado resfriado com água gelada, foi adicionado DMF (0,515 ml, 6,65 mmol) e agitado até a mistura de reação estar homogênea. A mistura de reação foi amornada até a temperatura ambiente e adicionado 2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (1c) (300 mg, 1,33 mmol) e aque- cida a 95°C num tubo vedado por 5 h. A mistura de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e vertida em NaHCO3 aquoso saturado gelado (60 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 ml), salmoura (40 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi puri- ficado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 9:1)] para proporcionar 2-cloro-7- formilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46a) (224 mg, 66% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00786] Etapa 2: Preparação de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-formilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (46b)
[00787] O composto 46b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1, a partir de 2-cloro-7- formilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46a) (250 mg, 0,99 mmol) em DMF (10 ml) usando ácido 3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (371 mg, 1,48 mmol), fluo- reto de potássio (189 mg, 3,25 mmol), tri-terc-butilfosfina (1,281 ml, 1,28 mmol) e Pd2(dba)3 (90 mg, 0,099 mmol) sob uma atmosfera de argônio por aquecimento a 120°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila 0% a 50%], 2-(3-
(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-formilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46b) (339 mg, 81% de rendimen- to) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 12H); MS (ES+): 447,3 (M+1).
[00788] Etapa 3: Preparação de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46c)
[00789] A uma solução de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-formilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (46b) (150 mg, 0,35 mmol) em DCE (10 ml), foi adicionada pirrolidina (27,6 mg, 0,39 mmol) e ácido acético (0,020 ml, 0,35 mmol). A mistura resultante foi agitada à RT por 2 h seguida pela adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (90 mg, 0,42 mmol). A mistu- ra resultante foi agitada à RT por 2h, diluída com EtOAc, lavada com água, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purifi- cado por cromatografia [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para gerar 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7- (pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46c) (140 mg, 83% de rendimento) como um semissólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 1,75 - 1,63 (m, 4H), 1,50 - 1,29 (m, 12H); MS (ES+): 480,4 (M+1); 502,4 (M+Na); (ES-): 478,5 (M-1).
[00790] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (46d)
[00791] O composto 46d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (46c) (140 mg, 1,52 mmol) em THF/MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (70 mg, 1,75 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (4 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 100%], ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (46d) (60 mg, 46% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 - 8,27 (m, 2H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,57 - 3,36 (m, 4H), 2,08 - 1,83 (m, 4H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 452,4 (M+1); 474,4 (M+Na); (ES-): 450,4 (M-1); 486,4 (M+Cl).
[00792] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (46e)
[00793] O composto 46e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1, a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (46d) (56 mg, 0,12 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (29 mg, 0,16 mmol), DIPEA (0,043 ml, 0,25 mmol) e HATU (57 mg, 0,15 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano], 2-(2-(2-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (46e) (53 mg, 70% de rendimento) como um semissólido rosa; MS (ES+): 613,4 (M+1); 635,4 (M+Na); (ES-): 611,5 (M-1).
[00794] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-
(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (46f)
[00795] O composto 46f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (46e) (53 mg, 0,086 mmol) usando TFA (0,067 ml, 0,87 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (46f) (27 mg, 61% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H, permutável com D2O), 9,00 (s, 1H, permutável com D2O), 8,71 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,31 (td, J = 7,5, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,19 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,14 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 513,4 (M+1); 535,4 (M+Na).
[00796] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)- 7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (46g)
[00797] O composto 46g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (46f) (25 mg, 0,049 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de sódio (12 mg, 0,29 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(2-(3-
(aminometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (46g) (11 mg, 47% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H, per- mutável com D2O), 11,09 (s, 1H, permutável com D2O), 10,94 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 - 8,60 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 3H), 7,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,28 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,59 - 3,41 (m, 4H), 2,16 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,78 (m, 2H); MS (ES+) 485,4 (M+1); (ES-) 483,4 (M-1); pureza de HPLC, 93,69%. Esquema 47
[00798] Preparação de ácido 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (47f)
[00799] Etapa 1: Preparação de 2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (47b)
[00800] A uma solução de 2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (1c) (400 mg, 1,77 mmol) em dioxano (12 ml), foi adicionado cloridrato de ácido (5-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (47a) (546 mg, 2,66 mmol; número CAS 1072946-46-3), trifosfato de potássio aquoso 3 M (1,182 ml, 3,55 mmol), triciclo-hexilfosfina (99 mg, 0,355 mmol) e Pd2(dba)3 (162 mg, 0,177 mmol). A mistura foi des- gaseificada e carregada com Ar, então, aquecida a 125°C por 30 min num micro-ondas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (60 ml) e EtOAc (60 ml). À camada bifásica, foi adi- cionado BOC-anidrido (580 mg, 2,66 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 3 h. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas foram combi- nadas, lavadas com água, salmoura, filtradas e concentradas a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexanos 0 a 60%] para proporcionar 2-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (47b) (0,32 g, 0,772 mmol, 43,6% de rendimento) como uma espuma de cor laran- ja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 4H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,44 - 1,33 (m, 12H); MS (ES+): 437,3 (M+Na)
[00801] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (47c)
[00802] O composto 47c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (47b) (0,32 g, 0,772 mmol) em THF (10 ml) usando hidróxido de sódio (0,772 ml, 1,544 mmol, solução aquosa 2 M). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)- 2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (47c) (0,29 g, 97% de rendimento) como uma espuma laranja claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,43 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H),
7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES-): 385,3 (M-1).
[00803] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (47d)
[00804] O composto 47d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (47c) (180 mg, 0,47 mmol) em DMF (3 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (125 mg, 0,7 mmol), DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol) e HATU (213 mg, 0,56 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (47d) (0,19 g, 75% de rendimento) como uma espuma de cor laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,33 (m, 5H), 7,37 - 7,20 (m, 2H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 548,3 (M+1), 570,3 (M+Na); (ES-): 582,4 (M+Cl).
[00805] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (47e)
[00806] O composto 47e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (47d) (180 mg, 0,329 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,025 ml, 0,329 mmol). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18
(30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina- 4-carboxamido)fenil)acetato de etila (47e) (0,045 g, 31% de rendimen- to) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,49 - 8,32 (m, 4H), 7,81 - 7,70 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,1, 8,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 4,21 - 4,10 (m, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 19 2H), 3,84 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -113,01; MS (ES+): 448,3 (M+1), MS (ES-): 482,3 (M+Cl); pureza de HPLC 94,88%.
[00807] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (47f)
[00808] O composto 47f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(5- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (47e) (110 mg, 0,246 mmol) em THF (4 ml) usando uma solução aquosa 2 M de NaOH (0,246 ml, 0,492 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 40%], ácido 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (47f) (0,045 g, 44% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 11,12 - 10,76 (m, 1H), 8,66-8,55 (m, 1H), 8,51 - 8,33 (m, 4H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,75--7,65 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,1, 8,5 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,23-4,08 (m, 19 2H), 3,74 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,49; MS (ES+) 420,3 (M+1), MS (ES-) 418,3 (M-1); pureza de HPLC: 97,95%. Esquema 48
[00809] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (48h)
[00810] Etapa 1: Preparação de 3-(2-cloro-5,7-di-hidrofuro[3,4- d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (48b)
[00811] O composto 48b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2,4-dicloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina (48a) (2 g, 10,47 mmol; número CAS 848398-41-4) em dioxano (100 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (2,49 g, 7,48 mmol), fosfato de tripotássio (5,48 ml, 16,45 mmol, solução aquosa 3 M), triciclo-hexilfosfina (0,63 g, 2,24 mmol) e Pd2(dba)3 (0,69 g, 0,75 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento num banho de óleo a 120°C por 1,5 h. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 3-(2-cloro-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4- il)benzilcarbamato de terc-butila (48b) (0,72 g, 27% de rendimento)
como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 -7,68 (m, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 3H), 5,40 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H). MS (ES-): 360,4 e 362,3 (M-1).
[00812] Etapa 2: Preparação de 3-(2-(1-etoxivinil)-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (48c)
[00813] O composto 48c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de 3-(2-cloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (48b) (0,7 g, 1,94 mmol) em DMF (20 ml) usando 1-etoxiviniltri-n-butilestanho (0,86 ml, 2,52 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 110°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 3-(2-(1-etoxivinil)-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (48c) (0,51 g, 66% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 398,4 (M+1), 420,3 (M+Na); MS (ES-): 396,4 (M-1), 432,4 (M+Cl).
[00814] Etapa 3: Preparação de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxilato de etila (48d)
[00815] O composto 48d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de 3-(2-(1-etoxivinil)- 5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilcarbamato de terc-butila (48c) (0,5 g, 1,258 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) usando solução de perio- dato de sódio (0,54 g, 2,52 mmol) em água (10 ml) e KMnO4 (0,12 g, 0,76 mmol e segunda dosagem de 0,12 g, 0,76 mmol após 12 h). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4- d]pirimidina-2-carboxilato de etila (48d) (0,28 g, 56% de rendimento)
como um sólido amarelo; MS (ES+): 400,3 (M+1), 422,3 (M+Na); MS (ES-): 398,4 (M-1).
[00816] Etapa 4: Preparação de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxílico (48e)
[00817] O composto 48e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxilato de etila (48d) (0,28 g, 0,70 mmol) em THF/MeOH (5 ml, 1:1) usando hidróxido de sódio (0,11 g, 2,80 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxílico (48e) (0,16 g, 62% de rendimento) como um sólido ama- relo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,08 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES-): 370,3 (M-1).
[00818] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (48f)
[00819] O composto 48f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxílico (48e) (0,16 g, 0,43 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (0,09 g, 0,52 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) e HATU (0,20 g, 0,52 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(4- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4- d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (48f) (0,17 g, 72% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 555,3 (M+Na); MS (ES-): 531,6 (M-1).
[00820] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (48g)
[00821] O composto 48g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (48f) (160 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,23 ml, 3,0 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acetato de etila (48g) (0,11 g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,62 (s, 3H), 8,19 (m, 2H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 433,3 (M+1), 455,3 (M+Na). pureza de HPLC: 94,03%.
[00822] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2-carboxamido)fenil)acético (48h)
[00823] O composto 48h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acetato de etila (48g) (50 mg, 0,116 mmol) em MeOH/THF (5 ml, 1:1) usando uma solução de NaOH (18 mg, 0,462 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(4-(3-
(aminometil)fenil)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina-2- carboxamido)fenil)acético (48h) (0,016 g, 34% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,51 (s, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,5, Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5, Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H); MS (ES+): 405,3 (M+1), 427,3 (M+Na); MS (ES-): 403,3 (M-1), 439,3 (M+Cl). pureza de HPLC: 96,60%. Esquema 49
[00824] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (49f)
[00825] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-1-tosil-1H- pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxílico (49b)
[00826] O composto 49b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de ácido 4-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxílico (49a) (0,7 g, 2,90 mmol; número CAS:1190321-81-3) em DMF (9,5 ml) usando NaH (60% em óleo mi- neral, 0,29 g, 7,26 mmol) e tosil-Cl (0,66 g, 3,48 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 4-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]puridina-6- carboxílico (49b) (0,79 g, 69% de rendimento) como um sólido casta- nho-amarelado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adi-
cional. MS (ES-): 393,2 e 395,1 (M-1).
[00827] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)metanol (49c)
[00828] O composto 49c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]puridina-6-carboxílico (49b) (0,6 g, 1,52 mmol) usando N-metilmorfolina (0,20 ml, 1,82 mmol) em THF (30 ml), cloro- formato de isobutila (0,24 ml, 1,82 mmol) e NaBH4 (0,17 g, 4,55 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização,(4-bromo-1-tosil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol (49c) (0,27 g, 49% de rendimento) co- mo um óleo transparente; MS (ES+): 382,5 (M+1); MS (ES-): 415,2 e 417,2 (M+Cl).
[00829] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-tosil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (49d)
[00830] O composto 49d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1-tosil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol (49c) (0,28 g, 0,73 mmol) em THF (15 ml) usando trifenilfosfina (0,25 g, 0,96 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (0,17 g, 0,96 mmol) e DIAD (0,19 ml, 0,96 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2- ((4-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (49d) (0,31 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 543,1 e 545,2 (M+1).
[00831] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (49e)
[00832] O composto 49e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (49d) (0,2 g, 0,368 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3-
(aminometil)fenilborônico (6c) (0,103 g, 0,552 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M, 0,849 ml, 1,104 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,031 g, 0,11 mmol) e Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol) sob uma at- mosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 30 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] segui- da por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (49e) (0,152 g, 73% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 3H), 8,16 - 8,05 (m, 2H), 8,00 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,11 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 570,4 (M+1), 592,3 (M+Na); MS (ES-): 604,4 (M+Cl). pureza de HPLC: 90,90%.
[00833] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (49f)
[00834] O composto 49f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (49e) (0,05 g, 0,088 mmol) em MeOH/THF (5 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de sódio (4 mg, 0,088 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (49f) (0,01 g, 21% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H
(300 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 8,47 (s, 3H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS (ES+): 542,3 (M+1), 564,3 (M+Na); MS (ES-): 576,4 (M+Cl). pureza de HPLC: 88,38%. Esquema 50
[00835] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (50e)
[00836] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-1-metil-1H-indol-6- carboxílico (50a)
[00837] O composto 50a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 4-bromo-1-metil- 1H-indol-6-carboxilato de metila (45f) (3 g, 11,19 mmol) em THF/MeOH (30 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (2,82 g, 67,1 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 4-bromo-1-metil-1H-indol-6-carboxílico (50a) (2,2 g, 77% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,42 (m, 1H), 3,89 (s, 3H). MS (ES-): 252,1 (M-1).
[00838] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-metil-1H-indol-6-
il)metanol (50b)
[00839] O composto 50b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-metil-1H-indol-6-carboxílico (50a) (3,7 g, 14,56 mmol) usando N- metilmorfolina (1,92 ml, 17,47 mmol) em THF (100 ml), cloroformato de isobutila (2,30 ml, 17,47 mmol) e NaBH4 (1,65 g, 43,7 mmol) em água. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 100%], (4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metanol (50b) (2,1 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H).
[00840] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (50c)
[00841] O composto 50c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- metil-1H-indol-6-il)metanol (50b) (1 g, 4,16 mmol) em DCM (50 ml) usando trifenilfosfina (1,42 g, 5,41 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,98 g, 5,41 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 1,99 g, 5,41 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtO- Ac/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 60%], 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (50c) (0,66 g, 39% de rendimen- to) como um óleo incolor; MS (ES+): 424,2 e 426,1 (M+Na).
[00842] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (50d)
[00843] O composto 50d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (50c) (0,65 g, 1,62 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-
(aminometil)fenilborônico (6c) (0,45 g, 2,42 mmol), K2CO3 (0,67 g, 4,85 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,17 g, 0,24 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (50d) (0,16 g, 23% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 429,3 (M+1).
[00844] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (50e)
[00845] O composto 50e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (50d) (0,16 g, 0,373 mmol) em THF/MeOH (8 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,078 g, 1,867 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (50e) (0,045 g, 30% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1), 423,3 (M+Na); MS (ES-): 399,3 (M-1), 435,3 (M+Cl). pureza de HPLC: 98,50%. Esquema 51
[00846] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acético (51c)
[00847] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (51a)
[00848] O composto 51a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c) (0,1 g, 0,259 mmol) em DMF (3 ml) usando 2-(2- amino-4-metilfenil)acetato de etila (39a) (118 mg, 0,611 mmol), DIPEA (0,136 ml, 0,776 mmol) e HATU (118 mg, 0,311 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano], 2-(2-(2-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (51a) (0,1 g, 69% de rendimento) como uma espuma de cor laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,26 -
8,17 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00849] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acetato de etila (51b)
[00850] O composto 51b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (51a) (0,1 g, 0,178 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,137 ml, 1,78 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina- 4-carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (51b) (0,028 g, 34% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,52 - 8,32 (m, 5H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,69; MS (ES+): 462,3 (M+1), 484,3 (M+Na); MS (ES-): 460,4 (M-1), 496,4 (M+Cl); pureza de HPLC 99,65%.
[00851] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acético (51c)
[00852] O composto 51c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-
metilfenil)acetato de etila (51b) (0,07 g, 0,152 mmol) em THF (4 ml) usando hidróxido de sódio (0,152 ml, 0,303 mmol, 2 M aquoso). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metilfenil)acético (51c) (0,025 g, 38,0% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,52 - 8,31 (m, 4H), 7,81 - 7,67 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 19 7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,59; MS (ES+): 434,3 (M+1), MS (ES-): 432,3 (M+Cl); pureza de HPLC 97,76%. Esquema 52
[00853] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (52a)
[00854] O composto 52a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (49e) (0,04 g, 0,070 mmol) em THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,028 g, 0,702 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo
0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (52a) (0,012 g, 44% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,36 (s, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (dt, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1); MS (ES-): 386,4 (M-1), 422,3 (M+Cl). pu- reza de HPLC: 91,49%. Esquema 53
[00855] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3-metilfenil)acético (53d)
[00856] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (53b)
[00857] O composto 53b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (1e) (0,18 g, 0,489 mmol) em DMF (3 ml) usando 2-(2-amino-3- metilfenil)acetato de etila (53a) (113 mg, 0,586 mmol, número CAS
1261751-05-6), DIPEA (0,256 ml, 1,466 mmol) e HATU (223 mg, 0,586 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexa- no], 2-(2-(2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (53b) (0,21 g, 79% de rendimento) como uma espuma de cor laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 - 8,32 (m, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00858] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3- metilfenil)acetato de etila (53c)
[00859] O composto 53c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (53b) (200 mg, 0,368 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,283 ml, 3,68 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (53c) (0,035 g, 22% de ren- dimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 - 8,60 (m, 1H), 8,47 (s, 4H), 8,36 (dt, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 4,23 - 4,10 (m, 2H), 3,95 - 3,84 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 3H).
[00860] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3- metilfenil)acético (53d)
[00861] O composto 53d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3- metilfenil)acetato de etila (53c)
[00862] (0,12 g, 0,271 mmol) em THF (4 ml) usando hidróxido de sódio (0,135 ml, 0,271 mmol, 2 M aquoso). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3- metilfenil)acético (53d) (0,07 g, 0,168 mmol, 62,3% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,67 - 8,56 (m, 2H), 8,44 - 8,28 (m, 4H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 4H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,29 (s, 3H). MS (ES+) 416,3 (M+1), MS (ES-) 414,4 (M-1); pureza de HPLC 98,00%. Esquema 54
[00863] Preparação de ácido 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3-metil-1H- pirazol-1-il)acético (54d)
[00864] Etapa 1: Preparação de 2-(5-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etila (54b)
[00865] O composto 54b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c) (150 mg, 0,388 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(5- amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etila (54a) (75 mg, 0,388 mmol; número CAS 956440-82-7), DIPEA (0,203 ml, 1,165 mmol) e HATU (221 mg, 0,582 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DCM/metanol (1:0 a 19:1)], 2-(5-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etila (54b) (0,19 g, 89% de rendimento) como um sólido marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,39; MS (ES+) 552,3 (M+1); (ES-) 550,4 (M-1).
[00866] Etapa 2: Preparação de 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3-metil-1H- pirazol-1-il)acetato de etila (54c)
[00867] O composto 54c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(5-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etila (54b) (0,18 g, 0,326 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (1,01 ml, 13,05 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com DCM/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(5-(2-(3-
(aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3- metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etila (54c) (0,14 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 3H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 19 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,54; MS (ES+): 452,3 (M+1), 474,3 (M+Na); MS (ES-): 450,4 (M-1).
[00868] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3-metil-1H- pirazol-1-il)acético (54d)
[00869] O composto 54d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(5-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3- metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etila (54c) (0,129 g, 0,286 mmol) em THF/MeOH (20 ml, 1:1) usando hidróxido de lítio hidratado (73,4 mg, 1,714 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-3-metil-1H- pirazol-1-il)acético (54d) (47 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,80 (s, 3H), 8,49 - 8,39 (m, 1H), 8,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 19 1H), 6,30 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -115,10; MS (ES-): 422,4 (M-1). Esquema 55
[00870] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (55g)
[00871] Etapa 1: Preparação de 2-ciclopropil-7-iodobenzofuran-5- carboxilato de metila (55b)
[00872] A uma solução de 4-hidróxi-3,5-di-iodobenzoato de metila (55a) (3 g, 7,43 mmol, número CAS 3337-66-4) em puridina (10 ml), foi adicionado etinil ciclopropano (0,49 g, 7,43 mmol, número CAS 6746- 94-7) e óxido de cobre(I) (0,53 g, 3,71 mmol). A mistura foi desgaseifi- cada, carregada com Ar, agitada por 10 min à temperatura ambiente e aquecida a 125°C por 3 h num frasco vedado. A resfriada até a tempe- ratura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com HCl aquosa 1 N (4 x 100 ml), água e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e con- centrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%] para gerar 2-ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (55b) (1,6 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 2H); MS (ES+): 365,1 (M+Na); (ES-): 341,1 (M-1).
[00873] Etapa 2: Preparação de ácido 2-ciclopropil-7- iodobenzofuran-5-carboxílico (55c)
[00874] O composto 55c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-ciclopropil-7- iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (55b) (1,3 g, 3,80 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,32 g, 7,60 mmol) em água (2 ml) Isto gerou, após finalização, ácido 2-ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-carboxílico (55c) (1,19 g, 95% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,06 (dt, J = 8,3, 3,1 Hz, 2H), 0,97 - 0,87 (m, 2H).
[00875] Etapa 3: Preparação de (2-ciclopropil-7-iodobenzofuran-5- il)metanol (55d)
[00876] O composto 55d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 2- ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-carboxílico (55c) (1,16 g, 3,54 mmol) usando N-metilmorfolina (0,47 ml, 4,2 mmol) em THF (50 ml), cloro- formato de isobutila (0,56 ml, 4,24 mmol) e NaBH4 (0,40 g, 10,61 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], (2-ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-il)metanol (55d) (1,02 g, 92% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1,09 - 0,98 (m, 2H), 0,93 - 0,85 (m, 2H); MS (ES+): 337,3 (M+Na).
[00877] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((2-ciclopropil-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55e)
[00878] O composto 55e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (2-ciclopropil-7-
iodobenzofuran-5-il)metanol (55d) (850 mg, 2,71 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (781 mg, 2,98 mmol), 2-(2-hidroxifenil) aceta- to de etila (23b) (536 mg, 2,98 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 1093 mg, 2,98 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((2- ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55e) (800 mg, 62% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,23 - 2,05 (m, 1H), 1,14 - 0,98 (m, 5H), 0,96 - 0,83 (m, 3H); MS (ES+): 499,1 (M+Na); (ES-): 475,3 (M-1).
[00879] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55f)
[00880] O composto 55f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2- ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55e) (250 mg, 0,53 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (148 mg, 0,787 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução aquosa 3 M, 0,30 ml, 0,89 mmol), triciclo-hexilfosfina (44,2 mg, 0,16 mmol) e Pd2(dba)3 (48 mg, 0,052 mmol) sob uma at- mosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1, v/v) em hexano de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (55f) (120 mg, 32% de rendimento) co- mo uma base livre. 70 mg de base livre foram purificados adicional- mente por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para pro-
porcionar sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55f) (25 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 3H, permeável com D2O ), 7,95 (s, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 1H), 7,66 - 7,45 (m, 5H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,22 - 2,09 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 5H), 0,96 - 0,90 (m, 2H); MS (ES+): 456,3 (M+1); (ES-): 490,3 (M+Cl).
[00881] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (55g)
[00882] O composto 55g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55f) (50 mg, 0,11 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de sódio (21,9 mg, 0,55 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (55g) (21 mg, 45% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 8,43 (s, 2H, permutável com D2O), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 4H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H); MS (ES+): 428,3 (M+1); 450,4 (M+Na); (ES-): 426,4 (M-1), 462,3 (M+Cl). Esquema 56
[00883] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (56c)
[00884] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (56b)
[00885] O composto 56b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (250 mg, 0,64 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2- fluorofenil)borônico (56a) (198 mg, 0,96 mmol; número CAS 1072946- 44-1), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (148 mg, 0,128 mmol), carbona- to de potássio (266 mg, 1,93 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 150°C por 55 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1, v/v) em hexano de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), elu- indo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (56b) (125 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,52; MS (ES+): 434,3 (M+1).
[00886] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (56c)
[00887] O composto 56c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (56b) (65 mg, 0,15 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (25,2 mg, 0,60 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (56c) (26 mg, 43% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 - 8,08 (m, 1H, permutável com D2O), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 406,3 (M+1); 428,3 (M+Na); (ES-): 404,4 (M-1), 440,3 (M+Cl). Esquema 57 O F NHBoc
B O
O 34a O S
N TFA O Pd2(dba)3 O
O S O N O K3PO4 P(Cy)3 F O
O Br O BocHN 40c 57a
O O
O S O S N LiOH N O
O O OH
F O F O H2 N H2N 57b 57c
[00888] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-
1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (57c)
[00889] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (57a)
[00890] O composto 57a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40c) (500 mg, 0,92 mmol) em dioxano (5 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (0,49 g, 1,38 mmol), solução aquosa 3 M de fosfato de tripotássio (0,52 ml, 1,57 mmol), triciclo-hexilfosfina (78 mg, 0,277 mmol) e Pd2(dba)3 (80 mg, 0,09 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C for 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (57a) (0,36 g, 57% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 709,4 (M+Na), MS (ES-): 685,4 (M-1), 721,5 (M+Cl).
[00891] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (57b)
[00892] O composto 57b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[00893] 2-(2-((4-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)- 1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etil etila (57a) (0,35 g, 0,51 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,39 ml, 5,1 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por cro- matografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (57b) (0,15 g, 50% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 587,3 (M+1), MS (ES-): 621,4 (M+Cl).
[00894] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (57c)
[00895] O composto 57c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (57b) (100 mg, 0,17 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (40 mg, 1,02 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (57c) (0,02 g, 16% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 3H), 8,13 (m, 2H), 8,00 - 7,86 (m, 3H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 - 6,68 (m, 1H), 5,34 (s, 19 2H), 4,11 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,79; MS (ES+): 559,2 (M+1), 581,3 (M+Na); MS (ES-): 557,4 (M-1). Esquema 58
[00896] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (58b)
[00897] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (58a)
[00898] A uma solução de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (57b) (0,31 g, 0,53 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,38 g, 5,28 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C em THF por 6 h resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (60 ml), lavada com água (3x), salmoura, seca e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para gerar 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (58a) (0,12 g, 53% de rendimento) como um sólido roxo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 8,52 (bs, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,80; MS (ES+): 433,3 (M+1), 455,3 (M+Na); MS (ES-): 467,3 (M+Cl). pureza HPLC: 92,85%.
[00899] Etapa 2: Preparação de Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (58b)
[00900] O composto 58b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (58a) (30 mg, 0,07 mmol) em MeOH/THF (5 ml, 1:1) usando uma solu- ção de hidróxido de sódio (10 mg, 0,28 mmol) em água (2 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (4 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%], ácido 2-(2- ((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (58b) (0,01 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300
MHz, DMSO-d6) δ 12,1082 (bs, 1 H); 11,31 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,17 19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,65; MS (ES+) 405,3 (M+1), 427,2 (M+Na); MS (ES-): 439,3 (M+Cl). pureza HPLC: 94,55%. Esquema 59
[00901] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- hidroxietil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (59d)
[00902] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a)
[00903] A uma solução desgaseificada de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (8,9 g, 22,87 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,71 g, 34,3 mmol, número CAS: 73183- 34-3) e acetato de potássio (6,73 g, 68,6 mmol) em dioxano anidro (150 ml), foi adicionado Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,87 g, 2,29 mmol). A mis- tura resultante foi desgaseificada, carregada com Ar e agitada a 90°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (400 ml) e lavada com água (100 ml). A camada aquosa foi re- extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas foram combi- nadas, lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secas e con- centradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%] para gerar 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (9 g, 90% de ren- dimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00904] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- hidroxietil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (59c)
[00905] O composto 59c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (450 mg, 1,03 mmol) em dioxano (6 ml) usando (S)-2- amino-2-(3-clorofenil)etanol (59b) (301 mg, 1,75 mmol; número CAS 663611-73-2), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,58 ml, 1,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (87 mg, 0,31 mmol) e Pd2(dba)3 (94 mg, 0,10 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 60 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-hidroxietil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (59c) (253 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 3H, permutável com D2O), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,54 (m, 3H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 1H), 5,66 (t, J = 5,0 Hz, 1H, permutável com D2O), 5,26 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H),
0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 446,3 (M+1); 468,4 (M+Na); (ES-): 480,3 (M+Cl).
[00906] Etapa 3: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- hidroxietil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (59d)
[00907] O composto 59d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-hidroxietil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (59c) (96 mg, 0,22 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (36 mg, 0,86 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroxietil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (59d) (65 mg, 72% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 8,59 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,97 - 6,78 (m, 1H), 5,62 (bs, 1H, permutável com D2O), 5,28 (s, 2H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 418,3 (M+1); 440,3 (M+Na); (ES-): 416,4 (M-1), 452,3 (M+Cl). Esquema 60
[00908] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (60c)
[00909] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (60b)
[00910] O composto 60b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (300 mg, 0,69 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de (5-bromo-2-fluorofenil)metanamina (60a) (248 mg, 1,03 mmol, nú- mero CAS 202865-69-8), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,85 ml, 2,54 mmol), triciclo-hexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) e Pd2(dba)3 (63 mg, 0,069 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), EtOAc em hexano de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (60b) (165 mg, 55% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 3H, permutável com D2O), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 8,03 - 7,92 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 19 2H), 3,63 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -117,93; MS (ES+): 434,3 (M+1); 476,4 (M+Na); (ES-): 468,3 (M+Cl).
[00911] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (60c)
[00912] O composto 60c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (60b) (65 mg, 0,15 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (24 mg, 0,6 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], áci-
do 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (60c) (36 mg, 59% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,18 - 8,10 (m, 2H), 8,05 - 7,96 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 19 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,03; MS (ES+): 406,3 (M+1); (ES-): 404,3 (M-1); 440,3 (M+Cl). Esquema 61
[00913] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acético (61f)
[00914] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (61b)
[00915] A uma solução de 3-amino-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (61a) (0,2 g, 0,81 mmol; número CAS 260249-10-3) em DCM (10 ml), foi adicionado cloreto de N-(diclorometileno)-N- metilmetanamínio (0,26 g, 1,63 mmol) e trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 2 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco e concentrado. O re- síduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para gerar 7-
bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (61b) (0,22 g, 90% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 6H); MS (ES+): 299,1 e 301,1 (M+1).
[00916] Etapa 2: Preparação de ácido 7-bromo-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxílico (61c)
[00917] O composto 61c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 7-bromo-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (61b) (220 mg, 0,735 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,185 g, 4,41 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-5- carboxílico (61c) (0,18 g, 86% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 6H); MS (ES-): 283,1 (M-1).
[00918] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(7-bromo-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (61d)
[00919] O composto 61d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7-bromo-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxílico (61c) (180 mg, 0,76 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (0,14 g, 0,76 mmol), HATU (0,29 g, 0,76 mmol) e DIPEA (0,22 ml, 1,26 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2- (7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (61d) (0,17 g, 60% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES-): 444,3 e 446,2 (M-1), 482,2 e 484,1 (M+Cl).
[00920] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila
(61e)
[00921] O composto 61e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (61d) (90 mg, 0,2 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (60 mg, 0,3 mmol), fosfato de tripotás- sio (3 M aquoso, 0,2 ml, 0,61 mmol), triciclo-hexilfosfina (20 mg, 0,06 mmol) e Pd2(dba)3 (20 mg, 0,06 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2- (dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (61e) (0,03 g, 30% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 473,3 (M+1), MS (ES-): 471,4 (M-1).
[00922] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-5-carboxamido)fenil)acético (61f)
[00923] O composto 61f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (61e) (20 mg, 0,04 mmol) em MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (7 mg, 0,17 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-5- carboxamido)fenil)acético (61f) (0,01 g, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,60 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,3, 2,8 Hz,
1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,21 (s, 6H); MS (ES+): 445,3 (M+1), 467,3 (M+Na); MS (ES-): 443,3 (M-1), 439,3 (M+Cl). pureza de HPLC: 98,13%. Esquema 62
[00924] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopropilbenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (62c)
[00925] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-ciclopropil-7- iodobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (62a)
[00926] O composto 62a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2- ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-carboxílico (55c) (185 mg, 0,56 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (121 mg, 0,68 mmol), HATU (257 mg, 0,68 mmol) e DIPEA (0,20 ml, 1,13 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(2-ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (62a) (145 mg, 53% de rendimento) como um semissólido; MS (ES+): 490,2 (M+1); 512,2 (M+Na); (ES-): 488,2 (M-1).
[00927] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-
ciclopropilbenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (62b)
[00928] O composto 62b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-ciclopropil- 7-iodobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (62a) (160 mg, 0,33 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (92 mg, 0,49 mmol), fosfato de tripotás- sio (3 M aquoso, 0,40 ml, 1,21 mmol), triciclo-hexilfosfina (28 mg, 0,098 mmol) e Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por croma- tografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (62b) (86 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H, permutável com D2O), 8,44 (s, 3H, permutável com D2O), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,68 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,12 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 0,93 (m, 5H); MS (ES+): 469,3 (M+1); (ES-): 503,4 (M+Cl).
[00929] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 2-ciclopropilbenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (62c)
[00930] O composto 62c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (62b) (53 mg, 0,11 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (18 mg, 0,45 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopropilbenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (62c) (15 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,37 (s, 1H, permutável com D2O), 10,17 (s, 1H, permutável com D2O), 8,41 (s, 3H, permutável com D2O), 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 1H), 1,11 - 1,01 (m, 2H), 1,01 - 0,92 (m, 2H); MS (ES+): 441,3 (M+1); 463,3 (M+Na); (ES-): 439,4 (M-1); pureza de HPLC: 98,99%. Esquema 63
[00931] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acético (63c)
[00932] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (63a)
[00933] O composto 63a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (21a) (0,15 g, 0,388 mmol) em DMF (3 ml) usando 2-(2- amino-4-metilfenil)acetato de etila (39a) (90 mg, 0,466 mmol), DIPEA (0,20 ml, 1,165 mmol) e HATU (0,177 g, 0,466 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano], 2-(2-(2-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (63a) (0,17 g, 78% de ren- dimento) como uma espuma de cor laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 7,33 - 7,19 (m, 3H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 19 2H), 2,36 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -113,24; MS (ES+): 562,4 (M+1), 584,3 (M+Na), (ES-): 560,5 (M-1).
[00934] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acetato de etila (63b)
[00935] O composto 63b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (63a) (0,17 g, 0,303 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,02 ml, 0,30 mmol). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina- 4-carboxamido)-4-metilfenil)acetato de etila (63b) (0,036 g, 26% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,58 - 8,47 (m, 1H), 8,45 - 8,34 (m, 2H), 8,27 (s, 3H), 7,63 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 19 2H), 2,36 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,48; MS (ES+): 462,3 (M+1); MS (ES-): 496,3 (M+Cl).
[00936] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acético (63c)
[00937] O composto 63c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4- metilfenil)acetato de etila (63b) (0,08 g, 0,173 mmol) em THF (2 ml) usando hidróxido de sódio (0,173 ml, 0,347 mmol, 2 M aquoso). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)-4-metilfenil)acético (63c)
[00938] (0,026 g, 35% de rendimento) como um sal HCl; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,51 - 8,35 (m, 6H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,08; MS (ES+) 434,3 (M+1); MS (ES-) 432,4 (M-1); pureza de HPLC: 94,02%. Esquema 64
[00939] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)quinazolina-4-carboxamido)fenil)acético (64f)
[00940] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4-carboxilato de etila (64b)
[00941] O composto 64b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2- cloroquinazolina-4-carboxilato de etila (64a) (0,4 g, 1,69 mmol; número CAS 1092352-52-7) em dioxano (5 ml) usando ácido 3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (0,64 g, 2,54 mmol), fosfa- to de tripotássio (3 M aquoso, 0,96 ml, 2,87 mmol), triciclo-hexilfosfina 100 mg, 0,34 mmol) e Pd2(dba)3 (90 mg, 0,09 mmol) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 125°C por 60 min num micro-ondas. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4-carboxilatode etila (64b) (0,6 g, 87% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 430,3 (M+Na), MS (ES-): 406,4 (M-1).
[00942] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4-carboxílico (64c)
[00943] O composto 64c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4-carboxilatode etila (64b) (0,6 g, 1,47 mmol) em THF/MeOH (5 ml) usando hidróxido de lítio (0,35 g, 14,73 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], áci- do 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4- carboxílico (64c) (0,44 g, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,56 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H); MS (ES-): 378,4 (M-1).
[00944] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (64d)
[00945] O composto 64d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4-carboxílico (64c) (0,2 g, 0,53 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (0,11 g, 0,63 mmol), DIPEA (0,18 ml, 1,05 mmol) e HATU (0,24 g, 0,63 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtO- Ac/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (64d) (0,26 g, 91% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 541,4 (M-1); MS (ES-): 539,5 (M- 1).
[00946] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)quinazolina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (64e)
[00947] O composto 64e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)quinazolina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (64d) (0,13 g, 0,24 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,19 ml, 2,41 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)quinazolina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (64e) (0,1 g, 94% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 441,4 (M+1).
[00948] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)quinazolina-4-carboxamido)fenil)acético (64f)
[00949] O composto 64f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)fenil)quinazolina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (64e) (100 mg, 0,227 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de
NaOH ((0,036 g, 0,908 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 40%], ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)quinazolina-4- carboxamido)fenil)acético (64f) (0,042 g, 45% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,07 - 8,94 (m, 1H), 8,82 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 3H), 8,24 - 8,08 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H); MS (ES+): 413,2 (M+1); MS (ES-): 411,3 (M-1). pureza HPLC: 96,86%. Esquema 65
[00950] Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (65c)
[00951] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (65b)
[00952] O composto 65b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (300 mg, 0,69 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de (R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (65a) (289 mg, 1,38 mmol, número CAS 1253792-97-0), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,92 ml, 2,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) e Pd2(dba)3 (63 mg, 0,069 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 130°C por 30 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), EtOAc em hexano de 0 a
70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (65b) (256 mg, 83% de rendimento) como um sólido bran- co; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 3H, permutável com D2O), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,66 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,79 - 4,62 (m, 1H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 448,3 (M+1); (ES-): 482,4 (M+Cl).
[00953] Etapa 2: Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)- 2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (65c)
[00954] O composto 65c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (65b) (58 mg, 0,13 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (21,76 mg, 0,52 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (65c) (17 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H, permutável com D2O), 8,68 (s, 3H, permutável com D2O), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,59 19 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,76; MS (ES+): 420,3 (M+1); (ES-): 418,3 (M-1); 454,3 (M+Cl). Esquema 66
Cl
F O NH2HCl O O O O 66a O LiOH O OH
O
B O F O F O O O Pd2(dba)3 PCy3, K3PO4 H2N 59a H2N 66c 66b
[00955] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (66c)
[00956] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (66b)
[00957] O composto 66b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (300 mg, 0,69 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (66a) (253 mg, 1,20 mmol, número CAS 1313593-597), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,92 ml, 2,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) e Pd2(dba)3 (63 mg, 0,069 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 130°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (66b) (130 mg, 42% de rendimento) como um sólido bran- co; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 3H, permutável com D2O), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,70 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,02; MS (ES+): 448,3 (M+1); (ES-): 482,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,77%.
[00958] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-
2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (66c)
[00959] O composto 66c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (66b) (72 mg, 0,16 mmol) em MeOH/THF (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (27 mg, 0,64 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (66c) (26 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 2H, permutável com D2O), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,72 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,59 (d, J = 19 6,7 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,75; MS (ES+): 420,3 (M+1); (ES-): 418,3 (M-1), 454,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,82%. Esquema 67
OH
F Cl O O O NH2HCl OH
O O O O O 67a LiOH
F O F O
B O O O Pd2(dba)3 H2N H2N PCy3, K3PO4 59a 67b 67c
HO HO
[00960] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroxietil)- 2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (67c)
[00961] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroxietil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (67b)
[00962] O composto 67b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (316 mg, 0,72 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de (S)-2-amino-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etanol (67a) (327 mg, 1,45 mmol, número CAS 1391506-22-1), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,41 ml, 1,23 mmol), triciclo-hexilfosfina (61 mg, 0,22 mmol) e Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 125°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroxietil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (67b) (142 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 3H, permutável com D2O), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,67 (td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H, per- mutável com D2O), 5,24 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,52; MS (ES+): 464,3 (M+1); 486,3 (M+Na); (ES-): 498,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,65%.
[00963] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- hidroxietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (67c)
[00964] O composto 67c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-hidroxietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (67b) (65 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (24 mg, 0,56 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroxietil)-2-
fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (67c) (31 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 2H, permutável com D2O), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,76 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 5,67 (s, 1H, permutável com D2O), 5,27 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,7 19 Hz, 1H), 3,87 - 3,71 (m, 2H), 3,58 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,34; MS (ES+) 436,3 (M+1); (ES-), 434,3 (M-1); 470,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,26%. Esquema 68
[00965] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (68c)
[00966] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (68b)
[00967] O composto 68b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (315 mg, 0,72 mmol) em dioxano (5 ml) usando (3-cloro- 2-metilfenil)metanamina (68a) (225 mg, 1,44 mmol, número CAS 226565-61-3), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,41 ml, 1,23 mmol), triciclo-hexilfosfina (61 mg, 0,22 mmol) e Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 130°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), elu- indo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (68b) (188 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 3H, permutável com D2O), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,4 (M+1); 452,3 (M+Na).
[00968] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (68c)
[00969] O composto 68c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (68b) (55 mg, 0,13 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (22 mg, 0,51 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (68c) (23 mg, 45% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); MS (ES+): 402,3 (M+1); 424,3 (M+Na); (ES-): 400,4 (M-1), 436,4 (M+Cl). Esquema 69
[00970] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (69e)
[00971] Etapa 1: Preparação de (4-bromo-1H-indol-6-il)metanol (69a)
[00972] O composto 69a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1H-indol-6-carboxílico (9a) (10 g, 41,7 mmol) em THF (100 ml), usando N-metilmorfolina (5,50 ml, 50,0 mmol), cloroformato de isobutila (6,56 ml, 50,0 mmol) e NaBH4 (4,73 g, 125 mmol) em água (0,8 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], (4-bromo-1H-indol-6-il)metanol (69a) (6,1 g, 65% de rendi- mento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, 1H), 7,42 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[00973] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (69b)
[00974] O composto 69b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1H- indol-6-il)metanol (69a) (3 g, 13,27 mmol) em tolueno (50 ml) usando trifenilfosfina (4,52 g, 17,25 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (3,11 g, 17,25 mmol) e uma solução de (E)-diazeno-1,2-
diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (ADD, 4,35 g, 17,25 mmol) em tolueno (50 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (48 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10% por 40 min, então 10% a 50%], 2-(2-((4-bromo-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (69b) (1,3 g, 25% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00975] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69c)
[00976] O composto 69c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69b) (1,3 g, 3,35 mmol) em dioxano anidro (20 ml), usando bis(pinacolato)diboro (1,28 g, 5,02 mmol), acetato de potássio (0,986 g, 10,04 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,41 g, 0,50 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de argônio a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtO- Ac/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69c) (0,98 g, 67% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+) 458,2 (M+Na).
[00977] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69d)
[00978] O composto 69d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69c) (0,98 g, 2,25 mmol) em dioxano (7 ml) usando (3-bromo-5-
fluorofenil)metanamina (73a) (0,20 ml, 1,50 mmol), uma solução de carbonato de potássio (0,52 g, 3,75 mmol) em água (0,7 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)Paládio(II) (0,16 g, 0,23 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%] seguida por purifica- ção por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69d) (0,19 g, 29% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,44 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 7,37 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 19 2H), 3,61 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,87; MS (ES+) 433,2 (M+1); MS (ES-) 431,3 (M-1). HPLC: 97,87%.
[00979] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (69e)
[00980] O composto 69e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (69d) (0,15 g, 0,35 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (73 mg, 1,73 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (69e) (0,02 g, 15% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,41 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,37 (d, J = 9,4 Hz,
1H), 7,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 19 4,15 (s, 2H), 3,58 (s, 2H).; RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 112,73; MS (ES+) 405,1 (M+1). pureza HPLC: 95,81%. Esquema 70
[00981] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acético (70a)
[00982] O composto 70a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (40d) (0,08 g, 0,141 mmol) em MeOH/THF (5 ml, 1:1) usando uma so- lução de hidróxido de sódio (56 mg, 1,41 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (70a) (0,021 g, 39% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,34 (s, 4H), 7,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 387,3 (M+1); MS (ES-): 421,4 (M+Cl). Esquema 71
[00983] Preparação de ácido 2-(2-((6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acético (71e)
[00984] Etapa 1: Preparação de (6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8- il)metanol (71b)
[00985] O composto 71b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 6- cloroimidazo[1,2-a]puridina-8-carboxílico (71a) (1,0 g, 5,09 mmol; nú- mero CAS 155735-02-7) usando N-metilmorfolina (0,615 ml, 5,60 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (0,735 ml, 5,60 mmol) e NaBH4 (0,289 g, 7,63 mmol) em água. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 100%], (6-cloroimidazo[1,2- a]piridin-8-il)metanol (71b) (0,401 g, 43% de rendimento) como um só- lido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 - 8,73 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 1H), 5,54 (s, 1H, permutável com D2O), 4,84 (s, 2H).
[00986] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((6-cloroimidazo[1,2-a]piridin- 8-il)metóxi)fenil)acetato de etila (71c)
[00987] O composto 71c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (6-
cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanol (71b) (0,4 g, 2,19 mmol) em THF (25 ml) usando trifenilfosfina (0,747 g, 2,85 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,513 g, 2,85 mmol) e DIAD (0,554 ml, 2,85 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-((6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8- il)metóxi)fenil)acetato de etila (71c) (0,66 g, 87% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00988] MS (ES+): 367,2 (M+Na).
[00989] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acetato de etila (71d)
[00990] O composto 71d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((6- cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acetato de etila (71c) (0,65 g, 1,89 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,530 g, 2,83 mmol), fosfato de tripo- tássio (1,3 M, 1,885 ml, 5,66 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,159 g, 0,566 mmol) e Pd2(dba)3 (0,173 g, 0,189 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%], sal HCl de 2-(2-((6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acetato de etila (71d) (0,151 g, 19% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 - 9,35 (m, 1H), 8,64 (s, 3H, permutável com D2O), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 - 8,26 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,38 - 7,18 (m, 3H), 7,05 - 6,93 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,21 - 4,03 (m, 2H), 3,86 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 416,3 (M+1); MS (ES- ): 450,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 97,21%. Análise Calculada para:
C25H25N3O3·3H2O·2HCl: C, 55,35; H, 6,13; Cl, 13,07; N, 7,75; Encon- trado: C, 55,41; H, 5,96; Cl, 13,01; N, 7,79
[00991] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acético (71e)
[00992] O composto 71e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acetato de etila (71d) (0,040 g, 0,096 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (0,193 ml, 0,385 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((6-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metóxi)fenil)acético (71e) (0,026 g, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 8,62 (s, 3H, permutável com D2O, 2H), 8,45 - 8,39 (m, 1H), 8,33 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 1H), 7,64 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,40 - 7,16 (m, 3H,), 7,04 - 6,94 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,20 - 4,02 (m, 2H), 3,72 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1); MS (ES-): 386,4 (M-1); 422,3 (M+Cl); Análise calculada para: C23H21N3O3·2,0H2O·2,0HCl: C, 55,65; H, 5,48; N, 8,47; Encon- trado: C, 55,53; H, 5,71; N, 8,15. Esquema 72
[00993] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (72c)
[00994] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (72b)
[00995] O composto 72b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (450 mg, 1,03 mmol) em dioxano (6 ml) usando (S)-1-(3- bromofenil)etanamina (72a) (351 mg, 1,75 mmol; número CAS 139305-96-7), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,58 ml, 1,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (87 mg, 0,31 mmol) e Pd2(dba)3 (94 mg, 0,10 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2- ((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (72b) (312 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 3H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,50 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1); (ES-): 464,3 (M+Cl).
[00996] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (72c)
[00997] O composto 72c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (72b) (145 mg, 0,34 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (57 mg, 1,35 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a
100%], sal HCl de ácido (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (72c) (114 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,66 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,57 - 4,41 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+): 402,3 (M+1); 424,3 (M+Na); (ES-): 400,4 (M-1), 436,3 (M+Cl). Esquema 73 Br
O F O O 73a NH O LiOH OH O O 2 O O B O Pd2(dba)3 O O O O PCy3, K3PO4 H2N H2N 59a F 73b F 73c
[00998] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (73c)
[00999] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (73b)
[001000] O composto 73b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (400 mg, 0,92 mmol) em dioxano (5 ml) usando (3- bromo-5-fluorofenil)metanamina (73a) (374 mg, 1,83 mmol; número CAS 1094555-68-6), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,52 ml, 1,56 mmol), triciclo-hexilfosfina (77 mg, 0,28 mmol) e Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (73b) (223 mg, 56% de rendimento) co-
mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 3H, permutável com D2O), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 434,3 (M+1); (ES-): 468,3 (M+Cl);
[001001] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (73c)
[001002] O composto 73c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (73b) (89 mg, 0,21 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (35 mg, 0,82 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acético (73c) (64 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,59 (s, 3H, permutável com D2O), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,90 19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,57; MS (ES+): 406,3 (M+1); (ES-): 404,4 (M-1), 440,3 (M+Cl). Esquema 74
[001003] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-
il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (74c)
[001004] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (74b)
[001005] O composto 74b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (300 mg, 0,69 mmol) em dioxano (3 ml) usando (4- cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (196 mg, 1,38 mmol; número CAS 180748-30-5), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,39 ml, 1,169 mmol), triciclo-hexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) e Pd2(dba)3 (63 mg, 0,069 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (74b) (98 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 3H, permutável com D2O), 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,34 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,3 (M+1); 439,3 (M+Na); (ES-): 451,3 (M+Cl).
[001006] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (74c)
[001007] O composto 74c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (74b) (66 mg, 0,16 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (27 mg, 0,63 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (74c) (36 mg, 59% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 - 8,70 (m, 4H, permutável com D2O), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 489,3 (M+1); 411,3 (M+Na); (ES-): 387,3 (M-1), 423,3 (M+Cl). Esquema 75
[001008] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (75c)
[001009] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (75b)
[001010] O composto 75b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (400 mg, 0,917 mmol) em dioxano (6 ml) usando (3- cloro-2,6-difluorofenil)metanamina (75a) (244 mg, 1,38 mmol; número CAS 261762-46-3), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,52 ml, 1,56 mmol), triciclo-hexilfosfina (77 mg, 0,28 mmol) e Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (75b) (96,8 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 3H, permutável com D2O), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 19 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 112,50, -113,05; MS (ES+): 452,3 (M+1); (ES-): 486,3(M+Cl).
[001011] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (75c)
[001012] O composto 75c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (75b) (130 mg, 0,29 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (36 mg, 0,86 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (75c) (79 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 2H, permutável com D2O), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 5,27 (s, 19 2H), 4,16 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 112,64, -112,92; MS (ES+): 424,3 (M+1); 446,3 (M+Na); (ES-): 422,3 (M-1), 458,3 (M+Cl). Esquema 76
[001013] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (76f)
[001014] Etapa 1: Preparação de 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (76a)
[001015] O composto 76a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (5 g, 12,38 mmol) em puridina (10 ml) usando terc-butildimetil(prop-2-inilóxi)silano (2,11 g, 12,38 mmol; nú- mero CAS 76782-82-6) e óxido de cobre(I) (0,89 g, 6,19 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (76a) (3,2 g, 58% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), -0,00 (s, 6H); MS (ES+): 469,1 (M+Na).
[001016] Etapa 2: Preparação de (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 7-iodobenzofuran-5-il)metanol (76b)
[001017] A uma solução de 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (76a) (12 g, 26,9 mmol) em
THF (150 ml) a -78°C, foi adicionado LiBH4 (26,9 ml, 53,8 mmol, solu- ção 2 M em THF) e MeOH (2,2 ml, 53,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 24 h, arrefecida bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lava- da com salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo ob- tido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para proporcionar (2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metanol (76b) (10,4 g, 92% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,81 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,12 (s, 6H); MS (ES+): 441,2 (M+Na); (ES-): 417,2 (M-1).
[001018] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76c)
[001019] O composto 76c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metanol (76b) (2,6 g, 6,22 mmol) em DCM (50 ml) usando trifenilfosfina (1,79 g, 6,84 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,23 g, 6,84 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 2,51 g, 6,84 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (76c) (2,86 g, 79% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89
(s, 9H), 0,12 (s, 6H).
[001020] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76d)
[001021] O composto 76d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76c) (1,2 g, 2,07 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (0,58 g, 3,10 mmol), uma solu- ção de K2CO3 (0,86 g, 6,20 mmol) em água (4 ml),cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,218 g, 0,310 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1, v/v) em hexano de 0 a 70%] seguida por purifica- ção por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (76d) (1,01 g, 87% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 560,4 (M+1).
[001022] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76e)
[001023] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76d)
[001024] (175 mg, 0,31 mmol) em THF (20 ml) a 0°C, foi adicionado TBAF (102 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi deixada amornar à RT durante um período de 1 h e bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A mistura de reação foi extraída com EtO- Ac e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e con- centradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação usando cromatografia de coluna de fase rever- sa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76e) (70 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 3H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H, permutável com D2O), 5,23 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 446,3 (M+1); 468,3 (M+Na); (ES-): 480,4 (M+Cl).
[001025] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (76f)
[001026] O composto 76f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76e) (700 mg, 1,57 mmol) em MeOH/THF (30 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (165 mg, 3,93 mmol) em água (3,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (76f) (455 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,21 (s, 1H, permutável com D2O), 8,61 (s, 3H, permutável com D2O), 8,02 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,66 - 5,49 (m, 1H, permutável com D2O), 5,25 (s, 2H), 4,62 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,13 (s,
2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 418,3 (M+1); (ES-): 416,3 (M-1), 452,3 (M+Cl). Esquema 77
[001027] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2- hidroxietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (77c)
[001028] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-amino-2- hidroxietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (77b)
[001029] O composto 77b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (400 mg, 0,917 mmol) em dioxano (6 ml) usando clori- drato de (S)-2-amino-2-(4-cloropiridin-2-il)etanol (77a) (288 mg, 1,38 mmol; número CAS 1213411-99-4), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 1,13 ml, 3,39 mmol), triciclo-hexilfosfina (77 mg, 0,28 mmol) e Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 120°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(2- (1-amino-2-hidroxietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (77b) (215 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,4 Hz, 3H, permutável com D2O), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,32 -
7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 447,3 (M+1); 469,3 (M+Na); (ES-): 481,3 (M+Cl).
[001030] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2- hidroxietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (77c)
[001031] O composto 77c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2-(1- amino-2-hidroxietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (77b) (88 mg, 0,20 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (25 mg, 0,59 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2- hidroxietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (77c) (31 mg, 38% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 3H, permutável com D2O), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,60 - 4,51 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 419,3 (M+1); 441,3 (M+Na); (ES-): 417,3 (M-1), 453,3 (M+Cl). Esquema 78
[001032] Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (78c)
[001033] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (78b)
[001034] O composto 78b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (450 mg, 1,03 mmol) em dioxano (6 ml) usando (R)-1-(3- bromofenil)etanamina (78a) (351 mg, 1,75 mmol; número CAS 176707-77-0), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,58 ml, 1,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (87 mg, 0,31 mmol) e Pd2(dba)3 (94 mg, 0,10 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (78b) (300 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,57 - 4,43 (m, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1); 452,3 (M+Na); (ES-): 464,4 (M+Cl).
[001035] Etapa 2: Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (78c)
[001036] O composto 78c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(1- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (78b) (156 mg, 0,36 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (46 mg, 1,09 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a
100%], sal HCl de ácido (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (78c) (108 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,62 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,50 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+): 402,3 (M+1); (ES-): 400,4 (M-1), 436,3 (M+Cl). Esquema 79
[001037] Preparação de ácido 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (79c)
[001038] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (79b)
[001039] O composto 79b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (450 mg, 1,03 mmol) em dioxano (6 ml) usando (6- bromopiridin-2-il)metanamina (79a) (289 mg, 1,55 mmol; número CAS 188637-63-0), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,58 ml, 1,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (87 mg, 0,31 mmol) e Pd2(dba)3 (94 mg, 0,10 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 45 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl)
de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (79b) (146 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 3H, permutável com D2O), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,30 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,3 (M+1); 439,3 (M+Na).
[001040] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(6- (aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (79c)
[001041] O composto 79c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(6- (aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (79b) (66 mg, 0,16 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (20 mg, 0,48 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (79c) (36 mg, 59% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 3H, permutável com D2O), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 389,3 (M+1); (ES-): 387,3,3 (M-1); 423,3 (M+Cl). Esquema 80
[001042] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (80e)
[001043] Etapa 1: Preparação de ((4-cloro-3-fluoropiridin-2- il)metil)carbamato de terc-butila (80b)
[001044] A uma solução de 4-cloro-3-fluoropicolinonitrila (80a) (0,26 g, 1,661 mmol; número CAS 1155847-43-0) em Metanol (15 ml), foi adicionado BOC-Anidrido (0,54 g, 2,49 mmol), cloreto de níquel(II) hi- dratado (0,025 g, 0,17 mmol). À mistura de reação, foi adicionado bo- ro-hidreto de sódio (0,19 g, 4,98 mmol) durante um período de 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com N1-(2- aminoetil)etano-1,2-diamina (0,9 ml, 8,30 mmol) e continuou em agita- ção à RT por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi particionado entre água (60 ml) e EtOAc (60 ml). A camada orgânica foi separada, então, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo ob- tido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc em hexanos 0 a 60%] para proporcionar ((4- cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (80b)(0,26 g, 60% de rendimento) como um sólido cristalino.
[001045] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (80c)
[001046] O composto 80c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (243 mg, 0,56 mmol) em dioxano (6 ml) usando ((4-cloro- 3-fluoropiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (80b) (145 mg, 0,56 mmol), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,32 ml, 0,95 mmol), triciclo- hexilfosfina (47 mg, 0,17 mmol) e Pd2(dba)3 (51 mg, 0,056 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num micro- ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (80c) (185 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,00 - 0,92 (m, 3H); MS (ES+): 535,4 (M+1); 557,4 (M+Na); (ES-): 534,3 (M- 1).
[001047] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (80d)
[001048] O composto 80d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (80c) (182 mg, 0,34 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,26 ml, 3,40 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (80d) (136 mg, 92% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,94 (q, J = 19 7,1, 1,3 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1, 1,3 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,52; MS (ES+): 435,3 (M+1); (ES-): 469,3 (M+Cl).
[001049] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (80e)
[001050] O composto 80e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (80d) (61 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio mono-hidratado (18 mg, 0,42 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (80e) (32 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,73 - 8,58 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
5,29 (s, 2H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 3,59 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,34; MS (ES+): 407,2 (M+1); 429,2 (M+Na); (ES-): 405,3 (M-1); 441,3 (M+Cl). Esquema 81
[001051] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil- 1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (81d)
[001052] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-bromo-3-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (81b)
[001053] O composto 81b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-bromo-3- metil-1H-indol-6-carboxílico (81a) (0,3 g, 1,18 mmol; número CAS 1360890-98-7) em metanol (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (233 mg, 1,30 mmol) e EDCI.HCl (272 mg, 1,42 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc/MeOH (9:1) em hexa- no de 0 a 100%], 2-(2-(4-bromo-3-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (81b) (0,11 g, 22% de rendimento) como um sólido branco-sujo; MS (ES+): 437,1 e 439,1 (M+Na), MS (ES-): 449,2 e 451,1 (M+Cl).
[001054] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-
metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (81c)
[001055] O composto 81c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-bromo-3- metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (81b) (60 mg, 0,14 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (41 mg, 0,22 mmol), fosfato de tripotás- sio (1,3 M, 0,33 ml, 0,43 mmol), triciclo-hexilfosfina (12 mg, 0,04 mmol) e Pd2(dba)3 (13 mg, 0,01 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (81c) (0,03 g, 39% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 442,3 (M+1), MS (ES-): 440,4 (M-1).
[001056] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 3-metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acético (81d)
[001057] O composto 81d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (81c) (0,02 g, 0,05 mmol) em THF/MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,02 g, 0,45 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6- carboxamido)fenil)acético (81d) (0,01 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,25 (bs, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 4H), 7,39 - 7,24 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,5 Hz,
2H), 3,66 (s, 2H), 1,85 (s, 3H); MS (ES+): 414,3 (M+1), 436,3 (M+Na); MS (ES-): 412,4 (M-1), 448,3 (M+Cl). pureza de HPLC: 97,98%. Esquema 82
[001058] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopentilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (82f)
[001059] Etapa 1: Preparação de 2-ciclopentil-7-iodobenzofuran-5- carboxilato de metila (82b)
[001060] O composto 82b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (6 g, 14,85 mmol) em puridina (20 ml) usando etinil ciclopentano (82a) (1,4 g, 14,85 mmol; número CAS 930- 51-8) e óxido de cobre(I) (1,063 g, 7,43 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (120g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 15%], 2-ciclopentil-7- iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (82b) (5,1 g, 93% de rendimen- to) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 2,19 - 1,56 (m, 8H).
[001061] Etapa 2: Preparação de (2-ciclopentil-7-iodobenzofuran-5- il)metanol (82c)
[001062] O composto 82c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 2-ciclopentil-7-
iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (82b) (4,48 g, 12,10 mmol) em THF (30 ml) usando LiBH4 (18,15 ml, 36,3 mmol, solução 2 M em THF) e MeOH (1,47 ml, 36,3 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], (2-ciclopentil-7-iodobenzofuran-5- il)metanol (82c) (3,4 g, 82% de rendimento) como um óleo transparen- te; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,18 (m, 1H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 6H).
[001063] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-ciclopentil-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (82d)
[001064] O composto 82d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (2-ciclopentil-7- iodobenzofuran-5-il)metanol (82c) (3,4 g, 9,94 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (2,87 g, 10,93 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,970 g, 10,93 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilatodi- (4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 4,01 g, 10,93 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((2-ciclopentil-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (82d) (3,2 g, 64% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 6H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 527,2 (M+Na); (ES-): 503,3 (M-1).
[001065] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ciclopentilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (82e)
[001066] O composto 82e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2- ciclopentil-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (82d) (500 mg, 0,99 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (279 mg, 1,49 mmol), uma solução 3 M de fosfato de tripotássio (1,223 ml, 3,67 mmol) em água (1 ml), triciclo- hexilfosfina (83 mg, 0,30 mmol) e Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) e aque- cimento a 125°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finali- zação, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-ciclopentilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (82e) (223 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 3H, permutável com D2O), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 4H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,59 (m, 7H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 484,4 (M+1).
[001067] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-ciclopentilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (82f)
[001068] O composto 82f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-ciclopentilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (82e) (150 mg, 0,31 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (39 mg, 0,93 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
ciclopentilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (82f) (52 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H, permutável com D2O), 8,40 (s, 2H, permutável com D2O), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,50 - 2,49 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,61 (m, 6H); MS (ES+): 456,3 (M+1); (ES-): 454,3 (M-1); 490,3 (M+Cl). Esquema 83
[001069] Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (83h)
[001070] Etapa 1: Preparação de 4,6-dicloro-1-tosil-1H-pirrolo[3,2- c]puridina (83b)
[001071] O composto 83b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 4,6-dicloro-1H- pirrolo[3,2-c]puridina (83a) (4 g, 21,39 mmol; número CAS 67139-79-1) em DMF (30 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 2,14 g, 53,5 mmol) e tosil-Cl (4,89 g, 25,7 mmol). Isto gerou, após finalização,4,6- dicloro-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]puridina (83b) (6,8 g, 93% de rendimen- to) como um sólido castanho-amarelado, que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
[001072] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-6-(1-etoxivinil)-1-tosil-1H- pirrolo[3,2-c]puridina (83c)
[001073] O composto 83c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 1 a partir de
[001074] 4,6-dicloro-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]puridina (83b) (3 g, 8,79 mmol) em DMF (20 ml) usando 1-etoxiviniltri-n-butiltin (3,89 ml, 11,43 mmol) e Pd(Ph3P)4 (1,02 g, 0,88 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 110°C por 2 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 4-cloro-6-(1-etoxivinil)-1-tosil-1H- pirrolo[3,2-c]puridina (83c) (1,6 g, 48% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 377,2 (M+1), 399,2 (M+Na).
[001075] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[3,2- c]puridina-6-carboxilato de etila (83d)
[001076] O composto 83d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 1 a partir de 4-cloro-6-(1- etoxivinil)-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]puridina (83c) (1 g, 2,65 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) usando solução de periodato de sódio (1,14 g, 5,31 mmol) em água (10 ml) e KMnO4 (0,252 g, 1,592 mmol, e segun- da dosagem de 0,25 g, 1,59 mmol após 12 h). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-cloro-1-tosil-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxilato de etila (83d) (0,21 g, 21% de ren- dimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 379,1 (M+1), 401,2
(M+Na).
[001077] Etapa 4: Preparação de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[3,2- c]puridina-6-carboxílico (83e)
[001078] O composto 83e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 4-cloro-1-tosil-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxilato de etila (83d) (0,2 g, 0,53 mmol) em THF/MeOH (5 ml) usando hidróxido de sódio (0,13 g, 3,17 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[3,2- c]puridina-6-carboxílico (83e) (0,07 g, 63% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 6,97 (s, 1H). MS (ES-): 195,1 (M-1), 231,1 (M+Cl).
[001079] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(4-cloro-1H-pirrolo[3,2- c]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (83f)
[001080] O composto 83f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 4-cloro-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxílico (83e) (0,06 g, 0,31 mmol) em MeOH (5 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (0,06 g, 0,34 mmol) e EDCI.HCl (0,07 g, 0,37 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]puridina- 6-carboxamido)fenil)acetato de etila (83f) (0,02 g, 18% de rendimento) como um sólido branco-sujo; MS (ES+): 358,3 (M+1), 380,2 (M+Na); MS (ES-): 356,2 (M-1), 392,3 (M+Cl).
[001081] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (83g)
[001082] O composto 83g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(4-cloro-1H-
pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (83f) (0,02 g, 0,06 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,02 g, 0,08 mmol), fosfato de tripotás- sio (1,3 M, 0,03 ml, 0,10 mmol), triciclo-hexilfosfina (5 mg, 0,02 mmol) e Pd2(dba)3 (5 mg, 5,59 µmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com hexano em acetato de etila de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (83g) (0,02 g, 84% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 429,3 (M+1); MS (ES-): 427,4 (M-1), 463,5 (M+Cl).
[001083] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)- 1H-pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (83h)
[001084] O composto 83h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(4-(3- (aminometil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (83g) (0,02 g, 0,05 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de NaOH (0,15 ml, 0,37 mmol, 2,5 M) em água (2 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H- pirrolo[3,2-c]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (83h) (0,01 g, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,24 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,69 (s, 3H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1), 423,3 (M+Na); MS (ES-): 399,4 (M-1), 435,3 (M+Cl). pureza de HPLC:
98,19%. Esquema 84
[001085] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (84f)
[001086] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-metilbenzofuran-5- carboxilato de metila (84b)
[001087] O composto 84b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (150 g, 484 mmol; número CAS 41727-47-3) em puridina (500 ml) usando 1-(trimetilsilil)-1-propino (54,3 g, 484 mmol; número CAS 6224-91-5) e óxido de cobre(I) (69,3 g, 484 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (330g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 7-bromo-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (84b) (76 g, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
[001088] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-2-metilbenzofuran-5- il)metanol (84c)
[001089] O composto 84c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-2-
metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (84b) (67 g, 249 mmol) em THF (500 ml) usando LiBH4 (2 M em THF, 311 ml, 622 mmol) e MeOH (25,2 ml, 622 mmol). Isto gerou, após finalização,(7-bromo-2- metilbenzofuran-5-il)metanol (84c) (60 g, 100% de rendimento) como um óleo transparente, que se tornou um sólido branco após repouso à RT. Este composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adici- onal; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).
[001090] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84d)
[001091] O composto 84d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2- metilbenzofuran-5-il)metanol (84c) (2,2 g, 9,13 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (2,87 g, 10,93 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,81 g, 10,04 mmol) edi-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 3,69 g, 10,04 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84d) (2,2 g, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, clorofór- mio-d) δ 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,03 - 6,91 (m, 2H), 6,49 - 6,41 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001092] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84e)
[001093] O composto 84e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84d) (500 mg, 1,24 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-
(aminometil)fenilborônico (6c) (302 mg, 1,61 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (131 mg, 0,186 mmol), uma solução de K2CO3 (514 mg, 3,72 mmol) em água (3 ml) e aquecimento sob uma atmosfera de argônio a 100°C por 3h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purifica- ção por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84e) (160 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 3H, permutável com D2O), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 3H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 6,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,1, 1,6 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1).
[001094] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (84f)
[001095] O composto 84f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84e) (46 mg, 0,11 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (14 mg, 0,32 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (84f) (17 mg, 40% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H, permutável com D2O), 8,40 (s, 3H, permutável com D2O), 8,02 - 7,86 (m, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 4H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+): 402,3 (M+1); (ES-): 400,4 (M-1), 436,3 (M+Cl). Esquema 85
[001096] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- carbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (85c) e ácido 2- (2-((7-(3-carbamoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (85d)
[001097] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3- carbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (85b)
[001098] O composto 85b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (400 mg, 0,92 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de 3-bromobenzimidamida (85a) (367 mg, 1,56 mmol; número CAS 16796-52-4), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,92 ml, 2,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (77 mg, 0,28 mmol) e Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-carbamimidoylfenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (85b) (120 mg, 31% de rendimento) co- mo um sólido amarelo; MS (ES+): 429,3 (M+1).
[001099] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- carbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (85c) e ácido 2- (2-((7-(3-carbamoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (85d)
[001100] Os compostos 85c e 85d foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7- (3-carbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (85b) (120 mg, 0,28 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (35 mg, 0,84 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-carbamimidoilfenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (85c) (10 mg, 9% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 9,45 (s, 2H, permutável com D2O), 9,19 (s, 2H, permu- tável com D2O), 8,35 - 8,21 (m, 2H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 3H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1); 423,3 (M+Na); (ES-): 435,4 (M+Cl); e ácido 2-(2-((7-(3- carbamoilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (85d) (37 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,19 (s, 1H, permutável com D2O), 8,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H, permutável com D2O, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+) 402,2 (M+1); 424,3 (M+Na); (ES-) 400,3 (M-1), 436,3 (M+Cl). Esquema 86
[001101] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (86b)
[001102] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (86a)
[001103] O composto 86a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (49d) (0,08 g, 0,15 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (0,045 g, 0,221 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 0,08 ml, 0,25 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,01 g, 0,04 mmol) e Pd2(dba)3 (0,01 g, 0,02 mmol) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (86a) (0,06 g, 71% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[001104] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (86b)
[001105] O composto 86b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (86a) (0,06 g, 0,10 mmol) em MeOH/THF (6 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,41 ml, 1,02 mmol, 2,5 M) em água (1 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)metóxi)fenil)acético (86b) (0,02 g, 44% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,55 (s, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,56 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45 (q, J = 2,7 Hz, 19 1H), 5,29 (s, 2H), 4,16 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H).; RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,12; MS (ES+): 406,3 (M+1); MS (ES-): 404,3 (M-1), 440,3 (M+Cl). pureza de HPLC: 98,61%. Esquema 87
[001106] Preparação de ácido 2-(2-((7-(1-aminoisoquinolin-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (87c)
[001107] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(1-aminoisoquinolin-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (87b)
[001108] O composto 87b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (400 mg, 0,92 mmol) em dioxano (3 ml) usando 7- bromoisoquinolin-1-amina (87a) (307 mg, 1,38 mmol; número CAS 215453-53-5), fosfato de tripotássio (3 M aquoso, 0,52 ml, 1,56 mmol), triciclo-hexilfosfina (77 mg, 0,28 mmol) e Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], sal HCl de 2-(2-((7-(1-aminoisoquinolin-7-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (87b) (154 mg, 37% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1H, permutável com D2O), 9,21 (s, 2H, permutável com D2O), 9,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 0,94 (t, J = 7,1, 1,4 Hz, 3H); MS (ES+): 453,3 (M+1); (ES-): 487,3 (M+Cl).
[001109] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(1-aminoisoquinolin- 7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (87c)
[001110] O composto 87c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(1- aminoisoquinolin-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (87b) (114 mg, 0,25 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (32 mg, 0,76 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(1-aminoisoquinolin-7-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (87c) (32 mg, 30% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 12,20 (s, 1H, permutável com D2O), 9,10 (s, 2H, permu- tável com D2O), 9,02 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 425,3 (M+1); (ES-): 423,3
(M-1), 459,3 (M+Cl). Esquema 88
[001111] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (88b)
[001112] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (88a)
[001113] O composto 88a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2- ciclopropil-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (55e) (500 mg, 1,05 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (345 mg, 1,68 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (111 mg, 0,16 mmol) e uma solução de K2CO3 (435 mg, 3,15 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3h em banho de óleo. Isto gerou, após fi- nalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (88a) (299 mg, 60% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 3H, permutável com D2O), 7,73 - 7,57 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,61 (s, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,07 - 0,93 (m, 5H), 0,89 - 0,81 19 (m, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,85; MS (ES+): 474,3 (M+1).
[001114] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (88b)
[001115] O composto 88b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (88a) (185 mg, 0,39 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (49 mg, 1,17 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciclopropilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (88b) (135 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 2H, permu- tável com D2O), 7,73 - 7,59 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,06 - 0,93 (m, 2H), 0,89 - 0,80 (m, 2H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,64; MS (ES+): 446,3 (M+1); 468,3 (M+Na); (ES-): 444,4 (M-1), 480,3 (M+Cl). Esquema 89
[001116] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5- metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (89c)
[001117] O composto 89c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (327 mg, 0,75 mmol) em dioxano (15 ml) usando (3- bromo-5-metilfenil)metanamina (89a) (150 mg, 0,75 mmol; número CAS 1177558-42-7), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (79 mg, 0,112 mmol), uma solução de K2CO3 (311 mg, 2,25 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 13 h num banho de óleo.
Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5- metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato (89b) (83 mg, 26% de rendimento) de etila como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 3H, permutável com D2O), 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1); e sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5- metilfenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (89c) (18 mg, 6% de ren- dimento) como um sólido branco: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H, permutável com D2O), 8,25 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ES+): 402,3 (M+1); 425,3 (M+Na); (ES-): 400,3 (M-1); 436,3 (M+Cl). Esquema 90
[001118] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (90d)
[001119] Etapa 1: Preparação de 2-(5-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (90a)
[001120] O composto 90a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (101a) (0,2 g, 0,49 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,19 g, 0,74 mmol), ace- tato de potássio (0,10 g, 0,98 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,06 g, 0,07 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(5-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (90a) (0,21 g, 94% de rendimento) como um óleo branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,08 - 1,04 (m, 3H); MS (ES-): 453,2 (M-1).
[001121] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-
5-fluorofenil)acetato de (S)-etila (90b)
[001122] O composto 90b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (90a) (0,21 g, 0,46 mmol) em dioxano (4 ml) usando (S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (220c) (0,18 g, 0,69 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,05 g, 0,07 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,16 g, 1,16 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acetato de (S)-etila (90b) (0,2 g, 78% de rendimento) co- mo um sólido branco; MS (ES+): 557,2 (M+1); MS (ES-): 555,2 (M-1).
[001123] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (90c)
[001124] O composto 90c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 220 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (S)-etila (90b) (0,2 g, 0,36 mmol) em metanol (5 ml) usando ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 0,27 ml, 1,08 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (90c) (0,15 g, 92% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 453,2 (M+1); MS (ES-): 451,0 (M-1).
[001125] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (90d)
[001126] O composto 90d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (90c) (0,19 g, 0,42 mmol) em MeOH/THF (4 ml, cada) usando hidróxido de lítio hidratado (0,14 g, 3,36 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (90d) (0,06 g, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 19 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,36, 124,02; MS (ES+): 425,1 (M+1); MS (ES-): 423,0 (M-1). Esquema 91
[001127] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (91h)
[001128] Etapa 1: Preparação de 3-acetamido-5-bromo-4- hidroxibenzoato de metila (91b)
[001129] A uma solução de 3-amino-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (91a) (0,3 g, 1,22 mmol; número CAS 260249-10-3) em THF (5 ml), foi adicionado anidrido acético (0,14 ml, 1,46 mmol). A mistura re- sultante foi agitada à RT por 3 h, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexano em ace- tato de etila de 0 a 70%] para gerar 3-acetamido-5-bromo-4- hidroxibenzoato de metila (91b) (0,12 g, 34% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES-): 286,1 e 288,2 (M-1).
[001130] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-5- carboxilato de metila (91c)
[001131] A um frasco de 50 ml equipado com um condensador e um tubo seco de CaCl2 anidro, foram adicionados 3-acetamido-5-bromo-4- hidroxibenzoato de metila (91b) (0,28 g, 0,97 mmol), tricloreto de fosfo- rila (1,81 ml, 19,44 mmol), e CHCl3 (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 40 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluí- da com EtOAc (10 ml) e água gelada (10 ml). A mistura de reação foi basificada até pH 8 com NaOH aquoso e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e con- centradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 50%] para gerar 7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (91c) (0,1 g, 38% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ES+): 270,0 e 272,0 (M+1).
[001132] Etapa 3: Preparação de ácido 7-bromo-2- metilbenzo[d]oxazol-5-carboxílico (91d)
[001133] O composto 91d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 7-bromo-2- metilbenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (91c) (0,1 g, 0,37 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (1,48 ml, 3,70 mmol, 2,5 M) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], áci- do 7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxílico (91d) (0,08 g, 79% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES-): 254,1 (M-1).
[001134] Etapa 4: Preparação de (7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-5- il)metanol (91e)
[001135] O composto 91e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-bromo- 2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxílico (91d) (0,12 g, 0,46 mmol) usando N-metilmorfolina (0,06 ml, 0,55 mmol) em THF (10 ml), cloroformato de isobutila (0,07 ml, 0,55 mmol) e NaBH4 (0,05 g, 1,37 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], (7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)metanol (91e) (0,08 g, 68% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 242,0 e 244,1 (M+1).
[001136] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2- metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (91f)
[001137] O composto 91f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2- metilbenzo[d]oxazol-5-il)metanol (91e) (0,12 g, 0,50 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,17 g, 0,64 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (0,12 g, 0,64 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DIAD, 0,24 g, 0,64 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-
2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (91f) (0,07 g, 32% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 426,1 e 428,1 (M+Na).
[001138] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (91g)
[001139] O composto 91g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (91f) (0,06 g, 0,15 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,04 g, 0,22 mmol), fosfato de tripotás- sio (solução aquosa 3 M, 0,19 ml, 0,25 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,01 g, 0,05 mmol) e Pd2(dba)3 (0,01 g, 0,02 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (91g) (0,02 g, 31% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 431,2 (M+1).
[001140] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (91h)
[001141] O composto 91h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (91g) (0,02 g, 0,05 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma so- lução de hidróxido de sódio (0,15 ml, 0,37 mmol, 2,5 M) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzo[d]oxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (91h) (0,01 g, 32% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 8,37 (s, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (ES+): 403,3 (M+1), 425,3 (M+Na); MS (ES-): 401,3 (M-1). pureza de HPLC: 87,37%. Esquema 92
[001142] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (92b)
[001143] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (92a)
[001144] O composto 92a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84d) (500 mg, 1,24 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2- fluorofenilborônico (56a) (331 mg, 1,61 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (131 mg, 0,186 mmol), uma solução de K2CO3 (514 mg, 3,72 mmol) em água (3 ml) e aquecimento sob uma atmosfera de argônio a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purifica- ção por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (92a) (336 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 - 8,30 (m, 3H, permutável com D2O), 7,76 - 7,57 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H),
7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 19 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,71; MS (ES+): 448,3 (M+1).
[001145] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (92b)
[001146] O composto 92b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (92a) (256 mg, 0,57 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (72,0 mg, 1,72 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (92b) (123 mg, 51% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H, permutável com D2O), 8,58 (s, 3H, permutável com D2O), 7,76 - 7,58 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,56; MS (ES+): 420,3 (M+1); (ES-): 418,3 (M-1), 456,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 100%. Esquema 93
[001147] Preparação de ácido 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[1,2- a]pirazina-1-carboxamido)fenil)acético (93h)
[001148] Etapa 1: Preparação de 2-(1-(2-(3-cianofenil)-2-oxoetil)-1H- pirrol-2-il)-2-oxoacetato de etila (93b)
[001149] A uma solução de 2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)acetato de etila (93a) (1 g, 5,98 mmol; número CAS 27472-43-1), 3-(2- bromoacetil)benzonitrila (1,608 g, 7,18 mmol) em acetonitrila (20 ml), foi adicionado carbonato de potássio (1,240 g, 8,97 mmol) e a suspen- são foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml), filtrada sobre um filtro Celite, o filtro foi lavado com EtOAc (2 x 15 ml) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos 0 a 60%] para proporcio- nar 2-(1-(2-(3-cianofenil)-2-oxoetil)-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato de etila (93b) (900 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001150] Etapa 2: Preparação de 3-(3-cianofenil)pirrolo[1,2- a]pirazina-1-carboxilato de etila (93c)
[001151] A uma solução de 2-(1-(2-(3-cianofenil)-2-oxoetil)-1H-pirrol- 2-il)-2-oxoacetato de etila (93b) (0,7 g, 2,26 mmol) em etanol (30 ml), foi adicionado acetato de amônio (1,74 g, 22,56 mmol) e foi agitado a 90°C por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre água (100 ml) e EtOAc (80 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquo- sa foi extraída com EtOAc (60 ml) e os produtos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secos, filtrados, concentrados a vá- cuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexano 0 a 60%] para pro- porcionar 3-(3-cianofenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxilato de etila (93c) (250 mg, 38% de rendimento) como um sólido laranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,1, 2,6 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 292,2 (M+1), 314,2 (M+Na).
[001152] Etapa 3: Preparação de 3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxilato de etila (93d)
[001153] O composto 93d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 80 a partir de 3-(3- cianofenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxilato de etila (93c) (210 mg, 0,721 mmol) em metanol (20 ml), THF (5 ml) usando BOC-anidrido (0,251 ml, 1,08 mmol), cloreto de níquel(II) (9 mg, 0,072 mmol), boro- hidreto de sódio (82 mg, 2,16 mmol) e N1-(2-aminoetil)etano-1,2-
diamina (372 mg, 3,60 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexanos 0 a 65%], 3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxilato de etila (93d) (80 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco.
[001154] Etapa 4: Preparação de ácido 3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxílico (93e)
[001155] O composto 93e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxilato de etila (93d) (75 mg, 0,19 mmol) em THF (5 ml) usando uma solução aquosa de NaOH (0,759 ml, 0,759 mmol, 1 M). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DCM-80 em DCM], ácido 3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxílico (93e) (40 mg, 57% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,04 - 7,84 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 4,1, 2,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 4,9 Hz, 9H); MS (ES+): 390,3 (M+Na), (ES-): 366,3 (M-1).
[001156] Etapa 5: Preparação de 2-(2-(3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1- carboxamido)fenil)acetato de etila (93f)
[001157] O composto 93f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxílico (93e) (34 mg, 0,093 mmol) em DMF (2 ml) usando 2-(2- aminofenil)acetato de etila (5e) (25 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,278 mmol) e HATU (53 mg, 0,14 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano], 2-(2-(3-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1- carboxamido)fenil)acetato de etila (93f) (34 mg, 70% de rendimento) como um semissólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 4,2, 2,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 551,3 (M+Na).
[001158] Etapa 6: Preparação de 2-(2-(3-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxamido)fenil)acetato de etila (93g)
[001159] O composto 93g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[001160] 2-(2-(3-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[1,2- a]pirazina-1-carboxamido)fenil)acetato de etila (93f) (30 mg, 0,057 mmol) em DCM (2 ml) usando TFA (0,044 ml, 0,568 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], sal TFA de 2-(2- (3-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1- carboxamido)fenil)acetato de etila (93g) (25 mg, 103% de rendimento) como um xarope marrom. O mesmo foi usado na reação seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 429,3 (M+1), 451,3 (M+Na).
[001161] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(3-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxamido)fenil)acético (93h)
[001162] O composto 93h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(3-(3-
(aminometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxamido)fenil)acetato de etila (93g) (25 mg, 0,057 mmol) em THF (5 ml) usando uma solução aquosa de NaOH (0,114 ml, 0,228 mmol, 2 M). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[1,2- a]pirazina-1-carboxamido)fenil)acético (93h) (14 mg, 61% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H, permutável com D2O), 9,26 (s, 1H), 8,51 - 8,24 (m, 4H, 3H permutável com D2O), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 4H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 4,15 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1), 423,3 (M+Na), (ES-): 399,3 (M-1); pureza de HPLC: 97,62%. Esquema 94
[001163] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (94c)
[001164] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (94a)
[001165] O composto 94a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76c)
[001166] (7,2 g, 12,40 mmol) em dioxano (50 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (3,82 g, 18,60 mmol), uma solução de K2CO3 (5,14 g, 37,2 mmol) em água (10 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,31 g, 1,86 mmol) e aqueci- mento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (94a) (5,4 g, 75% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,84 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 0,92 (t, J = 7,1, 2,3 Hz, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
[001167] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (94b)
[001168] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (94a) (700 mg, 1,21 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado HCl (2 N aquoso) (1,82 ml, 3,63 mmol). A mistura resultante foi agitada à RT por 12 h, concentrada a vácuo até secar, e o resíduo obtido. Após TLC ter mostrado que a reação estava completa, o solvente orgânico foi, então, removido, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 01 a 00%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (94b) (173 mg, 31% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 3H, permutável com D2O), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H, permutável com D2O), 5,22 (s, 2H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,74; MS (ES+): 464,3 (M+1); (ES-): 498,3 (M+Cl).
[001169] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (94c)
[001170] O composto 94c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (94b) (420 mg, 0,73 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (92 mg, 2,18 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acético (94c) (249 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,63 (s, 3H, permutável com D2O), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 19 4,55 (s, 2H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,57; MS (ES+): 436,3 (M+1); (ES-): 470,3 (M+Cl). Esquema 95
[001171] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(2- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (95c)
[001172] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(2- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (95b)
[001173] O composto 95b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (450 mg, 1,03 mmol) em dioxano (6 ml) usando 3- bromofenetilamina (95a) (351 mg, 1,75 mmol; número CAS 58971-11- 2), fosfato de tripotássio (3 M, 0,584 ml, 1,75 mmol), triciclo- hexilfosfina (87 mg, 0,31 mmol) e Pd2(dba)3 (94 mg, 0,10 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 120°C for 90 min num micro- ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (95b) (252 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 - 7,92 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1); (ES-): 464,3 (M+Cl).
[001174] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(2-
aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (95c)
[001175] O composto 95c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-(2- aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (95b) (160 mg, 0,37 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidró- xido de lítio mono-hidratado (47 mg, 1,12 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (95c) (82 mg, 55% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 8,16 - 7,96 (m, 4H, permutável com D2O), 7,83 - 7,72 (m, 3H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H); MS (ES+): 402,3 (M+1); (ES-): 400,3 (M- 1), 436,3 (M+Cl). Esquema 96
[001176] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (96e)
[001177] Etapa 1: Preparação de 7-iodo-2-(metoximetil)benzofuran- 5-carboxilato de metila (96a)
[001178] O composto 96a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (7 g, 17,33 mmol) em puridina (15 ml) usando éter metil propargílico (1,22 g, 17,33 mmol) e óxido de cobre(I) (1,24 g, 8,66 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em he- xano de 0 a 70%], 7-iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-carboxilato de metila (96a) (3,45 g, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
[001179] Etapa 2: Preparação de (7-iodo-2-(metoximetil)benzofuran- 5-il)metanol (96b)
[001180] O composto 96b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-carboxilato de metila (96a) (3,45 g, 9,97 mmol) em THF (60 ml) usando LiBH4 (14,95 ml, 29,9 mmol, 2 M solu- ção em THF) e MeOH (0,96 g, 29,9 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2,94 g, 93% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,02 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 4H), 3,33 (s, 3H).
[001181] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96c)
[001182] O composto 96c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2,94 g, 9,24 mmol) em DCM (180 ml) usando trifenilfosfina (2,67 g, 10,17 mmol), 2-(2-
hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,83 g, 10,17 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 3,73 g, 10,17 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (96c) (3,92 g, 88% de rendimento) como um óleo transparente, que se torna um sólido branco após repouso à RT. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001183] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96d)
[001184] O composto 96d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96c) (500 mg, 1,04 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (254 mg, 1,35 mmol), uma solução de K2CO3 (432 mg, 3,12 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (110 mg, 0,16 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96d) (262 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (s, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (t, J = 7,4, 1,1 Hz,
1H), 5,24 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1, 1,4 Hz, 3H); MS (ES+): 460,3 (M+1); (ES-): 494,3 (M+Cl).
[001185] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (96e)
[001186] O composto 96e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96d) (152 mg, 0,33 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (42 mg, 0,99 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (96e) (95 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H, permutável com D2O), 8,53 (s, 3H, permutável com D2O), 7,97 (s, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS (ES+): 432,3 (M+1); (ES-): 430,3 (M-1), 466,3 (M+Cl). Esquema 97
[001187] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (97b)
[001188] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (97a)
[001189] O composto 97a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (50c) (0,5 g, 1,24 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2- fluorofenilborônico (56a) (0,38 g, 1,86 mmol), fosfato de tripotássio (so- lução aquosa 3 M, 0,70 ml, 2,11 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,11 g, 0,37 mmol) e Pd2(dba)3 (0,11 g, 0,12 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 90 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com hexano em acetato de etila de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (97a) (0,26 g, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 3H), 7,68 - 7,54 (m, 3H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,88; MS (ES+): 447,3 (M+1); MS (ES-): 481,3 (M+Cl). pureza HPLC: 98,44%.
[001190] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (97b)
[001191] O composto 97b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (97a) (0,08 g, 0,18 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma so- lução de hidróxido de sódio (0,57 ml, 1,43 mmol, 2,5 M) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl)
de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (97b) (0,02 g, 21% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,41 (s, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,34 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 19 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,79; MS (ES+): 419,3 (M+1); MS (ES-): 417,4 (M-1), 453,3 (M+Cl). pureza HPLC: 94,07%. Esquema 98
[001192] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético racêmico (98e), isômero (+) (98f) e isômero (-) (98g)
[001193] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(hidroximetil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98a)
[001194] O composto 98a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 76 a partir de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76c) (4 g, 6,89 mmol) em THF (60 ml) usando TBAF adicionado (2,25 g, 8,61 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cro-
matografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em he- xano de 0 a 70%], 2-(2-((2-(hidroximetil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (98a) (2,5 g, 78% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 5,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 489,1 (M+Na).
[001195] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-formil-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b)
[001196] A uma solução de 2-(2-((2-(hidroximetil)-7-iodobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98a) (500 mg, 1,07 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (546 mg, 1,29 mmol). A mistura resultante foi agitada à RT por 3 h, diluída com diclo- rometano, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca, filtrada e evaporada a vácuo. O produto cru foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica (24 g)] para proporcionar 2-(2-((2- formil-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (410 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1, 1,7 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1, 1,7 Hz, 3H).
[001197] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(1-hidroxietil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98c)
[001198] A uma solução de 2-(2-((2-formil-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (410 mg, 0,88 mmol) em THF (20 ml) a -78°C, foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF) (0,63 ml, 0,88 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 h, bruscamente arrefecida com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secas, filtradas e evapo- radas a vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de colu- na rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para proporcionar 2-(2-((2-(1-hidroxietil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (98c) (290 mg, 68% de rendimento) co- mo um semissólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,61 - 5,53 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 503,2 (M+Na).
[001199] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98d)
[001200] O composto 98d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(1- hidroxietil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98c) (285 mg, 0,59 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (145 mg, 0,77 mmol), uma solução de K2CO3 (246 mg, 1,78 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (63 mg, 0,089 mmol) e aquecimento a 100°C por 3h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98d) (156 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 3H, permeável com D2O), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m,
3H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,58 (s, 1H, permeável com D2O), 5,23 (s, 2H), 4,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,1, 1,5 Hz, 3H); MS (ES+): 460,3 (M+1); (ES-): 494,3 (M+Cl).
[001201] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético racêmico (98e)
[001202] O composto 98e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98d) (92 mg, 0,20 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (25 mg, 0,6 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético racêmico (98e) (53 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H, permeável com D2O), 8,49 (s, 3H, permeável com D2O), 8,05 - 7,90 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,88 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (ES+): 432,3 (M+1); (ES-): 430,4 (M-1), 466,3 (M+Cl).
[001203] Etapa 6: Preparação de isômero (+) do ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (98f) e isômero (-) do ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (98g)
[001204] O composto racêmico ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (98e) (30 mg) foi submetido a separação quiral usando uma coluna quiral (CHIRALPAK
IBN), eluindo com Hexano/Etanol/TEA (85/15/0,1) para proporcionar:
1. Pico 1 (17,2 mg) como uma cera branca. Esta amostra de separa- ção quiral foi dissolvida em acetonitrila e água e liofilizada até secar para proporcionar ácido (+)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (98f) (9 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 - 8,28 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 - 6,76 (m, 2H), 5,59 (s, 1H, permeá- vel com D2O), 5,25 (s, 2H), 4,88 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (ES+): 432,2 (M+1), MS (ES-): 430,2 (M-1); Pureza enantiomérica: (%ee) = 93,7%; Rotação óptica: [α]D = (+) 28,0 [DMSO/CH3OH (1:1), 0,05].
2. Pico 2 (71,3 mg) como uma cera amarela. Esta amostra de separa- ção quiral foi dissolvida em acetonitrila e água e liofilizada até secar para proporcionar ácido (-)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (98g) (26 mg); O mesmo foi, ainda, purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [EZ- PREP, coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar ácido sal HCl de (-)-2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (98g) (2,1 mg) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H, permutável com D2O), 8,31 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,00 - 7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H, permutável com D2O), 5,25 (s, 2H), 4,95 - 4,82 (m, 1H), 4,29 - 4,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (ES+): 432,3 (M+1), MS (ES-): 430,3 (M-1); Pureza enantiomérica: (% ee) = 70,85; Rotação óptica: [α]D = (-) 24,0 [DMSO/CH3OH (1:1), 0,05].
Esquema 99
[001205] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (99b)
[001206] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (99a)
[001207] O composto 99a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96c) (500 mg, 1,04 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (278 mg, 1,35 mmol), uma so- lução de K2CO3 (432 mg, 3,12 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (110 mg, 0,16 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (99a) (386 mg, 78% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 3H, permutável com D2O), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (t, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 478,3 (M+1); (ES-): 512,3 (M+Cl).
[001208] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (99b)
[001209] O composto 99b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (99a) (120 mg, 0,251 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (32 mg, 0,75 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acético (99b) (63 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,60 (s, 3H, permutável com D2O), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (t, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 19 2H), 4,52 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,67; MS (ES+): 450,3 (M+1); 472,3 (M+Na); (ES-): 448,3 (M-1), 484,3 (M+Cl). Esquema 100
[001210] Preparação de ácido 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (100c)
[001211] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (100b)
[001212] O composto 100b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (300 mg, 0,69 mmol) em dioxano (6 ml) usando 1-(6- cloropiridin-2-il)etanamina (100a) (108 mg, 0,69 mmol; número CAS 1060811-97-3), carbonato de potássio (190 mg, 1,38 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (97 mg, 0,14 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 90 min num banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(6-(1- aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (100b) (82 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 431,3 (M+1).
[001213] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(6-(1- aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (100c)
[001214] O composto 100c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(6-(1- aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (100b) (82 mg, 0,19 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (24 mg, 0,57 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (100c) (29 mg, 38% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 3H, permu- tável com D2O), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,70 - 4,54 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES+): 403,3 (M+1); 425,3 (M+Na); (ES-): 401,3 (M-1), 437,3 (M+Cl).
Esquema 101
[001215] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (101c)
[001216] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (101a)
[001217] O composto 101a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (2 g, 8,81 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (3,00 g, 11,45 mmol), 2-(5-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (205a) (2,27 g, 11,45 mmol) e uma solução de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 4,20 g, 11,45 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexanos de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (101a) (1,04 g, 29% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,02 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES-): 406,9 (M-1).
[001218] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (101b)
[001219] O composto 101b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (101a) (0,3 g, 0,74 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,23 g, 1,11 mmol), uma so- lução de K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) em água (0,5 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,08 g, 0,11 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 90°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (101b) (0,21 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; o mesmo foi, então, purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para fornecer sal HCl do composto 101b como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 3H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,17 - 7,04 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).; 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,53, 124,00; MS (ES+): 452,9 (M+1); MS (ES-): 450,9 (M-1). Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (101c) O composto 101c foi preparado de acordo com o procedimento relata- do na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (101b) (0,16 g, 0,35 mmol) em THF/metanol (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,12 g, 2,84 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (101c) (0,08 g, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 3H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,1, 5,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 19 2H), 4,17 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,40, 124,07; MS (ES+): 424,9 (M+1); MS (ES-): 422,9 (M-1). Esquema 102
[001220] Preparação de ácido 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (102g)
[001221] Etapa 1: Preparação de 8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxilato de metila (102b)
[001222] O composto 102b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 8- bromoimidazo[1,2-a]puridina-6-carboxilato de metila (102a) (1,00 g, 3,92 mmol; número CAS1234616-08-0) em dioxano (20 ml) usando ácido 3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (1d) (0,984 g, 3,92 mmol), fosfato de tripotássio (2,222 ml, 6,66 mmol; solução 3 M) em água (1 ml), triciclo-hexilfosfina (0,220 g, 0,784 mmol) e Pd2(dba)3
(0,197 g, 0,216 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 90°C por 12 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc/metanol (9:1) em hexano de 0 a 100%], 8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxilato de metila (102b) (1,289 g, 86% de rendimento) como um sólido amarelo- pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 2H), 7,59 - 7,41 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 382,3 (M+1).
[001223] Etapa 2: Preparação de ácido 8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxílico (102c)
[001224] O composto 102c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxilato de metila (102b) (1,25 g, 3,28 mmol) em THF (10 ml) e metanol (20 ml) usando hidróxido de sódio (2 M aq.) (6,55 ml, 13,11 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxílico (102c) (1,06 g, 88% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,77 (m, 3H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
[001225] Etapa 3: Preparação de 3-(6-(hidroximetil)imidazo[1,2- a]piridin-8-il)benzilcarbamato de terc-butila (102d)
[001226] O composto 102d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 8-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6- carboxílico (102c) (0,60 g, 1,633 mmol) usando N-metilmorfolina
(0,215 ml, 1,960 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (0,257 ml, 1,960 mmol) e NaBH4 (0,185 g, 4,90 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexanos de 0 a 40%], 3-(6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzilcarbamato de terc-butila (102d) (0,443 g, 77% de rendimento) como um sólido ama- relo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 - 8,44 (m, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6, 1,1 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 354,3 (M+1), 376,3 (M+Na); MS (ES-): 352,3 (M-1).
[001227] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (102e)
[001228] O composto 102e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(6- (hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzilcarbamato de terc-butila (102d) (0,300 g, 0,849 mmol) em THF (25 ml) usando trifenilfosfina (0,289 g, 1,104 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (0,199 g, 1,104 mmol) e DIAD (0,215 ml, 1,104 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-((8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (102e) (0,328 g, 75% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; MS (ES+): 516,4 (M+1), 538,3 (M+Na); MS (ES-): 514,5 (M-1), 550,4 (M+Cl).
[001229] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (102f)
[001230] O composto 102f foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (102e) (0,318 g, 0,617 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,713 ml, 9,25 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (102f) (0,172 g, 67% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,65 (s, 3H), 8,53 - 8,45 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 2H), 7,89 - 7,76 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,24 - 4,07 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 416,3 (M+1); MS (ES- ): 450,3 (M+Cl).
[001231] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)fenil)acético (102g)
[001232] O composto 102g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (102f) (0,055 g, 0,132 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando hidróxido de sódio (0,265 ml, 0,530 mmol, 2 M aquoso). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], áci- do 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)metóxi)fenil)acético (102g) (0,023 g, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H, permu- tável com D2O), 9,01 (s, 1H), 8,66 (s, 3H, permutável com D2O), 8,55 - 8,44 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,89 - 7,77 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H);
MS (ES+): 388,3 (M+1); MS (ES-): 386,3 (M-1), 422,3 (M+Cl), 773,5 (2M-1); pureza de HPLC: 98,95% Esquema 103
[001233] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2- trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (103d)
[001234] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (103a)
[001235] O composto 103a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-formil-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (2,2 g, 4,74 mmol) em dioxano (15 ml) usando ácido (3-((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenilborônico (1d) (1,79 g, 7,11 mmol), uma solução de K2CO3 (1,965 g, 14,22 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,50 g, 0,71 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (103a) (1,52 g, 59% de rendimento) co- mo um semissólido marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 3H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 566,3 (M+Na); (ES-) 542,5 (M-1).
[001236] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (103b)
[001237] Trimetil(trifluorometil)silano (número CAS: 81290-20-2) (283 mg, 1,99 mmol) e CsF (233 mg, 1,53 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- formilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (103a) (833 mg, 1,53 mmol) em THF anidro (20 ml) à temperatura ambiente sob Ar e a mis- tura foi sonicada por 20 min para iniciar a reação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, após as quais HCl aquoso (1 M, 15 ml) foi adicionado e a mistura agitada por mais 15 min. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca e evaporada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com (EtOAc/hexano 7:3)] para proporcionar 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (103b) (312 mg, 33% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,69 (m, 3H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,18 (m, 4H), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,56 - 5,42 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -75,90; MS (ES+): 636,3 (M+Na).
[001238] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (103c)
[001239] O composto 103c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 94, a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (103b) (300 mg, 0,49 mmol) em THF (10 ml) usando ácido clorídrico (2,45 ml, 4,89 mmol) e aquecimento a 60°C por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 60%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (103c) (109 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,53 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -75,83; MS (ES+): 514,3 (M+1); (ES-): 512,3 (M+1); 548,3 (M+Cl).
[001240] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (103d)
[001241] O composto 103d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (103c) (78 mg, 0,15 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (19 mg, 0,46 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-
((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (103d) (39 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,41 (s, 2H, permutável com D2O), 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,60 - 5,47 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 19 4,13 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -75,81; MS (ES+): 486,3 (M+1); (ES-): 484,3 (M-1), 520,3 (M+Cl). Esquema 104
[001242] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (104e)
[001243] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-(2-hidroxipropan-2- il)benzofuran-5-carboxilato de metila (104a)
[001244] O composto 104a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (7 g, 22,59 mmol) em puridina (20 ml)
usando 2-metil-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ol (3,53 g, 22,59 mmol; número CAS: 5272-33-3) e óxido de cobre(I) (3,23 g, 22,59 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 7-bromo-2-(2- hidroxipropan-2-il)benzofuran-5-carboxilato de metila (104a) (5 g, 71% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H, permutável com D2O), 3,89 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
[001245] Etapa 2: Preparação de 2-(7-bromo-5- (hidroximetil)benzofuran-2-il)propan-2-ol (104b)
[001246] O composto 104b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-2-(2- hidroxipropan-2-il)benzofuran-5-carboxilato de metila (104a) (4 g, 12,77 mmol) em THF (60 ml) usando LiBH4 (19,16 ml, 38,3 mmol, so- lução 2 M em THF) e MeOH (1,23 g, 38,3 mmol). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(7-bromo-5- (hidroximetil)benzofuran-2-il)propan-2-ol (104b) (2,86 g, 79% de ren- dimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H, permutável com D2O), 5,28 (t, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H).
[001247] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-(2-hidroxipropan- 2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (104c)
[001248] O composto 104c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 2-(7-bromo-5- (hidroximetil)benzofuran-2-il)propan-2-ol (104b) (2,82 g, 9,89 mmol) em DCM (180 ml) usando trifenilfosfina (2,85 g, 10,88 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,87 g, 10,38 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 3,99 g, 10,88 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-2-(2-hidroxipropan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (104c) (1,8 g, 41% de rendimento) como um óleo transparente, que se tornou um sólido branco em repouso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001249] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (104d)
[001250] O composto 104d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (2-hidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (104c) (700 mg, 1,57 mmol) em dioxano (25 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (381 mg, 2,03 mmol), uma solu- ção de K2CO3 (649 mg, 4,69 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (165 mg, 0,24 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (104d) (585 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 3H, permutável com D2O), 8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 3H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,48 (s, 1H, permutável com D2O), 5,23 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,63 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 474,3 (M+1); (ES-): 508,3 (M+Cl)
[001251] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(2-hidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (104e)
[001252] O composto 104e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (104d) (70 mg, 0,15 mmol) em MeOH/THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (12,41 mg, 0,30 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (4g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 80%], ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (104e) (20 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 - 6,67 (m, 2H), 5,50 (s, 1H, permutável com D2O), 5,25 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,55 (s, 6H); RMN de 1H (300 MHz, Metanol-D4) δ 8,25 - 8,13 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,64 (s, 6H); MS (ES+): 446,3 (M+1); (ES-): 444,4 (M-1), 480,3 (M+Cl). Esquema 105
[001253] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (ciclopropil(hidróxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (105c)
[001254] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(ciclopropil(hidróxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (105a)
[001255] O composto 105a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 98, a partir de 2-(2-((2-formil- 7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (500 mg, 1,08 mmol) em THF (20 ml) usando brometo de ciclopropil magnésio (1,0 M em THF, 1,185 ml, 1,185 mmol) a -78°C. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-((2- (ciclopropil(hidróxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (105a) (227 mg, 42% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,80 (m, 2H), 5,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,34 - 1,18 (m, 1H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,59 - 0,28 (m, 4H).
[001256] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (ciclopropil(hidróxi)metil) benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (105b)
[001257] O composto 105b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (ciclopropil(hidróxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (105a) (227 mg, 0,45 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (109 mg, 0,58 mmol), uma solução de K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (47 mg, 0,067 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (ciclopropil(hidróxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (105b) (150 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,77 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H, permutável com D2O), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,32 - 1,16 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,58 - 0,48 (m, 2H), 0,48 - 0,37 (m, 2H); MS (ES+): 486,3 (M+1); (ES-): 484,3 (M-1), 520,4 (M+Cl).
[001258] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(ciclopropil(hidróxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (105c)
[001259] O composto 105c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(ciclopropil(hidróxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (105b) (96 mg, 0,20 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (25 mg, 0,6 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (ciclopropil(hidróxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (105c) (50 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13- 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,33 - 1,21 (m, 1H), 0,59 - 0,48 (m, 2H), 0,48 - 0,33 (m, 2H); MS (ES+): 458,3 (M+1); 480,3 (M+Na); (ES-): 456,4 (M-1), 492,3 (M+Cl). Esquema 106
[001260] Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (106c)
[001261] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (106b)
[001262] O composto 106b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (382 mg, 0,88 mmol) em dioxano (10 ml) usando (5- bromopiridin-3-il)metanamina (106a) (246 mg, 1,31 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (92 mg, 0,13 mmol) e uma solução de K2CO3 (363 mg, 2,63 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 95°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(5- (aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (106b) (112 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; MS
(ES+): 417,3 (M+1).
[001263] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(5- (aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (106c)
[001264] O composto 106c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(5- (aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (106b) (112 mg, 0,27 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio mono-hidratado (34 mg, 0,81 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (106c) (55 mg, 53% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,77 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,43 (s, 2H); MS (ES+): 389,3 (M+1); 411,2 (M+Na); (ES-): 387,3 (M-1), 423,3 (M+Cl). Esquema 107
[001265] Preparação de ácido 2-(2-((5-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acético (107f)
[001266] Etapa 1: Preparação de ácido 5-cloroimidazo[1,2-
a]puridina-7-carboxílico (107b)
[001267] A uma solução de ácido 2-amino-6-cloroisonicotínico (107a) (0,5 g, 2,90 mmol; número CAS 6313-55-9) em EtOH (20 ml), foi adici- onado 2-cloroacetaldeído (1,47 ml, 11,59 mmol) e aquecido em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à RT, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rá- pida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] para proporcionar ácido 5-cloroimidazo[1,2-a]puridina-7-carboxílico (107b) (0,45 g, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H); MS (ES+): 197,0 e 199,1 (M+1); MS (ES-): 195,1 e 197,1 (M-1).
[001268] Etapa 2: Preparação de (5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanol (107c)
[001269] O composto 107c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 5- cloroimidazo[1,2-a]puridina-7-carboxílico (107b) (0,6 g, 3,05 mmol) usando N-metilmorfolina (0,40 ml, 3,66 mmol) em THF (50 ml), cloro- formato de isobutila (0,48 ml, 3,66 mmol) e NaBH4 (0,35 g, 9,16 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] (5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanol (107c) (0,3 g, 54% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 2H); MS (ES+): 183,1 (M+1).
[001270] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((5-cloroimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (107d)
[001271] O composto 107d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (5- cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanol (107c) (0,15 g, 0,82 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,28 g, 1,07 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,19 g, 1,07 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DIAD, 0,39 g, 1,07 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 2-(2-((5- cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (107d) (0,2 g, 71% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES-): 343,2 (M-1).
[001272] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((5-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (107e)
[001273] O composto 107e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((5- cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (107d) (0,15 g, 0,44 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,12 g, 0,65 mmol), fosfato de tripotás- sio (solução aquosa 3 M, 0,25 ml, 0,74 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,04 g, 0,13 mmol) e Pd2(dba)3 (0,04 g, 0,04 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 120 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((5-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (107e) (0,08 g, 44% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 416,3 (M+1).
[001274] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((5-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acético (107f)
[001275] O composto 107f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((5-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila
(107e) 0,07 g, 0,17 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,61 ml, 1,52 mmol, 2,5 M) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acético (107f) (0,01 g, 9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,55 (s, 3H), 7,67 (dt, J = 14,6, 6,9 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 15,3, 7,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,16 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1); MS (ES-): 386,3 (M-1), 422,3 (M+Cl). pureza HPLC: 95,72%. Esquema 108
[001276] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (108f)
[001277] Etapa 1: Preparação de 7-iodo-2-isopropilbenzofuran-5- carboxilato de metila (108b)
[001278] O composto 108b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (10 g, 24,76 mmol) em puridina (10 ml)
usando 3-metilbut-1-ina (108a) (1,69 g, 24,76 mmol; número CAS: 598-23-2) e óxido de cobre(I) (1,77 g, 12,38 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 7-iodo-2- isopropilbenzofuran-5-carboxilato de metila (108b) (5,77 g, 68% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[001279] Etapa 2: Preparação de (7-iodo-2-isopropilbenzofuran-5- il)metanol (108c)
[001280] O composto 108c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-iodo-2- isopropilbenzofuran-5-carboxilato de metila (108b) (4,77 g, 13,86 mmol) em THF (200 ml) usando LiBH4 (13,86 ml, 27,7 mmol, solução 2 M em THF) e MeOH (1,12 ml, 27,7 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], (7-iodo-2-isopropilbenzofuran-5- il)metanol (108c) (2,7 g, 62% de rendimento) como um óleo transpa- rente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,16 - 3,00 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[001281] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-isopropilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (108d)
[001282] O composto 108d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-iodo-2- isopropilbenzofuran-5-il)metanol (108c) (2,7 g, 8,54 mmol) em DCM (50 ml) usando trifenilfosfina (2,46 g, 9,39 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (1,69 g, 9,39 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 3,45 g, 9,39 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-iodo-2-isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (108d) (2,8 g, 69% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 1H), 1,29 (s, 7H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001283] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (108e)
[001284] O composto 108e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (108d) (850 mg, 1,78 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (433 mg, 2,31 mmol), uma solução de K2CO3 (737 mg, 5,33 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (187 mg, 0,27 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (108e) (468 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 3H, permutável com D2O), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz,
3H); MS (ES+): 458,3 (M+1); (ES-): 492,3 (M+Cl).
[001285] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (108f)
[001286] O composto 108f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (108e) (225 mg, 0,49 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (62 mg, 1,48 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-isopropilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (108f) (165 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 3H, permutável com D2O), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H); MS (ES+): 430,3 (M+1); (ES-): 428,4 (M+1); 464,4 (M+Cl). Esquema 109
[001287] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (109g)
[001288] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6- carboxilato de metila (109b)
[001289] A uma solução de 4-bromo-1H-indol-6-carboxilato de metila
(109a) (1,5 g, 5,90 mmol; número CAS 882679-96-1) em DMF (10 ml), foi adicionado 2-bromopropano (1,3 ml, 14,76 mmol), carbonato de po- tássio (2,86 g, 20,66 mmol) e aquecido a 60°C por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (3x), salmou- ra, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] para proporcionar 4-bromo-1-isopropil-1H- indol-6-carboxilato de metila (109b) (0,85 g, 49% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,92 (m Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 297,4 (M+1).
[001290] Etapa 2: Preparação de ácido 4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-carboxílico (109c)
[001291] O composto 109c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-carboxilato de metila (109b) (0,8 g, 2,70 mmol) em THF/MeOH (20 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,68 g, 16,21 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização, áci- do 4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-carboxílico (109c) (0,7 g, 92% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES-): 282,2 (M-1).
[001292] Etapa 3: Preparação de (4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6- il)metanol (109d)
[001293] O composto 109d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-isopropil-1H-indol-6-carboxílico (109c) (0,75 g, 2,66 mmol) usando N-metilmorfolina (0,35 ml, 3,19 mmol) em THF (100 ml), cloroformato de isobutila (0,42 ml, 3,19 mmol) e NaBH4 (0,30 g, 7,97 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 100%] (4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (0,65 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,37 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[001294] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109e)
[001295] O composto 109e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (0,65 g, 2,42 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,83 g, 3,15 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,57 g, 3,15 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 1,16 g, 3,15 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtO- Ac/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 60%], 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109e)
[001296] (0,12 g, 12% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES-): 428,3 e 430,2 (M-1).
[001297] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109f)
[001298] O composto 109f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109e) (0,3 g, 0,70 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,2 g, 1,05 mmol), K2CO3 (0,29 g, 2,09 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,07 g, 0,11 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 4 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro-
matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (109f) (0,25 g, 79% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 3H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,81 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 457,5 (M+1); MS (ES-): 491,6 (M+Cl). pureza HPLC: 97,55%.
[001299] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (109g)
[001300] O composto 109g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109f) (0,04 g, 0,09 mmol) em THF/MeOH (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,02 g, 0,53 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (109g) (0,02 g, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,33 (s, 4H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES-): 427,5 (M-1).
Esquema 110
[001301] Preparação de ácido 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (110c)
[001302] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (110b)
[001303] O composto 110b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (330 mg, 0,76 mmol) em dioxano (10 ml) usando clori- drato de (2-cloropiridin-4-il)metanamina (110a) (203 mg, 1,14 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (80 mg, 0,11 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (314 mg, 2,27 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(4- (aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (110b) (220 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 3H, permutável com D2O), 8,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,3 (M+1); (ES-): 451,4 (M+Cl).
[001304] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(4- (aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (110c)
[001305] O composto 110c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(4- (aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (110b) (133 mg, 0,32 mmol) em MeOH/THF (20 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio mono-hidratado (27 mg, 0,64 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (110c) (72 mg, 58% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,68 (s, 3H, permutável com D2O), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,23 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 389,3 (M+1); (ES-): 387,3 (M-1); 423,3 (M+Cl). Esquema 111
[001306] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (111b)
[001307] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (111a)
[001308] O composto 111a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109e) (0,4 g, 0,93 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2- fluorofenilborônico (56a) (0,29 g, 1,39 mmol), K2CO3 (0,39 g, 2,79 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,10 g, 0,14 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (111a) (0,31 g, 70% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,98 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,90; MS (ES+): 475,4 (M+1); MS (ES-): 509,5 (M+Cl). pureza HPLC: 91,15%.
[001309] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (111b)
[001310] O composto 111b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (111a) (0,15 g, 0,32 mmol) em THF/MeOH (8 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,066 g, 1,58 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (111b) (0,03 g, 23% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,46 (s, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,38 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,16 (d, J = 19 5,7 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,84; MS (ES+): 447,3 (M+1); MS (ES-): 445,4 (M-1), 481,4 (M+Cl). pureza HPLC: 90,91%. Esquema 112
[001311] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (112c)
[001312] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (112a)
[001313] O composto 112a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (84d) (5 g, 12,40 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (4,72 g, 18,60 mmol, número CAS: 73183-34-3), acetato de potássio (3,65 g, 37,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,01 g, 1,240 mmol) em dioxano anidro (100 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C de um dia para o ou- tro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (112a) (5,2 g, 93% de rendimento)
como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 6,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,33 (s, 12H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001314] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (112b)
[001315] O composto 112b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (112a) (1,5 g, 3,33 mmol) em dioxano (30 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,71 g, 5,00 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,35 g, 0,500 mmol) e uma solução de K2CO3 (1,38 g, 9,99 mmol) em água (5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] segui- da por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (112b) (616 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 3H, permutável com D2O), 8,09 - 8,03 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 431,3 (M+1); (ES-): 465,4 (M+Cl)
[001316] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (112c)
[001317] O composto 112c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (112b) (332 mg, 0,77 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (65 mg, 1,54 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin- 4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (112c) (278 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,52 (s, 3H); MS (ES+): 403,3 (M+1); (ES-): 401,3 (M-1), 437,3 (M+Cl). Esquema 113
[001318] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (113c)
[001319] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (113b)
[001320] O composto 113b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (112a) (500 mg, 1,11 mmol) em dioxano (8 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (200 mg,
0,79 mmol; número CAS 1805589-86-9), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (83 mg, 0,12 mmol) e uma solução de K2CO3 (329 mg, 2,38 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 1 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (113b) (170 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco.; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 3H, permutável com D2O), 7,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,45 19 (s, 4H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128,74; MS (ES+): 449,3 (M+1); (ES-): 483,3 (M+Cl).
[001321] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (113c)
[001322] O composto 113c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il) metó- xi)fenil)acetato de etila (113b) (112 mg, 0,25 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (21 mg, 0,50 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (113c) (67 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H, permu-
tável com D2O), 8,69 - 8,54 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45 - 4,28 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,45 (s, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,55; MS (ES+): 421,3 (M+1); (ES-): 455,3 (M+Cl). Esquema 114
[001323] Preparação de ácido 2-(2-((3-amino-7-(3- (aminometil)fenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (114j)
[001324] Etapa 1: Preparação de ácido 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzoico (114b)
[001325] A uma solução de di-isopropilamida de lítio (7,23 ml, 14,45 mmol) em THF (30 ml) resfriado a -78°C, foi adicionada uma solução de 2-bromo-4-(dimetoximetil)-1-fluorobenzeno (114a) (3 g, 12,04 mmol; número CAS 81358-65-8) em THF (10 ml) e agitada a -78°C por 25 min. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com gelo seco e agitada a -78°C por 1 h e deixada amornar até a RT durante um pe- ríodo de 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), ace- tato de etila (100 ml) e acidificada com HCl 4 N a pH 4. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (75 ml). As cama-
das orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (75 ml), se- cas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido 3- bromo-5-(dimetoximetil)-2-fluorobenzoico (114b) (2,56 g, 73% de ren- dimento) como um sólido amarelo que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES-): 291,1 e 293,1 (M-1).
[001326] Etapa 2: Preparação de 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzamida (114c)
[001327] A uma suspensão de ácido 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzoico (114b) (2,4 g, 8,19 mmol), cloreto de amônio (1,314 g, 24,57 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (0,111 g, 0,819 mmol) em DMF (35 ml), foram adicionados cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (2,355 g, 12,28 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (2,85 ml, 16,38 mmol) e agitados a RT por 15 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (2 x 75 ml), salmoura (75 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rá- pida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)] pa- ra proporcionar 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2-fluorobenzamida (114c) (435 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 19 6,2, 2,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,27 (d, J = 0,7 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -108,83; MS (ES-): 326,1 e 328,1 (M+Cl).
[001328] Etapa 3: Preparação de 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzonitrila (114d)
[001329] A uma solução de 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzamida (114c) (418 mg, 1,431 mmol) e trietilamina (0,598 ml, 4,29 mmol) em DCM (20 ml) resfriado a 0°C, foi adicionado por gote- jamento anidrido de 2,2,2-trifluoroacético (0,298 ml, 2,147 mmol) e agi- tado a 0°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (75 ml), lavada com NaHCO3 1 N (50 ml), salmoura (50 ml), seca, fil-
trada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)] para proporcionar 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzonitrila (114d) (366 mg, 93%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J 19 = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,28 (s, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -103,08.
[001330] Etapa 4: Preparação de 7-bromo-5- (dimetoximetil)benzo[d]isoxazol-3-amina (114e)
[001331] A uma solução de 3-bromo-5-(dimetoximetil)-2- fluorobenzonitrila (114d) (350 mg, 1,277 mmol) em DMF (12 ml), foram adicionados N-hidroxiacetamida (288 mg, 3,83 mmol), carbonato de potássio (529 mg, 3,83 mmol) e aquecidos a 90°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavada com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)] para proporcionar 7-bromo-5- (dimetoximetil)benzo[d]isoxazol-3-amina (114e) (162 mg, 44%) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,26 (s, 6H); MS (ES-): 321,1 (M + Cl).
[001332] Etapa 5: Preparação de 3-amino-7-bromobenzo[d]isoxazol- 5-carbaldeído (114f)
[001333] A uma solução de 7-bromo-5- (dimetoximetil)benzo[d]isoxazol-3-amina (114e) (155 mg, 0,540 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado cloreto de hidrogênio concentrado (0,112 ml, 1,350 mmol) e agitado à RT por 6 h. HCl concentrado adici- onal (0,25 ml) foi adicionado e a reação continuou em agitação à RT por 24 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com NaHCO3 1 N (40 ml), salmoura (40 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar 3-amino-7- bromobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (114f) (137 mg) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H); MS (ES-): 239,1 (M-1).
[001334] Etapa 6: Preparação de (3-amino-7-bromobenzo[d]isoxazol- 5-il)metanol (114g)
[001335] A uma solução de 3-amino-7-bromobenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (114f) (135 mg, 0,560 mmol) em THF (15 ml) resfriado a 0°C, foi adicionado boro-hidreto de sódio (42,4 mg, 1,120 mmol) e agi- tado a RT por 21 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de eti- la (100 ml), lavada com água (40 ml), salmoura (40 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 0:1)] para proporcionar (3-amino-7-bromobenzo[d]isoxazol-5- il)metanol (114g) (101 mg, 78% de rendimento) como um sólido bran- co; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H); MS (ES-): 241,2 (M-1).
[001336] Etapa 7: Preparação de 2-(2-((3-amino-7- bromobenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (114h)
[001337] O composto 114h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 (3-amino-7- bromobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (114g) (95 mg, 0,39 mmol) em DCM (5 ml) usando trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (176 mg, 0,98 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 215 mg, 0,59 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli-
ca (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(2-((3- amino-7-bromobenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (114h) (189 mg) como um sólido branco; MS (ES-): 439,2 (M+Cl).
[001338] Etapa 8: Preparação de 2-(2-((3-amino-7-(3- (aminometil)fenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (114i)
[001339] O composto 114i foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((3-amino-7- bromobenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (114h) (100 mg, 0,25 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (69 mg, 0,37 mmol), triciclo-hexilfosfina (41,5 mg, 0,148 mmol), uma solução de fosfato de tripotássio (0,14 ml, 0,42 mmol, 3 M), água (0,1 ml) e Pd2(dba)3 (68 mg, 0,074 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar num micro-ondas a 125°C por 2 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (114i) (5 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 432,3 (M+1) e 454,3 (M+Na).
[001340] Etapa 9: Preparação de ácido 2-(2-((3-amino-7-(3- (aminometil)fenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (114j)
[001341] O composto 114j foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((3-amino-7- (3-(aminometil)fenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (114i) (5 mg, 0,012 mmol) em THF (3 ml) e MeOH (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (5 mg, 0,12 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/DMA 80 (1:0 a 1:2)], ácido 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acético (114j) (3 mg, 64%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, Metanol-D4) δ 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 404,2 (M+1); pureza de HPLC: 91,21%. Esquema 115
[001342] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (115f)
[001343] Etapa 1: Preparação de 6-(hidroximetil)benzofuran-4-ol (115b)
[001344] A uma solução de 4-acetoxibenzofuran-6-carboxilato de eti- la (115a) (2 g, 8,06 mmol; preparada de acordo com o procedimento relatado por Yang, Xinye et al; no documento no WO2017036404 (A1)- 2017-03-09) em THF (30 ml) resfriado a 0°C, foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (0,612 g, 16,11 mmol) e agitado à RT por 24 h. A mistu- ra de reação foi bruscamente arrefecida cuidadosamente com 20% de Na2SO4 aquoso (20 ml), água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 e 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavado com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)] para proporcio-
nar 6-(hidroximetil)benzofuran-4-ol (115b) (883 mg, 67% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (p, J = 0,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 6,60 - 6,58 (m, 1H), 5,17 (bs, 1H), 4,49 (bs, 2H); MS (ES-): 163,1 (M-1).
[001345] Etapa 2: Preparação de trifluorometanossulfonato de 6- (hidroximetil)benzofuran-4-ila (115c)
[001346] A uma solução de 6-(hidroximetil)benzofuran-4-ol (115b) (860 mg, 5,24 mmol) em DMF (20 ml), foram adicionadas 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (1910 mg, 5,24 mmol), trietilamina (1,460 ml, 10,48 mmol) e agitadas à RT por 14 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (2 x 60 ml), salmoura (60 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rá- pida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)] pa- ra proporcionar trifluorometanossulfonato de 6- (hidroximetil)benzofuran-4-ila (115c) (1,239 g, 80% de rendimento) como um óleo marrom-claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (p, J = 0,9 Hz, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,02 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 5,58 - 5,47 (m, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -72,88; MS (ES-): 331,1 (M+Cl).
[001347] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115d)
[001348] O composto 115d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de trifluorometa- nossulfonato de 6-(hidroximetil)benzofuran-4-ila (115c) (1,18 g, 3,98 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (1,567 g, 5,98 mmol), 2- (2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (1,077 g, 5,98 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 2,194 g, 5,98 mmol). Isto gerou,
após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 5:1)], 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115d) (1,624 g, 89% de rendimento) como uma goma marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,07 19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -72,74; (ES+): 481,2 (M+Na).
[001349] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115e)
[001350] O composto 115e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115d) (500 mg, 1,091 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (307 mg, 1,636 mmol), uma so- lução de bicarbonato de sódio (275 mg, 3,27 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (230 mg, 0,327 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometa- no/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (115e) (295 mg, 65% de rendimento) como uma goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,56 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 416,3 (M+1).
[001351] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (115f)
[001352] O composto 115f foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115e) (200 mg, 0,48 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (10 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio hidratado (124 mg, 2,89 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acético (115f) (125 mg, rendimento: 67%) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,39 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1), 410,3 (M+Na); MS (ES-): 386,3 (M-1), 422,2 (M + Cl); pureza de HPLC: 99,26%. Esquema 116
[001353] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (116f)
[001354] Etapa 1: Preparação de 6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ol (116b)
[001355] O composto 116b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 115 a partir de 4- hidroxibenzo[b]tiofeno-6-carboxilato de metila (116a) (950 mg, 4,56 mmol; número CAS 314725-14-9) em THF (15 usando hidreto de alu- mínio e lítio (260 mg, 6,84 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ol (116b) (545 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 6,72 - 6,70 (m, 1H), 5,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,49 (m, 2H); MS (ES+): 181,05 (M+1), 203,05 (M+Na); MS (ES-): 179,10 (M-1).
[001356] Etapa 2: Preparação de trifluorometanossulfonato de 6- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ila (116c)
[001357] O composto 116c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 116 a partir de
[001358] 6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ol (116b) (535 mg, 2,97 mmol) em DMF (12 ml) usando 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (1082 mg, 2,97 mmol) e trie- tilamina (0,828 ml, 5,94 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com he- xanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)], trifluorometanossulfonato de 6- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ila (116c) (720 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (m, 1H), 7,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,1 Hz,1H), 7,41 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -73,06; MS (ES+): MS (ES-): 311,10 (M-1).
[001359] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116d)
[001360] O composto 116d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de trifluorometa- nossulfonato de 6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ila (116c) (110 mg, 0,352 mmol) em DCM (4 ml) usando trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (95 mg, 0,53 mmol) e di- (4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 194 mg, 0,53 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2- ((4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116d) (115 mg, 69% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 19 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -72,96; MS (ES+): 497,1 (M+Na); MS (ES-): 473,1 (M-1).
[001361] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116e)
[001362] O composto 116e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116d) (172 mg, 0,363 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (102 mg, 0,544 mmol), uma solução de bicarbonato de sódio (91 mg, 1,088 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (76 mg, 0,109 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 95°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometa- no/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (116e) (38 mg, 24% de rendimento) co- mo uma goma incolor; MS (ES+): 432,2 (M+1).
[001363] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (116f)
[001364] O composto 116f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116e) (35 mg, 0,081 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (4 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio hidratado (21 mg, 0,49 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (116f) (24 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco-sujo RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,45 (s, 2H); MS (ES+): 404,3 (M+1), 426,3 (M+Na); MS (ES-): 402,3 (M-1); pureza de HPLC: 90,05%. Esquema 117
[001365] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (117b)
[001366] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (117a)
[001367] O composto 117a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116d) (300 mg, 0,632 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (195 mg, 0,95 mmol), uma solução de bicarbonato de sódio (159 mg, 1,9 mmol) em água (0,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (133 mg, 0,19 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finali- zação, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (117a) (225 mg, 79% de rendimento) como uma goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 8,08 (m, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 4H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -122,29; MS (ES+): 450,20 (M+1).
[001368] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (117b)
[001369] O composto 117b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (117a) (200 mg, 0,445 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (114 mg, 2,67 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (117b) (91 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,48; MS (ES+): 422,1 (M+1); pureza de HPLC: 99,60%; Análise calculada para C24H20FNO3S●1,0 HCl●1,0 H2O: C,
60,56; H, 4,87; N, 2,94; Cl, 7,45; Encontrado: C, 60,69; H, 4,66; N, 2,95; Cl, 7,22. Esquema 118
[001370] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (118c)
[001371] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-isopropil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (118a)
[001372] O composto 118a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (109e) (0,9 g, 2,09 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,80 g, 3,14 mmol, número CAS: 73183-34-3), acetato de potássio (0,62 g, 6,27 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (0,26 g, 0,31 mmol) em dioxano anidro (30 ml) sob uma atmos- fera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH 9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(2- ((1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (118a) (0,6 g, 60% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 5,18 (s, 2H), 4,76 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 2,0 Hz, 12H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 479,4 (M+1).
[001373] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (118b)
[001374] O composto 118b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1-isopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (118a) (0,6 g, 1,26 mmol) em dioxano (10 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,216 ml, 1,885 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,13 g, 0,19 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,43 g, 3,14 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (118b) (0,3 g, 52% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,92 - 4,77 (m, 1H), 4,30 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 458,5 (M+1); MS (ES-): 492,5 (M+Cl). pureza HPLC: 96,70%.
[001375] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (118c)
[001376] O composto 118c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (118b) (0,15 g, 0,33 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma so- lução de hidróxido de sódio (0,07 g, 1,64 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (118c) (0,04 g, 27% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 3H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,84 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).; MS (ES+): 430,5 (M+1); MS (ES-): 428,5 (M-1), 464,5 (M+Cl). pureza de HPLC: 96,70%. Esquema 119
O
O Cl O HO
N N N
OH OH O O O O 23b O O
O
N O Br Br Br O DCAD, PPh3 119a 119b DCM 119c NaBH4
OH B OH N N
O O 6c
O O OH LiOH O NH2.HCl
O O Pd(PPh3)2Cl2 H2N H2N K2CO3 119d 119e
[001377] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2- b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (119e)
[001378] Etapa 1: Preparação de (7-bromofuro[3,2-b]piridin-5- il)metanol (119b)
[001379] O composto 119b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-
bromofuro[3,2-b]puridina-5-carboxílico (119a) (800 mg, 3,31 mmol, ad- quirido junto à PharmaBlock, PB95208) usando N-metilmorfolina (0,44 ml, 3,97 mmol) em THF (10 ml), cloroformato de isobutila (0,52 ml, 3,97 mmol) e NaBH4 (375 mg, 9,92 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização, (7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metanol (119b) (580 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H); MS (ES-): 226,0, 227,0 (M-1).
[001380] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (119c)
[001381] O composto 119c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7- bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metanol (119b) (380 mg, 1,67 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (481 mg, 1,83 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (330 mg, 1,83 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 673 mg, 1,83 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119c) (450 mg, 69% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 412,1, 414,1 (M+Na).
[001382] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119d)
[001383] O composto 119d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-
bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119c) (110 mg, 0,28 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (79 mg, 0,42 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (39,6 mg, 0,056 mmol) e K2CO3 (117 mg, 0,85 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2- b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119d) (95 mg, 81% de ren- dimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 3H, permutável com D2O), 8,13 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,2 (M+1); (ES-): 415,3 (M- 1); 451,2 (M+Cl).
[001384] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (119e)
[001385] O composto 119e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119d) (60 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (15 mg, 0,36 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2- b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (119e) (36 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 - 8,34
(m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,14 (s, 1H), 8,06 (dt, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,16 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H); MS (ES+): 389,4 (M+1); (ES-): 387,4 (M-1); 423,4 (M+Cl). Esquema 120
[001386] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (120c)
[001387] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(metoximetil)-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (120a)
[001388] O composto 120a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (96c) (3 g, 6,25 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (2,38 g, 9,37 mmol), acetato de potássio (1,84 g, 18,74 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,77 g, 0,94 mmol) em dioxano anidro (30 ml) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-(metoximetil)-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (120a) (1,8 g, 60% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,90 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,04 - 3,98 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,05 - 1,01 (m, 3H); MS (ES+): 503,4 (M+Na).
[001389] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (120b)
[001390] O composto 120b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (120a) (1334 mg, 2,78 mmol) em dioxano (10 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) 500 mg, 1,99 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (209 mg, 0,30 mmol) e uma solução de K2CO3 (823 mg, 5,95 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (120b) (455 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 3H, permutável com D2O), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,38 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F NMR (339 MHz, DMSO) δ -128,76; MS (ES+): 479,2 (M+1); 501,2 (M+Na); (ES-):
477,3 (M-1).
[001391] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (120c)
[001392] O composto 120c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (120b) (255 mg, 0,53 mmol) em MeOH/THF (8 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (56 mg, 1,33 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- ((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (120c) (140 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 3H, permutável com D2O), 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); RMN de 19F (339 MHz, DMSO) δ - 128,57; MS (ES+): 451,2 (M+1); (ES-): 449,3 (M-1). Esquema 121
[001393] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (121b)
[001394] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila
(121a)
[001395] O composto 121a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1-isopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (118a) (0,85 g, 1,79 mmol) em dioxano (10 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0,3 g, 1,19 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,13 g, 0,18 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,41 g, 2,98 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%] se- guida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (121a) (0,1 g, 18% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 475,5 (M+1); MS (ES-): 474,5 (M-1).
[001396] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (121b)
[001397] O composto 121b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (121a) (0,1 g, 0,210 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (44 mg, 1,05 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- ((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (121b) (0,04 g, 43% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,52 - 8,46 (bs, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,65 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,84 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 19 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,76; MS (ES+): 448,5 (M+1); MS (ES-): 446,5 (M-1), 482,5 (M+Cl). pureza de HPLC: 95,70%. Esquema 122
[001398] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (122b)
[001399] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (122a)
[001400] O composto 122a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115d) (500 mg, 1,091 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (336 mg, 1,636 mmol), uma solução de bicarbonato de sódio (275 mg, 3,27 mmol) em água (1 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (230 mg, 0,327 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 95°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2- (2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (122a) (147 mg) como uma goma amarela (147 mg, 31%). MS (ES+): 434,4 (M + 1).
[001401] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (122b)
[001402] O composto 122b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (122a) (147 mg, 0,339 mmol) em THF (7 ml) e MeOH (7 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (87 mg, 2,04 mmol) em água (7 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acético (122b)
[001403] (44 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,56 (s, 2H); MS (ES+): 406,4 (M+1), 428,4 (M+Na); MS (ES-): 404,5 (M-1); pureza de HPLC: 96,40%. Esquema 123
[001404] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (123d)
[001405] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (123b)
[001406] O composto 123b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115d) (500 mg, 1,09 mmol) em dioxano (10 ml) usando (4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc- butila (123a) (547 mg, 1,64 mmol; número CAS 1425334-54-8), uma solução de bicarbonato de sódio (275 mg, 3,27 mmol) em água (1 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (230 mg, 0,327 mmol) e aque- cimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 95°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((4-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (123b) (177 mg, 31%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 4H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 539,5 (M + Na); MS (ES-): 515,5 (M-1).
[001407] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (123c)
[001408] O composto 123c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (123b) (160 mg, 0,31 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,24 ml, 3,10 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DCM/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-
il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (123c) (136 mg, 83% de rendimento) como um goma marrom-claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,4 (M+1).
[001409] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (123d)
[001410] O composto 123d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (123c) (100 mg, 0,19 mmol) em THF (6 ml) e MeOH (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (62 mg, 1,44 mmol) em água (7 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acético (123d) (25 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,45 (s, 2H); MS (ES+): 389,4 (M+1); MS (ES-): 387,3 (M-1), 423,3 (M+Cl). Esquema 124
[001411] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (124g) e 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124h)
[001412] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-1-TOSIL-1H- indazol-6-carboxílico (124b)
[001413] O composto 124b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de ácido 4-bromo- 1H-indazol-6-carboxílico (124a) (1,00 g, 4,15 mmol; número CAS 885523-43-3) em DMF (25 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 0,332 g, 8,30 mmol), tosil-Cl (0,870 g, 4,56 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 4-bromo-1-tosil-1H-indazol-6-carboxílico (124b) (1,292 g, 79% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 395,0, 397,0 (M+2).
[001414] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-TOSIL-1H-indazol-6-
il)metanol (124c)
[001415] O composto 124c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-tosil-1H-indazol-6-carboxílico (124b) (1,28 g, 3,24 mmol) usando N- metilmorfolina (0,427 ml, 3,89 mmol) em THF (30 ml), cloroformato de isobutila (0,51 ml, 3,89 mmol) e NaBH4 (0,368 g, 9,72 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos de 0 a 100%], (4-bromo-1-TOSIL-1H-indazol-6-il)metanol (124c) (0,438 g, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 5,64 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H); MS (ES+): 403,1, 405,1 (M+Na); MS (ES-): 479,1, 481,1 (M+Cl), 415,1, 417,1 (M+Cl).
[001416] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-TOSIL-1H- indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124d)
[001417] O composto 124d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- TOSIL-1H-indazol-6-il)metanol (124c) (0,422 g, 1,107 mmol) em THF (25 ml) usando trifenilfosfina (0,377 g, 1,439 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,259 g, 1,439 mmol) e DIAD (0,280 ml, 1,439 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 25 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos de 0 a 100%], 2-(2-((4-bromo-1-TOSIL-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (124d) (0,406 g, 68% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; MS (ES+): 543,1, 545,1 (M+2).
[001418] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (124e)
[001419] O composto 124e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- TOSIL-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124d) (400 mg, 0,74 mmol) em dioxano (6 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (0,388 g, 1,104 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 0,736 ml, 2,208 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,062 g, 0,221 mmol) e Pd2(dba)3 (0,067 g, 0,074 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 25 g, eluindo com meta- nol em DCM de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (124e) (0,175 g, 35% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 710,3 (M+Na); MS (ES-): 722,2 (M+Cl).
[001420] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124f)
[001421] O composto 124f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (124e) (0,17 g, 0,247 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,29 ml, 3,71 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (124f) (0,061 g, 42% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,43 - 8,10 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
5,42 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 588,3 (M+1); MS (ES-): 622,4 (M+Cl).
[001422] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (124g)
[001423] O composto 124g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124f) (0,058 g, 0,099 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,493 ml, 0,987 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (124g) (0,027 g, 68% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,39 (s, 3H), 8,05 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 19 4,25 - 4,13 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,45; MS (ES+): 406,3 (M+1), 811,4 (2M+1); MS (ES-): 404,4 (M-1), 440,3 (M+Cl), 809,5 (2M-1); pureza de HPLC: 92,19%.
[001424] Etapa 7: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124h)
[001425] O composto 124h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 58, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-TOSIL-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124f) em THF (20 ml) usando fluoreto de tetrabutilamônio (1,415 g, 5,41 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-
indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124h) (0,014 g, 6% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H, permutável com D2O), 8,38 (s, 4H, permutável com D2O, 3H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,31 - 4,10 (m, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 19 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,55; MS (ES+): 434,4 (M+1); 456,3 (M+Na); MS (ES-): 468,4 (M+Cl); 901,6 (2M+Cl). Esquema 125
[001426] Preparação de ácido 2-(2-(8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (125c)
[001427] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (125a)
[001428] O composto 125a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxílico (102c) (0,350 g, 0,953 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(2-
aminofenil)acetato de etila (5e) (0,205 g, 1,143 mmol), DIPEA (0,830 ml, 4,76 mmol) e HATU (0,543 g, 1,429 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g eluindo com metanol em DCM de 0 a 20%), 2-(2-(8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (125a) (0,388 g, 77% de rendimen- to) como um xarope amarelo; MS (ES-): 527,4 (M-1).
[001429] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (125b)
[001430] O composto 125b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de
[001431] 2-(2-(8-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (125a) (0,371 g, 0,702 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,811 ml, 10,53 mmol). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6- carboxamido)fenil)acetato de etila (125b) (0,138 g, 46% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,63 (s, 3H), 8,57 - 8,50 (m, 2H), 8,25 - 8,12 (m, 2H), 8,07 - 7,92 (m, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 429,4 (M+1); MS (ES-): 463,3 (M+Cl).
[001432] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (125c)
[001433] O composto 125c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(8-(3-
(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acetato de etila (125b) (0,065 g, 0,152 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,379 ml, 0,758 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(8-(3- (aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]puridina-6-carboxamido)fenil)acético (125c) (0,027 g, 44% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (bs, 1H, permutável com D2O), 10,61 (s, 1H, permutável com D2O), 9,52 (s, 1H), 8,61 (s, 3H, permutável com D2O), 8,52 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,22 (m, 4H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 3,72 (s, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1); 801,5 (2M+1); MS (ES-): 399,3 (M-1); 799,5 (2M-1); pureza de HPLC: 98,60%. Esquema 126
[001434] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (126h)
[001435] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-
indazol-6-carboxilato de metila (126b) e 4-bromo-2-(ciclopropilmetil)- 2H-indazol-6-carboxilato de metila (126c)
[001436] Os compostos 126b e 126c foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do Esquema 109, a partir de 4-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metila (126a) (2,103 g, 8,24 mmol; número CAS 885518-47-8) em DMF usando (bromome- til)ciclopropano (1,201 ml, 12,37 mmol) e carbonato de potássio (2,279 g, 16,49 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em he- xano de 0 a 50%], 4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- carboxilato de metila (126b) (0,952 g, 37% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,39 - 1,21 (m, 1H), 0,56 - 0,36 (m, 4H) e 4-bromo-2- (ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxilato de metila (126c) (0,821 g, 32% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,55 - 1,32 (m, 1H), 0,67 - 0,44 (m, 4H).
[001437] Etapa 2: Preparação de ácido 4-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indazol-6-carboxílico (126d)
[001438] O composto 126d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxilato de metila (126b) (0,930 g, 3,01 mmol) em THF (5 ml) e metanol (10 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 6,02 ml, 12,03 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- carboxílico (126d)
[001439] (0,839 g, 95% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
8,16 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 - 1,19 (m, 1H), 0,56 - 0,45 (m, 2H), 0,45 - 0,35 (m, 2H); MS (ES+): 293,2 (M-2).
[001440] Etapa 3: Preparação de (4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indazol-6-il)metanol (126e)
[001441] O composto 126e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-carboxílico (126d) (0,821 g, 2,78 mmol) usando N-metilmorfolina (0,367 ml, 3,34 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (0,438 ml, 3,34 mmol) e NaBH4 (0,316 g, 8,35 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], (4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indazol-6-il)metanol (126e) (0,735 g, 94% de rendimento) como um xarope amarelo espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 5,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 - 1,21 (m, 1H), 0,53 - 0,43 (m, 2H), 0,42 - 0,34 (m, 2H); MS (ES+): 303,1 (M+Na).
[001442] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (126f)
[001443] O composto 126f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 (4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metanol (126e) (0,722 g, 2,57 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (0,741 g, 2,82 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,509 g, 2,82 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (1,037 g, 2,82 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 50%], 2-(2-((4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (126f) (1,01 g, 89% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 465,2, 467,2 (M+Na).
[001444] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (126g)
[001445] O composto 126g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (126f) (0,500 g, 1,128 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,255 g, 1,692 mmol), fosfato de tripo- tássio (1,3 M, 2,60 ml, 3,38 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,190 g, 0,677 mmol) e Pd2(dba)3 (0,207 g, 0,226 mmol) sob uma atmosfera de nitro- gênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 40%] seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (126g) (119 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H, permutável com D2O), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,41 - 1,20 (m, 1H), 1,06 - 0,93 (m, 3H), 0,56 - 0,34 (m, 4H); MS (ES+): 470,4 (M+1); 939,6 (2M+1); MS (ES-): 504,4 (M+Cl), 973,7 (2M+Cl); Análise calculada para C29H31N3O3∙HCl∙1,25H2O: C, 65,90; H, 6,58; Cl, 6,71; N, 7,95; Encontrado C, 65,92; H, 6,46; Cl, 7,14; N, 7,94.
[001446] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (126h)
[001447] O composto 126h foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (126g) (0,056 g, 0,119 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,298 ml, 0,596 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acético (126h) (0,016 g, 30% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (bs, 1H, permu- tável com D2O), 8,42 - 8,29 (m, 3H, permutável com D2O), 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 1H), 0,53 - 0,35 (m, 4H); MS (ES+): 442,3 (M+1); 883,5 (2M+1); MS (ES-): 440,4 (M-1); 476,3 (M+Cl), 881,7 (2M-1); pureza de HPLC: 94,67%. Esquema 127
[001448] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (127b)
[001449] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (127a)
[001450] O composto 127a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (126f)
(0,45 g, 1,015 mmol) em dioxano (6 ml) usando ácido 3-(aminometil)- 2-fluorofenilborônico (56a) (0,257 g, 1,523 mmol), fosfato de tripotássio (1,3 M, 2,342 ml, 3,05 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,171 g, 0,609 mmol) e Pd2(dba)3 (0,186 g, 0,203 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 40%] composto 127a (0,255 g, 52% de rendimento) como uma base livre, 120 mg desta base livre fo- ram submetidos a cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (127a) (44 mg, 37%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 3H, permutável com D2O), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,39 - 1,21 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,56 - 0,36 (m, 19 4H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,61; MS (ES+): 488,3 (M+1); 975,6 (2M+1); MS (ES-): 522,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,48%; Análise calculada para: C29H30FN3O3·2,0H2O·1,0HCl: C, 62,19; H, 6,30; N, 7,50; Encontrado: C, 62,22; H, 6,23; N, 7,54.
[001451] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (127b)
[001452] O composto 127b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (127a) (0,132 g, 0,271 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,677 ml, 1,354 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acético (127b) (0,050 g, 40% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1H, permu- tável com D2O), 8,44 (s, 3H, permutável com D2O), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,27 - 4,08 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,41 - 1,17 (m, 1H), 0,59 - 0,33 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,56; MS (ES+): 460,3 (M+1); 919,5 (2M+1); MS (ES-): 458,4 (M-1); 494,3 (M+Cl), 917,7 (2M-1); pureza de HPLC: 98,97%. Esquema 128
[001453] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (128g)
[001454] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6- carboxilato de metila (128a) e 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6- carboxilato de metila (128b)
[001455] Os compostos 128a e 128b foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do Esquema 109, a partir de 4-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metila (126a) (2,00 g, 8,30 mmol) em DMF usando iodometano (1,291 ml, 20,74 mmol) e carbonato de potássio (4,01 g, 29,0 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6- carboxilato de metila (128a) (1,003 g, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 - 8,33 (m, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) e 4- bromo-2-metil-2H-indazol-6-carboxilato de metila (128b) (0,591 g, 27% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,35 - 8,22 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
[001456] Etapa 2: Preparação de ácido 4-bromo-1-metil-1H-indazol- 6-carboxílico (128c)
[001457] O composto 128c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 4-bromo-1-metil- 1H-indazol-6-carboxilato de metila (128a) (1,655 g, 6,15 mmol) em THF (15 ml) e metanol (30 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 12,30 ml, 24,60 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, ácido 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico (128c) (1,479 g, 94% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,15 (s, 3H); MS (ES-): 255,1, 253,0 (M-2).
[001458] Etapa 3: Preparação de (4-bromo-1-metil-1H-indazol-6- il)metanol (128d)
[001459] O composto 128d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-metil-1H-indazol-6-carboxílico (128c) (1,43 g, 5,61 mmol) usando N- metilmorfolina (0,74 ml, 6,73 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila ((0,883 ml, 6,73 mmol) e NaBH4 (0,636 g, 16,82 mmol) em água (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], (4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metanol (128d) (1,21 g, 5,02 mmol, 90% de rendimento) como um óleo ama- relo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 5,41 (td, J = 5,8, 1,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H); MS (ES-): 241,1, 239,1 (M-2).
[001460] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128e)
[001461] O composto 128e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- metil-1H-indazol-6-il)metanol (128d) (1,2 g, 4,98 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (1,436 g, 5,48 mmol), 2-(2-hidroxifenil) aceta- to de etila (23b) (0,987 g, 5,48 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 2,010 g, 5,48 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, 40g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 100%], 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128e) (1,22 g, 3,03 mmol, 60,8% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 - 7,94 (m, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,10 - 3,99 (m, 5H), 3,67 (s, 2H), 1,08 (t, 3H); MS (ES+): 425,1 (M+Na); MS (ES-): 401,2
(M-2).
[001462] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128f)
[001463] O composto 128f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128e) (0,609 g, 1,510 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,383 g, 2,265 mmol), fosfato de tripotássio (1,3 M, 3,48 ml, 4,53 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,254 g, 0,906 mmol) e Pd2(dba)3 (0,277 g, 0,302 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 40%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128f) (0,358 g, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 - 8,36 (m, 3H), 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,62; MS (ES+): 448,3 (M+1); MS (ES-): 482,3 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,19%; Análise calculada para: C26H26FN3O3·0,25H2O·1,0HCl: C, 63,93; H, 5,67; Cl, 7,26; N, 8,60; Encontrado: C, 63,81; H, 5,77; Cl, 7,11; N, 8,62.
[001464] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (128g)
[001465] O composto 128g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3-
(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128f) (0,179 g, 0,40 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 1,0 ml, 2,0 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil- 1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (128g) (0,079 g, 47% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,44 (s, 3H, permutável com D2O), 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 4,09 (s, 19 3H), 3,63 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,58; MS (ES+): 420,3 (M+1); 839,5 (2M+1); MS (ES-): 418,3 (M-1); 454,3 (M+Cl), 837,6 (2M-1); pureza de HPLC: 98,76%; Análise calculada pa- ra: C24H22FN3O3·2,0H2O·1,05HCl: C, 58,38; H, 5,52; Cl, 7,54; N, 8,51; Encontrado: C, 58,32; H, 5,45; Cl, 7,76; N, 8,56. Esquema 129
O O HO
O O N OCH3 Cl O H3 C N N OH N 23b NaOH NaBH4 OH O H3 C N H3 C N Br DCAD, PPh3 Br N O DCM Br 128b 129a 129b
OH B
OH F 56a N NH2.HCl N O N O NaOH O H3C N H3 C N H3C N
O O OH Pd2(dba)3 Br O P(Cy)3 F O F O K3PO4 129c H2 N 129d H2N 129e
[001466] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (129e)
[001467] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-2-metil-2H-indazol- 6-carboxílico (129a)
[001468] O composto 129a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 4-bromo-2-metil- 2H-indazol-6-carboxilato de metila (128b) (1,2 g, 4,46 mmol) em THF (15 ml) e metanol (30 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 8,92 ml, 17,84 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carboxílico (129a) (1,06 g, 93% de ren- dimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 13,15 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 - 7,61 (m, 1H), 4,24 (s, 3H).
[001469] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-2-metil-2H-indazol-6- il)metanol (129b)
[001470] O composto 129b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 2-metil-2H-indazol-6-carboxílico (129a) (1,00 g, 3,92 mmol) usando N- metilmorfolina (0,517 ml, 4,70 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (0,618 ml, 4,70 mmol) e NaBH4 (0,445 g, 11,76 mmol) em água (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], (4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metanol (129b) (0,684 g, 72% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 - 8,24 (m, 1H), 7,65 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,15 (m, 1H), 5,43 - 5,22 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,34 - 4,02 (m, 3H).
[001471] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-2-metil-2H-indazol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (129c)
[001472] O composto 129c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-2- metil-2H-indazol-6-il)metanol (129b) (0,670 g, 2,78 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (0,802 g, 3,06 mmol), 2-(2-hidroxifenil) aceta- to de etila (23b) (0,551 g, 3,06 mmol) e di-(4-
clorobenzil)azodicarboxilato (1,122 g, 3,06 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 100%], 2-(2-((4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (129c) (0,681 g, 61% de rendimento) como um sólido ceroso branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,18 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+): 425,2, 427,2 (M+Na).
[001473] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (129d)
[001474] O composto 129d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-2- metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (129c) (0,655 g, 1,624 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,412 g, 2,436 mmol), fosfato de tripotássio (1,3 M, 3,75 ml, 4,87 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,273 g, 0,975 mmol) e Pd2(dba)3 (0,297 g, 0,325 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 40%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (129d) (0,458 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 3H, permutável o D2O), 8,43 - 8,35 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,73 - 7,51 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,17 (s, 5H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68
- 3,59 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -118,09; MS (ES+): 448,3 (M+1), 895,6 (2M+1); MS (ES-): 482,3 (M+Cl); Análise calculada para: C26H26FN3O3·1,75H2O·1,25HCl: C, 59,53; H, 5,91;Cl, 8,45; N, 8,01; Encontrado: C, 59,50; H, 5,69;Cl, 9,05;N, 8,01.
[001475] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (129e)
[001476] O composto 129e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (129d) (0,219 g, 0,489 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 1,223 ml, 2,447 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- metil-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (129e) (0,060 g, 29% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 - 8,49 (m, 3H, permutável com D2O), 8,44 - 8,38 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,27 - 19 4,08 (m, 5H), 3,59 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 117,96; MS (ES+): 420,3 (M+1); 839,5 (2M+1); MS (ES-): 454,3 (M+Cl), 837,7 (2M-1), 873,5 (2M+Cl); pureza de HPLC: 98,12%. Esquema 130
Br OH
B OH
HO RuPHOS
O 130a O Na2CO3 B(OH)2 Pd2(dba)3
O O HO 1d OH O
O OH O Cl 130b NaBH4 O O OH NHBoc O O PdCl2(PPh3)2 DIAD, PPh3 N O NHBoc K2CO3 THF Br NHBoc 15a 130d 130c
O O O O
O O O TFA NaOH O O
O O
OH NHBoc NH2 NH2 130f 130e 130g Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acético (130g) Etapa 1: Preparação de 2-(5-ciclopropil-2-hidroxifenil)acetato de etila (130b) A uma solução de 2-(5-bromo-2-hidroxifenil)acetato de etila (130a) (0,5 g, 1,93 mmol; número CAS 220801-65-0) em tolueno (20 ml), foi adici- onado ácido ciclopropil borônico (0,249 g, 2,89 mmol), diciclo- hexil(2’,6’-di-isopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0,090 g, 0,193 mmol), Pd2(dba)3 (0,088 g, 0,096 mmol) e uma solução de Na2CO3 (0,82 g, 7,72 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido a 100°C por 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura (50 ml), seca, filtra- da e evaporada até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em he- xanos de 0 a 40%] para proporcionar 2-(5-ciclopropil-2- hidroxifenil)acetato de etila (130b) (0,256 g, 1,162 mmol, 60,2% de rendimento) como um óleo amarelo espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 8,8, 8,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 1H), 1,17 (t, J
= 7,1 Hz, 3H), 0,91 - 0,74 (m, 2H), 0,62 - 0,42 (m, 2H).
[001477] Etapa 2: Preparação de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxílico (130c)
[001478] O composto 130c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de ácido 7- bromobenzofuran-5-carboxílico (15a) (3 g, 12,45 mmol) em dioxano (100 ml) usando ácido (3-((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenilborônico (1d) (4,38 g, 17,42 mmol), uma solução de carbonato de potássio (5,16 g, 37,3 mmol) em água (10 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,310 g, 1,867 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxílico (130c) (2,7 g, 7,35 mmol, 59,0% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES- ) 366,3 (M-1).
[001479] Etapa 3: Preparação de 3-(5-(hidroximetil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (130d)
[001480] O composto 130d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxílico (130c) (1,7 g, 4,63 mmol) usando N-metilmorfolina (0,610 ml, 5,55 mmol) em THF (40 ml), cloroformato de isobutila (0,729 ml, 5,55 mmol) e NaBH4 (0,525 g, 13,88 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização, 3- (5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (1,1 g, 3,11 mmol, 67,3% de rendimento) como um sólido branco;
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
[001481] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- ciclopropilfenil)acetato de etila (130e)
[001482] O composto 130e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,400 g, 1,132 mmol) em THF (15 ml) usando trifenilfosfina (0,327 g, 1,245 mmol), 2-(5-ciclopropil-2-hidroxifenil)acetato de etila (130b) (0,249 g, 1,132 mmol) e DIAD (0,252 g, 1,245 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], 2- (2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acetato de etila (130e) (0,113 mmol, 10% de rendimento) como um sólido ceroso amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 - 0,81 (m, 2H), 0,66 - 0,50 (m, 2H); MS (ES+): 578,4 (M+Na); MS (ES-): 590,4 (M+Cl).
[001483] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acetato de etila (130f)
[001484] O composto 130f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-
ciclopropilfenil)acetato de etila (130e) (0,062 g, 0,112 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,172 ml, 2,232 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acetato de etila (130f) (0,031 g, 61% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 456,3 (M+1).
[001485] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acético (130g)
[001486] O composto 130g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acetato de etila (130f) (0,030 g, 0,066 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,165 ml, 0,329 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-ciclopropilfenil)acético (130g) (0,008 g, 28% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,36 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,13 - 8,05 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 - 7,50 (m, 3H), 7,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 - 6,88 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,93 - 1,76 (m, 1H), 0,94 - 0,80 (m, 2H), 0,69 - 0,46 (m, 2H); MS (ES+): 428,3 (M+1), 855,5 (2M+1); MS (ES-): 426,4 (M-1), 462,3 (M+Cl). Esquema 131
[001487] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil- 1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (131b)
[001488] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (131a)
[001489] O composto 131a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128e) (0,750 g, 1,860 mmol) em dioxano (30 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (0,453 g, 2,418 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 0,196 g, 0,279 mmol) e uma solução de carbonato de potássio (0,771 g, 5,58 mmol) em água (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 100%], base de composto 131a (0,395 g, 49% de rendimento) como um sólido branco-sujo. A base livre (216 mg) foi submetida a purifica- ção adicional por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H- indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (131a) (0,215 mg, 89% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,31 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS
(ES+): 430,4 (M+1), 859,9 (2M+1); MS (ES-): 464,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 98,8%.
[001490] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (131b)
[001491] O composto 131b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (131a) (0,175 g, 0,407 mmol) em THF (2 ml) e metanol (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (0,051 g, 1,22 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (131b) (0,102 g, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,37 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,30 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,64 (s, 2H); MS (ES+): 402,2 (M+1), 803,8 (2M+1); MS (ES-): 400,5 (M-1), 436,4 (M+Cl), 801,8 (2M-1); pureza de HPLC: 97,33%; Análise calculada pa- ra C24H23N3O3·2H2O·1,25HCl: C, 59,67; H, 5,89; Cl, 9,17; N, 8,70; En- contrado: C, 59,63; H, 5,53; Cl, 9,64; N, 8,76. Esquema 132
[001492] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (132b)
[001493] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-
2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (132a)
[001494] O composto 132a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (120a) (600 mg, 1,25 mmol) em dioxa- no (6 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (267 mg, 1,874 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (132 mg, 0,19 mmol) e uma solução de K2CO3 (432 mg, 3,12 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] segui- da por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2- ((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (132a) (223 mg, 39% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 3H, permutável com D2O), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,30 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 461,5 (M+1); (ES-): 495,5 (M+Cl).
[001495] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (132b)
[001496] O composto 132b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (132a) (156 mg, 0,34 mmol) em MeOH/THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-
hidratado (43 mg, 1,02 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (132b) (105 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,47 (s, 3H, permutável com D2O), 8,04 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,33 - 4,29 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); MS (ES+): 433,2 (M+1); (ES-): 431,3 (M-1). Esquema 133
[001497] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (133c)
[001498] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (133a)
[001499] O composto 133a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (50c) (0,78 g, 1,94 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,74 g, 2,91 mmol), acetato de potássio (0,57 g, 5,82 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,24 g, 0,29 mmol) em dioxano anidro (12 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (133a) (0,58 g, 67% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 450,4 (M+1), 472,5 (M+Na).
[001500] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (133b)
[001501] O composto 133b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (133a) (0,65 g, 1,45 mmol) em dioxano (6 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,22 ml, 1,88 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,15 g, 0,22 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,50 g, 3,62 mmol) em água (0,8 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (133b) (0,1 g, 16% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 430,5 (M+1); MS (ES-): 428,5 (M-1).
[001502] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (133c)
[001503] O composto 133c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(2-
(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (133b) (0,1 g, 0,23 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio mono-hidratado (0,05 g, 1,16 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (133c) (0,04 g, 39% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 3H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 402,4 (M+1); MS (ES-): 400,5 (M-1), 436,4 (M+Cl). pureza de HPLC: 98,98%. Esquema 134
[001504] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (134b)
[001505] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (134a)
[001506] O composto 134a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119c) (120 mg, 0,31 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (95 mg, 0,46 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (43 mg, 0,062 mmol) e K2CO3 (127 mg,
0,92 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (134a) (102 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 3H, permutável com D2O), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 19 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 117,89; MS (ES+): 435,2 (M+1); (ES-): 433,3 (M-1).
[001507] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (134b)
[001508] O composto 134b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (134a) (60 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio mono-hidratado (15 mg, 0,36 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (134b) (50 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H, permutável com D2O), 8,46 - 8,34 (m, 4H, permutável com D2O, 3H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s,
2H), 4,19 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 407,2 (M+1); (ES-): 405,3 (M-1). Esquema 135
[001509] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (135c)
[001510] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (135a)
[001511] O composto 135a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128e) (700 mg, 1,736 mmol) em dioxano (30 ml) usando (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (123a) (1,160 g, 3,47 mmol), K2CO3 (0,720 g, 5,21 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,183 g, 0,260 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (135a) (0,539 g, 59% de rendimento)
como um sólido branco; MS (ES+): 553,5 (M+Na); MS (ES-): 529,6 (M- 1).
[001512] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (135b)
[001513] O composto 135b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (135a) (0,523 g, 0,986 mmol) em DCM (30 ml) usando TFA (0,759 ml, 9,86 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, sal TFA de composto 135b (0,537 g, 100% de rendimento) como um sólido ceroso amarelo. 239 mg deste sal TFA de 135b foram sub- metidos a purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (135b) (0,073 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 - 8,74 (m, 1H), 8,43 (s, 3H, permutável com D2O), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,34 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 431,4 (M+1), 861,8 (2M+1); MS (ES-): 465,5 (M+Cl); pureza de HPLC: 97,33%.
[001514] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (135c)
[001515] O composto 135c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (135b) (0,238 g, 0,437 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (8 ml)
usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,092 g, 2,185 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna de fase rever- sa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (135c) (0,092 g, 0,229 mmol, 52,3% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1 H, permutável com D2O), 8,81 - 8,72 (m, 1H), 8,44 (s, 3H, permutável com D2O), 8,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,38 - 4,30 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,65 (s, 2H); MS (ES+): 403,4 (M+1), 805,7 (2M+1); MS (ES-): 401,4 (M-1), 437,4 (M+Cl), 803,7 (2M-1); pureza de HPLC: 94,73%; Análise calculada pa- ra: C23H22N4O3·2,0H2O·2,0HCl: C, 54,02; H, 5,52; Cl, 13,87; N, 10,96; Encontrado: C, 53,79; H, 5,52; Cl, 13,62; N, 10,90. Esquema 136
[001516] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (136e)
[001517] Etapa 1: Preparação de (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5- il)metanol (136b)
[001518] O composto 136b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-bromo- 4-fluorobenzofuran-5-carboxílico (136a) (900 mg, 3,47 mmol, adquirido junto à PharmaBlock, PB95207) usando N-metilmorfolina (0,44 ml, 3,97 mmol) em THF (10 ml), cloroformato de isobutila (0,55 ml, 4,17 mmol) e NaBH4 (394 mg, 10,42 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], (7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (760 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (dt, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 6,4, 0,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 19 1H), 5,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 - 4,57 (m, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,62.
[001519] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136c)
[001520] O composto 136c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (760 mg, 3,10 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (895 mg, 3,41 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (615 mg, 3,41 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 1253 mg, 3,41 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136c) (758mg, 60% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,63; MS (ES+): 407,0 e 409,0
(M+1).
[001521] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136d)
[001522] O composto 136d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136c) (120 mg, 0,29 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (83 mg, 0,44 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (41 mg, 0,059 mmol) e K2CO3 (122 mg, 0,88 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136d) (98 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,32 (s, 3H, permutável com D2O), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 6,93 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,86 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 19 2H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 124,64; MS (ES+): 434,1 (M+1).
[001523] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (136e)
[001524] O composto 136e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136d) (60 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (15 mg, 0,36 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (136e) (28 mg, 50% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H, permutável com D2O), 8,42 (s, 3H, permutável com D2O), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 2H), 7,33 - 7,13 (m, 4H), 6,92 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,22 - 4,03 (m, 2H), 19 3,55 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,69; MS (ES+): 406,2 (M+1); (ES-): 404,2 (M-1). Esquema 137
[001525] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (137b)
[001526] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (137a)
[001527] O composto 137a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136c) (140 mg, 0,34 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2- fluorofenil)borônico (56a) (106 mg, 0,52 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (48 mg, 0,069 mmol) e K2CO3 (143 mg, 1,03 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (137a) (112 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 3H, permutável com D2O), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,65 (td, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 0,92 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,67, -123,58; MS (ES+): 452,2 (M+1); pureza de HPLC: 96,40%.
[001528] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (137b)
[001529] O composto 137b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (137a) (75 mg, 0,17 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (17 mg, 0,42 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (137b) (41 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H, permutável com D2O), 8,55 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,58 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 4H), 6,92 (td, J = 19 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,52 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,47, -123,58; MS (ES+): 424,2 (M+1); (ES- ): 422,2 (M-1). Esquema 138
[001530] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (138f)
[001531] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (138a)
[001532] O composto 138a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (76c) (9,2 g, 15,85 mmol) em dioxano (80 ml) usando ácido (3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (1d) (7,92 g, 23,77 mmol), uma solução de carbonato de potássio (6,57 g, 47,5 mmol) em água (30 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,11 g, 1,59 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)- 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (138a) (9,1 g, 13,79 mmol, 87% de rendimento) como um óleo amarelo.
[001533] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138b)
[001534] O composto 138b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 58 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (138a) (9,1 g, 13,79 mmol) em THF (60 ml) usando TBAF (1 M em THF) (17,2 ml, 17,24 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138b) (5,58 g, 74% de rendimento) co- mo um semissólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,60 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001535] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c)
[001536] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138b) (2,39 g, 4,38 mmol) em DCM (50 ml) a 0°C, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,38 ml, 4,82 mmol) e TEA (0,92 ml, 6,57 mmol). A mistura foi agitada por 1 h a 0°C e deixada amornar até RT e agitada por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com salmoura (2x), seca, filtrada e concen- trada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de co-
luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%] para proporcionar 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (clorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c) (2,2 g, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 586,3 (M+Na).
[001537] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138d)
[001538] Uma solução de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c) (400 mg, 0,71 mmol) e metana- mina (2 M em THF, 7,0 ml, 14,18 mmol) foi aquecida a 80°C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] para proporcionar 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- ((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (138d) (320 mg, 81% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 559,3 (M+1).
[001539] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (138e)
[001540] O composto 138e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138d) (320 mg, 0,57 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,88 ml, 11,46 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138e) (220 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 2H, permutável com D2O), 8,57 (s, 3H, permutável com D2O), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 459,2 (M+1); (ES-): 457,3 (M-1).
[001541] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (138f)
[001542] O composto 138f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138e) (144 mg, 0,31 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (33 mg, 0,79 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acético (138f) (69 mg, 51% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 9,83 (s, 2H, permutável com D2O), 8,65 (s, 3H, permu- tável com D2O), 8,26 (s, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,29 - 7,14 (m, 3H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (s, 3H); MS (ES+): 431,2 (M+1); (ES-): 429,3 (M-1). Esquema 139
[001543] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (morfolinometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (139c)
[001544] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (139a)
[001545] O composto 139a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c) (500 mg, 0,89 mmol) e morfolina (0,77 ml, 8,86 mmol) em ACN (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (139a) (400 mg, 73% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,33 - 7,19 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 2,49 - 2,43 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 615,3 (M+1).
[001546] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (morfolinometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (139b)
[001547] O composto 139b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (139a) (400 mg, 0,65 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (1,0 ml, 13,01 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (139b) (202 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H, permutável com D2O), 8,70 (s, 3H, permutável com D2O), 8,29 (s, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,17 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 - 3,85 (m, 6H), 3,64 (s, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,13 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 515,3 (M+1); (ES-): 513,3 (M- 1).
[001548] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (139c)
[001549] O composto 139c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (139b) (154 mg, 0,30 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio mono-hidratado (32 mg, 0,75 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (morfolinometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (139c) (70 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H, permutável com D2O), 8,62 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,18 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 - 3,77 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,11 (m, 2H); MS (ES+): 487,2 (M+1); (ES-): 485,3 (M-1). Esquema 140
[001550] Preparação de ácido 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (140c)
[001551] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (140a)
[001552] O composto 140a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c) (350 mg, 0,62 mmol) e imidazol (211 mg, 3,10 mmol) em ACN (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (140a) (280 mg, 76% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 596,3 (M+1).
[001553] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (140b)
[001554] O composto 140b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 2-(2-((2-((1H-imidazol-1- il)metil)-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila(140a) (280 mg, 0,47 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,72 ml, 9,40 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, elu- indo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((2-((1H-imidazol-1- il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (140b) (133 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 15,11 (s, 1H, permutável com D2O), 9,55 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (s, 3H, permutável com D2O), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 6,7, 1,9 Hz,
1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 496,2 (M+1); (ES-): 494,3 (M-1).
[001555] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((2-((1H-imidazol-1- il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (140c)
[001556] O composto 140c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 2-(2-((2-((1H-imidazol-1- il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (140b) (85 mg, 0,17 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usan- do uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (18 mg, 0,43 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((2-((1H- imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (140c) (37 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 15,00 (s, 1H, permutável com D2O), 9,50 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 3H, permutável com D2O), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,94 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 3H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,95 - 6,79 (m, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6,0 Hz, 3H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 468,2 (M+1); (ES-): 466,3 (M-1). Esquema 141
[001557] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (141c)
[001558] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (141a)
[001559] O composto 141a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c) (350 mg, 0,62 mmol) e dimetila- mina (2 M em THF, 1,6 ml, 3,10 mmol) em ACN (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], 2- (2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- ((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (141a) (260 mg, 73% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 2,23 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 573,3 (M+1).
[001560] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (141b)
[001561] O composto 141b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (141a) (260 mg, 0,45 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,70 ml, 9,08 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (141b) (215 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 300 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H, permutável com D2O), 8,67 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,25 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 473,3 (M+1); (ES-): 471,3 (M-1).
[001562] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (141c)
[001563] O composto 141c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (141b) (155 mg, 0,33 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (34 mg, 0,82 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (141c) (89 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,63 (s, 3H, permutável com D2O), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,81 (d, J = 4,3 Hz, 6H); MS (ES+): 445,2 (M+1); (ES-): 443,3 (M-1). Esquema 142
[001564] Preparação de ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-3-il)acético (142d)
[001565] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (142b)
[001566] O composto 142b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c) (150 mg, 0,388 mmol) em DMF (8 ml) usando 2-(4- aminotiofen-3-il)acetato de etila (142a) (223 mg, preparado de acordo com o procedimento relatado por Kenda, Benoit et al; no Pedido Inter- nacional PCT 2008132139, 06 de novembro de 2008; número CAS 1076191-69-6), DIPEA (0,338 ml, 1,941 mmol) e HATU (369 mg, 0,971 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)], 2-(4-(2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (142b) (180 mg, 84% de rendimento) como uma goma amare- la; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,43 - 8,39 (m, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 1H), 7,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 3H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 19 2H), 1,41 (s, 9H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,38; MS (ES+): 576,4 (M+Na); MS (ES-): 552,4 (M-1).
[001567] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (142c)
[001568] O composto 142c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (142b) (170 mg, 0,307 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,95 ml, 12,28 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1), 2-(4-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (142c) (152 mg) como um sóli- do amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,48 - 8,41 (m, 1H), 8,39 (dd, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 3H), 7,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,05 (q, J = 19 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,62; MS (ES+): 454,3 (M+1) e 476,3 ( M+Na).
[001569] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-3-il)acético
(142d)
[001570] O composto 142d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(4-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (142c) (110 mg, 0,243 mmol) em THF/MeOH (20 ml, 1:1) usando hidróxido de lítio hidratado (62 mg, 1,455 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(4- (2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-3-il)acético (142d) (35 mg, 37% por duas etapas) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,55 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -114,80; MS (ES+): 426,2 (M+1); MS (ES-): 424,3 (M-1); pureza de HPLC: 99,74%. Esquema 143
[001571] Preparação de ácido 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)furan-2-il)acético (143g)
[001572] Etapa 1: Preparação de 2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)furan-2-il)acetato de metila (143c)
[001573] A uma solução de ácido 2-(2-metóxi-2-oxoetil)furan-3- carboxílico (143a) (900 mg, 4,64 mmol; número CAS 1479004-17-5) em THF (30 ml), foram adicionados trietilamina (0,647 ml, 4,64 mmol) e fosforazidato de difenila (1,035 ml, 4,64 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro e concentrada a vácuo para proporcionar 2-(3-(azidocarbonil)furan-2-il)acetato de metila (143b) (970 mg), que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[001574] Uma solução de 2-(3-(azidocarbonil)furan-2-il)acetato de metila (143b) (970 mg, 4,64 mmol) em tolueno (30 ml) foi refluxada por 0,5 h. A mistura de reação foi resfriada à RT e adicionados 2- metilpropan-2-ol (2,66 ml, 27,8 mmol), trietilamina (1,293 ml, 9,28 mmol) seguidos por aquecimento em refluxo por 2 h. A mistura de rea- ção foi resfriada à RT e diluída com acetato de etila (150 ml) e água (75 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila (75 ml). Os extratos combinados foram lava- dos com salmoura (75 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica com gel hexanos/acetato de etila (1:0 a 4:1, então 1:1) para proporcionar 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)furan-2-il)acetato de me- tila (143c) (756 mg, 64% por duas etapas) como uma goma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES-): 254,3 (M-1).
[001575] Etapa 2: Preparação de 2-(3-aminofuran-2-il)acetato de me- tila (143d)
[001576] O composto 143d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)furan-2-il)acetato de metila (143c) (400 mg, 1,567 mmol) em DCM (25 ml) usando TFA (2,415 ml, 31,3 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(3-aminofuran-2-il)acetato de metila (143d) (614 mg) como uma goma marrom-escuro, que foi usado como tal pa- ra a etapa seguinte.
[001577] Etapa 3: Preparação de 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)furan-2-il)acetato de metila (143e)
[001578] O composto 143e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c) (115 mg, 0,298 mmol) em DMF (6 ml) usando 2-(3- aminofuran-2-il)acetato de metila (143d) (175 mg), DIPEA (0,259 ml, 1,488 mmol) e HATU (283 mg, 0,744 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)furan-2-il)acetato de metila (143e) (18 mg,12%) como uma goma amarela; MS (ES+): 524,4 (M+1) e 546,3 (M + Na); MS (ES-): 522,3 (M-1) e 558, 4 (M+Cl).
[001579] Etapa 4: Preparação de 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)furan-2-il)acetato de metila (143f)
[001580] O composto 143f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)furan-2-il)acetato de metila (143e) (18 mg, 0,034 mmol) em DCM (6 ml) usando TFA (0,318 ml, 4,13 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(3-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)furan-2-il)acetato de metila (143f) (14 mg, 96%) como uma goma amarela; MS (ES+): 424,2 (M+1) e 446,3 (M+Na).
[001581] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)furan-2-il)acético (143g)
[001582] O composto 143g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)furan-2-il)acetato de metila (143f) (14 mg, 0,033 mmol) em THF/MeOH (4 ml cada) usando hidróxido de lítio hidratado (9 mg, 0,198 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica com diclorometa- no/metanol (1:0 a 9:1)], ácido 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)furan-2-il)acético (143g) (11 mg, 81%) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 - 8,03 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,30 19 - 7,23 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,05 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -113,61; MS (ES+): 410,27 (M+1) e 432, 28 (M+Na); MS (ES-): 408,34 (M-1); pureza de HPLC: 92,67%. Esquema 144
[001583] Preparação de ácido 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-2-il)acético
(144d)
[001584] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (144b)
[001585] O composto 144b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (34c) (140 mg, 0,362 mmol) em DMF (8 ml) usando 2-(3- aminotiofen-2-il)acetato de metila (144a) (120 mg, 0,701 mmol, prepa- rado de acordo com o procedimento relatado por Kenda, Benoit et al; no Pedido Internacional 2008132139, 06 de novembro de 2008; núme- ro CAS 22288-78-4), DIPEA (0,244 ml, 1,402 mmol) e HATU (266 mg, 0,701 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)], 2-(3-(2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (144b) (102 mg, 52%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,41 - 8,37 (m, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 5H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,40 (s, 19 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,32; MS (ES+): 540,3 (M + 1), MS (ES-): 538,4 (M-1).
[001586] Etapa 2: Preparação de 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (144c)
[001587] O composto 144c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (144b) (85 mg, 0,158 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,485 ml, 6,30 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(3-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (144c) (109 mg) como um sólido amarelo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,47 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 3H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,62 (s, 3H); MS (ES+): 440,3 (M+1) e 462,3 (M+Na).
[001588] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)tiofen-2-il)acético (144d)
[001589] O composto 144d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (144c) (79 mg, 0,180 mmol) em THF/MeOH (8 ml, cada) usando hidróxido de lítio hidratado (46 mg, 1,08 mmol) em água (8 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(3-(2- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)tiofen-2-il)acético (144d) (43 mg, 89% por duas etapas) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 19 3,43 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,88; MS (ES+): 426,2 (M+1); pureza de HPLC: 95,25%. Esquema 145
[001590] Preparação de ácido 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3- c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acético (145c)
[001591] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(7-clorofuro[2,3-c]puridina-5- carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (145a)
[001592] O composto 145a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxílico (28a) (140 mg, 0,673 mmol) em DMF usando 2-(4-aminotiofen-3-il)acetato de etila (142a) (387 mg), DIPEA (0,586 ml, 3,37 mmol) e HATU (640 mg, 1,683 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)], 2-(4-(7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (145a) (168 mg, 68%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 387,1 e 389,1 (M+Na), MS (ES-): 363,2 e 365,2 (M - 1).
[001593] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (145b)
[001594] O composto 145b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(4-(7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (145a) (100 mg, 0,274 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (77 mg, 0,411 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 0,155 ml, 0,466 mmol), triciclo-hexilfosfina (46 mg, 0,164 mmol) e Pd2(dba)3 (75 mg, 0,082 mmol) sob uma atmos- fera de Ar e aquecimento a 125°C por 2 h num micro-ondas. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(4-(7- (3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3- il)acetato de etila (145b) (52 mg, 44%) como uma goma marrom. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 - 8,32 (m, 1H), 7,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 436,3 (M + 1), MS (ES-): 434,3 (M - 1).
[001595] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acético (145c)
[001596] O composto 145c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(4-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acetato de etila (145b) (52 mg, 0,119 mmol) em THF/MeOH (5 ml, cada) usan- do hidróxido de lítio hidratado (31 mg, 0,72 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3- c]puridina-5-carboxamido)tiofen-3-il)acético (145c) (47 mg, 97%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,48 - 8,44 (m, 3H), 7,76 (d,
J = 3,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,37 (s, 2H); MS (ES+): 408,2 (M + 1) e 430,2 (M + Na); pureza de HPLC: 94,80%. Esquema 146
[001597] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil- 1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (146g)
[001598] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-1-tosil-1H-indol-5- carboxilato de metila (146b)
[001599] O composto 146b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 7-bromo-1H- indol-5-carboxilato de metila (146a) (0,6 g, 2,361 mmol; número CAS 885523-35-3) em DMF (9,5 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 0,236 g, 5,90 mmol) e tosil-Cl (0,540 g, 2,83 mmol). Isto gerou, após finalização, 7-bromo-1-tosil-1H-indol-5-carboxilato de metia (146b) (0,83 g, 86% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado que foi usado como tal na etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
[001600] Etapa 2: Preparação de ácido 7-bromo-1-tosil-1H-indol-5- carboxílico (146c)
[001601] O composto 146c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 7-bromo-1-tosil- 1H-indol-5-carboxilato de metila (146b) (800 mg, 1,960 mmol) em MeOH/THF (30 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (329 mg, 7,84 mmol) em água (30 ml). Isto gerou, após finali- zação, ácido 7-bromo-1-tosil-1H-indol-5-carboxílico (146c) (738 mg, 96%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H); MS (ES-): 392,1 e 394,1 (M-1).
[001602] Etapa 3: Preparação de (7-bromo-1-tosil-1H-indol-5- il)metanol (146d)
[001603] O composto 146d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-bromo- 1-tosil-1H-indol-5-carboxílico (146c) (218 mg, 0,553 mmol) usando N- metilmorfolina (0,073 ml, 0,664 mmol) em THF (10 ml), cloroformato de isobutila (0,087 ml, 0,664 mmol) e NaBH4 (63 mg, 1,659 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização, (7-bromo-1-tosil-1H-indol-5- il)metanol (146d) (251 mg) como uma goma incolor, que foi usado co- mo tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 402,1 (M+Na), MS (ES-): 378,2 e 380,2 (M-1).
[001604] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromo-1-tosil-1H-indol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (146e)
[001605] O composto 146e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-1-tosil- 1H-indol-5-il)metanol (146d) (179 mg, 0,995 mmol) em DCM (5 ml)
usando trifenilfosfina (189 mg, 0,719 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,739 g, 4,1 mmol) e uma solução de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (264 mg, 0,719 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(2-((7-bromo-1-tosil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (146e) (190 mg, 63% por duas etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 3H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001606] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1- tosil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (146f)
[001607] O composto 146f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-1- tosil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (146e) (180 mg, 0,332 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (93 mg, 0,498 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M, 0,188 ml, 0,564 mmol), triciclo-hexilfosfina (55,8 mg, 0,199 mmol) e Pd2(dba)3 (91 mg, 0,100 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 2 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (146f) (74 mg, 39%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 - 6,99 (m, 12H), 6,95 - 6,83 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 569,3 (M+1), MS (ES-): 567,5 (M-1).
[001608] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 1-tosil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (146g)
[001609] O composto 146g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-1-tosil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (146f) (37 mg, 0,065 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,325 ml, 0,651 mmol, 2 M aquoso) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1, então 3:2)], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil-1H-indol-5- il)metóxi)fenil)acético (146g) (12 mg, 34%) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,00 (m, 8H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 6,80 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 541,3 (M+1). Esquema 147
[001610] Preparação de ácido 2-(3-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3- c]puridina-5-carboxamido)tiofen-2-il)acético (147c)
[001611] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(7-clorofuro[2,3-c]puridina-5- carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (147a)
[001612] O composto 147a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxílico (28a) (100 mg, 0,481 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(3-aminotiofen-2-il)acetato de metila (144a) (140 mg, 0,817 mmol), DIPEA (0,335 ml, 1,923 mmol) e HATU (366 mg, 0,962 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(3-(7-clorofuro[2,3-c]puridina-5- carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (147a) (112 mg, 66%) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); MS (ES+): 373,1 (M+Na), MS (ES-): 349,1 (M-1).
[001613] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(3-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-2-il)acético (147c)
[001614] O composto 147c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(7- clorofuro[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-2-il)acetato de metila (147a) (0,108 g, 0,308 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (0,070 g, 0,462 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 0,711 ml, 0,924 mmol), triciclo- hexilfosfina (0,052 g, 0,185 mmol) e Pd2(dba)3 (0,056 g, 0,062 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 8 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 40%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (3-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-2- il)acetato de metila (147b) (0,027 g, 0,064 mmol, 21% de rendimento); MS (ES+): 422,2 (M+1); MS (ES-): 456,3 (M+Cl) e ácido 2-(3-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[2,3-c]puridina-5-carboxamido)tiofen-2-il)acético (147c) (0,012 g, 10% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H, permutável com D2O), 10,60 (s, 1H, permutável com D2O), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,56 (m, 1H), 8,52 (s,
1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 - 8,37 (m, 3H, permutável com D2O), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,10 (m, 2H), 3,89 (s, 2H); MS (ES+): 408,2 (M+1); MS (ES-): 406,3 (M-1); 442,2 (M+Cl), 813,4 (2M- 1). Esquema 148
[001615] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (148e)
[001616] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-carboxílico (148a)
[001617] O composto 148a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 4-bromo-1H- indol-6-carboxilato de metila (109a) (15 g, 59,0 mmol) em DMF (50 ml) usando NaH (60% em óleo mineral) (5,90 g, 148 mmol) e (bromome- til)ciclopropano (16,69 ml, 177 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 50%], ácido 4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxílico (148a) (10 g, 58% de rendi- mento) como um sólido branco; MS (ES-): 292,2, 294,2 (M-1).
[001618] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-6-il)metanol (148b)
[001619] O composto 148b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxílico (148a) (15 g, 51,0 mmol) usando N-metilmorfolina (6,73 ml, 61,2 mmol) em THF (100 ml), cloro- formato de isobutila (8,04 ml, 61,2 mmol) e NaBH4 (5,79 g, 153 mmol) em água (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 100%], (4-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)metanol (148b) (9,7 g, 68% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 - 1,11 (m, 1H), 0,57 - 0,32 (m, 4H); MS (ES+): 280,1 (M+1).
[001620] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148c)
[001621] O composto 148c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de ((4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metanol (148b) (2,51 g, 13,92 mmol) em tolueno (30 ml) usando trifenilfosfina (3,65 g, 13,92 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) 2,51 g, 13,92 mmol) e uma solução de (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (3,51 g, 13,92 mmol) em tolueno (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10% por 40 min, então 10% a 50%], 2-(2-((4- bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148c) (1,68 g, 36% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,09 - 4,01 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,54 - 0,34 (m, 4H); MS (ES+): 442,3, 444,3
(M+1); MS (ES-): 440,1, 442,0 (M-1).
[001622] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148d)
[001623] O composto 148d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148c) (0,64 g, 1,45 mmol) em dioxano (7 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,41 g, 2,17 mmol), K2CO3 (0,60 g, 4,34 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,15 g, 0,22 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 4 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148d) (0,26 g, 38% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 4H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,37 - 1,13 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,56 - 0,34 (m, 4H).; MS (ES+): 469,5 (M+1); MS (ES-): 503,4 (M+Cl).
[001624] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (148e)
[001625] O composto 148e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148d)
[001626] (0,16 g, 0,34 mmol) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,07 g, 1,71 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (148e) (0,07 g, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,44 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,62 - 7,46 (m, 3H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 - 4,04 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 1,36 - 1,19 (m, 1H), 0,57 - 0,29 (m, 4H).; MS (ES+): 441,4 (M+1); MS (ES-): 439,4 (M-1), 475,4 (M+Cl). pureza de HPLC: 88,53%. Esquema 149
[001627] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (149b)
[001628] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (149a)
[001629] O composto 149a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148c) (0,64 g, 1,45 mmol) em dioxano (7 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,45 g, 2,17 mmol), K2CO3 (0,60 g, 4,34 mmol) em água (0,7 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,15 g, 0,22 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica
(24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (149a) (0,36 g, 51% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,90 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 19 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,57 - 0,35 (m, 4H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,84; MS (ES+): 487,4 (M+1); MS (ES-): 521,5 (M+Cl). pureza HPLC: 96,57%.
[001630] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (149b)
[001631] O composto 149b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (149a) (0,24 g, 0,49 mmol) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,10 g, 2,47 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (149b) (0,08 g, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,35 - 1,19 (m, 1H), 0,56 - 0,34 (m, 4H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,79; MS (ES+): 459,4 (M+1); MS (ES-): 457,3 (M-1), 493,4 (M+Cl). pureza de HPLC: 92,06%. Esquema 150
[001632] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (150b)
[001633] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (150a)
[001634] O composto 150a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (133a) (0,65 g, 1,45 mmol) em dioxano (6 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0,30 g, 1,21 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,13 g, 0,18 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,42 g, 3,01 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%] se- guida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (150a) (0,12 g, 22% de rendimento) co- mo um sólido amarelo; MS (ES+): 448,5 (M+1).
[001635] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (150b)
[001636] O composto 150b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(2-
(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (150a) (0,12 g, 0,27 mmol) em MeOH/THF (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de sódio (0,05 g, 1,34 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (150b) (0,03 g, 23% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,46 (bs, 4H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,37 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 420,4 (M+1), 442,3 (M+Na); MS (ES-): 418,4 (M-1), 454,4 (M+Cl). pureza de HPLC: 92,20%. Esquema 151
[001637] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (151c)
[001638] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (151a)
[001639] O composto 151a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (128e) (2,00 g, 4,96 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (1,889 g, 7,44 mmol), acetato de potássio (1,460 g, 14,88 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,608 g, 0,744 mmol) em dioxano anidro (30 ml) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (151a) (1,105 g, 50% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 451,5 (M+1), 473,5 (M+Na).
[001640] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (151b)
[001641] O composto 151b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (151a) (0,7 g, 1,554 mmol) em dioxano (30 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0,47 g, 1,865 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,164 g, 0,233 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,644 g, 4,66 mmol) em água (5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 40%], base livre de composto 151b (0,219 g, 31% de rendimento) como um sólido ceroso amarelo. 105 mg de base livre foram, ainda, purificados por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-
indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (151b) (0,060 g, 57% de ren- dimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 3H, permutável com D2O), 8,06 (dd, J = 3,1, 1,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,47 - 4,31 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,80; MS (ES+): 449,2 (M+1); MS (ES-): 447,3 (M-1); pureza de HPLC: 89,52%.
[001642] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (151c)
[001643] O composto 151c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (151b) (0,107 g, 0,239 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (8 ml) usando LiOH 2 M (0,596 ml, 1,193 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H- indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (151c) (0,052 g, 52% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,55 (bs, 3H, per- mutável com D2O), 8,06 (dd, J = 3,2, 1,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,46 - 4,30 (m, 2H), 4,11 (s, 19 3H), 3,64 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,67; MS (ES+): 421,3 (M+1), 841,6 (2M+1); MS (ES-): 419,4 (M-1), 455,3 (M+Cl), 839,6 (2M-1); pureza de HPLC: 94,47%. Esquema 152
[001644] Preparação de 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de lítio (152d)
[001645] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a)
[001646] A uma solução de (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (3,00 g, 13,21 mmol), CBr4 (8,76 g, 26,4 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionada a 0°C uma solução de trifenilfosfina (6,93 g, 26,4 mmol) em DCM (50 ml) durante um período de 15 min e agitada a 0°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com DCM (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%] para fornecer 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2,38 g, 62% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H).
[001647] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(((7-bromobenzofuran-5- il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152b)
[001648] A uma solução agitada de 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (1,125 g, 6,28 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO3 (4,34 g, 31,4 mmol) seguido por 7-bromo-5-(bromometil)benzofurano (152a) (1,82 g, 6,28 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 h e diluída com EtOAc (100 ml) e salmoura (100 ml). As camadas orgânicas foram secas, filtradas, evaporadas até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%] pa- ra fornecer 2-(2-(((7-bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152b) (1,9 g, 4,89 mmol, 78% de rendimento) como um óleo amarelo espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,52 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001649] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152c)
[001650] O composto 152c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(((7- bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152b) (0,700 g, 1,803 mmol) em dioxano (30 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,481 g, 2,344 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2) (0,190 g, 0,270 mmol) e K2CO3 (0,748 g, 5,41 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar a 125°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 40%], 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152c) (0,503 g, 65% de rendimento) como um sólido branco-sujo oleoso; MS (ES+): 433,2 (M+1).
[001651] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de lítio (152d)
[001652] A uma solução de 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152c) (0,165 g, 0,382 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (20 ml), foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (2 M, 0,954 ml, 1,908 mmol). A mistu- ra resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 h e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] e o produto foi liofilizado para proporcionar 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de lítio (152d) (0,033 g, 0,080 mmol, 21,08% de rendimento) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,37 - 7,21 (m, 1H), 7,06 - 6,84 (m, 3H), 6,58 - 19 6,39 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,41 (s, 2H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,51; MS (ES+): 405,2 (M+1); MS (ES-): 403,3 (M-1); pureza de HPLC: 87,33%; Análise calculada para: C24H20FLiN2O3·0,75H2O: C, 68,00; H, 5,11; N, 6,61; Encontrado: C, 67,69; H, 5,44; N, 6,48. Esquema 153
[001653] Preparação de 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metil)amino)fenil)acetato de lítio (153b)
[001654] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (153a)
[001655] O composto 153a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(((7- bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (152b) (0,600 g, 1,545 mmol) em dioxano (30 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (0,377 g, 2,009 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2) (0,163 g, 0,232 mmol) e K2CO3 (0,641 g, 4,64 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca 40 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 40%], 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (153a) (0,531 g, 1,281 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco-sujo ceroso; MS (ES+): 415,2 (M+1).
[001656] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetato de lítio (153b)
[001657] A uma solução de 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metil)amino)fenil)acetato de etila (153a) (0,251 g, 0,606 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (20 ml), foi adicionado hidróxido de lítio mono- hidratado (1,514 ml, 3,03 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 h e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluin- do com metanol em DCM de 0 a 100%], e o produto foi liofilizado para proporcionar 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metil)amino)fenil)acetato de lítio (153b) (0,051 g, 22% de rendimen- to) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,80 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,51 - 6,35 (m, 2H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,33 (s, 2H); MS (ES+): 387,3 (M+1);MS (ES-): 385,4 (M- 1); pureza de HPLC: 92,66%; Análise calculada para: C24H21LiN2O3·0,25H2O: C, 72,63; H, 5,46; N, 7,06; Encontrado: C,
72,62; H, 5,45; N, 6,95. Esquema 154
[001658] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (154g)
[001659] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-hidróxi-3-(trifluorometil)- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-carboxilato de metila (154b)
[001660] A uma solução de HCl de 2,2,2-trifluoroetanamina (1,71 g, 17,26 mmol; número CAS 373-88-6) em DCM (15 ml) a 0°C, foi adicio- nada uma solução de nitrito de sódio (1,27 g, 18,41 mmol) em água (1,5 ml). A mistura foi mantida em banho de gelo por 1 h, resfriada a - 78oC e adicionado 3-bromo-5-formil-4-hidroxibenzoato de metila (154a) (0,522 g, 2,015 mmol; número CAS 706820-79-3) e eterato de trifluore- to de boro (1,2 ml, 9,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a - 78°C por 12 h, amornada à temperatura ambiente durante um período de 12 h. A reação foi bruscamente arrefecida com metanol (8 ml), dilu- ída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavada com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com acetato de etila/hexanos, 0 a 30%] para proporcionar 7-bromo-2-hidróxi-3- (trifluorometil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-carboxilato de metila (154b) (503 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H
(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 5,9, 2,4 Hz, 1H), 19 4,67 - 4,46 (m, 1H), 3,85 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 69,45.
[001661] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-carboxilato de metila (154c)
[001662] Uma solução de 7-bromo-2-hidróxi-3-(trifluorometil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-carboxilato de metila (154b) (495 mg, 1,451 mmol) em ácido sulfúrico (5 ml, 94 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi vertida em água gelada, e o sólido branco foi coletado por filtração, seco a vácuo para fornecer 7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-carboxilato de metila (154c) (462 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dt, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
[001663] Etapa 3: Preparação de (7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d)
[001664] O composto 154d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-carboxilato de metila (154c) (927 mg, 2,87 mmol) em THF (12 ml) usando LiBH4 (2,20 ml, 8,80 mmol, solução 2 M em THF) e MeOH (385 µl, 9,52 mmol). Isto gerou, após finalização, (7- bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (836 mg, 99% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, Meta- nol-D4) δ 8,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (q, J = 1,6 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H).
[001665] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154e)
[001666] O composto 154e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-3-
(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (80 mg, 0,271 mmol) em DCM (6 ml) usando trifenilfosfina (82 mg, 0,313 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (74 mg, 0,411 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (117 mg, 0,319 mmol) em DCM (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/hexanos, 0 a 40%], 2- (2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154e) (67 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,37 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,25.
[001667] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154f)
[001668] O composto 154f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154e) (220 mg, 0,481 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (111 mg, 0,735 mmol), uma solução de K2CO3 (206 mg, 1,491 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (60 mg, 0,085 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154f) (145 mg, 62% de rendimento) como um óleo escuro. Uma amostra analítica foi obtida por purificação adicional por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl do composto 154f como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (q, J = 1,6
Hz, 1H), 8,07 - 7,89 (m, 2H), 7,88 - 7,74 (m, 2H), 7,71 - 7,45 (m, 2H), 7,34 - 7,14 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 484,2 (M+1); (ES-): 482,3 (M- 1); pureza de HPLC, 98,43%.
[001669] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (154g)
[001670] O composto 154g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154f) (96 mg, 0,199 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (40 mg, 1,670 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (154g) (67 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-D4) δ 8,45 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,7, 1,6 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); MS (ES+): 456,1 (M+1); MS (ES-): 454,2 (M-1). pu- reza de HPLC 97,47%. Análise calculada para C25H20F3NO4.HCl: C, 61,04; H, 4,30; Cl, 7,21; N, 2,85; Encontrado: C, 60,83; H, 4,63; Cl, 7,61; N, 2,65. Esquema 155
[001671] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (155c)
[001672] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-(ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (155a)
[001673] O composto 155a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (148c) (3,5 g, 7,91 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (3,01 g, 11,87 mmol), ace- tato de potássio (2,33 g, 23,74 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,97 g, 1,19 mmol) em dioxano anidro (50 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((1- (ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (155a) (1,9 g, 49% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (q, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,22 (ddd, J = 7,2, 3,6, 1,6 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,12 - 3,94 (m, 4H), 3,60 (s, 2H),
1,33 (s, 12H), 1,26 - 1,18 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,52 - 0,28 (m, 4H); MS (ES+): 490,3 (M+1).
[001674] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (155b)
[001675] O composto 155b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (155a) (0,7 g, 1,43 mmol) em dioxano (6 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,13 ml, 1,10 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,12 g, 0,17 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,38 g, 2,75 mmol) em água (0,7 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] segui- da por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (155b) (0,07 g, 14% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 470,2 (M+1).
[001676] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (155c)
[001677] O composto 155c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (155b) (0,07 g, 0,15 mmol) em THF (3 ml) e MeOH (3 ml) usando hidróxido de sódio (0,02 g, 0,45 mmol) em água (0,6 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1%
de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin- 4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (155c) (0,05 g, 70% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 3H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 1H), 0,57 - 0,33 (m, 4H); MS (ES-): 440,3 (M-1). pureza de HPLC: 98,99%. Esquema 156
[001678] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H- indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (156b)
[001679] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- tosil-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de ácido (156a)
[001680] O composto 156a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- TOSIL-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (124d) (0,335 g, 0,616 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,140 g, 0,925 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M, 1,423 ml, 1,849 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,052 g, 0,185 mmol) e Pd2(dba)3 (0,056 g, 0,062 mmol) sob uma at- mosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro- ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 25 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 40%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil-1H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (156a) (0,266 g, 76% de rendimento)
como um sólido branco-sujo; MS (ES+): 570,3 (M+Na).
[001681] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (156b)
[001682] A uma solução de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tosil-1H- indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (156a) (0,075 g, 0,132 mmol) em THF (3,0 ml) e metanol (6,0 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (2 M aq.) (0,658 ml, 1,317 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 6 h e concentrado a vácuo para remover THF/MeOH. A camada aquo- sa foi acidificada com HCl aquoso 2 N frio, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluin- do com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar em liofilização sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (156b) (0,034 g, 0,088 mmol, 66,7% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H, permutável com D2O), 8,44 - 8,22 (m, 4H, permutável com D2O3H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,62 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1); 775,5 (2M+1); MS (ES-): 386,3 (M-1); 422,4 (M+Cl); 773,6 (2M-1); pureza de HPLC: 93,41%; Análise calculada para C23H21N3O3·2,25H2O·2,0HCl: C, 55,15; H, 5,53; N, 8,39; Encontrado: C, 54,94; H, 5,34; N, 8,00. Esquema 157
[001683] Preparação de ácido 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)piridin-2-il)acético (157d)
[001684] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)piridin-2-il)acetato de etila (157b)
[001685] O composto 157b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (1e) (0,144 g, 0,391 mmol) em DMF (2 ml) usando 2-(3-aminopiridin-2- il)acetato de etila (157a) (0,13 g, 0,469 mmol; preparado de acordo com relatado por Mikami, Satoshi et al; em Journal of Medicinal Che- mistry, 60(18), 7.677 a 7.702; 2017), DIPEA (0,341 ml, 1,954 mmol) e HATU (0,781 g, 0,469 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica 12 g, eluindo com MeOH:EtOAc (9:1) em hexanos a partir de 0 a 100%], 2-(3-(2-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)piridin-2-il)acetato de etila (157b) (0,15 g, 0,283 mmol, 72,3% de rendimento) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz,
DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,50 - 8,41 (m, 2H), 8,41 - 8,32 (m, 2H), 8,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,39 (m, 4H), 7,26 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 531,4 (M+1), 553,4 (M+Na).
[001686] Etapa 2: Preparação de 2-(3-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)piridin-2- il)acetato de etila (157c)
[001687] O composto 157c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(3-(2-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)piridin-2-il)acetato de etila (157b) (0,15 g, 0,283 mmol) em DCM (4 ml) usando TFA (0,218 ml, 2,83 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 30 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e ace- tonitrila de 0 a 100%], 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)piridin-2-il)acetato de etila (157c) (0,028 g, 23% de rendimento) como sal HCl; MS (ES+): 431,4 (M+1).
[001688] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(3-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)piridin-2- il)acético (157d)
[001689] O composto 157d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(3-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)piridin-2- il)acetato de etila (157c) (0,1 g, 0,232 mmol) em THF (3 ml) e metanol (3 ml) usando hidróxido de sódio (2 M, 0,348 ml, 0,697 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%], ácido 2-(3-(2-(3- (aminometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)piridin-2-
il)acético (157d) (0,007 g, 8% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,61 (s, 1H, permutável com D2O), 9,33 (s, 1H), 9,15 (s, 3H, permutável com D2O), 8,42 - 8,36 (m, 1H), 8,34 - 8,22 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,74 (s, 2H); MS (ES+): 403,3 (M+1), 425,3 (M+Na); MS (ES-): 401,4 (M-1), 803,5 (2M-1); pureza de HPLC: 90,71%. Esquema 158
[001690] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol- 5-carboxamido)fenil)acético (158c)
[001691] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-bromo-1-tosil-1H-indol-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (158a)
[001692] O composto 158a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7-bromo-1- tosil-1H-indol-5-carboxílico (146c) (200 mg, 0,507 mmol) em DMF (15 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (182 mg, 1,015 mmol), DIPEA (0,353 ml, 2,029 mmol) e HATU (386 mg, 1,015 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica 12 g, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(2-(7- bromo-1-tosil-1H-indol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (158a) (102 mg) como uma goma marrom MS (ES+): 555,10 e 557,10 (M+1); MS (ES-): 553,20 e 555,20 (M-1).
[001693] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H- indol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (158b)
[001694] O composto 158b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo-1- tosil-1H-indol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (158a) (90 mg, 0,162 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (46 mg, 0,243 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M, 0,092 ml, 0,275 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,027 g, 0,097 mmol) e Pd2(dba)3 (0,045 g, 0,049 mmol) sob uma at- mosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 2 h num micro- ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 25 g, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (158b) (5 mg, 3% por duas etapas) como um sólido branco. MS (ES+): 428,3 (M+1) e 450,3 (M+Na); MS (ES-): 426,5 (M-1) e 462,4 (M + Cl).
[001695] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 1H-indol-5-carboxamido)fenil)acético (158c)
[001696] O composto 158c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-1H-indol-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (158b) (5 mg, 0,012 mmol) em THF (2 ml) e metanol (2 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (5,01 mg, 0,117 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 3:1)], ácido 2-(2- (7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-carboxamido)fenil)acético (158c) (4 mg, 86%) como um sólido marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),
8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,47 (s, 2H); MS (ES-): 398,4 (M-1). Esquema 159
[001697] Preparação de ácido 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acético (159f)
[001698] Etapa 1: Preparação de ácido 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]puridina-7-carboxílico (159b)
[001699] A uma solução de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-7- carboxilato de terc-butila (159a) (950 mg, 3,67 mmol; número CAS1246759-50-1) em CH2Cl2 (30 ml), foi adicionado ácido 2,2,2- trifluoroacético (4,24 ml, 55,0 mmol) e agitado à RT por 17 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para proporcionar ácido 5-cloro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-7-carboxílico (159b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES-): 196,1 e 198,1 (M-1).
[001700] Etapa 2: Preparação de (5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)metanol (159c)
[001701] O composto 159c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 5-cloro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]puridina-7-carboxílico (159b) (1,84 mmol) usando N-metilmorfolina (0,726 ml, 6,61 mmol) em THF (30 ml), cloroformato de isobutila (0,868 ml, 6,61 mmol) e NaBH4 (278 mg, 7,34 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)], (5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (159c) (84 mg, 25% por duas etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,60 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 2H).
[001702] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (159d)
[001703] O composto 159d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 (5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)metanol (159c) (80 mg, 0,436 mmol) em DCM (5 ml) e THF (5 ml) usando trifenilfosfina (149 mg, 0,566 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) 2,51 g, 13,92 mmol) e uma solução de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 208 mg, 0,566 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/10% metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (159d) (140 mg, 93%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53 - 7,22 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 368,1 e 370,1 (M+Na); MS (ES-): 344,2 (M- 1).
[001704] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (159e)
[001705] O composto 159e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((5-cloro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (159d) (116 mg, 0,335 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3-
(aminometil)fenilborônico (6c) (94 mg, 0,503 mmol), fosfato de tripo- tássio (0,190 ml, 0,570 mmol, solução 3 M), água (0,05 ml), e Pd2(dba)3 (92 mg, 0,101 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 125°C por 2 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/DMA 80 (1:0 a 1:1)], 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (159e) (25 mg, 18%) como uma goma incolor; MS (ES+): 417,3 (M+1) e 439,3 (M+Na); MS (ES-): 451,4 (M+Cl).
[001706] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acético (159f)
[001707] O composto 159f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((5-(3- (aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acetato de etila (159e) (25 mg, 0,060 mmol) em THF/MeOH (4 ml, cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (15 mg, 0,36 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 3:1)], ácido 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)metóxi)fenil)acético (159f) (12 mg, 52%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (bs, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 389,3 (M+1) e 411,3 (M+Na); MS (ES-): 387,2 (M-1) e 423,2 (M+Cl). Esquema 160
[001708] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acético (160e)
[001709] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H- indeno-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (160b)
[001710] O composto 160b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxílico (160a) (2,0 g, 8,29 mmol; Prepa- rado de acordo com o procedimento relatado por Johansson, Anders e Persson, Joachim no Pedido Internacional PCT 2004110344, 23 de dezembro de 2004) em DMF (40 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (1,78 g, 9,95 mmol), DIPEA (3,21 g, 24,88 mmol) e HATU (3,78 g, 9,95 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica, eluindo com acetato de etila em N- hexano (0 a 20%]), 2-(2-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (160b) (1,2 g, 36%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,09 - 6,87 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), : MS (ES+) 404,0 (M+1); (ES-) 401,9 (M-1).
[001711] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (160c)
[001712] O composto 160c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (160b) (0,5 g, 1,24 mmol) em dioxano (3 ml) usando ácido (3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (1d) (0,37 g, 1,49 mmol), Na2CO3 (0,39 g, 3,72 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,10 g, 0,12 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 60°C por 6 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em N- hexano], 2-(2-(7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-di-hidro- 1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (160c) (0,15 g, 22,90%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,67 (m, 2H), 7,44 - 7,26 (m, 4H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,96 (dt, J = 10,4, 7,4 Hz, 4H), 2,10 - 1,91 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,24 - 1,06 (m, 3H).
[001713] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (160d)
[001714] O composto 160d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (160c) (0,070 g, 0,132 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,204 ml, 2,65 mmol). Isto gerou, após finali- zação, sal TFA de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-indeno- 5-carboxamido)fenil)acetato de etila (160d) (0,057 g, 100% de rendi- mento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 429,3 (M+1).
[001715] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acético (160e)
[001716] O composto 160e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(7-(3-
(aminometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (160d) (,056 g, 0,131 mmol) em THF (2 ml) e metanol (4 ml) usando hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,457 ml, 0,915 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 30 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxamido)fenil)acético (160e) (0,012 g, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H, permutável com D2O), 10,04 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,34 (bs, 3H, permutável com D2O), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 4H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,15 - 1,98 (m, 2H); MS (ES+): 401,3 (M+1), 801,5 (2M+1); MS (ES-): 399,4 (M-1), 799,6 (2M-1); pureza de HPLC: 99,35%. Esquema 161
[001717] Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7- metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acético (161e)
[001718] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (161a)
[001719] A uma solução de 2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxilato de etila (1c) (1,5 g, 6,65 mmol) em acetonitrila (30 ml) a 0° C, foi adicionada uma solução de NBS (1,302 g, 7,31 mmol) em aceto-
nitrila (10 ml) e agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g eluindo com acetato de etila e hexanos) para proporcionar 7-bromo-2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (161a) (650 mg, 32% de rendi- mento) como um sólido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001720] Etapa 2: Preparação de ácido 2-cloro-7-metilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (161b)
[001721] A uma solução de 7-bromo-2-cloropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de etila (161a) (0,5 g, 1,642 mmol) em 1,4-Dioxano (10 ml), foi adicionada uma solução de carbonato de césio (1,605 g, 4,93 mmol) em água (1 ml), trifluoro(metil)borato de potássio (0,400 g, 3,28 mmol), PdCl2(dppf) (0,120 g, 0,164 mmol) e aquecida com agitação a 100°C por 16h. A mistura de reação foi resfriada à RT, particionada entre água (100 ml) e EtOAc (80 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml). Os produtos orgânicos foram lavados co salmoura, secos, filtrados, concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos 0 a 60%] para proporcionar ácido 2- cloro-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (161b) (410 mg) como um sólido marrom marrom-escuro; MS (ES-): 210,1 (M-1).
[001722] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(2-cloro-7-metilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (161c)
[001723] O composto 161c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 2-cloro-7- metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (161b) (400 mg, 1,890 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (508 mg, 2,84 mmol), DIPEA (0,990 ml, 5,67 mmol) e HATU (1078 mg,
2,84 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica 24 g, eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 60%], 2-(2-(2-cloro-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetatode etila (161c) (125 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 395,2 (M+Na).
[001724] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (161d)
[001725] O composto 161d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(2-cloro-7- metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (161c) (60 mg, 0,161 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (50 mg, 0,241 mmol), fosfato de tripotássio (solução 1,3 M, 0,134 ml, 0,402 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,014 g, 0,048 mmol) e Pd2(dba)3 (0,015 g, 0,016 mmol) sob uma at- mosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 90 min num micro- ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos (0 a 40 a 100%)], 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7- metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxamido)fenil)acetato de etila (161d) (25 mg, 34% de rendimento) como um material pegajoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,23 - 8,10 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 462,3 (M+1).
[001726] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (161e)
[001727] O composto 161e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acetato de etila (161d) (24 mg, 0,052 mmol) em THF (2 ml) e etanol (1 ml) usando hidróxido de sódio (solução aquosa 2,5 M) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(2-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxamido)fenil)acético (161e) (22 mg, 98% de rendimento) como um sólido laranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H, permutável com D2O), 8,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (ES+): 434,3 (M+1), 456,2 (M+Na), (ES-): 432,4 (M-1). Esquema 162
[001728] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metilfenil)acético (162e)
[001729] Etapa 1: Preparação de 2-(2-hidróxi-5-metilfenil)acetato de etila (162a)
[001730] O composto 162a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 130 a partir de 2-(5-bromo-2- hidroxifenil)acetato de etila (130a) (0,750 g, 2,89 mmol) em tolueno (20 ml) usando ácido metilborônico (0,260 g, 4,34 mmol), diciclo-hexil(2’,6’- di-isopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0,135 g, 0,289 mmol), Pd2(dba)3 (0,133 g, 0,145 mmol) e uma solução de Na2CO3 (1,23 g, 11,58 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aque- cido a 100°C por 1,5 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 30%], 2-(2-hidróxi-5-metilfenil)acetato de etila (162a) (0,242 g, 43% de rendimento) como um óleo transparente es- pesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001731] Etapa 2: Preparação de 3-(5-(bromometil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (162b)
[001732] O composto 162b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 152 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,398 g, 1,126 mmol) em DCM (10 ml) usando CBr4 (0,747 g, 2,252 mmol) e trifenilfosfina (0,591 g, 2,252 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 30%], 3-(5- (bromometil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (162b) (0,328 g, 70% de rendimento) como um xarope amarelo-pálido espes- so; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 -
7,68 (m, 3H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
[001733] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- metilfenil)acetato de etila (162c)
[001734] O composto 162c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 152 a partir de 3-(5- (bromometil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (162b) (0,309 g, 0,742 mmol) em DMF (10 ml) usando carbonato de potássio (0,256 g, 1,856 mmol) e 2-(2-hidróxi-5-metilfenil)acetato de etila (162a) (0,144 g, 0,742 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- metilfenil)acetato de etila (162c) (0,228 g, 58% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 552,3 (M+Na); MS (ES-): 528,4 (M-1).
[001735] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metilfenil)acetato de etila (162d)
[001736] O composto 162d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- metilfenil)acetato de etila (162c) (0,223 g, 0,421 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,649 ml, 8,42 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, elu- indo com metanol em DCM de 0 a 100%], sal TFA de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metilfenil)acetato de eti- la(162d) (0,221 g, 97% de rendimento) como uma cera amarela; MS (ES+): 430,3 (M+1), 452,3 (M+Na).
[001737] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metilfenil)acético (162e)
[001738] O composto 162e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metilfenil)acetato de etila (162d) (0,108 g, 0,199 mmol) em THF (5 ml) e metanol (10 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,497 ml, 0,994 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metilfenil)acético (162e) (0,005 g, 6% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H, permutável com D2O), 8,28 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 6,8, 5,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (ES+): 402,3 (M+1), 803,5 (2M+1); MS (ES-): 400,3 (M-1), 436,3 (M+Cl). Esquema 163
[001739] Preparação de ácido 2-(4-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (163d)
[001740] Etapa 1: Preparação de 3-(5-(((3-bromopiridin-4- il)óxi)metil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (163b)
[001741] O composto 163b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,5 g, 1,415 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (0,408 g, 1,556 mmol), 3-bromopiridin-4-ol (163a) (0,295 g, 1,698 mmol; número CAS 36953-41-0) e uma solução de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 0,571 g, 1,556 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], 3-(5-(((3- bromopiridin-4-il)óxi)metil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (163b) (320 mg, 44% de rendimento) como uma cera branca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 2 H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+): 531,2, 533,2 (M+Na).
[001742] Etapa 2: Preparação de 2-(4-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3- il)acetato de terc-butila (163c)
[001743] A uma solução agitada de 3-(5-(((3-bromopiridin-4- il)óxi)metil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (163b) (150 mg, 0,294 mmol) em THF (4 ml), foram adicionados Pd2(dba)3 (27,0 mg, 0,029 mmol), Q-Phos (20,93 mg, 0,029 mmol), cloreto de (2-terc- butóxi-2-oxoetil)zinco(II) (solução 0,5 M em éter) (1,178 ml, 0,589 mmol), desgaseificados por 4 minutos e aquecidos a 70°C por 4 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 ml) e salmoura (5 ml). A mistura foi agitada por 10 min e filtra-
da através de um filtro pequeno de Celite. A camada aquosa foi sepa- rada e extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavada com salmoura (25 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo cru obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 40 e 100%)] para proporcionar 2-(4-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3- il)acetato de terc-butila (163c) (100 mg, 62% de rendimento) como um material pegajoso; RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,66 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,22 (s, 9H); MS (ES+): 545,5 (M+1), 567,3 (M+Na), (ES-): 579,5 (M+Cl).
[001744] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (163d)
[001745] O composto 163d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3- il)acetato de terc-butila (163c) (100 mg, 0,184 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,424 ml, 5,51 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (163d) (32 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (bs, 3H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,09 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H); MS (ES+): 389,2 (M+1), 411,3 (M+Na), (ES-): 387,3 (M-1), 423,3 (M+Cl). Esquema 164
[001746] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético (164e)
[001747] Etapa 1: Preparação de ácido 4-bromo-2-(ciclopropilmetil)- 2H-indazol-6-carboxílico (164a)
[001748] O composto 164a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 4-bromo-2- (ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxilato de metila (126c) (0,802 g, 2,59 mmol) em THF (10 ml) e metanol (20 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 5,19 ml, 10,38 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 4-bromo-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- carboxílico (164a) (0,755 g, 99% de rendimento) como um sólido bran- co-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 8,68 - 8,55 (m, 1H), 8,33 - 8,23 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,43 (m, 1H), 0,62 - 0,53 (m, 2H), 0,52 - 0,45 (m, 2H); MS (ES+): 297,1, 295,1 (M+2); MS (ES-): 295,2, 293,2 (M-2).
[001749] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-2-(ciclopropilmetil)-2H- indazol-6-il)metanol (164b)
[001750] O composto 164b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 4-bromo- 2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-carboxílico (164a) (0,731 g, 2,477 mmol) usando N-metilmorfolina (0,327 ml, 2,97 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (0,390 ml, 2,97 mmol) e NaBH4 (0,281 g, 7,43 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%]
[001751] (4-bromo-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metanol (164b) (0,377 g, 54% de rendimento) como um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,53 - 1,28 (m, 1H), 0,64 - 0,51 (m, 2H), 0,49 - 0,41 (m, 2H).
[001752] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-2-(ciclopropilmetil)- 2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (164c)
[001753] O composto 164c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-2- (ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metanol (164b) (0,361 g, 1,284 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (0,370 g, 1,412 mmol), 2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (23b) (0,255 g, 1,412 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 0,519 g, 1,412 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 50%], 2-(2-((4-bromo-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (164c) (0,232 g, 41% de rendimento) como uma cera branca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 - 8,37 (m, 1H), 7,80 - 7,56 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,29
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 - 3,97 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 1H), 1,20 - 1,01 (m, 3H), 0,62 - 0,50 (m, 2H), 0,50 - 0,39 (m, 2H); MS (ES+): 465,2, 467,1 (M+Na).
[001754] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (164d)
[001755] O composto 164d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-2- (ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (164c) (0,223 g, 0,503 mmol) em dioxano (6 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (0,127 g, 0,755 mmol), fosfato de tripotássio (1,3 M, 1,161 ml, 1,509 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,085 g, 0,302 mmol) e Pd2(dba)3 (0,092 g, 0,101 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 40%] seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2- ((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (164d) (0,125 g, 51,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 - 8,37 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,1 19 Hz, 3H), 0,60 - 0,48 (m, 2H), 0,48 - 0,38 (m, 2H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,24; MS (ES+): 488,3 (M+1); 975,6 (2M+1); MS (ES-): 522,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 97,03%.
[001756] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metóxi)fenil)acético
(164e)
[001757] O composto 164e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (164d) (0,061 g, 0,125 mmol) em THF (3 ml) e metanol (7 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidrata- do (0,026 g, 0,626 mmol) em água (1,5 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6- il)metóxi)fenil)acético (164e) (0,037 g, 64% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 - 8,48 (m, 3H, permutável com D2O), 8,48 - 8,41 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,83 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 1H), 0,61 - 0,47 (m, 2H), 19 0,48 - 0,40 (m, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,03; MS (ES+): 460,3 (M+1); 919,5 (2M+1); MS (ES-): 458,4 (M-1), 494,3 (M+Cl). Esquema 165
[001758] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3-metilfenil)acético (165f)
[001759] Etapa 1: Preparação de 2-(3-metil-2-nitrofenil)acetato de etila (165b)
[001760] A uma solução de ácido 2-(3-metil-2-nitrofenil)acético (165a) (1,00 g, 5,12 mmol número CAS 18710-86-6) em etanol (30 ml), foi adicionado H2SO4 (0,273 ml, 5,12 mmol) e aquecido a 80°C por 16h. A mistura de reação foi resfriada à RT, e o resíduo resultante foi diluído com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 anidro, filtradas, evaporadas até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%] pa- ra fornecer 2-(3-metil-2-nitrofenil)acetato de etila (165b) (1,023 g, 89% de rendimento) como um xarope amarelo espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 4,07 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001761] Etapa 2: Preparação de 2-(2-amino-3-metilfenil)acetato de etila (165c)
[001762] A uma solução de 2-(3-metil-2-nitrofenil)acetato de etila (165b) (0,500 g, 2,240 mmol) em EtOAc (15 ml), foi adicionado hidró- xido de paládio em carbono (0,315 g, 2,240 mmol) e agitado sob at- mosfera de hidrogênio (balão) por 3 h. A mistura de reação foi filtrada sobre filtro de Celite, o filtro foi enxaguado com EtOAc (3 x 25 ml) e o filtro combinado foi concentrado e seco a vácuo para proporcionar 2- (2-amino-3-metilfenil)acetato de etila (165c) (0,079 g, 18% de rendi- mento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001763] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3- metilfenil)acetato de etila (165d)
[001764] O composto 165d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxílico (130c) (0,12 g, 0,327 mmol) em DMF (5 ml) usando 2-(2-amino-3-metilfenil)acetato de etila (165c) (0,076 g, 0,392 mmol), DIPEA (0,171 ml, 0,980 mmol) e HATU (0,149 g, 0,392 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 25 g eluindo com acetato/metanol de etila (9:1) em hexanos de 0 a 100%] para fornecer 2-(2-(7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (165d) (0,142 g, 80% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; MS (ES+): 565,4 (M+Na); MS (ES-): 577,4 (M+Cl).
[001765] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (165e)
[001766] O composto 165e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3- metilfenil)acetato de etila (165d) (0,139 g, 0,256 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,395 ml, 5,12 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 30%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (165e) (0,088 g, 62% de rendimento) como um adito TFA; MS (ES+): 443,3 (M+1); MS (ES-): 477,4 (M+Cl).
[001767] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3-metilfenil)acético (165f)
[001768] O composto 165f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3-metilfenil)acetato de etila (165e) (0,108 g, 0,199 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,288 ml, 0,576 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-carboxamido)-3-metilfenil)acético (165f) (0,004 g, 8% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1H, permutável com D2O), 10,05 (s, 1H, permutável com D2O), 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 6,95 (m, 6H, permutável com D2O, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 D2O) δ 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 2H), 8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS (ES+): 415,3 (M+1), 437,2 (M+Na); 829,4 (2M+1); MS (ES-): 413,3 (M-1), 449,3 (M+Cl), 827,5 (2M-1); pureza de HPLC: 93,27%. Esquema 166
[001769] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol- 5-il)metóxi)fenil)acético (166d)
[001770] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-1H-indol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (166b)
[001771] O composto 166b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-1H- indol-5-il)metanol (166a) (440 mg, 1,946 mmol; preparado de acordo com o procedimento relatado por Fairfax, David John et al; na Publica- ção de Pedido de Patente U.S. no 2014/0140956 (incorporada a título de referência), 22 de maio de 2014) em DCM (20 ml) usando trifenil- fosfina (766 mg, 2,92 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (877 mg, 4,87 mmol) e uma solução de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (1072 mg, 2,92 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 4:1,
então 0:1)], 2-(2-((7-bromo-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (166b) (350 mg) como uma goma marrom; MS (ES+): 410,1 e 412,1 (M+Na); MS (ES-): 386,2 e 388,2 (M-1).
[001772] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H- indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (166c)
[001773] O composto 166c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo- 1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (166b) (240 mg, 0,618 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (174 mg, 0,927 mmol), fosfato de tripo- tássio (solução 1,3 M, 0,350 ml, 1,051 mmol), triciclo-hexilfosfina (104 mg, 0,371 mmol) e Pd2(dba)3 (170 mg, 0,185 mmol) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 125°C por 2 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (166c) (60 mg) como um sólido marrom; MS (ES+): 415,4 (M+1) e 437,3 (M+Na); MS (ES-): 449,3 (M + Cl).
[001774] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (166d)
[001775] O composto 166d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (166c) (55 mg, 0,133 mmol) em THF (6 ml) e MeOH (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (34 mg, 0,796 mmol) em água (6 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (166d) (11 mg, 2,3% para três etapas) como um sólido marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,37 (s, 2H); MS (ES-): 771,7 (2M-1). Esquema 167
[001776] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acético (167e)
[001777] Etapa 1: Preparação de (7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanol (167b)
[001778] A uma solução de 7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila (167a) (300 mg, 1,176 mmol; número CAS 1354756-19-6) em THF (10 ml) resfriado a 0°C, foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (44,6 mg, 1,176 mmol) e agitado à RT por 18 h. Hi- dreto de alumínio e lítio adicional (90 mg) foi adicionado, e a reação continuou em agitação à RT por 6 h. A reação foi bruscamente arrefe- cida cuidadosamente com 20% de Na2SO4 aquoso (10 ml), água (40 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml, 50 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar (7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanol
(167b) (195 mg, 73%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (bs, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,36 (bs, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,58 (s, 2H); MS (ES+): 249,1 (M+Na).
[001779] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-bromo-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (167c)
[001780] O composto 167c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanol (167b) (180 mg, 0,793 mmol) em DCM (9 ml), THF (4 ml) e DMF (4 ml) usando trifenilfosfina ((312 mg, 1,189 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (357 mg, 1,982 mmol) e uma solução de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (437 mg, 1,189 mmol em DCM (9 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com diclorometa- no/metanol (1:0 a 19:1)], 2-(2-((7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (167c) (54 mg) como uma goma mar- rom-claro; MS (ES-): 387,2 e 389,2 (M-1).
[001781] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (167d)
[001782] O composto 167d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (167c) (50 mg, 0,128 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (36,1 mg, 0,193 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (27,0 mg, 0,039 mmol) e carbonato de potássio (35,5 mg, 0,257 mmol) em água (0,6 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 95°C por 3 h ´num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com diclorometa- no/DMA 80 (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (167d) (7 mg, 2% por duas etapas) como uma goma incolor; MS (ES+): 416,2 (M + 1).
[001783] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acético (167e)
[001784] O composto 167e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (167d) (7 mg, 0,017 mmol) em THF (3 ml) e MeOH (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (7,21 mg, 0,168 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/DMA 50 (1:0 a 1:1)], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metóxi)fenil)acético (167e) (4 mg, 61%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 3H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 5,30 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,66 (s, 2H); MS (ES+): 388,3 (M+1); MS (ES-): 386,3 (M-1); pureza de HPLC: 87,87%. Esquema 168
[001785] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (168c)
[001786] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (168a)
[001787] O composto 168a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (119c) (430 mg, 1,102 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (420 mg, 1,65 mmol), acetato de potássio (324 mg, 3,31 mmol) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (135 mg, 0,17 mmol) em dioxano anidro (10 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (168a) (150 mg, 31% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 460,4 (M+Na).
[001788] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (168b)
[001789] O composto 168b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (168a) (70 mg, 0,16 mmol) em dioxano (6 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (34 mg, 0,24 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (17 mg, 0,02 mmol) e uma solução de K2CO3 (55 mg, 0,40 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2- ((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (168b) (21 mg, 31% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 418,2 (M+1).
[001790] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-
(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (168c)
[001791] O composto 168c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (168b) (21 mg, 0,050 mmol) THF/MeOH (6 ml cada) usando hidróxi- do de lítio mono-hidratado (12,67 mg, 0,30 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2- b]piridin-5-il)metóxi)fenil)acético (168c) (3 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,78 (s, 2H); MS (ES+): 390,2 (M+1); (ES-): 388,2 (M-1). Esquema 169
[001792] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (169f)
[001793] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-clorobenzofuran-5- carboxilato de metila (169b)
[001794] A uma solução agitada de 7-bromobenzofuran-5-carboxilato de metila (169a) (3,06 g, 12,00 mmol; número CAS 286836-79-1) em
THF seco (10 ml) a -78°C sob N2, foi adicionado por gotejamento LDA (1,5 M em THF, 11 ml, 16,50 mmol). A mistura foi mantida a -78°C por 1,5 h seguida pela adição de uma solução de percloroetano (4,06 g, 17,15 mmol) em THF seco (8 ml). A mistura foi lentamente amornada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combina- das, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com acetato de etila/hexanos, 0 a 30%] para proporcionar 7- bromo-2-clorobenzofuran-5-carboxilato de metia (169b) (1,56 g, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
[001795] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-2-clorobenzofuran-5- il)metanol (169c)
[001796] O composto 169c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-2- clorobenzofuran-5-carboxilato de metila (169b) (1,67 g, 5,77 mmol) em THF (20 ml) usando LiBH4 (4,25 ml, 4 M, 17,00 mmol) e MeOH (0,7 ml, 17,30 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], (7-bromo-2-clorobenzofuran-5-il)metanol (169c) (1,01 g, 67,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[001797] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-clorobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (169d)
[001798] O composto 169d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2-
clorobenzofuran-5-il)metanol (169c) (1,02 g, 3,90 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (1,12 g, 4,27 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (862 mg, 4,78 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 1,55 g, 4,22 mmol) em DCM (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-2- clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (169d) (839 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001799] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (169e)
[001800] O composto 169e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (169d) (230 mg, 0,543 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (142 mg, 0,941 mmol), uma solução de K2CO3 (231 mg, 1,671 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (61 mg, 0,087 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], o composto 169e (160 mg, 66% de ren- dimento) como um óleo transparente. Uma amostra analítica foi obtida por purificação usando cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (169e) como um sóli- do branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 3H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,50
(m, 3H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ES+): 450,2 (M+1); pureza de HPLC, 100%. Análise calculada para C26H24ClNO4.HCl.H2O: C, 61,91; H, 5,40; N, 2,78; Encontrado: C, 62,28; H, 5,13; N, 2,82.
[001801] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (169f)
[001802] O composto 169f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (169e) (112 mg, 0,249 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (60 mg, 2,505 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (169f) (68 mg, 65% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 - 7,56 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 8,01 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,43 (m, 4H), 7,36 - 7,14 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 422,1 (M+1); MS(ES-): 420,2 (M-1). pure- za de HPLC 100%. Análise calculada para C24H20ClNO4HCl.H2O: C, 60,51; H, 4,87; Cl, 14,89; N, 2,94; Encontrado: C, 60,81; H, 4,75; Cl, 14,95; N, 3,04. Esquema 170
[001803] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (170b)
[001804] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (170a)
[001805] O composto 170a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (155a) (0,7 g, 1,43 mmol) em dioxano (7 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0,28 g, 1,10 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,12 g, 0,17 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,38 g, 2,75 mmol) em água (0,7 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%] se- guida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (170a) (0,1 g, 19% de rendi- mento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 488,3 (M+1).
[001806] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (170b)
[001807] O composto 170b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4, 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (170a) (0,1 g, 0,21 mmol) THF (4 ml) e MeOH (4 ml) usando hidróxido de sódio (0,04 g, 1,03 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (170b) (0,01 g, 12% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,38 - 1,16 (m, 1H), 0,58 - 0,31 (m, 4H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,89; MS (ES+): 460,3 (M+1); MS (ES-): 458,3 (M-1). pureza HPLC: 96,70%. Esquema 171
[001808] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (171c)
[001809] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (171a)
[001810] O composto 171a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (136c) (510 mg, 1,25 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (477 mg, 1,88 mmol), aceta- to de potássio (369 mg, 3,76 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (153 mg, 0,19 mmol) em dioxano anidro (10 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40g, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((4-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (171a) (400 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 477,2 (M+Na); (ES-): 453,3 (M-1).
[001811] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (171b)
[001812] O composto 171b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (171a) (190 mg, 0,42 mmol) em dioxano (6 ml) usando (3-fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (137 mg, 0,54 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (44 mg, 0,063 mmol) e uma solução de K2CO3 (173 mg, 1,26 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (171b) (88 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 - 8,56 (m, 4H, Parcialmente permutável com D2O), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,94 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,43 - 4,29 (m, 2H), 3,86 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,23, -128,69; MS (ES+): 453,2 (M+1).
[001813] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (171c)
[001814] O composto 171c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (171b) (60 mg, 0,13 mmol), THF (6 ml) e MeOH (6 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (7,23 mg, 0,17 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (171c) (22 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 - 8,51 (m, 4H, parcialmente permutável com D2O), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 4H), 6,93 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 2H), 3,54 (s, 2H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,30, -128,46; MS (ES+): 425,2 (M+1); (ES-): 423,3 (M-1). Esquema 172
[001815] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (172b)
[001816] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (172a)
[001817] O composto 172a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (171a) (190 mg, 0,42 mmol) em dioxano (6 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (78 mg, 0,54 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (44,0 mg, 0,063 mmol) e uma solução de K2CO3 (173 mg, 1,26 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] segui- da por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (172a) (70 mg, 39% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 3H, permutável com D2O), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,94 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,30 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,63; MS (ES+): 435,2 (M+1).
[001818] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (172b)
[001819] O composto 172b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (172a) (56 mg, 0,13 mmol), THF (6 ml) e MeOH (6 ml) usando hi-
dróxido de lítio mono-hidratado (7,03 mg, 0,17 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (172b) (15 mg, 27% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,64 (s, 3H, permutável com D2O), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 2H), 7,34 - 7,16 (m, 4H), 6,94 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,39 - 4,24 (m, 2H), 19 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,35; MS (ES+): 407,2 (M+1); (ES-): 405,3 (M-1). Esquema 173
[001820] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (173b)
[001821] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (173a)
[001822] O composto 173a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154e) (222 mg, 0,486 mmol) em dioxano (30 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (165 mg, 0,805 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2) (55 mg, 0,078 mmol) e K2CO3 (220 mg, 1,592 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli-
ca 24 g, eluindo com
[001823] DMA80 em DCM de 0 a 50%], base livre de composto 173a (181 mg, 74% de rendimento) como um óleo transparente. Uma amos- tra analítica foi obtida por purificação de base livre usando cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2- (2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (173a) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,66 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,43 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 0,91 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,08, -118,78. MS (ES+): 502,2 (M+1).
[001824] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (173b)
[001825] O composto 173b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (173a) (121 mg, 0,241 mmol), THF/MeOH (6 ml cada) usando hidróxido de lítio (75 mg, 3,13 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (173b) (53 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- D6) δ 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,09 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,52 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,02, -118,61. MS (ES+): 474,1 (M+1); MS(ES-): 472,2 (M-1). pureza de HPLC 99,28%. Análise calcu- lada para C25H19F4NO4.HCl,0,25H2O: C, 58,37; H, 4,02; Cl, 6,89; N, 2,72; Encontrado: C, 58,34; H, 3,88; Cl, 6,80; N, 2,78. Esquema 174
[001826] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (174c)
[001827] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (174a)
[001828] O composto 174a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (115d) (500 mg, 1,091 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (415 mg, 1,636 mmol), acetato de potássio (321 mg, 3,27 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (134 mg, 0,164 mmol) em dioxano anidro (20 ml) sob uma at- mosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 15 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 5:1)], 2-(2-((4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-6-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (174a) (235 mg) como uma goma inco- lor; MS (ES+): 459,4 (M+Na).
[001829] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (174b)
[001830] O composto 174b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (174a) (220 mg, 0,504 mmol) em dioxano (4 ml) usando (3- fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (191 mg, 0,756 mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (106 mg, 0,151 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (209 mg, 1,513 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (174b) (51 mg) como uma goma marrom-claro; MS (ES+): 435,20 (M + 1).
[001831] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (174c)
[001832] O composto 174c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (174b) (48 mg, 0,110 mmol), THF/MeOH (3 ml cada) usando hi- dróxido de lítio mono-hidratado (28 mg, 0,663 mmol) em água (3,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (174c) (5 mg, 1,3% para três etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (s,
1H), 7,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 19 4,43 - 4,32 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128,89; MS (ES+): 407,2 (M+1); MS (ES-): 405,2 (M-1); pureza de HPLC: 92,60%. Esquema 175
[001833] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (175c)
[001834] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (175a)
[001835] O composto 175a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154e) (229 mg, 0,501 mmol) em dioxano (5 ml) usando (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (123a) (380 mg, 1,137 mmol), K2CO3 (245 mg, 1,773 mmol) em água (0,5 ml), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (56 mg, 0,080 mmol) e aquecimen- to sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com acetato de etila em hexano a partir de 20 a 100%], 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (175a) (263 mg, 90% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 585,3 (M+1). Etapa 2: Pre- paração de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (175b)
[001836] O composto 175b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (175a) (263 mg, 0,450 mmol) em DCM (6 ml) usando TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA/DCM (0 a 80%)], base livre de composto 175b (205 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. Uma amostra analítica foi obtida por purificação adicional usando cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (175b) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,68 (s, 3H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 8,06 - 7,83 (m, 3H), 7,36 - 7,18 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,32 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 485,2 (M+1).
[001837] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (175c)
[001838] O composto 175c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (175b) (140 mg, 0,289 mmol) em THF/MeOH (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (81 mg, 3,38 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (175c) (71 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,65 (bs, 3H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,92 (m, 3H), 7,34 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H); MS (ES+): 457,2 (M+1); MS(ES-): 455,3 (M-1). pureza de HPLC 97,6%. Esquema 176
[001839] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (176c)
[001840] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (176b)
[001841] O composto 176b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (241 mg, 0,552 mmol) em dioxano (5 ml) usando 7- bromo-1H-indazol-3-amina (176a) (160 mg, 0,755 mmol; número CAS 1234616-28-4), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (72 mg, 0,103 mmol) e uma solução de K2CO3 (355 mg, 2,57 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com acetato de etila em hexano a partir de 40 a 100%], base livre de composto 176b (209 mg, 86% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. Uma amostra analítica foi preparada por purificação usando cromatografia de coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(3-amino-1H- indazol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (176b) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,73 (m, 2H), 7,67 - 7,57 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 442,2 (M+1); MS (ES-): 440,3 (M-1).
[001842] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol- 7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (176c)
[001843] O composto 176c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-amino- 1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (176b) (159 mg, 0,360 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (92 mg, 2,19 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (176c) (79 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 2H), 8,06 - 7,92 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,53 (s, 2H); MS (ES+): 414,2 (M+1); MS(ES-): 412,2 (M-1). Esquema 177
[001844] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acético (177f)
[001845] Etapa 1: Preparação de (7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)metanol (177a)
[001846] O composto 177a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxílico (160a) ((5,0 g, 20,74 mmol) usan- do N-metilmorfolina ((2,30 g, 22,81 mmol) em THF (50 ml), cloroforma- to de isobutila (3,11 g, 22,81 mmol) e NaBH4 (1,17 g, 31,11 mmol) em água (6,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em N-hexano], (7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)metanol (177a)
[001847] (1,9 g, 42%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300
MHz, DMSO-d6) δ 7,26 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 2H).
[001848] Etapa 2: Preparação de 4-bromo-6-(clorometil)-2,3-di-hidro- 1H-indeno (177b)
[001849] A uma solução agitada de (7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)metanol (177a) (2,0 g, 8,80 mmol) em DCM (40,0 ml), foi adiciona- do a 0oC cloreto de tionila (3,1g, 26,42 mmol), uma gota de DMF e agi- tado por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen- trada sob vácuo para proporcionar 4-bromo-6-(clorometil)-2,3-di-hidro- 1H-indeno (177b) (1,93 g, 89%) como um óleo incolor.
[001850] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (177c)
[001851] A uma solução agitada de 4-bromo-6-(clorometil)-2,3-di- hidro-1H-indeno (177b) (cru a partir da etapa acima, 1,9 g, 7,73 mmol,) em DMF (19,0 ml), foi adicionado à temperatura ambiente carbonato de potássio (5,3 g, 38,69 mmol) e 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (2,0 g, 11,59 mmol), agitado por 14 h e bruscamente arrefecido com água (100 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 200,0 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O re- síduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em N-hexano para obter 2-(2-((7- bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (177c) (1,4 g, 49,12%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[001852] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (177d)
[001853] O composto 177d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (177c) (0,5 g, 1,28 mmol) em acetonitrila (14 ml), dioxano (6 ml) usando ácido (3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (1d) (0,48 g, 1,92 mmol), Na2CO3 (0,40 g, 3,85 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,10 g, 0,12 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 90°C por 14 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em N-hexano], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,3- di-hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (177d) (0,13 g, 20%) como um líquido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 6H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,03 - 2,82 (m, 4H), 2,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[001854] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (177e)
[001855] O composto 177e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (177d) (0,1 g, 0,194 mmol) em DCM (7 ml) usando TFA (0,223 ml, 2,91 mmol). Isto gerou, após finalização, sal TFA de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (177e) (0,103 g, 100% de rendimento) como um sólido; MS (ES+): 416,3 (M+1).
[001856] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acético (177f)
[001857] O composto 177f foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (177e) (0,194 mmol) em THF/metanol (3:1 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (163 mg, 3,88 mmol) em água (3,9 ml, 1 N). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [coluna C-18, 30 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] e [C18 (12 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)metóxi)fenil)acético (177f) (1 mg, 1,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H); MS (ES+): 388,2 (M+1); (ES-): 386,30 (M-1). Esquema 178
[001858] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (178g)
[001859] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-(2- hidroxietil)benzofuran-5-carboxilato de metila (178a)
[001860] O composto 178a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (15 g, 48,4 mmol) em puridina (500 ml) usando but-3-in-1-ol (3,39 g, 48,4 mmol) e óxido de cobre(I) (3,46 g, 24,20 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 80%], 7-bromo-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-carboxilato de meti- la (178a) (8,1 g, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 1H, permutável com D2O), 3,88 (s, 3H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,99 (td, J = 6,4, 1,0 Hz, 2H); MS (ES+): 299,0 (M+1).
[001861] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-carboxilato de metila (178b)
[001862] A uma solução de 7-bromo-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5- carboxilato de metila (178a) (6 g, 20,06 mmol) e imidazol (1,37 g, 20,06 mmol) em DCM anidro (120 ml) a 0°C, foi adicionado TBS-Cl (3,02 g, 20,06 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas e de um dia para o outro à RT. A reação foi diluída com DCM e água. A cama- da aquosa foi separada e extraída com DCM (2x). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] para gerar 7-bromo-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-carboxilato de metila (178b) (7,5 g, 90% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300
MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,77 (s, 9H), -0,05 (s, 6H).
[001863] Etapa 3: Preparação de (7-bromo-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metanol (178c)
[001864] O composto 178c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-2-(2- ((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-carboxilato de metila (178b) (7,32 g, 17,71 mmol) em THF (60 ml) usando LiBH4 (17,71 ml, 53,1 mmol, solução 3 M em THF) e MeOH (2,2 ml, 53,1 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%] (7-bromo-2-(2- ((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metanol (178c) (6,36 g, 93% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 5,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,79 (s, 9H), - 0,04 (s, 6H); MS (ES+) 387,1 (M+1).
[001865] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178d)
[001866] O composto 178d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2-(2- ((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metanol (178c) (6,11 g, 15,85 mmol) em DCM (100 ml) usando trifenilfosfina (4,16 g, 15,85 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (2,86 g, 15,85 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 5,82 g, 15,85 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 20%], 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc-
butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178d) (6,5 g, 75% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,12 - 3,90 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,03 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 0,9 Hz, 9H), 0,00 (s, 6H);
[001867] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2- ((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178e)
[001868] O composto 178e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178d) (650 mg, 1,19 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (334 mg, 1,78 mmol), uma solução de K2CO3 (492 mg, 3,56 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (125 mg, 0,18 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178e) (441 mg, 65% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 574,3 (M+1).
[001869] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2- hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178f)
[001870] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178e) (200 mg, 0,349 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado HCl (2N, 1,5 ml), agitado à RT por 3 h e concentrado a vácuo. O resíduo foi ab- sorvido com EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgâni- ca foi seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purifi-
cado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], seguido por purificação adicional por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para gerar sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (178f) (114 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 4H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,12 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 460,3 (M+1).
[001871] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (178g)
[001872] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178e) (212 mg, 0,369 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada), foi adiciona- do hidróxido de lítio mono-hidratado (20 mg, 0,480 mmol) em água (2,0 ml). A mistura resultante foi agitada à RT por 12 h e foi acidificada até PH~4. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para gerar ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (178g) (120 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H, permutável com D2O), 8,48 (s, 3H, permutável com D2O), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,93 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,78 (q, J = 6,1 Hz,
2H), 3,59 (s, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H); MS (ES+): 432,2 (M+1); (ES- ): 430,3 (M-1). Esquema 179
[001873] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (179b)
[001874] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (179a)
[001875] O composto 179a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178d) (225 mg, 1,10 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (225 mg, 1,10 mmol), uma solução de K2CO3 (303 mg, 2,19 mmol) em água (1 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (103 mg, 0,15 mmol) e aqueci- mento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], seguida por purificação adicional usando cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (179a) (330 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 - 7,58 (m, 3H), 7,48 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,95 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 19 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); RMN de F (282
MHz, DMSO-d6) δ -121,84; MS (ES+): 592,4 (M+1).
[001876] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (179b)
[001877] O composto 179b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 7 do Esquema 178 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (179a) (175 mg, 0,30 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (50 mg, 1,18 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2- (2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (179b) (80 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,54 (s, 2H, permutável com D2O), 7,74 - 7,62 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,76 - 6,67 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,4 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,17 (s, 2H), 3,72 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 2H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,65; MS (ES+): 450,2 (M+1); (ES-): 448,3 (M-1). Esquema 180
[001878] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]isoxazol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (180e)
[001879] Etapa 1: Preparação de (7-bromobenzo[d]isoxazol-3- il)carbamato de terc-butila (180b)
[001880] Uma mistura de 7-bromobenzo[d]isoxazol-3-amina (90 mg, 0,422 mmol; número CAS 1260860-32-9), Boc2O (0,298 ml, 1,283 mmol), DMAP (17 mg, 0,139 mmol) em THF (3 ml) foi agitada à tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 25%] para gerar (7-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila (180b) (132 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
[001881] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)benzo[d]isoxazol-7-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (180c)
[001882] O composto 180c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (153 mg, 0,351 mmol) em dioxano (5 ml) usando (7- bromobenzo[d]isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila (180b) (130 mg, 0,415 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (41 mg, 0,058 mmol) e uma solução de K2CO3 (162 mg, 1,172 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila em he- xano de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)benzo[d]isoxazol-7-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (180c) (168 mg, 0,310 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 543,2 (M+1).
[001883] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]isoxazol- 7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (180d)
[001884] O composto 180d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)benzo[d]isoxazol-7-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (180c) (168 mg, 0,310 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,3 ml, 3,89 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano a partir de 40 a 100%], 2-(2-((7-(3- aminobenzo[d]isoxazol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (180d) (55 mg, 40% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 8,14 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 443,2 (M+1).
[001885] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- aminobenzo[d]isoxazol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (180e)
[001886] O composto 180e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- aminobenzo[d]isoxazol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (180d) (55 mg, 0,124 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (31 mg, 0,74 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]isoxazol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (180e) (26 mg, 51% de rendi- mento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, per- muta com D2O) δ 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,53 (s, 2H); MS (ES+): 415,1 (M+1); MS (ES-): 413,2 (M-1). Esquema 181
[001887] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (181d)
[001888] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (181a)
[001889] O composto 181a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (154e) (250 mg, 0,547 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (212 mg, 0,835 mmol), acetato de potássio (175 mg, 1,783 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (51 mg, 0,062 mmol) em dioxano anidro (6 ml) sob uma atmos- fera de Ar e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, (12 g), eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (181a) (146 mg, 53% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 8,09 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,13 (p, J = 7,1 Hz, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,44 (s, 12H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, clorofórmio-D) δ -59,32.
[001890] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (181c)
[001891] O composto 181c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (181a) (142 mg, 0,282 mmol) em dioxa- no (5 ml) usando cloridrato de (4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanamina (181b) (80 mg, 0,404 mmol; número CAS 1646565-99-2), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (35 mg, 0,050 mmol) e uma solução de K2CO3 (220 mg, 1,592 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 80%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (181c) (147 mg, 72% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 503,2 (M+1).
[001892] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (181d)
[001893] O composto 181d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (181c) (147 mg, 0,293 mmol), THF/MeOH (6 ml cada) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (65 mg, 1,55 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (181d) (14 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, Permuta com D2O) δ 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 2H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,53 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,02, -128,49. MS (ES+): 475,2 (M+1); MS(ES-): 473,3 (M-1). Esquema 182
[001894] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-bromofenil)acético (182d)
[001895] Etapa 1: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b)
[001896] O composto 182b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (1,910 g, 5,40 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (1,559 g, 5,94 mmol), 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de etila (182a) (1,4 g, 5,40 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil) diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,182 g, 5,94 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 80 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%], 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (1,97 g, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,31 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 494,10, 496,10 (M+2, perda de Boc).
[001897] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-bromofenil)acetato de etila (182c)
[001898] O composto 182c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,250 g, 0,421 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,324 ml, 4,21 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 40%], sal TFA de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-bromofenil)acetato de etila (182c) (0,126 g, 49% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,91 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 3H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); MS (ES+): 496,10, 494,10 (M+2); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -73,47; MS (ES-): 494,20, 492,20 (M-2); pureza de HPLC: 84,72%.
[001899] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-bromofenil)acético (182d)
[001900] O composto 182d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-bromofenil)acetato de etila (182c) (0,100 g, 0,202 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando
LiOH 2 M (0,506 ml, 1,011 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por coluna de fase rever- sa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-bromofenil)acético (182d) (0,076 g, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,33 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,24 - 4,06 (m, 2H), 3,57 (s, 2H); MS (ES+): 468,10, 466,10 (M+2); MS (ES-): 466,15, 464,20 (M-2); pureza de HPLC: 90,92%. Esquema 183
[001901] Preparação de ácido 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (183c)
[001902] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (183b)
[001903] O composto 183b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (500 mg, 1,285 mmol) em dioxano (10 ml) usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (183a) (310 mg, 1,413 mmol; número CAS 214360-73-3), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (90 mg, 0,128 mmol) e K2CO3 (533 mg, 3,85 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 80°C por 16 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexano], 2-(2-((7-(4- aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (183b) (0,38 g, 74% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ 7,81 - 7,67 (m, 3H), 7,59 (d, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 6,92 - 6,80 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 402 (M+1).
[001904] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(4- aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (183c)
[001905] O composto 183c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(4- aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (183b) (0,22 g, 0,548 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (2 ml cada) usando NaOH (0,088 g, 2,192 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (4-aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (183c) (73 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,86 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); pureza de HPLC: 98,9; MS (ES-): 372 (M-1). Esquema 184
[001906] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (184c)
[001907] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (184b)
[001908] O composto 184b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (200 mg, 0,514 mmol) em dioxano (2 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (184a) (124 mg, 0,565 mmol; número CAS 210907-84-9), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (36 mg, 0,051 mmol) e K2CO3 (213 mg, 1,541 mmol) em água (1 ml) sob uma atmos- fera de nitrogênio e aquecimento a 80°C por 16 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com 0-30% EtOAc em hexano], 2-(2-((7-(3- aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (184b) (134 mg, 65,0% de rendimento) como um óleo amarelo opaco espesso. RMN de 1 H (300 MHz, clorofórmio-d) δ 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 6H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 7H); MS (ES+): 424 (M+Na).
[001909] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (184c)
[001910] O composto 184c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (184b) (130 mg, 0,324 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (2 ml cada) usando NaOH (52 mg, 1,295 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-aminofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (184c) (34 mg, 28%
de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 3H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES-): 372 (M-1). Esquema 185
[001911] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (2-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (185c)
[001912] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (185a)
[001913] O composto 185a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (178d) (1,4 g, 2,56 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,97 g, 3,84 mmol), acetato de potássio (0,75 g, 7,67 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (0,31 g, 0,38 mmol) em dioxano anidro (20 ml) sob uma atmos- fera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, (40 g), eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (185a) (1,04 g, 68% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H
(300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,07 - 3,93 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,19 (s, 12H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
[001914] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (185b)
[001915] O composto 185b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (185a) (500 mg, 0,84 mmol) em dioxano (6 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (180 mg, 1,26 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (89 mg, 0,13 mmol) e uma solução de K2CO3 (291 mg, 2,10 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (185b) (320 mg, 66% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 575,4 (M+1).
[001916] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (185c)
[001917] O composto 185c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 7 do Esquema 178 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (185b) (212 mg, 0,37 mmol) THF/MeOH (6 ml cada) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (20 mg, 0,48 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin- 4-il)-2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (185c) (28 mg, 18% de rendimento por 2 etapas) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 3H, permutá- vel com D2O), 8,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,43 - 4,28 (m, 2H), 3,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H); MS (ES+): 433,2 (M+1); (ES-): 431,3 (M-1). Esquema 186
[001918] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (186c)
[001919] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (186b)
[001920] O composto 186b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (400 mg, 0,92 mmol) em dioxano (10 ml) usando 1-(3- bromofenil)-2-fluoroetanamina (186a) (180 mg, 1,26 mmol; número CAS 929972-40-7), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (97 mg, 0,14 mmol) e uma solução de K2CO3 (380 mg, 2,75 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%]
seguida por purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (186b) (246 mg, 60% de rendimento) como um óleo transparente); MS (ES+): 448,2 (M+1).
[001921] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (186c)
[001922] O composto 186c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (186b) (166 mg, 0,37 mmol) THF/MeOH (6 ml cada) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (31 mg, 0,74 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (186c) (110 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 2H, permu- tável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (dt, J = 6,6, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 3H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,89 - 4,72 (m, 2H), 3,61 19 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -222,55; MS (ES+): 420,2 (M+1); (ES-): 418,3 (M-1). Esquema 187
[001923] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (187f)
[001924] Etapa 1: Preparação de 7-iodo-2-propilbenzofuran-5- carboxilato de metila (187a)
[001925] O composto 187a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (12,00 g, 29,71 mmol) em puridina (30 ml) usando 1-pentina (2,93 ml, 29,71 mmol) e óxido de cobre(I) (2,13 g, 14,85 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 10%], 7-iodo-2-propilbenzofuran-5-carboxilato de metila (187a) (3,36 g, 33% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,84 - 1,57 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[001926] Etapa 2: Preparação de ácido 7-iodo-2-propilbenzofuran-5- carboxílico (187b)
[001927] O composto 187b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 7-iodo-2- propilbenzofuran-5-carboxilato de metila (187a) ((3,30g, 9,59 mmol) em MeOH/THF (20 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (805 mg, 19,18 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após fina- lização, ácido 7-iodo-2-propilbenzofuran-5-carboxílico (187b) (3,08 g, 97% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,55 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES-): 329,1 (M-1).
[001928] Etapa 3: Preparação de (7-iodo-2-propilbenzofuran-5- il)metanol (187c)
[001929] O composto 187c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-iodo-2- propilbenzofuran-5-carboxílico (187b) (2,50 g, 7,57 mmol) usando N- metilmorfolina (1,00 ml, 9,09 mmol) em THF (50 ml), cloroformato de isobutila (1,18 ml, 9,09 mmol) e NaBH4 (860 mg, 22,72 mmol) em água (4,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 20%], (7-iodo-2-propilbenzofuran-5-il)metanol (187c) (1,65 g, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[001930] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-propilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (187d)
[001931] O composto 187d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-iodo-2- propilbenzofuran-5-il)metanol (187c) (1,60 g, 5,06 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (1,86 g, 7,08 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,28 g, 7,08 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato
(DCAD, 2,60 g, 7,08 mmol) em DCM (40 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 15%], 2-(2-((7-iodo-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187d) (2,10 g, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,57 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+): 501,2 (M+Na).
[001932] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187e)
[001933] O composto 187e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187d) (500 mg, 1,05 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (294 mg, 1,57 mmol), fosfato de tripo- tássio (378 mg, 1,78 mmol) em água (0,6 ml), triciclo-hexilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) e Pd2(dba)3 (96 mg, 0,105 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187e) (32 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,84 - 1,64 (m, 2H), 1,02 - 0,93 (m, 6H); MS (ES+): 458,3 (M+1).
[001934] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (187f)
[001935] O composto 187f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187e) (30 mg, 0,066 mmol) em MeOH/THF (12 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (10 mg, 0,238 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM), ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (187f) (17 mg, 60% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,83 - 1,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1); MS (ES-): 464,3 (M + Cl); pureza de HPLC: 98,33%. Esquema 188
[001936] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (188b)
[001937] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (188a)
[001938] O composto 188a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187d) (2,00 g, 4,18 mmol) em dioxano (30 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2- fluorofenilborônico (56a) (1,41 g, 6,88 mmol), uma solução de K2CO3 (1,90 g, 13,75 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (484 mg, 0,69 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com me- tanol em DCM de 0 a 10%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (188a) (1,85 g); MS (ES+): 476,4 (M+1).
[001939] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (188b)
[001940] O composto 188b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (188a) ((880 mg, 2,03 mmol) em MeOH/THF (30 ml cada) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (341 mg, 8,12 mmol) em água (7 ml). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (188b) (220 mg, 25% de rendimento por duas etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 3H), 7,74 - 7,61 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,69 - 6,67 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,4 19 Hz, 2H), 1,69 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,66; MS (ES+): 448,4 (M+1); MS (ES-): 446,3 (M-1) e 482,4 (M+Cl); pureza de HPLC: 99,20%. Esquema 189
[001941] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (189c)
[001942] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (189a)
[001943] O composto 189a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187d) (844 mg, 1,76 mmol) em dioxano (30 ml) usando (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (123a) (1,18 g, 3,53 mmol), K2CO3 (732 mg, 5,30 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (186 mg, 0,265 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3,5 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 2,5% de metanol em DCM], 2-(2- ((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (189a) (597 mg, 61% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 1H), 7,49 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,08
(m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 - 6,72 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,04 - 0,90 (m, 6H); MS (ES+): 559,3 (M+1).
[001944] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (189b)
[001945] O composto 189b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (189a) (575 mg, 1,029 mmol) em DCM (30 ml) usando TFA (0,8 ml, 10,29 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (189b) (402 mg, 85% de rendimento) como um sólido marrom gomoso. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 13,0, 1,6 Hz, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,02 - 0,95 (m, 6H); MS (ES+): 459,2 (M+1).
[001946] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (189c)
[001947] O composto 189c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (189b) (385 mg, 0,840 mmol) em THF/MeOH (10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (141 mg, 3,36 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato-
grafia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (189c) (123 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,40 - 4,27 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+): 431,2 (M + 1); MS (ES-): 429,3 (M-1); pureza de HPLC: 96,66%. Esquema 190
[001948] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (190c)
[001949] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-propil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (190a)
[001950] O composto 190a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (187d) (5,00 g, 10,45 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (3,98 g, 15,68 mmol), acetato de potássio (3,08 g, 31,36 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (761 mg, 1,04 mmol) em dioxano anidro (120 ml) sob uma atmosfera de Ar e aque- cimento a 90°C por 14 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((2-propil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (190a) (1,84 g, não muito puro, usado como tal para a etapa seguinte).
[001951] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (190b)
[001952] O composto 190b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 2-(2-((2-propil-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (190a) (1,162 g, 2,428 mmol) em dioxano (30 ml) usando (3- fluoro-4-iodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0,510 g, 2,024 mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (245 mg, 0,304 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (839 mg, 6,07 mmol) em água (5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3,5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 20%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (190b) (70 mg, 2,7% por duas etapas); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99 - 3,87 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,02 - 0,88 (m, 6H); MS (ES+): 477,25 (M+1).
[001953] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (190c)
[001954] O composto 190c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (190b) (23 mg, 0,546 mmol), THF/MeOH (3 ml cada) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (20 mg, 0,48 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (190c) (2 mg, 3,27%) como um sólido branco macio; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 3H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,46 - 4,32 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 1,86 - 1,56 (m, 19 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128,55; 449,2 (M+1); pureza de HPLC: 91,91%. Esquema 191
[001955] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (191h)
[001956] Etapa 1: Preparação de 3-bromo-4-hidróxi-5-(1-(hidróxi- imino)etil)benzoato de (E/Z)-metila (191b)
[001957] A uma solução de 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (191a) (1 g, 3,66 mmol; número CAS 160753-84-4) em etanol (30 ml) e diclorometano (30 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido amino-oxissulfônico (0,621 g, 5,49 mmol) e agitado por 24 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com uma solução de bi- carbonato de sódio (1,538 g, 18,31 mmol) em água (20 ml) e agitada à RT por 6 h. A mistura de reação foi filtrada para remover sólido sepa- rado, e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). As ca- madas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer 3-bromo-4- hidróxi-5-(1-(hidróxi-imino)etil)benzoato de (E/Z)-metila (191b) (700 mg, 66,4% de rendimento) que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 12,16 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS (ES+): 290,00, 288,00 (M+1), (ES-): 288,10, 286,10 (M-1).
[001958] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (191c)
[001959] Uma solução de 3-bromo-4-hidróxi-5-(1-(hidróxi- imino)etil)benzoato de (E/Z)-metila (191b) (640 mg, 2,221 mmol) e carbonil di-imidazol (720 mg, 4,44 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida em refluxo por 90 min. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, particionada entre EtOAc e água e acidificada com HCl concentrado. A solução foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmou- ra, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purifi- cado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40 g), eluindo com acetato de etila e hexanos] para proporcionar 7-bromo-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxilato de metila (191c) (369 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)
δ 8,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
[001960] Etapa 3: Preparação de ácido 7-bromo-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (191d)
[001961] O composto 191d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 7-bromo-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxilato de metila (191c) (340 mg, 1,259 mmol) em MeOH/THF (10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (90 mg, 3,78 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 7-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (191d) (313 mg, 97% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
[001962] Etapa 4: Preparação de (7-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazol- 5-il)metanol (191e)
[001963] O composto 191e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 23 a partir de ácido 7-bromo- 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (191d) (300 mg, 1,172 mmol) usando N-metilmorfolina (0,155 ml, 1,406 mmol) em THF (10 ml), clo- roformato de isobutila (0,185 ml, 1,406 mmol) e NaBH4 (133 mg, 3,51 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (25 g), eluindo com meta- nol em DCM de 0 a 100%], (7-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metanol (191e) (190 mg, 67% de rendimento) como um sólido bran- co; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,62 (dt, J = 5,7, 0,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H).
[001964] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (191f)
[001965] O composto 191f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-3-
metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (191e) (180 mg, 0,744 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (215 mg, 0,818 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (167 mg, 0,929 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 300 mg, 0,818 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (191f) (190 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 406,10, 404,05 (M+1).
[001966] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (191g)
[001967] O composto 191g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (191f) (187 mg, 0,463 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (139 mg, 0,740 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (48,7 mg, 0,069 mmol) e carbonato de po- tássio (192 mg, 1,388 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 5 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (25 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (191g) (30 mg, 15% de rendimento); MS (ES+): 431,20 (M+1).
[001968] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (191h)
[001969] O composto 191h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (191g) (25 mg, 0,058 mmol) em MeOH/THF (5 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (6 mg, 0,232 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (191h) (8 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (bs, 3H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+): 403,2 (M+1), (ES-): 401,3 (M-1). Esquema 192
[001970] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (192e)
[001971] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-
6-carboxilato de metila (192a)
[001972] O composto 192a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 4-bromo-1H- indol-6-carboxilato de metila (109a) (2 g, 7,87 mmol) em DMF (15 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 0,94 g, 23,61 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,83 ml, 23,61 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 50%], 4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (192a) (1,4 g, 54% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (s, 3H); MS (ES-): 334,0, 332,1 (M-1).
[001973] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol- 6-il)metanol (192b)
[001974] O composto 192b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (192a) (0,8 g, 2,41 mmol) em THF (8 ml) usando LiBH4 (2,41 ml, 7,23 mmol) e MeOH (0,29 ml, 7,23 mmol). Isto gerou, após finalização, (4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (192b) (0,57 g, 78% de rendimen- to) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (p, J = 0,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H).
[001975] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192c)
[001976] O composto 192c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (192b) (0,57 g, 1,87 mmol) em to-
lueno (8 ml) usando trifenilfosfina (0,639 g, 2,436 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,44 g, 2,44 mmol) e (E)-diazeno- 1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0,62 g, 2,44 mmol) em tolueno (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10% por 40 min, então, 10% a 50%], 2-(2-((4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192c) (0,68 g, 78% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES-): 466,1, 464,2 (M-1).
[001977] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192d)
[001978] O composto 192d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192c) (0,23 g, 0,49 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,14 g, 0,74 mmol), K2CO3 (0,10 g, 0,74 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,05 g, 0,07 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (192d) (0,04 g, 15% de rendimento) co- mo um sólido branco; MS (ES+): 493,2 (M+1).
[001979] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (192e)
[001980] O composto 192e foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192d) (0,04 g, 0,08 mmol) em MeOH/THF (3 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (3 mg, 0,08 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (4 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (192e) (0,02 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,81 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (s, 2H); MS (ES+): 465,2 (M+1), MS (ES-): 463,2 (M-1) e 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de metila (192f) (0,02 g, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 3H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H); MS (ES+) 479,2 (M+1). Esquema 193
[001981] Preparação de ácido 2-(2-((7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (193c)
[001982] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (193b)
[001983] O composto 193b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (200 mg, 0,514 mmol) em dioxano (2 ml) e H2O (1 ml) usando cloridrato de áci- do (4-(aminometil)fenil)borônico (193a) (106 mg, 0,565 mmol; número CAS 75705-21-4), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (36,1 mg, 0,051 mmol) e K2CO3 (213 mg, 1,541 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 80°C por 16 h em banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM], 2-(2-((7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (193b) (73 mg, 34% de rendimento) como um semissólido amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 416 (M+1), 438 (M+Na).
[001984] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (193c)
[001985] O composto 193c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (193b) (70 mg, 0,168 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (2 ml) usando NaOH (34 mg, 0,842 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (193c) (50 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 3H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,89 (m, 2H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 3H), 7,31 - 7,18 (m, 2H),
7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,59 (s, 2H). MS (ES+): 388 (M+1). Esquema 194
[001986] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (194d)
[001987] Etapa 1: Preparação de 3-((((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-il)metil)amino)metil)piperidine-1- carboxilato de terc-butila (194b)
[001988] O composto 194b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato (138c) (400 mg, 0,71 mmol) e 3- (aminometil)piperidine-1-carboxilato de terc-butila (194a) (608 mg, 2,84 mmol; número CAS 162167-97-7) em ACN (5 ml). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 3-((((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-il)metil)amino)metil)piperidine-1-
carboxilato de terc-butila (194b) (330 mg, 63% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 3H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96 - 3,83 (m, 5H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,37 (d, J = 8,7 Hz, 18H), 1,32 - 1,20 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 742,4 (M+1).
[001989] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (194c)
[001990] O composto 194c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 3-((((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-il)metil)amino)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (194b) (320 mg, 0,43 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,332 ml, 4,31 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (194c) (211 mg, 90% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 542,4 (M+1).
[001991] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (194d)
[001992] O composto 194d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (194c) (169 mg, 0,31 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (17 mg, 0,41 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finali-
zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acético (194d) (58 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H, permu- tável com D2O), 10,03 (s, 2H, permutável com D2O), 9,40 - 9,26 (m, 1H, permutável com D2O), 9,23 - 9,04 (m, 1H, permutável com D2O), 8,66 (s, 3H, permutável com D2O), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,97 (dt, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,47 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,87 (m, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 2H), 2,45 - 2,29 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,60 (m, 2H), 1,36 - 1,17 (m, 1H); MS (ES+): 514,3 (M+1); (ES-): 512,4 (M-1). Esquema 195
[001993] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3- aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (195d)
[001994] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((3-((terc-
butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (195b)
[001995] O composto 195b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato (138c) (400 mg, 0,71 mmol) e (3- aminopropil)carbamato de terc-butila (195a) (494 mg, 2,84 mmol; nú- mero CAS 75178-96-0) em ACN (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (195b) (368 mg, 74% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,96 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 1,55 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 702,4 (M+1).
[001996] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3- aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (195c)
[001997] O composto 195c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (195b) (365 mg, 0,52 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,40 ml, 5,20 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-
aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (195c) como um óleo transparente que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+) 502,3 (M+1).
[001998] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (195d)
[001999] O composto 195d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (195c) (266 mg, 0,53 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (28,9 mg, 0,69 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3- aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (195d) (138 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H, permutável com D2O), 9,82 (s, 2H, permutável com D2O), 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 8,16 - 8,13 (m, 1H, permutável com D2O), 8,12 - 7,98 (m, 3H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,98 - 2,81 (m, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 2H); MS (ES+): 474,3 (M+1); (ES-): 472,4 (M-1). Esquema 196
[002000] Preparação de ácido 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (196d)
[002001] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)metil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (196b)
[002002] O composto 196b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato (138c) (400 mg, 0,709 mmol) e (2- aminoetil)carbamato de terc-butila (196a) (454 mg, 2,84 mmol; número CAS 57260-73-8) em ACN (5 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((2-(((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)metil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (196b) (323 mg, 66% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 3H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 - 3,79 (m, 4H), 3,62
(s, 2H), 3,04 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 688,4 (M+1).
[002003] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)- 7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (196c)
[002004] O composto 196c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((2- ((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)metil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (196b) (318 mg, 0,46 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,36 ml, 4,62 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((2-(((2- aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (196c) (224 mg, 99% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 488,3 (M+1).
[002005] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((2-(((2- aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (196d)
[002006] O composto 196d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((2- aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (196c) (185 mg, 0,38 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (20,70 mg, 0,49 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (196d) (90 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H, permutável com D2O), 10,45 (s, 2H, permu-
tável com D2O), 8,61 (d, J = 30,3 Hz, 6H, permutável com D2O), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,21 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,33 (s, 4H); MS (ES+): 460,2 (M+1); (ES-): 458,4 (M-1). Esquema 197
[002007] Preparação de ácido 2-(4-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (197c)
[002008] Etapa 1: Preparação de 2-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (197a)
[002009] A uma solução desgaseificada de 2-(4-bromo-2-((7-(3- ((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,250 g, 0,421 mmol) em tolueno (10 ml), foi adicionada diciclo-hexil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 0,020 g, 0,042 mmol), carbamato de terc-butila (0,074 g, 0,631 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,021 mmol), carbonato de césio (0,137 g, 0,421 mmol), e a mistura foi aquecida a 95°C por 16 h. A re-
ação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 ml), filtrada em filtro de Celite, o filtro de Celite foi enxaguado com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%] para fornecer 2-(4-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (197a) (0,221 g, 83% de rendimento) como uma cera marrom pá- lido; MS (ES+): 531,3 (M+1, -Boc).
[002010] Etapa 2: Preparação de 2-(4-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (197b)
[002011] O composto 197b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (197a) (0,201 g, 0,319 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,491 ml, 6,37 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%], 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (197b) (0,102 g, 59% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido como sal TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,49 (m, 3H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -73,82; MS (ES+): 431,20 (M+1).
[002012] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (197c)
[002013] O composto 197c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(4-amino-2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (197b) (0,090 g, 0,209 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando LiOH de 2 M (0,523 ml, 1,045 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com me- tanol em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(4-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (197c) (0,036 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (bs, 1H, permutável com D2O), 10,12 (bs, 2H, per- mutável com D2O), 8,53 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,14 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 403,2 (M+1); MS (ES-): 401,3 (M-1); pureza de HPLC: 99,34%. Esquema 198
[002014] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-
1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (198b)
[002015] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (198a)
[002016] O composto 198a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192c) (0,23 g, 0,49 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,15 g, 0,74 mmol), K2CO3 (0,10 g, 0,74 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,05 g, 0,07 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 85°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)- 2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (198a) (0,17 g, 67% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 - 7,09 (m, 5H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,61 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,93 - 3,78 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 511,2 (M+1); MS (ES-): 509,3 (M-1).
[002017] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (198b)
[002018] O composto 198b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (198a) (0,13 g, 0,25 mmol) em MeOH/THF (4 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra- tado (0,02 g, 0,50 mmol) em água (1,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (4 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (198b) (0,05 g, 40% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).; 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,18; MS (ES+) 483,2 (M+1), MS (ES-) 481,3 (M-1) e 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de metila (198c) (0,03 g, 22% de rendimento) como um sólido branco; RMM de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 6,67 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,43; MS (ES+): 497,2 (M+1). Esquema 199
[002019] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (199f)
[002020] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-carboxilato de metila (199b)
[002021] O composto 199b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 55 a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (25 g, 81 mmol; CAS: 41727-47-3) em puridina (100 ml) usando 3,3,3-trifluoroprop-1-ina (8 g, 85 mmol; nú- mero CAS 661-54-1) e óxido de cobre(I) (11,5 g, 80 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (220g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-carboxilato de metila (199b) (9,4 g, 36% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 3,92 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,74.
[002022] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (199c)
[002023] O composto 199c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-carboxilato de metila (199b) (3 g, 9,29 mmol) em THF (36 ml) usando LiBH4 (7 ml, 4 M, 28,0 mmol) e MeOH (1,12 ml, 27,7 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com EtOAc em hexano a partir de 10 a 60%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (150g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], (7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (199c) (1,85 g, 68% de rendi- mento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,62 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,49.
[002024] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199d)
[002025] O composto 199d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (199c) (1,80 g, 6,10 mmol) em
DCM (35 ml) usando trifenilfosfina ((1,67 g, 6,37 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,40 g, 7,77 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 2,53 g, 6,89 mmol) em DCM (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199d) (2,28 g, 82% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 19 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,53.
[002026] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199e)
[002027] O composto 199e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199d) (360 mg, 0,787 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloreto de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (159 mg, 1,053 mmol), uma solução de K2CO3 (345 mg, 2,496 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (84 mg, 0,120 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199e) (297 mg, 78% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. Uma amostra analítica foi obtida por purificação adicional por cromatografia de colu- na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl do composto 199e como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46
(s, 3H), 7,90 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 3H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,86 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,87 19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,34. MS (ES+): 484,2 (M+1).
[002028] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (199f)
[002029] O composto 199f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199e) (200 mg, 0,414 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (84 mg, 2,0 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (199f) (43 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,66 (s, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 4H), 7,71 - 7,56 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,62 19 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,37. MS (ES+): 456,2 (M+1); MS (ES-): 454,3 (M-1). Esquema 200
[002030] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (200e)
[002031] Etapa 1: Preparação de 7-iodo-2-isobutilbenzofuran-5- carboxilato de metila (200a)
[002032] O composto 200a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 55 a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (16,80 g, 41,6 mmol) em puridina (50 ml) usando 4-metilpent-1-ina (4,90 ml, 41,6 mmol) e óxido de cobre(I) (2,98 g, 20,8 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em he- xano de 0 a 10%], 7-iodo-2-isobutilbenzofuran-5-carboxilato de metila (200a) (6,57 g, 44% de rendimento); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,88 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 - 2,70 (m, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[002033] Etapa 2: Preparação de (7-iodo-2-isobutilbenzofuran-5- il)metanol (200b)
[002034] O composto 200b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-iodo-2- isobutilbenzofuran-5-carboxilato de metila (200a) (6,28 g, 17,53 mmol) em THF (60 ml) usando LiBH4 (17,53 ml, 35,1 mmol) e MeOH (1,419 ml, 35,1 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato-
grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano a partir de 0 a 25%], (7-iodo-2-isobutilbenzofuran-5-il)metanol (200b) (5,73 g, 99% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,46 - 7,44 (m, 1H), 6,73 - 6,72 (m, 1H), 5,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 7,0, 0,8 Hz, 2H), 2,12 - 1,94 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[002035] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-isobutilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200c)
[002036] O composto 200c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-iodo-2- isobutilbenzofuran-5-il)metanol (200b) (5,60 g, 16,96 mmol) em DCM (100 ml) usando trifenilfosfina (6,23 g, 23,75 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (4,28 g, 23,75 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 8,72 g, 23,75 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 20%], 2-(2-((7-iodo-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200c) (6,17 g, 74% de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,68 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 515,1 (M+Na).
[002037] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200d)
[002038] O composto 200d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200c) (750 mg, 1,523 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (469 mg, 2,285 mmol), uma solução de K2CO3 (632 mg, 4,57 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,231 g, 1,523 mmol) e aquecimento a 100°C por 3,5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 20%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200d) (79 mg). MS (ES+): 490,3 (M+1).
[002039] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (200e)
[002040] O composto 200e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200d) (70 mg, 0,143 mmol) em MeOH/THF (5 ml cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (24 mg, 0,572 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (200e) (16 mg, 2,5% por duas etapas) como um sólido branco macio; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 3H), 7,72 - 7,60 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 - 1,87 (m, 1H), 19 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,68; MS (ES+): 462,2 (M + 1); pureza de HPLC: 99,57%. Esquema 201
[002041] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (201b)
[002042] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (201a)
[002043] O composto 201a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200c) (1,0 g, 2,031 mmol) em dioxano (20 ml) usando (3-cloridrato de ácido (aminome- til)fenil)borônico (6c) (0,571 g, 3,05 mmol), uma solução de K2CO3 (0,842 g, 6,09 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,214 g, 0,305 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40 g), eluindo com 10% de MeOH em DCM], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (201a) (610 mg) como um óleo marrom; MS (ES+): 472,3 (M+1).
[002044] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (201b)
[002045] O composto 201b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (201a) (560 mg, 1,187 mmol) em MeOH/THF (10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (199 mg, 4,75 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (201b) (93 mg, 11% por duas etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 8,55 (s, 3H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m,
3H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 - 1,89 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 444,3 (M + 1), MS (ES-): 442,3 (M - 1); pureza de HPLC: 99,80%. Esquema 202
[002046] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (202c)
[002047] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (202a)
[002048] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,306 g, 0,515 mmol), ácido metilborônico (0,046 g, 0,772 mmol), diciclo-hexil(2’,6’-di-isopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0,024 g, 0,051 mmol), Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol) em tolueno (20 ml,) e uma solução de Na2CO3 (0,214 g, 2,02 mmol) em água (2 ml) foi desgaseificada e carregada com nitrogênio. A mistura de rea- ção foi aquecida a 100°C por 10 h, resfriada até a temperatura ambi- ente, diluída com EtOAc (100 ml) e salmoura (50 ml). A camada aquo- sa foi separada, seca, filtrada e evaporar até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 100%] para proporcionar 2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (202a) (0,183 g, 67% de rendimento) como uma cera amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,2 (M+1, - Boc).
[002049] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (202b)
[002050] O composto 202b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (202a) (0,172 g, 0,325 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,5 ml, 6,5 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (202b) (0,053 g, 0,123 mmol, 38,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,25 (M+1); MS (ES-): 428,30 (M-1).
[002051] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (202c)
[002052] O composto 202c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (202b) (0,05 g, 0,116 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando LiOH (2M, 0,582 ml, 1,164 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (202c) (0,022 g, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,93 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 402,20 (M+1); MS (ES-): 400,30 (M-1). Esquema 203
[002053] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acético (203c)
[002054] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- ciclopropilfenil)acetato de etila (203a)
[002055] O composto 203a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,250 g, 0,421 mmol) em tolueno (20 ml) e uma solução de Na2CO3 (0,178 g, 1,682 mmol) em água (2 ml) usando ácido ciclopropilborônico (0,054 g, 0,631 mmol), diciclo- hexil(2’,6’-di-isopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0,020 g, 0,042 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,021 mmol) e aquecimento a 100°C por 10 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acetato de etila (203a) (0,208 g, 89% de rendimento) como um sólido branco ceroso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,22 - 1,13 (m, 3H), 0,95 - 0,89 (m, 2H), 0,73 - 0,64 (m, 2H); MS (ES+): 456,30 (M+1, perda de Boc).
[002056] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acetato de etila (203b)
[002057] O composto 203b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- ciclopropilfenil)acetato de etila (203a) (0,200 g, 0,360 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,555 ml, 7,20 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C- 18, 30 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acetato de etila (203b) (0,102 g, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 3H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,02 - 0,87 (m, 5H), 0,73 - 0,62 (m, 2H); MS (ES+): 456,27 (M+1), MS (ES-): 454,20 (M-1); pureza de HPLC: 93,97%.
[002058] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acético (203c)
[002059] O composto 203c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acetato de etila (203b) (0,083 g, 0,182 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando LiOH 2 M (0,455 ml, 0,911 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopropilfenil)acético (203c) (0,003 g, 3,85% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,89 (s,
1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,63 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 0,94 - 0,80 (m, 2H), 0,67 - 0,57 (m, 2H); MS (ES+): 428,2 (M+1); MS (ES-): 426,30 (M-1). Esquema 204
[002060] Preparação de ácido 2-(2-((7-(7-aminopirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (204e)
[002061] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-7-nitropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina (204b)
[002062] A uma solução agitada de 7-nitropirrolo[2,1-F][1,2,4]triazin- 4(1H)-ona (204a) (1,0 g, 5,55 mmol, número CAS1620778-25-7; pre- parada de acordo com o procedimento relatado por Kumar, Pradeep et al; no Pedido Internacional PCT 2014115171) em tolueno (20,0 ml), foi adicionado POCl3 (3,0 ml), DIPEA (6,0 ml) e aquecido a 120°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, vertida em água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3 (50,0 ml), secos, fil- trados e concentrados sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com (0 a 20%) EtOAc em N-hexano] para proporcionar 4-cloro-7-nitropirrolo[2,1- F][1,2,4]triazina (204b) (0,63 g, 57%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
[002063] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(7-nitropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (204c)
[002064] O composto 204c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (1,0 g, 2,29 mmol) em dioxano (20 ml) usando 4-cloro-7- nitropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (204b) (0,54 g, 2,75 mmol; número CAS 58971-11-2), uma solução de fosfato de tripotássio (0,9 g, 4,58 mmol) em DMW (2,0 ml), triciclo-hexilfosfina (0,12 g, 0,45 mmol) e Pd2(dba)3 (0,31 g, 0,34 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 14 h num tubo vedado. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc em N-hexano (0 a 20%)], 2-(2-((7-(7-nitropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (204c) (0,135 g, 13%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 473,2 (M+1).
[002065] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(7-aminopirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (204d)
[002066] A uma solução de 2-(2-((7-(7-nitropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (204c) (19 mg, 0,04 mmol) em AcOH (1 ml) a 0°C, foi adicionado ferro em pó (19 mg, 0,34 mmol). A mistura foi amornada até a temperatura ambiente. e agitada por duas horas. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia [sílica (12 g), eluindo com DMA/DCM, 0 a 30%] para ge- rar 2-(2-((7-(7-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (204d) (8 mg, 45%) como uma espuma amarela. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 3H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 6,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 443,2 (M+1).
[002067] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(7-aminopirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (204e)
[002068] O composto 204e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(7- aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (204d) (94 mg, 0,212 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (51 mg, 2,13 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(7- aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (204e) (17 mg, 9% de rendimento) como um sólido laranja. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 8,72 (s, 1H), 8,15 (d, J = 22,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 42,4 Hz, 2H), 7,36 - 6,99 (m, 4H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 3H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 415,1
(M+1); MS(ES-): 413,2 (M-1). pureza de HPLC: 97,4%. Esquema 205
[002069] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (205d)
[002070] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (205b)
[002071] O composto 205b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (250 mg, 0,707 mmol) em DCM (8 ml) usando trifenilfosfina (195 mg, 0,743 mmol), 2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)acetato de etila (205a) (147 mg, 0,743 mmol) e E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 273 mg, 0,743 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 40%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (205b) (220 mg, 58% de rendimento) como um sólido amarronzado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,44
(m, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002072] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (205c)
[002073] O composto 205c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (205b) (140 mg, 0,262 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (121 µl, 1,574 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, elu- indo com metanol em DCM de 0 a 40%], sal TFA de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (205c) (0,14 g, 98% de rendimento) como um sólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,91 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,20 - 7,03 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002074] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (205d)
[002075] O composto 205d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (205c) (0,14 g, 0,256 mmol) em THF (3 ml) e metanol (2,25 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (107 mg, 2,56 mmol) em água (3,00 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (205d) (60 mg, 0,136 mmol, 53,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 406,2 (M+1); (ES-): 404,3 (M-1). Esquema 206
[002076] Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (206c)
[002077] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (206b)
[002078] O composto 206b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (520 mg, 1,192 mmol) em dioxano (9 ml) usando clori- drato de (5-bromotiofen-2-il)metanamina (206a) (300 mg, 1,311 mmol; número CAS 1001414-56-7), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (125 mg, 0,179 mmol), uma solução de K2CO3 (659 mg, 4,77 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 14 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (206b) (250 mg, 50% de rendimento) como um resíduo oleoso amarronzado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-
d6) δ 8,60 (s, 3H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002079] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen- 2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (206c)
[002080] O composto 206c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(5- (aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (206b) (150 mg, 0,356 mmol) em MeOH/THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (149 mg, 3,56 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen- 2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (206c) (118 mg, 46% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES-): 392,2 (M-1). Esquema 207
[002081] Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (207c)
[002082] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (207b)
[002083] O composto 207b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (458 mg, 1,050 mmol) em dioxano (9 ml) usando (5- bromofuran-2-il)metanamina (207a) (194 mg, 1,102 mmol; número CAS 263169-37-5), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (111 mg, 0,157 mmol), uma solução de K2CO3 (450 mg, 3,25 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 14 h num ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (207b) (200 mg, 47,0% de rendimento) como uma espuma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,45 - 6,42 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002084] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan- 2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (207c)
[002085] O composto 207c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(5- (aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (207b) (200 mg, 0,493 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (207 mg, 4,93 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (207c) (6 mg, 3% de rendimento)
como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,17 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). Esquema 208
[002086] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-bromofenil)acético (208d)
[002087] Etapa 1: Preparação de 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b)
[002088] O composto 208b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (1167 mg, 3,30 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (953 mg, 3,63 mmol), 2-(5-ciclopropil-2-hidroxifenil)acetato de metila (208a) (850 mg, 3,47 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (1334 mg, 3,63 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos de 0 a 40%], 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (950 mg, 1,637 mmol, 49,5% de rendimento) como um sólido amorfo amarronzado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 13,0, 2,1 Hz, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
[002089] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-bromofenil)acetato de meti- la (208c)
[002090] O composto 208c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(5-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (400 mg, 0,689 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (531 µl, 6,89 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, elu- indo com metanol em DCM de 0 a 20%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-bromofenil)acetato de meti- la (208c) (0,32 g, 78% de rendimento) como um sólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
[002091] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-bromofenil)acético (208d)
[002092] O composto 208d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-bromofenil)acetato de meti- la (208c) (350 mg, 0,589 mmol) em THF (4 ml) e metanol (3 ml) usan-
do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (173 mg, 4,12 mmol) em água (4,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-bromofenil)acético (208d) (200 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,39 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,61 (s, 2H). Esquema 209
[002093] Preparação de ácido 2-(5-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (209c)
[002094] Etapa 1: Preparação de 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (209a)
[002095] A uma mistura de 2-(5-bromo-2-((7-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (400 mg, 0,689 mmol) em tolueno (6 ml), foram adicio-
nados diciclo-hexil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 0,032 g, 0,067 mmol), carbamato de terc-butila (121 mg, 1,034 mmol) e carbamato de césio (225 mg, 0,689 mmol) e desgaseificados com purga de nitrogênio por 15 minutos. Pd2(dba)3 (31,6 mg, 0,034 mmol) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada por mais 10 minutos. A mistura foi aquecida com agitação a 95°C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 ml) e filtrada num filtro de Celite. O filtro de Celite foi enxaguado com EtOAc (2 x 50 ml), e o filtrado foi seco e concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%] para fornecer 2-(5-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (209a) (0,300 g, 71% de rendimento) como uma espuma mar- rom pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
[002096] Etapa 2: Preparação de 2-(5-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (209b)
[002097] O composto 209b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(5-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (209a) (300 mg, 0,486 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,375 ml, 4,86 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com meta- nol em DCM de 0 a 20%], 2-(5-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (209b)
(0,23 g, 73% de rendimento) como um sólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 3H), 8,28 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,16 - 6,99 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (s, 3H).
[002098] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (209c)
[002099] O composto 209c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(5-amino-2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (209b) (220 mg, 0,341 mmol) em THF (3 ml) e metanol (2 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (143 mg, 3,41 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(5-amino-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (209c) (130 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 9,85 (s, 3H), 8,39 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 3H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H). Esquema 210
[002100] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (210c)
[002101] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4- il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (210a)
[002102] O composto 210a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 138 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(clorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138c) (450 mg, 0,80 mmol) e N,1- dimetilpiperidin-4-amina (113 mg, 0,88 mmol) em ACN (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4- il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (210a) (230 mg, 44% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 656,4 (M+1).
[002103] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (210b)
[002104] O composto 210b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4- il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (210a) (223 mg, 0,34 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,26 ml, 3,40 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1- metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (210b) (122 mg, 65% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 556,4 (M+1).
[002105] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (210c)
[002106] O composto 210c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (210b) (120 mg, 0,22 mmol) em THF (6 ml) e metanol (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mo- no-hidratado (21 mg, 0,86 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4- il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (210c) (30 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,27 (s, 1H, permutável com D2O), 11,90 (s, 1H, permutável com D2O), 10,92 (s, 1H, permutável com D2O), 8,65 (s, 3H, permutável com D2O), 8,23 (s, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,62 - 3,48 (m, 6H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 3H), 2,71 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,30 -
2,13 (m, 2H); MS (ES+): 528,3 (M+1); (ES-): 526,3(M-1). Esquema 211 Cl H3C H3C H3C O
O O O S O S O O O S N N N O N B B O
O O O O O NH2 74a
O
O Br O Pd(dppf)Cl2-DCM B O Pd(PPh3)2Cl2 KOAc O O K2CO3 NH2 192c N 211a 211b H3C H3C
O O O S O S H N O N N
O O OH OMe OH LiOH
O O O NH2 NH2 NH2
N N N 211c 211d 211e
[002107] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (211c) e ácido 2-(2-((4- (2-(aminometil)piridin-4-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (211e)
[002108] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (211a)
[002109] O composto 211a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (192c) (0,23 g, 0,49 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,19 g, 0,74 mmol), ace- tato de potássio (0,01 g, 0,99 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,06 g, 0,07 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aqueci- mento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, elu- indo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((1- (metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (211a) (0,23 g, 91% de rendimento) co- mo um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,59 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,11 - 0,98 (m, 15H); MS (ES-): 512,3 (M-1).
[002110] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (211b)
[002111] O composto 211b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (211a) (0,22 g, 0,43 mmol) em dioxano (5 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,07 ml, 0,64 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,05 g, 0,06 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,09 g, 0,64 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 85°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (211b) (0,07 g, 33% de rendimento) co- mo um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, Metanol-D4) δ 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 3,8, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 494,2 (M+1).
[002112] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (211c) e ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (211e)
[002113] Os compostos 211c e 211e foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-
(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (211b) (0,07 g, 0,14 mmol) em THF (3 ml) e MeOH (3 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (0,01 g, 0,28 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (211c) (0,02 g, 35% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).; MS (ES+): 466,2 (M+1), MS (ES-): 464,3 (M-1). pureza de HPLC: 99,48%; sal HCl de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de metila (211d) (0,01 g, 9% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,46 (s, 3H); MS (ES+): 480,2 (M+1), seguido por sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (211e) (0,004 g, 7% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 3H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 388,2 (M+1). Esquema 212
[002114] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (212e)
[002115] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-1H- indol-6-carboxilato de metila (212a)
[002116] O composto 212a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 4-bromo-1H- indol-6-carboxilato de metila (109a) (2 g, 7,87 mmol) em DMF (15 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 0,94 g, 23,61 mmol) e cloreto de ciclopropanossulfonila (2,41 ml, 23,61 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 50%], 4-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (212a) (2,52 g, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,32 - 3,19 (m, 1H), 1,38 - 1,04 (m, 4H); MS (ES+) 358,0, 360,0 (M+1); MS (ES-) 358,1, 356,1 (M-1).
[002117] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-1H- indol-6-il)metanol (212b)
[002118] A uma solução de 4-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol- 6-carboxilato de metila (212a) (0,5 g, 1,40 mmol) em diclorometano (10 ml) resfriada a -78°C, foi lentamente adicionado hidreto de di-
isobutilalumínio (solução 1 M em diclorometano) (3,49 ml, 3,49 mmol) e deixado amornar gradualmente até 0 a 5°C. Após 10 minutos, a rea- ção foi bruscamente arrefecida pela adição de metanol (75 ml). A mis- tura foi diluída com diclorometano adicional (100 ml) e agitada vigoro- samente por cerca de 1 hora. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (4-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (212b) (0,37 g, 80% de rendimento) como um sólido cristalino branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (p, J = 0,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,2, 0,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,63 (dt, J = 5,9, 0,8 Hz, 2H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 1,33 - 1,04 (m, 4H); MS (ES-): 364,1, 366,1 (M+Cl).
[002119] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (212c)
[002120] O composto 212c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (212b) (1,2 g, 3,63 mmol) em tolueno (15 ml) usando trifenilfosfina (1,24 g, 4,72 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,85 g, 4,72 mmol) e (E)-diazeno- 1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (1,19 g, 4,72 mmol) em tolueno (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10% por 40 min, então 10% a 50%], 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (212c) (1,2 g, 67% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6): δ 7,99 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 2H), 1,13 - 1,06 (m, 5H); MS (ES-): 491,1, 493,2 (M-1).
[002121] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (212d)
[002122] O composto 212d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (212c) (0,6 g, 1,22 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloreto de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,34 g, 1,83 mmol), K2CO3 (0,34 g, 2,44 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,13 g, 0,18 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (212d) (0,28 g, 44% de rendimento) co- mo um sólido branco.; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,20 - 3,03 (m, 1H), 1,34 - 1,03 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 519,2 (M+1), MS (ES-): 517,3 (M-1).
[002123] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (212e)
[002124] O composto 212e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (212d) (0,21 g, 0,41 mmol) em MeOH/THF (4 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra- tado (0,14 g, 3,24 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g),
eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acético (212e) (0,09 g, 45% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,8, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 1,35 - 1,00 (m, 4H); MS (ES+): 491,2 (M+1), MS (ES-): 489,3 (M-1). Esquema 213
[002125] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (213b)
[002126] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (213a)
[002127] O composto 213a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (212c) (0,6 g, 1,22 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (0,38 g, 1,83 mmol), K2CO3 (0,34 g, 2,44 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,13 g, 0,18 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 85°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a
100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (213a) (0,35 g, 54% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 3H), 8,06 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,59 (td, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,22 - 3,06 (m, 1H), 1,34 - 1,03 (m, 4H), 19 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,66; MS (ES+): 537,2 (M+1), MS (ES-): 535,3 (M-1).
[002128] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (213b)
[002129] O composto 213b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (213a) (0,24 g, 0,45 mmol) em MeOH/THF (4 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra- tado (0,15 g, 3,58 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (213b) (0,11 g, 46% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 3H), 8,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 - 3,07 (m, 1H), 1,36 - 1,01 (m, 4H); RMN de19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,54; MS (ES+): 509,2 (M+1),
MS (ES-): 507,3 (M-1). Esquema 214
[002130] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (214f)
[002131] Etapa 1: Preparação de 5-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-7-ol (214b)
[002132] O composto 214b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 115 a partir de 7- acetoxibenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metila (214a) (0,66 g, 2,64 mmol; preparado de acordo com o procedimento relatado por Shimizu, Kazuo et al; do Pedido Internacional PCT 2010044404, 22 de abril de 2010) em THF (10 ml) usando hidreto de alumínio e lítio (0,300 g, 7,91 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM] 5- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-7-ol (214b) (350 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 4,9 Hz, 2H); MS (ES-): 179 (M-1).
[002133] Etapa 2: Preparação de trifluorometanossulfonato de 5- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-7-ila (214c)
[002134] O composto 214c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 115 a partir de 5- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-7-ol (214b) (340 mg, 1,887 mmol) em THF (3 ml), DMF (5 ml) usando 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (674 mg, 1,887 mmol) e trie- tilamina (0,526 ml, 3,77 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano] trifluorometanossulfonato de 5- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-7-ila (214c) (430 mg, 1,377 mmol, 73,0% de rendimento) como um óleo espesso amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,68 (s, 2H); MS (ES-): 311 (M- 1).
[002135] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214d)
[002136] O composto 214d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de trifluorometa- nossulfonato de 5-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-7-ila (214c) (420 mg, 1,345 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (388 mg, 1,479 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (267 mg, 1,479 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 543 mg, 1,479 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica, eluindo com 0-15% EtOAc em hexano] 2-(2-((7- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214d) (0,46 g, 72% de rendimento) como um óleo incolor trans- parente espesso, que se tornou um sólido branco em repouso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 10,4, 3,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,16 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 7,5, 2,9 Hz, 1H), 5,31 (d, J =
3,2 Hz, 2H), 4,00 (qd, J = 7,1, 3,3 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 1,05 (td, J = 7,2, 3,4 Hz, 3H); MS (ES+): 475 (M+1).
[002137] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214e)
[002138] O composto 214e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214d) (103 mg, 0,217 mmol) em dioxano (2 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (49 mg, 0,261 mmol), uma solução de K2CO3 (90 mg, 0,651 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (15,24 mg, 0,022 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (214e) como um óleo amarelo-pálido que foi tomado como tal para a etapa seguinte.
[002139] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (214f)
[002140] O composto 214f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214e) (a partir da etapa acima) em THF (1 ml) e MeOH (2 ml) usando uma solução de NaOH (87 mg, 2,171 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acético (214f) (28 mg, 32% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 3H), 7,67 - 7,51 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,14
(s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 404 (M+1); (ES-): 402 (M-1). Esquema 215
[002141] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (215h)
[002142] Etapa 1: Preparação de ácido (E)-4-(5-clorotiofen-2-il)-3- (metoxicarbonil)but-3-enoico (215b)
[002143] T-butóxido de potássio (1,148 g, 10,23 mmol) foi suspenso em T-BuOH (10 ml), seguido por adição por gotejamento de succinato de dimetila (1,994 g, 13,64 mmol) em T-BuOH (5 ml). A mistura foi agi- tada a 80°C por 30 min, durante as quais se tornou amarela e turva. 5- clorotiofeno-2-carbaldeído (215a) (1,0 g, 6,82 mmol; número CAS 7283-96-7) em T-BuOH (5 ml) foi, então, adicionado. A mistura foi agi- tada a 110°C por 3 h, durante as quais se tornou preta profunda. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc (25 ml) e HCl 6 M (50 ml). Após agitação por 15 min, as duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtO- Ac (25 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (25 ml x 2), salmoura (25 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O resí- duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, elu- indo com 0 a 40% de EtOAc em hexano) para fornecer ácido (E)-4-(5- clorotiofen-2-il)-3-(metoxicarbonil)but-3-enoico (215b) (0,82 g, 46% de rendimento) como um óleo laranja espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 4,0, 0,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 2H); MS (ES+): 261/263 (M+1).
[002144] Etapa 2: Preparação de 4-acetóxi-2-clorobenzo[b]tiofeno-6- carboxilato de metila (215c)
[002145] A uma solução de ácido (E)-4-(5-clorotiofen-2-il)-3- (metoxicarbonil)but-3-enoico (215b) (0,82 g, 3,15 mmol) em anidrido acético (10 ml), foi adicionado NaOAc (1,032 g, 12,58 mmol). A mistu- ra laranja foi agitada a 180°C por 5 h, durante as quais se tornou preta profunda, anidrido acético adicional (10 ml x 2) foi adicionado para res- taurar o anidrido acético evaporado. A solução preta resfriada foi eva- porada para remover anidrido acético. O concentrado foi tornado ligei- ramente básico (pH 8) com 15% de Na2CO3 aquoso (50 ml), diluído com EtOAc (25 ml) e agitado por 15 min. As duas camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 ml x 2). O ex- trato orgânico combinado foi lavado com salmoura (25 ml), seco, filtra- do e concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida (SiO2, 0 a 15% de EtOAc em hexano) para for- necer 4-acetóxi-2-clorobenzo[b]tiofeno-6-carboxilato de metila (215c) (0,47 g, 53% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+): 285/287 (M+1).
[002146] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-6- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ol (215d)
[002147] O composto 215d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 212 a partir de 4-acetóxi-2- clorobenzo[b]tiofeno-6-carboxilato de metila (215c) (0,47 g, 1,651 mmol) em DCM (10 ml) usando DIBAL-H 1 M em DCM (8,01 ml, 8,01 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2-cloro-6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ol (215d) (140 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,50 (s, 2H); MS (ES-): 213/215 (M-1).
[002148] Etapa 4: Preparação de trifluorometanossulfonato de 2- cloro-6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ila (215e)
[002149] O composto 215e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 116 a partir de 2-cloro-6- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ol (215d) (140 mg, 0,652 mmol) em DMF (2 ml) e THF (3 ml) usando 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (233 mg, 0,652 mmol) e trie- tilamina (132 mg, 1,304 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), trifluorometanossulfonato de 2-cloro-6- (hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ila (215e) (163 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,8, 0,8 Hz, 2H). MS (ES-): 345 (M-1).
[002150] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215f)
[002151] O composto 215f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de trifluorometa- nossulfonato de 2-cloro-6-(hidroximetil)benzo[b]tiofen-4-ila (215e) (163 mg, 0,470 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (136 mg, 0,517 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (93 mg, 0,517 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 190 mg, 0,517 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica,0-15% EtOAc em hexano), 2-(2-((2-cloro-4-
(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215f) (190 mg, 79% de rendimento) como um óleo incolor trans- parente espesso que se tornou um sólido branco em repouso; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 509/511 (M+1).
[002152] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215g)
[002153] O composto 215g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215f) (100 mg, 0,196 mmol) em dioxano (2 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (44 mg, 0,236 mmol), uma solução de K2CO3 (81 mg, 0,589 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,020 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM), 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (215g) como um óleo amarelo-pálido, que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[002154] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (215h)
[002155] O composto 215h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 4 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215g) (a partir da etapa acima) em THF (1 ml) e MeOH (2 ml) usando uma solução de NaOH (39,3 mg, 0,982 mmol) em água (1 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acético (215h) (32 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 - 7,45 (m, 5H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 - 6,84 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). pureza de HPLC: 96,8%; MS (ES+): 438/440, (ES-): 436/438 (M-1). Esquema 216
[002156] Preparação de 2-amino-N-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)benzamida (216d)
[002157] Etapa 1: Preparação de (7-bromobenzofuran-5-il)carbamato de terc-butila (216a)
[002158] Difenil fosforil azida (1,256 g, 4,56 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionada a uma suspensão de ácido 7-bromobenzofuran-5- carboxílico (15a) (1,0 g, 4,15 mmol), TEA (0,504 g, 4,98 mmol) e T- BuOH (9,84 ml, 104 mmol) em dioxano (17 ml) à rt. A mistura foi aque- cida a 80°C por 16 h, resfriada até a rt e evaporada até secar. O con- centrado foi diluído com H2O e extraído com EtOAc (25 ml x 3). O ex- trato foi lavado com H2O (25 ml) e salmoura (25 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 5% de EtOAc em he-
xano) para fornecer (7-bromobenzofuran-5-il)carbamato de terc-butila (216a) (1,03 g) como um óleo incolor transparente que se tornou um sólido branco em repouso; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 1,55 (s, 9H); MS (ES-): 310/312 (M-1).
[002159] Etapa 2: Preparação de cloridrato de 7-bromobenzofuran-5- amina (216b)
[002160] Uma solução de (7-bromobenzofuran-5-il)carbamato de terc-butila (216a) (do anterior) em HCl metanólico 1 M (24,89 ml, 24,89 mmol) foi aquecida a 60°C por 2 h, durante as quais um precipitado branco se formou. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura e evaporada até secar. O resíduo obtido foi triturado com acetona, e o sólido foi coletado por filtração para fornecer sal HCl de 7- bromobenzofuran-5-amina (216b) (0,7 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H). MS (ES+): 212/214 (M+1).
[002161] Etapa 3: Preparação de 2-amino-N-(7-bromobenzofuran-5- il)benzamida (216c)
[002162] O composto 216c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de cloridrato de 7- bromobenzofuran-5-amina (216b) (0,30 g, 1,207 mmol) usando ácido 2-aminobenzoico (0,174 g, 1,268 mmol), DIPEA (0,468 g, 3,62 mmol) e HATU (0,551 g, 1,449 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano) 2-amino-N-(7- bromobenzofuran-5-il)benzamida (216c) (290 mg, 73% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,11
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,67 - 6,54 (m, 1H), 6,35 (s, 2H). MS (ES+): 331/333 (M+1); (ES-): 329/331 (M-1).
[002163] Etapa 4: Preparação de 2-amino-N-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)benzamida (216d)
[002164] O composto 216d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-amino-N-(7- bromobenzofuran-5-il)benzamida (216c) (100 mg, 0,302 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (68 mg, 0,362 mmol), uma solução de K2CO3 (125 mg, 0,906 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (21,19 mg, 0,030 mmol) e aque- cimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) seguida por purifica- ção por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de 2-amino-N-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)benzamida (216d) (82 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 7,99 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 5,9 Hz, 2H). MS (ES+): 358 (M+1); (ES-): 356 (M-1). Esquema 217
[002165] Preparação de (TRANS)-N1-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-cloro-2-
fluorobenzil)ciclopentano-1,2-dicarboxamida (217e)
[002166] Etapa 1: Preparação de ácido (TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentanocarboxílico (217b)
[002167] O composto 217b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido (1R,2R)- ciclopentano-1,2-dicarboxílico (217a) (1,00 g, 6,32 mmol; número CAS17224-73-6) usando (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina (1,009 g, 6,32 mmol), DIEA (3,31 ml, 18,97 mmol) e HATU (2,89 g, 7,59 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano), uma mistura dos produtos de monoamida e diamida, con- forme evidenciado por RMN de 1H, como um sólido amarelo-pálido. O sólido cru foi suspenso em NaOH 1 M (20 ml) e agitado por 20 min. A mistura foi lavada com EtOAc (25 ml x 2). A camada aquosa foi sepa- rada e acidificada com HCl concentrado até pH 1. A camada aquosa acidificada foi extraída com EtOAc (25 ml x 2), lavada com H2O (20 ml x 2), salmoura (20 ml), seca, filtrada e concentrada até secar para for- necer ácido (TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentanocarboxílico (217b) (0,55 g, 1,835 mmol, 29,0% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,08 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,10 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 2,91 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,96 - 1,66 (m, 3H). MS (ES+): 300/302 (M+1); (ES-): 298/300 (M-1).
[002168] Etapa 2: Preparação de 3-(5-aminobenzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (217c)
[002169] O composto 217c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 7- bromobenzofuran-5-amina (216b) (0,3 g, 1,207 mmol) em dioxano (2 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (0,483 g, 1,449 mmol), uma solu- ção de K2CO3 (0,501 g, 3,62 mmol) em água (2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,085 g, 0,121 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), 3-(5-aminobenzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (217c) (0,37 g, 91% de rendimento) como um semissólido amarelo- pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). MS (ES+): 339 (M+1).
[002170] Etapa 3: Preparação de 3-(5-((TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentanocarboxamido)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (217d)
[002171] O composto 217d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de 3-(5- aminobenzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (217c) (119 mg, 0,350 mmol) usando ácido (TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentanocarboxílico (217b) (100 mg, 0,334 mmol), DIEA (129 mg, 1,0 mmol) e HATU (152 mg, 0,4 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização, 3-(5-((TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentanocarboxamido)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (217d), que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[002172] Etapa 4: Preparação de (TRANS)-N1-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentano-1,2-dicarboxamida (217e)
[002173] O composto intermediário cru 217d da etapa 3 foi suspenso em HCl metanólico 1,5 M (25,6 ml, 38,4 mmol) e agitado a 60°C por 1 h até o sólido ter dissolvido completamente. A solução foi evaporada para remover a maior parte do MeOH e purificada por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl) para proporcionar sal HCl de (TRANS)-N1-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentano-1,2-dicarboxamida (217e) (124 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 3H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 2H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,68 - 7,51 (m, 2H), 7,47 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 - 4,23 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,11 (dt, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H), 2,14 - 1,93 (m, 2H), 1,72 (m, 5H); pureza de HPLC: 98,5%; MS (ES+): 520 (M+1); (ES-): 518 (M-1). Esquema 218
[002174] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil- 1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (218f)
[002175] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-1-metil-1H-indol-5- carboxilato de metila (218b)
[002176] O composto 218b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 7-bromo-1H- indol-5-carboxilato de metila (218a) (400 mg, 1,574 mmol; número CAS 885523-35-3) em DMF (5 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 157 mg, 3,94 mmol) e iodometano (0,245 ml, 3,94 mmol). Isto gerou,
após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 6:1)], 7-bromo-1- metil-1H-indol-5-carboxilato de metila (218b) (401 mg, 95%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
[002177] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-1-metil-1H-indol-5- il)metanol (218c)
[002178] O composto 218c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-1-metil- 1H-indol-5-carboxilato de metila (218b) (380 mg, 1,417 mmol) em THF (12 ml) usando LiBH4 (3,54 ml, 7,09 mmol) e MeOH (0,287 ml, 7,09 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 5:1)], (7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metanol (218c) (196 mg, 58%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 - 7,44 (m, 1H), 7,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 6,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,49 (m, 2H), 4,08 (s, 3H).
[002179] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (218d)
[002180] O composto 218d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-1- metil-1H-indol-5-il)metanol (218c) (185 mg, 0,771 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (303 mg, 1,156 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (347 mg, 1,926 mmol) e (E)-diazeno-1,2- diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (424 mg, 1,156 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 5:1), 2-(2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (218d) (112 mg) como uma goma amarela; MS (ES-): 400,4 e 402,3 (M-1).
[002181] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1- metil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (218e)
[002182] O composto 218e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-1- metil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (218d) (108 mg, 0,268 mmol) em dioxano (3 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (75 mg, 0,403 mmol), uma solução de fosfato de tripotássio (0,152 ml, 0,456 mmol) em água (0,1 ml), triciclo- hexilfosfina (45,2 mg, 0,161 mmol) e Pd2(dba)3 (74 mg, 0,081 mmol) em atmosfera de argônio e aquecimento a 125°C por 60 min num mi- cro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (218e) (12 mg) como um sólido amarelo; MS (ES+): 429,20 (M+1).
[002183] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 1-metil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (218f)
[002184] O composto 218f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (218e) (12 mg, 0,028 mmol) em MeOH/THF (3 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (8 mg, 0,17 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil- 1H-indol-5-il)metóxi)fenil)acético (218f) (2,0 mg, 18% por três etapas) como um sólido rosa; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 4H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 6,50 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,09
(s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,27 (s, 3H); MS (ES-): 399,30 (M-1) e 435,20 (M+Cl). Esquema 219
[002185] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (219c)
[002186] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (219a)
[002187] O composto 219a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200c) (750 mg, 1,523 mmol) em dioxano (30 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (1018 mg, 3,05 mmol), uma solução de K2CO3 (632 mg, 4,57 mmol) em água (5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (160 mg, 0,228 mmol) e aquecimento a 100°C por 3,5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 5%], 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (219a) (208 mg, 24%) como um sólido gomoso marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 - 1,99 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,00 - 0,91 (m, 9H); MS (ES+): 573,3 (M+1).
[002188] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (219b)
[002189] O composto 219b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (219a) (200 mg, 0,349 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,269 ml, 3,49 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 10%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (219b) (145 mg, 88% de rendimento) como um óleo transpa- rente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 - 1,93 (m, 1H), 1,05 - 0,87 (m, 9H); MS (ES+): 473,3 (M+1).
[002190] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (219c)
[002191] O composto 219c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (219b) (620 mg, 1,312 mmol) em MeOH/THF (10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (220 mg, 5,25 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (219c) (167 mg, 86%) como um sólido branco macio; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 3H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,41 - 4,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,73 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20- 1,95 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 445,2 (M+1). Esquema 220
[002192] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (220g)
[002193] Etapa 1: Preparação de (S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220b)
[002194] A uma solução de 4-cloro-3-fluoropicolinaldeído (220a) (6,73 g, 42,2 mmol; número CAS 1260878-78-1) e Cs2CO3 (27,5 g, 84 mmol) em DCM (350 ml), foi adicionada (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (5,88 g, 48,5 mmol) e agitada à rt por 1 h. A mistura de re- ação foi diluída com DCM e lavada com salmoura (3 x 200 ml). A ca- mada orgânica foi seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcio- nar (S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (220b) (11,08 g,100% de rendimento) que foi usada na reação seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 5,6, 5,0 Hz, 1H), 1,21 (s, 9H).
[002195] Etapa 2: Preparação de (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2- il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220c)
[002196] A uma solução de (S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220b) (11,08 g, 42,2 mmol) em metanol (211 ml) a 0°C, foi adicionado NaBH4 (1,595 g, 42,2 mmol) e agitado por 0,5 h. A reação foi bruscamente arrefecida com acetona (20 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi coletado em EtOAc e NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (120 g), eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexa- nos] para proporcionar (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (9,34 g, 84% de rendimento) como um xarope transparente espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 5,86 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 2H), 1,09 (s, 9H); Rotação óptica [α]D = +53,88 (c = 0,49, MeOH).
[002197] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-isobutil-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (220d)
[002198] O composto 220d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (200c) (750 mg, 1,523 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (580 mg, 2,285 mmol), ace- tato de potássio (449 mg, 4,57 mmol) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (373 mg, 0,457 mmol) em dioxano anidro(25 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((2-isobutil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (220d) (370 mg) como um sólido branco- sujo.
[002199] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (220e)
[002200] O composto 220e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-isobutil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (220d) (350 mg, 0,711 mmol) em dioxa- no (8 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (282 mg, 1,066 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (150 mg, 0,213 mmol) e uma solução de K2CO3 (295 mg, 2,132 mmol) em água (0,8 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca, eluindo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (220e) (196 mg) como uma goma marrom-claro.
[002201] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (220f)
[002202] A uma solução de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (220e) (186 mg, 0,313 mmol) em etanol (5 ml) resfriada a 0°C, foi adicionado ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 0,235 ml, 0,938 mmol) e agitado à rt por 1 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para fornecer 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (220f) que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 491,3 (M+1) e 513,2 (M+Na).
[002203] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (220g)
[002204] O composto 220g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (220f) (154 mg, 0,313 mmol) em THF (8 ml) e MeOH (8 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (134 mg, 3,13 mmol) em água (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-isobutilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (220g) (34 mg, 5,4% por 4 etapas) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 - 8,46 (m, 3H), 7,82 -7,75 (m, 2H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,46 - 4,30 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 - 1,82 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,52; MS (ES+): 463,2 (M +1), MS (ES-): 461,3
(M-1); pureza de HPLC: 95,28%. Esquema 221
[002205] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (221c)
[002206] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (221a)
[002207] O composto 221a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (116d) (240 mg, 0,506 mmol) em dioxano (6 ml) usando ((4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (254 mg, 0,759 mmol), uma solução de NaHCO3 (127 mg, 1,517 mmol) em água (0,6 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (107 mg, 0,152 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com he- xanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((4-(2-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (221a) (195 mg, 72%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 5H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 533,2 (M+1).
[002208] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (221b)
[002209] O composto 221b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (221a) (185 mg, 0,347 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,268 ml, 3,47 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/DMA 80 (1:0 a 2:1)], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin- 4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (221b) (131 mg, 87%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,01 - 3,86 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 433,2 (M+1).
[002210] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (221c)
[002211] O composto 221c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (221b) (120 mg, 0,277 mmol) em MeOH/THF (7 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (71 mg, 1,67 mmol) em água (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (221c) (43 mg, 38%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 - 8,75 (m, 1H), 8,52 (s, 3H), 8,22 - 8,20 (m, 1H), 7,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 2H); MS (ES+): 405,15 (M+1); MS (ES-): 403,30 (M-1); pureza de HPLC: 89,53%. Esquema 222
[002212] Preparação de ácido 2-acetamido-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (222f)
[002213] Etapa 1: Preparação de ácido 2-acetamido-2-(2- hidroxifenil)acético (222b)
[002214] A uma solução de ácido 2-amino-2-(2-hidroxifenil)acético (222a) (1 g, 5,98 mmol; número CAS 25178-38-5) em água (20 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (0,502 g, 12,56 mmol), anidrido acético (1,411 ml, 14,96 mmol) e agitado por 30 minutos à rt. A solução foi acidificada com HCl 3 N e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido 2-
acetamido-2-(2-hidroxifenil)acético (222b) (1,1 g, 88% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+) 210,10 (M+1), (ES-) 208,20 (M-1).
[002215] Etapa 2: Preparação de 2-acetamido-2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (222c)
[002216] A uma solução de ácido 2-acetamido-2-(2- hidroxifenil)acético (222b) (1,06 g, 5,07 mmol) em etanol (20 ml), foi adicionado ácido sulfúrico (0,270 ml, 5,07 mmol) e aquecido até reflu- xo por 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, neutrali- zada com bicarbonato de sódio e concentrada a vácuo para remover o etanol em excesso. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica com- binada foi lavada com água (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar 2-acetamido-2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (222c) (700 mg, 58% de rendimento) como um xarope espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 6,93 - 6,69 (m, 2H), 5,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 - 3,91 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002217] Etapa 3: Preparação de 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (222d)
[002218] O composto 222d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,453 g, 1,283 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (0,370 g, 1,411 mmol), 2-acetamido-2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (222c) (0,35 g, 1,475 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 0,518 g, 1,411 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (222d) (480 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 3H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 - 7,23 (m, 3H), 7,22 - 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 5,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07 - 3,97 (m, 2H), 1,86 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 473,25 (M+1-Boc), (ES-) 571,40 (M-1).
[002219] Etapa 4: Preparação de 2-acetamido-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (222e)
[002220] O composto 222e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-acetamido-2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (222d) (100 mg, 0,175 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,135 ml, 1,746 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (222e) (83 mg, 100% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 473,25 (M+1).
[002221] Etapa 5: Preparação de ácido 2-acetamido-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (222f)
[002222] O composto 222f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-acetamido-2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (222e) (83 mg, 0,176 mmol) em THF (5 ml) e metanol (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (21 mg, 0,878 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo
0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-acetamido-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (222f) (43 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (td, J = 7,4, 6,8, 1,8 Hz, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); MS (ES+): 445,2 (M+1), (ES-): 443,3 (M-1). Esquema 223
[002223] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acético (223e)
[002224] Etapa 1: Preparação de ácido 2- (ciclopropanocarboxamido)-2-(2-hidroxifenil)acético (223a)
[002225] A uma solução de ácido 2-amino-2-(2-hidroxifenil)acético (222a) (1 g, 5,98 mmol; número CAS 25178-38-5) em água (20 ml)/THF (10 ml) resfriada a 0°C, foi adicionado bicarbonato de sódio (2,010 g, 23,93 mmol), uma solução de cloreto de ciclopropanocarbo- nila (1,629 ml, 17,95 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e deixada amornar até a rt. A solução foi acidificada com HCl 3 N e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-2-(2- hidroxifenil)acético (223a) (2,03 g) como um xarope espesso, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,05 (m, 2H), 6,93 - 6,60 (m, 2H), 5,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,84 - 1,69 (m, 1H), 0,71 - 0,58 (m, 4H); MS (ES+): 236,1 (M+1), (ES-): 270,3 (M+Cl).
[002226] Etapa 2: Preparação de 2-(ciclopropanocarboxamido)-2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (223b)
[002227] O composto 223b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 222 a partir de ácido 2- (ciclopropanocarboxamido)-2-(2-hidroxifenil)acético (223a) (2,03 g, 8,63 mmol) em etanol (30 ml) usando ácido sulfúrico (0,920 ml, 17,26 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(ciclopropanocarboxamido)-2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (223b) (585 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,04 (m, 2H), 6,92 - 6,68 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,74 - 0,51 (m, 4H).
[002228] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acetato de etila (223c)
[002229] O composto 223c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (642 mg, 1,816 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (548 mg, 2,089 mmol), 2-(ciclopropanocarboxamido)-2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (223b) (550 mg, 2,089 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato
(DCAD, 800 mg, 2,180 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acetato de etila (223c) (1,15 g, 106% de 1 rendimento) como um óleo transparente; RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 7,1, 5,3 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,63 (m, 4H); MS (ES+): 499,20 (M+1-Boc), 599,25 (M+1).
[002230] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acetato de etila (223d)
[002231] O composto 223d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acetato de etila (223c) (1 g, 1,670 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (1,287 ml, 16,70 mmol). Isto gerou, após finalização, o composto 223d (840 mg, 101% de rendimento) como um sal TFA. 100 mg deste material foram purificados por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal cloridrato de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acetato de etila (223d) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m,
2H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,99 (qd, J = 7,1, 4,0 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,64 (dt, J = 18,0, 6,9 Hz, 4H); MS (ES+): 499,3 (M+1), 521,2 (M+Na).
[002232] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acético (223e)
[002233] O composto 223e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (ciclopropanocarboxamido)acetato de etila (223d) (833 mg, 1,67 mmol) em THF (10 ml) e metanol (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (160 mg, 6,68 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)- 2-(ciclopropanocarboxamido)acético (223e) (250 mg, 32% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 13,0, 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 0,76 - 0,48 (m, 4H); MS (ES+): 471,2 (M+1), (ES-): 469,3 (M-1). Esquema 224
[002234] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (224c)
[002235] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (224a)
[002236] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,300 g, 0,505 mmol), acetamida (0,089 g, 1,514 mmol), (Observação: a acetamida foi seca com P2O5 antes do uso), Cs2CO3 (0,164 g, 0,505 mmol), diciclo-hexil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS) (0,048 g, 0,101 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,050 mmol) foi purgada com fluxo positivo de nitrogênio por 10 min, seguido pela adi- ção de tolueno anidro (10 ml) sob um fluxo positivo de nitrogênio. O frasco foi aquecido a 95°C por 4 h, resfriado até a temperatura ambi- ente, diluído com acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A ca- mada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de
0 a 40%] para proporcionar 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (224a) (0,233 g, 81% de rendimento) como um xarope laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 473,3 (M+1, -Boc).
[002237] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (224b)
[002238] O composto 224b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (224a) (0,205 g, 0,358 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,552 ml, 7,16 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%], 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (224b) (0,133 g, 79% de rendimento) como um sólido marrom; MS (ES+): 473,25 (M+1); MS (ES-): 471,3 (M-1).
[002239] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (224c)
[002240] O composto 224c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (224b) (0,130 g, 0,275 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando LiOH 2 M (0,688 ml, 1,376 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por coluna de fase rever-
sa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (224c) (0,032 g, 26% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (bs, 1H, permutável com D2O), 10,10 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,54 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,13 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,04 (s, 3H); MS (ES+): 445,2 (M+1); MS (ES-): 443,3 (M-1); pureza de HPLC: 86,98%; Análise calculada para C26H24N2O5∙HCl∙1,25H2O: C, 62,03; H, 5,51; N, 5,56; Encontrado: C, 61,88; H, 5,45; N, 5,51. Esquema 225
[002241] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (225h)
[002242] Etapa 1: Preparação de ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-3- (metoxicarbonil)but-3-enoico (225b)
[002243] O composto 225b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do Esquema 215 a partir de 5-clorofuran-2- carbaldeído (225a) (2,47 g, 18,92 mmol; número CAS 21508-19-0) em t-BuOH (5 ml), usando T-butóxido de potássio (3,5 g, 30,6 mmol) em T-BuOH (20 ml) e succinato de dimetila (7,1 g, 48,6 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 120 g, eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em hexano), ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-3-(metoxicarbonil)but-3-enoico (225b) (3,43 g, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 3,6, 0,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
[002244] Etapa 2: Preparação de 4-acetóxi-2-clorobenzofuran-6- carboxilato de metila (225c)
[002245] O composto 225c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 215 a partir de ácido 4-(5- clorofuran-2-il)-3-(metoxicarbonil)but-3-enoico (225b) (3,43 g, 14,02 mmol) em anidrido acético (20 ml) usando NaOAc (5,1 g, 62,2 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em hexano), 4-acetóxi-2-clorobenzofuran-6-carboxilato de metila (225c) (1,68 g, 45% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
[002246] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-6-(hidroximetil)benzofuran- 4-ol (225d)
[002247] O composto 225d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 4-acetóxi-2- clorobenzofuran-6-carboxilato de metila (225c) (698 mg, 2,60 mmol) em THF (20 ml) usando LiBH4 (3,3 ml, 13,20 mmol) e MeOH (0,53 ml, 13,10 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc em he-
xano a partir de 20 a 75%], 2-cloro-6-(hidroximetil)benzofuran-4-ol (225d) (274 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 6,95 (p, J = 0,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
[002248] Etapa 4: Preparação de trifluorometanossulfonato de 2- cloro-6-(hidroximetil)benzofuran-4-ila (225e)
[002249] O composto 225e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 116 a partir de 2-cloro-6- (hidroximetil)benzofuran-4-ol (225d) (644 mg, 3,24 mmol) em DMF (15 ml) usando 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (1,19 g, 3,26 mmol) e trieti- lamina (1 ml, 7,17 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 24 g, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano), trifluorometanossulfonato de 2-cloro-6- (hidroximetil)benzofuran-4-ila (225e) (1,01 g, 94% de rendimento) co- mo um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -72,68.
[002250] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (225f)
[002251] O composto 225f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de trifluorometa- nossulfonato de 2-cloro-6-(hidroximetil)benzofuran-4-ila (225e) ((970 mg, 2,93 mmol) em DCM (35 ml) usando trifenilfosfina (778 mg, 2,97 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (699 mg, 3,88 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (1,19 g, 3,24 mmol) em DCM (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, 0 a 40% de EtOAc em hexano), 2-(2-((2-
cloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (225f) (839 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002252] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (225g)
[002253] O composto 225g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (225f) (280 mg, 0,568 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (102 mg, 0,676 mmol), uma so- lução de K2CO3 (280 mg, 2,026 mmol) em água (0,5 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (62 mg, 0,088 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%), 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-clorobenzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (225g) (137 mg, 54% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 7,61 - 7,44 (m, 4H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 8,8, 5,7, 1,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 450,2 (M+1).
[002254] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 2-clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (225h)
[002255] O composto 225h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-2-clorobenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (225g) (137 mg, 0,304 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma solu-
ção de hidróxido de lítio (62 mg, 1,478 mmol) em água (2 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-clorobenzofuran-6- il)metóxi)fenil)acético (225h) (51 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,55 (s, 2H); MS (ES+): 422,1 (M+1); MS(ES-): 420,2 (M-1). Esquema 226
[002256] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (226c)
[002257] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (226a)
[002258] O composto 226a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199d) (229 mg, 0,501 mmol) em dioxano (5 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (259 mg, 0,775 mmol), uma solução de K2CO3 (214 mg, 1,548 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (62 mg, 0,088 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com acetato de etila em hexanos a partir de 20 a 100%], 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (226a) (166 mg, 57% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 8,71 (dd, J = 5,3, 0,9 Hz, 1H), 7,90 - 7,65 (m, 4H), 7,38 - 7,18 (m, 4H), 7,07 - 6,86 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (t, 19 J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, clorofórmio-D) δ -64,74; MS(ES+): 585,3 (M+1).
[002259] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (226b)
[002260] O composto 226b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (226a) (166 mg, 0,284 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,3 ml, 3,89 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, elu- indo com DMA80/DCM, de 0 a 80%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (226b) (112 mg, 81% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 485,2 (M+1); MS(ES-): 483,2 (M-1).
[002261] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (226c)
[002262] O composto 226c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (226b) (112 mg, 0,231 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mo- no-hidratado (63 mg, 1,50 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (226c) (58 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,67 (s, 3H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 1H), 5,34 19 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,34. MS (ES+): 457,2 (M+1); MS(ES-): 455,2 (M-1). pureza de HPLC 99,24%. Esquema 227
[002263] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (227e)
[002264] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-fluorobenzofuran-5- carboxilato de metila (227a)
[002265] A uma solução agitada de 7-bromobenzofuran-5-carboxilato de metila (169a) (5 g, 19,60 mmol) em THF seco (90 ml) a -78°C sob N2 foi adicionado por gotejamento LDA (19,6 ml, 1,5 M, 29,4 mmol). A mistura foi mantida a -78°C por 1,5 h, seguido pela adição de uma so- lução de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (12,5 g, 39,6 mmol) em THF (60 ml). A mistura foi lentamente amornada até a tem- peratura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi brus- camente arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lava- das com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com acetato de etila/hexanos, 0 a 40%] para proporcionar 7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-carboxilato de metila (227a) (453 mg, 9% de ren- dimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -109,09.
[002266] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5- il)metanol (227b)
[002267] O composto 227b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 76 a partir de 7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-carboxilato de metila (227a) (495 mg, 1,813 mmol) em THF (15 ml) usando LiBH4 (1,45 ml, 5,80 mmol) e MeOH (,225 ml, 5,56 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] seguida por purificação usando cromatografia de coluna de fa- se reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (90 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 7,46 - 7,25 (m, 2H), 5,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 19 4,65 (s, 2H), 2,84 (s, 1H); RMN de F (282 MHz, clorofórmio-D) δ -
109,55.
[002268] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227c)
[002269] O composto 227c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (90 mg, 0,367 mmol) em DCM (8 ml) usando trifenilfosfina (107 mg, 0,408 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (91 mg, 0,505 mmol) e di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 162 mg, 0,441 mmol) em DCM (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227c) (116 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 7,51 (p, J = 0,9 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 - 6,89 (m, 2H), 5,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,17 19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, clorofórmio-D) δ -109,43.
[002270] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227d)
[002271] O composto 227d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227c) (116 mg, 0,285 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (60 mg, 0,397 mmol), uma solução de K2CO3 (121 mg, 0,876 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (32 mg, 0,046 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227d) (48 mg, 39%
de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 7,76 - 7,53 (m, 2H), 7,39 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 3H), 7,27 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,82 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,06 - 3,79 (m, 4H), 19 3,59 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, clorofór- mio-D) δ -110,82. MS (ES+): 434,2 (M+1).
[002272] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (227e)
[002273] O composto 227e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227d) (48 mg, 0,111 mmol) em MeOH/THF (4 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (32 mg, 0,763 mmol) em água (1,6 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (227e) (25 mg, 56% de ren- dimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 3H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,84 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 6,4 Hz, 19 1H), 5,19 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,53 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,56. MS (ES+): 406,1 (M+1); MS (ES-): 404,2 (M-1). pureza de HPLC 97,63%. Esquema 228
[002274] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (228e)
[002275] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-(isopropilsulfonil)-1H- indol-6-carboxilato de metila (228a)
[002276] O composto 228a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 40 a partir de 4-bromo-1H- indol-6-carboxilato de metila (109a) (2 g, 7,87 mmol) em DMF (25 ml) usando NaH (60% em óleo mineral, 0,94 g, 23,61 mmol) e cloreto de propano-2-sulfonila (2,66 ml, 23,61 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 50%], 4-bromo-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (228a) (2,79 g, 98% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,46 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 360,0, 362,0 (M+1); MS (ES-): 358,1, 360,2 (M-1).
[002277] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-(isopropilsulfonil)-1H- indol-6-il)metanol (228b)
[002278] O composto 228b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 212 a partir de 4-bromo-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (228a) (1 g, 2,79 mmol) em diclorometano (10 ml) usando hidreto de di-isobutilalumínio (solução 1 M em diclorometano) (6,98 ml, 6,98 mmol). Isto gerou, após finalização,(4-bromo-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (228b) (0,88 g, 95% de rendimento) como um sólido cristalino branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (p, J = 0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,2, 0,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,62 (dt, J = 5,9, 0,7 Hz, 2H), 3,91 - 3,70 (m, 1H), 1,29 - 1,09 (m, 6H).
[002279] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-(isopropilsulfonil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228c)
[002280] O composto 228c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de (4-bromo-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (228b) (0,88 g, 2,65 mmol) em tolueno (15 ml) usando trifenilfosfina (0,90 g, 3,44 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,621 g, 3,44 mmol) e (E)-diazeno- 1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0,87 g, 3,44 mmol) em tolueno (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10% por 40 min, então 10% a 50%], 2-(2-((4-bromo-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228c) (1,15 g, 88% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES-): 493,2, 495,2 (M-1).
[002281] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228d)
[002282] O composto 228d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228c) (0,24 g, 0,49 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,14 g, 0,73 mmol), K2CO3 (0,13 g, 0,97 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,051 g, 0,073 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228d) (0,12 g, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 3,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 3H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 521,3 (M+1), MS (ES-): 519,3 (M-1).
[002283] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (228e)
[002284] O composto 228e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228d) (0,09 g, 0,16 mmol) em MeOH/THF (4 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,06 g, 1,31 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (228e) (0,05 g, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,83 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 6H); MS (ES+): 493,2
(M+1), MS (ES-): 491,3 (M-1). Esquema 229
[002285] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (229b)
[002286] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (229a)
[002287] O composto 229a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228c) (0,24 g, 0,49 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,15 g, 0,73 mmol), K2CO3 (0,13 g, 0,97 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,051 g, 0,073 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90 C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (229a) (0,14 g, 54% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,18 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,93 - 3,78 (m, 5H), 3,61 (s, 2H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 539,3 (M+1), MS (ES-): 537,3 (M-1). pureza HPLC: 96,40%.
[002288] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (229b)
[002289] O composto 229b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (229a) (0,2 g, 0,37 mmol) em MeOH/THF (4 ml, 1:1) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra- tado (0,13 g, 2,97 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(isopropilsulfonil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (229b) (0,12 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 3H), 8,04 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,85 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,54; MS (ES+): 511,2 (M+1), MS (ES-): 509,3 (M-1). Esquema 230
[002290] Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-2-il)acético (230e)
[002291] Etapa 1: Preparação de 2-(3-(benzilóxi)piridin-2-il)acetato de terc-butila (230b)
[002292] O composto 230b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 163 a partir de 3-(benzilóxi)-2- cloropiridina (230a) (0,3 g, 1,366 mmol; número CAS 108082-72-0) em THF (5 ml) usando Pd2(dba)3 (0,125 g, 0,137 mmol), Q-Phos (0,097 g, 0,137 mmol) e cloreto de (2-terc-butóxi-2-oxoetil)zinco(II) (solução 0,5 M em éter) (5,46 ml, 2,73 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 40 e 100%)], 2-(3- (benzilóxi)piridin-2-il)acetato de terc-butila(230b) (165 mg, 40% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 4H), 7,40 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,33 (s, 9H); MS (ES+): 300,2 (M+1).
[002293] Etapa 2: Preparação de 2-(3-hidroxipiridin-2-il)acetato de terc-butila (230c)
[002294] A uma solução de 2-(3-(benzilóxi)piridin-2-il)acetato de terc- butila (230b) (160 mg, 0,534 mmol) em acetato de etila (20 ml), foi adi- cionado Pd/C (10% em carbono, 57 mg, 0,053 mmol) e hidrogenado com pressão de balão por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada a vácuo para proporcionar 2-(3- hidroxipiridin-2-il)acetato de terc-butila (230c) (112 mg, 100% de ren- dimento) como um sólido rosa claro; RMN de 1H e(300 MHz, DMSO- d6) δ 9,93 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 4,1, 2,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+) 210,1 (M+1), (ES-) 208,3 (M-1).
[002295] Etapa 3: Preparação de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-2- il)acetato de terc-butila (230d)
[002296] O composto 230d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) 169 mg, 0,478 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (144 mg, 0,550 mmol), 2-(3-hidroxipiridin-2-il)acetato de terc-butila (230c) (115 mg, 0,550 mmol) e uma solução de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 211 mg, 0,573 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%], 2-(3-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)piridin-2-il)acetato de terc-butila (230d) (250 mg, 96% de ren- dimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,76 - 7,70 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 13,9, 1,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,39 (d, J = 1,1 Hz, 9H), 1,24 (s, 9H); MS (ES+): 545,3 (M+1), 567,3 (M+Na).
[002297] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-2-il)acético (230e)
[002298] O composto 230e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-2- il)acetato de terc-butila (230d) (245 mg, 0,450 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,347 ml, 4,50 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-2- il)acético (230e) (200 mg, 96% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, Metanol-D4) δ 8,40 - 8,32 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H),
4,29 - 4,12 (m, 4H); MS (ES+) 389,20 (M+1), (ES+): 387,25 (M-1); pu- reza de HPLC: 93,23%. Esquema 231
[002299] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (231c)
[002300] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)piridin-3-il)acético (231b)
[002301] A uma solução de (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (500 mg, 2,202 mmol) e ácido 2-(2-cloropiridin-3-il)acético (231a) (378 mg, 2,202 mmol; número CAS 61494-55-1) em 1,4-dioxano (10 ml), foi adicionado terc-butóxido de potássio (741 mg, 6,61 mmol) e aquecido a 110°C por 2 h. A reação foi resfriada à rt, diluída com água e acidifi- cada até pH 6. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purifica- do por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 25 g, eluindo com uma mistura a 9:1 e(acetato de etila e metanol) em hexanos (0 a 100%)] para proporcionar ácido 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)piridin-3-il)acético (231b) (380 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 362,00, 364,00 (M+1).
[002302] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (231c)
[002303] O composto 231c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-ácido (2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (231b) (300 mg, 0,828 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (233 mg, 1,242 mmol), K2CO3 (343 mg, 2,485 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (87 mg, 0,124 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [sílica (25 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)piridin-3-il)acético (231c) (102 mg, 32% de rendimento) como um sólido caramelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,1, 5,0 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,37 (s, 2H); MS (ES+): 389,20 (M+1), (ES-): 387,30 (M-1). Esquema 232
[002304] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (232c)
[002305] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-(ciclopropilsulfonil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (232a)
[002306] O composto 232a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (212c) (0,9 g, 1,83 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,70 g, 2,74 mmol), acetato de potássio (0,36 g, 3,66 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,22 g, 0,27 mmol) em dioxano anidro (7 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((1- (ciclopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (232a) (0,67 g, 67% de rendi- mento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 1,34 (s, 12H), 1,25 - 1,11 (m, 2H), 1,11 - 0,93 (m, 5H).
[002307] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (232b)
[002308] O composto 232b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (ciclopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (232a) (0,3 g, 0,56 mmol) em dioxano (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,10 ml, 0,83 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,06 g, 0,08 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,12 g, 0,83 mmol) em água (0,4 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], segui- da por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (232b) (0,1 g, 35% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 3,8, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,91 - 3,89 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 1,33 - 1,03 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 520,2 (M+1).
[002309] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (232c)
[002310] O composto 232c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (232b) (0,1 g, 0,19 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (4 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (0,07 g, 1,54 mmol) em água (0,4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (232c) (0,04 g, 44% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 3H), 8,13 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,24 -
3,05 (m, 1H), 1,37 - 0,99 (m, 4H); MS (ES+): 492,2 (M+1), MS (ES-): 490,2 (M-1). Esquema 233
[002311] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (233c)
[002312] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-(isopropilsulfonil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (233a)
[002313] O composto 233a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (228c) (0,6 g, 1,21 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,46 g, 1,82 mmol), acetato de potássio (0,24 g, 2,43 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,15 g, 0,18 mmol) em dioxano anidro (7 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((1- (isopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (233a) (0,43 g, 66% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (dd, J
= 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,75 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,07 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[002314] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (233b)
[002315] O composto 233b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (isopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (233a) (0,2 g, 0,37 mmol) em dioxano (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,064 ml, 0,554 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,04 g, 0,06 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,08 g, 0,55 mmol) em água (0,4 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (233b) (0,06 g, 29% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 3,8, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 522,2 (M+1).
[002316] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (233c)
[002317] O composto 233c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (233b) (0,05 g, 0,1 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (4 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (0,03 g, 0,77 mmol) em água (0,4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-(isopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (233c) (0,03 g, 66% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 494,1 (M+1), MS (ES-): 492,3 (M-1). Esquema 234
[002318] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-((1R,2R)-2-
fenilciclopropanocarboxamido)acético (234f)
[002319] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-((1R,2R)- 2-fenilciclopropanocarboxamido)acético (234b)
[002320] A uma solução agitada de ácido (1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxílico (234a) (1,019 g, 6,28 mmol; número CAS 939-90-2) em DCM (10 ml), foi adicionado cloreto de tionila (0,504 ml, 6,91 mmol), DMF (0,02 ml) e aquecido em refluxo por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi dissolvido em THF (20 ml), adicionado a uma solução de ácido 2-amino-2-(2- hidroxifenil)acético (0,7 g, 4,19 mmol) e bicarbonato de sódio (1,759 g, 20,94 mmol) em água (15 ml) a 0°C. A reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi acidificada com HCl 3 N até pH 4 e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (25 ml), secas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi tri- turado com hexanos e coletado por filtração para proporcionar ácido 2- (2-hidroxifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxamido)acético (234b) (1,45 g, 111% de rendimento) como um sólido branco. O mes- mo foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 312,20 (M+1), (ES-): 310,2 (M-1).
[002321] Etapa 2: Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234c)
[002322] O composto 234c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 222 a partir de ácido 2-(2- hidroxifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxamido)acético (234b) (1,42 g, 4,56 mmol) em etanol (30 ml) usando ácido sulfúrico (0,486 ml, 9,12 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-hidroxifenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234c) (1,14 g, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)
δ 9,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,66 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,17 (m, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 5H), 6,89 - 6,74 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 4,14 - 3,99 (m, 2H), 2,32 - 2,14 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,42 - 1,27 (m, 1H), 1,27 - 1,12 (m, 1H), 1,11 (m, 3H); MS (ES+): 340,2 (M+1), 338,3 (M-1).
[002323] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- ((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234d)
[002324] O composto 234d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (600 mg, 1,698 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (512 mg, 1,952 mmol), 2-(2-hidroxifenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234c) (663 mg, 1,952 mmol) e uma solução de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 748 mg, 2,037 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- ((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234d) (855 mg, 75% de rendimento) como uma espuma branca; MS (ES+): 575,30 (M+1-Boc).
[002325] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234e)
[002326] O composto 234e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- ((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234d) (750 mg, 1,111 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,856 ml, 11,11 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234e) (639 mg, 100% de rendimento) como um sal TFA, que foi usado como tal na etapa se- guinte sem purificação adicional; MS (ES+): 575,30 (M+1).
[002327] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acético (234f)
[002328] O composto 234f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-((1R,2R)-2- fenilciclopropanocarboxamido)acetato de etila (234e) (500 mg, 0,870 mmol) em THF (5 ml) e metanol (5 ml) usando uma solução de hidró- xido de lítio mono-hidratado (83 mg, 3,48 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxamido)acético (234f) (332 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 3H), 8,11 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 13,1, 7,5, 2,6 Hz, 3H), 7,25 - 7,07 (m, 4H), 7,06 - 6,93 (m, 3H), 5,92 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,23 - 4,05 (m, 2H), 2,33 - 2,08 (m, 2H), 1,43 - 1,04 (m, 2H); MS (ES+): 547,2 (M+1), (ES-): 545,3 (M-1); pureza de HPLC: 98,60%. Esquema 235
[002329] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (235b)
[002330] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (235a)
[002331] O composto 235a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199d) (198 mg, 0,433 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (125 mg, 0,610 mmol) uma solução de K2CO3 (164 mg, 1,187 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (46 mg, 0,066 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 60%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (235a) (156 mg, 72% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 502,2 (M+1).
[002332] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (235b)
[002333] O composto 235b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (235a) (156 mg, 0,311 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mo-
no-hidratado (72 mg, 1,72 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (235b) (33 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,61 (s, 2H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,59 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,53 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,41, - 118,91. MS (ES+): 474,1 (M+1); MS(ES-): 472,3 (M-1). pureza de HPLC 98,86%. Esquema 236
[002334] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (236d)
[002335] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (236a)
[002336] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-
butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,600 g, 1,009 mmol), dicianozinco (0,142 g, 1,211 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,350 g, 0,303 mmol) foi purgada com nitrogênio por 10 min. DMF anidro (6,0 ml) foi adicionado, e a suspensão foi aquecida num micro-ondas por 40 min a 120°C. A mistura de reação foi resfria- da até a rt, diluída com acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se- cos, filtrados e evaporados até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com acetato de etila em hexanos a partir de 0 a 100%) para proporcionar 2- (2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (236a) (0,435 g, 80% de rendi- mento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 3H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES-): 539,4 (M-1)
[002337] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (236b)
[002338] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (236a) (0,150 g, 0,277 mmol) em metanol (10 ml) resfriada a 0°C, foi adicionado cloreto de níquel(II) hexa- hidratado (0,016 g, 0,069 mmol), seguido por boro-hidreto de sódio (0,063 g, 1,665 mmol) durante um período de 10 min e agitado por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com N1-(2- aminoetil)etano-1,2-diamina (0,060 ml, 0,555 mmol) agitada à RT por
1h e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi particionado entre salmoura (100 ml) e extraído com EtOAc (2 x 150 ml). Os produtos or- gânicos foram secos, filtrados, concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 24 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 40%) para fornecer 2-(4- (aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (236b) (0,138 g, 91% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 545,1 (M+1); MS (ES-): 579,0 (M+Cl).
[002339] Etapa 3: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (236c)
[002340] O composto 236c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (236b) (0,132 g, 0,242 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,373 ml, 4,85 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C- 18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%), 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (236c) (0,068 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 445,0 (M+1).
[002341] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (236d)
[002342] O composto 236d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (236c) (0,065 g, 0,146 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando LiOH 2 M (0,731 ml, 1,462 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna de fase reversa [C-18, coluna de aço (250 mm x 30 mm) eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (236d) (0,032 g, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H, permutável com D2O), 8,54 (bs, 6H, permu- tável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 417,00 (M+1); MS (ES-): 415,00 (M-1). Esquema 237
[002343] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (237b)
[002344] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (237a)
[002345] O composto 237a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (236a) (0,210 g, 0,388 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,6 ml, 7,77 mmol). Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (237a) (0,159 g, 0,361 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 441,2 (M+1); MS (ES-): 439,3 (M-1).
[002346] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (237b)
[002347] O composto 237b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (237a) (0,142 g, 0,322 mmol) em THF (4 ml) e metanol (8 ml) usando LiOH 2 M (0,806 ml, 1,612 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%) seguida por cromatografia de co- luna de fase reversa [EZ-PREP, coluna C-18, 100 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acético (237b) (0,034 g, 0,082 mmol, 25,6% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,58 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,92 (td, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 3H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); MS (ES+): 413,2 (M+1); pureza de HPLC: 98,84%; Análise calculada para C25H20N2O4∙HCl∙1,25H2O: C, 63,69; H, 5,02; N, 5,94; Encontrado: C, 63,84; H, 4,96, N, 5,92. Esquema 238
[002348] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (238c)
[002349] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (238a)
[002350] Uma mistura de 2-(2-((7-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (236a) (0,185 g, 0,342 mmol), acetamida (0,121 g, 2,053 mmol), cloreto de paládio(II) (9,10 mg, 0,051 mmol) em THF (2,00 ml) e água (0,25 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (100 ml). Os produtos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e evaporados até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 100%) para proporcionar 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
carbamoilfenil)acetato de etila (238a) (0,166 g, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 3H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 581,3 (M+Na); MS (ES-): 593,4 (M+Cl).
[002351] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (238b)
[002352] O composto 238b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (238a) (0,162 g, 0,290 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,447 ml, 5,80 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%), sal TFA de 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (238b) (0,072 g, 43% de rendimento) como uma cera transparen- te; MS (ES+): 459,2 (M+1); MS (ES-): 457,3 (M-1).
[002353] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (238c)
[002354] O composto 238c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (238b) (0,070 g, 0,122 mmol) em THF (3 ml) e metanol (6 ml) usando LiOH 2 M (0,306 ml, 0,611 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%) seguida por cromatografia de coluna de fase reversa (EZ-PREP, coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acético (238c) (0,034 g, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H, permu- tável com D2O), 8,42 (s, 3H, permutável com D2O), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 7,93 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,65 (s, 2H); MS (ES+): 431,1 (M+1); Análise calculada para C25H22N2O5∙HCl∙2H2O: C, 59,70; H, 5,41; N, 5,57; Encontrado: C, 59,80; H, 5,30; N, 5,70. Esquema 239
[002355] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-cianofenil)acético (239c)
[002356] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- cianofenil)acetato de metila (239a)
[002357] O composto 239a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 236 a partir de 2-(5-bromo-2-
((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (0,4 g, 0,69 mmol) em DMF ( 5 ml) usando dicianozinco (0,10 g, 0,83 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,16 g, 0,14 mmol) e aquecimento a 100°C num banho de óleo por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc em hexanos a partir de 0 a 60%), 2- (2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-cianofenil)acetato de metila (239a) (0,3 g, 83% de rendi- mento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ES-): 525,3 (M-1).
[002358] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-cianofenil)acetato de metila (239b)
[002359] O composto 239b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- cianofenil)acetato de metila (239a) (0,3 g, 0,57 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,88 ml, 11,39 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com MeOH em DCM de 0 a 100%), o composto (239b) (0,24 g, 100% de rendimento) como uma cera transparente. Esta amostra foi adicio- nalmente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-cianofenil)acetato de metila (239b) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ
8,32 (s, 3H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,80 (dt, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 3,6, 1,5 Hz, 2H), 7,64 - 7,49 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,47 (s, 3H); MS (ES+): 427,0 (M+1).
[002360] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-cianofenil)acético (239c)
[002361] O composto 239c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-cianofenil)acetato de metila (239b) (0,2 g, 0,37 mmol) em THF/metanol (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,16 g, 3,70 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-cianofenil)acético (239c) (0,10 g, 65% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 3H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,66 (s, 2H).; MS (ES+) 413,2 (M+1), MS (ES-) 411,2 (M-1). Esquema 240
[002362] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (240d)
[002363] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (240a)
[002364] O composto 240a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (199d) (316 mg, 0,691 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (266 mg, 1,047 mmol), acetato de potássio (217 mg, 2,211 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (72 mg, 0,088 mmol) em dioxano anidro (6 ml) sob uma atmos- fera de Ar e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (240a) (326 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,17 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,17.
[002365] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1-
dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (240b)
[002366] O composto 240b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (240a) (326 mg, 0,646 mmol) em dioxa- no (5 ml) usando (S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (230 mg, 0,869 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (73 mg, 0,104 mmol) e uma solução de K2CO3 (309 mg, 2,236 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA/DCM de 0 a 80%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (240b) (392 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 607,2 (M+1).
[002367] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (240c)
[002368] O composto 240c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 220 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (240b) (392 mg, 0,65 mmol) em metanol (8 ml) usando ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 0,5 ml, 2 mmol). Isto gerou, após finalização, sal HCl de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (240c) (324 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. Uma amostra ana- lítica foi obtida por purificação adicional usando cromatografia de colu-
na de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl do composto 240c como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (q, J = 6,1, 5,6 Hz, 4H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,44, -128,97. MS (ES+): 503,2 (M+1); MS(ES-): 501,2 (M-1).
[002369] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (240d)
[002370] O composto 240d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (240c) (230 mg, 0,458 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando hidróxido de lítio hidratado (121 mg, 2,88 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (240d) (63 mg, 29,0% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (dd, J = 11,0, 5,4 Hz, 4H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 3,53 (s, 2H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -63,46, -128,80. MS (ES+): 475,2 (M+1); MS (ES-): 473,2 (M-1). Esquema 241
[002371] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (241c)
[002372] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran- 5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241a)
[002373] O composto 241a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-carboxílico (136a) (380 mg, 1,467 mmol) em DMF (10 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (334 mg, 1,864 mmol), DIPEA (1,3 ml, 7,46 mmol) e HATU (891 mg, 2,343 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica 12 g, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 50%), 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241a) (608 mg, 99% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 4,06 (qd, J = 7,1, 2,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,16 (dt, J = 14,2, 7,1 Hz, 3H).
[002374] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241b)
[002375] O composto 241b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241a) (125 mg, 0,297 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (71 mg, 0,379 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (35 mg, 0,050 mmol) e uma solução de K2CO3 (148 mg, 1,071 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (12 g), eluindo com DMA80/DCM, de 0 a 80%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241b) (94 mg, 71% de rendimento) como um óleo amarelo- pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (dq, J = 16,2, 8,0 Hz, 3H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 4,03 (qd, J = 7,1, 2,8 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,55. MS (ES+): 447,2 (M+1).
[002376] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)- 4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (241c)
[002377] O composto 241c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241b) (92 mg, 0,206 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (52 mg, 1,24 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (241c) (43 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,20
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 5,7, 3,8 Hz, 3H), 7,32 - 7,21 (m, 3H), 7,15 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 19 1H), 4,07 (s, 2H), 3,67 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 119,62. MS (ES+): 419,0 (M+1); MS (ES-): 417,9 (M-1). pureza de HPLC 99,53%. Esquema 242
[002378] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (242b)
[002379] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (242a)
[002380] O composto 242a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((1- (ciclopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (232a) (0,33 g, 0,61 mmol) em dioxano (5 ml) usando (4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanamina (181b) (0,15 g, 0,92 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,06 g, 0,09 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,211 g, 1,53 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 90°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila
(242a) (0,11 g, 33% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 538,2 (M+1).
[002381] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (242b)
[002382] O composto 242b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (242a) (0,11 g, 0,21 mmol) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando hidróxido de lítio hidratado (0,09 g, 2,05 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (242b) (0,01 g, 10% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,9, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 1H), 19 1,35 - 1,06 (m, 4H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,57; MS (ES+): 510,9 (M+1), MS (ES-): 508,9 (M-1). pureza HPLC: 96,58%. Esquema 243
[002383] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (243d)
[002384] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-cianofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (243a)
[002385] O composto 243a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (500 mg, 1,146 mmol) em dioxano (2 ml) usando 2- bromobenzonitrila (229 mg, 1,261 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (80 mg, 0,115 mmol) e uma solução de K2CO3 (475 mg, 3,44 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 15%), 2-(2-((7-(2-cianofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (243a) (293 mg, 62% de rendimento) como um óleo espesso magenta pálido. RMN de 1H (300 MHz, cloro- fórmio-d) δ 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 4H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 412 (M+1).
[002386] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (243b)
[002387] O composto 243b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 236 a partir de 2-(2-((7-(2- cianofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (243a) (0,28 g, 0,681 mmol) em metanol (10 ml) usando anidrido de Boc (0,297 g, 1,361 mmol), cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (0,016 g, 0,068 mmol), boro-hidreto de sódio (0,180 g, 4,76 mmol) e N1-(2- aminoetil)etano-1,2-diamina (0,147 ml, 1,361 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida 2-(2-((7- (2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (243b).
[002388] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (243c)
[002389] O composto 243c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 220 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (243b) (da etapa 2) em metanol (8 ml) usando ácido clorídrico (1,5 M em metanol, 24,95 ml, 37,4 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (243c) como um óleo incolor transparente espesso.
[002390] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (243d)
[002391] O composto 243d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (243c) (da etapa 3) em MeOH (2 ml), THF (1 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (0,143 g, 3,40 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], al HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acético (243d) (75 mg, 28% de rendimento por 3 eta- pas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 3H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,9, 6,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,59 (s, 2H). pureza de HPLC: 98,7%; MS (ES+): 388 (M+1); MS (ES-): 386 (M-1); Análise calculada para C24H21NO4HCl1,5H2O: C, 63,93;
H, 5,59; N, 3,11; Cl, 7,86; Encontrado: C, 64,11; H, 5,33; N, 3,11; Cl, 8,06. Esquema 244
[002392] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-carbamoilfenil)acético (244c)
[002393] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- carbamoilfenil)acetato de metila (244a)
[002394] O composto 244a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 238 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- cianofenil)acetato de metila (239a) (0,32 g, 0,61 mmol) usando aceta- mida (0,22 g, 3,65 mmol), cloreto de paládio(II) (0,02 g, 0,09 mmol) em THF (4 ml) e água (0,4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 100%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- carbamoilfenil)acetato de metila (244a) (0,18 g, 54% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 543,0 (M-1).
[002395] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-carbamoilfenil)acetato de metila (244b)
[002396] O composto 244b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- carbamoilfenil)acetato de metila (244a) (0,18 g, 0,33 mmol) em DCM (6 ml) usando TFA (0,51 ml, 6,61 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-carbamoilfenil)acetato de metila (244b) (0,12 g, 82% de rendimento) como uma cera branca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 4H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 3H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,47 (s, 3H); MS (ES+): 445,1 (M+1), MS (ES-): 443,0 (M-1).
[002397] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-carbamoilfenil)acético (244c)
[002398] O composto 244c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-carbamoilfenil)acetato de metila (244b) (0,11 g, 0,25 mmol) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,10 g, 2,48 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa (EZ-PREP, coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%), ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-
carbamoilfenil)acético (244c) (0,06 g, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,39 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 4H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); MS (ES+): 431,0 (M+1), MS (ES-): 429,0 (M- 1). pureza de HPLC: 99,75%. Esquema 245
[002399] Preparação de ácido 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (245g)
[002400] Etapa 1: Preparação de ((3’-ciano-5’-(dimetoximetil)-2,2’- difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)metil)carbamato de terc-butila (245a)
[002401] O composto 245a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 3-bromo-5- (dimetoximetil)-2-fluorobenzonitrila (114d) (600 mg, 2,189 mmol) em dioxano (30 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (1153 mg, 3,28 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (307 mg, 0,438 mmol) e uma solução de K2CO3 (908 mg, 6,57 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)], ((3’-ciano-5’- (dimetoximetil)-2,2’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)metil)carbamato de terc- butila (245a) (549 mg, 60%) como uma goma amarelo claro; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (ddd, J = 5,9, 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,28 (m, 4H), 5,55 - 5,42 (m, 1H), 4,24 19 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 6H), 1,40 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110,59 (d, J = 17,5 Hz), -121,69 (d, J = 17,5 Hz); MS (ES+): 441,20 (M+Na).
[002402] Etapa 2: Preparação de 3-(3-amino-5- (dimetoximetil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc- butila (245b)
[002403] O composto 245b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 114 a partir de ((3’-ciano-5’- (dimetoximetil)-2,2’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)metil)carbamato de terc- butila (245a) (535 mg, 1,279 mmol) em DMF (15 ml) usando N- hidroxiacetamida (297 mg, 3,84 mmol), carbonato de potássio (530 mg, 3,84 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 3-(3-amino-5-(dimetoximetil)benzo[d]isoxazol-7-il)- 2-fluorobenzilcarbamato de terc-butila (245b) (382 mg, 69%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 6H), 19 1,40 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,39; MS (ES+): 432,20 (M+1) e 454,20 (M + Na); MS (ES-): 430,20 (M - 1).
[002404] Etapa 3: Preparação de 3-(3-amino-5- formilbenzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc-butila (245c)
[002405] O composto 245c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 114 a partir de 3-(3-amino-5- (dimetoximetil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc- butila (245b)
[002406] (300 mg, 0,695 mmol) em THF (12 ml) usando cloreto de hidrogênio concentrado (0,145 ml, 1,738 mmol). Isto gerou, após finali- zação, 3-(3-amino-5-formilbenzo[d]isoxazol-7-il)-2- fluorobenzilcarbamato de terc-butila (245c) (267 mg) como um sólido branco, que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 408,10 (M+Na).
[002407] Etapa 4: Preparação de 3-(3-amino-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc- butila (245d)
[002408] O composto 245d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 114 a partir de 3-(3-amino-5- formilbenzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc-butila (245c) (264 mg, 0,685 mmol) em THF (20 ml) usando boro-hidreto de sódio (52 mg, 1,370 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexa- nos/10% metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)] 3-(3-amino-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc- butila (245d) (179 mg, 68% por 2 etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 5,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (d, 19 J = 5,6 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,17; MS (ES+): 388,20 (M+1) e 410,10 (M+Na).
[002409] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((3-amino-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (245e)
[002410] O composto 245e foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(3-amino-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-fluorobenzilcarbamato de terc- butila (245d) (170 mg, 0,439 mmol) em DCM (12 ml) e THF (12 ml) usando trifenilfosfina (173 mg, 0,658 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (198 mg, 1,097 mmol) e uma solução de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 242 mg, 0,658 mmol) em DCM (12 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((3-amino-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (245e) (240 mg, 100%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 - 7,17 (m, 6H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 19 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,90; MS (ES+): 550,20 (M+1) e 572,30 (M+Na).
[002411] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (245f)
[002412] O composto 245f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((3-amino-7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (245e) (220 mg, 0,400 mmol) em DCM (12 ml) usando TFA (0,308 ml, 4,00 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/DMA 80 (1:0 a 3:1)], 2-(2-((3-amino-7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (245f) (125 mg, 70%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,92 - 3,82 (m,
4H), 3,61 (s, 2H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 450,20 (M+1) e 472,20 (M+Na).
[002413] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((3-amino-7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (245g)
[002414] O composto 245g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-((3-amino-7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (245f) (85 mg, 0,189 mmol) em THF/MeOH (6 ml, cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (81 mg, 1,891 mmol) em água (6 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (con- tendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((3- amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acético (245g) (54 mg, 68%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 3H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,21 - 19 4,11 (m, 2H), 3,59 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,35; MS (ES+): 422,0 (M+1); MS (ES-): 419,90 (M-1). Esquema 246
[002415] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (246b)
[002416] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (246a)
[002417] O composto 246a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241a) (125 mg, 0,297 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (92 mg, 0,451 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (42 mg, 0,060 mmol) e uma solução de K2CO3 (131 mg, 0,948 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (12 g), eluindo com DMA80/DCM, de 0 a 50%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (246a) (138 mg, 100% de rendimen- to) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 465,0 (M+1).
[002418] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (246b)
[002419] O composto 246b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1, a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (246a) (132 mg, 0,284 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (66 mg, 1,57 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (246b) (48 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 9,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 3H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,65 (s, 19 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,44, -118,68. MS (ES+):
437,0 (M+1); MS(ES-): 434,9 (M-1). pureza de HPLC 98,76%. Esquema 247
[002420] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (247b)
[002421] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (247a)
[002422] O composto 247a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214d) (104 mg, 0,219 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (54,0 mg, 0,263 mmol) uma solução de K2CO3 (91 mg, 0,658 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0,022 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-((7-(3-(aminometil)- 2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (247a) co- mo um óleo amarelo-pálido transparente; MS (ES+): 450 (M+1); 472 (M+Na).
[002423] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (247b)
[002424] O composto 247b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (247a) (da etapa acima) em THF (1 ml) e MeOH (2 ml) usando uma solução de LiOHH2O (28 mg, 0,658 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (247b) (53 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (q, J = 5,6, 5,0 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 9,6, 5,1 Hz, 2H), 7,49 (q, J = 5,6, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (q, J = 7,1, 6,3 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,83 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H). MS (ES+): 422 (M+1); (ES-): 420 (M-1); Análise calcu- lada para C24H20FNO3SHClH2O: C, 60,56; H, 4,87; Cl, 7,45; N, 2,94; Encontrado: C, 60,24; H, 4,81; Cl: 7,68; N: 2,98. Esquema 248
[002425] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- hidroxifenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (248c)
[002426] Etapa 1: Preparação de 3-bromo-2-hidroxibenzilcarbamato de terc-butila (248a)
[002427] O composto 248a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 236 a partir de 3-bromo-2- hidroxibenzonitrila (500 mg, 2,53 mmol; número CAS 13073-28-4) em metanol (10 ml) usando anidrido de Boc (1102 mg, 5,05 mmol), cloreto de níquel(II) hexa-hidratado (60 mg, 0,253 mmol), boro-hidreto de só- dio (669 mg, 17,68 mmol) e N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,147 ml, 1,361 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por croma-
tografia de coluna rápida (SiO2, 0 a 15% de EtOAc em hexano), 3- bromo-2-hidroxibenzilcarbamato de terc-butila (248a) (541 mg, 71% de rendimento) como um óleo incolor transparente espesso; MS (ES-): 300 (M-1).
[002428] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-hidroxifenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (248b)
[002429] O composto 248b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (918 mg, 2,104 mmol) em dioxano (4 ml) usando 3- bromo-2-hidroxibenzilcarbamato de terc-butila (248a) (763 mg, 2,52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (148 mg, 0,210 mmol) e uma solução de K2CO3 (872 mg, 6,31 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexano), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-hidroxifenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (248b) como um óleo amarelo-pálido transparente; MS (ES+) 554 (M+Na), (ES-): 530 (M-1).
[002430] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- hidroxifenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (248c)
[002431] Uma solução de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-hidroxifenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (248b) (da etapa 2) em HCl 1,5 M em MeOH (21,04 ml, 42,1 mmol) foi aquecida a 60°C por 1 h e concentra- da a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0 a 10% de MeOH em DCM) para proporcionar 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-hidroxifenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila como um óleo incolor transparente espesso. O óleo e LiOHH2O (353 mg, 8,42 mmol) foram suspensos em MeOH (2 ml), THF (1 ml) e água (1 ml) e agitados à rt por 16 h. A solução foi, então, concentrada a vá- cuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase re- versa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl) para proporcionar sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- hidroxifenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (248c) (183 mg, 22% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 4H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 - 6,95 (m, 2H), 6,90 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,58 (s, 2H). pureza de HPLC: 98,1%; MS (ES+): 404 (M+1). Esquema 249
[002432] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-hidroxifenil)acético (249f)
[002433] Etapa 1: Preparação de 5-(terc- butildimetilsililóxi)benzofuran-2(3H)-ona (249b)
[002434] A uma solução de 5-hidroxibenzofuran-2(3H)-ona (249a) (1 g, 6,66 mmol; número CAS2688-48-4) em DMF (10 ml), foi adicionado 1H-imidazol (0,45 g, 6,66 mmol) e terc-butilclorodimetilsilano (1,21 g,
7,99 mmol). A mistura foi agitada à RT por 8 h, diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca, concentra- da, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] para gerar 5- (terc-butildimetilsililóxi)benzofuran-2(3H)-ona (249b) (1,13 g, 64% de rendimento) como um óleo amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,88 (q, J = 0,9 Hz, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,17 (s, 6H); MS (ES-): 263,3 (M-1).
[002435] Etapa 2: Preparação de 2-(5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2- hidroxifenil)acetato de metila (249c)
[002436] A uma solução de 5-(terc-butildimetilsililóxi)benzofuran- 2(3H)-ona (249b) (0,5 g, 1,89 mmol) em MeOH (10 ml), foi adicionado metanolato de sódio (0,11 g, 2,08 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, e o pH foi ajustado em 6 usando AcOH. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] para proporcionar 2-(5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2- hidroxifenil)acetato de metila (249c) (0,31 g, 55% de rendimento) como um óleo amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 6,68 - 6,59 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,13 (s, 6H); MS (ES+): 297,2 (M+1), MS (ES-): 295,2 (M-1).
[002437] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-((terc- butildimetilsilil)óxi)fenil)acetato de metila (249d)
[002438] O composto 249d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5-
(hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,28 g, 0,78 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,27 g, 1,01 mmol), 2-(5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-hidroxifenil)acetato de me- tila (249c) (0,3 g, 1,01 mmol) e di-(4-clorobenzil)azodicarboxilatodi-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (0,37 g, 1,01 mmol). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida [coluna de gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexanos de 0 a 30%], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)acetato de metila (249d) (0,24 g, 49% de rendimento) como um sólido amorfo amarronzado; MS (ES- ): 530,8 (M-Boc-1).
[002439] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-hidroxifenil)acetato de meti- la (249e)
[002440] O composto 249e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-((terc- butildimetilsilil)óxi)fenil)acetato de metila (249d) (0,24 g, 0,38 mmol) em DCM (6 ml) usando TFA (0,59 ml, 7,60 mmol). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca 12 g, eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-hidroxifenil)acetato de meti- la (249e) (0,13 g, 82% de rendimento) como um cera branca; MS (ES+): 418,1 (M+1).
[002441] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-hidroxifenil)acético (249f)
[002442] O composto 249f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-hidroxifenil)acetato de meti- la (249e) (0,13 g, 0,31 mmol) em THF/metanol (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,13 g, 3,11 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-hidroxifenil)acético (249f) (0,01 g, 10% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,09 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 2H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H); MS (ES+): 404,0 (M+1), MS (ES-): 402,0 (M-1). pureza HPLC: 97,78%. Esquema 250
[002443] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acético (250f)
[002444] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (250b)
[002445] O composto 250b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de cloridrato de 7- bromobenzofuran-5-amina (216b) (450 mg, 1,811 mmol) usando ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (250a) (487 mg, 2,264 mmol), DIPEA (1,262 ml, 7,24 mmol) e HATU (1033 mg, 2,72 mmol) em DMF (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexa- nos/acetato de etila (1:0 a 2:1)],2-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (250b) (687 mg, 93%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,84 -7,78 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 4,30 - 4,12 (m, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 2,31 - 2,10 (m, 1H), 1,97 -1,74 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,27 (s, 6H); MS (ES-): 407,1 e 409,10 (M-1).
[002446] Etapa 2: Preparação de (S)-N-(7-bromobenzofuran-5- il)pirrolidina-2-carboxamida (250c)
[002447] O composto 250c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (250b) (650 mg, 1,588 mmol) em DCM (25 ml) usando TFA (1,224 ml, 15,88 mmol). Isto gerou, após finalização,(S)-N-(7- bromobenzofuran-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (250c), como uma goma marrom, que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 308,95 e 310,90 (M + 1).
[002448] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (S)-etila (250d)
[002449] A uma solução de (S)-N-(7-bromobenzofuran-5- il)pirrolidina-2-carboxamida (250c) (491 mg, 1,588 mmol) em DMF (12 ml), foi adicionado à temperatura ambiente carbonato de potássio (1097 mg, 7,94 mmol), 2-bromoacetato de etila (0,264 ml, 2,382 mmol) e agitado à RT por 15 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (110 ml), lavada com água (60 ml), salmoura (60 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por croma- tografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)] para proporcionar 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-
il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (S)-etila (250d) (466 mg, 74% por 2 etapas) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,42 (m, 3H), 3,25 -3,10 (m, 1H), 2,68 (td, J = 9,0, 6,6 Hz, 1H), 2,25 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,65 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 394,90 e 396,95 (M+1).
[002450] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (S)-etila (250e)
[002451] O composto 250e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (S)-etila (250d) (460 mg, 1,164 mmol) em dioxano (16 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (327 mg, 1,746 mmol), uma so- lução de K2CO3 (483 mg, 3,49 mmol) em água (1,6 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (163 mg, 0,233 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com (1:0 a 9:1) MeOH em DCM], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (S)-etila (250e) (321 mg, 65%) como uma goma marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,75 - 3,44 (m, 3H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 2,69 (td, J = 8,9, 6,6 Hz, 1H), 2,29 - 1,63 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 422,00 (M+1).
[002452] Etapa 5: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acético (250f)
[002453] O composto 250f foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (S)-etila (250e) (300 mg, 0,712 mmol) em THF/metanol (15 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (183 mg, 4,27 mmol) em água (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (S)-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acético (250f) (248 mg, 89%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,58 (s, 3H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,40 - 4,03 (m, 4H), 3,69 (bs, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 3H), 2,00 - 1,86 (m, 1H); MS (ES+): 394,00 (M+1). Esquema 251
[002454] Preparação de ácido 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- metoxibenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (251c)
[002455] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (251a)
[002456] O composto 251a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241a) (153 mg, 0,364 mmol) em dioxano (5 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (241 mg, 0,721 mmol), uma solução de K2CO3 (159 mg, 1,150 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (42 mg, 0,060 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com hexanos em acetato de etila a partir de 30 a 100%], 2-(2-(7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (251a) (182 mg, 91% de rendimento) como uma espuma amarela. MS (ES+): 548,0 (M+1).
[002457] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (251b)
[002458] O composto 251b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (251a) (180 mg, 0,329 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,3 ml, 3,89 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 100%), 2-(2-(7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (251b) (109 mg, 74% de rendimen- to) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 4,06 - 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 19 1,22 - 1,13 (m, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -117,94. MS (ES+): 448,0 (M+1).
[002459] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin- 4-il)-4-metoxibenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (251c)
[002460] O composto 251c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (251b) (107 mg, 0,239 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mo- no-hidratado (86 mg, 2,05 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após fina- lização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2- (7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-metoxibenzofuran-5- carboxamido)fenil)acético (251c) (75 mg, 73% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,97 - 8,58 (m, 4H), 8,36 - 8,18 (m, 3H), 8,12 (dd, J = 5,6, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,06 (m, 1H), 4,36 (d, J = 8,6 Hz, 5H), 3,75 (s, 2H); MS (ES+): 432,0 (M+1); MS (ES-): 430,0 (M-1). Esquema 252
[002461] Preparação de ácido 2-(2-((2-acetil-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (252d)
[002462] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252a)
[002463] O composto 252a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(1- hidroxietil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98c) (1,5 g, 3,12 mmol) em dioxano (40 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (1,732 g, 4,68 mmol), uma solução de K2CO3 (1,295 g, 9,37 mmol) em água (4 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,438 g, 0,625 mmol) e aque- cimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluin- do com hexanos em acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252a) (1,115 g) como uma goma ama- rela MS (ES+): 582,00 (M + Na);
[002464] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-acetil-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (252b)
[002465] A uma solução de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-hidroxietil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252a) (500 mg, 0,893 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado à temperatura ambiente Periodinano de Dess- Martin (798 mg, 1,787 mmol) e agitado à RT por 8 h. A mistura de rea- ção foi diluída com DCM (100 ml), lavada com NaHCO3 1 M (50 ml), água (50 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)] para proporcionar 2-(2-((2- acetil-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252b) (490 mg, 63% por 2 etapas) co- mo uma goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,92 (td, J
= 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002466] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-acetil-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (252c)
[002467] O composto 252c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-acetil-7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252b) (470 mg, 0,843 mmol) em DCM (25 ml) usando TFA (0,649 ml, 8,43 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com DCM/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((2-acetil-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (252c) (445 mg) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 458,00 (M+1).
[002468] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((2-acetil-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (252d)
[002469] O composto 252d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((2-acetil-7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (252c) (400 mg, 0,874 mmol) em MeOH/THF (16 ml cada) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio mono-hidratado (225 mg, 5,25 mmol) em água (16 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((2-acetil-7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (252d) (51 mg, 16% por 2 etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,54 (s, 3H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+): 430,0 (M+1). Esquema 253
[002470] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acético (253f)
[002471] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-(3- fenilpropanamido)acético (253b)
[002472] A uma solução agitada de ácido 2-amino-2-(2- hidroxifenil)acético (222a) (1 g, 5,98 mmol) e bicarbonato de sódio (2,010 g, 23,93 mmol) em água (20 ml)/THF (10 ml) a 0°C, foi adicio- nada uma solução de cloreto de 3-fenilpropanoíla (253a) (3,03 g, 17,95 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura, agitada por 12 h e concentrada a vácuo para remover THF. A mistura de reação foi acidificada com HCl 3 N até pH 4 e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-(3- fenilpropanamido)acético (253b) (2,03 g, 113% de rendimento) como um xarope espesso. O material cru foi usado como tal na reação se- guinte sem purificação adicional. MS (ES+): 322,00 (M+Na), (ES-): 299,00 (M-1).
[002473] Etapa 2: Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-2-(3- fenilpropanamido)acetato de etila (253c)
[002474] O composto 253c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 222 a partir de ácido 2-(2- hidroxifenil)-2-(3-fenilpropanamido)acético (253b) (2,5 g, 8,35 mmol) em etanol (30 ml) usando ácido sulfúrico (1,113 ml, 20,88 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica), 2-(2-hidroxifenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetato de etila (253c) (345 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 7H), 6,91 - 6,72 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,14 - 3,93 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 328,00 (M+1), (ES-): 326,00(M-1).
[002475] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acetato de etila (253d)
[002476] O composto 253d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do Esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (300 mg, 0,849 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (256 mg, 0,976 mmol), 2-(2-hidroxifenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetato de etila (253c) (320 mg, 0,976 mmol) e uma solução de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato (DCAD, 374 mg, 1,019 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acetato de etila (253d) (365 mg, 0,551 mmol, 64,9% de rendimento) como uma espuma branca; MS (ES+): 563,00 (M+1- Boc).
[002477] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acetato de etila (253e)
[002478] O composto 253e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acetato de etila (253d) (350 mg, 0,528 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,407 ml, 5,28 mmol). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 25 g, eluindo com DMA 80 em DCM), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acetato de etila (253e) (160 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,27 (m, 3H), 7,26 - 7,07 (m, 7H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 5,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,02 - 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,77 (dd, J = 9,1, 6,4 Hz, 2H), 2,51 - 2,39 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 563,25(M+1).
[002479] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3- fenilpropanamido)acético (253f)
[002480] O composto 253f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2-(3-
fenilpropanamido)acetato de etila (253e) (160 mg, 0,284 mmol) em THF/MeOH (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mo- no-hidratado (21 mg, 0,85 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após fina- lização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridra- to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)-2- (3-fenilpropanamido)acético (253f) (100 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (dt, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 6H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,82 - 2,66 (m, 2H), 2,54 - 2,39 (m, 2H); MS (ES+): 535,2 (M+1), (ES-): 533,10 (M-1). Esquema 254
[002481] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acético (254c)
[002482] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-
(hidroximetil)fenil)acetato de metila (254a)
[002483] O composto 254a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do Esquema 236 a partir de 2-(5-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (0,1 g, 0,17 mmol) em DMF (4 ml) usando (tributilestanil)metanol (0,08 g, 0,26 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,04 g, 0,03 mmol) e aquecimento a 80°C num banho de óleo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica 12 g, eluindo com MeOH em DCM a partir de 0 a 60%), 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acetato de metila (254a) (0,04 g, 39% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 554,2 (M+Na). MS (ES-): 530,2 (M-1).
[002484] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acetato de metila (254b)
[002485] O composto 254b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- (hidroximetil)fenil)acetato de metila (254a) (0,04 g, 0,07 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,10 ml, 1,35 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acetato de metila (254b) (0,03 g, 99% de rendimento) como uma cera transpa- rente, que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[002486] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acético (254c)
[002487] O composto 254c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acetato de metila (254b) (0,03 g, 0,07 mmol) em THF/metanol (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,02 g, 0,54 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(hidroximetil)fenil)acético (254c) (0,004 g, 14% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 3H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,12 - 4,99 (m, 1H), 4,40 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 418,1 (M+1); MS (ES-): 416,0 (M-1). Esquema 255
[002488] Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2- b]puridina-5-carboxamido)fenil)acético (255c)
[002489] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(7-bromofuro[3,2-b]puridina-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (255a)
[002490] O composto 255a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do Esquema 1 a partir de ácido 7- bromofuro[3,2-b]puridina-5-carboxílico (119a) (223 mg, 0,921 mmol) em DMF (6 ml) usando 2-(2-aminofenil)acetato de etila (5e) (246 mg, 1,373 mmol), DIPEA (0,65 ml, 3,73 mmol) e HATU (546 mg, 1,436 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com acetato de etila em he- xano de 0 a 50%), 2-(2-(7-bromofuro[3,2-b]puridina-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (255a) (322 mg, 87% de rendimen- to) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 3H), 7,22 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 402,9 (M+1).
[002491] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (255b)
[002492] O composto 255b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7- bromofuro[3,2-b]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (255a) (120 mg, 0,298 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (73 mg, 0,390 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (40 mg, 0,057 mmol) e uma solução de K2CO3 (137 mg, 0,991 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (12 g), eluindo com DMA80/DCM, de 0 a 80%], 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (255b) (47 mg, 37% de rendimento) como um óleo amarelo- pálido. MS (ES+): 430,0 (M+1).
[002493] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(7-(3-
(aminometil)fenil)furo[3,2-b]puridina-5-carboxamido)fenil)acético (255c)
[002494] O composto 255c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]puridina-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (255b) (46 mg, 0,107 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (42 mg, 1,0 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)furo[3,2-b]puridina-5-carboxamido)fenil)acético (255c) (24 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,77 - 8,43 (m, 4H), 8,36 (s, 1H), 8,19 - 7,98 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,20 (m, 3H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H). MS (ES+): 402,0 (M+1); MS(ES-): 400,0 (M-1). Esquema 256
[002495] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (256c)
[002496] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-ciano-2,5- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (256a)
[002497] O composto 256a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (500 mg, 1,146 mmol) em dioxano (2 ml) usando 3- bromo-2,5-difluorobenzonitrila (250 mg, 1,146 mmol; número CAS1638487-41-8), Pd(PPh3)2Cl2 (80 mg, 0,115 mmol) e uma solução de K2CO3 (475 mg, 3,44 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 15%), 2-(2-((7-(3-ciano-2,5-difluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (256a) (0,26 g, 51% de rendimento) co- mo um óleo espesso incolor transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 - 8,09 (m, 2H), 8,03 (ddd, J = 8,9, 5,7, 3,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 447,9 (M+1).
[002498] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (256b)
[002499] A uma mistura de 2-(2-((7-(3-ciano-2,5- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (256a) (0,26 g, 0,581 mmol), anidrido de Boc (0,254 g, 1,162 mmol) e NiCl26H2O (0,014 g, 0,058 mmol) em MeOH (10 ml) a 0°C, foi adicionado em por- ções NaBH4 (0,154 g, 4,07 mmol). A mistura preta resultante foi, então, agitada à rt por 16 h, bruscamente arrefecida com dietilenotriamina (0,126 ml, 1,162 mmol) e continuou em agitação à rt por mais 15 min. A solução foi concentrada a vácuo para remover MeOH, e o resíduo obtido foi diluído com NaHCO3 saturado (25 ml) e extraído com EtOAc (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (20 ml), salmoura (20 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 12 g,
eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano). O produto obtido foi dis- solvido em HCl 2 M em MeOH (0,212 g, 5,81 mmol), que foi recém- preparado adicionando-se cloreto de acetila por gotejamento a MeOH frio a 0°C. A solução foi agitada a 60°C por 1 h e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 12 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) para proporcio- nar 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (256b) (0,13 g) como um óleo incolor transparente espesso; MS (ES+): 437,9 (M+1), (ES-): 435,9 (M-1).
[002500] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5- difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (256c)
[002501] O composto 256c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do Esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (256b) (da etapa 2) em MeOH (2 ml), THF (1 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (0,073 g, 1,743 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (256c) (12 mg, 5% de rendimento por duas etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 3H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 2H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,58 (s, 2H). Esquema 257
[002502] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (257k)
[002503] Etapa 1: Preparação de 7-iodo-2-metilbenzofuran-5- carboxilato de metila (257a)
[002504] O composto 257a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5- diiodobenzoato de metila (55a) (3 g, 7,42 mmol) em puridina (30 ml) usando 1-(trimetilsilil)-1-propina (0,83 g, 7,42 mmol) e óxido de cobre(I) (0,53 g, 3,71 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cris- talização a partir de 7-iodo-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de N- heptano metila (257a) (1,1 g, 46%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 - 8,05 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
[002505] Etapa 2: Preparação de ácido 7-iodo-2-metilbenzofuran-5- carboxílico (257b)
[002506] O composto 257b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 7-iodo-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (257a) (4,0 g, 12,65 mmol) em THF (40 ml) MeOH (120 ml) usando uma solução de hidróxido de só- dio (1015 g, 37,96 mmol) em água (40 ml). Isto gerou, após finaliza- ção, ácido 7-iodo-2-metilbenzofuran-5-carboxílico (257b) (3,0 g, 79%) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 6,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
[002507] Etapa 3: Preparação de (7-iodo-2-metilbenzofuran-5- il)metanol (257c)
[002508] O composto 257c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 7-iodo-2- metilbenzofuran-5-carboxílico (257b) (3,0 g, 9,93 mmol) usando N- metilmorfolina (1,2 g, 11,91 mmol) em THF (90 ml), cloroformato de isobutila (1,62 g, 11,91 mmol) e NaBH4 (1,12 g, 29,79 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em n- heptano), (7-iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metanol (257c) (1,9 g, 66%) como um xarope. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
[002509] Etapa 4: Preparação de 5-(clorometil)-7-iodo-2- metilbenzofurano (257d)
[002510] A uma solução agitada de (7-iodo-2-metilbenzofuran-5- il)metanol (257c) (1,5 g, 5,20 mmol) em DCM (30,0 ml), foi adicionado a 0°C SOCl2 (1,23 g, 10,40 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada por 2 h a 0°C, vertida em solução saturada de NaHCO3 (200 ml) e extraída com DCM (2 x100 ml). Os produtos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secos, filtrados e concentrados a vácuo para proporcionar 5-(clorometil)-7-iodo-2-metilbenzofurano (257d) (1,5 g, 94%) como um óleo espesso. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,83 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
[002511] Etapa 5: Preparação de 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f)
[002512] A uma solução de 2-(4-ciano-2-metoxifenil)acetato de etila (257e) (1,9 g, 8,67 mmol; número CAS 1261674-45-6) em diclorome- tano (35 ml) resfriada a - 78°C, foi adicionado tribrometo de boro (3,28 ml, 34,7 mmol) e deixado amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em gelo/água tratada com etanol (20 ml) e concentrada a vácuo até secar. O resíduo foi tra- tado novamente com etanol (20 ml) e concentrado até secar. O resí- duo foi dissolvido em acetato de etila (150 ml), lavado com água (2 x 60 ml), salmoura (60 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo até se- car. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 3:1)] para proporcionar 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (1,25 g, 70%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002513] Etapa 6: Preparação de 2-(4-ciano-2-((7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257g)
[002514] A uma solução agitada de 5-(clorometil)-7-iodo-2- metilbenzofurano (257d) (1,5 g, 4,89 mmol) em DMSO (15,0 ml), foi adicionado à temperatura ambiente 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (1,00 g,4,89 mmol), Cs2CO3 (4,87 g ,14,68 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi vertida em água (150 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca, filtrada e concen- trada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em N- heptano) para fornecer 2-(4-ciano-2-((7-iodo-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (257g) (0,5 g, 22%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,49 (m, 3H), 7,51 - 7,34 (m, 2H), 6,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,48 - 2,47 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002515] Etapa 7: Preparação de 2-(4-ciano-2-((7-(3-cianofenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257h)
[002516] O composto 257h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-ciano-2-((7- iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257g) (1 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (50 ml) usando ácido (3-cianofenil)borônico (0,206 g, 1,40 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,221 g, 0,104 mmol) e uma solu- ção de Na2CO3 (0,668 g, 6,31 mmol) em água (5,0 ml) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 4 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em N-heptano), 2- (4-ciano-2-((7-(3-cianofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257h) (800 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 6,70 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,3 (M+1).
[002517] Etapa 8: Preparação de 2-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (257i)
[002518] O composto 257i foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(4-ciano-2- ((7-(3-cianofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257h) em metanol (20 ml) usando anidrido de Boc (1,55 g, 7,10 mmol), cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (0,21 g, 0,88 mmol) e boro- hidreto de sódio (0,58 g, 14,2 mmol). Isto gerou, após finalização, puri- ficado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em N-heptano), 2-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (257i) (0,5 g, 43%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,34 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,46 - 1,27 (m, 18H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002519] Etapa 9: Preparação de ácido 2-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (257j)
[002520] O composto 257j foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (257i) (0,3 g, 0,44 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma solução de NaOH (54 mg, 1,32 mmol) em água (5 ml).
Isto gerou, após finalização, ácido 2-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (257j) (0,2 g,69,47%) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,38 (d, J = 5,5 Hz, 18H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002521] Etapa 10: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (257k)
[002522] A uma solução agitada de ácido 2-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (257j) (0,2 g, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml), foi adicionado à temperatura ambiente 1,4-dioxano. HCl (28%, 2,0 ml) e agitado por 2 h. O sólido obtido foi coletado por filtração, seco e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [C-18, coluna de aço (250 mm x 30 mm) eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar ácido 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (257k) (0,045 g) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 5H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+): 431,20 (M+1); (ES-) 429,20 (M-1); Análise calculada para C26H26N2O4,2HCl,2,75H2O: C, 56,47; H, 6,11; Cl, 12,82; N, 5,07; Encontrado: C, 56,61; H, 5,93; Cl, 12,79; N, 5,11.
Esquema 258
[002523] Preparação de ácido (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (258f)
[002524] Etapa 1: Preparação de (-)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2- fluoroetilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (258b)
[002525] A uma solução de 1-(3-bromofenil)-2-fluoroetanona (258a) (3 g, 13,82 mmol; número CAS 1219632-64-0) e (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (3,35 g, 27,6 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicio- nado tetraetoxititânio (6,31 g, 27,6 mmol) e agitado de um dia para o outro à rt. A reação foi bruscamente arrefecida com salmoura (20 ml) e agitada por 20 minutos. O sólido separado foi removido por filtro, e a torta foi lavada com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca e concentrada a vá-
cuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida [(gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 20%)] para proporcionar (-)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (258b) (2,456 g, 7,67 mmol, 56% de ren- dimento) como um xarope marrom; MS (ES+) 320,0, 322,0 (M+1); Ro- tação óptica [α]D = -2,43 (c = 1,65, MeOH).
[002526] Etapa 2: Preparação de (+)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2- fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (258c)
[002527] A uma solução de (-)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2- fluoroetilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (258b) (2,4 g, 7,49 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) e água (1 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,851 g, 22,48 mmol) em porções abaixo de -56°C durante um período de 2 min. A reação foi, então, agitada à mesma temperatu- ra por 30 min e deixada amornar até -12°C durante um período de 30 min. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com acetona (3 ml) e agitada por 10 min, diluída com água e concentrada a vácuo pa- ra remover os solventes orgânicos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), e a camada orgânica combinada foi lava- da com (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seca e concentrada a vácuo pa- ra obter um óleo transparente. O resíduo cru foi purificado por croma- tografia de coluna rápida [(gel de sílica, 80 g, eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 100%)] para proporcionar (+)-(S)-N-(1-(3- bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (258c) (1,25 g, 52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,53 (m, 2H), 4,42 (d, J = 19 6,3 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -217,83; Rotação óptica [α]D = +5,26 (c = 0,69, MeOH).
[002528] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (258d)
[002529] O composto 258d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (500 mg, 1,146 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)- (S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (258c) (443 mg, 1,375 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (121 mg, 0,172 mmol) e uma solução de K2CO3 (475 mg, 3,44 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos), 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (258d) (392 mg, 62% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (td, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,25 (ddd, J = 16,0, 8,1, 1,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,76 - 4,63 (m, 2H), 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 2H), 3,63 19 (s, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -216,98; MS (ES+): 552,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = - 1,78 (c = 0,23, MeOH).
[002530] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (258e)
[002531] O composto 258e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- ((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (258d) (450 mg, 0,82 mmol) em THF (10 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano) (0,408 ml, 1,63 mmol) e agi-
tação por 30 min. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g eluindo com DMA 80 em diclorometano), 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (258e) (260 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 448,0 (M+1); Rotação óptica [α]D = -37,78 (c = 0,09, MeOH).
[002532] Etapa 5: Preparação de ácido (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (258f)
[002533] O composto 258f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (258e) (250 mg, 0,56 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (54 mg, 2,24 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (258f) (115 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,95 - 4,83 (m, 1H), 4,83 - 4,69 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 420,1 (M+1), (ES-): 418,1 (M-1); rotação óptica [α]D = - 11,76 (c = 0,51; MeOH); HPLC Quiral: coluna AD-H; solvente: 80/20 (0,1% de DEA em heptano/0,1% de DEA em etanol); taxa de fluxo: 1,0 ml/min; detecção de UV 271 nm; tempo de execução = 15 min; Tem- peratura 40°C; Rt = 10,033 [Pico 1 composto (258f), 96,90%]; Rt = 11,44 ]pico 2; composto (259e) 3,10%] 93,80% ee. Esquema 259
[002534] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (259e)
[002535] Etapa 1: Preparação de (+)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2- fluoroetilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259a)
[002536] O composto 259a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 1-(3- bromofenil)-2-fluoroetanona (258a) (3 g, 13,82 mmol; número CAS 1219632-64-0) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,35 g, 27,6 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) usando tetraetoxititânio (6,31 g, 27,6 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [(gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos (0 a 20%)], (+)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (259a) (2,08 g, 47% de rendimento) como um xarope marrom; MS (ES+): 320,0, 322,0 (M+1); Rotação óptica [α]D = +2,76 (c = 1,02, MeOH).
[002537] Etapa 2: Preparação de (-)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2- fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259b)
[002538] O composto 259b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 a partir de (+)-(R)-N-(1-(3- bromofenil)-2-fluoroetilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259a) (2,0 g, 6,25 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) e água (1 ml) usando boro- hidreto de sódio (0,709 g, 18,74 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [(gel de sílica, 80 g, elu- indo com acetato de etila em hexanos (0 a 100%)], (-)-(R)-N-(1-(3- bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259b) (1,5 g, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,50 (m, 2H), 4,42 (d, J = 19 6,3 Hz, 1H), 1,13 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -217,83; Rotação óptica [α]D = -7,16 (c = 1,01, MeOH).
[002539] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (259c)
[002540] O composto 259c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (500 mg, 1,146 mmol) em dioxano (10 ml) usando (-)- (R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259b) (443 mg, 1,375 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (121 mg, 0,172 mmol) e uma solução de K2CO3 (475 mg, 3,44 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos), 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (259c) (392 mg, 0,711 mmol, 62,0% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (td, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,25 (ddd, J = 16,0, 8,1, 1,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,76 - 4,63 (m, 2H), 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -216,98; MS (ES+): 552,2 (M+1); Rotação ópti- ca [α]D = -6,40 (c = 0,13, MeOH).
[002541] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (259d)
[002542] O composto 259d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (259c) (370 mg, 0,67 mmol) em THF (10 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano) (0,335 ml, 1, 34 mmol) e agitação por 30 min. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com DMA 80 em diclorometano), 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (259d) (245 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz,
1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,09 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 448,0 (M+1); Rotação óptica [α]D = +10,57 (c = 0,44, MeOH).
[002543] Etapa 5: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (259e)
[002544] O composto 259e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (259d) (235 mg, 0,53 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (50 mg, 2,1 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (259e) (70 mg, 0,167 mmol, 31,8% de rendimento) como um sal cloridrato branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,84 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 4,88 - 4,68 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 420,1 (M+1), (ES- ): 418,1 (M-1); Rotação óptica [α]D = +11,83 (c = 0,49, MeOH); HPLC quiral: coluna AD-H; solvente: 80/20 (0,1% de DEA em heptano/0,1% de DEA em etanol); taxa de fluxo: 1,0 ml/min; detecção de UV 271 nm; tempo de execução = 15 min; Temperatura 40°C; Rt = 10,05 [Pico 1 composto (258f), 6,56%]; Rt = 11,36] pico 2; composto (259e) 93,44%] 86,88% ee. Esquema 260
[002545] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (260g)
[002546] Etapa 1: Preparação de 2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1- morfolinoetanotiona (260b)
[002547] O composto 260b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 265 a partir de 1-(4-fluoro-2- hidroxifenil)etanona (260a) (25 g, 162 mmol; número CAS1481-27-2) em N-Metil-2-pirrolidinona (150 ml) usando enxofre em pó (10,40 g, 324 mmol), morfolina (28,0 ml, 324 mmol) e aquecimento a 100°C por 1,5 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (220 g), eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos], 2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-morfolinoetanotiona (260b) (21,29 g, 51% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 9,4, 6,8 Hz, 1H), 6,72 - 6,54 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 5,7, 4,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -114,69.
[002548] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)acético (260c)
[002549] O composto 260c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 265 a partir de 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)-1-morfolinoetanotiona (260b) (25,39g, 99 mmol) em etanol (200 ml) e água (50 ml) usando hidróxido de sódio (15,91 g, 398 mmol)
e aquecimento em refluxo por 9 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)acético (260c) (15,5 g, 92% de rendimento), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 - 6,96 (m, 1H), 6,62 - 6,45 (m, 2H), 3,44 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -114,71.
[002550] Etapa 3: Preparação de 2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)acetato de etila (260d)
[002551] O composto 260d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 265 a partir de ácido 2-(4- fluoro-2-hidroxifenil)acético (260c) (15,5 g, 91 mmol) em etanol (150 ml) usando ácido sulfúrico (5,34 ml, 100 mmol) e aquecimento em re- fluxo por 6 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 20% de ace- tato de etila e hexanos), 2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)acetato de etila (260d) (13,94 g, 77% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,99 (s, 1H), 7,29 - 6,96 (m, 1H), 6,71 - 6,37 (m, 2H), 4,05 (q, J = 19 7,1 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -114,38.
[002552] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (260e)
[002553] O composto 260e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2,63 g, 9,08 mmol) usando 2-(4- fluoro-2-hidroxifenil)acetato de etila (260d) (1,8 g, 9,08 mmol), K2CO3 (3,77 g, 27,2 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 40 g, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em he- xano), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (260e) (3,224 g, 87% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,61.
[002554] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (260f)
[002555] O composto 260f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (260e) (200mg, 0,491 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (89 mg, 0,589 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (52 mg, 0,074 mmol), car- bonato de potássio (204 mg, 1,473 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (260f) (147mg, 69% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 19 2H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,66. MS (ES+): 434,2 (M+1).
[002556] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (260g)
[002557] O composto 260g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila
(260f) (145mg, 0,335 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando hi- dróxido de lítio 1 N (1,004 ml, 1,004 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (260g) (127mg, 94% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,57 (s, 2H). 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -113,00; MS (ES+): 406,1 (M+1); (ES-): 404,1 (M-1); análise calculada para C24H20FNO4.HCl: C, 65,23; H, 4,79; Cl, 8,02; N, 3,17; encontrado: C, 65,11; H, 4,89; Cl, 7,79; N, 3,10. Esquema 261
[002558] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acético (261c)
[002559] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acetato de etila (261a)
[002560] O composto 261a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,6 g, 1,01 mmol) em tolueno (20 ml) e água (2 ml) usando (ciclopropilmetil)trifluoroborato de potássio (0,245 g, 1,514 mmol), diciclo-hexil(2’,6’-di-isopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0,047 g, 0,101 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,050 mmol), carbonato de sódio (0,43 g, 4,04 mmol) e aquecimento a 100°C por 10 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-(ciclopropilmetil)fenil)acetato de etila (261a) (0,381 g, 66% de rendimento) como um sólido branco ceroso. MS (ES+): 470,2 (M+1- Boc).
[002561] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acetato de etila (261b)
[002562] O composto 261b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acetato de etila (261a) (0,371 g, 0,651 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,502 ml, 6,51 mmol). Isto gerou, após fina- lização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acetato de etila (261b) (0,38 g, 100% de rendi- mento) como uma cera amarela; MS (ES+): 470,10 (M+1); MS (ES-): 468,15 (M-1).
[002563] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acético (261c)
[002564] O composto 261c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acetato de etila (261b) (0,37 g, 0,634 mmol) em THF (10 ml) e metanol (20 ml) usando LiOH aquoso 2 M (3,17 ml, 6,34 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (ciclopropilmetil)fenil)acético (261c) (0,021 g, 8% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 - 8,29 (m, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 6,74 - 6,62 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 - 0,84 (m, 1H), 0,47 - 0,26 (m, 2H), 0,21 - 0,02 (m, 2H); MS (ES+): 442,10 (M+1); MS (ES-): 440,10 (M-1). Esquema 262
[002565] Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (262c)
[002566] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (262a)
[002567] A uma solução de 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,5 g, 0,841 mmol) em tolueno (150 ml), foi adicionada tributil(1-etoxivinil)estanano (0,38 g, 1,05 mmol) e Pd(Ph3P)4 (0,097 g, 0,084 mmol), a mistura resultante foi agitada a 120°C por 31 h sob ni- trogênio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (500 ml), bruscamente arrefecida com HCl aquoso 6 N (0,421 ml, 2,52 mmol) e agitada por 10 min. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml), filtrada através de um filtro de Celite, enxaguada com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi sepa- rada, seca, filtrada e evaporar até secar. O resíduo obtido foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 120 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%] para fornecer
2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (262a) (0,309 g, 66% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 558,10 (M+1).
[002568] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (262b)
[002569] O composto 262b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (262a) (0,302 g, 0,542 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,834 ml, 10,83 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 100%), 2-(4-acetil-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (262b) (0,239 g, 77% de rendimento) como uma cera oleosa amarela; MS (ES+): 458,2 (M+1).
[002570] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (262c)
[002571] O composto 262c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (262b) (0,23 g, 0,4 mmol) em THF (5 ml) e metanol (10 ml) usando LiOH aquoso 2 M (2 ml, 4 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com me- tanol em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (262c) (0,059 g, 34% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (bs, 1H, permutável com D2O), 8,41 (bs, 3H, permutável com D2O), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,94 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); MS (ES+): 430,1 (M+1); MS (ES-): 428,1 (M-1); Análise calculada para C26H23NO5.HCl,1,5H2O: C, 63,35; H, 5,52; Cl, 7,19; N, 2,84; Encontra- do: C, 63,32; H, 5,28; Cl, 7,35; N, 2,82. Esquema 263
[002572] Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (263c)
[002573] Etapa 1: Preparação de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de etila (263a)
[002574] O composto 263a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (530 mg, 1,248 mmol) em dioxa- no (20 ml) usando ácido fenilborônico (0,152 g, 1,248 mmol),
Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0,089 mmol) e uma solução de K2CO3 (370 mg, 2,67 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aque- cimento a 90°C por 10 h num banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(3-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (263a) (0,358 g, 68% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 492,2 (M+1, -Boc).
[002575] Etapa 2: Preparação de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (263b)
[002576] O composto 263b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de etila (263a) (0,345 g, 0,583 mmol) em DCM (20 ml) usan- do TFA (0,898 ml, 11,66 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 100%), 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (263b) (0,149 g, 42% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 492,2 (M+1).
[002577] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (263c)
[002578] O composto 263c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (263b) (0,143 g, 0,236 mmol) em THF (5 ml) e metanol (10 ml) usando LiOH aquoso 2 M (1,181 ml, 2,361 mmol). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca, 25 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 100%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(3- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (263c) (0,049 g, 45% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,41 (m, 3H), 7,34 (dt, J = 9,2, 7,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,44 (s, 2H); MS (ES+): 464,1 (M+1); MS (ES-): 462,2 (M-1); Análise calculada para C30H25NO4•HCl•0,75H2O: C, 70,17; H, 5,40; Cl, 6,90; N, 2,73; Encon- trado: C, 70,33; H, 5,03; Cl, 6,98; N, 2,78. Esquema 264
[002579] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (264c)
[002580] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (264a)
[002581] O composto 264a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (1,07 g, 3,303 mmol) em DCM (50 ml) usando trifenilfosfina (0,73 g, 2,78 mmol), 2-(3-fluoro-2-hidroxifenil)acetato de etila (0,500 g, 2,52 mmol; número CAS1261451-84-6) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,019 g, 2,78 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 70%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (264a) (0,719 g, 53% de rendimento) como um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002582] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (264b)
[002583] O composto 264b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (264a) (0,709 g, 1,33 mmol) em DCM (30 ml) usando TFA (1,024 ml, 13,29 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, elu- indo com metanol em DCM a partir de 0 a 100%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (264b) (0,259 g, 45,0% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 434,1 (M+1).
[002584] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (264c)
[002585] O composto 264c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (264b) (0,256 g, 0,591 mmol) em MeOH (20 ml), THF (10 ml) usando uma solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (4,43 ml, 8,86 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 100%) seguida por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (264c) (0,021 g, 9% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 19 4,15 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,84; MS (ES+): 406,10 (M+1); MS (ES-): 404,1 (M-1). Esquema 265
[002586] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etoxifenil)acético (265g)
[002587] Etapa 1: Preparação de 2-(4-etóxi-2-hidroxifenil)-1- morfolinoetanotiona (265b)
[002588] Uma suspensão de 1-(4-etóxi-2-hidroxifenil)etanona (265a) (2,0 g, 11,10 mmol; número CAS 37470-42-1), enxofre em pó (0,712 g, 22,20 mmol) e morfolina (1,934 g, 22,20 mmol) foi aquecida a 130°C por 16 h. A mistura preta resultante foi bruscamente arrefecida com
H2O (25 ml) e extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (4 x 25 ml), salmoura (25 ml), se- cos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2-(4-etóxi-2-hidroxifenil)-1- morfolinoetanotiona (265b) (1,61 g, 52% de rendimento) como um se- missólido espesso vermelho-escuro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 - 6,30 (m, 2H), 4,23 (t, J = 5,7, 4,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,92 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 5,5, 4,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ES+): 282 (M+1), (ES-): 280 (M-1).
[002589] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-etóxi-2- hidroxifenil)acético (265c)
[002590] A uma solução de 2-(4-etóxi-2-hidroxifenil)-1- morfolinoetanotiona (265b) (1,61 g, 5,72 mmol) em EtOH (20 ml), foi adicionado NaOH aquoso 4 M (4,29 ml, 17,17 mmol) e aquecido a 85°C por 16 h. A mistura resultante foi concentrada para remover EtOH. O concentrado foi suspenso em H2O (10 ml), resfriado a 0°C e acidificado com HCl aquoso 3 M até pH = 1, de modo que um semissó- lido se formou. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (25 ml), salmoura (25 ml), se- co, filtrado e concentrado a vácuo para proporcionar ácido 2-(4-etóxi-2- hidroxifenil)acético (265c) (1,27 g) como um óleo amarelo espesso em pureza aceitável, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adi- cional; MS (ES-): 195 (M-1).
[002591] Etapa 3: Preparação de 2-(4-etóxi-2-hidroxifenil)acetato de etila (265d)
[002592] A uma solução de ácido 2-(4-etóxi-2-hidroxifenil)acético (265c) (1,27 g, 6,47 mmol) em etanol (22,68 ml, 388 mmol) foi adicio- nado ácido sulfúrico (1,943 g, 19,42 mmol) e aquecido a 80°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e con- centrada a vácuo. O resíduo obtido foi diluído com água e extraído com DCM (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com NaHCO3 saturado (25 ml), H2O (25 ml), salmoura (25 ml), se- cos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluindo com 0 a 15% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2-(4-etóxi-2- hidroxifenil)acetato de etila (265d) (0,85 g, 59% de rendimento) como um óleo amarelo espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 225 (M+1), (ES-): 223 (M-1).
[002593] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-etoxifenil)acetato de etila (265e)
[002594] O composto 265e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,099 g, 3,79 mmol) usando 2-(4- etóxi-2-hidroxifenil)acetato de etila (265d) (0,85 g, 3,79 mmol) e K2CO3 (1,572 g, 11,37 mmol) em DMF (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-etoxifenil)acetato de etila (265e) (1,37 g, 83% de rendi- mento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,07 - 3,95 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (dd, J = 7,4, 6,7 Hz, 3H). MS (ES+): 433/435 (M+1).
[002595] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etoxifenil)acetato de etila
(265f)
[002596] O composto 265f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etoxifenil)acetato de etila (265e) (160 mg, 0,369 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (104 mg, 0,554 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (38,9 mg, 0,055 mmol) e K2CO3 3,3 M aquoso (0,336 ml, 1,108 mmol) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 5%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etoxifenil)acetato de etila (265f) (104 mg, 61% de rendimento) como um óleo incolor transparen- te. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 460 (M+1).
[002597] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etoxifenil)acético (265g)
[002598] O composto 265g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etoxifenil)acetato de etila (265f) (104 mg, 0,226 mmol) em MeOH (3 ml), THF (10 ml) usando uma solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,566 ml, 1,132 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-
il)metóxi)-4-etoxifenil)acético (265g) (70 mg, 72% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ES+): 432 (M+1), (ES-): 430 (M-1); Análise calculada pa- ra C26H25NO5•HCl•0,5H2O: C, 65,47; H, 5,71; Cl, 7,43; N, 2,94; Encon- trado: C, 65,63; H, 5,46; Cl, 7,03; N, 2,87. Esquema 266
[002599] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acético (266g)
[002600] Etapa 1: Preparação de 2-hidróxi-4-propilbenzaldeído (266b)
[002601] A uma suspensão de 3-propilfenol (266a) (2,0 g, 14,69 mmol; número CAS 621-27-2) e MgCl2 (2,097 g, 22,03 mmol) em MeCN anidro (20 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado Et3N (3,34 g, 33,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e foi adicionado Paraformaldeído (2,205 g, 73,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 85°C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O (20 ml) e EtOAc (30 ml). A mistura de reação foi agitada vigorosamente com adição por goteja- mento de HCl aquoso 1,2 M até o sólido de paraformaldeído em ex- cesso ser dissolvido para render uma solução bifásica. A camada or- gânica foi separada, então, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano) para proporci- onar 2-hidróxi-4-propilbenzaldeído (266b) (1,23 g, 51,0% de rendimen- to) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 1,71 - 1,49 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[002602] Etapa 2: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-propilbenzaldeído (266c)
[002603] O composto 266c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2,03 g, 7,0 mmol) usando 2-hidróxi- 4-propilbenzaldeído (266b) (1,150 g, 7,0 mmol) e K2CO3 (2,90 g, 21,0 mmol) em DMF (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluindo com 0 a 5% de EtOAc em hexano), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4- propilbenzaldeído (266c) (1,84 g, 70% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,62 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 2H), 1,74 - 1,53 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+): 395/397 (M+Na).
[002604] Etapa 3: Preparação de (E)-7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)- 2-(metiltio)vinil)-5-propilfenóxi)metil)benzofurano (266d)
[002605] A uma solução de 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4- propilbenzaldeído (266c) (1,00 g, 2,68 mmol), me- til(metilsulfinilmetil)sulfano (0,533 g, 4,29 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado à temperatura ambiente Triton-B (40% em peso em meta- nol) (0,605 ml, 1,340 mmol) e aquecido a 70°C por 16 h. A solução preta resultante foi resfriada até a temperatura ambiente diluída com H2O (30 ml) e EtOAc (30 ml). Após agitação por 30 min, as duas ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (2 x 25 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (30 ml), salmoura (30 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O re- síduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano) para proporcionar (E)-7- bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5- propilfenóxi)metil)benzofurano (266d) (0,98 g, 76% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,57 (t, J = 8,5, 6,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,71 - 1,50 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+): 479/481 (M+1).
[002606] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-propilfenil)acetato de etila (266e)
[002607] A uma solução de (E)-7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)-5-propilfenóxi)metil)benzofurano (266d) (0,98 g, 2,044 mmol) em EtOH (20 ml), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1,533 ml, 6,13 mmol) e aquecido a 80°C por 16 h. A solução amarela resfriada foi evaporada para remover EtOH. O concentrado foi diluído com NaHCO3 saturado (20 ml) e EtOAc (20 ml). Após agitação por 30 min, as duas camadas foram separadas. A camada foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (30 ml), salmoura (30 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo obti- do foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 24 g, eluin- do com 0 a 40% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acetato de etila (266e) (0,59 g, 67% de rendimento) como um óleo incolor transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,03 (m, 2H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,01 (qd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 2H), 1,07 (td, J = 7,1, 0,7 Hz, 3H), 0,95 - 0,81 (m, 3H); MS (ES+): 431/433 (M+1).
[002608] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acetato de etila (266f)
[002609] O composto 266f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acetato de etila (266e) (160 mg, 0,371 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (174 mg, 0,93 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (39 mg, 0,056 mmol) e K2CO3 aquoso3,3 M (0,337 ml, 1,113 mmol) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca, 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 5%), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acetato de etila
(266f) (140 mg, 82% de rendimento) como um óleo incolor transparen- te; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,54 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+): 458 (M+1).
[002610] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acético (266g)
[002611] O composto 266g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-propilfenil)acetato de etila (266f) (135 mg, 0,295 mmol) em MeOH (3 ml), usando uma solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,738 ml, 1,475 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- propilfenil)acético (266g) (78 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+): 430 (M+1), (ES-): 428 (M-1). Esquema 267
[002612] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (267h)
[002613] Etapa 1: Preparação de 5-acetil-3’-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2’-fluoro-6-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- carboxilato de metila (267a)
[002614] O composto 267a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 3-acetil-5-bromo- 4-hidroxibenzoato de metila (191a) (1 g, 3,66 mmol) em dioxano (40 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (2,06 g, 5,86 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,386 g, 0,549 mmol) e uma solução de K2CO3 (1,518 g, 10,99 mmol) em água (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aque- cimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40g, eluindo com acetato de etila e em hexanos 0 a 50%), 5-acetil-3’- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2’-fluoro-6-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- carboxilato de metila (267a) (1,25 g, 82% de rendimento) como uma espuma branca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H),
8,54 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,13 (m, 4H), 4,22 (d, 19 J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,83; MS (ES+): 440,10 (M+Na), (ES-): 416,10 (M-1).
[002615] Etapa 2: Preparação de 3’-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2’-fluoro-6-hidróxi-5-(1-(hidroxiimino)etil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxilato de (E)-metila (267b)
[002616] A uma solução agitada de 5-acetil-3’-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2’-fluoro-6-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- carboxilato de metila (267a) (1,14 g, 2,73 mmol) em metanol (20 ml), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,759 g, 10,92 mmol) e ace- tato de sódio (0,896 g, 10,92 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. Água (25 ml) foi adicionada ao resíduo e triturado. O sólido separado foi coletado por filtração e seco para proporcionar 3’-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2’-fluoro-6-hidróxi-5-(1-(hidroxiimino)etil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxilato de (E)-metila (267b) (1,15 g, 97% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,27 (dq, J = 14,9, 7,8 Hz, 3H), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,79.
[002617] Etapa 3: Preparação de 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (267c)
[002618] O composto 267c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 191 a partir de 3’-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2’-fluoro-6-hidróxi-5-(1-(hidroxiimino)etil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxilato de (E)-metila (267b) (1 g, 2,312 mmol) em THF (20 ml) usando carbonil di-imidazol (750 mg, 4,62 mmol) e aque-
cimento em refluxo por 90 min. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40 g), eluindo com acetato de etila e hexanos], 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (267c) (560 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (q, J = 5,6, 5,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,39.
[002619] Etapa 4: Preparação de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxílico (267d)
[002620] O composto 267d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (267c) (500 mg, 1,206 mmol) em THF/MeOH (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (116 mg, 4,83 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (267d) (509 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 (d, 19 J = 6,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,35; MS (ES-): 399,0 (M-1).
[002621] Etapa 5: Preparação de 2-fluoro-3-(5-(hidroximetil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (267e)
[002622] O composto 267e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 7-(3-
(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (267d) (500 mg, 1,249 mmol) usando N-metilmorfolina (0,165 ml, 1,499 mmol) em THF (10 ml), clo- roformato de isobutila (0,197 ml, 1,499 mmol) e NaBH4 (142 mg, 3,75 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (25 g), eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos 0 a 100%], 2- fluoro-3-(5-(hidroximetil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (267e) (420 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,3, 2,2 Hz, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,14; MS (ES+): 387,00 (M+1), 409,00 (M+Na).
[002623] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (267f)
[002624] O composto 267f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (267e) (400 mg, 1,035 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfos- fina (339 mg, 1,294 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (233 mg, 1,294 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 532 mg, 1,449 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 25 g, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (267f) (550 mg, 97% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz,
DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (ddt, J = 10,8, 7,9, 3,9 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 11,5, 8,1 Hz, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,88.
[002625] Etapa 7: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (267g)
[002626] O composto 267g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (267f) (525 mg, 0,957 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,737 ml, 9,57 mmol). Isto gerou, após finalização, 2- (2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (267g) (429 mg, 100% de rendimento), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 449,1 (M+1).
[002627] Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (267h)
[002628] O composto 267h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (267g) (429 mg, 0,957 mmol) em THF/MeOH (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (229 mg, 9,57 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (267h) (250 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,60 19 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,31; MS (ES+): 421,1 (M+1), (ES-): 419,1 (M-1); Análise calculada para C24H21FN2O4,1,05HCl.H2O: C, 60,47; H, 5,08; Cl, 7,81; N, 5,88; Encon- trado: C, 60,50; H, 4,78; Cl, 8,10; N, 5,71. Esquema 268
[002629] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (268h)
[002630] Etapa 1: Preparação de 3-acetil-5-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroxibenzoato de metila (268a)
[002631] O composto 268a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 3-acetil-5-bromo- 4-hidroxibenzoato de metila (191a) (0,5 g, 1,831 mmol) em dioxano (10 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (0,734 g, 2,19 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,193 g, 0,275 mmol) e uma solução de K2CO3 (,759 g, 5,49 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aque- cimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e em hexanos 0 a 50%), 3-acetil-5-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroxibenzoato de me- tila (268a) (406 mg, 1,014 mmol, 55,4% de rendimento) como uma es- puma branca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 401,00 (M+1).
[002632] Etapa 2: Preparação de 3-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidróxi-5-(1-(hidróxi- imino)etil)benzoato de (E)-metila (268b)
[002633] O composto 268b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 267 a partir de 3-acetil-5-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroxibenzoato de me- tila (268a) (0,4 g, 1,0 mmol) em metanol (20 ml) usando cloridrato de hidroxilamina (278 mg, 4,0 mmol), acetato de sódio (328 mg, 4,0 mmol) e aquecimento em refluxo por 1 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, 3-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4- hidróxi-5-(1-(hidróxi-imino)etil)benzoato de (E)-metila (268b) (370 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[002634] Etapa 3: Preparação de 7-(2-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (268c)
[002635] O composto 268c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 191 a partir de 3-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidróxi-5-(1-(hidróxi- imino)etil)benzoato de (E)-metila (268b) (360 mg, 0,867 mmol) em THF (10 ml) usando carbonil di-imidazol (703 mg, 4,33 mmol) e aque- cimento em refluxo por 90 min. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40 g), eluindo com acetato de etila e hexanos], 7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (268c) (413 mg) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 2H), 7,67 - 7,55 (m, 1H), 4,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
[002636] Etapa 4: Preparação de ácido 7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxílico (268d)
[002637] O composto 268d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxilato de metila (268c) (400 mg, 1,006 mmol) em THF/MeOH (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (96 mg, 4,03 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol- 5-carboxílico (268d) (320 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 2H), 7,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,42 (s,
9H); MS (ES+): 384,2 (M+1).
[002638] Etapa 5: Preparação de ((4-(5-(hidroximetil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (268e)
[002639] O composto 268e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol- 5-carboxílico (268d) (300 mg, 0,782 mmol) usando N-metilmorfolina (0,103 ml, 0,939 mmol) em THF (10 ml), cloroformato de isobutila (0,123 ml, 0,939 mmol) e NaBH4 (89 mg, 2,347 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (25 g), eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos 0 a 100%], ((4-(5-(hidroximetil)-3- metilbenzo[d]isoxazol-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (268e) (131 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 370,1 (M+1).
[002640] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (268f)
[002641] O composto 268f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de ((4-(5- (hidroximetil)-3-metilbenzo[d]isoxazol-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (268e) (125 mg, 0,338 mmol) em DCM (5 ml) usando tri- fenilfosfina (111 mg, 0,423 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (76 mg, 0,423 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 174 mg, 0,474 mmol) em
DCM (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%), 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)- 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (268f) (110 mg, 61% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 532,2 (M+1).
[002642] Etapa 7: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (268g)
[002643] O composto 268g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (268f) (110 mg, 0,207 mmol) em DCM (2 ml) usando TFA (0,159 ml, 2,064 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (268g) (90 mg), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 3H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,35 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 432,20 (M+1).
[002644] Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (268h)
[002645] O composto 268h foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (268g) (89 mg, 0,207 mmol) em THF/MeOH (2 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (20 mg, 0,828 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluno C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCL de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metóxi)fenil)acético (268h) (50 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 3H), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+): 404,1 (M+1), (ES-): 402,1 (M-1). Esquema 269
[002646] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (269h)
[002647] Etapa 1: Preparação de (2-(2-(benzilóxi)-4-metilfenil)-1- (metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (269b)
[002648] O composto 269b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-(benzilóxi)-4- metilbenzaldeído (269a) (2 g, 8,84 mmol; número CAS 154478-35-0) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (2,196 g, 17,68 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%) (2,009 ml, 4,42 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos) (E)- (2-(2-(benzilóxi)-4-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (269b) (2,32 g, 79% de rendimento) como um xarope espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 - 7,31 (m, 5H), 7,05 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,88 (ddt, J =8,0, 1,5, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
[002649] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (269c)
[002650] O composto 269c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de (E)-(2-(2- (benzilóxi)-4-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (269b) (1 g, 3,01 mmol) em etanol (10 ml) usando HCl (solução 1,25 M em etanol, 9,62 ml, 12,03 mmol) e aquecimento em refluxo por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e metanol em hexanos), 2- (2-(benzilóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (269c) (511 mg, 60% de ren- dimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 - 7,28 (m, 5H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,72 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,56 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 285,1 (M+1).
[002651] Etapa 3: Preparação de 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d)
[002652] A uma solução de 2-(2-(benzilóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (269c) (500 mg, 1,758 mmol) em etanol (30 ml), foi adicionado Pd/C (187 mg, 0,176 mmol) e hidrogenado (pressão de balão) por 4 h. A mistura de reação foi filtrada num filtro de Celite e concentrada a vá- cuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica) para proporcionar 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de eti- la (269d) (285 mg, 83% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 - 6,57 (m, 1H), 6,54 (ddd, J = 7,5, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002653] Etapa 4: Preparação de (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e)
[002654] O composto 269e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (6,5 g, 28,6 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (10,9 g, 42,9 mmol), acetato de potássio (8,43 g, 86 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (2,34 g, 2,86 mmol) em dioxano anidro (200 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C por 18h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (120g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 60%], (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metanol (269e) (6,81 g, 87% de rendimento) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,58 (dt, J = 5,8, 0,7 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H).
[002655] Etapa 5: Preparação de (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (269f)
[002656] O composto 269f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (3 g, 10,94 mmol) em dioxano (40 ml) usando (-)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2- fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259b) (4,23 g, 13,13 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2) (1,152 g, 1,642 mmol) e uma solução de K2CO3 (4,54 g, 32,8 mmol) em água (8 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com uma mistura a 9:1 de ace- tato de etila e metanol em hexanos), (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (269f) (2,8 g, 66% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (ddd, J = 5,5, 3,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,71 - 4,62 (m, 4H), 4,51 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,14 (s, 9H); MS (ES+): 412,1 (M+Na), (ES-): 388,1 (M-1); Rotação óptica [α]D = -1,10 (c = 0,95, MeOH).
[002657] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de (-)-etila (269g)
[002658] O composto 269g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (-)-(R)-N-(2- fluoro-1-(3-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (269f) (400 mg, 1,027 mmol) em DCM (15 ml) usando tri- fenilfosfina (337 mg, 1,284 mmol), 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (249 mg, 1,284 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 528 mg, 1,438 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)- 2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (-)-etila (269g) (340 mg, 59% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (td, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 7,01 - 6,88 (m, 1H), 6,78 - 6,66 (m, 1H), 6,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,13 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 566,2 (M+1), 568,2 (M+Na), (ES-): 564,2 (M-1); Rotação óptica [α]D = -2,29 (c = 0,18, MeOH).
[002659] Etapa 7: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (269h)
[002660] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de (-)-etila (269g) (331 mg, 0,585 mmol) em THF (5 ml), metanol (5 ml) e água (2 ml), foi adicionado hidróxido de lítio (70,1 mg, 2,93 mmol) e agitado por 12 h. A reação foi concentrada para re- mover solventes orgânicos, suspensa em mistura de THF e água a 1:1 (10 ml), adicionado HCl (3 N em água) (2,93 ml, 8,78 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada para remover solventes orgânicos. A mistura foi purificada por croma- tografia de coluna de fase reversa (C18, 50 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl) para proporcionar sal HCl de ácido (+)-2- (2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (269h) (25 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,94 - 4,83 (m, 1H), 4,77 (q, J = 3,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 434,1 (M+1), (ES-): 432,1 (M-1); Rotação óptica [α]D = +15,69 (c = 0,26, MeOH). Esquema 270
OH B
OH Br O F 56a 152a Br O NH2.HCl HO K2CO3 O CO2Et Pd(PPh3)2Cl2 Br K2CO3 CO2Et 269d 270a O LiOH O O CO2Et O CO2H
F F NH2 NH2 270b 270c
[002661] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (270c)
[002662] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (270a)
[002663] O composto 270a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (0,6 g, 2,069 mmol) usando 2-(2- hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (0,442 g, 2,276 mmol), K2CO3 (0,858 g, 6,21 mmol) em acetona (10 ml) e aquecimento em refluxo por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (SiO2, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 2- (2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (270a)
(628 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,73 (ddd, J = 7,4, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 403,00, 405,00 (M, M+2).
[002664] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (270b)
[002665] O composto 270b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (270a) (600 mg, 1,488 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (489 mg, 2,381 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (157 mg, 0,223 mmol) e carbonato de potássio (617 mg, 4,46 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (270b) (565 mg, 85% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 1H), 7,45 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,72 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,93 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,75; MS (ES+): 448,2 (M+1).
[002666] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (270c)
[002667] O composto 270c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (270b) (550 mg, 1,229 mmol) em MeOH (10 ml), THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (118 mg, 4,92 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (270c) (187 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,18 (s, 19 2H), 3,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,38; MS (ES+): 420,1 (M+1), (ES-): 418,1 (M-1). Esquema 271
[002668] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (271e)
[002669] Etapa 1: Preparação de ((4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7- il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (271b)
[002670] O composto 271b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (0,5 g, 1,824 mmol) em dioxano (10 ml) usando ((4-cloropiridin-2- il)metil)carbamato de terc-butila (271a) (0,531 g, 2,189 mmol; número CAS96628-86-3), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,192 g, 0,274 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,756 g, 5,47 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com uma mis- tura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos) ((4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (271b) (313 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 - 8,55 (m, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 355,1 (M+1).
[002671] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (271c)
[002672] O composto 271c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de ((4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (271b) ((330 mg, 0,931 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (305 mg, 1,164 mmol), 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (226 mg, 1,164 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno- 1,2-dicarboxilato (DCAD, 479 mg, 1,304 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a
50%), 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (271c) (450 mg, 91% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 531,2 (M+1).
[002673] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (271d)
[002674] O composto 271d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (271c) (450 mg, 0,848 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (1,307 ml, 16,96 mmol). Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluin- do com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos), 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (271d) (189 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES(+): 431,2 (M+1).
[002675] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (271e)
[002676] O composto 271e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (271d) (185 mg, 0,430 mmol) em THF/MeOH (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (41 mg, 1,719 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra-
fia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (271e) (84 mg, 49% de rendimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 3H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 403,1 (M+1), (ES-): 401,1 (M-1); Análise calculada para C24H22N2O4,1,75HCl,1,75H2O: C, 57,91; H, 5,52; Cl, 12,46; N, 5,63; Encontrado: C, 57,83; H, 5,28; Cl, 12,81; N, 5,70. Esquema 272
[002677] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (272e)
[002678] Etapa 1: Preparação de (R)-N-((3-fluoro-4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (272b)
[002679] O composto 272b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (0,5 g, 1,824 mmol) em dioxano (10 ml) usando (-)-(R)-N-((4-cloro-3- fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (272a) (0,579 g, 2,189 mmol; preparado de acordo com o procedimento relatado no es- quema 220 para o composto 220c a partir de composto 220a usando (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,192 g, 0,274 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,756 g, 5,47 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos), (R)-N-((3-fluoro-4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (272b) (435 mg, 63% de rendimento) como um xarope es- pesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 5,6, 4,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,54 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 5,7, 19 2,1 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,15; MS (ES+): 377,2 (M+1).
[002680] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de (+)-(R)-etila (272c)
[002681] O composto 272c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (R)-N-((3-fluoro- 4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (272b) (430 mg, 1,142 mmol) em DCM (20 ml) usando tri- fenilfosfina (374 mg, 1,428 mmol), 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (277 mg, 1,428 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 587 mg, 1,599 mmol) em
DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)- 3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)- (R)-etila (272c) (300 mg, 48% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,48 - 4,35 (m, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,99; MS (ES+): 553,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +17,14 (c = 0,11, MeOH).
[002682] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (272d)
[002683] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de (+)-(R)-etila (272c) (300 mg, 0,543 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,543 ml, 1,628 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo para proporcionar sal HCl de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (272d) (263 mg, 0,543 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado como tal sem purificação adicional; MS (ES+): 449,2 (M+1).
[002684] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (272e)
[002685] O composto 272e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
metilfenil)acetato de etila (272d) (260 mg, 0,536 mmol) em THF/MeOH (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (51 mg, 2,145 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (272e) (200 mg, 89%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,44 - 4,33 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,29 (s, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,36; MS (ES+): 421,10 (M+1), (ES-): 419,10 (M-1); Análise calculada para C24H21FN2O4,1,0 HCl,1,5 H2O: C, 59,57; H, 5,21; N, 5,79; Cl, 7,33; encontrado: C, 59,41; H, 5,09; N, 5,77; Cl, 7,54. Esquema 273
[002686] Preparação de (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxamida (273g)
[002687] Etapa 1: Preparação de 2-(7-bromobenzofuran-5- il)acetonitrila (273a)
[002688] A uma solução agitada de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2 g, 6,90 mmol) em acetonitrila (40 ml), foi adicionado cianeto de potássio (0,431 g, 6,62 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 48 h. A reação foi diluída com salmoura e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida para proporcionar 2-(7- bromobenzofuran-5-il)acetonitrila pura (273a) (845 mg, 52% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 0,7 Hz, 2H).
[002689] Etapa 2: Preparação de 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetato de metila (273b)
[002690] A uma solução agitada de 2-(7-bromobenzofuran-5- il)acetonitrila (273a) (800 mg, 3,39 mmol) em metanol (15 ml), foi adi- cionado ácido sulfúrico concentrado (1,806 ml, 33,9 mmol) e aquecido em refluxo por 12 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para remover metanol. O resíduo foi coletado em aceta- to de etila (200 ml), lavado com água, salmoura, seco e concentrado a vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida para proporcionar 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetato de metila (273b) (410 mg, 45% de rendimento) como um xarope marrom-claro; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
[002691] Etapa 3: Preparação de 2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetato de metila (273c)
[002692] O composto 273c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(7- bromobenzofuran-5-il)acetato de metila (273b) (400 mg, 1,486 mmol) em dioxano (10 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (594 mg, 1,784 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (157 mg, 0,223 mmol) e uma solução de K2CO3 (616 mg, 4,46 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 7 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%), 2-(7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran- 5-il)acetato de metila (273c) (470 mg, 80% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[002693] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (273d)
[002694] O composto 273d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetato de metila (273c) (460 mg, 1,163 mmol) em THF (5 ml), MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (140 mg, 3,49 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com uma mistura a 9:1 de ace- tato de etila e metanol em hexanos), ácido 2-(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (273d) (340 mg, 77% de rendimento) como um xarope espesso; RMN de 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 9,6, 1,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
[002695] Etapa 5: Preparação de 3-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2- oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (273f)
[002696] O composto 273f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido 2-(7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (273d) (200 mg, 0,524 mmol) em DMF (4 ml) usando cloridrato de (1R,3S,5R)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxamida (273e) (200 mg, 0,655 mmol; preparado de acordo com o procedimento relatado por Wiles, Jason Allan et al; no Pedido de Pa- tente PCT 2017035349, 02 de março de 2017), DIPEA (0,365 ml, 2,097 mmol) e HATU (299 mg, 0,787 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com 0 a 100% de EtOAc/MeOH=9:1 em hexano], 3-(5-(2- ((1R,3S,5R)-3-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (273f) (410 mg) como um xarope transparente. MS (ES+): 532,2 (M-Boc), (ES-): 631,2 (M-1).
[002697] Etapa 6: Preparação de (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxamida (273g)
[002698] O composto 273g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-(5-(2- ((1R,3S,5R)-3-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (273f) (410 mg, 0,649 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxamida (273g) (210 mg, 61% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,06 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 8,1, 7,0 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 2,30 - 2,01 (m, 2H), 1,77 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 0,93 (dt, J = 9,1, 5,3 Hz, 1H), 0,50 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,77; MS (ES+): 532,10, 534,10 (M+1), (ES-): 530,20, 532,20 (M-1); Análise calculada para C30H27ClFN3O3.HCl,1,25H2O: C, 60,97; H, 5,20; Cl, 12,00; N, 7,11; Encontrado: C, 60,91; H, 5,01; Cl, 11,81; N, 7,04. Esquema 274
[002699] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metilfenil)acético (274g)
[002700] Etapa 1: Preparação de (2-(2-metóxi-3-metilfenil)-1- (metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (274b)
[002701] O composto 274b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-metóxi-3- metilbenzaldeído (274a) (5 g, 33,3 mmol) em THF (50 ml) usando me- til(metilsulfinilmetil)sulfano (6,62 g, 53,3 mmol), Triton-B (solução me- tanólica 40%) (7,57 ml, 16,65 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização,(2-(2-metóxi-3-metilfenil)-1- (metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (274b) (8,54 g, 100% de rendimento) como um xarope marrom-claro; MS (ES+): 257,0 (M+1), 279,0 (M+Na).
[002702] Etapa 2: Preparação de 2-(2-metóxi-3-metilfenil)acetato de etila (274c)
[002703] O composto 274c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de (2-(2-metóxi-3- metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (274b) (8,54 g, 33,3 mmol)
em etanol (100 ml) usando HCl concentrado (13,88 ml, 167 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-metóxi-3- metilfenil)acetato de etila (274c) (2,65 g, 38% de rendimento) como um xarope espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 231,1 (M+Na).
[002704] Etapa 3: Preparação de 2-(2-hidróxi-3-metilfenil)acetato de etila (274d)
[002705] O composto 274d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 257 a partir de 2-(2-metóxi-3- metilfenil)acetato de etila (274c) (2,6 g, 12,48 mmol) em diclorometano (30 ml) usando tribrometo de boro (4,72 ml, 49,9 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-hidróxi-3-metilfenil)acetato de etila (274d) (0,6 g, 25% de rendimento) como um xarope transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 2H), 6,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002706] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-3-metilfenil)acetato de etila (274e)
[002707] O composto 274e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (0,411 g, 1,416 mmol) usando 2-(2- hidróxi-3-metilfenil)acetato de etila (274d) (0,275 g, 1,416 mmol), K2CO3 (0,587 g, 4,25 mmol) em DMF (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida (SiO2, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metilfenil)acetato de etila (274e) (465 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 3H), 7,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 403,00, 405,00 (M, M+2), 425,0, 427,0 (M+Na).
[002708] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metilfenil)acetato de etila (274f)
[002709] O composto 274f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metilfenil)acetato de etila (274e) (450 mg, 1,116 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (335 mg, 1,785 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (117 mg, 0,167 mmol) e uma solução de K2CO3 (463 mg, 3,35 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3- metilfenil)acetato de etila (274f) (242 mg, 51% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,2 (M+1).
[002710] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metilfenil)acético (274g)
[002711] O composto 274g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metilfenil)acetato de etila (274f) (245 mg, 0,570 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (55 mg, 2,282 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-3-metilfenil)acético (274g) (225 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+): 402,20 (M+1), (ES-): 400,10 (M-1); Análise calculada para C25H23NO4.HCl; C, 68,57; H, 5,52; Cl, 8,10; N, 3,20; Encontrado C, 68,40; H, 5,51; Cl, 7,97; N, 3,25. Esquema 275
[002712] Preparação de (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(4-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxamida (275e)
[002713] Etapa 1: Preparação de 2-(7-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetato de metila (275b)
[002714] O composto 275b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(7- bromobenzofuran-5-il)acetato de metila (273b) (200 mg, 0,743 mmol) em dioxano (10 ml) usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (275a) (297 mg, 0,892 mmol; número CAS330794-35-9), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (78 mg, 0,111 mmol) e uma solução de K2CO3 (308 mg, 2,230 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 7 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 100%), 2-(7-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetato de metila (275b) (140 mg, 48% de rendimento) como um xarope incolor; MS (ES+): 418,1 (M+Na).
[002715] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(7-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (275c)
[002716] O composto 275c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(7-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetato de metila (275b) (140 mg, 0,354 mmol) em THF (5 ml), MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de sódio (42 mg, 1,062 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(7-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (275c) (132 mg, 98% de rendimento) como um xarope espesso; MS (ES+): 404,1 (M+Na), (ES-) 380,1 (M-1).
[002717] Etapa 3: Preparação de 4-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2- oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (275d)
[002718] O composto 275d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido 2-(7-(4- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (275c) (132 mg, 0,346 mmol) em DMF (4 ml) usando cloridrato de (1R,3S,5R)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxamida (273e) (132 mg, 0,433 mmol), DIPEA (0,241 ml, 1,384 mmol) e HATU (197 mg, 0,519 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 100% de EtOAc/MeOH=9:1 em hexano] 4-(5-(2-((1R,3S,5R)- 3-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2- oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (275d) (160 mg, 73% de rendimento) como um xarope transparente; MS (ES+): 654,2, 655,2 (M+Na).
[002719] Etapa 4: Preparação de (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(4- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxamida (275e)
[002720] O composto 275e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 4-(5-(2- ((1R,3S,5R)-3-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (275d) (150 mg, 0,237 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,183 ml, 2,375 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3- cloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxamida (275e) (65 mg, 0,122 mmol, 51,4% de rendimento) como um sólido branco;
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 9,1, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,09 (dt, J = 12,9, 5,9 Hz, 1H), 1,77 (s, 1H), 0,92 (dt, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 0,50 (s, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,79; MS (ES+): 532,3, 533,0, (ES-): 530,2, 532,0 (M-1); Análise calculada para C30H27ClFN3O3.HCl,2,25H2O: C, 59,17; H, 5,38; Cl, 11,64; N, 6,90; En- contrado; C, 58,96; H, 4,99; Cl, 11,54; N, 7,30. Esquema 276
[002721] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (276f)
[002722] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4,5-dimetilbenzaldeído (276b)
[002723] O composto 276b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,931 g, 6,66 mmol) usando 2- hidróxi-4,5-dimetilbenzaldeído (276a) (1 g, 6,66 mmol), K2CO3 (2,76 g, 19,98 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por
12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilbenzaldeído (276b) (1,96 g, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ES+): 381,00, 383,00 (M+Na).
[002724] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((4,5-dimetil-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (276c)
[002725] O composto 276c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilbenzaldeído (276b) (1,9 g, 5,29 mmol) em THF (40 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (1,051 g, 8,46 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%) (1,202 ml, 2,64 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((4,5-dimetil-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (276c) (1,62 g, 66% de rendimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ES+): 465,0, 467,0 (M, M+2).
[002726] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276d)
[002727] O composto 276d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5- ((4,5-dimetil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (276c) (1,6 g, 3,44 mmol) em etanol (50 ml) usando HCl (4 M em 1,4-
dioxano, 3,44 ml, 13,75 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2- ((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276d) (1,2 g, 84% de rendimento) como um xarope transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002728] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276e)
[002729] O composto 276e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276d) (403 mg, 0,966 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (290 mg, 1,545 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (102 mg, 0,145 mmol) e uma solução de K2CO3 (400 mg, 2,90 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5- dimetilfenil)acetato de etila (276e) (315 mg, 74% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); (MS
(ES+): 444,2 (M+1), 442,18 (M-1).
[002730] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (276f)
[002731] O composto 276f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276e) (300 mg, 0,676 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usan- do uma solução de hidróxido de lítio (65 mg, 2,71 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (276f) (150 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 3H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (td, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS (ES+): 416,20 (M+1), (ES-): 414,2 (M-1), HPLC t = 2,42 min, (97,03%); Análise calculada para C26H25NO4.HCl,0,75H2O: C, 67,09; H, 5,96; Cl, 7,62; N, 3,01; Encontrado: C, 67,17; H, 5,77; Cl, 7,58; N, 3,03. Esquema 277
[002732] Preparação de (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277e)
[002733] Etapa 1: Preparação de 2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (277b)
[002734] O composto 277b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido (S)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (277a) (3 g, 13,94 mmol) e (3- cloro-2-fluorofenil)metanamina (1,927 ml, 15,33 mmol) em DMF (40 ml) usando HATU (7,95 g, 20,91 mmol) e DIPEA (9,71 ml, 55,8 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 50% de DMA 80 em DCM), 2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (277b) (4,08 g, 82% de rendimento) como um sólido marrom-claro; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 - 8,36 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 1H), 4,46 - 4,21 (m, 2H), 4,17 - 4,03 (m, 1H), 3,45 - 3,22 (m, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 1H), 1,86 - 1,69 (m, 3H), 1,40 e 1,25 (2s, 9H).
[002735] Etapa 2: Preparação de (S)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277c)
[002736] O composto 277c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (277b) (4 g, 11,21 mmol) em DCM (40 ml) usando TFA (8,64 ml, 112 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 50% de MeOH em DCM), (S)-N- (3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277c) (2,0 g, 7,79 mmol, 69,5% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,9,7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,8, 1,0
Hz,1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 3,30 - 3,09 (m, 3H), 2,38- 2,20 (m, 1H), 1,99 - 1,73 (m, 3H).
[002737] Etapa 3: Preparação de 3-(5-(2-(2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (277d)
[002738] O composto 277d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de 2-ácido (7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (273d) (200 mg, 0,524 mmol) em DMF (4 ml) usando (S)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277c) (243 mg, 0,655 mmol), DIPEA (0,365 ml, 2,097 mmol) e HATU (299 mg, 0,787 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 100% de EtOAc/MeOH=9:1 em hexano], 3-(5-(2-(2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2- oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (277d) (375 mg) como um xarope transparente; MS (ES+): 642,2, 644,2 (M+Na), (ES-): 618,2, 620,2 (M, M-2).
[002739] Etapa 4: Preparação de (S)-1-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277e)
[002740] O composto 277e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-(5-(2-(2-((3- cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (277d) (375 mg, 0,605 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,466 ml, 6,05 mmol). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3- cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277e) (142 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 520,1 (M+1), (ES-):
518,2 (M-1). Esquema 278
[002741] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (278e)
[002742] Etapa 1: Preparação de (2-(metoximetil)-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (278a)
[002743] O composto 278a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2 g, 6,29 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (2,395 g, 9,43 mmol), acetato de potássio (1,851 g, 18,86 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,770 g, 0,943 mmol) em dioxano anidro (35 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a
100°C por 43 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (120g), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], (2-(metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (278a) (1,32 g) como um goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7, 0,7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
[002744] Etapa 2: Preparação de (R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (278b)
[002745] O composto 278b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (278a) (0,5 g, 1,571 mmol) em dioxano (10 ml) usando (-)-(R)-N-(1-(3- bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (259b) (0,608 g, 1,886 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,165 g, 0,236 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,652 g, 4,71 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com uma mis- tura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos), (R)-N-(2-fluoro- 1-(3-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (278b) (200 mg, 29% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,51 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,14 (s, 9H); MS (ES+) 456,1 (M+Na), (ES-) 432,2 (M-1).
[002746] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-
dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (278c)
[002747] O composto 278c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (R)-N-(2-fluoro- 1-(3-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (278b) (200 mg, 0,461 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (151 mg, 0,577 mmol), 2-(2- hidroxifenil)acetato de etila (23b) (104 mg, 0,577 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 237 mg, 0,646 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (278c) (425 mg) como um óleo incolor; MS (ES+): 596,2 (M+1), 618,2 (M+Na).
[002748] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (278d)
[002749] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (278c) (400 mg, 0,671 mmol) em THF (10 ml) e etanol (2 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,895 ml, 2,69 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 30 min. A reação foi con- centrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na rápida (gel de sílica) para proporcionar 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (278d) (40 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 492,2 (M+1).
[002750] Etapa 5: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético
(278e)
[002751] O composto 278e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (278d) (40 mg, 0,081 mmol) em THF/MeOH (2,5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (6 mg, 0,244 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (278e) (18 mg, 0,039 mmol, 47,7% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,96 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 3H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,94 - 4,71 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,32 (s, 3H); MS (ES+): 464,20 (M+1), (ES-): 462,20 (M-1); Rotação óptica [α]D = +16,84 (c = 0,19, MeOH). Esquema 279
[002752] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-
metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (279c)
[002753] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-(((5-metoxipiridin-3- il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (279a)
[002754] A uma suspensão agitada de 2-(2-((2-formil-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (400 mg, 0,862 mmol) em etanol (10 ml), foi adicionada 5-metoxipiridin-3-amina (118 mg, 0,948 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi aquecida em refluxo por 30 min, resfriada até a temperatura ambi- ente, recebeu adição de boro-hidreto de sódio (65,2 mg, 1,723 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com água e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (30 ml), seca, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida para proporcionar 2-(2-((7-iodo-2-(((5- metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (279a) (290 mg, 59% de rendimento) como um material gomoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,67 - 6,56 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 - 3,91 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 573,1 (M+1).
[002755] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5- metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (279b)
[002756] O composto 279b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (((5-metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (279a) (290 mg, 0,507 mmol) em dioxano (10 ml) usando clori-
drato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (152 mg, 0,811 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (53,3 mg, 0,076 mmol) e uma solução de K2CO3 (210 mg, 1,52 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%) seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5- metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (279b) (210 mg, 75% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,5, 2,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,65 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002757] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(((5-metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (279c)
[002758] O composto 279c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((5-metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (279b) (210 mg, 0,381 mmol) em THF/MeOH (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (37 mg, 1,523 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-
metoxipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (279c) (155 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,53 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 5,6, 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 6,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,93 - 6,85(m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 524,20 (M+1), (ES-): 522,2 (M-1). Esquema 280
[002759] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4- metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (280c)
[002760] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-(((4- metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (280a)
[002761] O composto 280a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 279 a partir de 2-(2-((2-formil- 7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (400 mg, 0,862 mmol) em etanol (10 ml) usando 4-metoxianilina (118 mg, 0,948 mmol) e boro-hidreto de sódio (130 mg, 3,45 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli-
ca), 2-(2-((7-iodo-2-(((4-metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (280a) (255 mg, 52% de rendimento) como um sólido marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 2H), 6,68 - 6,61 (m, 2H), 5,90 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,41 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002762] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4- metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (280b)
[002763] O composto 280b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (((4-metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (280a) (250 mg, 0,438 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (131 mg, 0,700 mmol), clore- to de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (46,1 mg, 0,066 mmol) e uma solução de K2CO3 (181 mg, 1,313 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4- metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (280b) (155 mg, 64% de rendimento) como uma goma pegajosa inco- lor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,76 - 6,68 (m, 2H), 6,71 - 6,61 (m, 2H), 5,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,41 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 552,2 (M+1), 573,2 (M+Na).
[002764] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(((4-metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (280c)
[002765] O composto 280c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((4-metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (280b) (150 mg, 0,272 mmol) em THF/MeOH (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (26 mg, 1,09 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4- metoxifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (280c) (110 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,33 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,76 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 523,20 (M+1), (ES-): 521,3 (M-1); Análise calculada para C32H30N2O5,1,75HCl,2H2O; C, 61,75; H, 5,79; Cl, 9,97; N, 4,50; Encon- trado; C, 61,68; H, 5,48; Cl, 9,96; N, 4,62. Esquema 281
[002766] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (281c)
[002767] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (281a)
[002768] O composto 281a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 279 a partir de 2-(2-((2-formil- 7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (400 mg, 0,862 mmol) em etanol (10 ml) usando piridin-3-ilmetanamina (102 mg, 0,948 mmol) e boro-hidreto de sódio (130 mg, 3,45 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-((7-iodo-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (281a) (190 mg, 40% de rendimento) como um material pegajoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,93 (s, 1H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 557,1 (M+1).
[002769] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (281b)
[002770] O composto 281b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (281a) (190 mg, 0,341 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridra- to de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (102 mg, 0,546 mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (36 mg, 0,051 mmol) e uma solução de K2CO3 (142 mg, 1,024 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de argônio a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (281b) (124 mg, 68% de rendimento) como uma goma pegajosa incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (d, J = 3,1 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 536,2 (M+1), 558,2 (M+Na).
[002771] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (281c)
[002772] O composto 281c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (281b) (120 mg, 0,224 mmol) em THF/MeOH (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (22 mg, 0,896 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (281c) (55 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 - 10,46 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (dt, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 5,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 508,20 (M+1), (ES-): 506,2 (M-1); Análise calculada para C31H29N3O4,3HCl3,5H2O: C, 54,75; H, 5,78; Cl, 15,64; N, 6,18; Encontrado; C, 54,66; H, 5,50; Cl, 15,72; N, 6,09. Esquema 282
[002773] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acético (282f)
[002774] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5-
il)metóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (282b)
[002775] O composto 282b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (0,6613 g, 2,281 mmol) usando 2- hidróxi-6-(trifluorometil)benzaldeído (282a) (0,434 g, 2,281 mmol), K2CO3 (0,946 g, 6,84 mmol) em DMF (7,5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6- (trifluorometil)benzaldeído (282b) (150 mg, 16% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 2H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).
[002776] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)-3-(trifluorometil)fenóxi)metil)benzofurano (282c)
[002777] O composto 282c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (282b) (145mg, 0,363 mmol) em THF (40 ml) usando me- til(metilsulfinilmetil)sulfano (72,2 mg, 0,581 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%) (0,083 ml, 0,182 mmol) e aquecimento em refluxo por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-3- (trifluorometil)fenóxi)metil)benzofurano (282c) (105mg, 57% de rendi- mento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,93 (d, 19 J = 1,7 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). RMN de F (282 MHz,
DMSO-d6) δ -59,48.
[002778] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (282d)
[002779] O composto 282d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((2- (2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-3- (trifluorometil)fenóxi)metil)benzofurano (282c) (100mg, 0,198 mmol) em etanol (10 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,247 ml, 0,989 mmol) e aquecimento em refluxo por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, elu- indo com 0 a 100% de acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (282d) (37mg, 41% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -59,01.
[002780] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (282e)
[002781] O composto 282e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (282d) ((35mg, 0,077 mmol) em dioxano (2 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (17,33 mg, 0,115 mmol), fosfato de tripotássio (1,3 M, 0,177 ml, 0,230 mmol), triciclo-hexilfosfina (6,44 mg, 0,023 mmol) e Pd2(dba)3 (7 mg, 7,65 µmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 125°C por 45 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (4 g), eluindo com 0 a 100% de DMA80 em DCM], 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (282e) (22 mg, 59% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 7,90 - 7,81 (m, 1H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,55 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (td, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 15,6, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 19 4,00 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, CDCl3) δ -60,20. MS (ES+): 484,2 (M+1).
[002782] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acético (282f)
[002783] O composto 282f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (282e) (20mg, 0,041 mmol) em MeOH (1 ml), THF (1 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (4 mg, 0,165 mmol) em água (0,2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (15 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-(trifluorometil)fenil)acético (282f) (11 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 8,54 (s, 3H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,57 (m, 5H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 19 1H), 5,05 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,83 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,91; MS (ES+): 456,1(M+1), (ES-): 454,1 (M-1). Esquema 283
[002784] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (283c)
[002785] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-((benzilamino)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (283a)
[002786] O composto 283a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 279 a partir de 2-(2-((2-formil- 7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (400 mg, 0,862 mmol) em DCM (10 ml) usando benzilamina (0,104 ml, 0,948 mmol) e boro-hidreto de sódio (65 mg, 1,723 mmol) em etanol (2 ml). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2-((2- ((benzilamino)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (283a) (334 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 556,1 (M+1), 578,00 M+Na).
[002787] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (283b)
[002788] O composto 283b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- ((benzilamino)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (283a) (322 mg, 0,580 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (174 mg, 0,928 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (61,0 mg, 0,087 mmol) e uma solução de K2CO3 (240 mg, 1,739 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (283b) (210 mg, 68% de rendimento) como uma goma pegajosa incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 6H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 535,3 (M+1), (ES-): 557,2 (M+Na).
[002789] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (283c)
[002790] O composto 283c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (283b) (200 mg, 0,374 mmol) em THF/MeOH (10:4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (36 mg, 1,496 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (283c) (145 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 10,07 (s, 2H), 8,51 (s, 3H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 507,20 (M+1), (ES-): 505,30 (M-1); análise calculada para C32H30N2O4,2HCl,2H2O: C, 62,44; H, 5,90; Cl, 11,52; N, 4,55; Encontrado: C, 62,61; H, 5,70; Cl, 11,25; N, 4,60. Esquema 284
[002791] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzilóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (284f)
[002792] Etapa 1: Preparação de 2-((benzilóxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (284b)
[002793] O composto 284b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5-di- iodobenzoato de metila (55a) (2 g, 4,95 mmol) em puridina (8 ml) usando ((prop-2-in-1-ilóxi)metil)benzeno (284a) (0,724 mmol, 4,95 mmol), óxido de cobre(I) (0,354 g, 2,476 mmol) e aquecimento a 50°C por 18 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-((benzilóxi)metil)-7-iodobenzofuran-5- carboxilato de metila (284b) (1,481 g, 71% de rendimento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
[002794] Etapa 2: Preparação de (2-((benzilóxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metanol (284c)
[002795] O composto 284c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 2- ((benzilóxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-carboxilato de metila (284b) (1 g, 2,368 mmol) em THF (20 ml) usando LiBH4 (2,072 ml, 8,29 mmol, so- lução 2 M em THF) e MeOH (0,335 ml, 8,29 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24g), eluindo com EtOAc em hexano], (2-((benzilóxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metanol (284c) (900 mg, 96% de rendimento) co- mo um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,65 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (dt, J = 5,9, 0,7 Hz, 2H).
[002796] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-((benzilóxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (284d)
[002797] O composto 284d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (2-
((benzilóxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metanol (284c) (600 mg, 1,522 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (479 mg, 1,826 mmol), 2- (2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (274 mg, 1,522 mmol) e bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 754 mg, 2,055 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-((benzilóxi)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (284d) (358 mg, 42% de rendimento) como um xarope transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,17 (m, 7H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 579,0 (M+Na).
[002798] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzilóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (284e)
[002799] O composto 284e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- ((benzilóxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (284d) (350 mg, 0,629 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (118 mg, 0,629 mmol), uma so- lução de K2CO3 (261 mg, 1,887 mmol) em água (2 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (66 mg, 0,094 mmol) e aquecimento a 100°C por 12 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzilóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (284e) (185 mg, 55% de rendimento) como um material pegajoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,33 - 7,27 (m,
1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 536,2 (M+1).
[002800] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((benzilóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (284f)
[002801] O composto 284f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((benzilóxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (284e) (180 mg, 0,336 mmol) em MeOH/THF (2/10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (24 mg, 1,008 mmol) em água (2,0 ml). Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [EZ- PREP, coluna C-18, 50 g, eluindo com HCl aquoso 0,1% em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((benzilóxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (284f) (29 mg, 17% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 - 8,02 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,36 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+) 508,20 (M+1), (ES-) 506,20 (M-1); Análise calculada para C32H29NO5,1,2HCl,1,5H2O: C, C, 66,45; H, 5,79; Cl, 7,36; N, 2,42; En- contrado, C, 66,80; H, 5,76; Cl, 7,00; N, 2,46. Esquema 285
[002802] Preparação de ácido 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)quinolin- 6-il)metóxi)fenil)acético (285e)
[002803] Etapa 1: Preparação de (8-bromoquinolin-6-il)metanol (285b)
[002804] O composto 285b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 8- bromoquinolina-6-carboxílico (285a) (1 g, 3,97 mmol; número CAS791632-21-8) usando N-metilmorfolina (0,523 ml, 4,76 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (0,625 ml, 4,76 mmol) e NaBH4 (0,450 g, 11,90 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização, (8- bromoquinolin-6-il)metanol (285b) (660 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 5,8, 0,7 Hz, 2H); MS (ES+): 240,0, 238,0 (M, M+2).
[002805] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((8-bromoquinolin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (285c)
[002806] O composto 285c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (8- bromoquinolin-6-il)metanol (285b) (650 mg, 2,73 mmol) em DCM (35 ml) usando trifenilfosfina (859 mg, 3,28 mmol), 2-(2-hidroxifenil) aceta- to de etila (23b) (541 mg, 3,0 mmol) e bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 1353 mg, 3,69 mmol) em DCM (20 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((8- bromoquinolin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (285c) (690 mg, 63% de rendimento) como um xarope transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002807] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)quinolin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (285d)
[002808] O composto 285d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((8- bromoquinolin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (285c) (680 mg, 1,699 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (509 mg, 2,72 mmol), uma solução de K2CO3 (704 mg, 5,10 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (179 mg, 0,255 mmol) e aquecimento a 100°C por 8 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)quinolin-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (285d) (290 mg, 40% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,53 - 8,42 (m, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,21 -
4,06 (m, 2H), 3,64 (s, 2H); MS (ES+): 427 (M+1).
[002809] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)quinolin-6-il)metóxi)fenil)acético (285e)
[002810] O composto 285e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((8-(3- (aminometil)fenil)quinolin-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (285d) (280 mg, 0,656 mmol) em MeOH/THF (3/10 ml) usando uma solução de hi- dróxido de lítio mono-hidratado (63 mg, 2,63 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [EZ-PREP, coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal cloridrato de áci- do 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)quinolin-6-il)metóxi)fenil)acético (285e) (5 mg, 2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,25 (dh, J = 7,6, 1,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,12 (q, J = 6,0, 5,5 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H); MS (ES+): 399,10 (M+1), (ES-): 397,20 (M-1). Esquema 286
[002811] Preparação de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-
5-il)acético (286g)
[002812] Etapa 1: Preparação de 2-(4-hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-1-morfolinoetanotiona (286b)
[002813] O composto 286b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 265 a partir de 1-(4-hidróxi-7- metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)etan-1-ona (286a) (1 g, 5,26 mmol; número CAS175136-13-7) em N-Metil-2-pirrolidinona (3 ml) usando enxofre em pó (0,337 g, 10,51 mmol), morfolina (0,907 ml, 10,51 mmol) e aquecimento a 130°C por 10 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica) 2-(4- hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-1-morfolinoetanotiona (286b) (1,15 g, 75% de rendimento) como um sólido caramelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,74 - 3,59 (m, 4H), 3,43 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 3H), 2,03 - 1,91 (m, 2H); MS (ES+): 292,1 (M+1), 314,1 (M+Na), (ES-): 290,1 (M- 1).
[002814] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-hidróxi-7-metil-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)acético (286c)
[002815] O composto 286c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 265 a partir de 2-(4-hidróxi-7- metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-1-morfolinoetanotiona (286b) (1,14 g, 3,91 mmol) em etanol (20 ml) e água (5 ml) usando hidróxido de sódio (0,806 g, 20,15 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2-(4-hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)acético (286c) (704 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,74 (dt, J = 18,2, 7,4 Hz, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H); MS (ES+): 207,1 (M+1), 229,1 (M+Na), (ES-): 205,1 (M- 1).
[002816] Etapa 3: Preparação de 2-(4-hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)acetato de etila (286d)
[002817] O composto 286d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 265 a partir de ácido 2-(4- hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)acético (286c) (700 mg, 3,39 mmol) em etanol (20 ml) usando ácido sulfúrico (0,208 ml, 3,90 mmol) e aquecimento em refluxo por 4 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(4-hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)acetato de etila (286d) (685 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 6,68 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 234,1 (M+1), 257,1 (M+Na).
[002818] Etapa 4: Preparação de 2-(4-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)acetato de etila (286e)
[002819] O composto 286e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (842 mg, 2,90 mmol) usando 2-(4- hidróxi-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)acetato de etila (286d) (680 mg, 2,90 mmol), K2CO3 (1203 mg, 8,71 mmol) em DMF (5 ml) e agita- ção à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-7- metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)acetato de etila (286e) (700 mg, 54% de rendimento) como uma espuma branca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J
= 7,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ); MS (ES+): 443,1, 445,1 (M, M+2), 465,0, 467,0(M+Na).
[002820] Etapa 5: Preparação de 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)acetato de etila (286f)
[002821] O composto 286f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)acetato de etila (286e) (690 mg, 1,556 mmol) em dioxano (10 ml) usando clori- drato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (467 mg, 2,490 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (164 mg, 0,233 mmol), carbonato de potássio (645 mg, 4,67 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 8 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3- di-hidro-1H-inden-5-il)acetato de etila (286f) (590 mg, 81% de rendi- mento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (tt, J = 3,3, 1,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 470,2 (M+1).
[002822] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)acético (286g)
[002823] O composto 286g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-
5-il)acetato de etila (286f) (583 mg, 1,242 mmol) em MeOH (3 ml), THF (15 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (119 mg, 4,97 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)acético (286g) (320 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 2H); MS (ES+): 442,02 (M+1), (ES-): 440,2 (M-1); análise calculada para C28H27NO4HCl,075H2O: C, 68,43; H, 6,05; Cl, 7,21; N, 2,85; Encontrado C, 68,54; H, 6,11; Cl, 7,21; N, 2,84. Esquema 287
[002824] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (287c)
[002825] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-((benzil(metil)amino)metil)- 7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (287a)
[002826] O composto 287a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 279 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (103a) (500 mg, 0,920 mmol) em THF (20 ml) usando N-metil-1-fenilmetanamina (139 mg, 1,150 mmol) e bo- ro-hidreto de sódio (87 mg, 2,299 mmol) em etanol (4 ml). Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-((2-((benzil(metil)amino)metil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (287a) (330 mg, 55% de rendimento) como um xarope marrom- claro; MS (ES+): 649,3 (M+1).
[002827] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (287b)
[002828] O composto 287b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- ((benzil(metil)amino)metil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (287a) (330 mg, 0,509 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,392 ml, 5,09 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (287b) (337 mg, 100% de rendimento) como um xarope marrom. MS (ES+): 549,2 (M+1)
[002829] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (287c)
[002830] O composto 287c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (287b) (337 mg, 0,509 mmol) em THF/MeOH (10:2 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (49 mg, 2,034 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (287c) (174 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,66 (s, 3H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (ddd, J = 5,7, 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,45 (h, J = 1,9 Hz, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 - 4,29 (m, 2H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,69 (s, 3H); MS (ES+): 521,20 (M+1), (ES-): 519,20 (M-1); análise calculada para C33H32N2O4,2HCl,2H2O: C, 62,96; H, 6,08; Cl, 11,26; N, 4,45; Encon- trado; C, 62,59; H, 5,74; Cl, 11,27; N, 4,31. Esquema 288
[002831] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acético (288f)
[002832] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(trifluorometil)benzaldeído (288b)
[002833] O composto 288b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,525 g, 5,26 mmol) usando 2- hidróxi-4-(trifluorometil)benzaldeído (288a) (1 g, 5,26 mmol), K2CO3 (2,181 g, 15,78 mmol) em DMF (5 ml) e agitação à temperatura ambi- ente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4- (trifluorometil)benzaldeído (288b) (2,1 g, 100% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 19 - 7,43 (m, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -61,74 (d, J = 4,8 Hz).
[002834] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)-5-(trifluorometil)fenóxi)metil)benzofurano (288c)
[002835] O composto 288c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)benzaldeído (288b) (2 g, 5,01 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (0,996 g, 8,02 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%, 1,139 ml, 2,505 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano) 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)-5-(trifluorometil)fenóxi)metil)benzofurano (288c) (1,35 g, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[002836] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (288d)
[002837] O composto 288d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((2- (2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5- (trifluorometil)fenóxi)metil)benzofurano (288c) (1,34 g, 2,65 mmol) em etanol (50 ml) usando HCl (4 M em1,4-dioxano, 1,326 ml, 5,30 mmol) e aquecimento em refluxo por 15 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (288d) (961 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -60,77; MS (ES+): 480,9 (M+Na).
[002838] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (288e)
[002839] O composto 288e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (288d) (0,95 g, 2,078 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (0,623 g, 3,32 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,219 g, 0,312 mmol), car- bonato de potássio (0,861 g, 6,23 mmol) em água (3 ml) sob uma at- mosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 12 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co-
luna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (trifluorometil)fenil)acetato de etila (288e) (910 mg, 91% de rendimen- to) como um xarope incolor; MS (ES+): 484-2 (M+1)
[002840] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acético (288f)
[002841] O composto 288f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acetato de etila (288e) (910 mg, 1,882 mmol) em MeOH (2 ml), THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (180 mg, 7,53 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(trifluorometil)fenil)acético (288f) (450 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco amarela- do; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -60,72; MS (ES+): 456,10 (M+1); análise calculada para MF: C25H20F3NO4.HCl,0,75H2O; C, 59,41; H, 4,49; Cl, 7,01; N, 2,77; Encontrado; C, 59,20; H, 4,54; Cl, 6,94; N, 2,75. Esquema 289
[002842] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (289d)
[002843] Etapa 1: Preparação de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-carboxílico (289a)
[002844] A uma solução de 2-(2-((7-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (103 a) (1,5 g, 2,76 mmol) em acetonitri- la (10 ml) e T-BuOH (60 ml) foram adicionados água (5 ml), di- hidrogenofosfato de sódio (0,662 g, 5,52 mmol) e 2-metil-2-buteno (2,92 ml, 27,6 mmol). A mistura de reação foi resfriada com água gela- da e recebeu adição de clorito de sódio (1,560 g, 13,80 mmol) em água (5 ml) e agitada em frio por 1h. A mistura de reação foi diluída com salmoura (50 ml) e acetato de etila (200 ml). A pasta fluida foi fil- trada através de Celite, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 ml), secas, filtradas e concentrado a vácuo para proporcionar ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-carboxílico (289a) (650 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 582,2 (M+Na), (ES-): 558,2 (M-1).
[002845] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metilcarbamoil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (289b)
[002846] O composto 288b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-carboxílico (289a) (200 mg, 0,357 mmol) e metenamina (14 mg, 0,447 mmol) em DMF (3 ml) usando HATU (204 mg, 0,536 mmol) e DIPEA (0,249 ml, 1,430 mmol) e agita- ção à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, elu- indo com 0 a 100% de EtOAc/MeOH = 9:1 em hexano), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metilcarbamoil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (289b) (148 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 2H), 7,86 - 7,77 (m, 3H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 14,7, 6,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,19 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 2,1 Hz, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 595,3 (M+Na).
[002847] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (289c)
[002848] O composto 289c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metilcarbamoil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (289b) (148 mg, 0,258 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,199 ml, 2,58 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilcarbamoil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (289c) (152 mg) como um xarope mar- rom; MS (ES+): 473,2 (M+1).
[002849] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (289d)
[002850] O composto 289d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metilcarbamoil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (289c) (152 mg, 0,259 mmol) em THF/MeOH (10:2 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (25 mg, 1,037 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (289d) (52 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,52 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H); MS (ES+): 445,20 (M+1), (ES-): 443,10 (M-1). Esquema 290
[002851] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (benzilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (290c)
[002852] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(benzilcarbamoil)-7-(3-
(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (290a)
[002853] O composto 290a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)benzofuran-2-carboxílico (289a) (200 mg, 0,357 mmol) e fenilmetanamina (47,9 mg, 0,447 mmol) em DMF (3 ml) usan- do HATU (204 mg, 0,536 mmol) e DIPEA (0,249 ml, 1,430 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/MeOH = 9:1 em hexano), 2-(2-((2- (benzilcarbamoil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (290a) (520 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 3H), 7,86 - 7,76 (m, 3H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 6H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,38 (d, J = 3,6 Hz, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002854] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (benzilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (290b)
[002855] O composto 290b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (benzilcarbamoil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (290a) (520 g, 802 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (618 ml, 8,015 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(benzilcarbamoil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (290b) (531 g) como um xarope marrom; MS (ES+): 549,3 (M+1).
[002856] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(benzilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (290c)
[002857] O composto 290c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(benzilcarbamoil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (290b) (531 mg, 0,801 mmol) em THF/MeOH (10:3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (77 mg, 3,21 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, 100 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (benzilcarbamoil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (290c) (110 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 521,20 (M+1), (ES-): 519,20 (M-1). Esquema 291
[002858] Preparação de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acético (291g)
[002859] Etapa 1: Preparação de 2-(4-hidroxibenzofuran-5-il)-1-
morfolinoetanotiona (291b)
[002860] O composto 291b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 265 a partir de 1-(4- hidroxibenzofuran-5-il)etanona (291a) [(1 g, 5,68 mmol; número CAS69722-46-9; preparada de acordo com o procedimento relatado por Satyavani, Susarla R. et al; em Medicinal Chemistry Research, 24(2), 842 a 850; 2015)] em N-Metil-2-pirrolidinona (3 ml) usando en- xofre em pó (0,364 g, 11,35 mmol), morfolina (0,979 ml, 11,35 mmol) e aquecimento a 130°C por 10 h. Isto gerou, após finalização, 2-(4- hidroxibenzofuran-5-il)-1-morfolinoetanotiona (291b) (1,85 g) como um sólido caramelo; MS (ES+): 278,0 (M+1), 276,1 (M-1).
[002861] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-hidroxibenzofuran-5- il)acético (291c)
[002862] O composto 291c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 265 2-(4-hidroxibenzofuran-5- il)-1-morfolinoetanotiona (291b) (1,85 g, 6,67 mmol) em etanol (50 ml) e água (10 ml) usando hidróxido de sódio (1,467 g, 36,7 mmol) e aquecimento em refluxo por 10 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2- (4-hidroxibenzofuran-5-il)acético (291c) (1,2 g, 94% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES-): 190,1 (M-1).
[002863] Etapa 3: Preparação de 2-(4-hidroxibenzofuran-5-il)acetato de etila (291d)
[002864] O composto 291d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 265 a partir de ácido 2-(4- hidroxibenzofuran-5-il)acético (291c) (1,18 g, 6,14 mmol) em etanol (25 ml) usando ácido sulfúrico (0,393 ml, 7,37 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(4-hidroxibenzofuran-5-il)acetato de etila (291d) (285 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H
(300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 243,0 (M+Na).
[002865] Etapa 4: Preparação de 2-(4-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de etila (291e)
[002866] O composto 291e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (424 mg, 1,462 mmol) usando 2-(4- hidroxibenzofuran-5-il)acetato de etila (291d) (280 mg, 1,271 mmol), K2CO3 (527 mg, 3,81 mmol) em DMF (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran- 5-il)acetato de etila (291e) (407 mg, 75% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002867] Etapa 5: Preparação de 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de eti- la (291f)
[002868] O composto 291f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de etila (291e) (395 mg, 0,920 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (276 mg, 1,472 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (97 mg, 0,138 mmol), car- bonato de potássio (382 mg, 2,76 mmol) em água (3 ml) sob uma at- mosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 12 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran- 5-il)acetato de etila (291f) (322 mg, 77% de rendimento) como um xa- rope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 456,2 (M+1), 478,1 (M+Na).
[002869] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acético (291g)
[002870] O composto 291g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de eti- la (291f) (315 mg, 0,692 mmol) em MeOH (3 ml), THF (15 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (66 mg, 2,77 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(4-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acético (291g) (124 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,14 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H); MS (ES+): 428,20 (M+1), (ES-): 426,10 (M-1); Análise calculada para
C26H21NO5.HCl,2H2O: C, 62,46; H, 5,24; Cl, 7,09; N, 2,80; Encontrado: C, 62,60; H, 5,00; Cl, 7,38; N, 2,81. Esquema 292
[002871] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (292f)
[002872] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-3,4-dimetilbenzaldeído (292b)
[002873] O composto 292b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,931 g, 6,66 mmol) usando 2- hidróxi-3,4-dimetilbenzaldeído (292a) (1 g, 6,66 mmol), K2CO3 (2,76 g, 19,98 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilbenzaldeído (292b) (2,31 g, 97% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
[002874] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((2,3-dimetil-6-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (292c)
[002875] O composto 292c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilbenzaldeído (292b) (2,3 g, 6,40 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (1,273 g, 10,24 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%, 1,455 ml, 3,20 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((2,3-dimetil-6-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (292c) (2,24 g, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 4,89 - 4,70 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS (ES+): 465,00, 467,00 (M, M+2).
[002876] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292d)
[002877] O composto 292d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5- ((2,3-dimetil-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (292c) (2,2 g, 4,73 mmol) em etanol (50 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 2,363 ml, 9,45 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2- ((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292d) (645 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 6,88 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,00, 419,00 (M, M+2).
[002878] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292e)
[002879] O composto 292e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292d) (635 mg, 1,522 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (456 mg, 2,435 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (160 mg, 0,228 mmol), car- bonato de potássio (631 mg, 4,57 mmol) em água (3 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acetato de etila (292e) (450 mg, 67% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 444,2 (M+1).
[002880] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (292f)
[002881] O composto 292f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292e) (420 mg, 0,947 mmol) em MeOH (5 ml), THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (91 mg, 3,79 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (292f) (295 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 8,41 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS (ES+): 416,10 (M+1), (ES-): 414,10 (M-1); Análise calculada para C26H25NO4.HCl,0,25H2O: C, 68,42; H, 5,85; Cl, 7,77; N, 3,07; Encon- trado: C, 68,23; H, 5,84; Cl, 7,90; N, 3,24. Esquema 293
[002882] Preparação de ácido 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)benzoico (293c)
[002883] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzoato de metila (293a)
[002884] O composto 293a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (0,953 g, 3,29 mmol) usando 2-
hidroxibenzoato (0,5 g, 3,29 mmol), K2CO3 (1,363 g, 9,86 mmol) em DMF (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzoato de metila (293a) (979 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
[002885] Etapa 2: Preparação de 2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzoato de metila (293b)
[002886] O composto 293b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzoato de metila (293a) (945 mg, 2,62 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (785 mg, 4,19 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (275 mg, 0,392 mmol), car- bonato de potássio (1085 mg, 7,85 mmol) em água (3 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzoato de metila (293b) (750 mg, 74% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (td, J = 1,8, 0,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 4H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,98 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); MS (ES+): 388,1 (M+1).
[002887] Etapa 3: Preparação de ácido 2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzoico (293c)
[002888] O composto 293c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzoato de metila (293b) (750 mg, 1,936 mmol) em MeOH (5 ml), THF (10 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (185 mg, 7,74 mmol) em água (5 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)benzoico (293c) (540 mg, 75% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 4H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,14 (s, 2H); MS (ES+): 374,10 (M+1), (ES-): 372,10 (M-1); Análise calculada para C23H19NO4.HCl,0,25H2O: C, 66,67; H, 4,99; Cl, 8,56; N, 3,38; Encontrado: C, 66,96; H,4,96; Cl, 8,47; N, 3,38. Esquema 294
[002889] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (benzamidometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (294f)
[002890] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butilsulfinil)imino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- (R,E)-etila (294a)
[002891] O composto 294a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (103a) (2,00 g, 3,68 mmol) em tetra- hidrofurano (30 ml) usando (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,557 g, 4,60 mmol), tetraetoxititânio (1,543 ml, 7,36 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida [(gel de sílica, 120 g, eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 35%)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butilsulfinil)imino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- (R,E)-etila (294a) (2,24 g, 96% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,81 - 7,72
(m, 2H), 7,57 - 7,39 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Rotação óptica [α]D = +112,50 (c = 0,72, MeOH).
[002892] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- (R)-etila (294b)
[002893] O composto 294b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butilsulfinil)imino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- (R,E)-etila (294a) (1,78 g, 2,75 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) e metanol (10 ml) usando boro-hidreto de sódio (0,312 g, 8,26 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [(gel de sílica, 40 g, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos (0 a 100%)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- (R)-etila (294b) (1,45 g, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 3H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 5,96 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 671,3 (M+Na); Rotação óptica [α]D = +4,0 (c = 0,10, MeOH).
[002894] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (294c)
[002895] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- (R)-etila (294b) (1,45 g, 2,235 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml), foi adicionada solução 3 N de HCl em água (0,745 ml, 2,235 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 30 min. A reação foi bruscamente arrefecida adicionando-se solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada de THF foi separada, lavadas com salmoura, seca, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g) para proporcionar 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294c) (1,217 g, 100% de rendimento) como um xarope marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (dd, J = 6,4, 1,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 567,2 (M+Na).
[002896] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((2-(benzamidometil)-7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294d)
[002897] O composto 294d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (aminometil)-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294c) (250 mg, 0,459 mmol) e ácido benzoico (84 mg, 0,689 mmol) em DMF (3 ml) usando HATU (262 mg, 0,689 mmol) e DIPEA (0,320 ml, 1,836 mmol) e agitação à temperatu- ra ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a
100% EtOAc em hexano). 2-(2-((2-(benzamidometil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (294d) (174 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,38 (m, 5H), 7,32 - 7,16 (m, 4H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002898] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (benzamidometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (294e)
[002899] O composto 294e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (benzamidometil)-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (294d) (175 mg, 0,270 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,208 ml, 2,70 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294e) (148 mg) como um xarope mar- rom-claro. MS (ES+): 549,2 (M+1).
[002900] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (294f)
[002901] O composto 294f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294e) (148 mg, 0,270 mmol) em MeOH (2 ml), THF (15 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (26 mg, 1,079 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridra-
to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (benzamidometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (294f) (25 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 9,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,46 (s, 3H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 6,7, 1,6 Hz, 3H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 5H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 522,20 (M+1), (ES-): 519,20 (M-1). Esquema 295
[002902] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3- cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (295c)
[002903] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((3- cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (295a)
[002904] O composto 295a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (aminometil)-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (294c) (250 mg, 0,459 mmol) e ácido 3- cianobenzoico (101 mg, 0,689 mmol) em DMF (3 ml) usando HATU (262 mg, 0,689 mmol) e DIPEA (0,320 ml, 1,836 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((3- cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (295a) (243 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 3H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 574,2 (M+1 -100).
[002905] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3- cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (295b)
[002906] O composto 295b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((3- cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (295a) (240 mg, 0,356 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,326 ml, 4,23 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((3-cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de eti- la (295b) (204 mg), que foi usado como tal na etapa seguinte sem puri- ficação adicional; MS (ES+): 574,2 (M+1), (ES-): 572,2 (M-1).
[002907] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((3-cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (295c)
[002908] O composto 295c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((3-cianobenzamido)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (295b) (204 mg, 0,356 mmol) em MeOH (2 ml), THF (15 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (34 mg, 1,423 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridra- to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3- cianobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (295c) (30 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,48 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 546,20 (M+1), (ES-): 544,20 (M-1). Esquema 296
[002909] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-
fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (296c)
[002910] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (296a)
[002911] O composto 296a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (aminometil)-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294c) (250 mg, 0,459 mmol) e ácido 2- fenilacético (94 mg, 0,689 mmol) em DMF (3 ml) usando HATU (262 mg, 0,689 mmol) e DIPEA (0,320 ml, 1,836 mmol) e agitação à tempe- ratura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (296a) (300 mg, 99% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 3H), 7,34 - 7,17 (m, 8H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 585,2 (M-100+Na).
[002912] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2- fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (296b)
[002913] O composto 296b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (296a) (245 mg, 0,370 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,285 ml, 3,70 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-
fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (296b) (200 mg) que foi usado como tal na etapa seguinte sem purifi- cação adicional; MS (ES+): 563,2 (M+1).
[002914] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (296c)
[002915] O composto 296c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (296b) (200 mg, 0,355 mmol) em MeOH (2 ml), THF (15 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (34 mg, 1,423 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridra- to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2- fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (296c) (70 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,52 (s, 2H); MS (ES+): 535,20 (M+1), (ES-): 533,20 (M-1). Esquema 297
[002916] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4- difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (297c)
[002917] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2,4- difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (297a)
[002918] O composto 297a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (aminometil)-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (294c) (250 mg, 0,459 mmol) e ácido 2,4-difluorobenzoico (109 mg, 0,689 mmol) em DMF (3 ml) usando HATU (262 mg, 0,689 mmol) e DIPEA (0,320 ml, 1,836 mmol) e agita- ção à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica), 2-(2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2,4- difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (297a) (312 mg, 99% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 9,0, 7,0 Hz, 3H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,14 (m,
4H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -106,29 (d, J = 9,3 Hz), - 109,33 (d, J = 9,3 Hz).
[002919] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (297b)
[002920] O composto 297b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2,4- difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (297a) (305 mg, 0,445 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,343 ml, 4,45 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (297b) (260 mg) que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 585,2 (M+1), (ES-): 583,2 (M-1).
[002921] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (297c)
[002922] O composto 297c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (297b) (148 mg, 0,253 mmol) em MeOH (2 ml), THF (15 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (24 mg, 1,013 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridra- to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4- difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (297c) (15 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco; RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 - 9,01 (m, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 19 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -106,16 (d, J = 10,2 Hz), -109,33; MS (ES+): 557,20 (M+1), (ES-): 555,20 (M-1). Esquema 298
O O O
S Br HO S HCl
O O O
O O 298a O Triton-B S EtOH Br O O 152a K2CO3 Br Br S 298b O 298c B(OH)2
O O
O 6c NH2 HCl O LiOH
O
O O Pd(PPh3)2Cl2 O O O
O O K2CO3 O OH Br O 298d H2N 298e H2N 298f
[002923] Preparação de ácido 2-(6-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acético (298f)
[002924] Etapa 1: Preparação de 6-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-5-carbaldeído (298b)
[002925] O composto 298b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,413 g, 4,87 mmol) usando 6- hidroxibenzofuran-5-carbaldeído (298a) (790 mg, 4,87 mmol; número CAS20073-22-7; preparado de acordo com o procedimento relatado por Sairam, Mudulkar et al; em Tetrahedron Letters, 56(11), 1338- 1343; 2015), K2CO3 (2,021 g, 14,62 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização, 6-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-carbaldeído (298b) (1,73 g, 96% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H).
[002926] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-(((5-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)benzofuran-6-il)óxi)metil)benzofurano (298c)
[002927] O composto 298c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 6-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-carbaldeído (298b) (1,70 g, 4,58 mmol) em THF (40 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (0,910 g, 7,33 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%, 1,041 ml, 2,290 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 7-bromo-5-(((5-(2-(metilsulfinil)- 2-(metiltio)vinil)benzofuran-6-il)óxi)metil)benzofurano (298c) (1,78 g, 81% de rendimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
[002928] Etapa 3: Preparação de 2-(6-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de etila (298d)
[002929] O composto 298d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-(((5- (2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-6-il)óxi)metil)benzofurano (298c) (1,7 g, 3,56 mmol) em etanol (50 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 3,56 ml, 14,24 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(6- ((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de etila (298d) (1,06 g, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002930] Etapa 4: Preparação de 2-(6-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de eti- la (298e)
[002931] O composto 298e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(6-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de etila (298d) (475 mg, 1,107 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (259 mg, 1,383 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (117 mg, 0,166 mmol), car- bonato de potássio (459 mg, 3,32 mmol) em água (3 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 100°C por 12 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5- il)acetato de etila (298e) (450 mg, 89% de rendimento) como um mate- rial pegajoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (tt, J = 3,6, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 456,1 (M+1).
[002932] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(6-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acético (298f)
[002933] O composto 298f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(6-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acetato de eti- la (298e) (450 mg, 0,988 mmol) em MeOH (5 ml), THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (95 mg, 3,95 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (150g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(6-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-5-il)acético (298f) (250 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,67 (s, 2H); MS (ES+): 428,10 (M+1), (ES-): 426,10 (M-1); Análise calculada para C26H21NO5.HCl.H2O: C, 64,80; H, 5,02; Cl, 7,36; N, 2,91; Encontrado: C, 65,00; H, 4,91; Cl, 7,40; N, 3,01. Esquema 299
[002934] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (299c)
[002935] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299a)
[002936] O composto 299a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (600 mg, 2,449 mmol) em DCM (35 ml) usando trifenilfosfina (771 mg, 2,94 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (523 mg, 2,69 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1214 mg, 3,31 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (299a) (425 mg, 1,009 mmol, 41,2% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 7,4, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110,46; MS (ES+): 421,00, 423,00 (M, M+2).
[002937] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299b)
[002938] O composto 299b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299a) (412 mg, 0,978 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (211 mg, 1,125 mmol), uma solução de K2CO3 (406 mg, 2,93 mmol) em água (2 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (103 mg, 0,147 mmol) e aquecimento a 100°C por 7 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com
DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299b) (245 mg, 56% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,77 - 6,69 (m, 1H), 6,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,98 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,74; MS (ES+): 448,2 (M+1), (ES-): 446,1 (M-1).
[002939] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (299c)
[002940] O composto 299c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299b) (230 mg, 0,514 mmol) em MeOH/THF (2/10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (49 mg, 2,056 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa (coluna C-18, 150 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%), sal cloridra- to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (299c) (160 mg, 74% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 19 1H), 5,22 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,57; MS (ES+): 420,10 (M+1), (ES-): 418,10 (M-1); Análise calculada para C25H22FNO4.HCl.H2O: C, 63,36; H, 5,32; Cl, 7,48; N, 2,96; Encontrado; C, 63,79; H, 5,57; Cl, 7,04; N,
3,03. Esquema 300
[002941] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (300c)
[002942] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (300a)
[002943] O composto 300a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de (7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (1,00 g, 2,456 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,935 g, 3,68 mmol), acetato de potássio (0,723 g, 7,37 mmol) e Pd(dppf)Cl2 -DCM (0,201 g, 0,246 mmol) em dioxano anidro (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 90°C por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 20%], 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (300a) (910 mg, 82% de rendimento) como um óleo marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,59 (s, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,69.
[002944] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (300b)
[002945] O composto 300b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (300a) (450 mg, 0,991 mmol) em dioxa- no (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (315 mg, 1,189 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (104 mg, 0,149 mmol) e uma solução de K2CO3 (411 mg, 2,97 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com MeOH/DCM de 0 a 15%), 2-(2- ((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (300b) (410 mg, 73,6%) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 5,9, 2,0 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,33, -127,78; MS (ES+): 557,2 (M+1), 580,2 (M+Na).
[002946] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (300c)
[002947] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (300b) (400 mg, 0,719 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml), foi adicionado HCl 4 M em 1-4-dioxano (0,359 ml, 1,437 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (10 ml), acetonitrila (2 ml), água (2 ml) e adicionado hidró- xido de lítio mono-hidratado (86 mg, 3,59 mmol) e a agitação continu- ou à temperatura ambiente por 48 h. A reação foi concentrada, diluída com água (5 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M. O sólido sepa- rado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C-18, 150 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%) para proporcionar sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (300c) (125 mg, 41,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 4H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 19 2H), 4,38 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,17, -128,47; MS (ES+): 425,10 (M+1), (ES-): 423,10 (M-1); Análise calculada para C23H18F2N2O4,1,25HCl,1,5H2O: C, 55,58; H, 4,51; Cl, 8,92; N, 5,64; Encontrado: C, 55,62; H, 4,49; Cl, 8,83; N, 5,69. Esquema 301
[002948] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (301b)
[002949] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (301a)
[002950] O composto 301a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (300a) (840 mg, 1,849 mmol) em dioxa- no (20 ml) usando 4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (316 mg, 2,219 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (195 mg, 0,277 mmol) e uma solução de K2CO3 (767 mg, 5,55 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com MeOH/DCM de 0 a 15%), 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (301a) (324 mg, 0,746 mmol, 40,3% de rendimento) como um xarope espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 5,7, 1,7 Hz, 3H), 7,25 (ddd, J = 14,3, 7,3, 1,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,94 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 4H), 3,64 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,27; MS (ES+): 435,1 (M+1).
[002951] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (301b)
[002952] O composto 301b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 300 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (301a) (320 mg, 0,737 mmol) em THF (10 ml), ACN (2 ml), água (2 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado (71 mg, 2,95 mmol) e agitação por 48 h à temperatura ambiente. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C- 18, 150 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de
0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (301b) (88 mg, 29% de ren- dimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,82 - 8,72 (m, 1H), 8,54 (s, 3H), 8,07 - 7,95 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,1, 6,5 Hz, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 6,4 Hz, 19 1H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,13 (d, J = 3,1 Hz); MS (ES+): 407,10 (M+1), (ES-): 405,10 (M-1); Análise calculada para C23H19FN2O4,1,65HCl,2H2O: C, 54,96; H, 4,94; Cl, 11,64; N, 5,57; En- contrado; C, 54,90; H, 5,02; Cl, 11,73; N, 5,54. Esquema 302
[002953] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (302f)
[002954] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-((piridin-3- ilmetóxi)metil)benzofuran-5-carboxilato de metila (302b)
[002955] O composto 302b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 55 a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (4,2 g, 13,55 mmol) em puridina (20 ml), 3-((prop-2-yn-1-ilóxi)metil)puridina (302a) (2,194 g, 14,91 mmol; número CAS72421-08-0; preparada de acordo com o procedimento relatado por Fu, Boqiao et al; em Faming Zhuanli Shenqing, 104945456, 30 de setembro de 2015), óxido de cobre(I) (0,970 g, 6,78 mmol) e aquecimento a 50°C por 18 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 7-bromo-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-carboxilato de metila (302b) (3,2 g, 63% de rendimento) como um xarope marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); MS (ES+): 376,0, 378,0 (M, M+2).
[002956] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-2-((piridin-3- ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metanol (302c)
[002957] O composto 302c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 7-bromo-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-carboxilato de metila (302b) (1,5 g, 3,99 mmol) em THF (30 ml) usando LiBH4 (6,98 ml, 13,96 mmol, solução 2 M em THF) e MeOH (0,565 ml, 13,96 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (40g), eluindo com EtOAc em hexano], (7-bromo-2-((piridin-3- ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metanol (302c) (935 mg, 67% de rendi- mento) como um semissólido branco; MS (ES+): 348,0, 350,0 (M, M+2).
[002958] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-((piridin-3- ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (302d)
[002959] O composto 302d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metanol (302c) (450 mg, 1,292 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (407 mg, 1,551 mmol), 2- (2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (279 mg, 1,551 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 641 mg, 1,745 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-2-((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (302d) (179 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002960] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (302e)
[002961] O composto 302e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (302d) (170 mg, 0,333 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (62 mg, 0,333 mmol), uma solu- ção de K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) em água (2 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (35 mg, 0,050 mmol) e aquecimento a 100°C por 12 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com
DMA80 em DCM de 0 a 90%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin- 3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (302e) (25 mg, 1% de rendimento) como um óleo; MS (ES+): 537,3 (M+1), 579,2 (M+Na).
[002962] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (302f)
[002963] O composto 302f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (302e) (25 mg, 0,047 mmol) em MeOH/THF (1/5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (5 mg, 0,186 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (colu- na C-18, 30 g, eluindo com 0,1% de HCl aquosa em água e acetonitrila de 0 a 100%), sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((piridin-3-ilmetóxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (302f) (1,5 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 - 8,16 (m, 4H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,95 - 7,83 (m, 2H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 509,2 (M+1), (ES-): 507,1 (M-1). Esquema 303
[002964] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (303g)
[002965] Etapa 1: Preparação de 2-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-1- morfolinoetanotiona (303b)
[002966] O composto 303b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 265 a partir de 1-(2-hidróxi-4- metoxifenil)etanona (303a) (2 g, 12,04 mmol) em N-Metil-2- pirrolidinona (6 ml) usando enxofre em pó (0,772 g, 24,07 mmol), mor- folina (2,076 ml, 24,07 mmol) e aquecimento a 130°C por 10 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-1- morfolinoetanotiona (303b) (1,8 g, 56% de rendimento) como um xaro- pe escuro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 - 9,64 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 5,7, 4,2 Hz, 2H), 4,05 - 4,01 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (dt, J = 6,0, 4,3 Hz, 4H), 3,44 - 3,37 (m, 2H); MS (ES+): 268,1 (M+1), (ES-): 266,1 (M+Na)
[002967] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acético (303c)
[002968] O composto 303c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 265 a partir de 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)-1-morfolinoetanotiona (303b) (1,79 g, 6,70 mmol) em eta- nol (20 ml) e água (5 ml) usando hidróxido de sódio (1,379 g, 34,5 mmol) e aquecimento em refluxo por 10 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-hidróxi-4-metoxifenil)acético (303c) (1,1 g, 90% de rendi- mento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (s, 2H).
[002969] Etapa 3: Preparação de 2-(2-hidróxi-4-metoxifenil)acetato de etila (303d)
[002970] O composto 303d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 265 a partir de ácido 2-(2-
hidróxi-4-metoxifenil)acético (303c) (1,1 g, 6,04 mmol) em etanol (20 ml) usando ácido sulfúrico (0,354 ml, 6,64 mmol) e aquecimento em refluxo por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2-hidróxi-4-metoxifenil)acetato de etila (303d) (1,01 g, 80% de rendimento) como um óleo incolor.
[002971] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e)
[002972] O composto 303e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,379 g, 4,76 mmol) usando 2-(2- hidróxi-4-metoxifenil)acetato de etila (303d) (1 g, 4,76 mmol), K2CO3 (1,972 g, 14,27 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura am- biente por 12 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e) (1,95 g, 98% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[002973] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303f)
[002974] O composto 303f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e) (1,94 g, 4,63 mmol) em dioxano (60 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (1,301 g, 6,94 mmol), cloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,487 g, 0,694 mmol), car- bonato de potássio (1,918 g, 13,88 mmol) em água (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (303f) (1,276 g, 62% de rendimento) como um xarope marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,94 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 446,2 (M+1).
[002975] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (303g)
[002976] O composto 303g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303f) (1,26 g, 2,83 mmol) em MeOH (10 ml), THF (15 ml) usando hi- dróxido de lítio mono-hidratado (0,271 g, 11,31 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (250 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (303g) (952 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 3H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H); MS (ES+): 518,10 (M+1), (ES-): 416,10 (M-1); Análise calculada para
C25H23NO5.HCl,1,5H2O: C, 62,43; H, 5,66; N, 2,91; Encontrado: C, 62,56; H, 5,53; N, 2,90. Esquema 304
[002977] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (304b)
[002978] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (304a)
[002979] O composto 304a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292d) (390 mg, 0,935 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (307 mg, 1,495 mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) ((98 mg, 0,140 mmol), carbonato de potássio (387 mg, 2,80 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica 40 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acetato de etila (304a) (268 mg, 62% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,91 (d, J
= 13,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -121,90; MS (ES+): 462,2 (M+1), (ES-): 460,1 (M-1).
[002980] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (304b)
[002981] O composto 304b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acetato de etila (304a) (260 mg, 0,563 mmol) em MeOH (2 ml), THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (54,0 mg, 2,253 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (40 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acético (304b) (210 mg, 86% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 - 8,89 (m, 4H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dtd, J = 10,9, 7,4, 1,8 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,60 (t, J = 7,1 Hz); MS (ES+): 434,2,10 (M+1), (ES-): 432,2 (M-1); Análise calculada para C26H24FNO4.HCl,0,75 H2O: C, 64,60; H, 5,53; Cl, 7,33; N, 2,90; Encon- trado: C, 64,75; H, 5,34; Cl, 7,38; N, 2,94. Esquema 305
[002982] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (305d)
[002983] Etapa 1: Preparação de 2-(3,4-dimetil-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (305a)
[002984] O composto 305a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (292d) (1,00 g, 2,396 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,913 g, 3,59 mmol), acetato de potássio (0,706 g, 7,19 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,098 g, 0,120 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 60%], 2-(3,4-dimetil-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (305a) (430 mg, 39%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,89 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,35 (s, 12H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 487,2 (M+Na).
[002985] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1-
dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 3,4-dimetilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (305b)
[002986] O composto 305b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3,4-dimetil-2- ((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (305a) (400 mg, 0,861 mmol) em dioxa- no (20 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (342 mg, 1,292 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (91 mg, 0,129 mmol) e uma solução de K2CO3 (357 mg, 2,58 mmol) em água (2,4 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 20 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com MeOH/DCM de 0 a 15%), 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (305b) (410 mg, 74%) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 467,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +40,0 (c = 0,33, MeOH).
[002987] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (305c)
[002988] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 3,4-dimetilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (305b) (420 mg, 0,741 mmol) em THF (13 ml), foi adicionado HCl (3 M aquoso) (0,741 ml, 2,223 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 5 h. A reação foi concen- trada até secar, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g eluindo com DMA 80 em diclorome- tano) para proporcionar 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acetato de etila (305c) (120 mg, 35% de rendimento) como um xarope marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,06 - 3,90 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,22 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 2,03 (s, 2H), 1,98 (s, 0H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 463,2 (M+1).
[002989] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (305d)
[002990] O composto 305d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acetato de etila (305c) (120 mg, 0,259 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (67 mg, 1,557 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (150 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acético (305d) (56 mg, 50% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 4H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,48 - 4,29 (m, 19 2H), 3,58 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,57; MS (ES+): 435,2 (M+1), (ES-): 433,2 (M-1); Aná- lise calculada para C25H23FN2O4,1,25HCl,1,75H2O: C, 58,70; H, 5,47;
Cl, 8,66; N, 5,48; Encontrado: C, 58,60; H, 5,35; Cl, 8,93; N, 5,51.
[002991] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4-dimetilfenil)acético (305d)
[002992] O composto 305d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acetato de etila (305c) (120 mg, 0,259 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (67 mg, 1,557 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (150 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-3,4- dimetilfenil)acético (305d) (56 mg, 50% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 4H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,48 - 4,29 (m, 19 2H), 3,58 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,57; MS (ES+): 435,2 (M+1), (ES-): 433,2 (M-1); Aná- lise calculada para C25H23FN2O4,1,25HCl,1,75H2O: C, 58,70; H, 5,47; Cl, 8,66; N, 5,48; Encontrado: C, 58,60; H, 5,35; Cl, 8,93; N, 5,51. Esquema 306
[002993] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acético (306f)
[002994] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(dietilamino)benzaldeído (306b)
[002995] O composto 306b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,5 g, 5,17 mmol) usando 4- (dietilamino)-2-hidroxibenzaldeído (306a) (1,0 g, 5,17 mmol; número CAS17754-90-4), K2CO3 (2,146 g, 15,52 mmol) em DMF (20 ml) e agi- tação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(dietilamino)benzaldeído (306b) (1,79 g, 86% de rendimen- to) como um óleo amarelo-pálido oleoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 6H); MS (ES+): 402/404 (M+1).
[002996] Etapa 2: Preparação de 3-((7-bromobenzofuran-5-
il)metóxi)-N,N-dietil-4-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)anilina (306c)
[002997] O composto 306c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(dietilamino)benzaldeído (306b) (1,79 g, 4,45 mmol) em THF (40 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (2,211 g, 17,80 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%, 1,005 ml, 2,225 mmol) e aquecimento em refluxo por 3 dias. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano) 3-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-N,N-dietil-4-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)anilina (306c) como um óleo amarelo espesso (1,24 g); MS (ES+) 508/510 (M+1).
[002998] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acetato de etila (306d)
[002999] O composto 306d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 3-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-N,N-dietil-4-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)anilina (306c) (1,24 g, da etapa 2) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 5,56 ml, 22,25 mmol) e aquecimento em refluxo por 3 dias. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 8% de acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-(dietilamino)fenil)acetato de etila (306d) (96 mg, 5% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,29 (q, J = 7,8, 7,0 Hz, 4H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 6,9 Hz, 6H); MS (ES+): 460/462 (M+1).
[003000] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acetato de etila (306e)
[003001] O composto 306e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acetato de etila (306d) (92 mg, 0,200 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (94 mg, 0,500 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (21,04 mg, 0,030 mmol), carbonato de potássio (0,182 ml, 0,600 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (dietilamino)fenil)acetato de etila (306e) (48 mg, 49% de rendimento) como um óleo incolor transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 4H), 1,06 - 0,99 (m, 9H); MS (ES+): 487 (M+1).
[003002] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acético (306f)
[003003] O composto 306f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acetato de etila (306e) (48 mg, 0,099 mmol) em MeOH (3 ml) usando uma solu- ção aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,247 ml, 0,493 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18
(100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-(dietilamino)fenil)acético (306f) (19 mg, 42% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H); MS (ES+): 459 (M+1), (ES-): 457 (M-1). Esquema 307
[003004] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acético (307f)
[003005] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-isopropilbenzaldeído (307b)
[003006] O composto 307b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,766 g, 6,09 mmol) usando 2- hidróxi-4-isopropilbenzaldeído (307a) (1,0 g, 6,09 mmol; número CAS536-23-3), K2CO3 (2,53 g, 18,27 mmol) em DMF (20 ml) e agita- ção à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 5% de EtOAc em hexano) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-
4-isopropilbenzaldeído (307b) (2,00 g, 88% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,96 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 6H); MS (ES+): 395/397 (M+Na).
[003007] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((5-isopropil-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (307c)
[003008] O composto 307c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilbenzaldeído (307b) (970 mg, 2,60 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (517 mg, 4,16 mmol), Triton-B (40% solução metanólica, 0,587 ml, 1,299 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((5-isopropil-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (307c) (0,97 g) como um xarope amarelo espesso; MS (ES+): 479/481 (M+1).
[003009] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (307d)
[003010] O composto 307d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((5- isopropil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (307c) (0,97 g, da etapa 2) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 1,949 ml, 7,80 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila e hexa- nos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (307d) (0,63 g, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (qd, J = 7,2, 1,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,86 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,07 (td, J = 7,1, 1,8 Hz, 3H); MS (ES+) 431/433 (M+1).
[003011] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (307e)
[003012] O composto 307e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (307d) (150 mg, 0,348 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (107 mg, 0,522 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (24 mg, 0,035 mmol), K2CO3 aquoso 2 M (0,522 ml, 1,043 mmol) sob uma atmosfera de ni- trogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- isopropilfenil)acetato de etila (307e) (101 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 476 (M+1).
[003013] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acético (307f)
[003014] O composto 307f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- isopropilfenil)acetato de etila (307e) (101mg, da etapa 4 acima) em MeOH (3 ml) usando uma solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,422 ml, 1,391 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- isopropilfenil)acético (307f) (76 mg, 49% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 1,21 (s, 19 3H), 1,18 (s, 3H). RMN de F (300 MHz, DMSO-d6) δ -118,44; MS (ES+): 448 (M+1), (ES-): 446 (M-1); Análise calculada para C27H26FNO4•HCl•0,75H2O: C, 65,19; H, 5,77; Cl, 7,13; N, 2,82; Encon- trado: C, 65,36; H, 5,61; Cl, 7,46; N, 2,99. Esquema 308
[003015] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acético (308h)
[003016] Etapa 1: Preparação de 4-(terc-butil)-5-cloro-2- metoxibenzaldeído (308b)
[003017] A uma solução de 4-terc-butil-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído (308a) (1 g, 4,70 mmol), sulfato de dimetila (0,491 ml, 5,17 mmol) e em acetona (10 ml), foi adicionado K2CO3 (3,90 g, 28,2 mmol) e aquecido em refluxo por 2 h. A reação foi concentrada para remover acetona e diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 x 20 ml), sal- moura (20 ml), seca, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purifica- do por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos) para proporcionar 4-(terc-butil)-5-cloro-2- metoxibenzaldeído (308b) (298 mg, 28% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). MS (ES+): 227,1(M+1).
[003018] Etapa 2: Preparação de (2-(4-(terc-butil)-5-cloro-2- metoxifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (308c)
[003019] O composto 308c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 4-(terc-butil)-5- cloro-2-metoxibenzaldeído (308b) (295 mg, 1,301 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (259 mg, 2,082 mmol), Tri- ton-B (40% solução metanólica) (0,296 ml, 0,651 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), (2-(4-(terc-butil)-5-cloro-2-metoxifenil)-1- (metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (308c) (237 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
[003020] Etapa 3: Preparação de 2-(4-(terc-butil)-5-cloro-2- metoxifenil)acetato de etila (308d)
[003021] O composto 308d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de (2-(4-(terc- butil)-5-cloro-2-metoxifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (308c) (290 mg, 0,871 mmol) em etanol (10 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano) (0,871 ml, 3,48 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2- (4-(terc-butil)-5-cloro-2-metoxifenil)acetato de etila (308d) (170 mg, 69% de rendimento) como um xarope transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003022] Etapa 4: Preparação de 2-(4-(terc-butil)-5-cloro-2- hidroxifenil)acetato de etila (308e)
[003023] O composto 308e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 257 a partir de 2-(4-(terc-butil)- 5-cloro-2-metoxifenil)acetato de etila (308d) (170 mg, 0,597 mmol) em diclorometano (5 ml) usando tribrometo de boro (0,226 ml, 2,388 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(4-(terc-butil)-5-cloro-2- hidroxifenil)acetato de etila (308e) (84 mg, 52% de rendimento) como um xarope transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 271,1(M+1).
[003024] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acetato de etila (308f)
[003025] O composto 308f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 3-(5- (bromometil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (162b) (135 mg, 0,325 mmol) usando 2-(4-(terc-butil)-5-cloro-2-hidroxifenil)acetato de etila (308e) (80mg, 0,295 mmol), K2CO3 (123 mg, 0,886 mmol) em DMF (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc em hexano 0 a 50%), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc- butil)-5-clorofenil)acetato de etila (308f) (141mg, 79% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 3H), 7,56 - 7,44 (m, 3H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003026] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acetato de etila (308g)
[003027] O composto 308g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acetato de etila (308f) (135mg, 0,223 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,343 ml, 4,45 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acetato de etila (308g) (113mg); MS (ES+): 506,2 (M+1).
[003028] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acético (308h)
[003029] O composto 308h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acetato de etila (308g) (113mg, 0,223 mmol) em MeOH (2 ml), THF (2 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (22 mg, 0,893 mmol) em água (0,4 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (15g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)-5- clorofenil)acético (308h) (30 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,66 - 7,51 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 2H),
5,30 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 478,1 (M+1), (ES-): 476,1 (M-1); Análise calculada para C28H28ClNO4,1,25H2O.HCl: C, 62,63; H, 5,91; N, 2,61; Encontrado: C, 62,59; H, 5,85; N, 2,70. Esquema 309
[003030] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (309h)
[003031] Etapa 1: Preparação de 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- carboxilato de metila (309a)
[003032] O composto 309a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 7-iodo-2-
(metoximetil)benzofuran-5-carboxilato de metila (96a) (500 mg, 1,44 mmol) em 1,4-dioxano (10,0 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (625 mg, 1,87 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,15 g, 0,216 mmol), K3PO4 (919 mg, 4,33 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 12 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em N-heptano), 7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-carboxilato de metila (309a) (200 mg, 32%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[003033] Etapa 2: Preparação de ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- carboxílico (309b)
[003034] O composto 309b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- carboxilato de metila (309a) (1,3 g, 3,05 mmol) em THF (13 ml) MeOH (39 ml) usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio (13,0 ml, 0,36 g, 9,16 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- carboxílico (309b) (1,2 g, 95,45%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[003035] Etapa 3: Preparação de 3-(5-(hidroximetil)-2-
(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (309c)
[003036] O composto 309c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- carboxílico (309b) (1,2 g, 2,91 mmol) usando N-metilmorfolina (0,35 g, 3,49 mmol) em THF (24 ml), cloroformato de isobutila (0,47 g, 3,49 mmol) e NaBH4 (0,33 g, 8,74 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em n-heptano), 3-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (309c)
[003037] (1,0 g, 86%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[003038] Etapa 4: Preparação de 3-(5-(clorometil)-2- (metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (309d)
[003039] O composto 309d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 257 a partir de 3-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (309c) (0,8 g, 2,01 mmol) em DCM (16 ml) usando SOCl2 (0,47 g, 4,02 mmol) e agitação a 0°C por 2 h. Isto gerou, após finalização, 3- (5-(clorometil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (309d) (0,8 g, 96%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[003040] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (309e)
[003041] O composto 309e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de 3-(5- (clorometil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (309d) (0,7 g, 1,68 mmol) em DMSO (7 ml) usando 2-(4-ciano-2- hidroxifenil)acetato de etila (257f) (0,35 g, 1,7 mmol), Cs2CO3 (0,58 g, 1,68mmol) e agitação à temperatura ambiente por 24 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em n-heptano), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (309e) (0,5 g, 51%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,59 (m, 4H), 7,59 - 7,25 (m, 6H), 7,10 - 6,93 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,66 - 4,44 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,72 (dm, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
[003042] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acético (309f)
[003043] O composto 309f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (309e) (0,5 g, 0,85 mmol) em MeOH (5 ml) usando uma solução de NaOH (0,102 g, 2,56 mmol) em água (5 ml) e aquecimento a 100°C por 12 h. Isto gerou, após finaliza- ção, ácido 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (309f) (0,32 g, 67%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,67 (m, 3H), 7,58 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,53 - 7,36 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,23 (d, J =
6,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); MS (ES-): 555,2 (M-1).
[003044] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (309g)
[003045] O composto 309g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de ácido 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acético (309f) (0,3 g,0,53 mmol) em MeOH (3 ml) usando uma solução de NaOH (0,043 g,1,70 mmol) em água (3 ml) e aquecimento a 100°C por 12 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2- (2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (309g) (0,19 g, 61%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,72 (s, 3H), 7,61 (s, 2H), 7,54 - 7,23 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
[003046] Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (309h)
[003047] O composto 309h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de ácido 2-(2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (309g) ((0,18 g, 0,31 mmol) em 1,4- dioxano (1,8 ml), foram adicionados à temperatura ambiente 1,4- dioxano, HCl (28%, 1,8 ml) e agitados por 2 h. Isto gerou, após finali- zação, ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (309h) (0,025 g, 16%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 3H), 8,02 - 7,89 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,66 - 7,26 (m, 7H), 7,01 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,32 (s, 3H). O mesmo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [co- luna de aço C18, 250 mm x 30 mm, eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de TFA) de 0 a 100%] para proporcionar o composto 309h 14 mg como um sal TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,20 (s, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,32 (s, 3H); MS (ES+): 475,20 (M+1). Esquema 310
[003048] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (310c)
[003049] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (310a)
[003050] O composto 310a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- (trifluorometilsulfonilóxi)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (214d) (200 mg, 0,422 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (161 mg, 0,632 mmol), acetato de potássio (124 mg, 1,265 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (34 mg, 0,042 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmos- fera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 10%], 2-(2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (310a) (118 mg, 62% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ 8,00 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,6, 0,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,41 (s, 12H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003051] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (310b)
[003052] O composto 310b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (310a) (118 mg, 0,261 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (41 mg, 0,287 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (18 mg, 0,026 mmol) e uma solução de K2CO3 (108 mg, 0,783 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (310b) (47 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 433 (M+1).
[003053] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (310c)
[003054] O composto 310c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (310b) (47 mg, da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml) água (1 ml) usando
NaOH (52 mg, 1,304 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com água em aceto- nitrila de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (310c) (30 mg, 28% de rendi- mento) como um sólido verde-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 - 8,30 (m, 3H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 6,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,41 - 4,26 (m, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 405 (M+1), (ES-): 403 (M-1). Esquema 311
[003055] Preparação de (3-(5-((2-((2H-tetrazol-5- il)metil)fenóxi)metil)benzofuran-7-il)fenil)metanamina (311b)
[003056] Etapa 1: Preparação de 3-(5-((2- (cianometil)fenóxi)metil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (311a)
[003057] O composto 311a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (500 mg, 1,415 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (408 mg, 1,556 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetonitrila (188 mg, 1,415 mmol) e bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 571 mg, 1,556 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 3-(5-((2-(cianometil)fenóxi)metil)benzofuran-7-
il)benzilcarbamato de terc-butila (311a) (740 mg) como um óleo trans- parente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+) 491,2 (M+Na);
[003058] Etapa 2: Preparação de (3-(5-((2-((2H-tetrazol-5- il)metil)fenóxi)metil)benzofuran-7-il)fenil)metanamina (311b)
[003059] A uma solução de 3-(5-((2- (cianometil)fenóxi)metil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (311a) (740 mg, 1,58 mmol) em DMF (15 ml), foi adicionado cloreto de amônio (211 mg, 3,95 mmol), azida de sódio (308 mg, 4,74 mmol) e aquecido a 100°C por 6 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi res- friada à temperatura ambiente, diluída com água (30 ml), e o pH foi ajustado em 5 usando ácido clorídrico 2 M. A mistura de reação foi ex- traída com EtOAc (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo para gerar produto cru de 3-(5-((2-((2H-tetrazol-5- il)metil)fenóxi)metil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila. Es- te material cru foi coletado em DCM (20 ml), recebeu adição de TFA (2,43 ml, 31,6 mmol) e foi agitado por 4 h à RT. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (24g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%] seguida por purificação usando cromatografia de coluna de fase reversa preparativa [coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de (3- (5-((2-((2H-tetrazol-5-il)metil)fenóxi)metil)benzofuran-7- il)fenil)metanamina (311b) (25 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 3H, permutável com D2O), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,90 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 4H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 2H); MS (ES+): 412,1 (M+1); (ES-): 410,1 (M-1). Esquema 312
[003060] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acético (312b)
[003061] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (312a)
[003062] O composto 312a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (307d) (150 mg, 0,348 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (98 mg, 0,522 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (24 mg, 0,035 mmol), K2CO3 aquoso 2 M (0,522 ml, 1,043 mmol) sob uma atmosfera de ni- trogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (312a) (115 mg), que foi usado na reação seguinte sem purifica- ção adicional; MS (ES+): 458 (M+1).
[003063] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acético (312b)
[003064] O composto 312b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acetato de etila (312a) (115 mg, da etapa 4 acima) em MeOH (3 ml) usando LiOH 2,5 M (0,417 ml, 1,043 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-isopropilfenil)acético (312b) (70 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco.
RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,86 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); MS (ES+): 430 (M+1), (ES-): 428 (M-1). Esquema 313
[003065] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-3-il)fenil)acético (313c)
[003066] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-3- il)fenil)acetato de etila (313a)
[003067] O composto 313a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (211 mg, 0,355 mmol) em dioxa- no (4 ml), água (1 ml) usando ácido furan-3-ilborônico (59,6 mg, 0,532 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg, 0,035 mmol) e uma solução de K2CO3 aquosa 2 M (0,532 ml, 1,065 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca, 12 g, eluindo com 0 a 15% de acetato de etila em hexanos), 2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (furan-3-il)fenil)acetato de etila (313a) (159 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 604 (M+Na).
[003068] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-3-il)fenil)acetato de metila (313b)
[003069] O composto 313b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (furan-3-il)fenil)acetato de etila (313a) (159 mg, da etapa 1) em meta- nol (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 0,266 ml, 1,065 mmol) e agitação por 16 h à temperatura ambiente. Isto gerou, após finaliza- ção, uma mistura de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-(furan-3-il)fenil)acetato de metila e etila (313b), que foi usada como tal na etapa seguinte; MS (ES+) 468 (metila) e 482 (etila) (M+1).
[003070] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-3-il)fenil)acético (313c)
[003071] O composto 313c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de uma mistura de 2- (2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-3- il)fenil)acetato de metila e etila (313b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando LiOH aquoso 2,5 M (0,710 ml, 1,775 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-3- il)fenil)acético (313c) (45 mg, 28,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 454 (M+1), (ES-): 452 (M- 1). Esquema 314
[003072] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-metilfenil)acético (314f)
[003073] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-6-metilbenzaldeído (314b)
[003074] O composto 314b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2,13 g, 7,34 mmol) usando 2-hidróxi- 6-metilbenzaldeído (314a) (1 g, 7,34 mmol), K2CO3 (3,05 g, 22,03 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano), 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-metilbenzaldeído (314b) (1,06 g, 42% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 367,0, 369,0 (M+Na).
[003075] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((3-metil-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (314c)
[003076] O composto 314c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-metilbenzaldeído (314b) (1,0 g, 2,90 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (0,576 g, 4,64 mmol), Triton-B (40% solução metanólica) (0,658 ml, 1,448 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc em hexano) 7-bromo-5-((3-metil-2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (314c) (579 mg, 44% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS (ES+): 451,00, 452,90 (M+1).
[003077] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-6-metilfenil)acetato de etila (314d)
[003078] O composto 314d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((3- metil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (314c) (550 mg, 1,218 mmol) em etanol (40 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 1,218 ml, 4,87 mmol) e aquecimento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-metilfenil)acetato de etila (314d) (350 mg, 71% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,5, 3,5 Hz, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003079] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-metilfenil)acetato de etila (314e)
[003080] O composto 314e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-metilfenil)acetato de etila (314d) (340 mg, 0,843 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (253 mg, 1,349 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (89 mg, 0,126 mmol) e uma solução de K2CO3 (350 mg, 2,53 mmol) em água (3 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6- metilfenil)acetato de etila (314e) (197 mg, 54% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 430,2 (M+1).
[003081] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-metilfenil)acético (314f)
[003082] O composto 314f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-metilfenil)acetato de etila (314e) (190 mg, 0,442 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (42 mg, 1,769 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-6-metilfenil)acético (314f) (120 mg, 68% de rendimento) um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,23 (s, 3H);
MS (ES+): 402,10 (M+1), (ES-): 400,10 (M-1); Análise calculada para C25H23NO4.HCl,0,75H2O: C, 66,52; H, 5,69; Cl, 7,85; N, 3,10; Encon- trado C, 66,68; H, 5,99; Cl, 7,73; N, 3,17. Esquema 315
[003083] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (315f)
[003084] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-etilbenzaldeído (315b)
[003085] O composto 315b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (819 mg, 2,82 mmol) usando 4-etil-2- hidroxibenzaldeído (314a) (424 mg, 2,82 mmol; número CAS 161876- 64-8), K2CO3 (1171 mg, 8,47 mmol) em DMF (20 ml) e agitação à tem- peratura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 7% de EtOAc em hexano), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4- etilbenzaldeído (315b) (615 mg, 61% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,9, 7,3 Hz, 3H); MS (ES+): 381/383 (M+Na).
[003086] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((5-etil-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (315c)
[003087] O composto 315c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilbenzaldeído (315b) (608 mg, 1,693 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (336 mg, 2,71 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%) (0,382 ml, 0,846 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização, 7- bromo-5-((5-etil-2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (315c) (880 mg) como um óleo verde-pálido; MS (ES+): 465/467 (M+1).
[003088] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315d)
[003089] O composto 315d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((5- etil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (315c) (880 mg; da etapa 2 acima) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 2,116 ml, 8,46 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila e hexa- nos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315d) (460 mg, 65% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,76 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1, 0,7 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,07 (t, J = 7,1, 0,7 Hz, 3H); MS (ES+): 417/419 (M+1).
[003090] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315e)
[003091] O composto 315e foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315d) (257 mg, 0,616 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (190 mg, 0,924 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (43 mg, 0,062 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,560 ml, 1,848 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 3%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acetato de etila (315e) (159 mg) como um óleo incolor; MS (ES+): 462 (M+1).
[003092] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (315f)
[003093] O composto 315f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315e) (159 mg, da etapa 4 acima) em MeOH (3 ml), usando LiOH 2,5 M aquoso (0,985 ml, 2,463 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acético (315f) (113 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 13,9, 6,3 Hz, 2H), 7,17 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,59 (q, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ES+): 434 (M+1), (ES-): 432 (M-1); Análise calculada para C26H24FNO4•HCl•0,5H2O: C, 65,20; H, 5,47; Cl, 7,40; N, 2,92; Encon- trado: C, 65,21; H, 5,43; Cl, 7,18; N, 2,91.
Esquema 316
[003094] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (316b)
[003095] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (316a)
[003096] O composto 316a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315d) (200 mg, 0,479 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (117 mg, 0,623 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (34 mg, 0,048 mmol) e K2CO3 aquoso 2 M (0,719 ml, 1,438 mmol) sob uma atmosfera de ni- trogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 5%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (316a) (165 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 444 (M+1).
[003097] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (316b)
[003098] O composto 316b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (316a) (165 mg, da etapa 1 acima) em MeOH (3 ml), usando LiOH 2,5 M aquoso (0,767 ml, 1,917 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi-
cação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], al HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (316b) (120 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 - 1,13 (m, 3H); MS (ES+): 416 (M+1), 414 (M-1); Análise calculada para C26H25NO4•HCl•0,75H2O: C, 67,09; H, 5,96; Cl, 7,62; N, 3,01; Encontrado: C, 67,20; H, 5,92; Cl, 7,58; N, 3,03. Esquema 317
[003099] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acético (317f)
[003100] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(terc-butil)benzaldeído (317b)
[003101] O composto 317b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (1,09 g, 4,80 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (1,637 g, 6,24 mmol), 4-(terc-butil)-2-
hidroxibenzaldeído (317a) (0,898 g, 5,04 mmol; número CAS 66232- 34-6) e (E)-bis(4-clorobenzil) diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,292 g, 6,24 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 5%), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4- (terc-butil)benzaldeído (317b) (554 mg, 30% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 1,30 (s, 9H); MS (ES+): 409/411 (M+Na).
[003102] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((5-(terc-butil)-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (317c)
[003103] O composto 317c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)benzaldeído (317b) (554 mg, 1,431 mmol) em THF (20 ml) usando me- til(metilsulfinilmetil)sulfano (284 mg, 2,289 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%) (0,323 ml, 0,715 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização, 7-bromo-5-((5-(terc-butil)-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (317c) como um óleo verde-pálido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+) 493/495 (M+1).
[003104] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acetato de etila (317d)
[003105] O composto 317d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((5- (terc-butil)-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (317c) (produto cru da etapa 2 acima) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 1,431 ml, 5,72 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc- butil)fenil)acetato de etila (317d) (440 mg, 69% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,08 (td, J = 7,2, 1,3 Hz, 3H); MS (ES+) 445/447(M+1).
[003106] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acetato de etila (317e)
[003107] O composto 317e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acetato de etila (317d) (166 mg, 0,373 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1 ml) usando clori- drato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (91 mg, 0,485 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (26 mg, 0,037 mmol) e K2CO3 aquoso 2 M (0,559 ml, 1,118 mmol) sob uma atmosfe- ra de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 5%], 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acetato de etila (317e) (124 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 472 (M+1).
[003108] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acético (317f)
[003109] O composto 317f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acetato de etila (317e) (da etapa 4 acima) em MeOH (3 ml), usando LiOH 2,5 M aquoso (0,596 ml, 1,491 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(terc-butil)fenil)acético (317f) (80 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); MS (ES+): 444 (M+1), 442 (M-1); Análise calcula- da para C28H29NO4•HCl•H2O: C, 67,53; H, 6,48; Cl, 7,12; N, 2,81; En- contrado: C, 67,55; H, 6,43; Cl, 6,97; N, 2,89. Esquema 318
[003110] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2-il)fenil)acético (318c)
[003111] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2-
il)fenil)acetato de etila (318a)
[003112] O composto 318a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (304 mg, 0,511 mmol) em dioxa- no (4 ml), água (1 ml) usando ácido furan-2-ilborônico (86 mg, 0,767 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (36 mg, 0,051 mmol) e uma solução de K2CO3 aquosa 2 M (0,767 ml, 1,534 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca 12 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (furan-2-il)fenil)acetato de etila (318a) (230 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 604 (M+Na).
[003113] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2-il)fenil)acetato de metila (318b)
[003114] O composto 318b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (furan-2-il)fenil)acetato de etila (318a) (230 mg, da etapa 1) em meta- nol (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 0,767 ml, 3,07 mmol) e agitação por 16 h à temperatura ambiente. Isto gerou, após finaliza- ção, uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2-il)fenil)acetato (318b), que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+): 468 (me- tila) e 482 (etila) (M+1).
[003115] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2-il)fenil)acético (318c)
[003116] O composto 318c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir da mistura de 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2- il)fenil)acetato de metila e etila (318b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando LiOH 2,5 M aquoso (1,023 ml, 2,56 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h.
Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(furan-2- il)fenil)acético (318c) (107 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 454 (M+1), 452 (M-1); Análise calculada para C28H23NO5•HCl•H2O: C, 66,21; H, 5,16; Cl, 6,98; N, 2,76; Encontrado: C, 66,50; H, 5,00; Cl, 6,57; N, 2,69. Esquema 319
[003117] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-3-il)fenil)acético (319c)
[003118] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-3- il)fenil)acetato de etila (319a)
[003119] Uma solução de 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (240 mg, 0,404 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (74,4 mg, 0,606 mmol), Pd2(dba)3 (37,0 mg, 0,040 mmol), XPhos (38,5 mg, 0,081 mmol) e K3PO4 aquoso 1,27 M (0,636 ml, 0,807 mmol) em N-BuOH (4 ml) num frasco de cintilação foi aquecida a 100°C sob nitrogênio por 16 h. A mistura vermelho-escura resultante foi filtrada, e o sólido foi lavado com EtOAc (50 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo até secar para remover N-BuOH. O resíduo foi coletado em EtOAc (50 ml), lava- do com H2O (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2-(2-((7-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-3- il)fenil)acetato de etila (319a) (90 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 593 (M+1).
[003120] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetato de metila (319b)
[003121] O composto 319b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (piridin-3-il)fenil)acetato de etila (319a) (90 mg, da etapa 1) em meta- nol (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 0,505 ml, 2,019 mmol) e agitação a 40°C por 1h. Isto gerou, após finalização, uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetato (319b); MS (ES+): 479 (metila, M+1), 493 (etila, M+1).
[003122] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-3-il)fenil)acético (319c)
[003123] O composto 319c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetato (319b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml), usando LiOH 2,5 M aquoso (0,646 ml, 1,615 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-3- il)fenil)acético (319c) (55 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H); MS (ES+): 465 (M+1); Análise calculada para C29H24N2O4•2HCl•3,75H2O: C, 57,57; H, 5,58; Cl, 11,72; N, 4,63; En- contrado: C, 57,68; H, 5,33; Cl, 11,01; N, 4,72. Esquema 320
[003124] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2-metilpiridin-4- il)fenil)acético (320c)
[003125] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2- metilpiridin-4-il)fenil)acetato de etila (320a)
[003126] O composto 320a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 319 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (290 mg, 0,488 mmol) usando ácido (2-metilpiridin-4-il)borônico (100 mg, 0,732 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0,049 mmol), XPhos (47 mg, 0,098 mmol), e K3PO4 aquoso 1,27 M (0,768 ml, 0,976 mmol) em N-BuOH (4 ml) num frasco de cintilação e aquecimento a 100°C sob nitrogênio por 16 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2- metilpiridin-4-il)fenil)acetato de etila (320a) (126 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 607 (M+1).
[003127] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2-metilpiridin-4- il)fenil)acetato de metila (320b)
[003128] O composto 320b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2- metilpiridin-4-il)fenil)acetato de etila (320a) (126 mg, da etapa 1) em metanol (5 ml) usando HCl (4 M em1,4-dioxano, 0,610 ml, 2,439 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetato (320b); MS (ES+): 493 (metila, M+1), 507 (etila, M+1).
[003129] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2-metilpiridin-4- il)fenil)acético (320c)
[003130] O composto 320c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetato (320b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml) e água (1 ml), usando NaOH (58,5 mg, 1,463 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finaliza-
ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2-metilpiridin-4- il)fenil)acético (320c) (90 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,74 - 8,48 (m, 3H), 8,36 (s, 1H), 8,31 - 8,20 (m, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,70 (m, 3H), 7,69 - 7,55 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,14 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,79 (s, 3H); MS (ES+): 479 (M+1); Análise calculada para C30H26N2O4•2HCl•3H2O: C, 59,51; H, 5,66; Cl, 11,71; N, 4,63; Encontrado: C, 59,25; H, 5,73; Cl, 11,94; N, 4,66. Esquema 321
[003131] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2- (metiltio)acético (321f)
[003132] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxibenzaldeído (321b)
[003133] O composto 321b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,5 g, 5,17 mmol) usando 2-hidróxi- 4-metoxibenzaldeído (321a) (0,866 g, 5,69 mmol), K2CO3 (2,145 g, 15,52 mmol) em DMF (15 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização, 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxibenzaldeído (321b) (1,739 g, 93% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,7, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
[003134] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((5-metóxi-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (321c)
[003135] O composto 321c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxibenzaldeído (321b) (1,73 g, 4,79 mmol) em THF (25 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (1,19 g, 9,58 mmol), Triton-B (40% solução metanólica) (1,088 ml, 2,395 mmol) e aquecimento em refluxo por 10 h. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos), 7-bromo-5-((5-metóxi- 2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (321c) (1,92 g, 86% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
[003136] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato (303e) e etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-
5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2-(metiltio)acetato de etila (321d)
[003137] Os compostos 303e e 321d foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((5-metóxi-2-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (321c) (1,9 g, 4,07 mmol) em etanol (50 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 4,07 ml, 16,26 mmol) e aquecimento em refluxo por 10 h. Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e) e 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2-(metiltio)acetato de etila (321d) (1,002 g, 59% de rendimento) como uma mistura inseparável, que foi coletada como tal para a etapa seguinte.
[003138] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303f) e 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)-2-(metiltio)acetato de etila (321e)
[003139] O composto 303f e 321e foi preparado de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de misturas de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e) e 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2- (metiltio)acetato de etila (321d) obtido da etapa 3 acima (1,00 g, 2,385 mmol) em dioxano (15 ml) e água (1 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (0,671 g, 3,58 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,251 g, 0,358 mmol) e K2CO3 (0,989 g, 7,16 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de ni- trogênio aquecimento a 100°C por 11 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), uma mistura in- separável de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
metoxifenil)acetato de etila (303f) e 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2- (metiltio)acetato de etila (321e) (800 mg, 75% de rendimento) como um óleo marrom; MS (ES+): 492,1 (M+1), (ES-): 490,1 (M-1).
[003140] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2- (metiltio)acético (321f)
[003141] O composto 321f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de uma mistura con- tendo 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (303f) e 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2- (metiltio)acetato de etila (321e) (883 mg, 1,796 mmol; da etapa 4 aci- ma) em MeOH (10 ml) THF (10 ml) água (4 ml), usando hidróxido de lítio mono-hidratado (129 mg, 5,39 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (250 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (303g) (50 mg, 0,120 mmol, 7% de rendimento) e sal cloridrato de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)-2- (metiltio)acético (321f) (190 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 8,32 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); MS (ES+): 464,20 (M+1), (ES-): 462,10 (M-1); análise calculada para C26H25NO5S.HCl,1,5H2O: C, 59,25; H, 5,55; Cl, 6,73; N, 2,66; Encontrado: C, 59,38; H, 5,18; Cl, 7,06; N, 2,76.
Esquema 322
[003142] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil)acético (322c) e ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-il)fenil)acético (322d)
[003143] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)fenil)acetato de etila (322a)
[003144] O composto 322a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 319 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (290 mg, 0,488 mmol) usando ácido 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilborônico (113 mg, 0,732 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0,049 mmol), XPhos (47 mg, 0,098 mmol), e K3PO4 aquoso 1,27 M (0,768 ml, 0,976 mmol) em N-BuOH (4 ml) num frasco de cintilação e aquecimento a 100°C sob nitrogênio por 16 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), 2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetato de etila (322a) (159 mg) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (t, J
= 1,6 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 9,6, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 3H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003145] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil)acetato de metila (322b)
[003146] O composto 322b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6- fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetato de etila (322a) (159 mg, da etapa 1) em metanol (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,610 ml, 2,439 mmol) e agitação a 40°C por 1h. Isto gerou, após finalização, uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil)acetato (322b); MS (ES+): 511 (metila, M+1), 525 (etila, M+1).
[003147] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil)acético (322c) e ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-il)fenil)acético (322d)
[003148] Os compostos 322c e 322d foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil)acetato (322b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml) e água (1 ml), usando NaOH (58,5 mg, 1,463 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil)acético (322c) (55 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 - 8,42 (m, 3H), 8,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dt, J = 5,5, 2,4 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,14 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). 19 RMN de F (300 MHz, DMSO-d6) δ -75,59; MS (ES+): 497 (M+1), (ES-): 495 (M-1) e sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(6-metóxi-5-metilpiridin-3- il)fenil)acético (322d) (16 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 3H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (dt, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); MS (ES+): 509 (M+1), (ES-): 507 (M-1). Esquema 323
[003149] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-4-il)fenil)acético (323c)
[003150] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-4- il)fenil)acetato de etila (323a)
[003151] O composto 323a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 319 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (323 mg, 0,543 mmol) usando ácido piridin-4-ilborônico (100 mg, 0,815 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,054 mmol), XPhos (52 mg, 0,109 mmol), e K3PO4 aquoso 1,27 M (0,856 ml, 1,087 mmol) em N-BuOH (4 ml) num frasco de cintilação e aquecimento a 100°C sob nitrogênio por 16 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-4-
il)fenil)acetato de etila (323a) (137 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 593 (M+1).
[003152] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetato de metila (323b)
[003153] O composto 323b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (piridin-4-il)fenil)acetato de etila (323a) (137 mg, da etapa 1) em meta- nol (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 0,679 ml, 2,72 mmol) e agitação a 40°C por 1h. Isto gerou, após finalização, uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetato (323b); MS (ES+): 479 (metila, M+1), 493 (etila, M+1).
[003154] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-4-il)fenil)acético (323c)
[003155] O composto 323c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetato (323b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml) e água (1 ml), usando NaOH (87 mg, 2,173 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(piridin-4- il)fenil)acético (323c) (55 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,52 (s, 3H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (dt, J = 6,4, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J
= 7,3, 1,7 Hz, 2H), 7,67 - 7,54 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,14 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H); MS (ES+): 465 (M+1); Análise calculada para C29H24N2O4•2,25HCl•2,5H2O: C, 58,88; H, 5,32; Cl, 13,48; N, 4,74; En- contrado: C, 58,90; H, 5,13; Cl, 13,64; N, 4,75. Esquema 324
[003156] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5-cianotiofen-2- il)fenil)acético (324c)
[003157] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5- cianotiofen-2-il)fenil)acetato de etila (324a)
[003158] O composto 324a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (312 mg, 0,525 mmol) em dioxa- no (4 ml), usando ácido (5-cianotiofen-2-il)borônico (88 mg, 0,577 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0,052 mmol) e uma solução de K2CO3 aquoso 2 M (0,787 ml, 1,574 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli-
ca, 24 g, eluindo com 0 a 25% de EtOAc em hexano), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5- cianotiofen-2-il)fenil)acetato de etila (324a) (148 mg) como um óleo incolor transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 4H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 3H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003159] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5-cianotiofen-2- il)fenil)acetato de metila (324b)
[003160] O composto 324b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5- cianotiofen-2-il)fenil)acetato de etila (324a) (148 mg, da etapa 1) em metanol (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 0,656 ml, 2,62 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5- cianotiofen-2-il)fenil)acetato de metila (324b); MS (ES+): 509 (M+1), (ES-): 507 (M-1).
[003161] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5-cianotiofen-2- il)fenil)acético (324c)
[003162] O composto 324c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5-cianotiofen-2- il)fenil)acetato de metila (324b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml) e água (1 ml), usando NaOH (105 mg, 2,62 mmol) e agitação à tempera- tura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (con-
tendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(5-cianotiofen-2- il)fenil)acético (324c) (20 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,94 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H); MS (ES+): 495 (M+1) e sal HCl de ácido 5-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2-metóxi-2- oxoetil)fenil)tiofeno-2-carboxílico (324d) (65 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+): 528 (M+1). Esquema 325
[003163] Preparação de ácido 5-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(carboximetil)fenil)tiofeno-2- carboxílico (325a)
[003164] O composto 325a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de ácido 5-(3-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(2-metóxi-2- oxoetil)fenil)tiofeno-2-carboxílico (324d) (60 mg, 0,114 mmol) em MeOH (3 ml) usando LiOH 2,5 M aquoso (0,455 ml, 1,137 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 5-(3- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (carboximetil)fenil)tiofeno-2-carboxílico (325a) (38 mg, 65% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,66 - 7,51 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+): 514 (M+1), (ES-): 512 (M-1). Esquema 326
[003165] Preparação de ácido (-)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-
fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (326g)
[003166] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-2-(1- ((trimetilsilil)óxi)vinil)puridina (326b)
[003167] A uma solução de 1-(4-cloropiridin-2-il)etanona (326a) (5,0 g, 32,1 mmol; número CAS 60159-37-7) e Et3N (9,76 g, 96 mmol) em DCM (15 ml) a 0°C, foi adicionado TMS-OTf (14,29 g, 64,3 mmol) em DCM (2 ml) por gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio e agita- do a 0°C por 2 h. A solução foi lavada com H2O (25 ml) e salmoura (25 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar 4-cloro-2- (1-((trimetilsilil)óxi)vinil)puridina (326b) como um óleo laranja, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação; MS (ES+): 228/230 (M+1).
[003168] Etapa 2: Preparação de 1-(4-cloropiridin-2-il)-2- fluoroetanona (326c)
[003169] A uma solução de 4-cloro-2-(1-((trimetilsilil)óxi)vinil)puridina (326b) (da etapa 1) em MeCN (20 ml), foi adicionado SelectFluor (14,80 g, 41,8 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 2 h. A mis- tura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e H2O (30 ml) e continuou em agitação por 15 min. A camada orgânica foi separada e extraída com EtOAc (2 x 25). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (25 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo obti- do foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com 0 a 2% de EtOAc em hexano) para proporcionar 1-(4- cloropiridin-2-il)-2-fluoroetanona (326c) (1,80 g, 10,37 mmol, 32,3% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, 19 J = 5,3, 2,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,85 (s, 1H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -235,43; MS (ES+): 174/176 (M+1).
[003170] Etapa 3: Preparação de (S)-N-(1-(4-cloropiridin-2-il)-2- fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (326d)
[003171] A uma solução de 1-(4-cloropiridin-2-il)-2-fluoroetanona (326c) (600 mg, 3,46 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (838 mg, 6,91 mmol), foi adicionada uma solução de Ti(OEt)4 (2366 mg, 10,37 mmol) em THF (20 ml) e aquecida a 65°C por 16 h sob nitrogê- nio. A solução vermelho-escura resultante foi resfriada a -48°C e adici- onada por gotejamento a uma solução de NaBH4 (436 mg, 11,52 mmol) em THF (5 ml) a -48°C e agitada a -48°C por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida cuidadosamente com MeOH, verti- da em salmoura (20 ml) e vigorosamente agitada por 30 min. O resí- duo sólido foi removido por filtração, a torta foi lavada com EtOAc (50 ml), e camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano) para proporcionar (S)-N-(1-(4-cloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (326d) (127 mg, 13% de rendimento) como um óleo laranja; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,92 - 4,48 19 (m, 3H), 1,15 (s, 9H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -222,53; MS (ES+) 279/281 (M+1).
[003172] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (326e)
[003173] O composto 326e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (219 mg, 0,501 mmol) em dioxano (9 ml) usando (S)-N- (1-(4-cloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (326d) (127 mg, 0,456 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (48 mg, 0,068 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (189 mg, 1,367 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfe-
ra de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-(2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2- fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (326e) (98 mg) como um óleo incolor; MS (ES+) 553 (M+1); Rotação óptica [α]D = +40,0 (c = 0,01, MeOH)
[003174] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-amino-2- fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (326f)
[003175] O composto 326f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(2-(1- ((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (326e) (98 mg; a partir da etapa 4 acima) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano; 0,569 ml, 2,278 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, elu- indo com DMA 80 em diclorometano), 2-(2-((7-(2-(1-amino-2- fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (326f), que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+): 435 (M+1).
[003176] Etapa 6: Preparação de ácido (-)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2- fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (326g)
[003177] O composto 326g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(2-(1- amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (326f) (da etapa 5 acima) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando NaOH (55 mg, 1,367 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido (-)-2-(2-((7-(2- (1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (326g) (15 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H
(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 3H), 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,9, 1,9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,1, 6,4 Hz, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,13 - 4,79 (m, 3H), 3,62 (s, 2H). 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -226,50; MS (ES+): 421 (M+1), (ES-): 419 (M-1); Rotação óptica [α]D = -9,23 (c = 0,13, MeOH). Esquema 327
[003178] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2- fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (327d)
[003179] Etapa 1: Preparação de (-)-N-(1-(4-cloropiridin-2-il)-2- fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (327a)
[003180] O composto 327a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 326 a partir de 1-(4-
cloropiridin-2-il)-2-fluoroetanona (326c) (500 mg, 2,88 mmol), (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (367 mg, 3,02 mmol) usando uma solução de Ti(OEt)4 (1314 mg, 5,76 mmol) em THF (20 ml) e aquecimento a 65°C por 16 h sob nitrogênio, seguido por redução de imina obtida usando uma solução de NaBH4 (436 mg, 11,52 mmol) em THF (5 ml) e agitação a -48°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), (-)-N-(1-(4-cloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (327a) (82 mg, 10% de rendimento) como um óleo laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 1H), 6,05 19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 - 4,50 (m, 3H), 1,16 (s, 9H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -222,53; MS (ES+): 279/281 (M+1); Rotação óptica [α]D = -40,00 (c = 0,03, MeOH)
[003181] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-(1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (327b)
[003182] O composto 327b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (141 mg, 0,324 mmol) em dioxano (9 ml) usando (-)-N- (1-(4-cloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (327a) (82 mg, 0,294 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (31 mg, 0,044 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (122 mg, 0,882 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfe- ra de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0-50% acetato de etila em he- xanos), 2-(2-((7-(2-(1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (327b) (72 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 553 (M+1); Rotação óptica
[α]D = -22,82 (c = 0,035, MeOH)
[003183] Etapa 3: Preparação de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2- ((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato (327c)
[003184] O composto 327c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(2-(1- (1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (327b) (72 mg; da etapa 2 acima em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano; 0,588 ml, 2,353 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato (327c); MS (ES+): 435 (metila, M+1), 449 (etila, M+1).
[003185] Etapa 4: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2- fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (327d)
[003186] O composto 327d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de uma mistura de ésteres metílicos e etílicos de 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato (327c) (da etapa 3 acima) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando NaOH (47 mg, 1,177 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido (+)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (327d) (19 mg, 16% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 3H), 8,80 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,1, 6,6 Hz, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,08 - 19 4,79 (m, 3H), 3,61 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -
226,26; MS (ES+): 421 (M+1), 419 (M-1); Rotação óptica [α]D = +10,73 (c = 0,205, MeOH). Esquema 328
[003187] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acético (328f)
[003188] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-6-fluorobenzaldeído (328b)
[003189] O composto 328b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2,069 g, 7,14 mmol) usando 2-fluoro- 6-hidroxibenzaldeído (328a) (1 g, 7,14 mmol), K2CO3 (2,96 g, 21,41 mmol) em DMF (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorobenzaldeído (328b) (2,05 g, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (dd, J = 1,3, 0,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 6,92 (ddt, J = 10,8, 8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -115,52; MS (ES+): 370,9 (M+Na).
[003190] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((3-fluoro-2-(2-
(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (328c)
[003191] O composto 328c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorobenzaldeído (328b) (2 g, 5,73 mmol) em THF (30 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (1,139 g, 9,17 mmol), Triton-B (solução metanólica de 40%, 0,521 ml, 2,86 mmol) e aquecimento em refluxo por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, elu- indo com 0 a 100% de EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((3-fluoro-2-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (328c) (795mg, 31% de rendimento) como um gel incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -110,68.
[003192] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-6-fluorofenil)acetato de etila (328d)
[003193] O composto 328d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((3- fluoro-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (328c) (790 mg, 1,735 mmol) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 2,169 ml, 8,67 mmol) e aquecimento em refluxo por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a100% de acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acetato de etila (328d) (626 mg, 89% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 6,84 (ddd, J = 9,3, 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de
F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,82.
[003194] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acetato de etila (328e)
[003195] O composto 328e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acetato de etila (328d) (300mg, 0,737 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (167 mg, 1,105 mmol), fosfato de tripo- tássio (1,3 M, 1,7 ml, 2,21 mmol), triciclo-hexilfosfina (62 mg, 0,221 mmol) e Pd2(dba)3 (68 mg, 0,074 mmol) sob uma atmosfera de nitro- gênio e aquecimento a 125°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 100% de DMA80 em DCM], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acetato de etila (328e) (176mg, 55% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,83 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,01 (t, 19 J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -116,84; MS (ES+): 434,1 (M+1).
[003196] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acético (328f)
[003197] O composto 328f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6-fluorofenil)acetato de etila (328e) (175mg, 0,404 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando hi- dróxido de lítio 2 N (0,807 ml, 1,615 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com
ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-6- fluorofenil)acético (328f) (57mg, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (t, 19 J = 8,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -116,60; MS (ES+): 406,1 (M+1); Análise cal- culada para C24H20FNO4.HCl,1,25H2O: C, 62,07; H, 5,10; N, 3,02; En- contrado: C, 62,26; H, 4,88; N, 3,07. Esquema 329
[003198] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (329b)
[003199] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (329a)
[003200] O composto 329a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (90a) (0,21 g, 0,46 mmol) em dioxano (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,10 g, 0,69 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,05 g, 0,07 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (0,16 g, 1,16 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfe- ra de Ar e aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(2-
(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (329a) (0,12 g, 59% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 435,2 (M+1); MS (ES-): 433,2 (M-1).
[003201] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (329b)
[003202] O composto 329b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (329a) (0,12 g, 0,27 mmol) em MeOH/THF (4 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio mono-hidratado (0,09 g, 2,17 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (329b) (0,07 g, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 3H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,01 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,31 19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 124,05; MS (ES+): 407,9 (M+1); Análise calculada para: C23H19FN2O4,1,75HCl,1,5H2O: C, 55,56; H, 4,81; Cl, 12,48; N, 5,63; Encontrado: C, 55,22; H, 4,58; Cl, 12,48; N, 5,67. Esquema 330
[003203] Preparação de ácido 2-(5-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (330c)
[003204] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(1- etoxivinil)fenil)acetato de metila (330a)
[003205] A uma solução de 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (0,2 g, 0,35 mmol) em DMF (4 ml), foi adicionado tribu- til(1-etoxivinil)estanano (0,153 ml, 0,45 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,03 mmol), a mistura resultante foi agitada a 100°C por 2 h sob at- mosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatu- ra ambiente, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seca, filtrada e evaporada até secar. O resíduo obti- do foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 50%] para fornecer 2- (2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-(1-etoxivinil)fenil)acetato de metila (330a) (0,05 g, 25% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 494,9 (M-Boc+Na).
[003206] Etapa 2: Preparação de 2-(5-acetil-2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (330b)
[003207] O composto 330b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-(1- etoxivinil)fenil)acetato de metila (330a) (0,05 g, 0,09 mmol) em metanol (3 ml) usando ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 0,66 ml, 2,62 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(5-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (330b) (0,04 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+): 440,0 (M+1).
[003208] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (330c)
[003209] O composto 330c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(5-acetil-2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (330b) (0,05 g, 0,11 mmol) em THF (4 ml) e metanol (4 ml) usando hi- dróxido de lítio hidratado (0,04 g, 0,90 mmol) em água (1 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 50%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%],sal HCl de ácido 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (330c) (0,02 g, 41% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 3H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+): 430,0 (M+1). Esquema 331
[003210] Preparação de ácido 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (331c)
[003211] Etapa 1: Preparação de 2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (331a)
[003212] O composto 331a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5 ciano- fenil)acetato de metila (239a) (0,06 g, 0,11 mmol) em metanol anidro (5 ml) usando cloreto de níquel(II) hexa-hidratado (7 mg, 0,03 mmol), dicarbonato de di-terc-butila [(Boc)2O)] (0,08 g, 0,34 mmol), boro- hidreto de sódio (0,03 g, 0,68 mmol) e bruscamente arrefecido com N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,03 ml, 0,23 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 4 g, eluindo com acetato de etila/hexanos a partir de 0 a 60%), 2-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (331a) (0,03 g, 47% de rendimento) como uma cera amarelo- pálida; MS (ES+): 531,0 (M-Boc+1).
[003213] Etapa 2: Preparação de 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (331b)
[003214] O composto 331b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (331a) (0,03 g, 0,05 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,08 ml, 1,08 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com MeOH em DCM de 0 a 50%], 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (331b) (0,02 g, 100% de rendimento) como uma cera transparente; MS (ES+): 431,1 (M+1).
[003215] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (331c)
[003216] O composto 331c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(5-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (331b) (0,04 g, 0,09 mmol) em THF (4 ml) e metanol (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,03 g, 0,74 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa [C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(5- (aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (331c) (0,02 g, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 8,26 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 417,2 (M+1); MS
(ES-): 415,1 (M-1); Análise calculada para C25H24N2O4,3HCl,2H2O: C, 55,25; H, 5,94; Cl, 13,05; N, 5,15; Encontrado: C, 54,92; H, 5,64; Cl, 13,41; N, 5,17. Esquema 332
HO O O
H H H N N 23b N
O DIBAL OH O O F3C F3C F3C
O DCAD, PPh3 Br Br Br O 332a 332b 332c
OH B OH
H H 6c N O N O F3C F3C
O OH NH2.HCl LiOH
O O Pd(PPh3)2Cl2 K2CO3 H2N H2N 332d 332e
[003217] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (332e)
[003218] Etapa 1: Preparação de (4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol- 6-il)metanol (332b)
[003219] O composto 332b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 212 a partir de 4-bromo-2- (trifluorometil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (332a) (1,29 g, 4,01 mmol; número CAS2089041-22-3; preparado de acordo com o proce- dimento relatado por Yang, Xinye et al; em Faming Zhuanli Shenqing, 106478500, 08 de março de 2017) em DCM (25 ml) usando DIBAL-H 1 M em DCM (10,01 ml, 10,01 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano), (4-bromo-2-(trifluorometil)-1H- indol-6-il)metanol (332b) (1,05 g, 89% de rendimento) como um sólido marrom; MS (ES-): 293,0 e 291,9 (M-1).
[003220] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-bromo-2-(trifluorometil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (332c)
[003221] O composto 332c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-2- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metanol (332b) (0,5 g, 1,70 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (0,58 g, 2,21 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (0,40 g, 2,21 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno- 1,2-dicarboxilato (DCAD, 0,81 g, 2,21 mmol) em DCM (15 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [coluna de gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexa- nos de 0 a 30%], 2-(2-((4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (332c) (0,15 g, 19% de rendimento) co- mo um óleo branco; MS (ES-): 456,0 e 454,0 (M-1).
[003222] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (332d)
[003223] O composto 332d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-2- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (332c) (0,15 g, 0,33 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,09 g, 0,49 mmol), uma solução de K2CO3 (0,46 g, 0,99 mmol) em água (2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 g, 0,05 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 90°C por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (332d) (0,1 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 483,2 (M+1).
[003224] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (332e)
[003225] O composto 332e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (332d) (0,1 g, 0,21 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,04 g, 0,83 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (332e) (3 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,23 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO) δ -58,73; MS (ES+): 455,1 (M+1); MS (ES-): 453,1 (M-1). Esquema 333
[003226] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3- dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (333g)
[003227] Etapa 1: Preparação de 3-bromo-4-((3-oxobutan-2- il)óxi)benzoato de metila (333b)
[003228] A uma solução de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (333a) (50g, 216 mmol) e 3-clorobutan-2-ona (21,86 ml, 216 mmol) em acetona anidra (240 ml), foi adicionado K2CO3 (90 g, 649 mmol) e aquecido em refluxo por 24 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o sólido obtido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo obtido foi recristalizado a partir de mistura de acetona-hexano. O sólido foi coletado por filtração e licor-mãe foi purificado por cromatografia de coluna rápida [(gel de sílica, 320 g, eluindo com acetato de etila/hexanos a partir de 0 a 30%)] para proporcionar 3-bromo-4-((3-oxobutan-2-il)óxi)benzoato de metila (333b) (56,1 g, 86% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[003229] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5- carboxilato de metila (333c)
[003230] A 3-bromo-4-((3-oxobutan-2-il)óxi)benzoato de metila (333b) (56 g, 186 mmol), foi adicionado ácido sulfúrico (41,7 ml, 744 mmol) à temperatura gelada. A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente por uma hora e aquecida a 50°C por 1 h. A mistura foi recristalizada a partir de EtOH para proporcionar 7-bromo-2,3- dimetilbenzofuran-5-carboxilato de metila (333c) (29,5 g, 56% de ren- dimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,19 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
[003231] Etapa 3: Preparação de (7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5- il)metanol (333d)
[003232] O composto 333d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 7-bromo-2,3- dimetilbenzofuran-5-carboxilato de metila (333c) (10 g, 35,3 mmol) em THF (150 ml) usando LiBH4 (17,66 ml, 70,6 mmol) e MeOH (2,86 ml, 70,6 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com acetato de etila em he- xano de 0 a 60%], (7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metanol (333d) (7,05 g, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,35 (m, 2H), 5,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 (dt, J = 5,8, 0,7 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,13 (d, J = 0,9 Hz,
3H).
[003233] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2,3- dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (333e)
[003234] O composto 333e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2,3- dimetilbenzofuran-5-il)metanol (333d) (1 g, 3,92 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (1,131 g, 4,31 mmol), 2-(2-hidroxifenil) aceta- to de etila (23b) (0,777 g, 4,31 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno- 1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,583 g, 4,31 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (24g), eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (333e) (704 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,42 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,14 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003235] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3- dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (333f)
[003236] O composto 333f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (333e) (300mg, 0,719 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (163 mg, 1,078 mmol), fosfato de tripo- tássio (1,3 M, 1,7 ml, 2,2 mmol), triciclo-hexilfosfina (61 mg, 0,216 mmol) e Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol) sob uma atmosfera de nitro- gênio e aquecimento a 125°C por 60 min num micro-ondas. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com DCM/DMA80], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (333f) (164mg, 51% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,41 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 444,2 (M+1).
[003237] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (333g)
[003238] O composto 333g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (333f) (160mg, 0,361 mmol) em MeOH/THF (5 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio 1 N aquoso (1,082 ml, 1,082 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3- dimetilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (333g) (120mg, 80% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 - 7,87 (m, 2H), 7,64 - 7,47 (m, 4H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+): 416,2 (M+1); (ES-): 414,0 (M-1); Análise calculada para C26H25NO4.HCl,0,75H2O: C, 67,09; H, 5,96; Cl, 7,62; N, 3,01; encontrado: C, 67,03; H, 5,89; Cl, 7,53; N, 3,04. Esquema 334
[003239] Preparação de ácido 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-4-metoxibenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (334d)
[003240] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (334a)
[003241] O composto 334a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-(7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (241a) (193 mg, 0,459 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (178 mg, 0,701 mmol), ace- tato de potássio (165 mg, 1,681 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (66 mg, 0,081 mmol) em dioxano anidro (6 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com EtOAc em hexanos de 0 a 50%], 2-(2-(4-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (334a) (128 mg, 60% de rendimen- to) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 468,0 (M+1).
[003242] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (334b)
[003243] O composto 334b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-(4-fluoro-7-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (334a) (128 mg, 0,274 mmol) em dioxano (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (82 mg, 0,310 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (45 mg, 0,064 mmol) e uma solução de K2CO3 (134 mg, 0,970 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica(12 g), eluindo com DMA/DCM de 0 a 80%], 2-(2-(7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (334b) (156 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 570,1 (M+1).
[003244] Etapa 3: Preparação de 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (334c)
[003245] O composto 334c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-(7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (334b) (156 mg, 0,274 mmol) em metanol (8 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,3 ml, 1,200 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 30 min. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), elu- indo com DMA80/DCM de 0 a 100%], 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-carboxamido)fenil)acetato de etila (334c) (31 mg, 25% de rendimento) como um óleo amarelo- pálido. MS (ES+): 452,1 (M+1).
[003246] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-metoxibenzofuran-5-carboxamido)fenil)acético (334d)
[003247] O composto 334d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-(7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- carboxamido)fenil)acetato de etila (334c) (31 mg, 0,069 mmol) em MeOH (6 ml), THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (46 mg, 1,10 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-(7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metoxibenzofuran-5- carboxamido)fenil)acético (334d) (11 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 3H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,02 (m, 1H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 3H), 3,66 (s, 2H); MS (ES+): 450,1 (M+1); MS (ES-): 448,1 (M-1). Esquema 335
[003248] Preparação de ácido 2-(2-((5’-(aminometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acético (335d)
[003249] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((5’-(hidroximetil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335a)
[003250] O composto 335a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (23c) (464 mg, 1,192 mmol) em dioxano (5 ml) usando (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (329 mg, 1,200 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (111 mg, 0,158 mmol) e uma solução de K2CO3 (530 mg, 3,83 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica(12 g), eluindo com acetato de etila em hexanos a partir de 10 a 80%], 2-(2-((5’-(hidroximetil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335a) (357 mg, 66% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003251] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((5’-(azidometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335b)
[003252] A uma solução de 2-(2-((5’-(hidroximetil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335a) (352 mg, 0,771 mmol) em CCl4 (8 ml) DMF (2 ml), foram adicionados NaN3 (82 mg, 1,261 mmol) e PPh3 (486 mg, 1,853 mmol) e aquecidos a 90°C por 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, bruscamente arrefecida com água (10 ml) e agitada por 10 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, seca, filtrada e concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica(12 g), eluindo com DMA/DCM de 0 a 50%] para fornecer 2-(2-((5’-(azidometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (335b) (253 mg, 68% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,87 - 7,67 (m, 4H), 7,34 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,83 (q, J = 7,1, 1,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 0,90 (t, J = 7,1, 2,6 Hz, 3H).
[003253] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((5’-(aminometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335c)
[003254] À solução de 2-(2-((5’-(azidometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (335b) (195 mg, 0,405 mmol) em EtOH (8 ml), água (3 ml), foi adicionado cloreto de amônio (113 mg, 2,112 mmol), Zinco (90 mg, 1,376 mmol) e aquecido em refluxo por 90 min. A reação foi agitada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo para remover etanol. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila lava- da com salmoura, seco, filtrado e concentrado a vácuo até secar. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%] para gerar 2-(2-((5’- (aminometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335c) (72 mg, 39,0% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 2H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 456,2 (M+1).
[003255] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((5’-(aminometil)-[7,7’- bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acético (335d)
[003256] O composto 335d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((5’- (aminometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (335c) (70 mg, 0,154 mmol) em MeOH (6 ml), THF (6 ml) usando uma solu-
ção de hidróxido de lítio hidratado (68 mg, 1,62 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((5’-(aminometil)-[7,7’-bibenzofuran]-5- il)metóxi)fenil)acético (335d) (51 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 2H), 8,02 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 3H), 6,84 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); MS (ES+): 428,2 (M+1); MS(ES-): 426,1 (M- 1); Análise calculada para C26H21NO5.HCl.H2O:C, 64,80; H, 5,02; Cl, 7,36; N, 2,91; Encontrado: C, 64,54; H, 4,84; Cl, 7,59; N, 2,89. Esquema 336
[003257] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (336c)
[003258] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (336a)
[003259] O composto 336a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215f) (200 mg, 0,393 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (150 mg, 0,589 mmol), acetato de potássio (116 mg, 1,179 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (32 mg, 0,039 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 4% de EtOAc em hexano], 2-(2-((2-cloro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (336a) (117 mg, 61% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-d) Δ 7,90 (dq, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,40 (s, 12H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003260] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (336b)
[003261] O composto 336b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (336a) (154 mg, 0,316 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (50 mg, 0,348 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (22 mg, 0,032 mmol) e uma solução de K2CO3 (131 mg, 0,949 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica(12 g), eluindo com 0 a 4% de MeOH em DCM], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (336b) (23 mg) como um óleo amarelo- pálido (23 mg); MS (ES+): 467/469 (M+1).
[003262] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (336c)
[003263] O composto 336c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (336b) (23 mg, da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml), usando uma solução de NaOH (63,3 mg, 1,582 mmol) em água (1 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acético (336c) (14 mg, 10% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 3H), 8,15 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 1,3 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H). pureza de HPLC: 100%; MS (ES+): 439/441 (M+1), (ES-): 437/439 (M-1). Esquema 337
[003264] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (337b)
[003265] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (337a)
[003266] O composto 337a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215f) (143 mg, 0,281 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (64 mg, 0,309 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (20 mg,
0,028 mmol) e uma solução de K2CO3 (117 mg, 0,843 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por croma- tografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 4% de MeOH em DCM], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-clorobenzo[b]tiofen- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (337a) (62 mg) como um óleo amarelo- pálido transparente (62 mg); MS (ES+): 484/486 (M+1).
[003267] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (337b)
[003268] O composto 337b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (337a) (62 mg, da etapa 1) em MeOH (3 ml), usando uma solução de NaOH (23 mg, 0,562 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (337b) (45 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3,3, 0,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 456/458 (M+1); (ES-): 454/456 (M-1). Esquema 338
[003269] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (338c)
[003270] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-cloro-4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (338a)
[003271] O composto 338a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (215f) (117 mg, 0,240 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N- ((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220c) (70,0 mg, 0,264 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (17 mg, 0,024 mmol) e uma solução de K2CO3 (100 mg, 0,721 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0 a 2% de MeOH em DCM], 2-(2-((2-cloro-4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (338a) (145 mg) como um óleo amarelo-pálido (145 mg); MS (ES+) 589/591; Rotação óptica [α]D = +20,0 (c = 0,03, MeOH)
[003272] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-
fluoropiridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de meti- la (338b)
[003273] O composto 338b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((2-cloro-4- (2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (338a) (145 mg, da etapa 1 aci- ma) em metanol (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,18 ml, 0,721 mmol) e aquecimento a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM], 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acetato de metila (338b) (25 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 471/473 (éster metílico, M+1).
[003274] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6-il)metóxi)fenil)acético (338c)
[003275] O composto 338c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acetato de metila (338b) (25 mg, da etapa 2 acima) em MeOH (2 ml), THF (1 ml) usando uma solução de NaOH (28,8 mg, 0,721 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-clorobenzo[b]tiofen-6- il)metóxi)fenil)acético (338c) (13 mg, 12% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,37 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 457/459, (ES-): 455/457.
Esquema 339
[003276] Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (339c)
[003277] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (339b)
[003278] O composto 339b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (4-bromotiofen-2- il)metanamina (339a) (300 mg, 1,562 mmol; número CAS 479090-38- 5) em dioxano (5 ml) usando (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (496 mg, 1,137 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (127 mg, 0,181 mmol) e uma solução de K2CO3 (498 mg, 3,60 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH/DCM de 0 a 20%], 2-(2- ((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (339b) (475 mg, 99% de rendimento) como um óleo amarelo. MS(ES+): 422,1 (M+1), MS(ES-): 420,1 (M-1).
[003279] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen- 3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (339c)
[003280] O composto 339c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(5- (aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (339b) (380 mg, 0,902 mmol) em MeOH (6 ml), THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (152 mg, 3,62 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen- 3-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (339c) (155 mg, 44% de ren- dimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 / D2O) δ 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+): 394,1 (M+1); MS (ES-): 392,1 (M-1); Análise calculada pa- ra: C22H19NO4S. HCl,1,25 H2O: C, 58,40; H, 5,01; Cl, 7,84; N, 3,10; Encontrado: C, 58,52; H, 5,07; Cl, 8,09, N, 3,20. Esquema 340
[003281] Preparação de (TRANS)-2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)óxi)metil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340e)
[003282] Etapa 1: Preparação de (TRANS)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)-2-(hidroximetil)ciclopentanocarboxamida (340a)
[003283] O composto 340a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido (TRANS)- 2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)ciclopentanocarboxílico (217b) (1,2 g, 2,91 mmol) usando N-metilmorfolina (0,202 g, 2,002 mmol) em THF (15 ml), cloroformato de isobutila (0,262 ml, 2,002 mmol) e NaBH4 (0,189 g, 5,0 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), (TRANS)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)- 2-(hidroximetil)ciclopentanocarboxamida (340a) (0,30 g, 63% de ren- dimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (t, J = 5,9 Hz, 0H), 7,47 (td, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,08 (m, 2H), 4,42 - 4,21 (m, 2H), 3,34 (qd, J = 10,6, 6,4 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 2,16 (h, J = 7,3 Hz, 1H), 1,93 - 1,43 (m, 4H), 1,33 (dq, J = 19 13,6, 7,2 Hz, 1H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,75; MS (ES+): 286/288 (M+1).
[003284] Etapa 2: Preparação de (TRANS)-2-(bromometil)-N-(3- cloro-2-fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340b)
[003285] O composto 340b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 152 a partir de (TRANS)-N-(3- cloro-2-fluorobenzil)-2-(hidroximetil)ciclopentanocarboxamida (340a) (0,30 g, 1,050 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,303 g, 1,155 mmol), CBr4 (0,383 g, 1,155 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), (TRANS)-2-(bromometil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340b) (0,21 g, 57% de rendi- mento) como um óleo incolor; MS (ES+): 348/350 (M+1).
[003286] Etapa 3: Preparação de (TRANS)-2-(((7-bromobenzofuran- 5-il)óxi)metil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340d)
[003287] O composto 340d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de (TRANS)-2- (bromometil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida
(340b) (0,21 g, 0,602 mmol) usando 7-bromobenzofuran-5-ol (340c) (0,128 g, 0,602 mmol; número CAS603311-31-5), K2CO3 (0,250 g, 1,807 mmol) em MeCN (10 ml) e aquecimento a 80°C por 5 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexano), (TRANS)-2-(((7-bromobenzofuran-5-il)óxi)metil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340d) (150 mg, 52% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,1, 0,5 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 7,9, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 7,7, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,24 (m, 2H), 4,01 - 3,84 (m, 2H), 1,97 - 1,78 (m, 2H), 1,78 - 1,54 (m, 19 4H), 1,45 (dt, J = 13,0, 7,0 Hz, 1H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,58; MS (ES+): 480/482 (M+1), (ES-): 478/480 (M-1).
[003288] Etapa 4: Preparação de (TRANS)-2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)óxi)metil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340e)
[003289] O composto 340e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (TRANS)-2-(((7- bromobenzofuran-5-il)óxi)metil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340d) (150 mg, 0,312 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (64 mg, 0,343 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (22 mg, 0,031 mmol) e K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com metanol em DCM] seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de (TRANS)-
2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)óxi)metil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (340e) (108 mg, 68% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 3H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 2,56 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,81 - 19 1,59 (m, 4H), 1,51 (dt, J = 12,8, 6,8 Hz, 1H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,60; MS (ES+): 507/509 (M+1), (ES-): 505/507 (M-1). Esquema 341
[003290] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-amino-1H-indol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (341e)
[003291] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-3-nitro-1H-indol (341b)
[003292] A uma suspensão de 7-bromo-1H-indol (341a) (2,0 g, 10,20 mmol; número CAS: 51417-51-7), AgNO3 (1,9 g, 11,18 mmol) em ace- tonitrila (16 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de benzoíla (1,35 ml, 11,63 mmol) e agitado a 0°C por 45 min. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução de HCl 2 M, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi puri- ficado por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 60%] seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (150g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para fornecer 7- bromo-3-nitro-1H-indol (341b) (547 mg, 22% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
[003293] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (341c)
[003294] A uma solução desgaseificada de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (377 mg, 0,864 mmol) em dioxano (5 ml), foi adicionado 7-bromo-3-nitro-1H-indol (341b) (202 mg, 0,838 mmol), Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2Aduto (109 mg, 0,133 mmol) e K2CO3 (380 mg, 2,75 mmol) em água (0,5 ml). A mistura foi desgaseificada e carregada com argônio, então, aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com EA/hex de 0 a 60%] para gerar 2-(2-((7-(3-nitro- 1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (341c) (394 mg, 100% de rendimento) como um xarope amarelo. MS (ES+): 471,1 (M+1), MS (ES-): 469,1 (M-1).
[003295] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (341d)
[003296] O composto 341d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-nitro- 1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (341c) (50 mg, 0,106 mmol) em MeOH (3 ml), THF (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (15 mg, 0,357 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (341d) (47 mg, 100% de rendi- mento) como um sólido amarelo. MS (ES+): 443,1 (M+1); MS (ES-): 441,1 (M-1).
[003297] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-amino-1H-indol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (341e)
[003298] A uma solução de ácido 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (341d)
[003299] (44 mg, 0,099 mmol), DIEA (0,128 ml, 0,735 mmol) em ace- tonitrila anidra (3 ml), foi adicionado triclorossilano (0,13 ml, 1,267 mmol) a 0°C e deixado amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar, e o resí- duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%] para fornecer sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-amino- 1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (341e)
[003300] (8 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 10,22 (s, 2H), 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,10 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,52 (s, 2H); MS (ES+): 413,1 (M+1); MS (ES-): 411,1 (M-1). Esquema 342
[003301] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (342e)
[003302] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342a)
[003303] O composto 342a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (1,0 g, 4,08 mmol) em DCM (40 ml) usando trifenilfosfina (1,177 g, 4,49 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (0,951 g, 4,90 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,648 g, 4,49 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%), 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (342a) (972 mg, 57% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,72.
[003304] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342b)
[003305] O composto 342b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342a) (472 mg, 1,120 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (427 mg, 1,681 mmol), acetato de potássio (330 mg, 3,36 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (137 mg, 0,168 mmol) em dioxano anidro (10 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 40%], 2-(2-((4-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (342b) (466 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,33 (s, 12H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,10.
[003306] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342c)
[003307] O composto 342c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-fluoro-7-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (342b) (460 mg, 0,982 mmol) em dioxano (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (220c) (312 mg, 1,179 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (103 mg, 0,147 mmol) e uma solução de K2CO3 (407 mg, 2,95 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com MeOH/DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342c) (561 mg, 100% de rendimento) como um óleo marrom. MS (ES+): 571,2 (M+1).
[003308] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342d)
[003309] O composto 342d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342c) (555 mg, 0,973 mmol) em metanol (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1 ml, 4,00 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (342d) (268 mg, 59% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,86 -
3,78 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -122,08, -130,74. MS (ES+): 467,2 (M+1).
[003310] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (342e)
[003311] O composto 342e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (342d) (263 mg, 0,564 mmol) em MeOH (6 ml), THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (89 mg, 2,121 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (342e) (166 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 8,73 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 8,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,67 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 - 6,65 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,8 Hz, 19 2H), 3,49 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121,44, -128,49; MS (ES+): 439,1 (M+1); MS (ES-): 437,1 (M-1); Análi- se calculada para C24H20F2N2O4,1,1HCl,0,25H2O: C, 59,68; H, 4,51; Cl, 8,07; N, 5,80; Encontrado: C, 59,61; H, 4,19; Cl, 8,21; N, 5,87. Esquema 343
[003312] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (343e)
[003313] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343a)
[003314] O composto 343a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (1,4 g, 4,74 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (1,369 g, 5,22 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (1,106 g, 5,69 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,916 g, 5,22 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com (EtOAc: MeOH 9:1)/hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-
il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343a) (953 mg, 43% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,24.
[003315] Etapa 2: Preparação de 2-(4-metil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (343b)
[003316] O composto 343b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343a) (493 mg, 1,046 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (398 mg, 1,569 mmol), acetato de potássio (308 mg, 3,14 mmol) e Pd(dppf)Cl2- DCM (128 mg, 0,157 mmol) em dioxano anidro (10 ml) sob uma atmos- fera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 40%], 2-(4- metil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (343b) (534 mg, 98% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,81 - 6,67 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,30 19 (s, 3H), 1,35 (s, 12H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO- D6) δ -57,99.
[003317] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343c)
[003318] O composto 343c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metil-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (343b) (513 mg, 0,990 mmol) em dioxano (6 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (314 mg, 1,188 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (104 mg, 0,148 mmol) e uma solução de K2CO3 (410 mg, 2,97 mmol) em água (0,6 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com MeOH/DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343c) (614 mg, 100% de rendimento) como um óleo marrom. MS (ES+): 621,2 (M+1).
[003319] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (343d)
[003320] O composto 343d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343c) (610 mg, 0,983 mmol) em metanol (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1 ml, 4,00 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343d) (302 mg, 60% de rendi- mento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H),
7,72 (s, 1H), 7,62 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,96 - 3,85 (m, 4H), 3,57 (s, 19 2H), 2,30 (s, 3H), 1,02 - 0,88 (m, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -58,09, -130,71; MS (ES+): 517,2 (M+1).
[003321] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (343e)
[003322] O composto 343e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343d) (300 mg, 0,581 mmol) em MeOH (6 ml), THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (97 mg, 2,323 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (343e) (165 mg, 58% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,47 - 4,29 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,03, -128,51; MS (ES+): 489,1 (M+1); MS (ES-): 487,1 (M-1); Análi- se calculada para: C25H20F4N2O4,1,3HCl.H2O: C, 54,22; H, 4,24; Cl, 8,32; N, 5,06; Encontrado: C, 54,29; H, 4,12; Cl, 8,50, N, 5,05. Esquema 344
[003323] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (344f)
[003324] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)benzofuran-5-carboxilato de metila (344b)
[003325] O composto 344b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 55, a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (7,66 g, 24,72 mmol) em puridina (150 ml) 2,5,8,11-tetraoxatetradec-13-ina (344a) (5 g, 24,72 mmol), óxido de cobre(I) (1,769 g, 12,36 mmol) e aquecimento a 120°C por 3 h num frasco vedado de 350 ml num banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 80%], 7-bromo-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)benzofuran-5-carboxilato de metila (344b) (7,5 g, 70% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 6H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
[003326] Etapa 2: Preparação de (7-bromo-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metanol (344c)
[003327] O composto 344c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 7-bromo-2- (2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-carboxilato de metila (344b) (3,7 g, 8,58 mmol) em THF (40 ml) usando LiBH4 (6,43 ml, 25,7 mmol, solução 4 M em THF) e MeOH (1,041 ml, 25,7 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano], (7-bromo-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metanol (344c) (3,1 g, 90% de rendi- mento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 - 4,61 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 6H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,22 (s, 3H); MS (ES+): 436,2 (M+Na).
[003328] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (344d)
[003329] O composto 344d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2- (2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metanol (344c) (1,85 g, 4,59 mmol) em DCM (50 ml) usando trifenilfosfina (1,32 g, 5,05 mmol), 2-(2- hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,91 g, 5,05 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,85 g, 5,05 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 80%], 2-(2-((7-bromo-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (344d) (1,3 g, 50% de rendimento) como um óleo transparente; MS (ES+): 587,1 e 589,1 (M+Na).
[003330] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
(2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (344e)
[003331] O composto 344e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- (2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato etila (344d) (500 mg, 0,88 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (298 mg, 1,592 mmol), uma so- lução de K2CO3 (367 mg, 2,65 mmol) em água (3 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (93 mg, 0,13 mmol) e aquecimento a 100°C por 3h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (344e) (186 mg, 36% de rendimento) como um óleo transparente, MS (ES+): 592,3 (M+1).
[003332] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (344f)
[003333] O composto 344f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (344e) (93 mg, 0,157 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mo- no-hidratado (111 mg, 2,65 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [EZ-PREP, coluna C-18, 30 g, eluindo com 0,1% de HCl aquosa em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (344f) (80 mg, 85% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 8,50 (s, 3H, permutável com D2O), 7,97 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 7,93 (dt, J = 6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 4H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 6H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,20 (s, 3H); MS (ES+): 564,3 (M+1); (ES-): 562,2 (M-1); Análise calculada para C32H37NO8.HCl.H2O: C, 62,18; H, 6,52; Cl, 5,74; N, 2,27; Encontrado: C, 61,84; H, 6,47; Cl, 5,89; N, 2,37. Esquema 345
OH B
OH F3C F3C F3C 6c
O O O NH2.HCl O OH O LiOH O
O O Pd(PPh3)2Cl2 O O Br O K2CO3 343a NH2 NH2 345a 345b
[003334] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (345b)
[003335] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (345a)
[003336] O composto 345a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343a) (147 mg, 0,312 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (71 mg, 0,468 mmol), uma solu- ção de K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) em água (,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (33 mg, 0,047 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (345a) (104 mg, 67% de rendimento) como um óleo escuro. RMN de
H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,66 (m, 4H), 7,55 - 7,41 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,08. MS (ES+): 498,1 (M+1).
[003337] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (345b)
[003338] O composto 345b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (345a) (101 mg, 0,203 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (60 mg, 1,43 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquosa em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (345b) (69 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,83 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 5,0, 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,48 (s, 19 2H), 2,22 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,01; MS (ES+): 470,1 (M+1); MS (ES-): 468,1 (M-1); Análise calculada para C26H22F3NO4.HCl,0,25H2O: C, 61,18; H, 4,64; Cl, 6,95; N, 2,74; Encon- trado: C, 61,17; H, 4,48; Cl, 6,91; N, 2,72. Esquema 346
[003339] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (346c)
[003340] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de etila (346a)
[003341] O composto 346a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342a) (186 mg, 0,442 mmol) em dioxano (5 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (221 mg, 0,662 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (47 mg, 0,066 mmol) e uma solução de K2CO3 (183 mg, 1,325 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de etila (346a) (242 mg, 100% de rendimento) co- mo um óleo escuro. MS (ES+): 549,2 (M+1).
[003342] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de metila (346b)
[003343] O composto 346b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (346a) (240 mg, 0,437 mmol) em metanol (6 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,6 ml, 2,4 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de metila (346b) (152 mg, 80% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 1H), 5,27 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,32 19 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -122,71. MS (ES+): 435,2 (M+1).
[003344] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (346c)
[003345] O composto 346c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de metila (346b) (150 mg, 0,334 mmol) em MeOH (6 ml), THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (88 mg, 2,097 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-
(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (346c) (128 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,69 (s, 3H), 8,18 (dd, J = 4,1, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 - 6,60 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 120,99; MS (ES+): 421,1 (M+1); MS (ES-): 419,1 (M-1); Análise calcu- lada para C24H21FN2O4,1,9HCl,1,25H2O: C, 56,28; H, 5,00; Cl, 13,15; N, 5,47; Encontrado: C, 56,15; H, 4,64; Cl, 13,06; N, 5,31. Esquema 347
[003346] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (347b)
[003347] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (347a)
[003348] O composto 347a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342a) (147 mg, 0,349 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (79 mg, 0,523 mmol), uma solução de K2CO3 (145 mg, 1,047 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (37 mg, 0,052 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (347a) (102 mg, 65% de rendimento) como um óleo escuro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,90 - 3,76 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 19 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,59. MS (ES+): 448,2 (M+1).
[003349] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (347b)
[003350] O composto 347b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (347a) (100 mg, 0,223 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (52 mg, 1,239 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluin- do com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (347b) (76 mg, 81% de rendimento) co- mo um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, permuta com DMSO-d6, D2O) δ 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,86; MS (ES+): 420,1 (M+1); MS (ES-): 418,1 (M-1); Análise calculada para C25H22FNO4.HCl,0,25H2O: C, 65,22; H, 5,14; Cl, 7,70; N, 3,04; Encon- trado: C, 65,15; H, 5,10; Cl, 7,85; N, 3,09. Esquema 348
[003351] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (348b)
[003352] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (348a)
[003353] O composto 348a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (342a) (150 mg, 0,356 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (110 mg, 0,534 mmol), uma solução de K2CO3 (148 mg, 1,068 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (38 mg, 0,053 mmol) e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (348a) (132 mg, 80% de rendimento) como um óleo escuro. MS (ES+): 466,1 (M+1).
[003354] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (348b)
[003355] O composto 348b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (348a) (129 mg, 0,277 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado
(75 mg, 1,787 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (348b) (56 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6, permuta com D2O) δ 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 (qd, J = 7,8, 1,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,67 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,52, -123,72. MS (ES+): 438,1 (M+1); MS (ES-): 436,1 (M-1); Análise calculada para C25H21F2NO4.HCl,0,75H2O: C, 61,60; H, 4,86; Cl, 7,27; N, 2,87; Encon- trado: C, 61,59; H, 4,85; Cl, 7,40; N, 2,91. Esquema 349
[003356] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (349b)
[003357] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (349a)
[003358] O composto 349a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343a) (154 mg, 0,327 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (101 mg, 0,490 mmol), uma solução de K2CO3 (135 mg, 0,98 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (34 mg, 0,049 mmol) e aqueci- mento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (349a) (145 mg, 86% de rendimento) como um óleo escuro. MS (ES+): 516,2 (M+1).
[003359] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (349b)
[003360] O composto 349b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (349a) (142 mg, 0,275 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (105 mg, 2,502 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (349b) (61 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 8,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 3H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 19 2H), 4,21 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,02, -118,61. MS (ES+): 488,1 (M+1); MS (ES-): 486,1 (M-1); Análise calculada para C26H21F4NO4.HCl,0,5H2O: C, 58,60; H, 4,35; Cl, 6,65; N, 2,63; Encontrado: C, 58,81; H, 4,37; Cl, 6,49; N, 2,64. Esquema 350
[003361] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (350e)
[003362] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5- metoxifenil)acetato de terc-butila (350b)
[003363] A uma suspensão agitada de 1-(benzilóxi)-2-bromo-4- metoxibenzeno (350a) (0,5 g, 1,71 mmol; número CAS 151039-11-1), Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,17 mmol) e Q-Phos (0,12 g, 0,17 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado cloreto de (2-terc-butóxi-2-oxoetil)zinco(II) (so- lução 0,5 M em éter; 6,82 ml, 3,41 mmol) e aquecido a 70°C por 2 h sob uma atmosfera de argônio. A reação foi resfriada até a temperatu- ra ambiente, diluída com acetato de etila (30 ml) e salmoura (5 ml). A mistura foi agitada por 10 min e filtrada através de um filtro pequeno de Celite. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secas e concentradas. O resíduo cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca, 12 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 50%) para pro- porcionar 2-(2-(benzilóxi)-5-metoxifenil)acetato de terc-butila (350b) (0,5 g, 89% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,30 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,69 (s, 3H),
3,51 (s, 2H), 1,33 (s, 9H). MS (ES+): 351,1 (M+Na).
[003364] Etapa 2: Preparação de 2-(2-hidróxi-5-metoxifenil)acetato de terc-butila (350c)
[003365] A uma solução de 2-(2-(benzilóxi)-5-metoxifenil)acetato de terc-butila (350b) (0,5 g, 1,52 mmol) em MeOH (15 ml), foi adicionado hidróxido de paládio em carbono, 20% em peso de carregamento (ba- se seca), carbono de matriz, suporte úmido (0,107 g, 0,152 mmol) e hidrogenado à pressão atmosférica por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite para remover catalisador e concentrada a vá- cuo para proporcionar 2-(2-hidróxi-5-metoxifenil)acetato de terc-butila (350c) (0,25 g, 69% de rendimento) como um óleo vermelho-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 - 8,95 (m, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 2H), 6,66 - 6,60 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). MS (ES+): 261,1 (M+Na).
[003366] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- metoxifenil)acetato de terc-butila (350d)
[003367] O composto 350d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,18 g, 0,51 mmol) em DCM (5 ml) usando trifenilfosfina (0,17 g, 0,66 mmol), 2-(2-hidróxi-5-metoxifenil)acetato de terc-butila (350c) (0,16 g, 0,66 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 0,24 g, 0,66 mmol) em DCM (5 ml). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 30%], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- metoxifenil)acetato de terc-butila (350d) (0,1 g, 34% de rendimento) como um óleo branco. MS (ES+) 474,2 (M-Boc+1), 596,2 (M+Na).
[003368] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (350e)
[003369] O composto 350e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- metoxifenil)acetato de terc-butila (350d) (0,1 g, 0,17 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,27 ml, 3,49 mmol) e agitação à temperatura ambi- ente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (350e) (0,03 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 2H); MS (ES+): 418,1 (M+1); MS (ES-): 416,1 (M-1); Análise calculada para: C25H23NO5.HCl.H2O: C, 63,63; H, 5,55; Cl, 7,51; N, 2,97; Encontrado: C, 63,68; H, 5,30; Cl, 7,78; N, 3,00. Esquema 351
[003370] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (351f)
[003371] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-fenil-1H-indol-6- carboxilato de metila (351b)
[003372] A uma solução de 4-bromo-1H-indol-6-carboxilato de metila (351a) (0,8 g, 3,15 mmol; número CAS 882679-96-1) e iodobenzeno (0,77 g, 3,78 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado carbonato de cé- sio (1,54 g, 4,72 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,15 g, 0,79 mmol). A mis- tura foi aquecida a 140°C por 60 min sob condição de micro-ondas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), salmoura (30 ml), secas e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 50%) para gerar 4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-carboxilato de metila (351b) (0,23 g, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,58 (m, 4H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 2,5 Hz, 3H); MS (ES+): 330,0 e 332,0 (M+1).
[003373] Etapa 2: Preparação de (4-bromo-1-fenil-1H-indol-6- il)metanol (351c)
[003374] O composto 351c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 212 a partir de 4-bromo-1-fenil- 1H-indol-6-carboxilato de metila (351b) (0,38 g, 1,15 mmol) em DCM (10 ml) usando DIBAL-H 1 M em DCM (2,88 ml, 2,88 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano) (4- bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metanol (351c) (0,3 g, 86% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 303,9 (M+1).
[003375] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-fenil-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (351d)
[003376] O composto 351d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1-fenil- 1H-indol-6-il)metanol (351c) (0,3 g, 0,99 mmol) em DCM (10 ml) usan-
do trifenilfosfina (0,34 g, 1,29 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (0,23 g, 1,29 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 0,47 g, 1,29 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica 12 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 50%], 2-(2-((4- bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (351d) (0,21 g, 46% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 487,1 (M+Na); MS (ES-): 463,1 e 465,0 (M-1).
[003377] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- fenil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (351e)
[003378] O composto 351e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- fenil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (351d) (0,2 g, 0,43 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,12 g, 0,65 mmol), uma solução de K2CO3 (0,18 g, 1,29 mmol) em água (2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 g, 0,07 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de Ar a 100°C por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (351e) (0,15 g, 71% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,68 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (q, J = 3,2 Hz, 5H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,82 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 491,2 (M+1).
[003379] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-
1-fenil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (351f)
[003380] O composto 351f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (351e) (0,15 g, 0,31 mmol) em THF (6 ml) e MeOH (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,10 g, 2,45 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acético (351f) (0,04 g, 27% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 4H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (dtd, J = 6,8, 4,9, 3,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,56 (s, 2H); MS (ES+): 925,3 (2M+1); MS (ES-): 461,2 (M-1); Análise calculada para: C30H26N2O3.HCl,1,5H2O: C, 68,50; H, 5,75; N, 5,33; Encontrado: C, 68,54; H, 5,59; N, 5,49. Esquema 352
[003381] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-
isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (352c)
[003382] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (352a)
[003383] O composto 352a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (200 mg, 0,75 mmol) em THF (8 ml) usando trifenilfosfina (489 mg, 1,87 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (362 mg, 1,87 mmol) e DIAD (0,36 ml, 1,87 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc/metanol (9:1) em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (352a) (140 mg, 42% de rendimento) como um óleo amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 6,43 - 6,38 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,76 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 444,1 e 446,1 (M+1).
[003384] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (352b)
[003385] O composto 352b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (352a) (140 mg, 0,32 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (71 mg, 0,47 mmol), cloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (33 mg, 0,05 mmol) e uma solução de K2CO3 (131 mg, 0,95 mmol) em água (0,5 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%],
2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (352b) (70 mg, 47% de rendimento) como um xarope amarelo; δ 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 8,1, 6,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,97 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 3H); MS (ES+): 471,2 (M+1).
[003386] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (352c)
[003387] O composto 352c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (352b) (140 mg, 0,30 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio (100 mg, 2,38 mmol) em água (1 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (352c) (78 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,82 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 885,4 (2M+1), MS (ES-): 441,2 (M-1); análise calculada para: C28H30N2O3.HCl.H2O. C, 67,66; H, 6,69; Cl, 7,13; N, 5,64; encontrado: C, 67,90; H, 6,47; Cl, 7,29; N, 5,66. Esquema 353
[003388] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (353b)
[003389] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (353a)
[003390] O composto 353a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila(352a) (200 mg, 0,45 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (139 mg, 0,68 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (47 mg, 0,07 mmol) e uma solução de K2CO3 (187 mg, 1,35 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (353a) (160 mg, 73% de rendi- mento) como um xarope amarelo; MS (ES+): 489,2 (M+1).
[003391] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (353b)
[003392] O composto 353b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (353a) (160 mg, 0,33 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (110 mg, 2,62 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (353b) (95 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 1H), 6,38 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,82 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 19 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,93; MS (ES-): 459,2 (M- 1); Análise calculada para C28H29FN2O3.HCl.H2O: C, 65,30; H, 6,26; Cl, 6,88; N, 5,44; Encontrado: C, 65,48; H, 6,19; Cl, 6,76; N, 5,49. Esquema 354
[003393] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (354c)
[003394] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-isopropil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato etila (354a)
[003395] O composto 354a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (352a)
(510 mg, 1,15 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (437 mg, 1,72 mmol), acetato de potássio (338 mg, 3,44 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (141 mg, 0,17 mmol) em dioxano anidro (10 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc/metanol (9:1) em hexanos de 0 a 10%], 2-(2-((1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (354a) (310 mg, 55% de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+) 514,2 (M+Na).
[003396] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (354b)
[003397] O composto 354b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((1-isopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (354a) (150 mg, 0,31 mmol) em dioxano (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (131 mg, 0,92 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (32 mg, 0,05 mmol) e uma solução de K2CO3 (127 mg, 0,26 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 2 h em ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (354b) (30 mg, 21% de rendi- mento) como um xarope amarelo; MS (ES+): 472,2 (M+1).
[003398] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (354c)
[003399] O composto 354c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-
metilfenil)acetato de etila (354b) (30 mg, 0,06 mmol) em MeOH (2 ml), THF (2 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (22 mg, 0,51 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (354c) (7 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,84 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 444,2 (M+1), MS (ES-): 442,2 (M-1). Esquema 355
[003400] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (355c)
[003401] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (355a)
[003402] O composto 355a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((1-isopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (354a) (190 mg, 0,39 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (220c) (205 mg, 0,77 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (41 mg, 0,06 mmol) e uma solução de K2CO3 (160 mg, 1,16 mmol) em água (1 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com MeOH/DCM de 0 a 15%], 2-(2- ((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil- 1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (355a) (100 mg, 44% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 594,3 (M+1).
[003403] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (355b)
[003404] O composto 355b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (355a) (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,19 ml, 0,76 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após fi- nalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (355b) (95 mg, 77% de rendimento) como um óleo amarelo- pálido; MS (ES+): 490,3 (M+1).
[003405] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (355c)
[003406] O composto 355c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (355b) (90 mg, 0,18 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (62 mg, 1,47 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%]. base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (355c) (30 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,83 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,49 19 (d, J = 6,5 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -130,86; MS (ES+): 462,2 (M+1), MS (ES-): 460,2 (M-1); análise calculada para C27H28FN3O3.H2O.
C, 67,62; H, 6,31; N, 8,76 encontrado: C, 67,63; H, 6,21; N, 8,80. Esquema 356
[003407] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (356c)
[003408] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356a)
[003409] O composto 356a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (0,8 g, 2,98 mmol) em THF (15 ml) usando trifenilfosfina (1,57 g, 5,97 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acetato de etila (303d) (1,25 g, 5,97 mmol) e DIAD (1,16 ml, 5,97 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com EtOAc/metanol (9:1) em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356a) (0,53 g, 39% de rendi- mento) como um óleo amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dt, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,74 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 460,1 & 462,1 (M+1); 482,1 e 484,1 (M+Na); MS (ES+) 458,1 & 460,1 (M-1).
[003410] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356b)
[003411] O composto 356b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356a) (0,27 g, 0,59 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (0,13 g, 0,88 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,06 g, 0,09 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,24 g, 1,76 mmol) em água (1 ml) sob uma atmos- fera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2- ((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (356b) (0,13 g, 46% de rendimento) como um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 487,3 (M+1).
[003412] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (356c)
[003413] O composto 356c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356b) (120 mg, 0,28 mmol) em MeOH (2 ml), THF (2 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (83 mg, 1,97 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], ácido 2- (2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (356c) (60 mg, 53% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,3, 0,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 459,2 (M+1), 917,4 (2M+1), MS (ES-): 457,2 (M-1); Análise calculada para: C28H30N2O4,0,5HCl,0,25H2O. C, 70,55; H, 6,61; Cl, 1,86; N, 5,88; En-
contrado: C, 70,78; H, 6,44; Cl, 1,76; N, 6,03. Esquema 357
[003414] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (357b)
[003415] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (357a)
[003416] O composto 357a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356a) (0,27 g, 0,59 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (0,18 g, 0,88 mmol), cloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,06 g, 0,09 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,24 g, 1,76 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 2 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (357a) (0,22 g, 74% de rendi- mento) como um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,37 (td, J = 7,0, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (dt, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 505,2 (M+1); 527,2 (M+Na).
[003417] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (357b)
[003418] O composto 357b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (357a) (0,22 g, 0,44 mmol) em MeOH (2 ml), THF (2 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (0,15 g, 3,49 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (357b) (65 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 19 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,69; MS (ES+): 477,2 (M+1), MS (ES-): 475,2 (M-1); Análise calculada pa- ra: C28H29FN2O4,0,5H2O. C, 69,26; H, 6,23; N, 5,77; Encontrado: C, 69,13; H, 6,24; N, 5,67. Esquema 358
[003419] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil- 1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (358c)
[003420] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358a)
[003421] O composto 358a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- metil-1H-indol-6-il)metanol (50b) (1,3 g, 5,41 mmol) em THF (30 ml) usando trifenilfosfina (2,13 g, 8,12 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (1,58 g, 8,12 mmol) e DIAD (1,58 ml, 8,12 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358a) (1,4 g, 62% de rendimen- to) como um óleo amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,72 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,03 - 3,99 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,47 (s, 3 H), 2,29 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 417,1 e 419,0 (M+1); 439,0 e 441,1 (M+Na); MS (ES-): 414,1 e 416,1 (M-1).
[003422] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358b)
[003423] O composto 358b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358a) (250 mg, 0,60 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (118 mg, 0,78 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (63 mg, 0,09 mmol) e uma solução de K2CO3 (249 mg, 1,80 mmol) em água (1 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo.
Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (358b) (130 mg, 49% de rendimento) como um xarope amarelo; RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 443,2 (M+1)
[003424] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (358c)
[003425] O composto 358c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358b) (130 mg, 0,29 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (99 mg, 2,35 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (358c) (70 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,29 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); MS (ES-): 413,2 (M-1); Análise calculada para: C26H26N2O3.H2O. C, 72,20; H, 6,53; N, 6,48; Encontrado: C, 72,19; H, 6,52; N, 6,50. Esquema 359
[003426] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (359b)
[003427] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (359a)
[003428] O composto 359a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358a) (250 mg, 0,60 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (160 mg, 0,78 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (63 mg, 0,09 mmol) e uma solução de K2CO3 (249 mg, 1,80 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (359a) (160 mg, 58% de rendi- mento) como um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (q, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,13 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,71 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,25 (ddd, J = 3,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,17 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 461,2 (M+1).
[003429] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (359b)
[003430] O composto 359b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (359a) (160 mg, 0,35 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (117 mg, 2,78 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (359b) (80 mg, 53% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 6,29 - 6,23 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (s, 19 3H), 3,45 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121,94; MS (ES+): 433,2 (M-1); MS (ES-): 431,2 (M-1); Análise calcu- lada para: C26H25FN2O3,1,75H2O. C, 67,30; H, 6,19; N, 6,04; Encontra- do: C, 67,35; H, 5,91; N, 6,16. Esquema 360
[003431] Preparação de ácido 2-(5-acetamido-2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (360c)
[003432] Etapa 1: Preparação de 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (360a)
[003433] O composto 360a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 224 a partir de 2-(5-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (208b) (0,3 g, 0,505 mmol) em tolueno anidro (3 ml) usando acetamida (0,05 g, 0,86 mmol), Cs2CO3 (0,17 g, 0,517 mmol), diciclo-hexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X- PHOS) (0,02 g, 0,03 mmol), Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,03 mmol) e aqueci- mento num micro-ondas a 120°C por 90 min. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com EtOAc em hexano a partir de 0 a 50%], 2-(5-acetamido- 2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (360a) (0,01 g, 11% de rendimento) como um xarope laranja; MS (ES+): 459,2 (M-Boc+1), 581,2 (M+Na); MS (ES-): 557,2 (M-1).
[003434] Etapa 2: Preparação de 2-(5-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (360b)
[003435] O composto 360b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(5-acetamido-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (360a) (0,04 g, 0,07 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,11 ml, 1,36 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (360b) (0,03 g, 100% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 459,2 (M+1); MS (ES-): 457,1 (M-
1).
[003436] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (360c)
[003437] O composto 360c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(5-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (360b) (0,03 g, 0,07 mmol) em THF (4 ml) e metanol (4 ml) usando hi- dróxido de lítio hidratado (0,02 g, 0,41 mmol) em água (1 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (30g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(5-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (360c) (0,01 g, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,32 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 3H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,19 - 4,10 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,99 (s, 3H); MS (ES+): 445,1 (M+1), 889,3 (2M+1); MS (ES-): 443,1 (M-1), 887,3 (2M-1). Esquema 361
[003438] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(hidroximetil)fenil)acético (361c)
[003439] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (hidroximetil)fenil)acetato de etila (361a)
[003440] O composto 361a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 236 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (0,05 g, 0,084 mmol) em DMF (4 ml) usando (tributilestanil)metanol (0,04 g, 0,13 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,02 g, 0,02 mmol) e aquecimento a 120°C por 1 h num micro-ondas. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 12 g, eluindo com MeOH em DCM a partir de 0 a 60%), 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-(hidroximetil)fenil)acetato de etila (361a) (0,03 g, 65% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 446,2 (M-Boc+1), 568,2 (M+Na); MS (ES-): 544,2 (M-1).
[003441] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(hidroximetil)fenil)acetato de etila (361b)
[003442] O composto 361b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (hidroximetil)fenil)acetato de etila (361a) (0,09 g, 0,17 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,25 ml, 3,30 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2- (2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (hidroximetil)fenil)acetato de etila (361b) (0,07 g, 100% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 446,2 (M+1); MS (ES-): 444,1 (M- 1).
[003443] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(hidroximetil)fenil)acético (361c)
[003444] O composto 361c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(hidroximetil)fenil)acetato de etila (361b) (73 mg, 0,16 mmol) em THF/metanol (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (83 mg, 1,97 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(hidroximetil)fenil)acético (361c) (0,03 g, 42% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54
(dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,21 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); MS (ES+): 418,2 (M+1), 835,3 (2M+1); MS (ES-): 416,1 (M-1); Análise calculada para: C25H23NO5,1HCl,1,25H2O: C, 63,02; H, 5,61; Cl, 7,44; N, 2,94; Encontrado: C, 63,16; H, 5,35; Cl, 7,63; N, 3,00. Esquema 362
[003445] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (362e)
[003446] Etapa 1: Preparação de ácido 1-benzil-4-bromo-1H-indol-6- carboxílico (362a)
[003447] O composto 362a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 40 a partir de 4-bromo-1H- indol-6-carboxilato de metila (109a) (2 g, 7,87 mmol) em DMF (25 ml) usando NaH (60% em óleo mineral) (0,94 g, 23,61 mmol) e (bromome- til)benzeno (1,40 ml, 11,81 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], ácido 1-benzil-4-bromo-1H-indol-6- carboxílico (362a) (2,5 g, 96% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 8,10 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H);
MS (ES+): 331,0 e 333,0 (M+1); MS (ES-): 329,0 e 331,0 (M-1).
[003448] Etapa 2: Preparação de (1-benzil-4-bromo-1H-indol-6- il)metanol (362b)
[003449] O composto 362b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 1-benzil-4- bromo-1H-indol-6-carboxílico (362a) (2 g, 6,06 mmol) usando N- metilmorfolina (0,80 ml, 7,27 mmol) em THF (50 ml), cloroformato de isobutila (0,955 ml, 7,27 mmol) e NaBH4 (0,69 g, 18,17 mmol) em água (0,8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 100%], (1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metanol (362b) (1,58 g, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 4H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,43 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,24 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H). MS (ES+): 339,1 e 341,0 (M+Na); MS (ES-): 314,0 e 316,1 (M-1).
[003450] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((1-benzil-4-bromo-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (362c)
[003451] O composto 362c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (1-benzil-4- bromo-1H-indol-6-il)metanol (362b) (1 g, 3,16 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (1,08 g, 4,11 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,74 g, 4,11 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,51 g, 4,11 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 50%], 2-(2-((1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (362c) (0,28 g, 18% de rendimento) como um óleo branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,16 (m, 8H), 7,03 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 6,90
(td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 478,1 e 480,0 (M+1).
[003452] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- benzil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (362d)
[003453] O composto 362d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((1-benzil-4- bromo-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (362c) (0,27 g, 0,56 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (0,16 g, 0,85 mmol), K2CO3 (0,23 g, 1,69 mmol) em água (2 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,06 g, 0,09 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 20%] seguida por purificação duas vezes por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (362d) (0,17 g, 58% de ren- dimento) como um sólido branco; MS (ES+) 505,2 (M+1); 527,2 (M+Na).
[003454] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-benzil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (362e)
[003455] O composto 362e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (362d) (0,16 g, 0,32 mmol) em THF/MeOH (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,11 g, 2,54 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-
1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (362e) (0,04 g, 25% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 12,2, 7,7, 2,4 Hz, 3H), 7,60 - 7,45 (m, 2H), 7,36 - 7,15 (m, 8H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 953,4 (2M+1); MS (ES-) : 475,2 (M-1); Análise calculada para: C31H28N2O3,1,25HCl,1,25H2O. C, 68,36; H, 5,88; N, 5,14; Encontrado: C, 68,57; H, 6,00; N, 5,22. Esquema 363
[003456] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (363b)
[003457] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (363a)
[003458] O composto 363a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (260e) (200mg, 0,491 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (125 mg, 0,610 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (52 mg, 0,074 mmol), carbonato de potássio (204 mg, 1,473 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (363a) (179mg, 81% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,18 (m, 4H), 7,13 - 6,97 (m, 2H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,63, -121,77. MS (ES+): 452,1 (M+1).
[003459] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (363b)
[003460] O composto 363b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (363a) (175mg, 0,388 mmol) em MeOH (5,5 ml), THF (5,5 ml) usando hidróxido de lítio 1 N (1,163 ml, 1,163 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridra- to de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (363b) (120mg, 73% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 19 2H), 4,18 (s, 2H), 3,55 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO) δ - 112,98, -118,38. MS (ES+): 424,1 (M+1); (ES-): 422,1 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4.HCl.0,5H2O: C, 61,48; H, 4,51; Cl, 7,56; N, 2,99; Encontrado: C, 61,67; H, 4,54; Cl, 7,38; N, 2,98. Esquema 364
[003461] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (364d)
[003462] Etapa 1: Preparação de 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (364a)
[003463] O composto 364a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (260e) (1,5 g, 3,68 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (1,403 g, 5,53 mmol), ace- tato de potássio (1,084 g, 11,05 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,301 g, 0,368 mmol) em dioxano anidro (50 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 40%], 2-(4-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (364a) (1,44 g, 86% de rendimento) co- mo um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,67.
[003464] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de etila (364b)
[003465] O composto 364b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (364a) (300mg, 0,660 mmol) em dioxano (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (175 mg, 0,660 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (70 mg, 0,099 mmol) e uma solução de K2CO3 (274 mg, 1,981 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (364b) (355mg, 97% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,93 - 5,75 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 19 2H), 1,11 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,59, -128,04. MS (ES+): 557,2 (M+1).
[003466] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (364c)
[003467] O composto 364c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-
il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (364b) (355mg, 0,638 mmol) em metanol (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,478 ml, 1,913 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 30 min. Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de etila (364c) (270mg, 94% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ES+): 453,1 (M+1).
[003468] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (364d)
[003469] O composto 364d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (364c) (270mg, 0,597 mmol) em MeOH (10 ml), THF (10 ml) usando hidróxido de lítio de 1 N (3,58 ml, 3,58 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (364d) (94mg, 0,221 mmol, 37,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 3,56 (s, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -112,95, -128,35. MS (ES+): 425,1 (M+1); (ES-): 423,1 (M-1); Análise calculada para C23H18F2N2O4.HCl,0,5H2O: C, 58,79; H, 4,29; Cl, 7,55; N, 5,96; Encontrado: C, 58,94; H, 4,24; Cl, 7,91; N 6,17. Esquema 365
[003470] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (365f)
[003471] Etapa 1: Preparação de N-((4-cloropiridin-2-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (365b)
[003472] composto 365b foi preparado de acordo com o procedimen- to relatado na etapa 1 do esquema 220 a partir de 4- cloropicolinaldeído (365a) (15 g, 106 mmol) em DCM (100 ml) usando Cs2CO3 (51,8 g, 159 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (14,77 g, 122 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização,N-((4-cloropiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365b) (25,9 g, 106 mmol, 100% de rendimento), que foi usada como tal na etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,3, 2,1 Hz, 1H), 1,22 (s, 9H).
[003473] Etapa 2: Preparação de (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (365c)
[003474] O composto 365c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 220 a partir de N-((4- cloropiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (365b) (18,5 g, 76 mmol) em metanol (300 ml) usando NaBH4 (2,86 g, 76 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [gel de sílica (120 g), eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos], (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (365c) (15,7 g, 84%) como um sólido bran- co. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 5,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 2H), 1,16 (s, 9H); Rotação óp- tica [α]D = +45,4 (0,81, MeOH)
[003475] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (365d)
[003476] O composto 365d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (364a) (300mg, 0,660 mmol) em dioxano (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (163 mg, 0,660 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (70 mg, 0,099 mmol) e uma solução de K2CO3 (274 mg, 1,981 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 40%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (365d) (355mg, 100% de rendi-
mento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,40 - 4,33 (m, 2H), 3,93 - 3,87 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,07 (s, 9H), 19 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,62. MS (ES+): 539,2 (M+1).
[003477] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (365e)
[003478] O composto 365e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (365d) (355mg, 0,659 mmol) em metanol (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,494 ml, 1,977 mmol) e agita- ção à temperatura ambiente por 30 min. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (365e) (270mg, 94% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado como tal na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. MS (ES+): 435,1 (M+1).
[003479] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (365f)
[003480] O composto 365f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (365e) (270 mg, 0,621 mmol) em MeOH (12 ml), THF (12 ml) usando hidróxido de lítio 1 N (2,486 ml, 2,486 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (365f) (162 mg, 64% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 3H, permutável com D2O), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,4 Hz, 19 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,92; MS (ES+): 407,1 (M+1); (ES-): 405,1 (M-1); Análise calculada para C23H19FN2O4.1,35HCl.1,25H2O: C, 57,77; H, 4,82; Cl, 10,01; N, 5,86; Encontrado: C, 57,46; H, 4,74; Cl, 10,18; N, 5,81. Esquema 366
[003481] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (366d)
[003482] Etapa 1: Preparação de 2-(4-metil-2-((1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (366a)
[003483] O composto 366a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo-
1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (358a) (1,05 g, 2,52 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,96 g, 3,78 mmol), acetato de potássio (0,74 g, 7,57 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,309 g, 0,378 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexanos de 0 a 10%], 2-(4- metil-2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (366a) (450 mg, 39% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,17 (s, 12H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 464,3 (M+1); MS (ES+): 486,2 (M+Na).
[003484] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (366b)
[003485] O composto 366b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metil-2-((1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (366a) (200 mg, 0,432 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (137 mg, 0,518 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (45 mg, 0,065 mmol) e uma solução de K2CO3 (179 mg, 1,295 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-
1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (366b) (240 mg, 98% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,44 - 4,37 (m, 2H), 4,10 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 566,3 (M+1).
[003486] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (366c)
[003487] O composto 366c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (366b) (240 mg, 0,42 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,32 ml, 1,27 mmol) e agita- ção à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (366c) (40 mg, 20% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 462,2 (M+1).
[003488] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (366d)
[003489] O composto 366d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (366c) (40 mg, 0,09 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando hidróxido de lítio hidratado (29 mg, 0,69 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com água em acetonitrila de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (366d) (23 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,96 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,28 (s, 19 3H).; RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -130,86; MS (ES+): 434,2 (M+1); MS (ES-): 432,1 (M-1); Análise calculada para: C25H24FN3O3,1,75H2O. C, 64,57; H, 5,96; N, 9,04; Encontrado: C, 64,56; H, 5,62; N, 9,09. Esquema 367
[003490] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (367c)
[003491] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (367a)
[003492] O composto 367a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metil-2-((1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (366a) (230 mg, 0,50 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (147 mg, 0,60 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (52 mg, 0,07 mmol) e uma solução de K2CO3 (206 mg, 1,49 mmol) em água (1,0 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (367a) (266 mg, 98% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 - 8,53 (m, 1H), 8,48 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,36 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,16 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 548,3 (M+1).
[003493] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (367b)
[003494] O composto 367b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (367a) (266 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,36 ml, 1,46 mmol) e agita- ção à temperatura ambiente por 2 h. Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-
1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (367b) (40 mg, 19% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 444,2 (M+1).
[003495] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (367c)
[003496] O composto 367c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (367b) (40 mg, 0,09 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usan- do hidróxido de lítio hidratado (30 mg, 0,72 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com água em acetonitrila de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (367c) (26 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,25 (s, 3H); MS (ES+): 416,2 (M+1); MS (ES-): 414,1 (M-1); Análise calculada para: C25H25N3O3,2H2O. C, 66,50; H, 6,47; N, 9,31; Encontrado: C, 66,95; H, 6,10; N, 9,21. Esquema 368
[003497] Preparação de (2S,4R)-1-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida (368c)
[003498] Etapa 1: Preparação de 3-(5-(2-((2S,4R)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (368b)
[003499] O composto 368b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido 2-(7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (273d) (50 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 ml) usando (2S,4R)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (368a) (43,2 mg, 0,16 mmol; preparada de acordo com o procedimento relatado por Altmann, Eva et al; no Pedido Internacional PCT 2012093101, 12 de julho de 2012), DIPEA (0,09 ml, 0,52 mmol) e HATU (74,8 mg, 0,20 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (24 g), eluindo com 0 a 50% de DMA80/DCM], 3-(5-(2- ((2S,4R)-2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2- oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (368b) (60 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 538,1 e 540,1 (M-Boc+1), 660,3 (M+Na); MS (ES-): 636,2 e 638,3 (M-1).
[003500] Etapa 2: Preparação de (2S,4R)-1-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida (368c)
[003501] O composto 368c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-(5-(2-((2S,4R)- 2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2- oxoetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (368b) (60 mg, 0,09 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,15 ml, 1,88 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de (2S,4R)-1-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida (368c) (35 mg, 69% de rendimento)
como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 e 8,72 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 3H), 8,06 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 6,3, 5,5, 3,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 3H), 7,49 - 7,27 (m, 3H), 7,19 - 6,96 (m, 2H), 5,53 - 5,15 (m, 1H), 4,52 - 4,24 (m, 3H), 4,24 - 3,94 (m, 3H), 3,93 - 3,63 (m, 3H), 2,75 - 2,53 (m, 1H), 2,46 - 1,85 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121,47; MS (ES+): 538,2 (M+1); Análise calculada para: C29H26ClF2N3O3.HCl,1,5H2O. C, 57,91; H, 5,03; Cl, 11,79; N, 6,99; En- contrado: C, 57,74; H, 5,08; Cl, 11,94; N, 7,07. Esquema 369
O OH OH OMs Cl O
O O O MsCl,TEA O
N O DCM BocHN BocHN BocHN NaBH4 273d 369a 369b
O N H HN
F N N 277c O O Cl O HN O TFA HN K2CO3 BocHN H2N
DMF F F 369c 369d Cl Cl
[003502] Preparação de (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran- 5-il)etil)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (369d)
[003503] Etapa 1: Preparação de 3-(5-(2-hidroxietil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato terc-butila (369a)
[003504] O composto 369a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 2-(7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acético (273d) (0,2 g, 0,52 mmol) usando N-metilmorfolina (0,07 ml, 0,63 mmol) em THF (8 ml), cloroformato de isobutila (0,08 ml, 0,63 mmol) e NaBH4 (0,06 g, 1,57 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), elu- indo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 100%], 3-(5-(2-
hidroxietil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (369a) (0,12 g, 62% de rendimento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 9,5, 1,7 Hz, 2H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,67 (td, J = 7,0, 5,1 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 390,2 (M+Na).
[003505] Etapa 2: Preparação de metanossulfonato de 2-(7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)etila (369b)
[003506] A uma solução agitada de 3-(5-(2-hidroxietil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (369a) (110 mg, 0,30 mmol) em DCM (3 ml), foi adicionado a 0°C cloreto de metano sulfonila (0,03 ml, 0,33 mmol), trietilamina (0,063 ml, 0,449 mmol) e agitado a 0°C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtO- Ac/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 100%] para gerar metanossulfonato de 2-(7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)etila (369b) (116 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 468,10 (M+Na)
[003507] Etapa 3: Preparação de 3-(5-(2-(2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)etil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (369c)
[003508] O composto 369c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de metanossulfo- nato de 2-(7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-
il)etila (369b) (110 mg, 0,29 mmol) usando (S)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277c) (146 mg, 0,57 mmol), K2CO3 (118 mg, 0,86 mmol) em DMF (2 ml) e agitação a 65°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 3-(5-(2-(2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidin-1- il)etil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (369c) (35 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 606,3 e 608,3 (M+1); MS (ES-): 640,3 e 642,2 (M+Cl).
[003509] Etapa 4: Preparação de (S)-1-(2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)etil)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (369d)
[003510] O composto 369d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-(5-(2-(2-((3- cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)etil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (369c) (30 mg, 0,05 mmol) em DCM (5 ml) usando TFA (0,08 ml, 0,99 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)etil)- N-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (369d) (9 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,48 (s, 3H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 5H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 - 3,62 (m, 1H), 3,62 - 3,43 (m, 2H), 3,15 - 2,98 (m, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 1H), 19 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,07; MS (ES+): 506,2, 508,2 (M+1). Esquema 370
[003511] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acético (370f)
[003512] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-carbaldeído (370b)
[003513] O composto 370b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (1,053 g, 3,63 mmol) usando 2- hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-carbaldeído (370a) (0,72 g, 3,63 mmol; número CAS 14562-10-8), K2CO3 (1,506 g, 10,90 mmol) em DMF (20 ml) e agi- tação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0-5% acetato de etila em hexanos), 2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-carbaldeído (370b) (1,38 g, 93% de rendimen- to) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (ddt, J = 9,4, 7,6, 1,4 Hz, 2H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,38 (m, 4H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H); MS (ES+): 429/431 (M+Na).
[003514] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-(((3-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)-[1,1’-bifenil]-2-il)óxi)metil)benzofurano (370c)
[003515] O composto 370c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-carbaldeído (370b) (2 g, 5,01 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (0,674 g, 5,42 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%, 0,765 ml, 1,694 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), 7-bromo-5-(((3-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-[1,1’-bifenil]-2-il)óxi)metil)benzofurano (370c) (1,06 g, 61% de rendimento) como um óleo opaco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 7,7, 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,53 - 7,42 (m, 4H), 7,36 (td, J = 7,7, 0,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,62 - 4,39 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (ES+): 513/515 (M+1).
[003516] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetato de etila (370d)
[003517] O composto 370d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-(((3- (2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-[1,1’-bifenil]-2-il)óxi)metil)benzofurano (370c) (1,06 g, 2,064 mmol) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 2,58 ml, 10,32 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila e hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3- il)acetato de etila (370d) (0,59 g, 61% de rendimento) como um óleo opaco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,40 (m, 3H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,12 (t, J = 7,1, 0,7 Hz, 3H); MS (ES+): 465/467 (M+1).
[003518] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetato de etila (370e)
[003519] O composto 370e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetato de etila (370d) (100 mg, 0,215 mmol) em dioxano (4 ml) água (1 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (60 mg, 0,322 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (15,08 mg, 0,021 mmol), K2CO3 aquoso 3,3 M (0,195 ml, 0,645 mmol) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetato de etila (370e) (74 mg, 70% de rendimento) como um óleo incolor trans- parente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 8,2, 1,8 Hz, 3H), 7,49 (ddd, J = 10,8, 6,6, 3,1 Hz, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 6,0, 4,3, 2,4 Hz, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 3H); MS (ES+): 492 (M+1).
[003520] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acético (370f)
[003521] O composto 370f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetato de etila (370e) (74 mg, 0,151 mmol) em MeOH (3mL), usando uma solu- ção aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,376 ml, 0,753 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a
60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)acético (370f) (57 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco após liofilização. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 4H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,70 (s, 2H). pureza HPLC: 99,4%; MS (ES+): 464 (M+1), (ES-): 462 (M-1); análise calculada para C30H25NO4•HCl•1,25H2O: C, 68,96; H, 5,50; Cl, 6,79; N, 2,68; Encon- trado: C, 69,01; H, 5,56; Cl, 6,94; N, 2,82. Esquema 371
[003522] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (371c)
[003523] Etapa 1: Preparação de 2-(4-etil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (371a)
[003524] O composto 371a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-
bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (315d) (0,51 g, 1,222 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,466 g, 1,833 mmol), ace- tato de potássio (0,360 g, 3,67 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,1 g, 0,122 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogê- nio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e pu- rificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluin- do com EtOAc em hexanos de 0 a 10%], 2-(4-etil-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (371a) (0,45 g, 79% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,3, 0,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,19 (t, 3H), 1,05 (t, 3H); MS (ES+): 487 (M+Na).
[003525] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (371b)
[003526] O composto 371b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-etil-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (371a) (209 mg, 0,45 mmol) em dioxano (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (96 mg, 0,675 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (31,6 mg, 0,045 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,409 ml, 1,35 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0 a 8% de MeOH em DCM], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (371b) (38 mg) como um óleo amarelo-pálido, que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+):
445 (M+1).
[003527] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (371c)
[003528] O composto 371c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (371b) (38 mg, 0,085 mmol) em MeOH (3 ml), THF (4 ml) usando LiOH aquoso 2,0 M (0,214 ml, 0,427 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com água em acetonitrila de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (371c) (14 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,62 - 8,34 (m, 3H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,31 (q, J = 5,7, 5,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,59 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ES+): 417 (M+1), (ES-): 415 (M-1). Esquema 372
[003529] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1- metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (372c)
[003530] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-(((1-metil-1H- pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (372a)
[003531] O composto 372a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 279 a partir de 2-(2-((2-formil- 7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (200 mg, 0,431 mmol) em etanol (5 ml) usando 1-metil-1H-pirazol-3-amina (46,0 mg, 0,474 mmol), boro-hidreto de sódio (32,6 mg, 0,862 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 25 g, eluindo com DMA80 em DCM), 2-(2-((7-iodo-2- (((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (372a) (165 mg, 70% de rendimento) como um sólido marrom; MS (ES+): 546,1 (M+1).
[003532] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1- metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (372b)
[003533] O composto 372b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (372a) (160 mg, 0,293 mmol) em dioxa- no (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (88 mg, 0,469 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (31 mg, 0,044 mmol) e uma solução de K2CO3 (122 mg, 0,880 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1- metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (372b) (45 mg, 29% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (dt, J
= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,78 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 525,2 (M+1).
[003534] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (372c)
[003535] O composto 372c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (372b) (45 mg, 0,086 mmol) em THF/MeOH (2,5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (7 mg, 0,257 mmol) em água (0,5 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1- metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (372c) (30 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (tt, J = 4,9, 4,1, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (q, J = 2,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); MS (ES+): 497,2 (M+1), (ES-): 495,2 (M-1); Análise calcu- lada para C29H27ClFN3O3.HCl,1,5H2O: C, 59,70; H, 5,36; Cl, 12,15; N, 7,20; Encontrado C, 59,62; H, 5,25; Cl, 11,96; N, 7,15. Esquema 373
[003536] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (373b)
[003537] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (373a)
[003538] O composto 373a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (227c) (420 mg, 1,031 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (244 mg, 1,186 mmol), uma solução de K2CO3 (428 mg, 3,09 mmol) em água (2 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (109 mg, 0,155 mmol) e aquecimento a 100°C por 7 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (373a) (342 mg, 74% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 0,99 (t, 19 J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,69, -121,98; MS (ES+): 452,2 (M+1).
[003539] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (373b)
[003540] O composto 373b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3-
(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (373a) (330 mg, 0,731 mmol) em MeOH/THF (2/10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (70,0 mg, 2,92 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (150g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (373b) (210 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 19 3,58 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,58, -118,50; MS (ES+) 420,10 (M+1), (ES-) 418,10 (M-1); MS (ES+): 424,10 (M+1), (ES-): 422,10 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4.HCl,0,75H2O: C, 60,89; H, 4,58; Cl, 7,49; N, 2,96; Encontrado; C, 60,82; H, 4,55; Cl, 7,19; N, 2,98. Esquema 374
[003541] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (374f)
[003542] Etapa 1: Preparação de 7-iodo-2-fenilbenzofuran-5- carboxilato de metila (374a)
[003543] O composto 374a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 55, a partir de 4-hidróxi-3,5- diiodobenzoato de metila (55a) (6 g, 14,85 mmol) em puridina (20 ml) usando etinilbenzeno (1,52 g, 14,85 mmol) e óxido de cobre(I) (1,06 g, 7,43 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexanos), 7-iodo-2-fenilbenzofuran-5-carboxilato de metila (374a) (1,6 g, 57%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,61 - 7,41 (m, 3H), 3,89 (s, 3H).
[003544] Etapa 2: Preparação de ácido 7-iodo-2-fenilbenzofuran-5- carboxílico (374b)
[003545] O composto 374b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 7-iodo-2- fenilbenzofuran-5-carboxilato de metila (374a) (1,6 g, 4,23 mmol) em THF (10 ml) MeOH (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (355 g, 8,46 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção, ácido 7-iodo-2-fenilbenzofuran-5-carboxílico (374b) (1,4 g, 91%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 3H).
[003546] Etapa 3: Preparação de (7-iodo-2-fenilbenzofuran-5- il)metanol (374c)
[003547] O composto 374c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 ácido 7-iodo-2- fenilbenzofuran-5-carboxílico (374b) (1,4 g, 3,84 mmol) usando N- metilmorfolina (0,466 g, 4,61 mmol) em THF (50 ml), cloroformato de isobutila (0,63 g, 4,61 mmol) e NaBH4 (0,436 g, 11,53 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e cristalização a partir de acetato de etila, (7-iodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metanol (374c) (1,04 g, 77%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 5H), 4,52 (s, 2H).
[003548] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-fenilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (374d)
[003549] O composto 374d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-iodo-2- fenilbenzofuran-5-il)metanol (374c) (0,3 g, 0,857 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,247 g, 0,942 mmol), 2-(2-hidroxifenil) ace- tato de etila (23b) (0,170 g, 0,942 mmol) e bis(4-clorobenzil)diazeno- 1,2-dicarboxilato (DCAD, 0,346 g, 0,942 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 10%), 2-(2-((7- iodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (374d) (0,206 g, 47% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 - 7,90 (m, 1H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 535 (M+23), (ES-): 511 (M-1).
[003550] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (374e)
[003551] O composto 374e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (374d) (200 mg, 0,390 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (80 mg, 0,429 mmol), uma solução de
K2CO3 (162 mg, 1,171 mmol) em água ( ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (27 mg, 0,039 mmol) e aquecimento a 100°C por 8 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com me- tanol em DCM de 0 a 4%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (374e) (146 mg) como um óleo incolor; MS (ES+) 492 (M+1).
[003552] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (374f)
[003553] O composto 374f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (374e) (146 mg, da etapa 5) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando hi- dróxido de sódio (47 mg, 1,171 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 100 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acético (374f) (115 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 4H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); MS (ES+): 464 (M+1), (ES-): 462 (M-1). Esquema 375
[003554] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (375c)
[003555] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-etilfenil)acetato de etila (375a)
[003556] O composto 375a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-etil-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (371a) (224 mg, 0,482 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (192 mg, 0,724 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (34 mg, 0,048 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,439 ml, 1,447 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 4%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (375a) (189 mg)
como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 567 (M+1).
[003557] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (375b)
[003558] O composto 375b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (375a) (189 mg, 0,334 mmol) em dioxano (4 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,250 ml, 1,001 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-etilfenil)acetato de etila (375b), que foi usado como tal sem purifica- ção na etapa seguinte; MS (ES+): 463 (M+1).
[003559] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (375c)
[003560] O composto 375c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acetato de etila (375b) (da etapa 2) em MeOH (3 ml) usando LiOH aquoso 2,0 M (0,649 ml, 1,297 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com água em acetonitrila de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acético (375c) (26 mg, 23% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido após liofilização. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 19 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,37;
MS (ES+): 435 (M+1), (ES-): 433 (M-1); Análise calculada para C25H23FN2O4•1,35HCl•1,75H2O: C, 58,28; H, 5,45; Cl, 9,29; N, 5,44; Encontrado: C, 58,38; H, 5,16; Cl, 9,38; N, 5,40. Esquema 376
[003561] Preparação de 7-(3-(aminometil)fenil)-N-((TRANS)-2-((3- cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)benzofuran-5-carboxamida (376e)
[003562] Etapa 1: Preparação de ((TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (376b)
[003563] O composto 376b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido (TRANS)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico (376a) (0,46 g, 2,006 mmol; número CAS 245115-25-7) em DCM (10 ml) usando (3- cloro-2-fluorofenil)metanamina (0,336 g, 2,107 mmol), DIPEA (1,051 ml, 6,02 mmol) e HATU (0,915 g, 2,408 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexano), ((TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (376b) como um óleo opaco; MS (ES+): 371/373 (M+1).
[003564] Etapa 2: Preparação de (TRANS)-2-amino-N-(3-cloro-2-
fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (376c)
[003565] O composto 376c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de ((TRANS)-2- ((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (376b) (da etapa 1) em metanol (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 10,03 ml, 40,1 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM), (TRANS)-2-amino-N-(3- cloro-2-fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (376c) (60 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 3H), 7,49 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 4,35 (qd, J = 15,2, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 7,4, 5,7 Hz, 1H), 2,91 - 2,76 (m, 1H), 2,08 (td, J = 11,5, 9,9, 4,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 4H); MS (ES+): 271/273 (M+1).
[003566] Etapa 3: Preparação de 7-bromo-N-((TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)benzofuran-5-carboxamida (376d)
[003567] O composto 376d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de (TRANS)-2- amino-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)ciclopentanocarboxamida (376c) (60 mg, 0,222 mmol) em DCM (10 ml) usando ácido 7-bromobenzofuran-5- carboxílico (15a) (59 mg, 0,244 mmol), DIPEA (0,116 ml, 0,665 mmol) e HATU (101 mg, 0,266 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexano), 7-bromo-N-((TRANS)-2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)benzofuran-5-carboxamida (376d) (90 mg, 82% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 6,0, 1,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,02 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,19 (m, 3H), 2,76 (td, J =
7,7, 5,2 Hz, 1H), 2,09 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,55 (m, 4H); MS (ES+): 493/495 (M+1); (ES-): 491/493 (M-1).
[003568] Etapa 4: Preparação de 7-(3-(aminometil)fenil)-N- ((TRANS)-2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)benzofuran- 5-carboxamida (376e)
[003569] O composto 376e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de -bromo-N- ((TRANS)-2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)benzofuran- 5-carboxamida (376d) (77 mg, 0,156 mmol) em dioxano (2 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (32 mg, 0,172 mmol), uma solução de K2CO3 (65 mg, 0,468 mmol) em água (1 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (11 mg, 0,016 mmol) e aqueci- mento a 100°C sob uma atmosfera de argônio por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de 7-(3-(aminometil)fenil)-N- ((TRANS)-2-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)ciclopentil)benzofuran- 5-carboxamida (376e) (62 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,37 (ddd, J = 8,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,22 (m, 3H), 4,16 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,90 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 2,12 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,52 (m, 4H).; MS (ES+): 520/522 (M+1), (ES-): 518/520; Análise calculada para C29H27ClFN3O3•HCl•1,5H2O: C, 59,70; H, 5,36; Cl, 12,15; N, 7,20; En- contrado: C, 59,38; H, 5,09; Cl, 12,20; N, 7,13. Esquema 377
[003570] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- benzilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (377e)
[003571] Etapa 1: Preparação de 2-benzil-7-bromobenzofuran-5- carboxilato de metila (377a)
[003572] O composto 377a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 55 a partir de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzoato de metila (84a) (2,0 g, 6,45 mmol) em puridina (17 ml) usando prop-2-in-1-ilbenzeno (0,825 g, 7,10 mmol) e óxido de cobre(I) (0,462 g, 3,23 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 3% de EtOAc em hexanos), 2-benzil-7-bromobenzofuran-5-carboxilato de metila (377a) (0,93 g, 42% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,43 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H); MS (ES+): 345/347 (M+1).
[003573] Etapa 2: Preparação de (2-benzil-7-bromobenzofuran-5- il)metanol (377b)
[003574] O composto 377b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 212 a partir de 2-benzil-7- bromobenzofuran-5-carboxilato de metila (377a) (0,93 g, 2,69 mmol) em DCM (10 ml) usando DIBAL-H 1 M em DCM (6,74 ml, 6,74 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), (2- benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metanol (377b) (0,73 g, 85% de rendi- mento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,26 (m, 8H), 6,34 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 1,1 Hz, 2H); MS (ES+): 339/341 (M+Na).
[003575] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-benzil-7-bromobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (377c)
[003576] O composto 377c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (2-benzil-7- bromobenzofuran-5-il)metanol (377b) (0,73 g, 2,302 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (0,905 g, 3,45 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,622 g, 3,45 mmol) e bis(4-clorobenzil)diazeno- 1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,268 g, 3,45 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 10%), 2-(2-((2-benzil-7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (377c) (0,81 g, 73% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 7H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 501/503 (M+Na), (ES-): 477/479 (M-1).
[003577] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- benzilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (377d)
[003578] O composto 377d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-benzil-7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (377c) (85 mg, 0,177 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (37 mg, 0,195 mmol), uma solução de K2CO3 (74 mg, 0,532 mmol) em água (1 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (13 mg, 0,018 mmol) e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 6%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- benzilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (377d) (48 mg) como um óleo incolor; MS (ES+): 506 (M+1).
[003579] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-benzilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (377e)
[003580] O composto 377e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (377d) (48 mg, da etapa 4) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando hi- dróxido de sódio (22 mg, 0,532 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 100 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- benzilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (377e) (41 mg, 48% de ren- dimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 3H), 7,35 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 6,89 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 478 (M+1), (ES-): 476 (M-1); Análise calculada para C31H27NO4•HCl•H2O: C, 69,98; H, 5,68; N, 2,63; Cl, 6,66; Encon- trado: C, 69,81; H, 5,33; N, 2,65; Cl, 7,01. Esquema 378
[003581] Preparação de ácido 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)acético (378d)
[003582] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)amino)metil)fenil)acetato de metila (378a)
[003583] O composto 378a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 279 a partir de 3-(5- aminobenzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (217c) (104 mg, 0,307 mmol) em DCM (10 ml) usando 2-(2-formilfenil)acetato de metila (66 mg, 0,369 mmol; número CAS 63969-83-5) e boro-hidreto de sódio (58 mg, 1,537 mmol). Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)amino)metil)fenil)acetato de metila (378a) (117 mg) como um óleo incolor; MS (ES+) 501 (M+1).
[003584] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)(metil)amino)metil)fenil)acetato de metila (378b)
[003585] A uma solução de 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)amino)metil)fenil)acetato de metila (378a) (117 mg, da etapa 1 aci-
ma) em MeCN (10 ml), foi adicionado iodeto de metila (218 mg, 1,537 mmol), K2CO3 (85 mg, 0,615 mmol) e aquecido a 40°C por 48 h. A mis- tura de reação foi resfriada e evaporada até secar. O resíduo foi cole- tado em água (25 ml) e extraído com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (25 ml), salmoura (25 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi puri- ficado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano) para fornecer 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)(metil)amino)metil)fenil)acetato de metila (378b) (67 mg) como um óleo incolor; MS (ES+): 515 (M+1).
[003586] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)(metil)amino)metil)fenil)acético (378c)
[003587] O composto 378c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4, a partir de 2-(2-(((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)(metil)amino)metil)fenil)acetato de metila (378b) (67 mg, da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando NaOH (36,9 mg, 0,922 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)(metil)amino)metil)fenil)acético (378c), que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+): 501 (M+1), (ES-): 499 (M-1).
[003588] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)acético (378d)
[003589] O composto 378d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de ácido 2-(2-(((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)(metil)amino)metil)fenil)acético (378c) (da etapa 3) em dioxano (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,768 ml, 3,07 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O con- tendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)acético (378d) (50 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,11 (s, 3H); MS (ES+): 401 (M+1), (ES-): 399 (M-1). Esquema 379
[003590] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (379c)
[003591] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (379a)
[003592] O composto 379a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (343a) (141 mg, 0,299 mmol) em dioxano (5 ml) usando ((4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc- butila (123a) (150 mg, 0,449 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (32 mg, 0,045 mmol) e uma solução de K2CO3 (124 mg, 0,898 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (379a) (179 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro; MS (ES+): 599,3 (M+1).
[003593] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de metila (379b)
[003594] O composto 379b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (379a) (175 mg, 0,292 mmol) em metanol (6 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,6 ml, 2,4 mmol) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização, purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 80%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de a (379b) (91 mg, 64% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,81 - 6,67 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 19 3,46 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,07. MS (ES+): 485,1 (M+1).
[003595] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (379c)
[003596] O composto 379c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de metila (379b) (89 mg, 0,184 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada), THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (61 mg, 1,454 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (379c) (51 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 3H), 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 2,7 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 19 3,56 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -57,99. MS (ES+): 471,1 (M+1); MS(ES-): 469,1 (M-1); Análise calculada para C25H21F3N2O4.1,25HCl.1,5H2O: C, 55,29; H, 4,69; N, 5,16; Cl, 8,16; Encontrado: C, 55,20; H, 4,71; N, 5,20, Cl, 8,08. Esquema 380
[003597] Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2- trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (380e)
[003598] Etapa 1: Preparação de (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2- trifluoroetil)carbamato de (R)-terc-butila (380b)
[003599] A uma solução de cloridrato de (R)-1-(4-bromopiridin-2-il)- 2,2,2-trifluoroetanamina (380a) (200 mg, 0,686 mmol; número CAS 1213120-39-8) em DCM (10 ml), foi adicionado anidrido de Boc (449 mg, 2,058 mmol), Et3N (208 mg, 2,058 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi diluída com DCM (20 ml), lavada com H2O (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), seca, filtrada e concentrada a vá- cuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com metanol em DCM de 0 a 5%] para fornecer o produto (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)carbamato de (R)- terc-butila (380b) (120 mg, 49% de rendimento) como um óleo ama- relo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz,
1H), 5,53 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H); Rotação óptica [α]D = -65 (c = 0,04, MeOH).
[003600] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (380c)
[003601] O composto 380c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (134 mg, 0,307 mmol) em dioxano (4 ml) usando (1-(4- bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)carbamato de (R)-terc-butila (380b) (120 mg, 0,338 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (22 mg, 0,031 mmol) e uma solução de K2CO3 (127 mg, 0,922 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, elu- indo com 0 a 15% de EtOAc em hexano], 2-(2-((7-(2-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (380c) (97 mg, 54,0% de rendimen- to) como um óleo verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, 1H), 8,35 - 8,13 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 2H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 585 (M+1); Rotação óptica [α]D = - 40 (c = 0,015, MeOH).
[003602] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2- trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (380d)
[003603] O composto 380d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2-(1-
((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (380c) (97 mg, 0,166 mmol) em me- tanol (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,830 ml, 3,32 mmol) e agi- tação a 60°C por 1 h. Iso gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(1-amino- 2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)- etila (380d) (80 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 485 (M+1).
[003604] Etapa 4: Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(2-(1-amino- 2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (380e)
[003605] O composto 380e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(2-(1- amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (380d) (80 mg, da etapa 4 acima) em MeOH (4 ml), água (1 ml) usando NaOH aquoso 1 N (0,498 ml, 0,498 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido (R)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (380e) (65 mg, 86% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 5,84 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES+): 457 (M+1), (ES-): 455 (M-1); Análise calculada para C24H19F3N2O4•1,15HCl•2H2O: C, 53,94; H, 4,56; Cl, 7,63; N, 5,24; Encontrado: C, 53,97; H, 4,30; Cl, 7,96; N, 5,17; Rotação óptica [α]D = -2,62 (c = 0,305, MeOH). Esquema 381
[003606] Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2- trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (381e)
[003607] Etapa 1: Preparação de (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2- trifluoroetil)carbamato de (S)-terc-butila (381b)
[003608] O composto 381b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 380 a partir de cloridrato de (S)-1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (381a) (200 mg, 0,686 mmol; número CAS 1213859-26-7) em DCM (10 ml) usando anidrido de Boc (449 mg, 2,058 mmol), Et3N (208 mg, 2,058 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 0 a 5% de MeOH em DCM), (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2- trifluoroetil)carbamato de (S)-terc-butila (381b) (70 mg, 29% de rendi- mento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1H), 5,66 - 5,34 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); Rotação óptica [α]D = +36 (c = 0,05, MeOH).
[003609] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (381c)
[003610] O composto 381c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (80 mg, 0,183 mmol) em dioxano (4 ml) usando (1-(4- bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)carbamato de (S)-terc-butila (381b) (72 mg, 0,202 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (13 mg, 0,018 mmol) e uma solução de K2CO3 (76 mg, 0,550 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, elu- indo com 0 a 15% de EtOAc em hexano], 2-(2-((7-(2-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (381c) como um óleo espesso verde- pálido; MS (ES+): 585 (M+1).
[003611] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2- trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (381d)
[003612] O composto 381d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2-(1- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (381c) (da etapa 2) em metanol (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,458 ml, 1,834 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2- trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (381d) (20 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 485 (M+1).
[003613] Etapa 4: Preparação de ácido (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino- 2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (381e)
[003614] O composto 381e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(2-(1- amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (381d) (20 mg, da etapa 3 acima) em MeOH (4 ml), água (1 ml) usando NaOH (22,00 mg, 0,550 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido (S)-2-(2- ((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (381e) (15 mg, 18% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 3H, permutável com D2O), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 6,91 (td, J = 8,2, 7,7, 1,1 Hz, 2H), 5,94 - 5,80 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 457 (M+1), (ES-): 455 (M-1); Rotação óptica [α]D = +3,56 (c = 0,225, MeOH). Esquema 382
[003615] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-
metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (382h)
[003616] Etapa 1: Preparação de 3-acetil-5-bromo-4-(2-(terc-butóxi)- 2-oxoetóxi)benzoato de metila (382b)
[003617] Uma mistura de 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de me- tila (382a) (1,03 g, 3,77 mmol), 2-bromoacetato de terc-butila (1,1 g, 5,64 mmol; número CAS160753-84-4) e K2CO3 (1,26 g, 9,12 mmol) em acetona (30 ml) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mis- tura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o sólido foi re- movido por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 35%] para gerar 3-acetil-5- bromo-4-(2-(terc-butóxi)-2-oxoetóxi)benzoato de metila (382b) (1,39 g, 95% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
[003618] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-acetil-6-bromo-4- (metoxicarbonil)fenóxi)acético (382c)
[003619] O composto 382c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-acetil-5-bromo- 4-(2-(terc-butóxi)-2-oxoetóxi)benzoato de metila (382b) (1,38 g, 3,56 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (10,98 ml, 143 mmol). Isto gerou, após finalização e trituração de resíduo em hexanos, ácido 2-(2-acetil- 6-bromo-4-(metoxicarbonil)fenóxi)acético (382c) (1,18 g, 100% de ren- dimento) como um sólido cinza; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
[003620] Etapa 3: Preparação de 7-bromo-3-metilbenzofuran-5- carboxilato de metila (382d)
[003621] Uma mistura de ácido 2-(2-acetil-6-bromo-4- (metoxicarbonil)fenóxi)acético (382c) (1,1 g, 3,32 mmol) e NaOAc ani-
dro (1,090 g, 13,29 mmol) em Ac2O (25 ml, 265 mmol) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica(24 g), eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 35%] para proporcionar 7-bromo-3-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (382d) (424 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,27 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
[003622] Etapa 4: Preparação de (7-bromo-3-metilbenzofuran-5- il)metanol (382e)
[003623] O composto 382e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 7-bromo-3- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (382d) (420 mg, 1,561 mmol) em THF (15 ml) usando LiBH4 (1,8 ml, 7,20 mmol) e MeOH (0,27 ml, 6,67 mmol). Isto gerou, após finalização, (7-bromo-3-metilbenzofuran- 5-il)metanol (382e) (376 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,8, 0,7 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
[003624] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382f)
[003625] O composto 382f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-3- metilbenzofuran-5-il)metanol (382e) (370 mg, 1,535 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (443 mg, 1,688 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (332 mg, 1,842 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (620 mg, 1,688 mmol) em DCM
(5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382f) (299 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 14,1, 7,3, 1,7 Hz, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,22 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003626] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382g)
[003627] O composto 382g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382f) (157 mg, 0,389 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (88 mg, 0,584 mmol), K2CO3 (161 mg, 1,168 mmol) em água (0,5 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)(41 mg, 0,058 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382g) (167 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro. MS (ES+): 430,2 (M+1).
[003628] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (382h)
[003629] O composto 382h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382g) (163 mg, 0,38 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (70 mg, 1,668 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (382h) (78 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 2H), 7,34 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); MS (ES+): 402,2 (M+1); MS (ES-): 400,2 (M-1); Análise calculada para C25H23NO4.HCl.H2O: C, 65,86; H, 5,75; Cl, 7,78; N, 3,07; Encontrado: C, 66,12; H, 5,75; Cl, 7,61, N, 3,10. Esquema 383
[003630] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (383b)
[003631] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (383a)
[003632] O composto 383a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (382f) (139 mg, 0,345 mmol) em dioxano (5 ml) usando ácido 3-(aminometil)-2- fluorofenilborônico (56a) (106 mg, 0,517 mmol), K2CO3 (143 mg, 1,034 mmol) em água (0,5 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (36 mg, 0,052 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 45 min em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (383a) (154 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro. MS (ES+): 448,2 (M+1).
[003633] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (383b)
[003634] O composto 383b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (383a) (154 mg, 0,344 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (79 mg, 1,883 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (383b) (85 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 2H), 7,89 - 7,77 (m, 2H), 7,73 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,26 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,51; MS (ES+): 420,1 (M+1); MS (ES-): 418,1 (M-1); Análise calculada para C25H22FNO4.HCl.H2O: C, 63,36; H, 5,32; Cl, 7,48; N, 2,96; Encontrado: C, 63,51; H, 5,38; Cl, 7,79, N, 3,28. Esquema 384
[003635] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (384c)
[003636] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (384a)
[003637] O composto 384a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (594 mg, 2,424 mmol) em DCM (75 ml) usando trifenilfosfina (699 mg, 2,67 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acetato de etila (303d) (612 mg, 2,91 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 979 mg, 2,67 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (384a) (703 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 19 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -
124,53.
[003638] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (384b)
[003639] O composto 384b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (384a) (150 mg, 0,343 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (78 mg, 0,515 mmol), K2CO3 (142 mg, 1,029 mmol) em água (0,5 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)(36 mg, 0,051 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (384b) (109 mg, 69% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,86 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,43. MS (ES+): 464,2 (M+1).
[003640] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (384c)
[003641] O composto 384c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (384b) (105 mg, 0,227 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (38 mg, 0,906 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (384c) (79 mg, 80% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 8,91 - 8,18 (m, 3H), 8,18 - 8,01 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,52 - 6,34 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 19 4,05 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -124,69; MS (ES+): 436,1 (M+1); MS (ES-): 434,2 (M-1); Análise cal- culada para C25H22FNO5.HCl,0,25H2O: C, 63,03; H, 4,97; Cl, 7,44; N, 2,94; Encontrado: C, 63,25; H, 4,82; Cl, 7,19; N, 2,92. Esquema 385
[003642] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (385d)
[003643] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (385a)
[003644] O composto 385a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (384a)
(250 mg, 0,572 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (218 mg, 0,858 mmol), acetato de potássio (168 mg, 1,715 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (70 mg, 0,086 mmol) em dioxano anidro (6 ml) sob uma atmos- fera de argônio e aquecimento a 95°C de um dia para o outro. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2- ((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (385a) (189 mg, 68% de rendi- mento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,42 (s, 19 2H), 1,33 (s, 12H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,86.
[003645] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (385b)
[003646] O composto 385b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (385a) (185 mg, 0,382 mmol) em dioxano (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (121 mg, 0,458 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (40 mg, 0,057 mmol) e uma solução de K2CO3 (158 mg, 1,146 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (385b) (224 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 587,2 (M+1).
[003647] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (385c)
[003648] O composto 385c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (385b) (224 mg, 0,382 mmol) em MeOH (8 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,5 ml, 2,0 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1,5 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (385c) (79 mg, 43% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 483,1 (M+1).
[003649] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (385d)
[003650] O composto 385d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (385c) (75 mg, 0,155 mmol) em MeOH/THF (6 ml cada), usando hidróxido de lítio hidratado (50 mg, 1,192 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com água em acetoni- trila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (385d) (42 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 8,20
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 19 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121,26, -128,47. MS (ES+): 455,1 (M+1); MS(ES-): 453,1 (M-1); Análi- se calculada para C24H20F2N2O5.HCl.2,5H2O: C, 53,79; H, 4,89; Cl, 6,62; N, 5,23; Encontrado: C, 53,73; H, 4,77; Cl, 6,83; N, 5,37. Esquema 386
[003651] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (386c)
[003652] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386a)
[003653] O composto 386a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (0,98 g, 4,00 mmol) em DCM (35 ml) usando trifenilfosfina (1,154 g, 4,40 mmol), 2-(5-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (205a) (0,951 g, 4,80 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,615 g, 4,40 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (386a) (1,65 g, 97% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -123,58, -124,55.
[003654] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386b)
[003655] O composto 386b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386a) (150 mg, 0,353 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (80 mg, 0,529 mmol), K2CO3 (146 mg, 1,058 mmol) em água (0,5 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (37 mg, 0,053 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386b) (127 mg, 80% de rendi- mento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 6,7, 3,9, 2,1 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -123,74, -125,46. MS (ES+): 452,1 (M+1).
[003656] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (386c)
[003657] O composto 386c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386b) (123 mg, 0,272 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (60 mg, 1,430 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (386c) (103 mg, 89% de rendimento) como um sóli- do branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (dq, J = 7,3, 3,0, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,50 (s, 2H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO) δ -123,66, -124,66; MS (ES+): 424,1 (M+1); MS (ES-): 422,1 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4.HCl.H2O: C, 60,32; H, 4,64; Cl, 7,42; N, 2,93; Encontrado: C, 60,08; H, 4,80; Cl, 7,32; N, 2,96. Esquema 387
[003658] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (387b)
[003659] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (387a)
[003660] O composto 387a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386a) (156 mg, 0,367 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3-
(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (93 mg, 0,550 mmol), K2CO3 (152 mg, 1,101 mmol) em água (0,5 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (39 mg, 0,055 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (387a) (153 mg, 89% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 470,1 (M+1).
[003661] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (387b)
[003662] O composto 387b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (387a) (153 mg, 0,326 mmol) em MeOH/THF (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (61 mg, 1,454 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (387b) (57 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,09 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,10 19 (s, 2H), 3,48 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -118,49, - 123,53, -123,60; MS(ES+): 442,1 (M+1), MS(ES-): 440,1 (M-1); Análise calculada para C24H18F3NO4.HCl,0,75H2O: C, 58,66; H, 4,21; Cl, 7,22; N, 2,85; Encontrado: C, 58,74; H, 4,24; Cl, 7,38; N, 2,97. Esquema 388
[003663] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (388d)
[003664] Etapa 1: Preparação de 2-(5-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (388a)
[003665] O composto 388a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386a) (630 mg, 1,482 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (564 mg, 2,222 mmol), acetato de potássio (436 mg, 4,44 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (181 mg, 0,222 mmol) em dioxano anidro (12 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 95°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(5- fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (388a) (596 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (qd, J = 4,2, 3,8, 1,7 Hz, 3H), 5,17 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,95 (q, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,33 (s, 12H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -118,98, -123,68.
[003666] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (388b)
[003667] O composto 388b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((4- fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (388a) (252 mg, 0,534 mmol) em dioxa- no (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (184 mg, 0,694 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (40 mg, 0,057 mmol) e uma solução de K2CO3 (221 mg, 1,601 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (388b) (307 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro, usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. MS (ES+): 575,2 (M+1).
[003668] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (388c)
[003669] O composto 388c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (388b) (307 mg, 0,534 mmol) em MeOH (8 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,6 ml, 2,40 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 100%], uma mistura de 2- (2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-
il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de metila e etila (388c) como um óleo incolor. MS (ES+): 471,1 (M+1).
[003670] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (388d)
[003671] O composto 388d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (388c) (138 mg, 0,293 mmol) em MeOH (6 ml), usando hidróxido de lítio hidratado (71 mg, 1,692 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com água em acetonitrila (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (388d) (91 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 19 2H), 5,30 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,24, -123,56, -128,49; MS (ES+): 443,1 (M+1); MS(ES-): 441,1 (M-1); Análise calculada para C23H17F3N2O4.HCl,0,5H2O: C, 56,62; H, 3,93; Cl, 7,27; N, 5,74; Encon- trado: C, 56,53; H, 3,81; Cl, 7,25; N, 5,79. Esquema 389
[003672] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (389c)
[003673] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acetato de etila (389a)
[003674] O composto 389a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (386a) (240 mg, 0,564 mmol) em dioxano (5 ml) usando (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (123a) (264 mg, 0,790 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (59 mg, 0,085 mmol) e uma solução de K2CO3 (234 mg, 1,693 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acetato de etila (389a) (288 mg, 92% de rendimento) co- mo um óleo escuro. MS (ES+): 553,2 (M+1).
[003675] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de metila (389b)
[003676] O composto 389b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (389a) (288 mg, 0,521 mmol) em MeOH (6 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1 ml, 4,0 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de metila (389b) (229 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo esbranquiçado, que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. MS (ES+): 439,1 (M+1).
[003677] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (389c)
[003678] O composto 389c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de metila (389b) ((229 mg, 0,506 mmol) em MeOH (6 ml), usando hidróxido de lítio hidratado (111 mg, 2,65 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin- 4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (389c) (132 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 3H), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,8, 4,7
Hz, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,59 19 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -121,10, -123,60; MS (ES+): 425,1 (M+1); MS(ES-): 423,1 (M-1); Análise calculada para C23H18F2N2O4.2HCl.H2O: C, 53,61; H, 4,30; Cl, 13,76; N, 5,44; Encon- trado: C, 53,54; H, 4,13; Cl, 13,45; N, 5,43. Esquema 390
[003679] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (390c)
[003680] Etapa 1: Preparação de 2-(4-etil-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (390a)
[003681] O composto 390a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469e) (350 mg, 0,804 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (306 mg, 1,206 mmol), acetato de potássio (237 mg, 2,412 mmol) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (66 mg, 0,080 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de ni- trogênio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 5%], 2-(4-etil-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (390a) (326 mg, 84% de rendimento) como um óleo opaco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,58 (q, J = 19 7,7 Hz, 2H), 1,19 - 1,13 (m, 15H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,75; MS (ES+): 505,2 (M+Na).
[003682] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-etilfenil)acetato de (S)-etila (390b)
[003683] O composto 390b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-etil-2-((2- fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (390a) (156 mg, 0,323 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (88 mg, 0,356 mmol), PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0,032 mmol) e uma solução de K2CO3 (134 mg, 0,970 mmol) em água (0,3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 3%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-etilfenil)acetato de (S)-etila (390b) (111 mg, 61% de rendimento) como um óleo laranja; MS (ES+): 567,2 (M+1).
[003684] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acético (390c)
[003685] O composto 390c foi preparado a partir de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-etilfenil)acetato de (S)-etila (390b) (111 mg, 0,196 mmol) em THF (4 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,147 ml, 0,588 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Uma solução de LiOH 2,0 M (0,378 ml, 0,757 mmol) foi adicionada e agitada a 40°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 100 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-etilfenil)acético (390c) (11 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 19 2,60 (q, 2H), 1,18 (t, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,21; LC, 2,069 min, 98,3%; MS (ES+): 435,2 (M+1); (ES-): 433,1 (M-1). Esquema 391
[003686] Preparação de ácido 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (391f)
[003687] Etapa 1: Preparação de 2-(3-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391b)
[003688] O composto 391b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2- metoxifenil)acetato de etila (391a) (0,95 g, 3,48 mmol; número CAS1261570-38-0) em dioxano (8 ml) usando ácido fenilborônico (0,467 g, 3,83 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)
(Pd(PPh3)2Cl2) (0,244 g, 0,348 mmol) e uma solução de K2CO3 (1,442 g, 10,43 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimen- to a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 5%], 2-(3-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de etila (391b) (0,67 g, 71% de rendimento) como um óleo espesso incolor transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, 2H), 7,47 (tq, J = 6,8, 0,9 Hz, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,19 (t, J = 7,1, 0,8 Hz, 3H); MS (ES+): 293 (M+Na).
[003689] Etapa 2: Preparação de 2-(3-hidróxi-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391c)
[003690] O composto 391c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 257 a partir de 2-(3-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391b)( 0,67 g, 2,479 mmol) em diclo- rometano (10 ml) usando tribrometo de boro (4,96 ml, 4,96 mmol, so- lução 1 M em DCM). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano), 2-(3-hidróxi-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391c) (0,46 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 257 (M+1).
[003691] Etapa 3: Preparação de 2-(3-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391d)
[003692] O composto 391d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (0,448 g, 1,974 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (0,941 g, 3,59 mmol), 2-(3-hidróxi-[1,1’-
bifenil]-4-il)acetato de etila (391c) (0,46 g, 1,795 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,318 g, 3,59 mmol) em DCM (25 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 10%), 2-(3-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de etila (391d) (0,69 g, 83% de rendimento) como um sólido verde-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 487/489 (M+Na).
[003693] Etapa 4: Preparação de 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391e)
[003694] O composto 391e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391d) (135 mg, 0,290 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (66 mg, 0,319 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (20 mg, 0,029 mmol) e uma solução de K2CO3 (120 mg, 0,870 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com MeOH em DCM de 0 a 5%], 2-(3-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de etila (391e) (65 mg) como um óleo amarelo-pálido trans- parente; MS (ES+): 510 (M+1).
[003695] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (391f)
[003696] O composto 391f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(3-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de etila (391e) (65 mg, da etapa 4) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxido de sódio (23 mg, 0,58 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (391f) (50 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 4H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); MS (ES+): 482 (M+1), (ES-): 480 (M-1); Análise calculada para C30H24FNO4•HCl•2H2O: C, 65,04; H, 5,28; Cl, 6,40; N, 2,53: Encontra- do: C, 65,04; H, 5,00; Cl, 6,74; N, 2,61. Esquema 392
[003697] Preparação de ácido 2-(7-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acético (392g)
[003698] Etapa 1: Preparação de 7-hidroxibenzofuran-6-carbaldeído (392b)
[003699] O composto 392b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 266 a partir de benzofuran-7-ol (392a) (500 mg, 3,73 mmol; número CAS4790-81-2) usando MgCl2 (532 mg, 5,59 mmol), Et3N (1,975 ml, 14,17 mmol), paraformaldeído (2,239 g, 74,6 mmol) em MeCN anidro (25 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 25 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 7-hidroxibenzofuran-6- carbaldeído (392b) (133 mg , 22,00% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 10,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 0,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
[003700] Etapa 2: Preparação de 7-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-6-carbaldeído (392c)
[003701] O composto 392c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (125 mg, 0,771 mmol) usando 7- hidroxibenzofuran-6-carbaldeído (392b) (224 mg, 0,771 mmol) e K2CO3 (320 mg, 2,313 mmol) em DMF (5 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com EtOAc em hexano) 7-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-6-carbaldeído (392c) (255 mg, 89%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H).
[003702] Etapa 3: Preparação de (E)-7-bromo-5-(((6-(2-(metilsulfinil)- 2-(metiltio)vinil)benzofuran-7-il)óxi)metil)benzofurano (392d)
[003703] O composto 392d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 7-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-carbaldeído (392c) (250 mg, 0,674 mmol) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (134 mg, 1,078 mmol), Triton-B (solução metanólica de 40%) (0,153 ml, 0,337 mmol) em THF (10 ml) e aquecimento a 70°C por 12 h. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), (E)-7-bromo-5-(((6- (2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-7-il)óxi)metil)benzofurano (392d) (322 mg, 100% de rendimento) como um xarope amarelo; MS (ES+): 477,0, 479,9 (M, M+2).
[003704] Etapa 4: Preparação de 2-(7-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-6-il)acetato de etila (392e)
[003705] O composto 392e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de (E)-7-bromo-5- (((6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-7-
il)óxi)metil)benzofurano (392d) (322 mg, 0,674 mmol) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,674 ml, 2,70 mmol) e aqueci- mento em refluxo por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(7-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)benzofuran-6-il)acetato de etila (392e) (135 mg, 47% de ren- dimento) como um xarope espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003706] Etapa 5: Preparação de 2-(7-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acetato de eti- la (392f)
[003707] O composto 392f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(7-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acetato de etila (392e) (125 mg, 0,291 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (68 mg, 0,364 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (31 mg, 0,044 mmol) e K2CO3 (121 mg, 0,894 mmol) em água ( 2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 12 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%), 2-(7-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acetato de eti- la (392f) (70 mg, 53% de rendimento) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 9,1, 1,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H; MS (ES+): 456,1 (M+1).
[003708] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(7-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acético (392g)
[003709] O composto 392g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(7-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acetato de eti- la (392f) (68 mg, 0,149 mmol) em THF (10 ml), MeOH (2 ml), usando uma solução de hidróxido de lítio (14 mg, 0,597 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(7-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)benzofuran-6-il)acético (392g) (52 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,04 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,68 (s, 2H); MS (ES+): 428,10 (M+1), (ES-): 426,10 (M-1); Análise calculada para C26H21NO5.HCl,1,25H2O: C, 64,20; H, 5,08; Cl, 7,29; N, 2,88; Encontrado: C, 64,27; H, 5,17; Cl, 7,35; N, 2,89. Esquema 393
[003710] Preparação de ácido 2-(3-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (393d)
[003711] Etapa 1: Preparação de 2-(3-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (393a)
[003712] O composto 393a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(3-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (391d) (328 mg, 0,705 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (268 mg, 1,057 mmol), acetato de potássio (208 mg, 2,115 mmol) e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (58 mg, 0,070 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmos- fera de argônio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 10%], 2-(3-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]- 4-il)acetato de etila (393a) (331 mg, 92% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 3H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 535 (M+Na).
[003713] Etapa 2: Preparação de 2-(3-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de etila (393b)
[003714] O composto 393b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]- 4-il)acetato de etila (393a) (145 mg, 0,283 mmol) em dioxano (4 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (271a) (76 mg,
0,311 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (20 mg, 0,028 mmol) e uma solução de K2CO3 (117 mg, 0,849 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0- 30% EtOAc em hexano], 2-(3-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de etila (393b) (35 mg) como um óleo amarelo- pálido; MS (ES+): 593 (M+1).
[003715] Etapa 3: Preparação de 2-(3-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (393c)
[003716] O composto 393c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(3-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)acetato de etila (393b) (35 mg, da etapa 2) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1,415 ml, 5,66 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(3-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (393c); MS (ES+): 479 (M+1).
[003717] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (393d)
[003718] O composto 393d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(3-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (393c) (da etapa 3) em MeOH (3 ml), usando NaOH (34,0 mg, 0,849 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluin- do com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(3-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)acético (393d) (10 mg, 8% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 - 8,32 (m, 3H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 8,4, 6,7 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,41 - 4,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H); MS (ES+): 465 (M+1), 463 (M-1). Esquema 394 Cl
F H N
N S O O O HCl 220c O CO2Et K2CO3 O CO2Et B Pd(PPh3)2Cl2 F
O O H N
N S 393a 394a O O NaOH O O CO2Me O CO2H
F F NH2 NH2
N N 394b 394c
[003719] Preparação de ácido 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (394c)
[003720] Etapa 1: Preparação de 2-(3-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)acetato de (S)-etila (394a)
[003721] O composto 394a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-
4-il)acetato de etila (393a) (202 mg, 0,394 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (220c) (115 mg, 0,434 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (28 mg, 0,039 mmol) e uma solução de K2CO3 (163 mg, 1,183 mmol) em água (1 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0 a 4% de MeOH em DCM], 2- (3-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de (S)-etila (394a) (100 mg) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+) 615 (M+1).
[003722] Etapa 2: Preparação de 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de me- tila (394b)
[003723] O composto 394b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(3-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de (S)-etila (394a) (100 mg, da etapa 1) em MeOH (4 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1,971 ml, 7,88 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(3-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]- 4-il)acetato de metila (394b); MS (ES+): 497 (M+1).
[003724] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (394c)
[003725] O composto 394c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(3-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de metila (394b) (da etapa 2) em MeOH (3 ml), usando Na- OH (47 mg, 1,183 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com 0 a
60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), HCl de ácido 2-(3-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-[1,1’-bifenil]- 4-il)acético (394c) (60 mg, 32% de rendimento) como um sólido verde- pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 - 8,39 (m, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 3H), 7,47 (dt, J = 8,3, 6,6 Hz, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,40 (h, J = 4,7 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+) 483 (M+1), 481 (M-1); Análise calculada para C29H23FN2O4•1,15HCl•H2O: C, 64,21; H, 4,86; Cl, 7,52; N, 5,16; Encon- trado: C, 64,34; H, 4,85; Cl, 7,40; N, 5,18. Esquema 395
[003726] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acético (395c)
[003727] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
ciclopentilfenil)acetato de etila (395a)
[003728] O composto 395a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (182b) (202 mg, 0,394 mmol) em PhMe (10 ml) usando ácido ciclopentilborônico (84 mg, 0,740 mmol), Pd(OAc)2 (8,31 mg, 0,037 mmol), P(Cy)3 (20,76 mg, 0,074 mmol) e uma solução de K2CO3 (169 mg, 1,221 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0 a 15% de EtOAc em hexano], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acetato de etila (395a) (57 mg) como um óleo incolor; MS (ES+): 606 (M+Na).
[003729] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acetato de metila (395b)
[003730] O composto 395b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- ciclopentilfenil)acetato de etila (395a) (57 mg, da etapa 1) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,463 ml, 1,850 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acetato de metila (395b); MS (ES+) 470 (M+1).
[003731] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acético (395c)
[003732] O composto 395c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acetato de metila (395b) (da etapa 2) em MeOH (3 ml), usando NaOH (44 mg, 1,11 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-ciclopentilfenil)acético (395c) (20 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,75 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 2H), 1,69 - 1,49 (m, 4H); MS (ES+): 456 (M+1), 454 (M-1). Esquema 396
[003733] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acético (396e)
[003734] Etapa 1: Preparação de 2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-
il)fenil)acetato de etila (396a)
[003735] O composto 396a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2- metoxifenil)acetato de etila (391a) (406 mg, 1,486 mmol) em dioxano (8 ml) usando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (340 mg, 1,634 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (104 mg, 0,149 mmol) e uma solução de K2CO3 (616 mg, 4,46 mmol) em água (2 ml) sob uma atmosfera de N2 e aqueci- mento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com acetato de etila em hexano de 0 a 40%], 2-(2-metóxi-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396a) (250 mg, 61% de ren- dimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,04 (m, 3H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 275 (M+1).
[003736] Etapa 2: Preparação de 2-(2-hidróxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acetato de etila (396b)
[003737] O composto 396b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 257 a partir de 2-(2-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396a) (243 mg, 0,886 mmol) em diclorometano (10 ml) usando tribrometo de boro (1,772 ml, 1,772 mmol, solução 1 M em DCM). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 50%), 2-(2-hidróxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396b) (81 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1, 0,7 Hz, 3H); MS (ES+): 261 (M+1), (ES-): 259 (M-1).
[003738] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396c)
[003739] O composto 396c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (121 mg, 0,342 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (163 mg, 0,622 mmol), 2-(2-hidróxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396b) (81 mg, 0,311 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 229 mg, 0,622 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com EtOAc em hexano de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396c) (138 mg) como um óleo ama- relo-pálido; MS (ES+) 596 (M+1).
[003740] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acetato de metila (396d)
[003741] O composto 396d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetato de etila (396c) (138 mg, da etapa 3) em MeOH (4 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,778 ml, 3,11 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acetato de metila (396d); MS (ES+): 482 (M+1).
[003742] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acético (396e)
[003743] O composto 396e foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acetato de metila (396d) (da etapa 4) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxido de sódio (25 mg, 0,622 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)acético (396e) (80 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,22 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (s, 2H); MS (ES+): 468 (M+1), 466 (M-1); Análise calculada para C28H25N3O4.1,5HCl.3H2O: C, 58,36; H, 5,68; Cl, 9,23; N, 7,29; Encon- trado: C, 58,20; H, 5,48; Cl, 9,32; N, 7,26. Esquema 397
[003744] Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)acético (397e)
[003745] Etapa 1: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (397b)
[003746] O composto 397b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (0,920 g, 2,60 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (1,241 g, 4,73 mmol), 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de metila (397a) (0,58 g, 2,367 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,738 g, 4,73 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 20%), 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (397b) (1,08 g, 79% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,66
(m, 3H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+): 602/604 (M+Na).
[003747] Etapa 2: Preparação de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de metila (397c)
[003748] O composto 397c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (397b) (200 mg, 0,345 mmol) em dioxano (4 ml) usando ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)borônico (59 mg, 0,345 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (24 mg, 0,034 mmol) e uma solução de K2CO3 (143 mg, 1,034 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 20%), 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de metila (397c) (120 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+) 648 (M+Na).
[003749] Etapa 3: Preparação de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (397d)
[003750] O composto 397d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(3-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’- fluoro-4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de metila (397c) (120 mg, da etapa 2) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,861 ml, 3,45 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(3-((7-
(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (397d); MS (ES+): 526 (M+1).
[003751] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)acético (397e)
[003752] O composto 397e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (397d) (da etapa 3) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxido de sódio (41 mg, 1,034 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-2’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)acético (397e) (76 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,3, 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 12,9, 2,5 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+): 512 (M+1), 511 (M-1); Análise calculada para C31H26FNO5•HCl•1,25H2O: C, 65,26; H, 5,21; Cl, 6,21; N, 2,46; Encon- trado: C, 65,26; H, 5,03; Cl: 6,19; N, 2,62. Esquema 398
[003753] Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4- il)acético (398c)
[003754] Etapa 1: Preparação de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (398a)
[003755] O composto 398a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-bromo-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de metila (397b) (193 mg, 0,332 mmol) em dioxano (4 ml) usando ácido 4-fluorofenilborônico (56 mg, 0,399 mmol; número CAS1765-93-1), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (23 mg, 0,033 mmol) e uma solução de K2CO3 (138 mg, 0,997 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e pu-
rificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluin- do com acetato de etila em hexano de 0 a 20%), 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’- bifenil]-4-il)acetato de metila (398a) (140 mg) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 618 (M+Na).
[003756] Etapa 2: Preparação de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de metila (398b)
[003757] O composto 398b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(3-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’- fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)acetato de metila (398a) (140 mg, da etapa 1) em MeOH (4 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,831 ml, 3,32 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de metila (398b); MS (ES+): 496 (M+1).
[003758] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4- il)acético (398c)
[003759] O composto 398c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4- il)acetato de metila (398b) (da etapa 2) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxido de sódio (40 mg, 0,997 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)acético (398c) (41 mg, 26% de ren- dimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,5
Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 19 5,39 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,63 (s, 2H). RMN de F (300 MHz, DMSO- d6) δ -115,49; MS (ES+): 482 (M+1), 480 (M-1); Análise calculada para C30H24FNO4HClH2O: C, 67,23; H, 5,08; Cl, 6,61; N, 2,61; Encontra- do: C, 66,94; H, 4,91; Cl, 7,09; N, 2,69. Esquema 399
[003760] Preparação de ácido 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acético (399d)
[003761] Etapa 1: Preparação de 2-(1-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2- il)acetato de metila (399b)
[003762] O composto 399b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (426 mg, 1,206 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (431 mg, 1,644 mmol), 2-(1-hidroxinaftalen-2-il)acetato de metila (399a) (237 mg, 1,096 mmol; número CAS888739-82-0) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 604 mg, 1,644 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos de 0 a 20%) metil 2-(1-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2- il)acetato (399b) (75 mg) como um óleo incolor; MS (ES+) 574 (M+Na).
[003763] Etapa 2: Preparação de 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acetato de metila (399c)
[003764] O composto 399c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(1-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen- 2-il)acetato de metila (399b) (75 mg, da etapa 1) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1,096 ml, 4,38 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acetato de metila (399c); MS (ES+): 452 (M+1).
[003765] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acético (399d)
[003766] O composto 399d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acetato de metila (399c) (da etapa 2) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxi- do de sódio (132 mg, 3,29 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2- il)acético (399d) (18 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 - 8,07 (m, 2H), 8,05 - 8,00 (m,
1H), 8,00 - 7,87 (m, 3H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,51 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,84 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1). Esquema 400
O
O HCl CO2Me 400a
OH O
OH O CO2Me O 400b HCl PPh3, DCAD NHBoc NHBoc 130d 400c
O O O CO2Me O CO2H NaOH NH2 NH2 400d 400e
[003767] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1-il)acético (400e)
[003768] Etapa 1: Preparação de 2-(2-hidroxinaftalen-1-il)acetato de metila (400b)
[003769] O composto 400b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de nafto[2,1- b]furan-2(1H)-ona (400a) (170 mg, 0,923 mmol; número CAS4352-63- 0) em MeOH (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 2,307 ml, 9,23 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2- hidroxinaftalen-1-il)acetato de metila (400b) (200 mg, 100% de rendi- mento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 7,78 (td, J = 7,2, 6,6, 1,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
[003770] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1- il)acetato de metila (400c)
[003771] O composto 400c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (345 mg, 0,977 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (349 mg, 1,332 mmol), 2-(2-hidroxinaftalen-1-il)acetato de metila (400b) (192 mg, 0,888 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 489 mg, 1,332 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com ace- tato de etila em hexanos de 0 a 20%), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1- il)acetato de metila (400c) como um óleo incolor; MS (ES+) 574 (M+Na).
[003772] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1-il)acetato de metila (400d)
[003773] O composto 400d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen- 1-il)acetato de metila (400c) (da etapa 2) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1,110 ml, 4,44 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)naftalen-1-il)acetato de metila (400d); MS (ES+) 452 (M+1).
[003774] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1-il)acético (400e)
[003775] O composto 400e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1-il)acetato de metila
(400d) (da etapa 3) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxi- do de sódio (107 mg, 2,66 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-1- il)acético (400e) (53 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,84 (m, 4H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,46 (m, 4H), 7,37 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,08 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1); Análise calculada para C28H23NO4•HCl•1,25H2O: C, 67,74; H, 5,38; Cl, 7,14; N, 2,82; Encon- trado: C, 67,54; H, 5,31; Cl, 7,20; N, 2,93. Esquema 401
[003776] Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acético (401e)
[003777] Etapa 1: Preparação de 2-(3-hidroxinaftalen-2-il)acetato de metila (401b)
[003778] O composto 401b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de nafto[2,3- b]furan-2(3H)-ona (401a) (100 mg, 0,543 mmol; número CAS4420-43- 3) em MeOH (10 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 1,357 ml, 5,43 mmol) e agitação a 60°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(3- hidroxinaftalen-2-il)acetato de metila (401b) (114 mg, 97% de rendi- mento) como um sólido magenta. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 3H), 7,36 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
[003779] Etapa 2: Preparação de 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2- il)acetato de metila (401c)
[003780] O composto 401c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (130d) (205 mg, 0,580 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (207 mg, 0,791 mmol), 2-(3-hidroxinaftalen-2-il)acetato de metila (401b) (114 mg, 0,527 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 290 mg, 0,791 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com ace- tato de etila em hexanos de 0 a 20%), 2-(3-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2- il)acetato de metila (401c) (108 mg) como um óleo incolor; MS (ES+) 574 (M+Na).
[003781] Etapa 3: Preparação de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acetato de metila (401d)
[003782] O composto 401d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(3-((7-(3-
(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen- 2-il)acetato de metila (401c) (108 mg, da etapa 2) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,659 ml, 2,64 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acetato de metila (401d); MS (ES+) 452 (M+1).
[003783] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acético (401e)
[003784] O composto 401e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(3-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2-il)acetato de metila (401d) (da etapa 3) em MeOH (3 ml), usando uma solução de hidróxi- do de sódio (63 mg, 1,582 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluin- do com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)naftalen-2- il)acético (401e) (49 mg, 21% de rendimento) como um sólido amarelo- pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,80 - 7,75 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,35 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1); Análise calculada para C28H23NO4.HCl.1,5H2O: C, 67,13; H, 5,43; Cl, 7,08; N, 2,80; En- contrado: C, 67,24; H, 5,24; Cl, 7,18; N, 2,90. Esquema 402
[003785] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (402f)
[003786] Etapa 1: Preparação de (S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2- fluoroetilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (402b)
[003787] O composto 402b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 1-(3-bromo-2- fluorofenil)-2-fluoroetanona (402a) (250 mg, 1,064 mmol; número CAS1646556-83-3; preparado de acordo com o método relatado por Belanger, David B. et al; no Pedido Internacional PCT 2015009977, 22 de janeiro de 2015) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (258 mg, 2,127 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) usando tetraetoxititânio (728 mg, 3,19 mmol) e aquecimento a 65°C por 16 h. Isto gerou, após finaliza-
ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com acetato de etila em hexanos 0 a 10%), (S)-N-(1-(3-bromo-2- fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (402b) (80 mg) como um óleo amarelo; MS (ES+): 360/362 (M+Na).
[003788] Etapa 2: Preparação de (+)-(S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)- 2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (402c)
[003789] O composto 402c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 a partir de (S)-N-(1-(3- bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (402b) (80 mg, da etapa 1) em tetra-hidrofurano (5 ml) usando boro- hidreto de sódio (80 mg, 2,127 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, elu- indo com acetato de etila em hexanos 0 a 40%), (+)-(S)-N-(1-(3-bromo- 2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (402c) (53 mg, 15% de rendimento) como um óleo laranja. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (ddt, J = 8,2, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dtd, J = 15,9, 7,2, 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (tt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 58,3, 8,1 Hz, 1H), 4,94 - 4,77 (m, 1H), 4,77 - 4,41 (m, 2H), 1,10 (d, J = 5,4 19 Hz, 9H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,79, -218,57; MS (ES+) 340/342 (M+1); Rotação óptica [α]D = +24 (c = 0,025, MeOH)
[003790] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (402d)
[003791] O composto 402d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (75 mg, 0,171 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)- N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (402c) (53 mg, 0,156 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0,016 mmol) e uma solução de K2CO3 (65 mg, 0,467 mmol) em água (1 ml) sob uma at-
mosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano, 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (402d) (53 mg) como um óleo incolor; MS (ES+): 570 (M+1).
[003792] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (402e)
[003793] O composto 402e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- ((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (402d) (53 mg, da etapa 3) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,389 ml, 1,558 mmol) e aque- cimento a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (402e); MS (ES+) 452 (M+1);
[003794] Etapa 5: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (402f)
[003795] O composto 402f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (402e) (da etapa 4) em MeOH (3 ml) usando uma solução de NaOH (18,69 mg, 0,467 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido (+)-2-(2- ((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (402f) (31 mg, 46% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H),
5,27 (s, 2H), 5,07 - 4,89 (m, 2H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1); Análise calculada para C25H21F2NO4•1,15HCl•2H2O: C, 58,26; H, 5,11; Cl, 7,91; N, 2,72; En- contrado: C, 58,52; H, 4,85; Cl, 7,76; N, 2,73; Rotação óptica [α]D = +3,02 (c = 0,265, MeOH). Esquema 403
[003796] Preparação de ácido (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (403e)
[003797] Etapa 1: Preparação de (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2- fluoroetilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (403a)
[003798] O composto 403a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 1-(3-bromo-2-
fluorofenil)-2-fluoroetanona (402a) (729 mg, 3,10 mmol; número CAS1646556-83-3; preparado de acordo com o método relatado por Belanger, David B. et al; no Pedido Internacional PCT 2015009977, 22 de janeiro de 2015) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (752 mg, 6,20 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) usando tetraetoxititânio (2123 mg, 9,31 mmol) e aquecimento a 65°C por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com acetato de etila em hexanos 0 a 10%), (R)-N-(1-(3-bromo-2- fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (403a) co- mo um óleo amarelo; MS (ES+): 360/362 (M+Na).
[003799] Etapa 2: Preparação de (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2- fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (403b)
[003800] O composto 403b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 a partir de (R)-N-(1-(3- bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (403a) (da etapa 1) em tetra-hidrofurano (15 ml) usando boro-hidreto de sódio (235 mg, 6,20 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 40%), (R)-N-(1-(3-bromo-2- fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (403b) (202 mg, 19% de rendimento) como um óleo laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (ddt, J = 8,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (dddd, J = 15,8, 8,3, 6,6, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (tdd, J = 7,8, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 58,4, 8,0 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 14,7, 6,6 Hz, 1H), 4,77 - 4,40 (m, 2H), 19 1,10 (dd, J = 5,5, 0,7 Hz, 9H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 112,78, -218,58; MS (ES+): 340/342 (M+1).
[003801] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (403c)
[003802] O composto 403c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (59a) (130 mg, 0,297 mmol) em dioxano (4 ml) usando (R)-N- (1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (403b) (92 mg, 0,270 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (19 mg, 0,027 mmol) e uma solução de K2CO3 (112 mg, 0,811 mmol) em água (1 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0-20% EtOAc em hexa- no), 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (403c) (103 mg) como um óleo incolor; MS (ES+) 592 (M+Na).
[003803] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (403d)
[003804] O composto 403d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (403c) (103 mg, da etapa 3) em MeOH (5 ml) usando HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,676 ml, 2,70 mmol) e aque- cimento a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (403d); MS (ES+) 452 (M+1);
[003805] Etapa 5: Preparação de ácido (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (403e)
[003806] O composto 403e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de metila (403d) (da etapa 4) em MeOH (3 ml) usando uma solução de NaOH (32 mg, 0,811 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de
MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido (-)-2-(2-((7-(3- (1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (403e) (73 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dtd, J = 12,4, 7,5, 1,7 Hz, 2H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 19 2H), 5,09 - 4,87 (m, 2H), 4,86 - 4,71 (m, 1H), 3,58 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,21, -223,44; MS (ES+): 438 (M+1), (ES-): 436 (M-1); análise calculada para C25H21F2NO4•HCl•1,75H2O: C, 59,41; H, 5,09; Cl, 7,01; N, 2,77; Encontrado: C, 59,46; H, 4,93; Cl, 7,12; N, 2,76; Rotação óptica [α]D = -1,724 (c = 0,58, MeOH). Esquema 404
[003807] Preparação de ácido 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5- il)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)fenil)acético (404c)
[003808] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((((benzilóxi)carbonil)(7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-
il)amino)metil)fenil)acetato de metila (404a)
[003809] A uma solução de 2-(2-(((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)amino)metil)fenil)acetato de metila (378a) (320 mg, 0,64 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado 30% de CBz-Cl em PhMe (0,757 ml, 1,279 mmol) e iodo (3,24 mg, 0,013 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi diluída com DCM (20 ml), lavada com Na2S2O3 saturado (25 ml), H2O (25 ml), salmoura (25 ml), seco, filtrado e con- centrado a vácuo para proporcionar 2-(2-((((benzilóxi)carbonil)(7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)amino)metil)fenil)acetato de metila (404a) (175 mg) como um óleo incolor.
[003810] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5- il)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)fenil)acetato de metila (404b)
[003811] O composto 404b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2- ((((benzilóxi)carbonil)(7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)amino)metil)fenil)acetato de metila (404a) (175 mg, da etapa 1) em metanol (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,160 ml, 0,639 mmol) e agitação a 40°C por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5- il)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)fenil)acetato de metila (404b).
[003812] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5- il)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)fenil)acético (404c)
[003813] O composto 404c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-
il)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)fenil)acetato de metila (404b) (da etapa 2 acima) em MeOH (3 ml), água (1 ml) usando NaOH (26 mg, 0,639 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa (C18, 100 g, 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-(((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5- il)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)fenil)acético (404c) (85 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,63 (s, 2H); MS (ES+): 521 (M+1), 519 (M- 1). Esquema 405
[003814] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (405e)
[003815] Etapa 1: Preparação de (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (405a)
[003816] O composto 405a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (2,5 g, 9,12 mmol) em dioxano (50 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3- fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220c) (2,90 g, 10,94 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,960 g, 1,368 mmol) e uma solução de K2CO3 (3,78 g, 27,4 mmol) em água (6 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 11,5 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos (1:0 a 1:2)], (+)-(S)-N- ((3-fluoro-4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (405a) (1,51 g, 44%) como um sólido ama- relo: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H); Rotação óptica [α]D = +35,56 (c = 0,315, MeOH)
[003817] Etapa 2: Preparação de 2-(4-ciano-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (405b)
[003818] O composto 405b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(S)-N-((3- fluoro-4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (405a) (440 mg, 1,170 mmol) em DCM (12 ml) usando trifenilfosfina (460 mg, 1,754 mmol), 2-(4-ciano-2- hidroxifenil)acetato de etila (257f) (240 mg, 1,170 mmol) e uma solu- ção de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 644 mg, 1,754 mmol) em DCM (12 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos (1:0 a 1:1)], 2- (4-ciano-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (405b)
[003819] (594 mg, 90%) como uma goma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 5,9, 2,0 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 564,20 (M + 1); Rotação óptica [α]D = +25,12 (c = 0,43, MeOH)
[003820] Etapa 3: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (405c)
[003821] O composto 405c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(4-ciano-2- ((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (405b) (500 mg, 0,887 mmol) em metanol (25 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (52,7 mg, 0,222 mmol) e boro-hidreto de sódio (201 mg, 5,32 mmol), usando N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,192 ml, 1,774 mmol) por arrefe- cimento brusco. Isto gerou, após finalização, purificado por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/DMA80 (1:0 a 0:1)], 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (405c) (124 mg, 25%). MS (ES+): 568,20 (M+1).
[003822] Etapa 4: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (405d)
[003823] A uma solução de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-((1,1-
dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (405c) (120 mg, 0,211 mmol) em te- tra-hidrofurano (4 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,211 ml, 0,634 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (405d), que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[003824] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (405e)
[003825] O composto 405e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (405d) (0,211 mmol, da etapa 4) em MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (72,3 mg, 1,688 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com (1:0 a 0:1) MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(4- (aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (405e) (59 mg, 16% por 3 etapas) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 - 8,54 (m, 4H), 8,47 (s, 3H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,45 - 4,30 (m, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,59 (s, 2H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,35; MS (ES+): 436,10 (M+1); MS (ES- ): 434,10 (M-1); Análise calculada para C24H22FN3O4 ●3,0 HCl ●2,75 H2O: C, 48,50; H, 5,17; N, 7,07; Encontrado: C, 48,71; H, 5,55; N, 6,53. Esquema 406
[003826] Preparação de ácido 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (406e)
[003827] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(((terc- butilsulfinil)imino)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)-etila (406a)
[003828] O composto 406a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 2-(2-((2-formil- 7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (98b) (1,2 g, 2,58 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,394 g, 3,23 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) usando tetraetoxititânio (1,084 ml, 5,17 mmol) e aquecimento em refluxo por 14 h. Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos (1:0 a 2:1)], 2-(2-((2-(((terc- butilsulfinil)imino)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)-etila (406a) (965 mg, 66%) como uma goma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,15 - 3,94 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Rotação óptica [α]D = +61,76 (c = 0,34, MeOH)
[003829] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(R)-etila (406b)
[003830] O composto 406b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 a partir de 2-(2-((2-(((terc- butilsulfinil)imino)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)-etila (406a) (0,92 g, 1,621 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) usando boro-hidreto de sódio (0,125 g, 3,24 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(R)-etila (406b) (722 mg, 78%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 5,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,48 - 4,23 (m, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 570,00 (M+1); Rotação óptica [α]D = - 10,34 (c = 0,29, MeOH)
[003831] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(R)-etila (406c)
[003832] O composto 406c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (-)-2-(2-((2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (R)-etila (406b) (500 mg, 0,878 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (247 mg, 1,317 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (123 mg, 0,176 mmol) e uma solução de K2CO3 (364 mg, 2,63 mmol) em água (1,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogê- nio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 4:1)], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(R)-etila (406c) (340 mg, 71%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 549,20 (M+1); Rotação óptica [α]D = -21,33 (c = 0,15, MeOH)
[003833] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (406d)
[003834] O composto 406d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(R)-etila (406c) (310 mg, 0,565 mmol) em THF (5 ml) usando HCl aquoso 3 N (0,565 ml, 1,695 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 3 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((2- (aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (406d), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purifica- ção adicional.
[003835] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (406e)
[003836] O composto 406e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (406d) (0,565 mmol, da etapa 4) em MeOH/THF (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (194 mg, 4,52 mmol) em água (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 15 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18, 100 g, eluindo com MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (406e) (115 mg,
81%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 6H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 7,98 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 6,94 - 6,87 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 417,10 (M+1); MS (ES-): 415,20 (M-1); Análise calculada para C25H24N2O4 ●1,95HCl●1,5 H2O: C, 58,35; H, 5,67; Cl, 13,43; N, 5,44; Encontrado: C, 58,27; H, 5,37; N, 5,33; Cl, 13,13. Esquema 407
[003837] Preparação de ácido 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acético (407d)
[003838] Etapa 1: Preparação de 7-bromobenzofuran-5-carbonil azi- da (407a)
[003839] Difenil fosforil azida (0,461 ml, 2,074 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 7-bromobenzofuran-5-carboxílico (15a) (500 mg, 2,074 mmol), TEA (0,289 ml, 2,074 mmol) em THF (40 ml), agita- da à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concen- trada a vácuo para fornecer 7-bromobenzofuran-5-carbonil azida (407a), que foi usada como tal para a etapa seguinte.
[003840] Etapa 2: Preparação de 2-(1-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acetato de metila (407b)
[003841] Uma suspensão de 7-bromobenzofuran-5-carbonil azida (407a) (2,074 mmol, da etapa 1) em tolueno (60 ml) foi aquecida em refluxo por 0,5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionados trietilamina (0,442 ml, 3,17 mmol), cloridrato de 2-(pirrolidin-2-il)acetato de metila (120 mg, 0,635 mmol; número CAS1263378-78-4) e aquecida em refluxo por 2 h. A mistura de rea- ção foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (120 ml), lavada com água (75 ml), salmoura (75 ml), seca, filtra- da e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)] para gerar 2-(1-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acetato de metila (407b) (241 mg, 30% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,0, 0,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,53 - 3,25 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 15,3, 4,0 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 15,3, 9,5 Hz, 1H), 2,13 - 1,57 (m, 4H); MS (ES+): 381,00 e 382,00 (M+1).
[003842] Etapa 3: Preparação de 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acetato de metila (407c)
[003843] O composto 407c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(1-((7- bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acetato de metila (407b) (235 mg, 0,616 mmol) em dioxano (12 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (173 mg, 0,925 mmol), uma solução de K2CO3 (256 mg, 1,849 mmol) em água (1,2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (87 mg, 0,123 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometa-
no/metanol (1:0 a 4:1)], 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acetato de metila (407c) (66 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+): 408,20 (M+1).
[003844] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acético (407d)
[003845] O composto 407d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(1-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acetato de metila (407c) (63 mg, 0,155 mmol) em MeOH/THF (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (40 mg, 0,928 mmol) em água (4 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18, 100 g, eluindo com MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-2-il)acético (407d) (10 mg, 16%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 - 7,90 (m, 1H), 7,84 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 2H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 15,7, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 15,6, 9,8 Hz, 1H), 2,10 - 1,65 (m, 4H); MS (ES+): 394,10 (M+1); MS (ES-): 392,15 (M-1). Esquema 408
[003846] Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acético (408e)
[003847] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de ((R)-terc-butila (408a)
[003848] O composto 408a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1, a partir de cloreto de 7- bromobenzofuran-5-amina (216b) (240 mg, 0,966 mmol) em DMF (12 ml) usando ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (260 mg, 1,207 mmol), DIPEA (0,673 ml, 3,86 mmol) e HATU (551 mg, 1,449 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-((7- bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de ((R)-terc- butila (408a) (342 mg, 87%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 4,31 - 4,12 (m, 1H), 3,50 - 3,27 (m, 2H), 2,29 - 2,06 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,27 (s, 6H); MS (ES-): 406,90 (M-1).
[003849] Etapa 2: Preparação de (R)-N-(7-bromobenzofuran-5- il)pirrolidina-2-carboxamida (408b)
[003850] O composto 408b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-((7-
bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de ((R)-terc- butila (408a) (330 mg, 0,806 mmol) usando TFA (0,621 ml, 8,06 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização, (R)-N-(7- bromobenzofuran-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (408b), que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[003851] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (R)-etila (408c)
[003852] O composto 408c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 382 (R)-N-(7- bromobenzofuran-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (408b) (249 mg, 0,806 mmol), 2-bromoacetato de etila (0,134 ml, 1,209 mmol), K2CO3 (557 mg, 4,03 mmol) em DMF (8 ml) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)] 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (R)-etila (408c) (234 mg, 74% por duas etapas) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 - 3,44 (m, 3H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 2,78 - 2,59 (m, 1H), 2,30 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,67 (m, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 395,00 (M+1).
[003853] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (R)-etila (408d)
[003854] O composto 408d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (R)-etila (408c) (220 mg, 0,557 mmol) em dioxano (10 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (156 mg, 0,835 mmol), K2CO3 (231 mg, 1,670 mmol) em água (1 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (78 mg, 0,111 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (R)-etila (408d) (97 mg, 41%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,74 - 3,44 (m, 3H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 2,79 - 2,62 (m, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 1H), 1,98 - 1,64 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 422,100 (M+1).
[003855] Etapa 5: Preparação de ácido (R)-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acético (408e)
[003856] O composto 408e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acetato de (R)-etila (408d) (90 mg, 0,214 mmol) em MeOH/THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (54,9 mg, 1,281 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com (1:0 a 0:1) ACN em água (contendo 0,1% de HCl)], sal HCl de ácido (R)-2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)acético (408e) (14 mg, 17%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,51 (s, 3H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,43 - 4,02 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 1,96 (s, 1H); MS (ES+): 394,20 (M+1); MS (ES-): 392,10 (M-1). Esquema 409
[003857] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (409f)
[003858] Etapa 1: Preparação de 6-(hidroximetil)-2-metilbenzofuran- 4-ol (409b)
[003859] O composto 409b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 115 a partir de 4-hidróxi-2- metilbenzofuran-6-carboxilato de metila (409a) (2,4 g, 11,64 mmol; número CAS314725-17-2) em THF (40 ml) usando hidreto de lítio e alumínio (0,663 g, 17,46 mmol) e agitação à RT por 21 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 6- (hidroximetil)-2-metilbenzofuran-4-ol (409b) (1,40 g, 68%) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,55 - 6,52 (m, 1H), 6,51 - 6,49 (m, 1H), 5,12 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 1,2 Hz, 3H); MS (ES+): 201,20 (M+1).
[003860] Etapa 2: Preparação de trifluorometanossulfonato de6- (hidroximetil)-2-metilbenzofuran-4-ila (409c)
[003861] O composto 409c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 115 a partir de 6-(hidroximetil)- 2-metilbenzofuran-4-ol (409b) (1,37 g, 7,69 mmol) em DMF (25 ml) usando 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (2,80 g, 7,69 mmol), trietila-
mina (2,143 ml, 15,38 mmol) e agitação à RT por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 4:1)], trifluorome- tanossulfonato de 6-(hidroximetil)-2-metilbenzofuran-4-ila (409c) (1,747 g, 73%) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,48 (d, J = 1,2 Hz, 3H); MS (ES-): 309,80 (M-1).
[003862] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-metil-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (409d)
[003863] O composto 409d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de trifluorometanos- sulfonato de 6-(hidroximetil)-2-metilbenzofuran-4-ila (409c) (1,7 g, 5,48 mmol) em DCM (40 ml) usando trifenilfosfina (2,156 g, 8,22 mmol), 2- (2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (1,481 g, 8,22 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 3,02 g, 8,22 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 5:1)], 2- (2-((2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (409d) (2,09 g, 81%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,50 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 473,00 (M+1).
[003864] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (409e)
[003865] O composto 409e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-metil-4-
(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (409d) (600 mg, 1,270 mmol) em dioxano (12 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (391 mg, 1,905 mmol), uma solução de bicarbonato de sódio (320 mg, 3,81 mmol) em água (1,2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (267 mg, 0,381 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (409e) (208 mg, 37%) como goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,37 (td, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 4H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,44 (dt, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,45 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 448,20 (M+1).
[003866] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (409f)
[003867] O composto 409f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (409e) (180 mg, 0,402 mmol) em THF / MeOH (8 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (101 mg, 2,413 mmol) em água (8 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)- 2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (409f) (128 mg, 70%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,87
(m, 1H), 6,58 - 6,54 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 19 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,94; MS (ES+): 420,10 (M+1); MS (ES-): 418,10 (M-1); Análise calculada para C25H22FNO4●1,0 HCl: C, 65,86; H, 5,08; N, 3,07; Cl, 7,78; Encon- trado: C, 65,42; H, 4,80; N, 3,15; Cl, 7,89. Esquema 410
[003868] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(aminometil)fenil)acético (410d)
[003869] Etapa 1: Preparação de 2-(4-ciano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410a)
[003870] O composto 410a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (-)-(R)-N-(2- fluoro-1-(3-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (269f) (547 mg, 1,403 mmol) em DCM (12 ml) usando tri- fenilfosfina (460 mg, 1,754 mmol), 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (240 mg, 1,170 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-
clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 644 mg, 1,754 mmol) em DCM (12 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos (1:0 a 1:1)], 2-(4-ciano-2-((7- (3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410a) (661 mg) como um sólido branco; MS (ES+): 577,20 (M+1); Rotação óptica [α]D = -3,12 (c = 0,685, MeOH)
[003871] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410b)
[003872] O composto 410b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(4-ciano-2- ((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410a) (420 mg, 0,728 mmol) em me- tanol (22 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (43 mg, 0,182 mmol) e boro-hidreto de sódio (165 mg, 4,37 mmol), usando N1- (2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,157 ml, 1,457 mmol) por arrefeci- mento brusco. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 6:1)], 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410b) (128 mg) como um sólido branco; MS (ES+): 581,30 (M+1); Rotação óptica [α]D = -2,20 (c = 0,27, MeOH)
[003873] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(aminometil)fenil)acetato de etila (410c)
[003874] O composto 410c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 405 a partir de
[003875] 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)- 2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410b) (120 mg, 0,207 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) usando HCl aquoso 3 N (0,207 ml, 0,620 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 3 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(aminometil)fenil)acetato de etila (410c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 477,10 (M+1).
[003876] Etapa 4: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(aminometil)fenil)acético (410d)
[003877] O composto 410d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- (aminometil)fenil)acetato de etila (410c) (0,099 g, 0,207 mmol) em MeOH (5 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,071 g, 1,656 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambi- ente por 20 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com (1:0 a 0:1) MeCN em H2O con- tendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-(aminometil)fenil)acético (410d) (43 mg, 13% por 4 etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 9,01 (s, 3H), 8,46 (s, 3H), 8,13 - 8,10 (m, 2H), 8,04 - 7,90 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,98 - 4,72 (m, 3H), 4,07 - 3,93 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -222,72; MS (ES+): 449,10 (M+1); MS (ES-): 447,10 (M-1); Análise calculada para C26H25FN2O4●1,85HCl●3H2O: C, 54,79; H, 5,81; N, 4,91; Cl, 11,51; En-
contrado: C, 54,41; H, 5,64; N, 4,71; Cl, 11,15; Rotação óptica [α]D = +20,69 (c = 0,145, MeOH). Esquema 411
[003878] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (411e)
[003879] Etapa 1: Preparação de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (411a)
[003880] O composto 411a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (4,1 g, 18,06 mmol) em dioxano (150 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (6,34 g, 18,06 mmol), uma solu- ção de carbonato de potássio (7,49 g, 54,2 mmol) em água (15 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (1,901 g, 2,71 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 35% de acetato de etila em hexanos), 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (411a) (3,14 g, 47% de rendimento) como um sólido gomoso marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (dd,
J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,24 (m, 4H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,94.
[003881] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (411b)
[003882] O composto 411b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (411a) (434 mg, 1,170 mmol) em DCM (12 ml) usando trifenilfosfina (460 mg, 1,754 mmol), 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (240 mg, 1,170 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 644 mg, 1,754 mmol) em DCM (12 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 30% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (411b) (527 mg, 81% de ren- dimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,29 (m, 7H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 19 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,79; MS (ES+): 581,20 (M+Na).
[003883] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (411c)
[003884] O composto 411c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 238 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-cianofenil)acetato de etila (411b) (200 mg, 0,358 mmol) em THF (9 ml) e água (0,8 ml), usando acetamida (127 mg, 2,148 mmol), cloreto de paládio(II) (19 mg, 0,107 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 5%], 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (411c) (130 mg, 63,0%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 - 7,26 (m, 8H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 19 2H), 1,41 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,70; MS (ES+): 599,20 (M+Na).
[003885] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (411d)
[003886] O composto 411d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (411c) (120 mg, 0,208 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,309 ml, 4,16 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (411d), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 477,20 (M+1).
[003887] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (411e)
[003888] O composto 411e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (411d) (0,208 mmol, da etapa 4) em THF / metanol (5 ml, 1:1 cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (0,071 g, 1,664 mmol) em água (5 ml) e agitação à tempera- tura ambiente por 15 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acético (411e) (56 mg, 60% por 2 etapas) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,48 (s, 3H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 19 2H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,63 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -118,26; MS (ES+): 449,10 (M+1); Análise calculada para C25H21FN2O4●HCl●2H2O: C, 57,64; H, 5,03; N, 5,38; Cl, 6,81; Encon- trado: C, 57,38; H, 4,84; N, 5,31; Cl, 6,55. Esquema 412
[003889] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (412b)
[003890] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (412a)
[003891] O composto 412a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 405 a partir de
[003892] 2-(4-ciano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410a)
(88 mg, 0,153 mmol) em THF (4 ml) usando HCl aquoso 3 N (0,153 ml, 0,458 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 4 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (412a), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 473,20 (M+1).
[003893] Etapa 2: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (412b)
[003894] O composto 412b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (412a) (0,153 mmol; da etapa 1) em MeOH /THF (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,052 g, 1,224 mmol) em água (4 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (412b) (30 mg, 44% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,97 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 4H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,94 19 - 4,69 (m, 3H), 3,69 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 222,51; MS (ES+): 445,10 (M+1); Análise calculada para C26H21FN2O4●HCl●1,75H2O: C, 60,94; H, 5,02; N, 5,47; Encontrado: C, 61,00; H, 4,96; N, 5,45; Rotação óptica [α]D = +16,521 (c = 0,115, MeOH). Esquema 413
[003895] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (413m) e ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (413n)
[003896] Etapa 1: Preparação de 3-bromo-4-hidróxi-2-metilbenzoato de metila (413a) e 5-bromo-4-hidróxi-2-metilbenzoato de metila (413b)
[003897] A uma solução de 4-hidróxi-2-metilbenzoato de metila (2,0 g, 12,04 mmol; número CAS 57556-31-7) em DCM (10 ml) a 0°C, foi adicionado bromo (2,116 g, 13,24 mmol) em DCM (5 ml) por goteja- mento durante um período de 1 h. A mistura resultante foi agitada à rt por 2 h, bruscamente arrefecida com gelo (30 g). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (25 ml), salmoura (25 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano) para fornecer uma mistura a 1:1 inseparável de 5-bromo- 4-hidróxi-2-metilbenzoato de metila (413b) e 3-bromo-4-hidróxi-2- metilbenzoato de metila (413a) (2,90 g, 98% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 11,28 - 10,81 (m, 2H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,76 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 3,2, 1,0 Hz, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LC-MS: t = 2,38 a 2,41 min; MS (ES-): 243/245.
[003898] Etapa 2: Preparação de 3-bromo-4-(2,2-dietoxietóxi)-2- metilbenzoato de metila (413c) e 5-bromo-4-(2,2-dietoxietóxi)-2- metilbenzoato de metila (413d)
[003899] Os compostos 413c e 413d foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do esquema 382 a partir de uma mistura contendo 3-bromo-4-hidróxi-2-metilbenzoato de metila (413a) e 5-bromo-4-hidróxi-2-metilbenzoato de metila (413b) (2,90 g, 11,83 mmol; da etapa 1), bromoacetaldeído dietil acetal (3,50 g, 17,75 mmol), K2CO3 (3,27 g, 23,67 mmol) em DMF (10 ml) e aquecimento a 80°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 15%], uma mistura a 1:1,2 inseparável de 3-bromo-4-(2,2- dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila (413c) e 5-bromo-4-(2,2- dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila (413d) (3,08 g, 72,1% de ren- dimento) como um óleo incolor transparente: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, para composto puro 413d) δ 8,01 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,85 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 - 3,55 (m, 4H), 2,51 (s, 3H),1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H); MS (ES+): 383/385.
[003900] Etapa 3: Preparação de 7-bromo-6-metilbenzofuran-5- carboxilato de metila (413e) e 7-bromo-4-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (413f)
[003901] Os compostos 413e e 413f foram preparados de acordo com o procedimento relatado no etapa 2 do esquema 390 a partir de uma mistura contendo 3-bromo-4-(2,2-dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila (413c) e 5-bromo-4-(2,2-dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila (413d) (3,08 g, 8,53 mmol; da etapa 2) em PhMe anidro (30 ml) usan-
do Amberlyst 15 (0,869 g, 8,53 mmol) e aquecimento a 130°C por 16 h com remoção concomitante de água usando um aparelho de Dean- Stark. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 11%], uma mistura a 1:1,8 inseparável de 7-bromo-6-metilbenzofuran- 5-carboxilato de metila (413e) e 7-bromo-4-metilbenzofuran-5- carboxilato de metila (413f) (0,59 g, 26% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6; mistura a 1:1,8) δ 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 0,65H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 0,35H), 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 0,35H), 7,98 (s, 0,65H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 0,65H), 7,16 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 0,35H), 3,86 (s, 1,05H), 3,85 (3, 1,95 H), 2,69 (s, 1,95H), 2,65 (s, 0,35H).
[003902] Etapa 4: Preparação de (7-bromo-6-metilbenzofuran-5- il)metanol (413g) e (7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metanol (413h)
[003903] Os compostos 413g e 413h foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do esquema 212 a partir de uma mistura contendo 7-bromo-6-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (413e) e 7-bromo-4-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (413f) (0,47 g, 1,747 mmol) em DCM (10 ml) usando DIBAL-H 1 M em DCM (4,02 ml, 4,02 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexano), uma mistura a 1:1,8 inseparável de (7-bromo-6- metilbenzofuran-5-il)metanol (413g) e (7-bromo-4-metilbenzofuran-5- il)metanol (413h) (0,38 g, 90% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 para composto puro 413h) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
[003904] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-bromo-6-metilbenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413i) e 2-(2-((7-bromo-4- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413j)
[003905] Os compostos 413i e 413j foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de uma mistura contendo (7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metanol (413g) e (7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metanol (413h) (380 mg, 1,576 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (827 mg, 3,15 mmol), 2- (2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (369 mg, 2,049 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1158 mg, 3,15 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 15%), uma mistura a 1:1,8 inseparável de 2-(2-((7-bromo-6-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (413i) e 2-(2-((7-bromo-4- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413j) (500 mg, 1,240 mmol, 79% de rendimento) como um óleo incolor que solidificou medi- ante repouso em ar; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 por composto puro 413j) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 6,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,03 - 0,99 (m, 3H). LC-MS: t = 2,97 min; MS (ES+): 425/427 (M+Na).
[003906] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413k) e 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413l)
[003907] Os compostos 413k e 413l foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de uma mistura contendo 2-(2-((7-bromo-6-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (413i) e 2-(2-((7-bromo-4- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413j) (290 mg, 0,719 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (162 mg, 0,863 mmol), K2CO3 (298 mg,
2,157 mmol) em água (1 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (51 mg, 0,072 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM], uma mistura inseparável de compostos 413k e 413l (272 mg) como um óleo incolor pálido (272 mg); MS (ES+): 430 (M+1).
[003908] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 6-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (413m) e ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (413n)
[003909] Os compostos 413m e 413n foram preparados de acordo com o procedimento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de uma mistura contendo 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (413k) e 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (413l) (272 mg, da etapa 6) em MeOH (4 ml) usando NaOH (86 mg, 2,157 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna de fase reversa (C18 100g, eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (413m) (12 mg, 0,030 mmol, 4% de rendimento) como um sólido branco: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 3H), 7,41 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,14 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); MS (ES+): 402 (M+1), (ES-): 400 (M-1) e sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (413n) (40 mg, 14% de ren- dimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz,
1H), 7,32 - 7,14 (m, 4H), 6,92 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); MS (ES+): 402 (M+1) (ES-): 400 (M-1). Esquema 414
[003910] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (414b)
[003911] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (414a)
[003912] O composto 414a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (411b) (200 mg, 0,358 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,532 ml, 7,16 mmol). Isto gerou, após finalização, 2- (2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (414a), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 459,15 (M+1).
[003913] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (414b)
[003914] O composto 414b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (414a) (0,358 mmol; da etapa 1) em MeOH /THF (5 ml, 1:1 ca- da) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (123 mg, 2,86 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa
[coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (414b) (74 mg, 48% de rendimento) (74 mg, 48%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 3H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,31 (m, 4H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,68 (s, 19 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,46; MS (ES+): 446,20 (M+1); MS (ES-): 431,10 (M-1); Análise calculada C25H19FN2O4 ●HCl●1,25H2O: C, 61,35; H, 4,63; N, 5,72; Encontrado: C, 61,22; H, 4,47; N, 5,60. Esquema 415
[003915] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (415e)
[003916] Etapa 1: Preparação de 5-(clorometil)-7-iodo-2- (metoximetil)benzofurano (415a)
[003917] O composto 415a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 4 do esquema 257 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (1,0 g , 3,14 mmol) em DCM (10 ml) e foi adicionado a 0°C SOCl2 (0,748 g, 6,28 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, eluindo com 1 a 2% de EtOAc em N-heptano), 5- (clorometil)-7-iodo-2-(metoximetil)benzofurano (415a) (0,90 g, 85,71%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,34 (s, 3H).
[003918] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415b)
[003919] O composto 415b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de 5-(clorometil)-7- iodo-2-(metoximetil)benzofurano (415a) (0,5 g, 1,48 mmol) usando 2- (2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (0,431 g, 2,22 mmol), CS2CO3 (0,482 g, 1,48 mmol) em DMSO (5 ml) e agitação à tempera- tura ambiente por 24 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 1 a 3% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((7-iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415b) (0,5 g, 68,49%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003920] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415c)
[003921] O composto 415c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415b)
(0,5 g, 1,01 mmol) em acetonitrila (12,5 ml) usando 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (0,505 g, 1,51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,070 g, 0,10 mmol) e uma solu- ção de Na2CO3 (0,32 g, 3,03 mmol) em água (4 ml) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 2 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 1 a 3% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415c) (0,30 g, 513%) como um semissólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,65 (m, 3H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003922] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415d)
[003923] O composto 415d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415c) (150 mg, 0,261 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,388 ml, 5,23 mmol). Isto gerou, após fina- lização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (415d), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 474,20 (M+1).
[003924] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (415e)
[003925] O composto 415e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
metilfenil)acetato de etila (415d) (0,262 mmol; da etapa 4) em MeOH /THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (90 mg, 2,095 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (415e) (33 mg, 28%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 7,96 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,72 (ddd, J = 7,5, 1,5, 0,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 446,20 (M+1); MS (ES-): 444,10 (M-1); Análise calculada para C27H27NO5●HCl●H2O: C, 64,86; H, 6,05; N, 2,80; Encon- trado: C, 64,48; H, 5,85; N, 2,82. Esquema 416
[003926] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (416d)
[003927] Etapa 1: Preparação de 2-fluoro-3-(5-(hidroximetil)-2- (metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (416a)
[003928] O composto 416a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (4,0 g, 12,57 mmol) em dioxano (75 ml) usando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (34a) (4,42 g, 12,57 mmol), uma solução de carbonato de potássio (5,21 g, 37,7 mmol) em água (9 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (1,324 g, 1,886 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-fluoro- 3-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (416a) (3,54 g, 68% de rendimento) como um sólido gomo- so marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,23 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 5,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,16.
[003929] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416b)
[003930] O composto 416b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (416a) (875 mg, 2,105 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfos- fina (690 mg, 2,63 mmol), 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (360 mg, 1,754 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 966 mg, 2,63 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416b) (1,41 g) como um sólido ceroso branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,29 (m, 6H), 7,01 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003931] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416c)
[003932] O composto 416c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416b) (230 mg, 0,382 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,567 ml, 7,63 mmol). Isto gerou, após fina- lização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 503,20 (M+1).
[003933] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (416d)
[003934] O composto 416d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (416c) (0,382 mmol, da etapa 3) em THF / metanol (7 ml, 1:1 cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (128 mg, 3,06 mmol) em água (7 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 20 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
cianofenil)acético (416d) (54 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 3H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,68 (s, 19 2H), 3,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,72; MS (ES+): 475,20 (M+1); Análise calculada para C27H23FN2O5 ●HCl●1,75 H2O: C, 59,78; H, 5,11; N, 5,16; Cl, 6,54; Encontrado: C, 59,58; H, 4,73; N, 4,94; Cl, 6,83. Esquema 417
O H3C O Cl HN
O Br H2N O NH O O NH 309d BBr3 O DCM BocHN
O O H3C O MeO X-PHOS HO MeO DMSO,CS2CO3 OEt O Pd2(dba)3 O
O Cs2CO3 BocHN
O O
O 391a 417a 417b 417c
O O HN HN
O O LiOH
TFA O O O H3 C O H3C O O
OH OEt H2N H2N 417d 417e
[003935] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (417e)
[003936] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2- metoxifenil)acetato de etila (417a)
[003937] O composto 417a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 224 a partir de
[003938] 2-(4-bromo-2-metoxifenil)acetato de etila (391a) (3,5 g, 12,81 mmol) em dioxano (52,5 ml) usando acetamida (1,53 g, 25,90 mmol), (Observação: a acetamida foi seca com P2O5 antes do uso), Cs2CO3 (12,52 g, 38,42 mmol), diciclo-hexil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2- il)fosfina (X-PHOS) (2,74 g, 5,74 mmol), Pd2(dba)3 (1,76 g, 1,92 mmol)
e aquecimento a 105 a 110°C por 6 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 25% de EtOAc em N-heptano), 2-(4-acetamido-2- metoxifenil)acetato de etila (417a) (2,5 g, 78%) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,04 (q, J = 7,1, Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,1, Hz, 3H); MS (ES+): 252,1 (M+1); (ES-) 250,1 (M-1).
[003939] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2- hidroxifenil)acetato de etila (417b)
[003940] O composto 417b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 257 a partir de 2-(4-acetamido- 2-metoxifenil)acetato de etila (417a) (350 mg, 1,39 mmol) em dicloro- metano (7 ml) usando tribrometo de boro (0,6 ml, 1,395 g, 5,57 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 25% de EtOAc em N-heptano), 2-(4- acetamido-2-hidroxifenil)acetato de etila (417b) (240 mg, 73%) como uma massa oleosa. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,27 - 1,11 (t, 3H).
[003941] Etapa 3: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (417c)
[003942] O composto 417c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de 3-(5- (clorometil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (309d) (0,45 g, 1,08 mmol) usando 2-(4-acetamido-2- hidroxifenil)acetato de etila (417b) (0,385 g, 1,62 mmol,), CS2CO3 (0,351 g, 1,08 mmol) em DMSO (4,5 ml) e agitação à temperatura am- biente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato-
grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 70 a 75% de EtOAc em N-heptano), 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (417c) (0,3 g, 46%) como um xarope es- pesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 617,2 (M+1), (ES-): 615,2 (M-1).
[003943] Etapa 4: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (417d)
[003944] O composto 417d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (417c) (250 mg, 0,405 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,602 ml, 8,11 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (417d), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 517,20 (M + 1).
[003945] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (417e)
[003946] O composto 417e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (417d) (0,381 mmol; da etapa 4) em MeOH /THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi-
dratado (131 mg, 3,05 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (417e) (32 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS (ES+): 489,20 (M+1); MS (ES-): 487,15 (M-1); Análise calculada para C28H28N2O6●HCl●3H2O: C, 58,08; H, 6,09; N, 4,84; Cl, 6,12; Encontrado: C, 58,19; H, 5,89; N, 4,88; Cl, 6,37. Esquema 418
[003947] Preparação de (S)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)-N2-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (418c)
[003948] Etapa 1: Preparação de 3-(5-(azidocarbonil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (418a)
[003949] O composto 418a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 143 a partir de ácido 7-(3-
(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-carboxílico (130c) (1 g, 2,72 mmol) em tolueno (15 ml) usando trietilamina (0,379 µl, 2,72 mmol), fosforazidato de difenila (0,607 ml, 2,72 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 25 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 4g, eluindo com DCM), 3-(5-(azidocarbonil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (418a) (0,8 g, 75% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,47 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
[003950] Etapa 2: Preparação de 3-(5-(2-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxamido)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (418b)
[003951] Uma solução de 3-(5-(azidocarbonil)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (418a) (80 mg, 0,204 mmol) em tolue- no (10 ml) foi aquecida em refluxo por 1,5 h, resfriada à temperatura ambiente e adicionada uma solução de (S)-N-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida (277c) (52 mg, 0,204 mmol) em THF (5 ml), trietilamina (0,057 ml, 0,408 mmol) e agitada à temperatu- ra ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%] para gerar 3-(5-(2- ((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-1- carboxamido)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (418b) (117mg, 0,188 mmol, 92% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 3H), 7,53 - 7,21 (m, 5H), 7,20 - 7,06 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 3H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 3,50 (q, J = 8,5, 7,9 Hz, 1H),
2,19 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,79 (m, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 643,2 (M+Na).
[003952] Etapa 3: Preparação de (S)-N1-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (418c)
[003953] O composto 418c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-(5-(2-((3-cloro- 2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxamido)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (418b) (117mg, 0,188 mmol) em DCM (3 ml) usando TFA (0,290 ml, 3,77 mmol). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de (S)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2- (3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (418c) (45 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 3H, permu- tável com D2O), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 3H), 4,14 (s, 2H), 3,66 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz, 1H), 19 2,01 - 1,80 (m, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,77. MS (ES+): 521,2 (M+1); (ES-): 519,1 (M-1), 555,1 (M+Cl); Análise calcula- da para C28H26ClFN4O3.HCl,2H2O: C, 56,67; H, 5,26; Cl, 11,95; N, 9,44; Encontrado: C, 56,67; H, 5,08; Cl, 11,95; N, 9,34. Esquema 419
[003954] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (419c)
[003955] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (419a)
[003956] O composto 419a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-ciano-2-((7- iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257g) (1,2 g, 2,52 mmol) em acetonitrila (24 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (1,0 g, 3,02 mmol), uma solução de Na2CO3 (0,668 g, 6,31 mmol) em água (1,2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,265 g, 0,378 mmol) e aquecimento sob uma at- mosfera de nitrogênio a 90°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 40% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (419a) (550 mg, 40%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 4H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): (553,2); (ES-): (M-1).
[003957] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (419b)
[003958] O composto 419b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (419a) (320 mg, 0,577 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,857 ml, 11,54 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (419b), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 455,20 (M+1)
[003959] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (419c)
[003960] O composto 419c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (419b) (0,577 mmol; da etapa 3) em MeOH /THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (198 mg, 4,62 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (419c) (11 mg, 4%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,48 (d, J = 1,0
Hz, 3H); MS (ES+): 427,10 (M+1). Esquema 420
[003961] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (420e)
[003962] Etapa 1: Preparação de ((5-(clorometil)-7-iodobenzofuran-2- il)metóxi)dimetilsilano de terc-butila (420a)
[003963] A uma solução de (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metanol (76b) (11,5 g, 27,49 mmol) em DMAc (396 ml) resfriada a 0°C, foi adicionado PCl5 (8,58 g, 41,21 mmol) e agitado por 1 h a 0°C. A mistura de reação foi vertida em água gelada (200 ml) basificada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca, concen- trada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de co-
luna rápida (5% de EtOAc em N-heptano) para gerar terc-butil((5- (clorometil)-7-iodobenzofuran-2-il)metóxi)dimetilsilano de terc-butila (420a) (6,0 g, 75%) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 0,76 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
[003964] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((2-(hidroximetil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420b)
[003965] O composto 420b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de terc-butil((5- (clorometil)-7-iodobenzofuran-2-il)metóxi)dimetilsilano (420a) (1,09 g, 3,379 mmol) usando 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (0,78 g, 4,01 mmol) Cs2CO3 (2,20 g ,6,75 mmol) em DMSO (21 ml) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 15% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((2-(hidroximetil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420b)
[003966] (1,0 g, 65,53%) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003967] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420c)
[003968] O composto 420c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (hidroximetil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420b) (1,0 g, 2,08 mmol) em acetonitrila (25 ml) usando 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (1,03 g, 3,12 mmol), uma solução de Na2CO3 (0,66 g, 6,24 mmol) em água (1,2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,14 g, 0,20 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C de um dia para o outro. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 40% acetato de etila em heptano), 2-(2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etil etila (420c) (570 mg, 49%) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 - 7,68 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[003969] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420d)
[003970] O composto 420d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420c) (390 mg, 0,697 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (1,035 ml, 13,94 mmol). Isto gerou, após fi- nalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (420d), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 460,20 (M+1).
[003971] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (420e)
[003972] O composto 420e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (420d) (0,680 mmol; da etapa 4) em MeOH /THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (233 mg, 5,44 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambien-
te por 16 h.
Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (420e) (69 mg, 24%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 432,20 (M+1); MS (ES-): 430,15 (M-1); Análise calculada para C26H25NO5 ●HCl ● H2O: C, 63,09; H, 5,91; N, 2,83; Cl, 7,09; Encontrado: C, 63,00; H, 5,79; N, 2,88; Cl, 7,09. Esquema 421
[003973] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (421e)
[003974] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421a)
[003975] O composto 421a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de terc-butil((5- (clorometil)-7-iodobenzofuran-2-il)metóxi)dimetilsilano (420a) (0,215 g, 0,492 mmol) usando 2-(4-acetamido-2-hidroxifenil)acetato de etila (417b) (0,13 g, 0,55 mmol), Cs2CO3 (0,24 g, 0,736 mmol) em DMSO (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 25% de EtOAc em N-heptano), 2-(4- acetamido-2-((2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (421a) 0,24 g, 0,736 mmol (0,12 g, 38%) como um óleo marrom-escuro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
[003976] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421b)
[003977] O composto 421b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (421a) (0,12 g, 0,22 mmol) em acetonitri- la (3 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (0,09 g, 0,34 mmol), uma solução de Na2CO3 (0,07g, 0,68 mmol) em água (2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,016 g, 0,022 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421b) (101 mg, 93%) como um óleo marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
[003978] Etapa 3: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (421c)
[003979] A uma solução de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421b) (90 mg, 0,126 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado a 0°C TBAF (1M em THF) (0,157 ml, 0,157 mmol) e deixado amornar à RT durante um período de 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com solu- ção saturada de NH4Cl (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas e evaporadas até secar. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 4 g, eluin- do com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos a partir de 0 a 50%] para proporcionar 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (421c) (61 mg, 81% de rendimento) co-
mo um óleo transparente; MS (ES+): 625,25 (M+Na).
[003980] Etapa 4: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421d)
[003981] O composto 421d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421c) (55 mg, 0,091 mmol) em DCM (7 ml) usando TFA (0,136 ml, 1,825 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (421d), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 503,20 (M+1).
[003982] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (421e)
[003983] O composto 421e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (421d) (0,084 mmol; da etapa 4) em MeOH /THF (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (29 mg, 0,627 mmol) em água (3 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (421e) (12 mg, 30%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,33 (s, 3H), 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,96 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H),
6,84 (s, 1H), 5,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); MS (ES+): 475,20 (M+1); MS (ES-): 473,20 (M-1). Esquema 422
[003984] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (422e)
[003985] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (422a)
[003986] O composto 422a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de terc-butil((5- (clorometil)-7-iodobenzofuran-2-il)metóxi)dimetilsilano (420a) (4,0 g, 9,16 mmol) usando 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (2,82 g, 13,74 mmol), Cs2CO3 (8,95 g, 27,48 mmol) em DMSO (40 ml) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com 15% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((2-(((terc-
butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (422a) (1,0 g, 13,36%) como um óleo ama- relo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,76 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ES+): 605,5 (M+1), (ES-): 604,5 (M-1).
[003987] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422b)
[003988] O composto 422b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-7-iodobenzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (422a) (1,0 g, 1,65 mmol) em acetonitrila (25 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (1,03 g, 3,12 mmol), uma solução de Na2CO3 (0,66 g, 6,24 mmol) em água (5 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,14 g, 0,20 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 40% de acetato de etila em N-heptano), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422b) (620 mg, 54,86%) como um óleo amarelo-claro; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,55 - 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
[003989] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422c)
[003990] O composto 422c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 421 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422b) (220 mg, 0,321 mmol) em THF (10 ml) usando TBAF (1 M em THF) (0,402 ml, 0,402 mmol). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 4 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422c) (151 mg, 82% de rendi- mento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 5H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 593,20 (M+Na).
[003991] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422d)
[003992] O composto 422d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422c) (130 mg, 0,228 mmol) em DCM (7 ml) usando TFA (0,338 ml, 4,56 mmol). Isto gerou, após finali- zação, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422d), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 471,20 (M+1).
[003993] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-
2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (422e)
[003994] O composto 422e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (422d) (0,228 mmol; da etapa 4) em MeOH /THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (69 mg, 1,6 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acético (422e) (41 mg, 41%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 - 7,97 (m, 1H), 7,94 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 4H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,68 (s, 2H); MS (ES+): 443,10 (M+1); Análise calculada para C26H22N2O5●HCl●0,9 H2O: C, 63,07; H, 5,05; N, 5,66; Cl, 7,16; Encontrado: C, 63,12; H, 4,85; N, 5,50; Cl, 6,97. Esquema 423
[003995] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (423c)
[003996] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (423a)
[003997] O composto 423a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metanol (257c) (1,5 g, 5,21 mmol) em DCM (40 ml) usando trifenilfosfina (1,775 g, 6,77 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (1,315 g, 6,77 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,485 g, 6,77 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 8%), 2-(2-((7- iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (423a) (1,85 g, 77% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: 487,00 (M+Na).
[003998] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (423b)
[003999] O composto 423b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (423a) (1,8 g, 3,88 mmol) em dioxano (25 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (1,09 g, 5,82 mmol), K2CO3 (1,607 g, 11,63 mmol) em água (4 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,408 g, 0,582 mmol) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (423b) (1,05 g,
61% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 7,4, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,47 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 444,20 (M+1).
[004000] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (423c)
[004001] O composto 423c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (423b) (500 mg, 1,127 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio hidratado (386 mg, 9,02 mmol) em água (10 ml) e agitação por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C18 100g, eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (423c) (408 mg, 87%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (ES+): 416,20 (M+1); MS (ES-): 414,20 (M-1); Análise calcu- lada para C26H25NO4●HCl●0,5H2O: C, 67,75; H, 5,90; N, 3,04; Cl, 7,69; Encontrado: C, 67,66; H, 6,04; N, 3,01; Cl, 7,53. Esquema 424
[004002] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (424d)
[004003] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (424a)
[004004] O composto 424a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 238 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422b) (300 mg, 0,438 mmol) em THF (15 ml) e água (1,2 ml), usando acetamida (155 mg, 2,63 mmol), cloreto de paládio(II) (23 mg, 0,131 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 5%), 2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-
carbamoilfenil)acetato de etila (424a) (76 mg, 25% de rendimento) co- mo um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,32 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 6,90 - 6,89 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
[004005] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (424b)
[004006] O composto 424b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 421 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (424a) (70 mg, 0,100 mmol) em THF (10 ml) usando TBAF (33 mg, 0,124 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 4 g, elu- indo com 0 a 50% de metanol em diclorometano), 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (424b) (58 mg, 99% de ren- dimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,85 - 6,83 (m, 1H), 5,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,02 - 0,93 (m, 3H); MS: 611,20 (M+Na).
[004007] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (424c)
[004008] O composto 424c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (424b) (52 mg, 0,088 mmol) em DCM (7 ml) usando TFA (0,131 ml, 1,767 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (424c) (92 mg), que foi usa- do como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ES+): 489,10 (M+1).
[004009] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (424d)
[004010] O composto 424d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (424c) (0,08 mmol; da etapa 3) em MeOH /THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (27 mg, 0,640 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acético (424d) (3 mg, 7%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 - 7,93 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,64 - 4,58 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); MS (ES+): 461,10 (M+1). Esquema 425
[004011] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (425f)
[004012] Etapa 1: Preparação de 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (425a)
[004013] O composto 425a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 7-iodo-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (257a) (3,0 g, 9,49 mmol) em acetonitrila (60 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (3,79 g, 11,38 mmol), uma solu- ção de Na2CO3 (3,01 g, 28,47 mmol) em água (6,0 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (1,33 g, 1,89 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em N-heptano), 7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (425a) (2,1 g, 56%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 - 8,11 (m, 1H), 8,04 -
7,90 (m, 1H), 7,82 - 7,65 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,25 (m, 1H), 6,80 (td, J = 6,1, 1,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
[004014] Etapa 2: Preparação de 3-bromo-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (425b)
[004015] A uma solução de 7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (425a) (10,0 g, 25,28 mmol) em DCM (300 ml), foi adicionado à temperatura ambiente Br2 (4,04 g, 25,28 mmol) e aquecido a 50°C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em tiossulfato de sódio aquoso saturado (300 ml) e extraída com DCM (2 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura (500 ml), secos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em N-heptano) para proporcionar 3-bromo-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (425b) (4,0 g, 34%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[004016] Etapa 3: Preparação de 3-(3-bromo-5-(hidroximetil)-2- metilbenzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (425c)
[004017] O composto 425c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 3-bromo-7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (425b) (10,0 g, 25,28 mmol) em THF (160 ml) usando LiBH4 (4,04 g, 25,28 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 40% de
EtOAc em N-heptano], 3-(3-bromo-5-(hidroximetil)-2-metilbenzofuran- 7-il)benzilcarbamato de terc-butila (425c) (3,3 g, 87%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[004018] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((3-bromo-7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (425d)
[004019] O composto 425d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(3-bromo-5- (hidroximetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (425c) (3,3 g, 7,39 mmol) em DCM (75 ml) usando trifenilfosfina (2,52 g, 9,61 mmol), 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (1,732 g, 9,61 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 3,53 g, 9,61 mmol) em DCM (60 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2- ((3-bromo-7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (425d) (3,40 g, 76% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,51 - 2,49 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004020] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (425e)
[004021] O composto 425e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((3-bromo-7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (425d) (250 mg, 0,411 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,61 ml, 8,22 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (425e), que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 509,10 (M+1).
[004022] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (425f)
[004023] O composto 425f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (425e) (0,411 mmol, da etapa 5) em THF / metanol (7 ml, ca- da) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (141 mg, 3,29 mmol) em água (7 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (425f) (91 mg, 46%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 3H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,90 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,52 (s, 3H); MS (ES+): 480,10 (M+1); MS (ES-): 478,05 (M-1); Análise calculada para C25H22BrNO4●HCl●H2O: C, 56,14; H, 4,71; N, 2,62; Cl, 6,63; En- contrado: C, 56,17; H, 4,67; N, 2,58; Cl, 6,49. Esquema 426
[004024] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (426c)
[004025] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (426a)
[004026] O composto 426a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metanol (257c) (486 mg, 1,686 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (575 mg, 2,192 mmol), 2-(4-acetamido-2- hidroxifenil)acetato de etila (417b) (400 mg, 1,686 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 805 mg, 2,192 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-acetamido-2-((7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (426a) (472 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 2H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,48 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz,
3H); MS (ES+): 508,00 (M+1).
[004027] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (426b)
[004028] O composto 426b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (426a) (450 mg, 0,887 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (249 mg, 1,331 mmol), K2CO3 (368 mg, 2,66 mmol) em água (4 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (93 mg, 0,133 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 12% de metanol em diclorometano), 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (426b) (258 mg, 60% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 4H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 487,20 (M+1).
[004029] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (426c)
[004030] O composto 426c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (426b) (240 mg, 0,493 mmol) em MeOH (10 ml) usando uma so- lução de hidróxido de lítio hidratado (169 mg, 3,95 mmol) em água (10 ml) e agitação por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C-18, eluindo com 0 a 100%
de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(4- acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (426c) (157 mg, 69%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 10,00 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H); MS (ES+): 459,20 (M+1); MS (ES-): 457,15 (M-1); Análise cal- culada para C27H26N2O5●HCl●1,25H2O: C, 62,67; H, 5,75; N, 5,41; Cl, 6,85; Encontrado: C, 62,86; H, 5,58; N, 5,28; Cl, 6,79. Esquema 427
[004031] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (427b)
[004032] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (427a)
[004033] O composto 427a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276d) (400 mg, 0,959 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (295 mg, 1,438 mmol), K2CO3 (397 mg, 2,88 mmol) em água (0,5 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (101 mg, 0,144 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%), 2-(2-
((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5- dimetilfenil)acetato de etila (427a) (232 mg, 52% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 19 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121,77; MS: 362,20 (M + 1).
[004034] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (427b)
[004035] O composto 427b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5- dimetilfenil)acetato de etila (427a) (210 mg, 0,455 mmol) em THF/MeOH (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (117 mg, 2,73 mmol) em água (10 ml) e agitação por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C-18, eluindo com 0 a 100% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (427b) (91 mg, 46%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 3H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,49; MS (ES+): 434,20 (M+1); MS (ES-): 432,20 (M-1); Análise calculada para C26H24FNO4●HCl●0,75H2O: C, 64,59; H, 5,53; N, 2,90; Cl, 7,33; Encontrado: C, 64,93; H, 5,31; N, 2,81; Cl, 6,99.
Esquema 428
[004036] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (428c)
[004037] Etapa 1: Preparação de 2-(4,5-dimetil-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (428a)
[004038] O composto 428a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (276d) (1,00 g, 2,396 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,913 g, 3,59 mmol), acetato de potássio (0,706 g, 7,19 mmol) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,196 g, 0,240 mmol) em dioxano anidro (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 90°C por 18 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 12%], 2-(4,5-dimetil-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (428a) (939 mg, 84% de rendimento) como um óleo marrom-claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: (ES+): 487,20 (M+Na).
[004039] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (428b)
[004040] O composto 428b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4,5-dimetil-2- ((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (428a) (450 mg, 0,969 mmol) em dioxa- no (10 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (138 mg, 0,969 mmol), K2CO3 (402 mg, 2,91 mmol) em água (1 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (102 mg, 0,145 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 100%), então, diclorometano/DMA 80 (0 a 25%)], 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (428b) (50 mg, 12% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,00 - 3,85 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 445,15 (M+1)
[004041] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (428c)
[004042] O composto 428c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (428b) (45 mg, 0,101 mmol) em THF / metanol (5 ml cada)
usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (26,0 mg, 0,607 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (428c) (21 mg, 50%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 8,75 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); MS (ES+): 417,15 (M+1); MS (ES-): 415,20 (M-1). Esquema 429
[004043] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (429c)
[004044] Etapa 1: Preparação de 2-(4-carbamoil-2-((7-iodo-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (429a)
[004045] O composto 429a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 1 do esquema 238 a partir de 2-(4-ciano-2- ((7-iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (257g) (500 mg, 1,052 mmol) em THF (20 ml) e água (1,5 ml), usando acetamida (373 mg, 6,31 mmol), cloreto de paládio(II) (56,0 mg, 0,316 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com metanol em DCM a partir de 0 a 6%], 2-(4-carbamoil-2- ((7-iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (429a) (468 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,48 (d, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: 516,00 (M+Na).
[004046] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (429b)
[004047] O composto 429b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-carbamoil-2- ((7-iodo-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (429a) (450 mg, 0,912 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (256 mg, 1,368 mmol), K2CO3 (378 mg, 2,74 mmol) em água (4 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (96 mg, 0,137 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano), 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (429b) (262 mg, 61% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 5H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
5,26 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,48 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: 473,20 (M+1).
[004048] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (429c)
[004049] O composto 429c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (429b) (250 mg, 0,529 mmol) em THF/MeOH (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (136 mg, 3,17 mmol) em água (10 ml) e agitação por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [cromatografia de coluna C18 com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acético (429c) (151 mg, 64%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, permuta com D2O) δ 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,46 (d, J = 1,0 Hz, 3H); MS (ES+): 445,15 (M+1); Análise calculada para C26H24N2O5.1,45HCl.1,5H2O: C, 59,55; H, 5,47; Cl, 9,80; N, 5,34; Encontrado: C, 59,42; H, 5,53; Cl, 9,59; N, 5,37. Esquema 430
[004050] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (430c)
[004051] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4,5-dimetilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (430a)
[004052] O composto 430a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4,5-dimetil-2- ((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (428a) (430 mg, 0,926 mmol) em dioxa- no (15 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (294 mg, 1,111 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (97 mg, 0,139 mmol) e uma solução de K2CO3 (384 mg, 2,78 mmol) em água (1,2 ml) sob uma at- mosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 3% de metanol em DCM), 2-(2-((7- (2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (430a) (448 mg, 85%
de rendimento); MS: 567,30 (M+1); Rotação óptica [α]D = +36,667 (c = 0,06, MeOH).
[004053] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acetato de etila (430b)
[004054] A uma solução de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4,5-dimetilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (430a) (420 mg, 0,741 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), foi adicionado HCl concentrado (0,741 ml, 2,223 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5- dimetilfenil)acetato de etila (430b); MS (ES+): 463,20 (M+1).
[004055] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5-dimetilfenil)acético (430c)
[004056] O composto 430c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5- dimetilfenil)acetato de etila (430b) (0,741 mmol, da etapa 2) em MeOH/THF (7 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (254 mg, 5,93 mmol) em água (7 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa (C18, eluindo com (1:0 a 0:1) MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4,5- dimetilfenil)acético (430c) (83 mg, 26%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,61 - 8,51 (m, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -
128,43; MS (ES+): 435,20 (M+1); MS (ES-): 433,10 (M-1); Análise cal- culada para C25H23FN2O4●HCl●1,25H2O: C, 60,85; H, 5,41; N, 5,68; Cl, 7,18; Encontrado: C, 60,63; H, 5,15; N, 5,65; Cl, 6,94. Esquema 431
[004057] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (431c)
[004058] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(S)-etila (431a)
[004059] O composto 431a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (310a) (100 mg, 0,221 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (64 mg, 0,243 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0,022 mmol) e uma solução de K2CO3 (92 mg, 0,663 mmol) em água (1,0 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(S)-etila (431a) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 555 (M+1); Rotação óptica [α]D = - 8,00 (c = 0,05, MeOH).
[004060] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (431b)
[004061] A uma solução de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(S)-etila (431a) (81 mg; da etapa 1) em MeOH (2 ml), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,553 ml, 2,211 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 1 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e purificada por cromatografia de coluna rá- pida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 8% de MeOH em DCM) para gerar 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (431b) (55 mg) como um óleo amarelo- pálido; MS (ES+): 451,00 (M+1).
[004062] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (431c)
[004063] O composto 431c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 4 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (431b) (55 mg, da etapa 2) em MeOH (3 ml) água (1 ml) usan- do NaOH (44 mg, 1,105 mmol). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com água em acetonitrila de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)fenil)acético (431c) (15 mg, 16% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 3H),
8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 423 (M+1), (ES-): 422 (M-1). Esquema 432 CH3
O
O NH HN CH3
OH HO O O O
O O TFA F 417b
O
F O DCAD, PPh3 411a NHBoc 432a NHBoc
O O HN CH3 HN CH3
O O O LiOH O OH
O
F O F O 432b NH2 432c NH2
[004064] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)- 2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (432c)
[004065] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (432a)
[004066] O composto 432a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (411a) (352 mg, 0,948 mmol) em DCM (8 ml) usando trifenilfosfina (249 mg, 0,948 mmol), 2-(4-acetamido-2-hidroxifenil)acetato de etila (417b) (150 mg,
0,632 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 348 mg, 0,948 mmol) em DCM (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1), então, hexanos/10% metanol em acetato de etila (1:1)], 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (432a) (309 mg) como uma goma mar- rom-claro; MS (ES+): 613,20 (M+1).
[004067] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (432b)
[004068] O composto 432b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (432a) (290 mg, 0,491 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,729 ml, 9,82 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (432b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 491,20 (M+1).
[004069] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (432c)
[004070] O composto 432c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (432b) (0,491 mmol; da etapa 2) em THF/MeOH (10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,168 g, 3,93 mmol) em água (10 ml) e agitação por 21 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (432c) (45 mg, 17%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,46 (s, 3H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,25 - 4,07 (m, 2H), 3,51 (s, 19 2H), 2,03 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,20; MS (ES+): 463,10 (M+1); MS (ES-): 461,15 (M-1); Análise calculada para C26H23FN2O5●HCl●2,25H2O: C, 57,89; H, 5,32; N, 5,19; Cl, 6,57; En- contrado: C, 57,81; H, 5,27; N, 5,07; Cl, 6,30. Esquema 433
[004071] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (433c)
[004072] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (433a)
[004073] O composto 433a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de ((4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila
(271b) (518 mg, 1,462 mmol) em DCM (15 ml) usando trifenilfosfina (575 mg, 2,193 mmol), 2-(4-ciano-2-hidroxifenil)acetato de etila (257f) (300 mg, 1,462 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno- 1,2-dicarboxilato (DCAD, 805 mg, 2,193 mmol) em DCM (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2- (2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (433a) (332 mg, 42%) como uma goma rosa-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 - 8,62 (m, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,63 (m, 1H), 7,56 - 7,35 (m, 3H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 542,20 (M+1).
[004074] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (433b)
[004075] O composto 433b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (433a) (110 mg, 0,203 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,302 ml, 4,06 mmol). Isto gerou, após finalização, 2- (2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (433b), que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 442,20 (M+1).
[004076] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (433c)
[004077] O composto 433c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (433b) (0,203 mmol; da etapa 2) em MeOH/THF (5 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,070 g, 1,624 mmol) em água (6 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h.
Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18 eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (433c) (51 mg, 61%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 - 8,77 (m, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,39 - 4,24 (m, 2H), 3,70 (s, 2H); MS (ES+): 414,10 (M+1); Análise calculada para C24H19N3O4●1,75HCl●2,5H2O: C, 55,19; H, 4,97; N, 8,05; Cl, 11,88; Encontrado: C, 54,88; H, 4,67; N, 7,91; Cl, 11,92. Esquema 434
[004078] Preparação de ácido (+)-2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino- 2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (434c)
[004079] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (434a)
[004080] O composto 434a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (-)-(R)-N-(2- fluoro-1-(3-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (269f) (260 mg, 0,668 mmol) em DCM (8 ml) usando trife- nilfosfina (219 mg, 0,835 mmol), 2-(4-acetamido-2-hidroxifenil)acetato de etila (417b) (132 mg, 0,556 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 306 mg, 0,835 mmol) em DCM (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, 25 g, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1), então, hexanos/10% de metanol em acetato de eti-
la (1:1)], 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (434a) (150 mg, 44%) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,79 - 4,47 (m, 3H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,14 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -216,97; MS (ES+): 609,20 (M+1); Rota- ção óptica [α]D = +1,9 (c = 0,21, MeOH).
[004081] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino- 2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (434b)
[004082] O composto 434b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 405 a partir de
[004083] 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (434a) (140 mg, 0,230 mmol) em THF (7 ml) usando HCl aquoso 3 N (0,230 ml, 0,690 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 3 h. Isto ge- rou, após finalização, 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (434b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 505,20 (M+1).
[004084] Etapa 3: Preparação de ácido (+)-2-(4-acetamido-2-((7-(3- (1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (434c)
[004085] O composto 434c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (434b) (0,23 mmol; da etapa 2) em MeOH /THF (5 ml cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,079 g, 1,840 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna
C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido (+)-2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (434c) (38 mg, 35%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 8,89 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 3H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,97 - 4,66 (m, 19 3H), 3,53 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 222,45; MS (ES+): 477,15 (M+1); MS (ES-): 475,10 (M-1); Análise cal- culada para C27H25FN2O5●HCl●2,25H2O: C, 58,59; H, 5,55; N, 5,06; Cl, 6,41; Encontrado: C, 58,54; H, 5,51; N, 5,01; Cl, 6,58; Rotação óptica [α]D = +11,11 (c = 0,27, MeOH). Esquema 435
[004086] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (435b)
[004087] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (435a)
[004088] A uma solução de 2-(4-ciano-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (405b) (215 mg, 0,381 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,381 ml, 1,144 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 5 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-
fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (435a), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 460,20 (M+1).
[004089] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (435b)
[004090] O composto 435b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (435a) (0,381 mmol, da etapa 1) em THF/MeOH (8 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (0,131 g, 3,05 mmol) em água (12 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com (1:0 a 0:1) MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de áci- do 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-cianofenil)acético (435b) (112 mg, 68%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,60 - 8,49 (m, 3H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,44 - 4,30 (m, 2H), 3,68 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,40; MS (ES+): 432,10 (M+1); Análise cal- culada para C24H18FN3O4●1,5 HCl●2,0H2O: C, 55,21; H, 4,54; N, 8,05; Cl, 10,18; Encontrado: C, 54,97; H, 4,33; N, 7,93; Cl, 10,32. Esquema 436
[004091] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (436c)
[004092] Etapa 1: Preparação de 2-(4-carbamoil-2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (436a)
[004093] O composto 436a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 238 a partir de 2-(4-ciano-2- ((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (410a) (200 mg, 0,347 mmol) em THF (9 ml) e água (0,8 ml), usando acetamida (123 mg, 2,081 mmol), clore- to de paládio(II) (19 mg, 0,104 mmol) e agitação à temperatura ambi- ente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com EtOAc/MeOH a 9:1 em hexanos a partir de 0 a 50%), 2-(4-carbamoil-2-((7-(3-(1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (436a) (73 mg, 35%) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 1H),
7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,80 - 4,43 (m, 3H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -217,01; MS (ES+): 595,20 (M+1).
[004094] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (436b)
[004095] A uma solução de 2-(4-carbamoil-2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (436a) (65 mg, 0,109 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,109 ml, 0,328 mmol) à tempera- tura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (436b), que foi usado co- mo tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 491,20 (M+1).
[004096] Etapa 3: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (436c)
[004097] O composto 436c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (436b) (0,109 mmol, da etapa 2) em THF/MeOH (3 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (37 mg, 0,872 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (C18, 100 g, eluindo com (1:0 a 0:1) MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino- 2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (436c) (18 mg, 36%) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,88 (s, 3H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 7,45 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,97 - 4,68 (m, 3H), 3,65 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -222,61; MS (ES+): 463,15 (M+1); Rotação óptica [α]D = +7,75 (c = 0,155, MeOH). Esquema 437
[004098] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (437c)
[004099] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (437a)
[004100] O composto 437a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de ((4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (271b) (269 mg, 0,759 mmol) em DCM (9 ml) usando trifenilfosfina (249 mg, 0,948 mmol), 2-(4-acetamido-2-hidroxifenil)acetato de etila (417b) (150 mg, 0,632 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 348 mg, 0,948 mmol) em
DCM (9 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (437a) (178 mg, 49%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,16 - 7,02 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 574,20 (M+1).
[004101] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (437b)
[004102] O composto 437b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (437a) (165 mg, 0,288 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,427 ml, 5,75 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (437b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 474,20 (M+1).
[004103] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (437c)
[004104] O composto 437c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (437b) (0,288 mmol; da etapa 2) em THF/MeOH (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (99 mg, 2,304 mmol) em água (6 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (437c) (61 mg, 48%) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,47 (s, 3H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); MS (ES+): 446,20 (M+1); MS (ES-): 444,10 (M-1); Análise calculada para C25H23N3O5 ●2HCl●3H2O: C, 52,45; H, 5,46; N, 7,34; Cl, 12,39; Encontrado: C, 52,43; H, 5,44; N, 7,23; Cl, 12,18. Esquema 438
[004105] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)- 3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (438c)
[004106] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (438a)
[004107] O composto 438a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(S)-N-((3- fluoro-4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (405a) (286 mg, 0,759 mmol) em DCM (9 ml)/THF (3,5 ml) usando trifenilfosfina (249 mg, 0,948 mmol), 2-(4- acetamido-2-hidroxifenil)acetato de etila (417b) (150 mg, 0,632 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 348 mg, 0,948 mmol) em DCM (9 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com uma mistura a 9:1 de acetato de etila e metanol em hexa- nos (1:0 a 0:1)], 2-(4-acetamido-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (438a) (85 mg, 23%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 6,98 (m, 3H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,43 - 4,38 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 19 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,79; MS (ES+): 596,20 (M+1); Rotação óptica [α]D = +36,67 (c = 0,24, MeOH).
[004108] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (438b)
[004109] A uma solução de 2-(4-acetamido-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (438a) (80 mg, 0,134 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,134 ml, 0,403 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar 2-(4-acetamido-2-((7-(2-
(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (438b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 492,10 (M+1).
[004110] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (438c)
[004111] O composto 438c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (438b) (0,134 mmol, da etapa 2) em MeOH/THF (4 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (46 mg, 1,072 mmol) em água (4 ml). Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por coluna de fase reversa [C18, 100 g, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (438c) (72 mg, 94%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 - 8,49 (m, 3H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,00 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,46 - 4,26 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 19 2,03 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,15; MS (ES+): 464,15 (M+1); MS (ES-): 462,15 (M-1); Análise calculada para C25H22FN3O5●1,5HCl●3H2O: C, 52,48; H, 5,20; N, 7,34; Cl, 9,29; En- contrado: C, 52,56; H, 5,02; N, 7,31; Cl, 8,98. Esquema 439
[004112] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (439c)
[004113] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (439a)
[004114] O composto 439a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 238 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416b) (300 mg, 0,498 mmol) em THF (9 ml) e água (0,8 ml), usando acetamida (176 mg, 2,99 mmol), cloreto de paládio(II) (27 mg, 0,149 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com EtOAc/MeOH a 9:1 em hexanos a partir de 0 a 60%), 2-(2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (439a) (214 mg, 69%) como um óleo ceroso branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 - 7,25 (m, 8H), 7,00 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,26
(d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,72.
[004115] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (439b)
[004116] O composto 439b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (439a) (180 mg, 0,290 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,431 ml, 5,80 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acetato de etila (439b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 521,20 (M+1).
[004117] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acético (439c)
[004118] O composto 439c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- carbamoilfenil)acetato de etila (439b) (0,29 mmol, da etapa 2) em THF/MeOH (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (0,099 g, 2,320 mmol) em água (6 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-carbamoilfenil)acético (439c) (80 mg, 56%) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,61 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); MS (ES+): 493,10 (M+1); Análise calculada para C27H25FN2O6●HCl●3H2O: C, 55,62; H, 5,53; N, 4,81; Cl, 6,08; Encon- trado: C, 55,89; H, 5,15; N, 4,72; Cl, 6,15. Esquema 440
[004119] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (440c)
[004120] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (440a)
[004121] O composto 440a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (416b) (400 mg, 0,664 mmol) em metanol (20 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (39 mg, 0,166 mmol) e boro-hidreto de sódio (151 mg, 3,98 mmol), usando N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,143 ml, 1,327 mmol) por arrefecimento brusco. Isto gerou, após fi-
nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(4-(aminometil)-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (440a) (166 mg) como uma goma incolor; MS (ES+): 607,30 (M+1).
[004122] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (440b)
[004123] O composto 440b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (440a) (150 mg, 0,247 mmol) em DCM (12 ml) usando TFA (0,367 ml, 4,94 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (440b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 507,20 (M+1).
[004124] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (440c)
[004125] O composto 440c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (440b) (0,247 mmol, da etapa 2) em THF/MeOH (6 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (85 mg, 1,976 mmol) em água (6 ml) agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acético (440c) (88 mg, 75%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 6H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,38 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,99 (s, 19 2H), 3,58 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,70; MS (ES+): 479,20 (M+1); MS (ES-): 477,20 (M-1); Análise cal- culada para C27H27FN2O5●2HCl●2,5H2O: C, 54,37; H, 5,75; N, 4,70; Cl, 11,89; Encontrado: C, 54,24; H, 5,70; N, 4,76; Cl, 11,94. Esquema 441
[004126] Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)- 2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (441c)
[004127] Etapa 1: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (441a)
[004128] O composto 441a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (416a) (360 mg, 0,867 mmol) em DCM (9 ml) / THF (3,5 ml) usando trifenilfosfina (257 mg, 0,980 mmol), 2-(4-acetamido-2-
hidroxifenil)acetato de etila (417b) (155 mg, 0,653 mmol) e uma solu- ção de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 360 mg, 0,980 mmol) em DCM (9 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila/metanol a 9:1 em hexanos), 2-(4-acetamido-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (441a) (195 mg, 47%) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,95 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,27 (m, 6H), 7,10 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 657,25 (M+Na).
[004129] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (441b)
[004130] O composto 441b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (441a) (100 mg, 0,158 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,234 ml, 3,15 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (441b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 535,20 (M+1).
[004131] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (441c)
[004132] O composto 441c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetamido-2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (441b) (0,158 mmol, da etapa 2) em THF / metanol (4 ml, 1:1 cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (54 mg, 1,264 mmol) em água (4 ml) e agitação à temperatu- ra ambiente por 17,5 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (441c) (72 mg, 90%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,44 (s, 3H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,23 - 4,10 (m, 2H), 3,50 (s, 19 2H), 3,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 118,48; MS (ES+): 507,20 (M+1); MS (ES-): 505,20 (M-1); Análise cal- culada para C28H27FN2O6●HCl●2,5H2O: C, 57,19; H, 5,66; N, 4,76; Cl, 6,03; Encontrado: C, 57,04; H, 5,22; N, 4,71; Cl, 5,89. Esquema 442
[004133] Preparação de ácido (-)-2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (442d)
[004134] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc- butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)- etila (442a)
[004135] O composto 442a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 2-(2-((2-acetil- 7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252b) (500 mg, 0,897 mmol) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (137 mg, 1,121 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) usando tetraetoxititânio (0,376 ml, 1,793 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexa- nos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc- butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)- etila (442a) (391 mg, 66%) como uma goma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,78 (m, 4H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,19 (m, 3H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Rotação óptica [α]D = +48,00 (c = 0,3, MeOH).
[004136] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)- etila (442b)
[004137] O composto 442b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc- butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)- etila (442a) (350 mg, 0,530 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) usando boro-hidreto de sódio (41 mg, 1,059 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 10 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)- etila (442b) (215 mg, 61%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 3H), 7,31 - 7,17 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 2H), 5,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,67 - 4,45 (m, 1H), 4,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,14 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 685,20 (M+Na); Rotação óptica [α]D = -26,67 (c = 0,06, MeOH).
[004138] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (442c)
[004139] O composto 442c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)- etila (442b) (200 mg, 0,302 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,448 ml, 6,03 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto ge- rou, após finalização, 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (442c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 459,20 (M+1).
[004140] Etapa 4: Preparação de ácido (-)-2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (442d)
[004141] O composto 442d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(1- aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (442c) (0,302 mmol, da etapa 3) em MeOH/THF (6 ml; 1:1) usan- do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,103 g, 2,416 mmol) em água (6 ml) e agitação à temperatura ambiente por 20 h. Isto ge-
rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18, 100 g, eluindo com acetonitrila em H2O contendo 0,1% de HCl (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido (-)-2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (442d) (40 mg, 31%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 - 8,70 (m, 3H), 8,52 (s, 3H), 8,27 - 8,11 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,82 - 4,65 (m, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES+): 431,10 (M+1); MS (ES-): 429,20 (M-1); Análise calculada para C26H26N2O4●HCl●0,5CF3COOH ●3,0H2O: C, 56,10; H, 5,84; N, 4,85; Cl, 6,13; Encontrado: C, 56,22; H, 5,89; N, 4,61; Cl, 6,09; HPLC Quiral 89,06% ee; [Método: eta- nol/heptano 90:10 [0,1% DEA em heptano: 0,1% DEA em etanol], Temperatura: 15°C, detecção UV: = 242 nM; taxa de fluxo: 1 ml/min; tempo de execução: 70 min; Composto (452d) (Rt = 45,273 min, 5,47%) Composto (442d) (Rt = 51,833 min; 94,53%)]; Rotação óptica [α]D = -8,0 (c = 0,05, MeOH). Esquema 443
[004142] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (443i)
[004143] Etapa 1: Preparação de 7-bromobenzo[b]tiofeno-5- carboxilato de metila (443b)
[004144] A uma solução agitada de metil benzo[b]tiofeno-5- carboxilato (443a) (1,00 g, 5,20 mmol) em AcOH (20,0 ml), foi adicio- nado à temperatura ambiente acetato de sódio (1,70 g, 20,71 mmol), Br2 (1,66 g, 10,38 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e concen- trada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado com Na2SO4 e concen- trado para proporcionar o produto cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 1% de EtOAc em N- heptano) para proporcionar 7-bromobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metila (443b) (0,80 g, 57%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
[004145] Etapa 2: Preparação de ácido 7-bromobenzo[b]tiofeno-5-
carboxílico (443c)
[004146] O composto 443c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 7- bromobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metila (443b) (2,20 g, 8,11 mmol) em THF/MeOH (6,6 ml cada) usando uma solução de LiOH (0,680 g, 16,20 mmol) em água (6,6 ml). Isto gerou, após finalização, ácido 7-bromobenzo[b]tiofeno-5-carboxílico (443c) (2,00 g, 96%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
[004147] Etapa 3: Preparação de (7-bromobenzo[b]tiofen-5- il)metanol (443d)
[004148] O composto 443d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 7- bromobenzo[b]tiofeno-5-carboxílico (443c) (2,00 g, 7,77 mmol) usando N-metilmorfolina (0,868 g, 8,55 mmol) em THF (20 ml), cloroformato de isobutila (1,168 g, 8,55 mmol) e NaBH4 (0,441 g, 11,65 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 2 a 4% de EtOAc em n-heptano), (7- bromobenzo[b]tiofen-5-il)metanol (443d) (1,10 g, 58%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 5,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
[004149] Etapa 4: Preparação de 7-bromo-5- (clorometil)benzo[b]tiofeno (443e)
[004150] O composto 443e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 257 a partir de(7- bromobenzo[b]tiofen-5-il)metanol (443d) (3,0 g, 12,34 mmol) em DCM (30 ml) usando SOCl2 (2,93 g, 24,62 mmol), DMF (0,5 ml) e reação de agitação à temperatura ambiente por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 1 a 2% de EtOAc em n-heptano), 7-bromo-5- (clorometil)benzo[b]tiofeno (443e) (2,90 g, 90%) como um sólido bran- co-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 - 7,92 (m, 2H), 7,89 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 1H), 4,98 (s, 2H).
[004151] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzo[b]tiofen-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (443f)
[004152] O composto 443f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (clorometil)benzo[b]tiofeno (443e) (1,0 g, 3,82 mmol) usando 2-(2- hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (1,85 g, 9,55 mmol) em DMF (20 ml) usando K2CO3 (0,792 g, 5,73 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 24 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 1 a 3% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (443f) (1,14 g, 71%) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 7,84 - 7,60 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 2H), 5,13 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004153] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (443g)
[004154] O composto 443g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (443f) (1,0 g, 2,38 mmol) em acetonitrila (25 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (1,18 g, 3,57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,167 g, 0,237 mmol) e uma solução de Na2CO3 (0,756 g, 7,14 mmol) em água (8 ml) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 2 h num banho de óleo. Isto gerou,
após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 1 a 3% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (443g) (1,0 g, 77%) como um semissólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 5H), 7,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,84 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004155] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (443h)
[004156] O composto 443h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (443g) (0,9 g, 1,64 mmol) em MeOH /THF (4,5 ml, 1:1 cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,173 g, 4,12 mmol) em água (4,5 ml) e agitação à temperatura ambi- ente por 2 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (443h) (0,7 g, 82%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 5H), 7,31 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[004157] Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (443i)
[004158] O composto 443i foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de ácido 2-(2-((7-
(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (443h) (0,7 g, 1,35 mmol) em 1,4-dioxano (35 ml) usando uma solução de 1,4-dioxano.HCl (28%, 3,5 ml) e agitação por 4 h à temperatura ambiente. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (443i) (22 mg) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 - 7,49 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); MS (ES+): 418,10 (M+1); MS (ES-): 416,10 (M-1). Esquema 444
[004159] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (444c)
[004160] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (444a)
[004161] O composto 444a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (416a) (513 mg, 1,236 mmol) em DCM (10 ml) usando trifenilfos- fina (405 mg, 1,545 mmol), 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (200 mg, 1,03 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 567 mg, 1,545 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com hexa- nos/acetato de etila (1:0 a 3:1 a 1:1)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (444a) (413 mg, 68%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,27 (m, 5H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 19 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,01; MS (ES+): 614,20 (M+Na).
[004162] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (444b)
[004163] O composto 444b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (444a) (395 mg, 0,668 mmol) em DCM (20 ml) usando TFA (0,992 ml, 13,35 mmol). Isto gerou, após fi- nalização, 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (444b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 492,20 (M + 1).
[004164] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (444c)
[004165] O composto 444c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (444b) (0,668 mmol, da etapa 2) em THF / metanol (10 ml, 1:1 cada) usando solução de hidróxido de lítio hidrata- do (0,229 g, 5,34 mmol) em água (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 14 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acético (444c) (165 mg, 53%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 3H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,16 (s, 19 2H), 3,52 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,73; MS (ES+): 464,20 (M+1); MS (ES-): 462,20 (M- 1); Análise calculada para C27H26FNO5●HCl●H2O: C, 62,61; H, 5,64; N, 2,70; Cl, 6,84; Encontrado: C, 62,31; H, 5,53; N, 2,86; Cl, 7,08. Esquema 445
[004166] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (445c)
[004167] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (445a)
[004168] O composto 445a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (309e) (300 mg, 0,513 mmol) em metanol (15 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (31 mg, 0,128 mmol) e boro-hidreto de sódio (116 mg, 3,08 mmol), usando N1- (2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,111 ml, 1,026 mmol) por arrefeci- mento brusco. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 19:1)], 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (445a) (117 mg); MS (ES+): 589,30
(M+1).
[004169] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (445b)
[004170] O composto 445b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (445a) (110 mg, 0,187 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,278 ml, 3,74 mmol). Isto gerou, após finalização, 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (445b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 489,20 (M+1).
[004171] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (445c)
[004172] O composto 445c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (445b) (0,187 mmol, da etapa 2) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (0,064 g, 1,496 mmol) em água (6 ml) agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7- (3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (445c) (53 mg, 24% por três etapas) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 6H), 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,93 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,05 - 6,96 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS (ES+): 461,20 (M+1); MS (ES-): 460,20 (M-1); Análise calculada para C27H28N2O5●2,0HCl●2,6H2O: C, 55,88; H, 6,11; N, 4,83; Cl, 12,22; Encontrado: C, 55,84; H, 5,84; N, 4,79; Cl, 12,00. Esquema 446
[004173] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (446c)
[004174] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (446a)
[004175] O composto 446a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (422c) (320 mg, 0,561 mmol) em metanol (15 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (33 mg, 0,140 mmol) e boro-hidreto de sódio (127 mg, 3,36 mmol), usando N1- (2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,111 ml, 1,026 mmol) por arrefeci-
mento brusco. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 19:1)], 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (446a) (84 mg) como uma goma incolor.
[004176] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (446b)
[004177] O composto 446b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (446a) (80 mg, 0,139 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,207 ml, 2,78 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 20 h. Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (446b), que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[004178] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (446c)
[004179] O composto 446c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (446b) (0,139 mmol, da etapa 2) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (0,048 g, 1,112 mmol) em água (6 ml) agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7- (3-(aminometil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético
(446c) (32 mg, 52%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 8,44 (s, 6H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,95 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,56 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 447,10 (M+1); MS (ES-): 445,10 (M-1); Análise cal- culada para C26H26N2O5●2HCl●1,5H2O: C, 57,15; H, 5,72; N, 5,13; Cl, 12,98; Encontrado: C, 57,12; H, 5,44; N, 5,13; Cl, 12,74. Esquema 447
[004180] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (447d)
[004181] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((1-isopropil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato etila (447a)
[004182] O composto 447a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (356a) (0,85 g, 1,85 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,70 g, 2,77 mmol), acetato de potássio (0,54 g, 5,54 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,23 g,
0,28 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com EtOAc/metanol (9:1) em hexanos de 0 a 10%], 2-(2- ((1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (447a) (0,7 g, 75% de rendi- mento) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,76 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,32 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 508,2 (M+1); 530,2 (M+Na).
[004183] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de etila (447b)
[004184] O composto 447b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((1-isopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (447a) (350 mg, 0,69 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (204 mg, 0,83 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (73 mg, 0,10 mmol) e uma solução de K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) em água (1 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (447b) (300 mg, 74% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 592,3 (M+1).
[004185] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (447c)
[004186] O composto 447c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (447b) (300 mg, 0,51 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,380 ml, 1,52 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente por 1 h. purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (447c) (170 mg, 69% de rendi- mento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 488,3 (M+1).
[004187] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (447d)
[004188] O composto 447d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (447c) (170 mg, 0,35 mmol) em MeOH/THF (4 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio (117 mg, 2,79 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (447d) (105 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,72 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,83 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 460,2
(M+1); MS (ES-): 458,2 (M-1); Análise calculada para C27H29N3O4.H2O: C, 67,91; H, 6,54; N, 8,80; Encontrado: C, 68,04; H, 6,46; N, 8,80. Esquema 448
[004189] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (448c)
[004190] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (448a)
[004191] O composto 448a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((1-isopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (447a) (350 mg, 0,69 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (220c) (219 mg, 0,83 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (73 mg, 0,10 mmol) e uma solução de K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) em água (1 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio e aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (448a) (300 mg, 71% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 610,3 (M+1); 622,3 (M+Na).
[004192] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (448b)
[004193] O composto 448b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (448a) (300 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl (4 M em dioxano; 0,37 ml, 1,48 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (448b) (240 mg, 96% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,82 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 3,91 - 3,86 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 506,2 (M+1).
[004194] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (448c)
[004195] O composto 448c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-
metoxifenil)acetato de etila (448b) (170 mg, 0,35 mmol) em MeOH/THF (4 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio (159 mg, 3,80 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (448c) (135 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,82 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO) δ -130,79; MS (ES+): 478,2 (M+1); MS (ES-): 476,2 (M-1); Análise calculada para C27H28FN3O4,0,5H2O: C, 66,65; H, 6,01; N, 8,64; Encontrado: C, 66,45; H, 5,96; N, 8,57. Esquema 449
[004196] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (449c)
[004197] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449a)
[004198] O composto 449a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (1,56 g, 5,82 mmol) em THF usando trifenilfosfina (1,68 g, 6,40 mmol), 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (260d) (1,27 g, 6,40 mmol) e DIAD (1,24 ml, 6,40 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc/metanol (9:1) em hexano de 0 a 30%], 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449a) (1 g, 38% de rendimento) como um óleo amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,75 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 449,1 (M+1); MS (ES-): 447,0 (M-1).
[004199] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449b)
[004200] O composto 449b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449a) (150 mg, 0,34 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (82 mg, 0,44 mmol), cloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (35,2 mg, 0,05 mmol) e uma solução de K2CO3 (139 mg, 1,00 mmol) em água (1,0 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (449b) (110 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H),
7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,6 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 475,2 (M+1).
[004201] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (449c)
[004202] O composto 449c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449b) (110 mg, 0,23 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (78 mg, 1,85 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], ácido 2- (2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (449c) (70 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,29 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 6,66 - 6,55 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,81 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,50 (d, J = 19 6,6 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -115,20; MS (ES-): 445,2 (M-1); Análise calculada para C27H27FN2O3,0,5H2O: C, 71,19; H, 6,20; N, 6,15; Encontrado: C, 71,04; H, 6,29; N, 6,12. Esquema 450
[004203] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (450b)
[004204] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de eti- la (450a)
[004205] O composto 450a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449a) (150 mg, 0,34 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (89 mg, 0,44 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (35 mg, 0,05 mmol) e uma solução de K2CO3 (139 mg, 1,00 mmol) em água (1,0 ml) sob uma at- mosfera de argônio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de etila (450a) (130 mg, 79% de rendimento) co- mo um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (td, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,31 - 6,26 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,49 (d, 19 J = 6,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,71, 122,60; MS (ES+): 493,2 (M+1).
[004206] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (450b)
[004207] O composto 450b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (450a) (130 mg, 0,26 mmol) em MeOH (4 ml), THF (4 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (89 mg, 2,11 mmol) em água (1 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água de 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (450b) (105 mg, 86% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,30 - 7,16 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 3,3, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO) δ -113,77, 121,06; MS (ES+): 465,2 (M+1); MS (ES-): 463,2 (M-1); Análise calculada para C27H26F2N2O3,0,25H2O: C, 69,14; H, 5,70; N, 5,97; Encontrado: C, 69,33; H, 5,66; N, 5,67. Esquema 451
[004208] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (451c)
[004209] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (451a)
[004210] O composto 451a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (433a) (350 mg, 0,646 mmol) em metanol (20 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (38 mg, 0,162 mmol) e boro-hidreto de sódio (147 mg, 3,88 mmol), usando N1-(2- aminoetil)etano-1,2-diamina (0,140 ml, 1,292 mmol) por arrefecimento brusco. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 4:1)], 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (451a) (83 mg) como uma goma incolor.
[004211] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (451b)
[004212] O composto 451b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (451a) (83 mg, 0,152 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,226 ml, 3,04 mmol) e agitação à temperatura ambi- ente por 22 h. Isto gerou, após finalização, 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (451b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 446,20 (M+1).
[004213] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (451c)
[004214] O composto 451c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (451b) (0,068 g, 0,152 mmol) em THF/MeOH (4 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,052 g, 1,216 mmol) em água (4 ml) agitação à temperatura ambiente por 17 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (451c) (38 mg, 14% por 3 etapas) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,51 (2s, 6H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,12 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 2H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 3,60 (s, 2H); MS (ES+): 418,10 (M+1); MS (ES-): 416,10 (M-1); Análise calculada para C24H23N3O4●2,75HCl●3H2O: C, 50,41; H, 5,60; N, 7,35; Cl, 17,05; Encontrado: C, 50,07; H, 5,53; N, 7,22; Cl, 17,01. Esquema 452
[004215] Preparação de ácido 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-
(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (452d)
[004216] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc- butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(S,Z)- etila (452a)
[004217] O composto 452a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 258 a partir de 2-(2-((2-acetil- 7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (252b) (500 mg, 0,897 mmol) e (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (136 mg, 1,121 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) usando tetraetoxititânio (0,376 ml, 1,793 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexa- nos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc- butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(S,Z)- etila (452a) (319 mg, 64%) como uma goma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,74 (m, 5H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 3H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Rotação óptica [α]D = -45,13 (c = 0,195, MeOH).
[004218] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- etila (452b)
[004219] O composto 452b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 258 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc- butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-(S,Z)-
etila (452a) (300 mg, 0,454 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) usando boro-hidreto de sódio (35 mg, 0,908 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- etila (452b) (160 mg, 53%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 3H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 6,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 5,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,64 - 4,48 (m, 1H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,14 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Rotação óptica [α]D = +14,4 (c = 0,125, MeOH).
[004220] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (452c)
[004221] O composto 452c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)- etila (452b) (150 mg, 0,226 mmol) em DCM (12 ml) usando TFA (0,336 ml, 4,53 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto ge- rou, após finalização, 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (452c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 459,20 (M+1).
[004222] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (452d)
[004223] O composto 452d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(1- aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (452c) (0,226 mmol, da etapa 3) em MeOH/THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (77 mg, 1,808 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18, 100 g, eluindo com MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (452d)(20 mg, 21%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,92 - 8,82 (m, 3H), 8,66 - 8,48 (m, 3H), 8,22 - 8,19 (m, 1H), 7,98 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,86 - 4,61 (m, 1H), 4,27 - 4,06 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,66 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES+): 431,20 (M+1); MS (ES-): 429,15 (M-1). Esquema 453
[004224] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (453d)
[004225] Etapa 1: Preparação de (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-
(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (453a)
[004226] O composto 453a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (278a) (1,5 g, 4,71 mmol) em dioxano (25 ml) usando (+)-(S)-N-((4- cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220c) (1,248 g, 4,71 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,496 g, 0,707 mmol) e uma solução de K2CO3 (1,955 g, 14,14 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 100°C por 18 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, elu- indo com hexanos/10% metanol em acetato de etila (1:0 a 1:2)], (+)- (S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7- il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (453a) (517 mg, 26%) como uma goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 5,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,40 (dd, J = 5,8, 19 2,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,11 (s, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -128,27; MS (ES+): 421,10 (M+1); Rotação óptica [α]D = +35,56 (c = 0,045, MeOH).
[004227] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (453b)
[004228] O composto 453b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(S)-N-((3- fluoro-4-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)piridin-2- il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (453a) (476 mg, 1,133 mmol) em
DCM (10 ml) usando trifenilfosfina (405 mg, 1,545 mmol), 2-(2-hidróxi- 4-metilfenil)acetato de etila (269d) (200 mg, 1,030 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 567 mg, 1,545 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% meta- nol em acetato de etila (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (453b) (215 mg, 35%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 5,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,43 - 4,39 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,11; MS (ES+): 597,20 (M+1); Rota- ção óptica [α]D = +34,78 (c = 0,115, MeOH).
[004229] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (453c)
[004230] O composto 453c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (453b) (205 mg, 0,344 mmol) em THF (7 ml) usando HCl (3 M aquoso; 0,344 ml, 1,031 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 2 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (453c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 493,20 (M+1).
[004231] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-
fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (453d)
[004232] O composto 453d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de etila (453c) (0,344 mmol; da etapa 3) em MeOH (7 ml), THF (7 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (0,118 g, 2,75 mmol) em água (7 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (453d) (81 mg, 51%) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,60 - 8,53 (m, 3H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,57 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,29 19 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,62; MS (ES+): 465,10 (M+1); MS (ES-): 463,10 (M-1); Análise calculada para C26H25FN2O5●1,25HCl●1,75H2O: C, 57,66; H, 5,54; N, 5,17; Cl, 8,18; Encontrado: C, 57,68; H, 5,40; N, 5,12; Cl, 8,19. Esquema 454
[004233] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (454d)
[004234] Etapa 1: Preparação de ((4-(5-(hidroximetil)-2- (metoximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (454a)
[004235] O composto 454a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (278a) (1241 mg, 3,90 mmol) em dioxano (20 ml) usando ((4- cloropiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (271a) (885 mg, 3,65 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (384 mg, 0,547 mmol) e uma solução de K2CO3 (1512 mg, 10,94 mmol) em água (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 18 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com dicloro- metano/metanol (1:0 a 19:1)], ((4-(5-(hidroximetil)-2- (metoximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (454a) (941 mg) como uma goma marrom; MS (ES+): 399,20 (M+1).
[004236] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (454b)
[004237] O composto 454b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de ((4-(5- (hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (454a) (900 mg, 2,259 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (889 mg, 3,39 mmol), 2-(2-hidróxi-4-metilfenil)acetato de etila (269d) (570 mg, 2,94 mmol) e (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 1244 mg, 3,39 mmol) em DCM (20 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% de metanol em acetato de eti-
la (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (454b) (374 mg, 19% por duas etapas) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,52 (m, 4H), 7,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,33 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 447,20 (M+1).
[004238] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (454c)
[004239] O composto 454c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (454b) (360 mg, 0,626 mmol) em DCM (25 ml) usando TFA (0,931 ml, 12,53 mmol) e agitação à tempe- ratura ambiente por 20 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (454c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 475,20 (M+1).
[004240] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (454d)
[004241] O composto 454d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (454c) (0,626 mmol; da etapa 3) em MeOH (10 ml), THF (10 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (214 mg, 5,01 mmol) em água (10 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (454d) (161 mg, 58%) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 3H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,41 - 4,20 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+): 447,20 (M+1); MS (ES-): 445,20 (M-1); Análise calculada para C26H26N2O5●1,25HCl●1,75H2O: C, 59,64; H, 5,92; N, 5,35; Cl, 8,46; En- contrado: C, 59,67; H, 5,70; N, 5,30; Cl, 8,67. Esquema 455
[004242] Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (455c)
[004243] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-etila (455a)
[004244] O composto 455a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(R)-N-(2- fluoro-1-(3-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (278b) (1,0 g, 2,307 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (0,907 g, 3,46 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metilfenil)acetato de etila (269d) (0,582 g, 3,00 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,270 g, 3,46 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos (1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-etila (455a) (556 mg, 40%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 6,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,78 - 4,46 (m, 5H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,30 (s, 19 3H), 1,14 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -217,17; MS (ES+): 632,30 (M+Na); Rotação óptica [α]D = +4,66 (c = 0,815, MeOH).
[004245] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (455b)
[004246] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-etila (455a) (470 mg, 0,771 mmol) em THF (15 ml), foi adicionado HCl aquoso 3 N (0,771 ml, 2,312 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 3 h. A reação foi concen- trada a vácuo até secar para proporcionar 2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (455b), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 506,20 (M+1).
[004247] Etapa 3: Preparação de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2- fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (455c)
[004248] O composto 455c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(1- amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (455b) (0,771 mmol; da etapa 2) em THF/MeOH (10 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (0,264 g, 6,17 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [colu- na C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (455c) (168 mg, 57%) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (td, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,99 - 4,72 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -222,70; MS (ES+): 478,20 (M+1); MS (ES-): 476,20 (M-1); Análise calculada para C28H28FNO5●0,95HCl●1,75H2O: C, 61,86; H, 6,02; N, 2,58; Cl, 6,19; Encontrado: C, 61,91; H, 5,71; N, 2,53; Cl, 6,07; Rotação óptica [α]D = +14,58 (c = 0,48, MeOH). Esquema 456
[004249] Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (456c)
[004250] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (456a)
[004251] O composto 456a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(3- ((terc-butoxicarbonilamino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-cianofenil)acetato de etila (411b) (310 mg, 0,555 mmol) em metanol usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (33 mg, 0,139 mmol) e boro-hidreto de sódio (126 mg, 3,33 mmol), usando N1-(2- aminoetil)etano-1,2-diamina (0,12 ml, 1,110 mmol) por arrefecimento brusco. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 4:1)], 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (456a) (141 mg) como um sólido branco; MS (ES+): 563,30 (M+1).
[004252] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-
(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (456b)
[004253] O composto 456b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (456a) (135 mg, 0,240 mmol) em DCM (8 ml) usando TFA (0,356 ml, 4,80 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 20 h. Isto gerou, após finalização, 2-(4-(aminometil)-2- ((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (456b), que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 463,20 (M+1).
[004254] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (456c)
[004255] O composto 456c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-(aminometil)- 2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (456b) (0,111 g, 0,240 mmol) em THF/MeOH (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,082 g, 1,920 mmol) em água (5 ml) agitação à temperatura ambiente por 20 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (456c) (69 mg, 30% por 3 etapas) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 8,57 (s, 3H), 8,50 (s, 3H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); MS (ES+): 435,10 (M+1); MS (ES-): 433,20 (M-1); Análise calculada para C25H23FN2O4●2HCl●1,25H2O: C, 56,66; H, 5,23; N, 5,29; Cl, 13,38; En-
contrado: C, 56,69; H, 4,98; N, 5,16; Cl, 12,84. Esquema 457
[004256] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (fenoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (457c)
[004257] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(fenoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (457a)
[004258] O composto 457a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-(2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (138b) (300 mg, 0,550 mmol) em DCM (8 ml) usando trifenilfosfina (216 mg, 0,825 mmol), fenol (67,3 mg, 0,715 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 303 mg, 0,825 mmol) em DCM (8 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexanos (1:0 a 3:1)], 2-(2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2- (fenoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (457a) (202 mg, 59%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ
7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,19 (m, 5H), 7,13 - 7,05 (m, 4H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004259] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (fenoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (457b)
[004260] O composto 457b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(fenoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (457a) (190 mg, 0,306 mmol) em DCM (15 ml) usando TFA (0,454 ml, 6,11 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(fenoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (457b), que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+): 522,20 (M+1).
[004261] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(fenoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (457c)
[004262] O composto 457c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(fenoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (457b) (0,306 mmol; da etapa 2) em THF/MeOH (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (105 mg, 2,448 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (457c) (20 mg, 13%) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,91 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,4
Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES+): 494,15 (M+1); MS (ES-): 492,20 (M-1). Esquema 458
[004263] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (458b)
[004264] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (458a)
[004265] O composto 458a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-cianofenil)acetato de etila (309e) (0,250 g, 0,427 mmol) em DCM (7,5 ml) usando TFA (7,5 ml). Isto gerou, após finalização, 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (458a) (0,1 g, 48%) como um sólido branco- sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 12,7, 5,6 Hz, 3H), 7,02 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004266] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-cianofenil)acético (458b)
[004267] O composto 458b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acetato de etila (458a) (0,1 g, 0,206 mmol) em THF/MeOH
(7,5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,0173 g, 0,412 mmol) em água (7,5 ml) agitação à temperatura am- biente por 2 h. Isto gerou, após finalização, sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- cianofenil)acético (458b) (0,015 g, 17%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). Esquema 459
[004268] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan- 3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (459h)
[004269] Etapa 1: Preparação de 7-(3-cianofenil)-2-metilbenzofuran- 5-carboxilato de metila (459a)
[004270] O composto 459a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 7-iodo-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (257a) (10 g, 31,63 mmol) em acetonitrila (60 ml) usando ácido (3-cianofenil)borônico (5,57 g, 37,96 mmol), uma solução de Na2CO3 (310,5 g, 94,90 mmol) em água (20,0 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (4,44 g, 6,32 mmol) e aquecimento sob uma atmos- fera de nitrogênio a 90°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em N-heptano), 7-(3-cianofenil)-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (459a) (6,0 g, 65%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,24 - 8,19 (m, 2H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 1H), 6,91 - 6,74 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
[004271] Etapa 2: Preparação de 3-bromo-7-(3-cianofenil)-2- metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (459b)
[004272] O composto 459b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 425 a partir de 7-(3-cianofenil)- 2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (459a) (1,0 g, 3,43 mmol) em DCM (30 ml) usando Br2 (540 mg, 3,43 mmol) e aquecimento a 50°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em N-heptano), 3-bromo-7-(3-cianofenil)-2-metilbenzofuran-5- carboxilato de metila (459b) (1,2 g, 34%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-D) δ 8,16 - 8,05 (m, 3H), 7,99 (ddd, J = 7,8, 1,9, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 7,7, 0,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
[004273] Etapa 3: Preparação de 3-(3-bromo-5-(hidroximetil)-2- metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459c)
[004274] O composto 459c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 76 a partir de 3-bromo-7-(3- cianofenil)-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de metila (459b) (1,0 g, 2,70 mmol) em THF (30 ml) usando LiBH4 (0,472 g, 21,60 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com 40% de EtOAc em N-heptano], 3-(3-bromo-5-(hidroximetil)-2- metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459c) (0,6 g, 65%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,25 - 8,12 (m, 1H), 7,91 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H).
[004275] Etapa 4: Preparação de 3-(3-bromo-5-(clorometil)-2- metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459d)
[004276] O composto 459d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 257 a partir de 3-(3-bromo-5- (hidroximetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459c) (3,2 g, 9,35 mmol) em DCM (64 ml) usando SOCl2 (2,22 g, 18,70 mmol) e reação de agitação a 0°C por 2 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 10% de EtOAc em N-heptano) 3-(3-bromo-5-(clorometil)-2-metilbenzofuran-7- il)benzonitrila (459d) (3,2 g, 95%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 - 8,26 (m, 1H), 8,26 - 8,16 (m, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
[004277] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((3-bromo-7-(3-cianofenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (459e)
[004278] O composto 459e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 257 a partir de 3-(3-bromo-5- (clorometil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459d) (3,2 g, 8,87 mmol) usando 2-(2-hidroxifenil)acetato de etila (23b) (1,59 g, 8,87 mmol) em DMF (32 ml) usando Cs2CO3 (2,89 g , 8,87 mmol) e agita- ção à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em N-heptano), 2-(2-((3-bromo-7-(3-cianofenil)-2- metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (459e) (3,2 g, 72%) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004279] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3-cianofenil)-3-(furan-3-il)- 2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila 459f)
[004280] O composto 459f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((3-bromo-7- (3-cianofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (459e) (504 mg, 1 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) usando ácido furan-3- ilborônico (168 mg, 1,500 mmol), uma solução de K2CO3 (415 mg, 3,00 mmol) em água (20,0 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,2 mmol) e aqueci- mento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7-(3- cianofenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (459f) (368 mg, 75%) como uma goma amarela; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 - 8,31 (m, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,65 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004281] Etapa 7: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (459g)
[004282] O composto 459g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 256 a partir de 2-(2-((7-(3- cianofenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (459f) (350 mg, 0,712 mmol) em metanol (20 ml) usando cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (42 mg, 0,178 mmol) e boro-hidreto de sódio (162 mg, 4,27 mmol), usando N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,154 ml, 1,424 mmol) por arrefecimento brusco. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (459g) (31 mg) como um sólido amarelo- claro; MS (ES+): 496,20 (M+1).
[004283] Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (459h)
[004284] O composto 459h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (459g) (29 mg, 0,059 mmol) em THF / metanol (3 ml, cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (15 mg, 0,351 mmol) em água (3 ml) e agitação à temperatura ambiente por 17 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (459h) (12 mg, 44%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,32 (s, 3H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 3H), 7,29 - 7,18 (m, 2H),
7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (s, 3H); MS (ES+): 468,10 (M+1); MS (ES-): 466,10 (M-1). Esquema 460
[004285] Preparação de ácido (+)-2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (460d)
[004286] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-(((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (460a)
[004287] A uma solução de 2-(2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-7- iodobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(R,Z)-etila (406a) (1,4 g, 2,467 mmol) em tolueno (30 ml) resfriado a - 8°C, foi adicionado bro- meto de fenil magnésio (2,467 ml, 2,467 mmol), agitado a - 8°C por 2 h e deixado amornar até a temperatura ambiente durante um período de 14 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (60 ml), água (30 ml) e extraído com acetato de etila (120 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexa- nos/acetato de etila (1:0 a 1:1)] para gerar 2-(2-((2-(((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (460a) (717 mg, 45%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,18 (s, 9H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 646,10 (M+1); Rotação óptica [α]D = +5,52 (c = 0,905, MeOH).
[004288] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (460b)
[004289] O composto 460b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-(((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-7-iodobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-etila (460a) (480 mg, 0,744 mmol) em dioxano (20 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (209 mg, 1,115 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 0,149 mmol) e uma solução de K2CO3 (308 mg, 2,231 mmol) em água (2 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol (1:0 a 9:1)], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (460b) (301 mg, 65%) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 5,6, 1,7 Hz, 3H), 7,47 - 7,18 (m, 7H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 625,30 (M+1); Rotação óptica [α]D = -12,17 (c = 0,115, MeOH).
[004290] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (460c)
[004291] O composto 460c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 10 do esquema 257 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (-)-etila (460b) (280 mg, 0,448 mmol) em THF (5 ml) usando HCl aquoso 3 N (0,448 ml, 1,344 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 4 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (460c), que foi usado como tal para a etapa seguinte.
[004292] Etapa 4: Preparação de ácido (+)-2-(2-((2- (amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (460d)
[004293] O composto 460d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2- (amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (460c) (0,448 mmol, da etapa 3) em MeOH/THF (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hi- dratado (123 mg, 2,87 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido (+)-2-(2-((2- (amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (460d) (129 mg, 59%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 3H), 8,66 (s, 3H), 8,18 (s, 1H), 7,98 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 4H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,52 - 7,39 (m, 3H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,59 (s, 2H); MS (ES-): 491,20 (M-1); Análise calculada para
C31H28N2O4●2HCl●H2O: C, 63,81; H, 5,53; N, 4,80; Cl, 12,15; Encontra- do: C, 63,89; H, 5,29; N, 4,71; Cl, 12,02; Rotação óptica [α]D = +16,07 (c = 0,56, MeOH). Esquema 461
[004294] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (461c)
[004295] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (461a)
[004296] O composto 461a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-metil-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (409d) (515 mg, 1,090 mmol) em dioxano (10 ml) usando (4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc- butila (123a) (546 mg, 1,635 mmol), uma solução de bicarbonato de sódio (275 mg, 3,27 mmol) em água (1 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (230 mg, 0,327 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3,5 h. Isto gerou, após finalização, e purificação duas vezes por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM), (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (461a) (404 mg, 70% de rendimento) como um sólido amarelado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,48 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 531,30 (M+1).
[004297] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (461b)
[004298] O composto 461b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (461a) (390 mg, 0,735 mmol) em DCM (25 ml) usando TFA (0,566 ml, 7,35 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica(12 g), eluindo com Metanol em DCM de 0 a 10%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (461b) (290 mg, 92% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 431,15 (M+1).
[004299] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (461c)
[004300] O composto 461c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2-
(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (461b) (280 mg, 0,650 mmol) em THF / MeOH (8 ml, cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (109 mg, 2,60 mmol) em água (8 ml) e agitação à temperatura ambiente por 18 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C-18, coluna de 50 g, eluindo com 0 a 100% de acetonitrila em 0,1% HCl/água), sal HCl de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)-2-metilbenzofuran-6-il)metóxi)fenil)acético (461c) (125 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 3H), 7,85 - 7,82 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,94 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,36 - 4,21 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,50 (s, 3H); Análise calculada para C24H22N2O4.1,75HCl.H2O: C, 59,52; H, 5,36; Cl, 12,81; N, 5,78; encontrado: C, 59,51; H, 5,21; Cl, 12,45; N, 5,83. Esquema 462
[004301] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (462c)
[004302] Etapa 1: Preparação de 2-(5-fluoro-2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (462a)
[004303] O composto 462a foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2,00 g, 6,29 mmol) em DCM (60 ml) usando trifenilfosfina (1,786 g, 6,81 mmol), 2-(5-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (205a) (1,038 g, 5,24 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,501 g, 6,81 mmol) em DCM (60 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(5-fluoro-2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (462a) (2,18 g, 84% de rendimento) como um óleo transparente que solidificou me- diante repouso. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 4,59 - 4,52 (m, 2H), 4,03 (qd, J = 7,1, 0,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 19 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -123,93; MS (ES+): 521,00 (M+Na).
[004304] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (462b)
[004305] O composto 462b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((7- iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (462a) (400 mg, 0,803 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (226 mg, 1,204 mmol), uma solução de carbonato de potássio (333 mg, 2,408 mmol) em água (1,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (113 mg, 0,161 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (462b) (70 mg, 19% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)
δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 19 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,07; MS (ES+): 478,20 (M+1).
[004306] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (462c)
[004307] O composto 462c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (462b) (66 mg, 0,138 mmol) em THF / me- tanol (5 ml, cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (36 mg, 0,829 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 70%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (462c) (30 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 3H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 3H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 19 4,13 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,32 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -124,07; MS (ES+): 450,2 (M+1); Análise calculada para C26H24FNO5.HCl.H2O: C, 61,97; H, 5,40; Cl, 7,04; N, 2,78; Encontrado: C, 62,00; H, 5,27; Cl, 6,91; N, 2,84. Esquema 463
[004308] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (463b)
[004309] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (463a)
[004310] O composto 463a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((7- iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (462a) (400 mg, 0,803 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (136 mg, 0,803 mmol), uma solução de carbonato de potássio (333 mg, 2,408 mmol) em água (1,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (113 mg, 0,161 mmol) e aquecimento sob uma at- mosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, elu- indo com 0 a 7% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (463a) (127 mg, 32% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,91
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 0,99 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,95, -124,03; MS (ES+): 496,10 (M+1).
[004311] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (463b)
[004312] O composto 463b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (463a) (120 mg, 0,242 mmol) em THF / me- tanol (5 ml, cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (62 mg, 1,453 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 70%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (463b) (84 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 3H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 19 3,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,68, -124,03; MS (ES+): 468,10 (M+1); Análise calculada para C26H23F2NO5.HCl,1,25H2O C, 59,32; H, 5,07; Cl, 6,73; N, 2,66; encon- trado: C, 59,55; H, 4,93; N, 2,74; Cl, 6,81. Esquema 464
[004313] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (464d)
[004314] Etapa 1: Preparação de 2-(4-metóxi-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (464a)
[004315] O composto 464a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e) (4,0 g, 9,54 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (3,63 g, 14,31 mmol), ace- tato de potássio (2,81 g, 28,6 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,779 g, 0,954 mmol) em dioxano anidro (100 ml) sob uma atmosfera de nitro- gênio e aquecimento a 90°C por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 15% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-metóxi-2- ((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (464a) (3,61 g, 81% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (s, 2H),
1,34 (s, 12H), 1,10 - 1,00 (m, 3H).
[004316] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (464b)
[004317] O composto 464b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metóxi-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (464a) (1,00 g, 2,144 mmol) em dioxano (30 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (0,681 g, 2,57 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,226 g, 0,322 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,889 g, 6,43 mmol) em água (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 3,5% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (464b) (689 mg, 57% de rendimento) como um sólido marrom-claro gomoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 5,9, 2,0 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 19 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,99; MS (ES+): 569,20 (M+1); Rotação óptica [α]D = +28,27 (c = 0,375, MeOH).
[004318] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (464c)
[004319] O composto 464c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (464b) (650 mg, 1,143 mmol) em THF (15 ml) usando HCl (3 M aquoso; 1,143 ml, 3,43 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 2 h. Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de etila (464c), que foi usado como tal para a etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 - 8,52 (m, 5H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,55; MS (ES+): 465,15 (M+1).
[004320] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (464d)
[004321] O composto 464d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (464c) (1,143 mmol; da etapa 3) em MeOH/THF (10 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio (392 mg, 9,14 mmol) em água (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (464d) (353 mg, 71%) como um sólido amarelo- claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,66 - 8,59 (m, 4H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 19 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,40;
MS (ES+): 437,10 (M+1); MS (ES-): 435,10 (M-1); Análise calculada para C24H21FN2O5●1,1HCl●1,25H2O: C, 57,76; H, 4,97; N, 5,61; Cl, 7,81; Encontrado: C, 57,56; H, 5,09; N, 5,64; Cl, 7,95. Esquema 465
[004322] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (465b)
[004323] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (465a)
[004324] O composto 465a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (303e) (300 mg, 0,716 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (220 mg, 1,073 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (75 mg, 0,107 mmol) e uma solução de K2CO3 (297 mg, 2,147 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (465a) (138 mg, 42% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,45 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 19 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282
MHz, DMSO-d6) δ -121,75; MS (ES+): 464,10 (M+1).
[004325] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (465b)
[004326] O composto 465b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (465a) (125 mg, 0,270 mmol) em MeOH/THF (5 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio (69 mg, 1,618 mmol) em água (5 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)- 2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (465b) (104 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 3H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 19 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,42; MS (ES+): 436,10 (M+1); Análise calculada para C25H22FNO5●HCl●0,75 H2O: C, 61,86; H, 5,09; Cl, 7,30; N, 2,89; Encontrado: C, 61,53; H, 5,23; N, 2,92; Cl, 7,62. Esquema 466
[004327] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (466c)
[004328] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466a)
[004329] O composto 466a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2,00 g, 6,29 mmol) em DCM (60 ml) usando trifenilfosfina (1,786 g, 6,81 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acetato de etila (303d) (1,101 g, 5,24 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,501 g, 6,81 mmol) em DCM (60 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466a) (2,24 g, 84% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,07 - 3,94 (m,
2H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 511,00 (M+1).
[004330] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466b)
[004331] O composto 466b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466a) (500 mg, 0,980 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (275 mg, 1,470 mmol), uma solução de carbonato de potássio (406 mg, 2,94 mmol) em água (1,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (138 mg, 0,196 mmol) e aquecimento sob uma at- mosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, elu- indo com 0 a 10% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466b) (375 mg, 78% de rendimento) como um óleo marrom. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 490,20 (M+1).
[004332] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (466c)
[004333] O composto 466c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (466b) (350 mg, 0,715 mmol) em THF /
metanol (5 ml, 1:1 cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (184 mg, 4,29 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (466c) (175 mg, 53,0% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 3H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS (ES+): 462,10 (M+1); MS (ES-): 460,20 (M-1); Análise calculada para C27H27NO6●HCl●0,5H2O: C, 63,97; H, 5,77; N, 2,76; Cl, 6,99; Encontra- do: C, 63,90; H, 5,65; N, 2,74; Cl, 6,84. Esquema 467
[004334] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (467b)
[004335] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (467a)
[004336] O composto 467a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466a) (500 mg, 0,980 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (166 mg, 0,980 mmol), uma solução de carbonato de potássio (406 mg, 2,94 mmol) em água (1,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (138 mg, 0,196 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, elu- indo com 0 a 7% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (467a) (227 mg, 46% de rendimento) como um óleo marrom. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,44 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,97; MS (ES+): 508,20 (M+1).
[004337] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (467b)
[004338] O composto 467b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (467a) (200 mg, 0,394 mmol) em THF / me- tanol (5 ml, cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (101 mg, 2,364 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambi-
ente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (con- tendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (467b) (76 mg, 40% de rendimento) como um sóli- do branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 3H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 19 2H), 3,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,66; MS (ES+): 480,20 (M+1); MS (ES-): 478,20 (M-1); Análise calculada para C27H26FNO6●HCl●0,5H2O: C, 61,77; H, 5,38; N, 2,67; Cl, 6,75; Encon- trado: C, 61,67; H, 5,37; N, 2,64; Cl, 6,66. Esquema 468
[004339] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acético
(468h)
[004340] Etapa 1: Preparação de 3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzaldeído (468b)
[004341] O composto 468b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 3-bromo-2- hidroxibenzaldeído (468a) (1,0 g, 4,97 mmol; número CAS 1829-34-1) em dioxano (15 ml) usando ácido furan-3-ilborônico (0,835 g, 7,46 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,349 g, 0,497 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (4,52 ml, 14,92 mmol) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 1% de EtOAc em hexano), 3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzaldeído (468b) (0,69 g, 74% de rendimento) como um óleo amarelo transparente que solidificou mediante secagem a vácuo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H).
[004342] Etapa 3: Preparação de 7-bromo-5-(clorometil)benzofurano (468c)
[004343] O composto 468c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 257 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (5,00 g, 22,02 mmol) em DCM (100 ml) usando SOCl2 (3,21 ml, 44,0 mmol), DMF (0,3 ml) e reação de agitação à temperatura ambiente por 5 h. Isto gerou, após finaliza- ção, 7-bromo-5-(clorometil)benzofurano (468c) (4,88 g, 90% de rendi- mento) como um sólido branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H).
[004344] Etapa 3: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5-
il)metóxi)-3-(furan-3-il)benzaldeído (468d)
[004345] O composto 468d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 3-(furan-3-il)-2- hidroxibenzaldeído (468b) (0,69 g, 3,67 mmol) usando 7-bromo-5- (clorometil)benzofurano (468c) (0,9 g, 3,67 mmol) e K2CO3 (1,52 g, 11,0 mmol) em DMF (20 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de EtOAc em hexa- no), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)benzaldeído (468d) (0,82 g, 56% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,09 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H); MS (ES+): 397/399 (M+1).
[004346] Etapa 4: Preparação de 7-bromo-5-((2-(furan-3-il)-6-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (468e)
[004347] O composto 468e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)benzaldeído (468d) (0,82 g, 2,064 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (0,410 g, 3,30 mmol), Triton-B (40% em peso em metanol) (0,432 g, 1,032 mmol) e aquecimento a 70°C por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((2-(furan-3- il)-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (468e) (0,67 g, 65% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 7,10 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 2H), 2,71 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,28 (d, J = 0,9 Hz, 3H); MS (ES+): 503/505 (M+1).
[004348] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acetato de etila (468f)
[004349] O composto 468f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((2- (furan-3-il)-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (468e) (0,67 g, 1,331 mmol) em EtOH (20 ml) usando HCl 4 M em dioxano (1,664 ml, 6,65 mmol) e aquecimento a 80°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de EtOAc em hexano), 2- (2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acetato de etila (468f) (474 mg, 78% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,77 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 455/457 (M+1).
[004350] Etapa 6: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acetato de etila (468g)
[004351] O composto 468g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acetato de etila (468f) (109 mg, 0,239 mmol) em dioxano (4 ml) / água (1 ml) usando cloridra- to de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (6c) (67 mg, 0,359 mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (17 mg, 0,024 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,218 ml, 0,718 mmol) sob uma atmos-
fera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 12 g, eluindo com metanol em DCM de 0 a 6%), 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acetato de etila (468g) (81 mg, 70% de rendimento) como um óleo incolor, que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+): 482 (M+1).
[004352] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acético (468h)
[004353] O composto 468h foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-(furan-3-il)fenil)acetato de etila (468g) (81 mg, 0,168 mmol) em MeOH (3 ml), usando a solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,421 ml, 0,841 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl], as HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3- (furan-3-il)fenil)acético (468h) (70 mg, 92% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); MS (ES+): 454 (M+1), (ES-): 452 (M-1); Análise calculada para C28H23NO5HCl1,5H2O: C, 65,05; H, 5,26; Cl, 6,86; N, 2,71; Encontra- do: C, 65,11; H, 5,21; Cl, 6,99; N, 2,78. Esquema 469
[004354] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (469g)
[004355] Etapa 1: Preparação de (2-(4-etil-2-metoxifenil)-1- (metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (469b)
[004356] O composto 469b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 4-etil-2- metoxibenzaldeído (469a) (1,82 g, 11,08 mmol; número CAS142224- 35-9) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (2,203 g, 17,73 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%; 2,317 g, 5,54 mmol) e aquecimento a 70°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), (2-(4-etil-2-metoxifenil)-1- (metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (469b) (2,66 g, 89% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s,
3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ES+): 271 (M+1).
[004357] Etapa 2: Preparação de 2-(4-etil-2-metoxifenil)acetato de etila (469c)
[004358] O composto 469c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de (2-(4-etil-2- metoxifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfano (469b) (2,66 g, 9,84 mmol) em etanol (20 ml) usando HCl 4 M em dioxano (12,30 ml, 49,2 mmol) e aquecimento a 80°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, elu- indo com 0 a 2% de EtOAc em hexano), 2-(4-etil-2-metoxifenil)acetato de etila (469c) (1,61 g, 74% de rendimento) como um líquido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 6H); MS (ES+): 245 (M+Na).
[004359] Etapa 3: Preparação de 2-(4-etil-2-hidroxifenil)acetato de etila (469d)
[004360] O composto 469d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 257 a partir de 2-(4-etil-2- metoxifenil)acetato de etila (469c) (1,61 g, 7,24 mmol) em diclorome- tano (15 ml) usando tribrometo de boro (14,49 ml, 14,49 mmol; solução 1 M em DCM) e agitação a 0°C por 2 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano) para fornecer o produto 2-(4-etil-2- hidroxifenil)acetato de etila (469d) (472 mg, 2,266 mmol, 31% de ren- dimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 1,15 (dt, J = 10,4, 7,3 Hz, 6H); MS (ES+): 209 (M+1).
[004361] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-
5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469e)
[004362] O composto 469e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (555 mg, 2,266 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfosfina (892 mg, 3,40 mmol), 2-(4-etil-2- hidroxifenil)acetato de etila (469d) (472 mg, 2,266 mmol) e uma solu- ção de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1248 mg, 3,40 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469e) (575 mg, 58% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,58 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J 19 = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110,50; MS (ES+): 435/437 (M+1).
[004363] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469f)
[004364] O composto 469f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469e) (100 mg, 0,230 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (52 mg, 0,276 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0,023 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,209 ml, 0,689 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM), 2-
(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acetato de etila (469f) (55 mg, 52% de rendimento) como um óleo incolor transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,44 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,2, 1,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, 3H), 19 0,98 (t, J = 7,9, 7,5, 2,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 111,77; MS (ES+): 462 (M+1).
[004365] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (469g)
[004366] O composto 469g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469f) (55 mg, 0,119 mmol) em THF (3 ml) e H2O (1 ml) usando uma solução de LiOH aquoso 2,0 M (0,596 ml, 1,192 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 100 g, eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (469g) (31 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 3H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,58 (q, J = 19 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,61; MS (ES+): 434 (M+1), (ES-): 432 (M-1); Análise calculada para C26H24FNO4HCl2H2O2: C, 61,72; H, 5,78; Cl, 7,01; N, 2,77; En- contrado: C, 61,60; H, 5,63; Cl, 7,40; N, 2,89. Esquema 470
[004367] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (470b)
[004368] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (470a)
[004369] O composto 470a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (469e) (100 mg, 0,230 mmol) em dioxano (4 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (57 mg, 0,276 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0,023 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,209 ml, 0,689 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-etilfenil)acetato de etila (470a) (38 mg, 34,5% de rendi- mento) como um óleo incolor; MS (ES+): 480 (M+1).
[004370] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-etilfenil)acético (470b)
[004371] O composto 470b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acetato de etila (470a) (38 mg, 0,079 mmol) em THF (3 ml) e H2O (1 ml) usando uma solução de LiOH aquoso 2,0 M (0,198 ml, 0,396 mmol) e agitação a 40°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 100 g, eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl), sal HCl de ácido 2- (2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- etilfenil)acético (470b) (20 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1 H), 8,64 (s, 3H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,67 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,53 (s, 19 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,63, -118,62; MS (ES+): 452 (M+1), (ES-): 450 (M-1). Esquema 471
[004372] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético
(471d)
[004373] Etapa 1: Preparação de 2-(4-metóxi-2-((2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (471a)
[004374] O composto 471a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (466a) (1,01 g, 1,979 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,754 g, 2,97 mmol), acetato de potássio (0,583 g, 5,94 mmol) e Pd(dppf)Cl2- DCM (0,242 g, 0,297 mmol) em dioxano anidro (20 ml) sob uma atmos- fera de nitrogênio e aquecimento a 90°C por 18 h. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 2:1)], 2-(4-metóxi-2- ((2-(metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (471a) (1,05 g) como uma goma marrom; MS (ES+): 533,20 (M+Na).
[004375] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)- etila (471b)
[004376] O composto 471b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metóxi-2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (471a) (500 mg, 0,980 mmol) em dioxano (20 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (311 mg, 1,176 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (103 mg, 0,147 mmol) e uma solução de K2CO3 (406 mg, 2,94 mmol) em água (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 19 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% metanol em acetato de etila (1:0 a 1:2)], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)- etila (471b) (113 mg, 20% por 2 etapas) como uma goma amarelo- clara; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,44 - 4,36 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,30 19 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,10; MS (ES+): 613,30 (M+1); Rotação óptica [α]D = +26,67 (c = 0,09, MeOH).
[004377] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (471c)
[004378] O composto 471c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)- etila (471b) (105 mg, 0,171 mmol) em THF (5 ml) usando HCl (3 M aquoso; 0,171 ml, 0,514 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 3 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (471c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 509,20 (M+1).
[004379] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (471d)
[004380] O composto 471d foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de etila (471c) (0,171 mmol; da etapa 3) em MeOH/THF (3 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio (59 mg, 1,368 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (con- tendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (471d) (36 mg, 44% por 2 etapas) co- mo um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,62 - 8,54 (m, 3H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,44 - 4,25 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 19 2H), 3,30 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,61; MS (ES+): 481,20 (M+1); MS (ES-): 479,20 (M-1); Análise calculada para C26H25FN2O6●1,15HCl●1,25H2O: C, 57,31; H, 5,30; Cl, 7,48; F, 3,49; N, 5,14; Encontrado: C, 57,32; H, 5,07; N, 5,15; Cl, 7,52. Esquema 472
[004381] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (472b)
[004382] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (472a)
[004383] O composto 472a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metóxi-2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-
5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (471a) (510 mg, 0,999 mmol) em dioxano (20 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (171 mg, 1,199 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (140 mg, 0,200 mmol) e uma solução de K2CO3 (414 mg, 3,00 mmol) em água (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 19 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com diclorometano/DMA 80 (1:0 a 3:1)], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (472a) (104 mg) como uma goma amarelo-clara; MS (ES+): 613,30 (M+1).
[004384] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (472b)
[004385] O composto 472b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (472a) (100 mg, 0,204 mmol) em MeOH/THF (3 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio (52 mg, 1,223 mmol) em água (3 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (con- tendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (472b) (12 mg, 3% por 2 etapas) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 - 8,74 (m, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); MS (ES+): 463,20 (M+1); MS (ES-): 461,10 (M-1).
Esquema 473
[004386] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (473e)
[004387] Etapa 1: Preparação de (7-bromo-6-fluorobenzofuran-5- il)metanol (473b)
[004388] O composto 473b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 23 a partir de ácido 7-bromo-6- fluorobenzofuran-5-carboxílico (473a) (200 mg, 0,772 mmol) usando N-metilmorfolina (0,102 ml, 0,927 mmol) em THF (6 ml), cloroformato de isobutila (0,122 ml, 0,927 mmol) e NaBH4 (88 mg, 2,316 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%] (7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metanol (473b) (179 mg, 95% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (ddd, J = 5,8, 1,6, 0,8 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,17.
[004389] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473c)
[004390] O composto 473c foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-6- fluorobenzofuran-5-il)metanol (473b) (175 mg, 0,714 mmol) em DCM (8 ml) usando trifenilfosfina (206 mg, 0,786 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (167 mg, 0,928 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DIAD, 288 mg, 0,786 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 50%], 2-(2-((7-bromo-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473c) (244 mg, 84% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,03 (m, 4H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 0,9 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -119,47.
[004391] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473d)
[004392] O composto 473d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 2-(2-((7-bromo-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473c) (240 mg, 0,589 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido 3- (aminometil)fenilborônico (6c) (133 mg, 0,884 mmol), Pd(Ph3)2Cl2 (62 mg, 0,088 mmol) e uma solução de K2CO3 (244 mg, 1,768 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aquecimento a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473d) (255 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+): 434,1 (M+1).
[004393] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-
6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (473e)
[004394] O composto 473e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473d) (255 mg, 0,588 mmol) em MeOH/THF (6 ml) usando uma solu- ção de hidróxido de lítio (99 mg, 2,353 mmol) em água (2 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (473e) (77 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 2H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 3H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,50 (s, 19 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,50; MS (ES+): 406,1 (M+1); MS (ES-): 404,1 (M-1); Análise calculada para: C24H20FNO4.HCl.1,25H2O: C, 62,07; H, 5,10; Cl, 7,63; N, 3,02; Encon- trado: C, 62,02; H, 5,12; Cl, 7,87, N, 3,20. Esquema 474
[004395] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-
isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (474c)
[004396] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (474a)
[004397] O composto 474a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (0,62 g, 2,312 mmol) em tolueno (20 ml) usando trifenilfosfina (1,213 g, 4,62 mmol), 2-(5-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (205a) (0,458 g, 2,312 mmol) e DIAD (0,935 g, 4,62 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de EtOAc em hexano], 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acetato de etila (474a) (0,58 g, 56% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 3H), 6,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,75 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,64 19 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,07; MS (ES+): 448/450.
[004398] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (474b)
[004399] O composto 474b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (474a) (104 mg, 0,232 mmol) em dioxano (4 ml)/água (1 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (65 mg, 0,348 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0,023 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,211 ml, 0,696 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM), 2-(2-((4- (3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-
fluorofenil)acetato de etila (474b) (72 mg, 65% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+) 475 (M+1).
[004400] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (474c)
[004401] O composto 474c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (474b) (72 mg, 0,152 mmol) em MeOH (3 ml), usando a solu- ção aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,379 ml, 0,759 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O] sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (474c) (54 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,00 (dtt, J = 20,0, 8,5, 3,9 Hz, 3H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,81 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 19 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,84; MS (ES+): 447 (M+1), (ES-): 445 (M-1); Análise calculada para: C27H27FN2O3.0,65HCl.1,25H2O. C, 65,81; H, 6,17; Cl, 4,68; N, 5,69; encontrado: C, 66,19; H, 6,05; Cl, 4,67; N, 5,73. Esquema 475
[004402] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (475g)
[004403] Etapa 1: Preparação de 2-(3-metoxifenil)-1- morfolinoetanotiona (475b)
[004404] O composto 475b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 265 a partir de 1-(2-hidróxi-5- metoxifenil)etanona (475a) (2 g, 12,04 mmol; número CAS 705-15-7) em N-Metil-2-pirrolidinona (6 ml) usando enxofre em pó (0,772 g, 24,07 mmol), morfolina (2,097 g, 24,07 mmol) e aquecimento a 130°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila e hexanos), 2-(3-metoxifenil)-1-morfolinoetanotiona (475b) (1,30 g, 40% de rendimento) como um semissólido vermelho; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,10 (s,
2H), 3,68 - 3,61 (m, 7H), 3,45 - 3,36 (m, 2H); MS (ES+) 268 (M+1).
[004405] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-hidróxi-5- metoxifenil)acético (475c)
[004406] O composto 475c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 265 a partir de 2-(3- metoxifenil)-1-morfolinoetanotiona (475b) (1,30 g, 4,86 mmol) em eta- nol (20 ml) usando NaOH aquoso 4 M (3,65 ml, 14,59 mmol) e aque- cimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização, ácido 2-(2- hidróxi-5-metoxifenil)acético (475c) (0,87 g, 98% de rendimento) como um semissólido preto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[004407] Etapa 3: Preparação de 2-(2-hidróxi-5-metoxifenil)acetato de etila (475d)
[004408] O composto 475d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 265 a partir de ácido 2-(2- hidróxi-5-metoxifenil)acético (475c) (0,87 g, 4,78 mmol) em etanol (20 ml) usando ácido sulfúrico (1 ml) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-hidróxi-5-metoxifenil)acetato de etila (475d) (0,49 g, 49% de rendimento) como um óleo laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 6,77 - 6,60 (m, 3H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 211 (M+1).
[004409] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (475e)
[004410] O composto 475e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (0,688 g, 2,56 mmol) em tolueno (5 ml) usando trifenilfosfina (1,223 g, 4,66 mmol), 2-(2-hidróxi-5-
metoxifenil)acetato de etila (475d) (0,49 g, 2,331 mmol) e DIAD (0,943 g, 4,66 mmol) em tolueno (20 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano], 2-(2-((4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- metoxifenil)acetato de etila (475e) (455 mg, 42% de rendimento) como um óleo laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,75 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,1, 0,7 Hz, 3H); MS (ES+): 482/484 (M+Na).
[004411] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (475f)
[004412] O composto 475f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (475e) (100 mg, 0,217 mmol) em dioxano (4 ml), água (1 ml) usando cloridra- to de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (66,9 mg, 0,326 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (15 mg, 0,022 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,197 ml, 0,652 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM), 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (475f) (73 mg, 67% de rendi- mento) como um óleo incolor transparente; MS (ES+): 505 (M+1).
[004413] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético
(475g)
[004414] O composto 475g foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- metoxifenil)acetato de etila (475f) (73 mg, 0,145 mmol) em MeOH (3 ml) usando LiOH aquoso 2,0 M (0,362 ml, 0,723 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O], sal HCl de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (475g) (42 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 2H), 7,42 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,80 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,47 19 (s, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,45; MS (ES+): 477 (M+1), (ES-): 475 (M-1); Análise calculada para C28H29FN2O4•H2O: C, 66,78; H, 6,41; N, 5,56; Encontrado: C, 66,87; H, 6,16; N, 5,62. Esquema 476
[004415] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (476f)
[004416] Etapa 1: Preparação de 2-((7-bromobenzofuran-5-
il)metóxi)-3-metoxibenzaldeído (476b)
[004417] O composto 476b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 152 a partir de 7-bromo-5- (bromometil)benzofurano (152a) (2,0 g, 8,15 mmol) usando 2-hidróxi- 3-metoxibenzaldeído (476a) (1,239 g, 8,15 mmol; número CAS 148- 53-8), K2CO3 (3,38 g, 24,44 mmol) em DMF (20 ml) e agitação à tem- peratura ambiente por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano), 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3- metoxibenzaldeído (476b) (2,32 g, 79% de rendimento) como um sóli- do branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); MS (ES+): 383/385 (M+Na).
[004418] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-5-((2-metóxi-6-(2- (metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (476c)
[004419] O composto 476c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 266 a partir de 2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxibenzaldeído (476b) (2,32 g, 6,42 mmol) em THF (20 ml) usando metil(metilsulfinilmetil)sulfano (1,277 g, 10,28 mmol), Triton-B (solução metanólica 40%; 1,451 ml, 3,21 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finali- zação e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica 24 g, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano), 7-bromo-5-((2- metóxi-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (476c) (2,00 g, 67% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,14 - 5,00 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+):
467/469 (M+1).
[004420] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476d)
[004421] O composto 476d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 266 a partir de 7-bromo-5-((2- metóxi-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenóxi)metil)benzofurano (476c) (2,00 g, 4,28 mmol) em etanol (20 ml) usando HCl (4 M em 1,4- dioxano, 5,35 ml, 21,40 mmol) e aquecimento em refluxo por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica 24 g, eluindo com acetato de etila e hexanos), 2-(2- ((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476d) (0,74 g, 41% de rendimento) como um óleo incolor transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 419/421 (M+1).
[004422] Etapa 4: Preparação de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476e)
[004423] O composto 476e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476d) (109 mg, 0,260 mmol) em dioxano (4 ml), água (1 ml) usando cloridra- to de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (59 mg, 0,312 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (18 mg, 0,026 mmol) e a K2CO3 aquoso 3,3 M (0,236 ml, 0,780 mmol) sob uma at- mosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-
(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476e) (92 mg, 79% de rendimento) como um óleo incolor trans- parente; MS (ES+): 446 (M+1).
[004424] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (476f)
[004425] O composto 476f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476e) (92 mg, 0,207 mmol) em MeOH (3 ml) usando a LiOH aquoso 2,0 M (0,516 ml, 1,033 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (476f) (68 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 3H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (s, 2H); MS (ES+): 418 (M+1), (ES-): 416 (M-1); Análise calculada para C25H23NO5.HCl.1,75H2O: C, 61,85; H, 5,71; Cl, 7,30; N, 2,89; Encon- trado: C, 62,03; H, 5,48; Cl, 7,35; N, 2,98. Esquema 477
[004426] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (477c)
[004427] Etapa 1: Preparação de 2-(4-fluoro-2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (477a)
[004428] O composto 477a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2,00 g, 6,29 mmol) em DCM (60 ml) usando trifenilfosfina (1,786 g, 6,81 mmol), 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (260d) (1,038 g, 5,24 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,501 g, 6,81 mmol) em DCM (60 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 25% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-fluoro-2-((7-iodo-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (477a) (2,15 g, 82% de rendimento) como um óleo transparente, que solidificou num sólido branco mediante repouso. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 19 3,59 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282
MHz, DMSO-d6) δ -112,64; MS: 521,00 (M+Na).
[004429] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (477b)
[004430] O composto 477b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (477a) (400 mg, 0,803 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (226 mg, 1,204 mmol), uma solução de carbonato de potássio (333 mg, 2,408 mmol) em água (1,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (113 mg, 0,161 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12g, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (477b) (176 mg, 46% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 0,97 (t, 19 J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,65; MS: 478,20 (M+1).
[004431] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (477c)
[004432] O composto 477c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (477b) (160 mg, 0,335 mmol) em THF / me- tanol (5 ml, 1:1 cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidra-
tado (86 mg, 2,010 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 70%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (477c) (137 mg, 91% de rendimento) como um sóli- do branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 113,00; MS (ES+): 450,20 (M+1); Análise calculada para C26H24FNO5●HCl●1,5H2O: C, 60,88; H, 5,50; N, 2,73; Cl, 6,91; Encon- trado: C, 60,72; H, 5,36; N, 2,72; Cl, 6,95. Esquema 478
[004433] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (478b)
[004434] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (478a)
[004435] O composto 478a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (477a) (400 mg, 0,803 mmol) em dioxano (15 ml) usando cloridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (136 mg, 0,803 mmol), uma solução de carbonato de potássio (333 mg, 2,408 mmol) em água (1,8 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (113 mg, 0,161 mmol) e aquecimento sob uma at- mosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, elu- indo com 0 a 5% de metanol em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (478a) (260 mg, 65% de rendimento) como um óleo marrom. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,44 (td, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 19 3,29 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,65, -121,98; MS (ES+): 496,15 (M+1).
[004436] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (478b)
[004437] O composto 478b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (478a) (245 mg, 0,494 mmol) em THF / me- tanol (5 ml, 1:1 cada) usando solução de hidróxido de lítio hidratado (127 mg, 2,97 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 70%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (478b) (138 mg, 60% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,52 (s, 19 2H), 4,17 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -113,00, -118,72; MS (ES+): 468,10 (M+1); Análise calcu- lada para C26H23F2NO5●HCl●0,25H2O: C, 61,42; H, 4,86; N, 2,75; Cl, 6,97; Encontrado: C, 61,45; H, 4,96; N, 2,71; Cl, 6,85. Esquema 479
[004438] Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (479d)
[004439] Etapa 1: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (479a)
[004440] O composto 479a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 2-fluoro-3-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (411a) (1,00 g, 2,69 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (0,835 g,
3,18 mmol), 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de etila (182a) (0,634 g, 2,448 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2- dicarboxilato (DCAD, 1,168 g, 3,18 mmol) em DCM (30 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com 0 a 25% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (479a) (760 mg, 51% de rendimento) como um óleo marrom-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,76.
[004441] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (479b)
[004442] O composto 479b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 262 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (479a) (400 mg, 0,653 mmol) em tolueno (15 ml) usando tributil(1-etoxivinil)estanano (0,291 ml, 0,816 mmol) e Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol) e aquecimento em refluxo por 24 h sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por hidrólise usando HCl aquoso 3 N (0,653 ml, 1,959 mmol). Isto gerou, após finalização e puri- ficação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 35% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-acetil-2-((7-(3- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (479b) (170 mg, 45% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
7,58 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,28 (m, 6H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -120,72.
[004443] Etapa 3: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (479c)
[004444] O composto 479c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (479b) (160 mg, 0,278 mmol) em DCM (10 ml) usando TFA (0,413 ml, 5,56 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (479c), que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 476,10 (M+1).
[004445] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (479d)
[004446] O composto 479d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (479c) (132 mg, ,278 mmol) em THF/MeOH (5 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (95 mg, 2,224 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 50%], sal HCl de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (479d) (67 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 3H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,67 (s, 2H),
2,57 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,35; MS (ES+): 448,20 (M+1); Análise calculada para C26H22FNO5.HCl,1,25H2O: C, 61,66; H, 5,08; Cl, 7,00; N, 2,77; Encontrado: C, 61,56; H, 5,16; Cl, 7,00; N, 2,81. Esquema 480
[004447] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (480c)
[004448] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480a)
[004449] O composto 480a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (1,42 g, 5,79 mmol) em DCM (60 ml) usando trifenilfosfina (1,672 g, 6,37 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acetato de etila (303d) (1,462 g, 6,95 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,341 g, 6,37 mmol) em DCM (60 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromo-2-
fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480a) (1,75 g, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 19 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110,46.
[004450] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480b)
[004451] O composto 480b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480a) (200mg, 0,457 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (103 mg, 0,549 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (48 mg, 0,069 mmol) e uma solução de K2CO3 (190 mg, 1,372 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (480b) (90mg, 43% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,73. MS (ES+): 464,1 (M+1).
[004452] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (480c)
[004453] O composto 480c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480b) (89mg, 0,192 mmol) em THF/MeOH (3 ml cada) usando uma solução de LiOH aquoso 1,0 M (0,576 ml, 0,576 mmol). Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (480c) (22mg, 26% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,42 (s, 2H, permutável com D2O), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dt, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 - 6,37 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 19 4,14 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -111,56. MS (ES+): 436,1 (M+1); (ES-): 434,2 (M-1). Esquema 481
[004454] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (481b)
[004455] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de eti- la (481a)
[004456] O composto 481a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480a) (200mg, 0,457 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (94 mg, 0,457 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (48 mg, 0,069 mmol) e uma solução de K2CO3 (190 mg, 1,372 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de co- luna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (481a) (80mg, 36% de rendi- mento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 19 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,68, -121,86. MS (ES+): 482,2 (M+1).
[004457] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (481b)
[004458] O composto 481b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (481a) (79mg, 0,164 mmol) em THF/MeOH (2,5 ml cada) usando uma solução de LiOH aquoso 1,0 M (0,492 ml, 0,492 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (481b) (35mg, 47% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 7,78 - 7,61 (m, 3H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 - 6,40 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-
d6) δ -111,89, -118,52. MS (ES+): 454,1 (M+1); (ES-): 452,2 (M-1); Análise calculada para C25H21F2NO5.1,5HCl.2H2O: C, 55,18; H, 4,91; N, 2,57; encontrado: C, 54,94; H, 5,11; N, 2,63. Esquema 482
[004459] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (482b)
[004460] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (482a)
[004461] O composto 482a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metóxi-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (464a) (1,00 g, 2,144 mmol) em dioxano (25 ml) usando (4-cloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0,306 g, 2,144 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (0,226 g, 0,322 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,889 g, 6,43 mmol) em água (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexanos, então, 0 a 40% de DMA80 em DCM), 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (482a) (526 mg, 55% de rendimento) como um semissólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,96 (m, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,97 - 3,87
(m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 447,20 (M+1).
[004462] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (482b)
[004463] O composto 482b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (482a) (500 mg, 1,120 mmol) em THF/MeOH (8 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (288 mg, 6,72 mmol) em água (8 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, eluindo com água (contendo 0,1% de HCl)/acetonitrila (1:0 a 0:1)], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (482b) (254 mg, 54%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 3H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,08 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,36 - 4,27 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (s, 2H); MS (ES+): 419,10 (M+1); MS (ES-): 417,20 (M-1); Análise calculada para C24H22N2O5●1,75HCl●1,75H2O: C, 56,11; H, 5,35; N, 5,45; Cl, 12,08; Encontrado: C, 56,30; H, 5,29; N, 5,51; Cl, 11,94. Esquema 483
[004464] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (483c)
[004465] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (483a)
[004466] O composto 483a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (480a) (1,15 g, 2,63 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (1,002 g, 3,95 mmol), acetato de potássio (0,774 g, 7,89 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,215 g, 0,263 mmol) em dioxano anidro (35 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (483a) (1,10g, 86% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[004467] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-
il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (S)-etila (483b)
[004468] O composto 483b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (483a) (260 mg, 0,537 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (142 mg, 0,537 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (57 mg, 0,081 mmol) e uma solução de K2CO3 (223 mg, 1,611 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 15 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (S)-etila (483b) (165mg, 52% de rendimento) como uma goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 - 6,45 (m, 2H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 587,2 (M+1).
[004469] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (483c)
[004470] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (S)-etila (483b) (165 mg, 0,281 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado ácido clorídrico (4 M em 1-4- dioxano, 0,141 ml, 0,563 mmol), agitado à temperatura ambiente por 30 minutos e concentrado a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dis-
solvido em THF (5 ml), acetonitrila (1 ml) e água (1 ml) e adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (59,0 mg, 1,406 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 h à temperatura ambiente e concentrada pa- ra remover THF e acetonitrila.
A reação foi diluída com água (2 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M.
O sólido separado foi decantado e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (483c) (79mg, 62% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (s, 3H, permutável com D2O), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 - 6,46 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,73 19 (s, 3H), 3,50 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -111,19, - 128,49. MS (ES+): 455,1 (M+1); (ES-): 453,1 (M-1); Análise calculada para C24H20F2N2O5.1,2HCl.H2O: C, 55,84; H, 4,53; Cl, 8,24; F, 7,36; N, 5,43; Encontrado: C, 55,72; H, 4,53; Cl, 8,10; N, 5,29. Esquema 484
[004471] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (484c)
[004472] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484a)
[004473] O composto 484a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (792 mg, 3,23 mmol) em DCM (35 ml) usando trifenilfosfina (1017 mg, 3,88 mmol), 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (260d) (705 mg, 3,56 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1424 mg, 3,88 mmol) em DCM (15 ml) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (484a) (1,07 g, 78% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido que foi solidificado em repouso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,54, -124,37.
[004474] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484b)
[004475] O composto 484b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484a) (153 mg, 0,360 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (81 mg, 0,540 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (37,9 mg, 0,054 mmol) e uma solução de K2CO3 (149 mg, 1,079 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica(12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484b) (117 mg, 72% de rendi- mento) como um óleo escuro. MS (ES+): 452,1 (M+1).
[004476] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (484c)
[004477] O composto 484c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484b) (117 mg, 0,259 mmol) em THF/MeOH (6 ml cada) usando uma solução de LiOH (65 mg, 1,549 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (484c) (98 mg, 0,231 mmol, 89% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 19 3,51 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -112,88, -124,44; MS (ES+): 424,1 (M+1); MS(ES-): 422,1 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4.HCl.1,75H2O: C, 58,66; H, 4,82; Cl, 7,21; N, 2,85; Encon- trado: C, 58,67; H, 4,38; Cl, 6,88; N, 2,83. Esquema 485
[004478] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (485b)
[004479] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (485a)
[004480] O composto 485a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484a) (150 mg, 0,353 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (89 mg, 0,529 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0,053 mmol) e uma solução de K2CO3 (146 mg, 1,058 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (485a) (125 mg, 75% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ES+): 470,1 (M+1).
[004481] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (485b)
[004482] O composto 485b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (485a) (125 mg, 0,266 mmol) em THF/MeOH (6 ml cada) usando uma solução de LiOH (75 mg, 1,787 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (485b) (98 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,60 (s, 3H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 2H), 7,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,50 (s, 19 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -112,89, -118,53, -123,30; MS (ES+): 442,1 (M+1); MS (ES-): 440,1 (M-1); Análise calculada para C24H18F3NO4.HCl: C, 60,32; H, 4,01; Cl, 7,42; N, 2,93; Encontrado: C, 59,98; H, 3,88; Cl, 7,40; N, 3,17. Esquema 486
[004483] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (486c)
[004484] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (486a)
[004485] O composto 486a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (2 g, 6,78 mmol) em DCM (70 ml) usando trifenilfosfina (1,956 g, 7,46 mmol), 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (260d) (1,612 g, 8,13 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,74 g, 7,46 mmol) em DCM (70 ml) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de etila (486a) (2,3 g, 71% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,60 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,01 (q, 19 J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,24, -112,61.
[004486] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (486b)
[004487] O composto 486b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (486a) (220 mg, 0,463 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (104 mg, 0,556 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,069 mmol) e uma solução de K2CO3 (192 mg, 1,389 mmol) em água (0,8 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila
(486b) (192 mg, 83% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 - 7,41 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,08, -112,60; MS (ES+): 502,1 (M+1).
[004488] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (486c)
[004489] O composto 486c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (486b) (0,192 g, 0,383 mmol) em THF (2 ml), acetonitrila (1 ml) e água (1 ml) usando hidróxido de lítio mono- hidratado (0,048 g, 1,149 mmol) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por co- luna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (486c) (135mg, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H, permutável com D2O), 8,91 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (s, 1H), 7,91 (dt, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 19 5,29 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,54 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-
d6) δ -57,99, -112,97. MS (ES+): 474,1 (M+1); (ES-): 472,1 (M-1); LC, 2,18 min, 99,83%; Análise calculada para C25H19F4NO4.HCl.0,25H2O: C, 58,37; H, 4,02; Cl, 6,89; N, 2,72; Encontrado: C, 58,47; H, 3,80; Cl, 7,06; N, 2,82. Esquema 487
[004490] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (487b)
[004491] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (487a)
[004492] O composto 487a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (486a) (220mg, 0,463 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (114 mg, 0,556 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,069 mmol) e uma solução de K2CO3 (192 mg, 1,389 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (487a) (158mg, 66% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 2H), 7,48 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (s,
2H), 3,94 - 3,79 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,09, -112,59, -121,93; MS (ES+): 520,1 (M+1).
[004493] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (487b)
[004494] O composto 487b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (487a) (0,158 g, 0,304 mmol) em THF (2 ml), acetonitrila (1 ml), água (1 ml) usando hidróxido de lítio mono- hidratado (0,038 g, 0,912 mmol) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por co- luna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (487b) (121mg, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,55 (s, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,01, -112,91, -118,55. MS (ES+): 492,1 (M+1); (ES-): 490,1 (M-1); Análise calculada para C25H18F5NO4.HCl: C, 56,88; H, 3,63; Cl, 6,72; N, 2,65; Encontrado: C, 56,87; H, 3,48; Cl, 7,01; N, 2,78. Esquema 488
[004495] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (488c)
[004496] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (488a)
[004497] O composto 488a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (2 g, 6,78 mmol) em DCM (70 ml) usando trifenilfosfina (1,956 g, 7,46 mmol), 2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acetato de etila (303d) (1,710 g, 8,13 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,74 g, 7,46 mmol) em DCM (70 ml) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 120 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de etila (488a) (1,738 g, 53% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,01 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,25.
[004498] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (488b)
[004499] O composto 488b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (488a) (225mg, 0,462 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (104 mg, 0,554 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,069 mmol) e uma solução de K2CO3 (191 mg, 1,385 mmol) em água (0,8 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (488b) (135mg, 57% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,63 (m, 4H), 7,54 - 7,38 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,08; MS (ES+): 514,1 (M+1).
[004500] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (488c)
[004501] O composto 488c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (488b) (0,132g, 0,257 mmol) em THF (1,54 ml), acetonitrila (0,77 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado 1 N aquoso (0,771 ml, 0,771 mmol) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por co- luna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (488c) (117mg, 94% de rendimento) como um sóli- do branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H, permutá- vel com D2O), 8,91 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 19 2H), 4,15 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,10. MS (ES+): 486,1 (M+1); (ES-): 484,1 (M-1); Análi- se calculada para C26H22F3NO5.HCl.H2O: C, 57,84; H, 4,67; Cl, 6,57; N, 2,59; Encontrado: C, 58,06; H, 4,41; Cl, 6,59; N, 2,73. Esquema 489
[004502] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (489b)
[004503] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (489a)
[004504] O composto 489a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (488a) (225 mg, 0,462 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (114 mg, 0,556 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,069 mmol) e uma solução de K2CO3
(191 mg, 1,385 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização, purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (489a) (140mg, 57% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,96 - 3,82 (m, 4H), 19 3,75 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO D6) δ -58,10, -121,91; MS (ES+): 532,2 (M+1).
[004505] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (489b)
[004506] O composto 489b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (489a) (0,137g, 0,258 mmol) em THF (1,55 ml) , acetonitrila (0,773 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado 1 N aquoso (0,773 ml, 0,773 mmol) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (489b) (115 mg, 89% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,49 (s, 2H).
RMN de F (282 MHz, DMSO D6) δ -58,02, -118,53. MS (ES+): 504,1 (M+1); (ES-): 502,1 (M-1); Análise calculada para C26H21F4NO5.HCl: C, 57,84; H, 4,11; Cl, 6,57; N, 2,59; Encontrado: C, 57,47; H, 4,02; Cl, 6,53; N, 2,61. Esquema 490
[004507] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (490c)
[004508] Etapa 1: Preparação de 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (490a)
[004509] O composto 490a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (486a) (1,5 g, 3,16 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (1,202 g, 4,73 mmol), acetato de potássio (0,929 g, 9,47 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,258 g, 0,316 mmol) em dioxano anidro (50 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (40g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(4-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-
5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (490a) (1,46 g, 89% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 19 3,57 (s, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -57,99, -112,64.
[004510] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (490b)
[004511] O composto 490b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (490a) (280 mg, 0,536 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (142 mg, 0,536 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (56 mg, 0,080 mmol) e uma solução de K2CO3 (222 mg, 1,608 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (490b) (282mg, 84% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,92 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).; MS
(ES+): 625,1 (M+1); ). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,07, - 112,54, -128,19; Rotação óptica [α]D = +24 (c = 0,1, MeOH).
[004512] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (490c)
[004513] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (490b) (280mg, 0,448 mmol) em THF (7,5 ml), foi adicionado áci- do clorídrico (4 M em 1-4-dioxano, 0,224 ml, 0,897 mmol), agitado à temperatura ambiente por 30 minutos e concentrado a vácuo até se- car. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (5 ml), acetonitrila (2,5 ml) e água (2,5 ml) e adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (105 mg, 2,501 mmol). A mistura de reação foi agitada por 21 h à tempera- tura ambiente e concentrada para remover THF e acetonitrila. A rea- ção foi diluída com água (2 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M. O sólido separado foi decantado e purificado por cromatografia de co- luna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (490c) (51mg, 23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H, permutável com D2O), 8,95 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 3H, permutável com D2O), 8,12 - 7,95 (m, 1H), 7,83 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,56 (s, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,02, -112,91, -128,49. MS (ES+): 493,1 (M+1); (ES-): 491,1 (M-1); Análise calculada para C24H17F5N2O4●HCl●0,5H2O: C, 53,59; H, 3,56; Cl, 6,59; N, 5,21; Encontrado: C, 53,53; H, 3,43; Cl,
6,62; N, 5,30. Esquema 491
[004514] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (491b)
[004515] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (491a)
[004516] O composto 491a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (490a) (280 mg, 0,536 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (365c) (132 mg, 0,536 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (56 mg, 0,080 mmol) e uma solução de K2CO3 (222 mg, 1,608 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 6 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (491a) (235mg, 72% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,38 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz,
2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,17 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 607,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +10 (c = 0,15, MeOH).
[004517] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (491b)
[004518] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (491a) (231mg, 0,381 mmol) em THF (6 ml), foi adicionado ácido clorídrico (4 M em 1-4- dioxano, 0,190 ml, 0,762 mmol), agitado à temperatura ambiente por 30 minutos e concentrado a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dis- solvido em THF (4 ml), acetonitrila (2 ml) e água (2 ml) e adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (84 mg, 1,999 mmol). A mistura de reação foi agitada por 21 h à temperatura ambiente e concentrada pa- ra remover THF e acetonitrila. A reação foi diluída com água (2 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M. O sólido separado foi decantado e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (491b) (93mg, 52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 3H), 8,04 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -57,80, -112,92. MS (ES+): 475,1 (M+1); (ES-): 473,1 (M-1); Análise calculada para C24H18F4N2O4●1,25HCl●1,5H2O: C, 52,70; H, 4,10; Cl, 8,10; N, 5,12; Encontrado: C, 52,50; H, 3,92; Cl, 8,50; N, 5,06.
Esquema 492
[004519] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (492b)
[004520] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de (S)-etila (492a)
[004521] O composto 492a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acetato de etila (483a) (260 mg, 0,537 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (132 mg, 0,537 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (57 mg, 0,081 mmol) e uma solução de K2CO3 (223 mg, 1,611 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 15 h em ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (S)-etila (492a) (168mg, 55% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J = 22,9, 5,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (d, J = 31,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 - 6,43 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,37 (dd, J = 29,3, 4,9 Hz, 2H), 3,93 (qd, J = 7,1, 3,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 1,18 (s, 9H), 1,02 - 0,93 (m, 3H); MS (ES+): 569,2 (M+1).
[004522] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-
(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (492b)
[004523] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-metoxifenil)acetato de (S)-etila (492a) (168 mg, 0,295 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado ácido clorídrico (4 M em 1-4-dioxano, 0,148 ml, 0,591 mmol), agitado à temperatura ambiente por 30 minutos e con- centrado a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (5 ml), acetonitrila (1 ml) e água (1 ml) e adicionado hidróxido de lítio mo- no-hidratado (62 mg, 1,477 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 h à temperatura ambiente e concentrada para remover THF e ace- tonitrila. A reação foi diluída com água (2 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M. O sólido separado foi decantado e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (492b) (77 mg, 60% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 3H, permutável com D2O), 7,98 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 - 6,45 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H). 19 RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -111,16. MS (ES+): 437,1 (M+1); (ES-): 435,1 (M-1); Análise calculada para C24H21FN2O5.1,75HCl.2H2O: C, 53,75; H, 5,03; Cl, 11,57; N, 5,22; En- contrado, 53,83; H, 4,80; Cl, 11,84; N, 5,19. Esquema 493
[004524] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (493b)
[004525] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (493a)
[004526] O composto 493a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (475e) (100 mg, 0,217 mmol) em dioxano (4 ml), água (1 ml) usando cloridra- to de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (61 mg, 0,326 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (15 mg, 0,022 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,197 ml, 0,652 mmol) sob uma atmos- fera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM), 2- (2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- metoxifenil)acetato de etila (493a) (83 mg, 79% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 487 (M+1).
[004527] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (493b)
[004528] O composto 493b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-metoxifenil)acetato de etila (493a) (83 mg, 0,171 mmol) em MeOH (3 ml) usando LiOH aquoso 2,0 M (0,426 ml, 0,853 mmol) e agitação à temperatura ambi- ente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O],
base livre de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-metoxifenil)acético (493b) (60 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,66 - 6,57 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,81 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ES+): 459 (M+1), (ES-): 457 (M-1). Esquema 494
[004529] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (494b)
[004530] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de eti- la (494a)
[004531] O composto 494a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (474a) (110 mg, 0,245 mmol) em dioxano (4 ml)/água (1 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (76 mg, 0,368 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (17 mg, 0,025 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,223 ml, 0,736 mmol) sob uma atmos- fera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2- (2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-
fluorofenil)acetato de etila (494a) (86 mg, 71% de rendimento) como um óleo incolor; MS (ES+): 493 (M+1).
[004532] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (494b)
[004533] O composto 494b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (494a) (86 mg, 0,175 mmol) em MeOH (3 ml), usando uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de lítio (0,436 ml, 0,873 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O], base livre de ácido 2-(2-((4- (3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (494b) (63 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (td, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,28 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,83 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,47 19 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -122,06, - 124,61; MS (ES+): 465 (M+1), (ES-): 463 (M-1). Esquema 495
[004534] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (495d)
[004535] Etapa 1: Preparação de 2-(4-fluoro-2-((1-isopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (495a)
[004536] O composto 495a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (449a) (0,7 g, 1,56 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,60 g, 2,34 mmol), acetato de potássio (0,46 g, 4,68 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,19 g, 0,23 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de nitrogê- nio e aquecimento a 100°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 24 g, eluindo com EtOAc/MeOH=9:1 em hexano de 0 a 10%], 2- (4-fluoro-2-((1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (495a) (0,6 g, 78% de rendi- mento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,4, 2,6 Hz, 1H), 6,78 - 6,66 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,76 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33 (s, 12H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 496,2 (M+1).
[004537] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (495b)
[004538] O composto 495b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (495a) (300 mg, 0,61 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-
metilpropano-2-sulfinamida (220c) (192 mg, 0,73 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (32 mg, 0,045 mmol) e uma solução de K2CO3 (251 mg, 1,82 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (495b) (300 mg, 83% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+) 598,3 (M+1); Rotação óptica [α]D = +22 (c = 0,1, MeOH).
[004539] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (495c)
[004540] O composto 495c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (495b) (300 mg, 0,50 mmol) em DCM (4 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,38 ml, 1,51 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (495c) (200 mg, 81% de rendimento) como um óleo amarelo- pálido; MS (ES+): 494,2 (M+1).
[004541] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (495d)
[004542] O composto 495d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-
fluorofenil)acetato de etila (495c) (200 mg, 0,41 mmol) em THF/MeOH (8 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (136 mg, 3,24 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água 0 a 100%], ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol- 6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (495d) (140 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 6,70 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,83 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 19 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -113,44, -130,73; MS (ES+): 466,20 (M+1); (ES-): 464,20 (M-1). Esquema 496
[004543] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (496c)
[004544] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-
4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (496a)
[004545] O composto 496a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (495a) (300 mg, 0,61 mmol) em dioxano (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (179 mg, 0,73 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (64 mg, 0,09 mmol) e uma solução de K2CO3 (251 mg, 1,82 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em ba- nho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatogra- fia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%), 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (496a) (300 mg, 85% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 580,3 (M+1); Rotação óptica [α]D = +21 (c = 0,1, MeOH).
[004546] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (496b)
[004547] O composto 496b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (496a) (300 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,39 ml, 1,55 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (496b) (200 mg, 81% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 476,2 (M+1).
[004548] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4-
fluorofenil)acético (496c)
[004549] O composto 496c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (496b) (200 mg, 0,42 mmol) em THF/MeOH (8 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (141 mg, 3,36 mmol) em água (2 ml)e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [coluna C-18 (50 g), eluindo com acetonitrila em água 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (496c) (140 mg, 74% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,62 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,83 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 19 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -114,91; MS (ES+): 448,20 (M+1); (ES-): 446,15 (M-1). Esquema 497
[004550] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (497d)
[004551] Etapa 1: Preparação de 2-(5-fluoro-2-((1-isopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (497a)
[004552] O composto 497a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (474a) (0,57 g, 1,271 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (0,484 g, 1,907 mmol), acetato de potássio (0,374 g, 3,81 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,104 g, 0,127 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 6%), 2-(5-fluoro-2-((1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (497a) (471 mg, 75% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 3H), 6,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,85 - 4,67 (m, 1H), 4,01 (qd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,46 (s, 3H), 19 1,44 (s, 3H), 1,33 (s, 12H), 1,06 (d, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,26; LC-MS: t = 3,23 min; MS (ES+): 496 (M+1).
[004553] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (497b)
[004554] O composto 497b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (497a) (224 mg, 0,452 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (145 mg, 0,588 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (32 mg, 0,045 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,411 ml, 1,357 mmol) sob uma atmos-
fera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2- (2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (497b) (255 mg, 97% de rendimento) como um óleo laranja; MS (ES+) 580 (M+1); Ro- tação óptica [α]D = +40 (c = 0,01, MeOH).
[004555] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (497c)
[004556] O composto 497c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (497b) (255 mg, 0,440 mmol) em DCM (4 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,275 ml, 1,100 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 3 h. Isto gerou, após fi- nalização, 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (497c) (148 mg, 71% de rendi- mento) como um semissólido amarelo; MS (ES+): 476 (M+1).
[004557] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (497d)
[004558] O composto 497d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (497c) (148 mg, 0,311 mmol) em MeOH (3 ml) usando uma solução de LiOH aquoso 2,0 M (0,778 ml, 1,556 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa (coluna C-18, 100 g, eluindo com acetonitrila em água 0 a 60%), base livre de ácido 2-(2- ((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-
fluorofenil)acético (497d) (50 mg, 36% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,02 - 6,86 (m, 3H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,91 - 4,75 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,50 19 (s, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,21; MS (ES+): 448 (M+1), (ES-): 446 (M-1); Análise calculada para C26H26FN3O3.0,75H2O: C, 67,74; H, 6,01; N, 9,11; Encontrado: C, 67,54; H, 5,99; N, 9,13. Esquema 498
[004559] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (498c)
[004560] Etapa 1: Preparação de 2-(4-metóxi-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (498a)
[004561] O composto 498a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de etila (488a) (0,9 g, 1,847 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (0,704 g, 2,77 mmol), acetato de potássio (0,544 g, 5,54 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,151 g, 0,185 mmol) em dioxano anidro (50 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(4-metóxi-2- ((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (498a) (797 mg, 81% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -57,99.
[004562] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)- etila (498b)
[004563] O composto 498b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metóxi-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (498a) (265mg, 0,496 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (131 mg, 0,496 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (52,2 mg, 0,074 mmol) e uma solução de K2CO3 (206 mg, 1,488 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)- etila (498b) (203 mg, 64% de rendimento) como um óleo marrom. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 - 8,87 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,9
Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 5,9, 2,0 Hz, 2H), 3,92 - 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 19 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,08, -128,17; MS (ES+): 637,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +25,10 (c = 0,255, MeOH).
[004564] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (498c)
[004565] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)- etila (498b) (200 mg, 0,314 mmol) em THF (5,25 ml), foi adicionado ácido clorídrico (4 M em 1-4-dioxano, 0,157 ml, 0,628 mmol), agitado à temperatura ambiente por 30 minutos e concentrado a vácuo até se- car. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (3,5 ml), acetonitrila (1,75 ml) e água (1,75 ml) e adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (73 mg, 1,75 mmol). A mistura de reação foi agitada por 21 h à temperatu- ra ambiente e concentrada para remover THF e acetonitrila. A reação foi diluída com água (2 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M. O sólido separado foi decantado e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de áci- do 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (498c) (22 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 19 2H), 4,39 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (s, 2H); RMN de F (282 MHz,
DMSO-d6) δ -58,03, -128,47; MS (ES+): 505,1 (M+1); (ES-): 503,1 (M- 1); Análise calculada para C25H20F4N2O5.HCl.1,75H2O: C, 52,46; H, 4,31; Cl, 6,19; N, 4,89; Encontrado: C, 52,52; H, 4,00; Cl, 6,36; N, 5,16. Esquema 499
[004566] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metoxifenil)acético (499b)
[004567] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (499a)
[004568] O composto 499a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-metóxi-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (498a) (265 mg, 0,496 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (365c) (122 mg, 0,496 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (52,2 mg, 0,074 mmol) e uma solução de K2CO3 (206 mg, 1,488 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (499a) (147 mg, 48% de rendimento) como um óleo marrom. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H),
5,95 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,38 (dd, J = 6,1, 4,2 Hz, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 1,07 (s, 9H), 0,96 (t, J = 19 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,05; MS (ES+): 619,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +16,84 (c = 0,095, MeOH).
[004569] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (499b)
[004570] A uma solução agitada de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (499a) (140mg, 0,226 mmol) em THF (3,75 ml) foi adicionado ácido clorídrico (4,0 M em 1-4- dioxano, 0,113 ml, 0,453 mmol), agitado à temperatura ambiente por 30 minutos e concentrado a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dis- solvido em THF (2,5 ml), acetonitrila (1,25 ml) e água (1,25 ml) e adici- onado hidróxido de lítio mono-hidratado (52,5 mg, 1,25 mmol). A mis- tura de reação foi agitada por 21 h à temperatura ambiente e concen- trada para remover THF e acetonitrila. A reação foi diluída com água (2 ml) e acidificada até pH 4 usando HCl 1 M. O sólido separado foi decantado e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e ace- tonitrila de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metoxifenil)acético (499b) (67 mg, 61% de rendimento) como um sóli- do amarelo pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 3H, permutável com D2O), 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,44 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 19 (s, 3H), 3,52 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,00; MS (ES+): 487,1 (M+1); (ES-): 485,1 (M-1); Análise calculada para C25H21F3N2O5.1,5HCl.3H2O: C, 50,45; H, 4,83; Cl, 8,94; N, 4,71; En-
contrado: C, 50,32; H, 4,63; Cl, 8,70; N, 4,38. Esquema 500
[004571] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (500c)
[004572] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (500a)
[004573] O composto 500a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (1g, 3,39 mmol) em DCM (35 ml) usando trifenilfosfina (0,978 g, 3,73 mmol), 2-(5-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (205a) (0,806 g, 4,07 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,369 g, 3,73 mmol) em DCM (35 ml) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acetato de etila (500a) (1,16 g, 72,0% de rendimento) co- mo um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,23 - 6,98 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 4,02 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,23, -123,71.
[004574] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (500b)
[004575] O composto 500b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (500a) (225 mg, 0,473 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3-(aminometil)fenil)borônico (6c) (106 mg, 0,568 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49,8 mg, 0,071 mmol) e uma solução de K2CO3 (196 mg, 1,420 mmol) em água (0,8 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após fina- lização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (500b) (135 mg, 57% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 - 8,82 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 502,1 (M+1).
[004576] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (500c)
[004577] O composto 500c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (500b) (0,13 g, 0,259 mmol) em THF (1,6 ml), acetonitrila (0,8 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado 1 N aquoso (0,8 ml, 0,8 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 24 horas. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (500c) (85 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,18 19 - 7,01 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -57,98, -123,90; MS (ES+): 474,1 (M+1); (ES-): 472,1 (M-1); Análise calculada para C25H19F4NO4.HCl,0,5H2O: C, 57,87; H, 4,08; Cl, 6,83; N, 2,70; Encontrado: C, 58,06; H, 3,96; Cl, 6,62; N, 2,72. Esquema 501
[004578] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (501f)
[004579] Etapa 1: Preparação de 6-metil 4-bromo-2-(trifluorometil)- 1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butila (501a)
[004580] A uma suspensão de 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-
carboxilato de metila (332a) (1,05 g, 3,26 mmol) e (Boc)2O (1,067 g, 4,89 mmol) em DCM (20 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado DMAP (0,040 g, 0,326 mmol) agitado por 1 h à temperatura ambiente e bruscamente arrefecido com NH4Cl aquoso saturado (25 ml). A ca- mada orgânica foi separada e lavada com salmoura (25 ml), seca, fil- trada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna rápida (gel de sílica, coluna de 24 g, eluindo com 0 a 3% de EtOAc em hexano) para proporcionar 6-metil 4-bromo-2- (trifluorometil)-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butila (501a) (1,31 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 - 8,76 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 43,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 19 (d, J = 36,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,65 (s, 9H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -57,51.
[004581] Etapa 2: Preparação de 4-bromo-6-(hidroximetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (501b)
[004582] O composto 501b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 212 a partir de 6-metil 4- bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butila (501a) (1,31 g, 3,10 mmol) em DCM (15 ml) usando DIBAL-H 1 M em DCM (7,76 ml, 7,76 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 15% de EtOAc em hexano), 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (501b) (0,89 g, 73% de rendimen- to) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 19 5,7 Hz, 2H), 1,64 (s, 9H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -57,06; MS (ES-): 292/294 (M-Boc-1).
[004583] Etapa 3: Preparação de 4-bromo-6-((2-(2-etóxi-2- oxoetil)fenóxi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (501c)
[004584] O composto 501c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 4-bromo-6- (hidroximetil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (501b) (0,89 g, 2,258 mmol) em tolueno (20 ml) usando trifenilfosfina (1,184 g, 4,52 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,407 g, 2,258 mmol) e DIAD (0,913 g, 4,52 mmol) em tolueno (5 ml). Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, coluna de 24 g, eluindo com EtOAc em hexanos de 0 a 5%), 4-bromo-6-((2-(2-etóxi-2-oxoetil)fenóxi)metil)-2-(trifluorometil)-1H- indol-1-carboxilato de terc-butila (501c) (0,84 g, 67% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 44,2, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 34,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,02 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,63 19 (s, 9H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 57,18; MS (ES-): 454/456 (M-Boc -1).
[004585] Etapa 4: Preparação de 4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6- ((2-(2-etóxi-2-oxoetil)fenóxi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (501d)
[004586] O composto 501d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 4-bromo-6-((2-(2- etóxi-2-oxoetil)fenóxi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (501c) (193 mg, 0,347 mmol) em dioxano (4 ml) usando clo- ridrato de ácido 3-(aminometil)-2-fluorofenilborônico (56a) (107 mg, 0,520 mmol), uma solução de K3PO4 aquoso 1,27 M (0,546 ml, 0,694 mmol) em água, Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol), XPhos (33 mg, 0,069 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DCM de 0 a 3%], 4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-6-((2-(2-etóxi-2-oxoetil)fenóxi)metil)-2-
(trifluorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (501d) (220 mg, 106% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,61 (td, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 9,3, 6,3 Hz, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,96 - 3,76 (m, 19 4H), 3,62 (s, 2H), 1,64 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -56,88, -122,89; MS (ES+): 601 (M+1).
[004587] Etapa 5: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de metila (501e)
[004588] A uma solução de 4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-((2-(2- etóxi-2-oxoetil)fenóxi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (501d) (220 mg, 0,366 mmol) em MeOH (5 ml), foi adiciona- do NaOMe (25% em peso em MeOH) (0,251 ml, 1,099 mmol), agitado à temperatura ambiente por 16 h e evaporado até secar para proporci- onar 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de metila (501e) (134 mg, 75% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido, que foi usado como tal na etapa seguin- te sem purificação adicional; MS (ES+): 487 (M+1), (ES-): 485 (M-1).
[004589] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (501f)
[004590] O composto 501f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de metila (501e) (134 mg, 0,275 mmol) em MeOH (3 ml) usando LiOH aquoso 2,0 M (0,413 ml, 0,826 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de acetonitrila em água], sal de lítio de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-
il)metóxi)fenil)acético (501f) (50 mg, 38% de rendimento) como um só- lido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 7,83 (s, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 14,4, 6,9 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 19 3,39 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,88, -121,66; MS (ES+): 472 (M+1), (ES-): 471 (M-1). Esquema 502
[004591] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (502c)
[004592] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromobenzofuran-5- il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502a)
[004593] O composto 502a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7- bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (699 mg, 3,08 mmol) em DCM (8 ml) usando trifenilfosfina (801 mg, 3,05 mmol), 2-(3-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (604 mg, 3,05 mmol; número CAS1261451- 84-6) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1,15 g, 3,13 mmol) em DCM (2 ml) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por croma- tografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (502a) (633 mg, 51% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 11,8, 6,1, 3,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 5,20 - 5,05 (m, 2H), 3,98 19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,82.
[004594] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502b)
[004595] O composto 502b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502a) (150 mg, 0,368 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (93 mg, 0,553 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (39 mg, 0,055 mmol) e uma solução de K2CO3 (153 mg, 1,105 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida[gel de sílica, 12g, elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502b) (149 mg, 90% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ES+): 452,2 (M+1).
[004596] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (502c)
[004597] O composto 502c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502b) (149 mg, 0,330 mmol) em THF/acetonitrila (6 ml cada)
usando uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (82 mg, 1,954 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C18, 50 g, eluindo com 0,1% de HCl aquoso em água e acetonitrila de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (502c) (79 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 2H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 - 7,58 (m, 2H), 7,52 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,14 (m, 1H), 7,14 - 19 6,98 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -118,58, -129,89. MS (ES+): 424,1 (M+1); MS (ES-): 422,1 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4.1,1HCl.1,25H2O: C, 59,31; H, 4,69; Cl, 8,02; N, 2,88; Encontrado: C, 59,32; H, 4,59; Cl, 7,94; N, 3,06. Esquema 503
F F O O B F F
O O BocHN O
N O O O 123a HCl
O Br O Pd(PPh3)2Cl2 NHBoc 484a K2CO3 N 503a
F F F F
O O O LiOH OH
O O
O O NH2 NH2
N N 503b 503c
[004598] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (503c)
[004599] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-
4-fluorofenil)acetato de etila (503a)
[004600] O composto 503a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484a) (177 mg, 0,416 mmol) em dioxano (5 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (145 mg, 0,434 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (44 mg, 0,062 mmol) e uma solu- ção de K2CO3 (173 mg, 1,249 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmos- fera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da (gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%), 2- (2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (503a) (193 mg, 84% de rendimento) como um óleo escuro; MS (ES+): 553,2 (M+1).
[004601] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (503b)
[004602] O composto 503b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (503a) (193 mg, 0,349 mmol) em etanol (6 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,873 ml, 3,49 mmol) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (503b) (127 mg, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ES+): 453,2 (M+1).
[004603] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (503c)
[004604] O composto 503c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (503b) (127 mg, 0,281 mmol) em MeOH / THF (6 ml cada) usando uma solução de LiOH (78 mg, 1,859 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (503c) (78 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 3H), 8,31 - 8,21 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 - 7,92 (m, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 19 1H), 5,34 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,82, -121,04. MS (ES+): 425,1 (M+1); MS (ES-): 423,1 (M-1); Análise calculada para C23H18F2N2O4.1,9HCl.2H2O: C, 52,15; H, 4,55; Cl, 12,72; N, 5,29; Encontrado: C, 52,50; H, 4,26; Cl, 12,88; N, 5,45. Esquema 504
[004605] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (504c)
[004606] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (504a)
[004607] O composto 504a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502a) (163 mg, 0,4 mmol) em dioxano (5 ml) usando ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (123a) (169 mg, 0,506 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0,06 mmol) e uma solução de K2CO3 (166 mg, 1,201 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio aquecimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%), 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (504a) (214 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro; MS (ES+): 535,2 (M+1). Etapa 2: Preparação de 2-(2- ((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (504b)
[004608] O composto 504b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (504a) (214 mg, 0,4 mmol) em etanol (6 ml) usando HCl 4 M em dioxano (1,0 ml, 4 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 72 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 90%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (504b) (70 mg, 40% de rendi- mento) como um óleo incolor. MS (ES+): 435,1 (M+1).
[004609] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (504c)
[004610] O composto 504c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (504b) (70 mg, 0,161 mmol) em MeOH / THF (6 ml cada) usando uma solução de LiOH (65 mg, 1,549 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finali- zação e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, elu- indo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (504c) (45 mg, 69% de rendimento) co- mo um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 3H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 19 6,99 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,81. MS (ES+): 407,1 (M+1); MS (ES-): 405,2 (M-1); Análise calculada para C23H19FN2O4.1,9HCl.1,5H2O: C, 54,95; H, 4,79; Cl, 13,40; N, 5,57; Encontrado: C, 54,86; H, 4,56; Cl, 13,21; N, 5,60. Esquema 505
[004611] Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (505d)
[004612] Etapa 1: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (505a)
[004613] O composto 505a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(S)-N-((3- fluoro-4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (405a) (900 mg, 2,391 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (776 mg, 2,96 mmol), 2-(4-bromo-2- hidroxifenil)acetato de etila (182a) (590 mg, 2,277 mmol) e uma solu- ção de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 1087 mg, 2,96 mmol) em DCM (30 ml). Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos), 2-(4-bromo-2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (505a) (710 mg, 51% de rendi- mento) como uma goma amarelada clara; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,52 (q, J = 1,6 Hz, 1H),
7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,05 (m, 3H), 5,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 19 3,60 (s, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,02; MS (ES+): 617,20; Rotação óptica [α]D = +19,78 (c = 0,445, MeOH).
[004614] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (505b)
[004615] O composto 505b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 262 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (505a) (650 mg, 1,053 mmol) em tolueno (15 ml) usando tributil(1-etoxivinil)estanano (0,469 ml, 1,316 mmol) e Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,105 mmol) e aquecimento em refluxo por 24 h sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por hidróli- se usando HCl aquoso 3 N (1,053 ml, 3,16 mmol). Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de síli- ca, 24 g, eluindo com 0% a 50% a 100% em acetato de etila/metanol a 9:1 em hexanos), 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)- 3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (505b) (32 mg, 5%); MS (ES+): 581,20 (M+1).
[004616] Etapa 3: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (505c)
[004617] A uma solução de 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (S)-etila (505b) (30 mg, 0,052 mmol) em te- tra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado HCl 3 N (0,052 ml, 0,155 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi con- centrada até secar para gerar 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (505c),
que foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicio- nal.
[004618] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (505d)
[004619] O composto 505d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (505c) (25 mg, 0,052 mmol) em THF/MeOH (5 ml cada) usan- do uma solução de hidróxido de lítio hidratado (18 mg, 0,416 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 50%], sal HCl de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (505d) (4 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,45 - 4,34 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 19 2,57 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,28; MS (ES+): 449,15 (M+1). Esquema 506
[004620] Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (506e)
[004621] Etapa 1: Preparação de 3-(5-(hidroximetil)-3- (trifluorometil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (506a)
[004622] O composto 506a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-bromo-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d)(1,0 g, 3,39 mmol) em dioxano (30 ml) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (3b) (1,129 g, 3,39 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (357 mg, 0,508 mmol) e uma solução de K2CO3 (1,405 g, 10,17 mmol)) em água (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza-
ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (40g), eluindo com 0 a 35% de acetato de etila em hexanos)] para ge- rar 3-(5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc-butila (506a) (1,05 g, 74% de rendimento) como um sólido go- moso marrom-claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (dq, J = 12,6, 7,0, 6,2 Hz, 2H), 7,40 - 7,23 (m, 1H), 5,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,10; MS (ES+): 444,1 (M+Na).
[004623] Etapa 2: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (506b)
[004624] O composto 506b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de 3-(5- (hidroximetil)-3-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de terc- butila (506a) (550 mg, 1,305 mmol) em DCM (20 ml) usando trifenilfos- fina (445 mg, 1,697 mmol), 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de etila (182a) (338 mg, 1,305 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 623 mg, 1,697 mmol) em DCM (20 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 25% de acetato de etila em hexanos) para gerar 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (506b) (695 mg, 80% de rendimento) como um óleo marrom-claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 - 8,78 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 3H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,07.
[004625] Etapa 3: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-
butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (506c)
[004626] O composto 506c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 262 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3- (trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (506b) (570mg, 0,860 mmol) em tolueno (20 ml) usando tributil(1- etoxivinil)estanano (0,383 ml, 1,075 mmol) e Pd(PPh3)4 (99 mg, 0,086 mmol) e aquecimento em refluxo por 24 h sob uma atmosfera de nitro- gênio, seguido por hidrólise usando HCl aquoso 3 N (0,86 ml, 2,58 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com acetato de etila em he- xanos de 0 a 35%] para gerar 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (506c) (290 mg, 5% de rendimento) co- mo um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 3H), 7,68 - 7,32 (m, 6H), 5,40 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,59 (s, 19 3H), 1,39 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -58,08.
[004627] Etapa 4: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (506d)
[004628] O composto 506d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (506c) (270 mg, 0,432 mmol) em DCM (6,5 ml) usando TFA (0,665 ml, 8,63 mmol). Isto gerou, após finaliza- ção, 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (506d) (225mg, 99% de rendimento).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,06; MS (ES+): 526,2 (M+1).
[004629] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(3- (aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (506e)
[004630] O composto 506e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (506d) (220 mg, 0,419 mmol) em THF (2,5 ml), acetonitrila (1,25 ml) usando hidróxido de lítio mono-hidratado 1 N aquoso (1,25 ml, 1,25 mmol) e reação de agitação por 24 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% de HCl)/acetonitrila a partir de 0 a 100%] para proporcionar sal HCl de ácido 2-(4-acetil-2- ((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (506e) (167 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 - 7,80 (m, 3H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,51 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -58,01; MS (ES+): 498,2 (M+1). Esquema 507
O N
HOOC H O F O N HO2C N F (PhO) P(O)N O Cl TFA
O O NH F 2 3 O NH F TEA N3 Cl Cl Cl Et3N 507a 507b 507c 507d NH2
O H H N N N N
O O O NHBoc O O NH F O NH F
TFA 217c Cl Cl HATU NHBoc NH2 DIPEA 507e 507f
[004631] Preparação de (S)-N2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5- il)-N1-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (507f)
[004632] Etapa 1: Preparação de 2-(3-cloro-2-fluorofenil)acetil azida (507b)
[004633] Difenil fosforil azida (1,182 ml, 5,30 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenil)acético (507a) (1 g, 5,30 mmol), TEA (0,739 ml, 5,30 mmol) em tolueno (15 ml) agitado à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, então, purificada por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica (4g, DCM), rendendo 2-(3-cloro-2-fluorofenil)acetil azida (507b) (1,1 g, 97% de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 3,92 (s, 2H).
[004634] Etapa 2: Preparação de 1-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc-butila (507c)
[004635] Uma suspensão de 2-(3-cloro-2-fluorofenil)acetil azida (507b) (1,1 g, 5,15 mmol)em tolueno (20 ml) foi aquecida em refluxo por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionada trietilamina (1,436 ml, 10,30 mmol), pirrolidina-2- carboxilato de (S)-terc-butila (882 mg, 5,15 mmol) em THF (10 ml) se- guida por agitação à RT por 1,5 h. A mistura foi concentrada, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia [sílica,(40g), eluindo com hexa- nos/10% de metanol em acetato de etila (1:0 a 1:1)] para gerar 1-((3-
cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc- butila (507c) (1,45 g, 4,06 mmol, 79% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (q, J = 6,8, 6,3 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,37 - 4,18 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 3,45 - 3,32 (m, 2H), 2,19 - 2,03 (m, 1H), 1,94 - 1,67 (m, 3H), 1,36 (d, J = 1,1 19 Hz, 9H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -122,15; MS (ES+): 379,1(M+Na).
[004636] Etapa 3: Preparação de ácido (S)-1-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxílico (507d)
[004637] O composto 507d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 1-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc-butila (507c) (1,42g, 3,98 mmol) em DCM (30 ml) usando TFA (4,60 ml, 59,7 mmol). Isto gerou, após finalização, ácido (S)-1-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxílico (507d) (1,19 g, 99% de rendimento) como uma espuma incolor, que foi usado como tal para a etapa seguinte. MS (ES+): 301,1(M+1).
[004638] Etapa 4: Preparação de 3-(5-(1-((3-cloro-2- fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxamido)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (507e)
[004639] O composto 507e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 4 do esquema 1 a partir de ácido (S)-1-((3- cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxílico (507d) (80 mg, 0,266 mmol) em DMF (1 ml) usando 3-(5-aminobenzofuran-7- il)benzilcarbamato de terc-butila (217c) (90 mg, 0,266 mmol), DIPEA (0,185 ml, 1,064 mmol) e HATU (152 mg, 0,399 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [síli- ca (24 g), eluindo com 0 a 50% de acetato de etila /hexano), rendendo 3-(5-(1-((3-cloro-2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-
carboxamido)benzofuran-7-il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (507e) (22mg, 13% de rendimento) como uma goma marrom-claro. MS (ES+): 643,2 (M+Na).
[004640] Etapa 5: Preparação de (S)-N2-(7-(3- (aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N1-(3-cloro-2-fluorobenzil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (507f)
[004641] O composto 507f foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 3-(5-(1-((3-cloro- 2-fluorobenzil)carbamoil)pirrolidina-2-carboxamido)benzofuran-7- il)benzilcarbamato de (S)-terc-butila (507e) (21 mg, 0,034 mmol) em DCM (0,6 ml) usando TFA (0,052 ml, 0,676 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de (S)- N2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N1-(3-cloro-2- fluorobenzil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (507f) (9mg, 51% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,28 (s, 3H, permutável com D2O), 8,04 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,58 (dt, J = 15,5, 7,7 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H, permutável com D2O), 4,53 - 4,04 (m, 5H), 3,63 - 3,36 (m, 2H), 2,21 - 1,88 (m, 4H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -122,16; MS (ES+): 521,2 (M+1); (ES-): 519,1 (M-1), 555,1 (M+Cl). Esquema 508
[004642] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (508b)
[004643] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (508a)
[004644] O composto 508a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476d) (160 mg, 0,382 mmol) em dioxano (4 ml), água (1 ml) usando cloridra- to de ácido (3-(aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (118 mg, 0,572 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0,038 mmol) e uma K2CO3 aquoso 3,3 M (0,347 ml, 1,145 mmol) sob uma atmosfera de N2 e aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purifi- cação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 12 g, eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM), 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (508a) (127 mg, 72% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 6,82 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H). RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,88; LC-MS: t = 2,16 min; MS (ES+): 464 (M+1).
[004645] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (508b)
[004646] O composto 508b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (508a) (127 mg, 0,274 mmol) em MeOH (3 ml) usando a LiOH aquoso 2,0 M (0,685 ml, 1,370 mmol) e agitação à temperatura ambi- ente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (100 g), eluindo com 0 a 60% de MeCN em H2O contendo 0,1% de HCl], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-
fluorofenil)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (508b) (60 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,36 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,86 19 (s, 3H), 3,54 (s, 2H). RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -118,58; MS (ES+): 436 (M+1), (ES-): 434 (M-1); Análise calculada para C25H22FNO5,1,1HCl.H2O: C, 60,84; H, 5,13; Cl, 7,90; N, 2,84; Encon- trado: C, 61,09; H, 4,94; Cl, 7,78; N, 3,15. Esquema 509
[004647] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (509d)
[004648] Etapa 1: Preparação de 2-(4-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (509a)
[004649] O composto 509a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (484a) (299 mg, 0,703 mmol), usando bis(pinacolato)diboro (268 mg, 1,055 mmol), acetato de potássio (207 mg, 2,109 mmol) e Pd(dppf)Cl2-
CH2Cl2 (86 mg, 0,105 mmol) em dioxano anidro (12 ml) sob uma at- mosfera de argônio e aquecimento a 95°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápi- da [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(4- fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (509a) (265 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,26 - 5,13 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,33 (s, 12H), 0,95 19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,65, - 118,76.
[004650] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (509b)
[004651] O composto 509b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((4- fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (509a) (262 mg, 0,555 mmol) em dioxa- no (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (191 mg, 0,721 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (58 mg, 0,083 mmol) e uma solução de K2CO3 (230 mg, 1,664 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (509b) (319 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro; MS (ES+): 575,2 (M+1); Rota- ção óptica [α]D = +18,56 (c = 0,485, MeOH).
[004652] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (509c)
[004653] O composto 509c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (509b) (310 mg, 0,539 mmol) em etanol (8 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,8 ml, 3,20 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de colu- na rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA-80/DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (509c) (143 mg, 56% de ren- dimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 9,7, 9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 0,90 (t, J = 7,7, 6,5 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,55, -121,74, -130,73. MS (ES+): 471,2 (M+1).
[004654] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (509d)
[004655] O composto 509d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (509c) (140 mg, 0,298 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando LiOH (60 mg, 1,430 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [colu-
na C-18, 50g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (509d) (89 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,84 - 8,48 (m, 4H), 8,29 - 8,11 (m, 1H), 7,91 - 7,66 (m, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,36 (d, J 19 = 5,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 112,87, -121,02, -128,52; MS (ES+): 443,1 (M+1); MS (ES-): 441,1 (M- 1). Esquema 510
[004656] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (510d)
[004657] Etapa 1: Preparação de 2-(3-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (510a)
[004658] O composto 510a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (502a) (338 mg, 0,830 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (316 mg, 1,245 mmol), acetato de potássio (244 mg, 2,490 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (102 mg, 0,124 mmol) em dioxano anidro (12 ml) sob uma atmosfera de ar- gônio e aquecimento a 95°C de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(3-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (510a) (305 mg, 81% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 11,7, 6,1, 3,8 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 3,3, 2,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (s, 19 2H), 1,34 (s, 12H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,76.
[004659] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 3-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (510b)
[004660] O composto 510b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3-fluoro-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (510a) (300 mg, 0,660 mmol) em dioxa- no (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (227 mg, 0,858 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,099 mmol) e uma solução de K2CO3 (274 mg, 1,981 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 3-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (510b) (368 mg, 100% de rendi-
mento) como um óleo escuro; MS (ES+): 557,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +18,69 (c = 0,76, MeOH).
[004661] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de etila (510c)
[004662] O composto 510c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-3-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (510b) (360 mg, 0,647 mmol) em etanol (8 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,8 ml, 3,20 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (12 g), eluindo com DMA-80/DCM de 0 a 100%], 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (510c) (180 mg, 62% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,01 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,94 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,01 (t, J = 7,1, 1,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,75, -130,33. MS (ES+): 553,2 (M+1).
[004663] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (510d)
[004664] O composto 510d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- fluorofenil)acetato de etila (510c) (175 mg, 0,387 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando LiOH (83 mg, 1,978 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [colu-
na C-18, 50g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-fluorofenil)acético (510d) (115 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 3H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 19 3,55 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,52, -129,88. MS (ES+): 425,1 (M+1); MS (ES-): 423,1 (M-1). Esquema 511
[004665] Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (511e)
[004666] Etapa 1: Preparação de (+)-(S)-N-((4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (511a)
[004667] O composto 511a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de (7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (1,5 g, 5,47 mmol) em dioxano (60 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2- il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (365c) (1,620 g, 6,57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,576 g, 0,821 mmol) e uma solução de carbonato de potássio (2,269 g, 16,42 mmol) em água (7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto ge- rou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (80 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 7%], (+)-(S)- N-((4-(5-(hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (511a) (875 mg, 45% de rendimento) como um sólido gomoso branco-sujo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 - 8,03 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 5,7, 0,7 Hz, 2H), 4,45 - 4,28 (m, 2H), 1,19 (s, 9H); MS (ES+): 359,10 (M+1); Rotação óptica [α]D = +32,77 (c = 0,47, MeOH).
[004668] Etapa 2: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (511b)
[004669] O composto 511b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(S)-N-((4-(5- (hidroximetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (511a) (750 mg, 2,092 mmol) em DCM (25 ml) usando tri-
fenilfosfina (713 mg, 2,72 mmol), 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de etila (182a) (542 mg, 2,092 mmol) e uma solução de (E)-bis(4- clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 999 mg, 2,72 mmol) em DCM (25 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromato- grafia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com 0 a 5% de me- tanol em DCM), 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (511b) (906 mg, 72% de rendi- mento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 5,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,47 - 4,28 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,18 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 599,10 (M+1); Rotação óptica [α]D = +18,6 (c = 0,5, MeOH).
[004670] Etapa 3: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (511c)
[004671] O composto 511c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 262 a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (511b) (800 mg, 1,334 mmol) em tolueno (25 ml) usando tributil(1-etoxivinil)estanano (0,594 ml, 1,668 mmol) e Pd(PPh3)4 (154 mg, 0,133 mmol) e aquecimento em refluxo por 24 h sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por hidrólise usan- do HCl aquoso 3 N (1,334 ml, 4,00 mmol). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 24 g, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM), 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-
il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (511c) (211 mg, 28% de rendi- mento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 5,95 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,48 - 4,25 (m, 2H), 3,99 - 3,85 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,18 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 563,30 (M+1); Rota- ção óptica [α]D = +25 (c = 0,04, MeOH).
[004672] Etapa 4: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (511d)
[004673] A uma solução de 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (511c) (195 mg, 0,347 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado HCl 3 N (0,347 ml, 1,040 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar 2-(4-acetil-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (511d) (232 mg), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purifi- cação adicional; MS (ES+): 459,20 (M+1); (ES-) 457,20 (M-1).
[004674] Etapa 5: Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (511e)
[004675] O composto 511e foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(4-acetil-2-((7- (2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (511d) (159 mg, 0,347 mmol) em THF/MeOH (5 ml cada) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (119 mg, 2,78 mmol) em água (5 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com água (0,1% HCl)/acetonitrila a partir de 0 a
50%], sal HCl de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (511e) (84 mg, 56% de rendi- mento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,38 - 4,26 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); MS (ES+): 431,10 (M+1). Esquema 512
[004676] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (512d)
[004677] Etapa 1: Preparação de 2-(3-metóxi-2-((7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (512a)
[004678] O composto 512a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7- bromobenzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (476d) (600 mg, 1,431 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (545 mg, 2,147 mmol), acetato de potássio (421 mg, 4,29 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (117 mg, 0,143 mmol) em dioxano anidro (5 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 15%], 2-(3-metóxi-2-((7-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (512a) (670 mg, 100% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,98 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,6, 3,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,12 - 1,05 (m, 3H); MS (ES+): 489 (M+Na).
[004679] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (512b)
[004680] O composto 512b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3-metóxi-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (512a) (325 mg, 0,697 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (189 mg, 0,767 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,070 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,634 ml, 2,091 mmol) sob uma atmos- fera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 3%], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (512b) (273 mg, 71% de rendimento) como um óleo laranja; MS (ES+) 551 (M+1); Rotação óp- tica [α]D = +24 (c = 0,05, MeOH).
[004681] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (512c)
[004682] O composto 512c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (512b) (273 mg, 0,496 mmol) em etanol (4 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,372 ml, 1,487 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- metoxifenil)acetato de etila (512c) (200 mg, 90% de rendimento) como um óleo laranja-pálido, que foi usado como tal na reação seguinte; MS (ES+) 447 (M+1).
[004683] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (512d)
[004684] O composto 512d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de etila (512c) (200 mg, 0,448 mmol) em etanol (3 ml) usando LiOH aquoso 2,0 M (1,12 ml, 2,24 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 100 g, eluindo com acetonitrila em água (con- tendo 0,1% de HCl) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (512d) (145 mg, 77% de rendimento) como um sólido verde-pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,65 - 8,29 (m, 3H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,91 - 6,78 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,32 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (s, 2H); MS (ES+): 419 (M+1), (ES-): 417 (M-1). Esquema 513
F F Cl
F N N O O H
N N S CO 2Et HCl CO 2Et 220c O F
B
O O H K2 CO3 N
N S Pd(PPh3)2 Cl2
O 497a 513a
F F
N O LiOH N O CO2Et F CO 2H
F NH2 N NH 2
N 513b 513c
[004685] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (513c)
[004686] Etapa 1- Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (S)-etila (513a)
[004687] O composto 513a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (497a) (270 mg, 0,545 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (188 mg, 0,709 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (38,3 mg, 0,055 mmol) e K2CO3 aquoso 3,3 M (0,495 ml, 1,635 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 3%], 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (S)-etila (513a) (407 mg, 125% de rendimento) como um óleo laranja; MS (ES+) 598 (M+1).
[004688] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (513b)
[004689] O composto 513b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H- indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (S)-etila (513a) (407 mg, 0,681 mmol), HCl 4 M em dioxano (0,426 ml, 1,7 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1 ml) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto ge- rou, após finalização, 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1- isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de etila (513b) co- mo um óleo laranja-pálido, que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+): 505 (M+1).
[004690] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (513c)
[004691] O composto 513c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il)metóxi)-5- fluorofenil)acetato de etila (513b) (176 mg, 0,357 mmol) em MeOH (5 ml) usando a solução aquosa 2,0 M de hidróxido de lítio (0,892 ml, 1,783 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água 0 a 60%], base livre de ácido 2- (2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6- il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (513c) (17 mg, 10% de rendimento) co- mo um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 7,00 - 6,74 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,98 - 4,73 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6
Hz, 6H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,42, -130,91; MS (ES+): 466,1 (M+1), (ES-): 464,1 (M-1). Esquema 514
[004692] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (514d)
[004693] Etapa 1. Preparação de 2-(4-fluoro-2-((2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (514a)
[004694] O composto 514a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(4-fluoro-2-((7- iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (477a) (1,2 g, 2,408 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (1,835 g, 7,22 mmol),
acetato de potássio (0,709 g, 7,22 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,295 g, 0,361 mmol) em dioxano anidro (25 ml) sob uma atmosfera de ar- gônio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 25%), 2-(4-fluoro-2-((2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (514a) (1,05 g, 87% de rendimento) co- mo uma goma marrom; MS (ES+): 521 (M+Na).
[004695] Etapa 2- Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (514b)
[004696] O composto 514b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (514a) (450 mg, 0,903 mmol) em dioxano (20 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (287 mg, 1,084 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (95 mg, 0,135 mmol) e uma solução de K2CO3 (374 mg, 2,71 mmol) em água (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 15 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila (razão 1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (514b) (215 mg, 40% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 5,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,62, -128,12; MS (ES+) 601,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +28,57 (c = 0,105, MeOH).
[004697] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (514c)
[004698] O composto 514c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (514b) (205 mg, 0,341 mmol) em THF (10 ml) usando HCl aquoso 3 M (0,341 ml, 1,024 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 6 h. Isto gerou, após finalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (514c), que foi usado como tal na reação seguinte; MS (ES+) 497,2 (M+1).
[004699] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (514d)
[004700] O composto 514d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de etila (514c) (0,341 mmol) em THF (6 ml) e MeOH (6 ml) usando uma solução de LiOH (117 mg, 2,73 mmol) em água (6 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 100 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (514d) (49 mg, 31% de rendimento por duas etapas) como um sólido branco;
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,61 - 8,43 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 2H), 6,81 - 6,62 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,30 (s, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,98, -128,63; MS (ES+) 469,1 (M+1); Análise calculada para C25H22F2N2O5.HCl.0,5H2O: C, 58,43; H, 4,71; Cl, 6,90; N, 5,45; Encontrado: C, 58,37; H, 4,72; Cl, 7,14; N, 5,44. Esquema 515
[004701] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (515c)
[004702] Etapa 1- Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (S)-etila (515a)
[004703] O composto 515a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (514a) (495 mg, 0,993 mmol) em dioxano (20 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (365c) (294 mg, 1,192 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (105 mg, 0,149 mmol) e uma solução de K2CO3 (412 mg, 2,98 mmol) em água (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 13 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, elu- indo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila (razão 1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (S)-etila (515a) (135 mg, 23% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 5,95 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,46 - 4,27 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 19 1,17 (s, 9H), 0,98 - 0,92 (m, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 112,61; MS (ES+): 583,2 (M+1).
[004704] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (515b)
[004705] O composto 515b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran- 5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (S)-etila (515a) (130 mg, 0,223 mmol) em THF (10 ml) usando HCl aquoso 3 M (0,223 ml, 0,669 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 6 h. Isto gerou, após fi- nalização, 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (515b), que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+): 479,2 (M+1).
[004706] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-
(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (515c)
[004707] O composto 515c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (515b) (0,223 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (4 ml) usando uma solução de LiOH aquoso (76 mg, 1,784 mmol) em água (4 ml) e agitação à temperatura ambiente por 19 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 100 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (515c) (49 mg, 31% de rendimento por duas etapas) como um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,39 - 4,19 (m, 2H), 3,57 19 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,95; MS (ES+) 451,1 (M+1); Análise calculada para C25H23FN2O5.1,45HCl.H2O: C, 57,60; H, 5,11; Cl, 9,86; N, 5,37; Encontrado: C, 57,46; H, 5,10; Cl, 9,60; N, 5,36. Esquema 516
[004708] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (516c)
[004709] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (516b)
[004710] O composto 516b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473c) (150 mg, 0,368 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (93 mg, 0,553 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (38,8 mg, 0,055 mmol) e uma solução de K2CO3 (153 mg, 1,105 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar e aque- cimento a 100°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 70%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (516b) (101 mg, 61% de rendimento) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 - 7,99 (m, 1H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 -7,13 (m, 4H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,00 (t, J =7,6, 6,5 Hz, 3H). MS (ES+): 452,1 (M+1).
[004711] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (516c)
[004712] O composto 516c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1, a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (516b) (98 mg, 0,217 mmol) em acetonitrila/THF (6 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio (72 mg, 1,716 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (516c) (70 mg, 76% de ren- dimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J
= 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 19 3,57 (s, 2H), RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -117,07, -125,48; MS (ES+): 424,1 (M+1); MS (ES-): 422,1 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4: C, 60,32; H, 4,64; Cl, 7,42; N, 2,93; Encontrado: C, 60,06; H, 4,49; Cl, 7,46; N, 3,04. Esquema 517
[004713] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (517d)
[004714] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (517b)
[004715] O composto 517b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (4-bromo-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metanol (517a) (0,4 g, 1,360 mmol) usando trifenilfosfina (0,464 g, 1,768 mmol), 2-(2-hidroxifenil) acetato de etila (23b) (0,319 g, 1,768 mmol) e DIAD (0,358 mg, 1,768 mmol) em THF (15 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 40 g, eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexanos de 0 a 40%), 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-
il)metóxi)fenil)acetato de etila (517b) (0,4 g, 65% de rendimento) como um óleo amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,06 (td, J = 7,1, 1,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -55,23; MS (ES+): 479 (M+Na).
[004716] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (517c)
[004717] O composto 517c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (517b) (200 mg, 0,438 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (79 mg, 0,526 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (46,2 mg, 0,066 mmol) e uma solução de K2CO3 (182 mg, 1,315 mmol) em água (1 ml) aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (517c) (212 mg, 71% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,63 (s, 19 2H), 1,03 - 0,88 (m, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -55,14; MS (ES+): 483,10 (M+1).
[004718] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)- 1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (517d)
[004719] O composto 517d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (517c) (150 mg, 0,311 mmol) em THF/MeOH (6 ml, cada) usando uma solução de LiOH (104 mg, 2,487 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com acetonitrila em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(3- (aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (517d) (105 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 3H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,80 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 19 2H), 3,98 (s, 2H), 3,38 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 55,10; MS (ES+): 455,2 (M+1), (ES-): 453,10 (M-1); Análise calculada para C25H21F3N2O3.0,75H2O: C, 64,17; H, 4,85; N, 5,99; Encontrado: C, 63,92; H, 4,75; N, 6,00. Esquema 518
[004720] Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (518b)
[004721] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (518a)
[004722] O composto 518a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-bromo-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (517b) (200 mg, 0,438 mmol) em dioxano (5 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (117 mg, 0,57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (46,2 mg, 0,066 mmol) e uma solução de K2CO3 (182 mg, 1,315 mmol) em água (1 ml) aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 3 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (518a) (180 19 mg, 82% de rendimento) como um xarope amarelo; RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -55,09, -122,64; MS (ES+): 501,20 (M+1).
[004723] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (518b)
[004724] O composto 518b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (518a) (180 mg, 0,360 mmol) em THF/MeOH (8 ml, cada) usando uma solução de LiOH (121 mg, 2,88 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com acetonitrila em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acético (518b) (135 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,53 (s, 2H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -55,05, -121,11; MS (ES+): 473,1 (M+1), (ES-): 471,1 (M-1); Análise calculada para C25H20F4N2O3.0,5H2O: C, 62,37; H, 4,40; N, 5,82; Encontrado: C, 62,33; H, 4,32; N, 5,89. Esquema 519
[004725] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (519c)
[004726] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (519a)
[004727] O composto 519a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473c) (154 mg, 0,378 mmol) em dioxano (5 ml) usando (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (123a) (171 mg, 0,512 mmol), uma solução de K2CO3 (157 mg, 1,134 mmol) em água (0,5 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (39,8 mg, 0,057 mmol) e aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 3 h num banho de óleo. Isto gerou, após finalização, purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com metanol em DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin- 4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (519a) (202 mg, 100% de rendimento) como um óleo escuro; MS (ES+): 535,20 (M+1).
[004728] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-
6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (519b)
[004729] O composto 519b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 5 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (519a) (202 mg, 0,378 mmol) em etanol (6 ml) usando HCl 4 M (0,945 ml, 3,78 mmol) em dioxano seguido por agitação à temperatura ambiente por 36 h. Isto gerou, após finaliza- ção, sal HCl de 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (519b) (164 mg, 100% de rendimento) como um sólido marrom, que foi usado como tal na etapa seguinte 3; MS (ES+): 435,15 (M+1).
[004730] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (519c)
[004731] O composto 519c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (519b) (164 mg, 0,377 mmol) em THF (3 ml) e acetonitrila (3 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio hidratado (72 mg, 1,716 mmol) em água (2 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2- ((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (519c) (48 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,01 - 7,86 (m, 2H), 7,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 3,56 (s, 2H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,48; MS (ES+): 407,1 (M+1); MS (ES-): 405,1 (M-1); Análise calculada para C23H19FN2O4.1,75HCl.2,5H2O: C,
53,61; H, 5,04; Cl, 12,04; N, 5,44; Encontrado: C, 53,53; H, 4,86; Cl, 11,89; N, 5,42. Esquema 520
[004732] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (520c)
[004733] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran- 5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520a)
[004734] O composto 520a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (1,3 g, 5,31 mmol) em DCM (60 ml) usando trifenilfosfina (1,531 g, 5,84 mmol), 2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)acetato de etila (260d) (1,262 g, 6,37 mmol) e uma solução de (E)-bis(4-clorobenzil)diazeno-1,2-dicarboxilato (DCAD, 2,143 g, 5,84 mmol) em DCM (30 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 80 g, eluindo com acetato de etila em hexanos a partir de 0 a 25%), 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520a)(1,44 g, 63,8% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,00 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,4, 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,08 (t, J = 19 7,1, 1,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110,37, -110,39; MS (ES+): 448,9 (M+1).
[004735] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520b)
[004736] O composto 520b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520a) (220 mg, 0,475 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)fenil)borônico (6c) (107 mg, 0,570 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50,0 mg, 0,071 mmol) e uma solução de K2CO3 (197 mg, 1,425 mmol) em água (0,8 ml) aquecimento sob uma atmosfera de argônio a 100°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (520b) (197 mg, 92% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 14,3, 7,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 19 3,81 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 0,99 (t, 3H).; RMN de F (282 MHz, DMSO- d6) δ -111,64, -112,65; MS (ES+): 452,20 (M+1).
[004737] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (520c)
[004738] O composto 520c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520b) (195 mg, 0,432 mmol) em THF (2,60 ml) e acetonitrila (1,3 ml) usando LiOH aquoso 1 N (1,296 ml, 1,296 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 35 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3- (aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (520c) (101 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H, permutável com D2O), 8,40 (s, 3H, permutável com D2O), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 19 1H), 5,27 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,46, -112,93; MS (ES+): 424,1 (M+1), (ES-): 422,1 (M-1); Análise calculada para C24H19F2NO4.HCl.H2O: C, 60,32; H, 4,64; Cl, 7,42; N, 2,93; Encontrado: C, 60,41; H, 4,62; Cl, 7,28; N, 2,92. Esquema 521
[004739] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (521b)
[004740] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (521a)
[004741] O composto 521a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520a) (202 mg, 0,475 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (117 mg, 0,570 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50,0 mg, 0,071 mmol) e uma solução de K2CO3 (197 mg, 1,425 mmol) em água (0,8 ml) aquecimento sob uma atmosfera de argônio a 100°C por 4 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (521a) (220 mg, 99% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,52 - 6,38 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 0,98 (td, J = 7,1, 1,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,61, -112,65, -122,02; MS (ES+): 470,1 (M+1).
[004742] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (521b)
[004743] O composto 521b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acetato de etila (521a) (217 mg, 0,462 mmol) em THF (2,8 ml) e acetonitrila (1,4 ml) usando LiOH aquoso 1 N (1,387 ml, 1,387 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 35 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [C18 (50 g), eluin- do com acetonitrila em água (0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (521b) (101 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,62 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J 19 = 6,5, 1,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,55 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,51, -113,03, -118,73; MS (ES+): 442,1 (M+1), (ES-): 440,1 (M-1); Análise calculada para C24H18F3NO4.0,85HCl.H2O: C, 58,78; H, 4,29; Cl, 6,14; N, 2,86; Encon-
trado: C, 59,07; H, 4,39; Cl, 6,42; N, 2,85. Esquema 522
[004744] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (522c)
[004745] Etapa 1. Preparação de 2-(4-fluoro-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (522a)
[004746] O composto 522a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de etila (520a) (0,84 g, 1,975 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (0,752 g, 2,96 mmol), acetato de potássio (0,582 g, 5,93 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,161 g, 0,198 mmol) em dioxano anidro (25 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(4-fluoro-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (522a) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,17 (s,
2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,63, -112,69.
[004747] Etapa 2- Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (522b)
[004748] O composto 522b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((2- fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (522a) (220 mg, 0,466 mmol) em dioxa- no (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (123 mg, 0,466 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,070 mmol) e uma solução de K2CO3 (193 mg, 1,397 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aqueci- mento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (522b) (160 mg, 60% de rendimento) como um óleo marrom; MS (ES+) 575,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +18,46 (c = 0,065, MeOH).
[004749] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (522c)
[004750] O composto 522c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (522b) (155 mg, 0,27 mmol) em THF (4,50 ml) usando HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,135 ml, 0,539 mmol), e agitação à temperatura ambien- te por 30 min. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (3,0 ml) e acetonitrila (1,5 ml), adicionado LiOH aquoso 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 48 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (conten- do 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (522c) (43 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,59 - 8,49 (m, 3H, permutável com D2O), 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,51 - 4,20 19 (m, 2H), 3,56 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -111,11, - 112,90, -128,53; MS (ES+): 443,1 (M+1); (ES-): 441,1 (M-1); Análise calculada para C23H17F3N2O4.HCl.1,5H2O: C, 54,61; H, 4,18; Cl, 7,01; N, 5,54; Encontrado: C, 54,87; H, 4,17; Cl, 6,94; N, 5,50. Esquema 523
[004751] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (523b)
[004752] Etapa 1- Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (523a)
[004753] O composto 523a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(4-fluoro-2-((2- fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (522a) (220 mg, 0,466 mmol) em dioxa-
no (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (365c) (115 mg, 0,466 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,070 mmol) e uma solução de K2CO3 (193 mg, 1,397 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (523a) (140 mg, 54% de rendimen- to) como um óleo marrom; MS (ES+) 557,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +27,69 (c = 0,065, MeOH).
[004754] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- fluorofenil)acético (523b)
[004755] O composto 523b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (523a) (135 mg, 0,243 mmol) em THF (3,75 ml) usando HCl 4 M em 1,4-dioxano, (0,121 ml, 0,485 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (2,5 ml) e acetonitrila (1,25 ml), adicionado LiOH aquoso 1 N (1,25 ml, 1,250 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 48 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [colu- na C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4- il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-fluorofenil)acético (523b) (53 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,47 (s, 3H, permutável com D2O), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,44 - 4,21 (m, 19 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -111,05, -112,94; MS (ES+): 425,1 (M+1); (ES-): 423,1 (M-1); Análise calculada para C23H18F2N2O4.1,5HCl.1,75H2O: C, 54,10; H, 4,54; Cl, 10,41; N, 5,49; Encontrado: C, 53,72; H, 4,32; Cl, 10,77; N, 5,49. Esquema 524
[004756] Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (524b)
[004757] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (524a)
[004758] O composto 524a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-bromo-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299a) (200 mg, 0,475 mmol) em dioxano (8 ml) usando cloridrato de ácido (3- (aminometil)-2-fluorofenil)borônico (56a) (117 mg, 0,570 mmol), uma solução de K2CO3 (197 mg, 1,424 mmol) em água (0,8 ml), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (50,0 mg, 0,071 mmol) e aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (524a) (125 mg, 57% de rendimento) como um óleo transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 19 0,98 (t, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,72,-122,00; MS (ES+): 466,2 (M+1).
[004759] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2- fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (524b)
[004760] O composto 524b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((7-(3- (aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (524a) (120 mg, 0,258 mmol) em acetonitri- la/THF (0,45/0,90 ml) usando uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado 1 N (0,773 ml, 0,773 mmol) e reação de agitação à tempera- tura ambiente por 35 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl aquoso) de 0 a 100%], sal cloridrato de ácido 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (524b) (90 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,77 - 7,61 (m, 3H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 19 2H), 4,17 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,62, -118,60; MS (ES+): 438,10 (M+1), (ES-): 436,10 (M-1); Análise calculada para C25H21F2NO4.HCl.H2O: C, 61,04; H, 4,92; Cl, 7,21; F, 7,72; N, 2,85; Encontrado: C, 61,05; H, 4,78; Cl, 7,19; N, 2,93. Esquema 525
[004761] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (525c)
[004762] Etapa 1. Preparação de 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (525a)
[004763] O composto 525a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (299a) (1 g, 2,374 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (0,904 g, 3,56 mmol), aceta- to de potássio (0,699 g, 7,12 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,194 g, 0,237 mmol) em dioxano anidro (35 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 90°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de etila (525a) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,38 - 6,33 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t, 3H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,72.
[004764] Etapa 2- Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1-
dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (525b)
[004765] O composto 525b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (525a) (220 mg, 0,470 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (220c) (124 mg, 0,470 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49,5 mg, 0,070 mmol) e uma solução de K2CO3 (195 mg, 1,409 mmol) em água (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (525b) (230 mg, 86% de rendimento) como um óleo marrom; MS (ES+) 571,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +21,33 (c = 0,075, MeOH).
[004766] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (525c)
[004767] O composto 525c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (525b) (225 mg, 0,394 mmol) em THF (4 ml) usando HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,197 ml, 0,789 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dis- solvido em THF (4 ml) e acetonitrila (2 ml), adicionado LiOH aquoso 1 N (2,0 ml, 2,000 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 48 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [colu-
na C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (525c) (53 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 3H, permu- tável com D2O), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -111,19, -128,53; MS (ES+): 439,1 (M+1); (ES- ): 437,1 (M-1); Análise calculada para C24H20F2N2O4.HCl.H2O: C, 58,48; H, 4,70; Cl, 7,19; N, 5,68; Encontrado: C, 58,18; H, 4,57; Cl, 6,91; N, 5,67. Esquema 526
[004768] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (526b)
[004769] Etapa 1- Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (526a)
[004770] O composto 526a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((2-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acetato de etila (525a) (220 mg, 0,470 mmol) em dioxano (10 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (116 mg, 0,470 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49,5 mg, 0,070 mmol) e uma solução de K2CO3 (195 mg, 1,409 mmol) em água (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 4 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 30%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)- 4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (526a) (120 mg, 46% de rendimen- to) como um óleo marrom; MS (ES+): 553,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +57,14 (c = 0,035, MeOH).
[004771] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4- metilfenil)acético (526b)
[004772] O composto 526b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)-4-metilfenil)acetato de (+)-(S)-etila (526a) (115 mg, 0,208 mmol) em THF (3,30 ml) usando HCl 4 M em 1,4-dioxano, (0,104 ml, 0,416 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (2,2 ml) e acetonitrila (1,1 ml), adicionado LiOH aquoso 1 N (1,1 ml, 1,100 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 48 h. Isto ge- rou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)-4-metilfenil)acético (526b) (35 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 3H, permutável com D2O), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); RMN 19 de F (282 MHz, DMSO) δ -111,18; MS (ES+): 421,1 (M+1); (ES-): 419,1 (M-1); Análise calculada para C24H21FN2O4.1,65HCl.1,5H2O: C,
56,79; H, 5,09; Cl, 11,52; N, 5,52; Encontrado: C, 56,45; H, 4,99; Cl, 11,25; N, 5,64. Esquema 527
[004773] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (527b)
[004774] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 3-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (527a)
[004775] O composto 527a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(3-metóxi-2-((7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (512a) (407 mg, 0,873 mmol) em dioxa- no (4 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (254 mg, 0,960 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (61,3 mg, 0,087 mmol) e uma solução de K2CO3 (362,1 mg, 2,62 mmol) em água (0,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [(gel de síli- ca 12 g, eluindo com MeOH em DCM de 0 a 3%)], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)- 3-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (527a) (412 mg, 83% de rendi- mento) como um óleo laranja; MS (ES+) 569,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +36,19 (c = 0,105, MeOH).
[004776] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3-metoxifenil)acético (527b)
[004777] O composto 527b foi preparado de acordo com o procedi-
mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5- il)metóxi)-3-metoxifenil)acetato de (+)-(S)-etila (527a) (412 mg, 0,725 mmol) em EtOH (4 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,543 ml, 2,174 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 16 h. A esta mistura de reação, foi adicionado EtOH (3 ml), solução 2,0 M de hidróxido de lítio hidratado (1,545 ml, 3,09 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 16h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase re- versa [coluna C-18, 100g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl aquoso) de 0 a 60%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metóxi)-3- metoxifenil)acético (527b) (119 mg, 44% de rendimento) como um só- lido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 - 8,49 (m, 4H, 3H permutável com D2O), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,91 - 6,77 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,48 - 4,30 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,56; MS (ES+): 437,1 (M+1); (ES-): 435,1 (M-1); Análise calculada para C24H21FN2O5.1,3HCl.H2O: C, 57,44; H, 4,88; Cl, 9,18; N, 5,58; Encontrado: C, 57,22; H, 4,68; Cl, 9,18; N, 5,62. Esquema 528
[004778] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-
4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (528c)
[004779] Etapa 1: Preparação de 2-(5-fluoro-2-((2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (528a)
[004780] O composto 528a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(5-fluoro-2-((7- iodo-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (462a) (1,2 g, 2,408 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (1,835 g, 7,22 mmol), acetato de potássio (0,709 g, 7,22 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,295 g, 0,361 mmol) em dioxano anidro (25 ml) sob uma atmosfera de ar- gônio e aquecimento a 100°C por 62 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 33%), 2-(5-fluoro-2-((2-(metoximetil)-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (528a) (898 mg, 75% de rendimento) como uma goma marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,33 19 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,10 - 1,01 (m, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,05; MS (ES+): 521,20 (M+Na).
[004781] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (528b)
[004782] O composto 528b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (528a) (420 mg, 0,843 mmol) em dioxano (18 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (268 mg, 1,011 mmol),
Pd(PPh3)2Cl2 (89 mg, 0,126 mmol) e uma solução de K2CO3 (349 mg, 2,53 mmol) em água (2,2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 20 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, elu- indo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila (razão 1:0 a 1:1)], 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (528b) (250 mg, 49% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,44 - 4,36 (m, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -123,94, -128,08; MS (ES+): 601,2 (M+1); Rotação óptica [α]D = +24,24 (c = 0,165, MeOH).
[004783] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (528c)
[004784] O composto 528c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)- etila (528b) (245 mg, 0,408 mmol) em THF (10 ml) usando HCl aquoso 3 M (0,408 ml, 1,224 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 5 h. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (7 ml) e MeOH (7 ml), adicionada uma solução de LiOH (140 mg, 3,26 mmol) em água (7 ml) e agitado à temperatura ambiente por 20 h. Isto gerou, após finalização e purificação por colu- na de fase reversa [coluna C-18, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-
(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)- 5-fluorofenil)acético (528c) (77 mg, 40% de rendimento por duas eta- pas) como um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 - 8,59 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,16 - 7,01 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 2H), 19 3,60 (s, 2H), 3,30 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -123,98, -128,59; MS (ES+): 469,1 (M+1). Esquema 529
[004785] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (529b)
[004786] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (529a)
[004787] O composto 529a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(5-fluoro-2-((2- (metoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran- 5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (528a) (440 mg, 0,883 mmol) em dioxano (20 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (365c) (261 mg, 1,06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2
(93 mg, 0,132 mmol) e uma solução de K2CO3 (366 mg, 2,65 mmol) em água (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 100°C por 16 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purifi- cação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, eluindo com hexanos/10% de metanol em acetato de etila de 0 a 33%], 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran- 5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (529a) (278 mg, 54% de rendimento) como uma goma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,94 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,46 - 4,26 (m, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 19 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -123,97, MS (ES+) 583,3 (M+1); Rotação óptica [α]D =+20,69 (c = 0,145, MeOH).
[004788] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2- (aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)-5- fluorofenil)acético (529b)
[004789] O composto 529b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran- 5-il)metóxi)-5-fluorofenil)acetato de (+)-(S)-etila (529a) (250 mg, 0,429 mmol) em THF (10,0 ml) usando HCl 3 M (0,429 ml, 0,1,287 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (7 ml) e me- tanol (7,0 ml), adicionado LiOH aquoso 1 N (147 mg, 3,43 mmol) e agi- tado à temperatura ambiente por 12 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50 g, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)-5-fluorofenil)acético (529b) (73 mg, 38% de rendimento) co-
mo um sólido amarelo-claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,19 - 7,01 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,61 (s, 19 2H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,00; MS (ES+): 451,15 (M+1); (ES-): 449,20 (M- 1). Esquema 530
[004790] Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (530c)
[004791] Etapa 1: Preparação de 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (530a)
[004792] O composto 530a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 23 a partir de (+)-(S)-N-((3- fluoro-4-(5-(hidroximetil)-2-(metoximetil)benzofuran-7-il)piridin-2- il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (453a) (1,05 g, 2,497 mmol) em DCM (30 ml) usando trifenilfosfina (0,851 g, 3,25 mmol), 2-(4-bromo-2-
hidroxifenil)acetato (182a) (0,647 g, 2,497 mmol) e (E)-bis(4- clorobenzil) diazeno-1,2-dicarboxilato de etila (DCAD) (1,192 g, 3,25 mmol) em DCM (10 ml). Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, eluindo com aceta- to de etila/metanol (9:1) em hexanos de 0 a 50%], 2-(4-bromo-2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (530a) (1,33 g, 81%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 662,1 (M+1); Rotação óptica [α]D = +22,35 (c = 0,68, MeOH)
[004793] Etapa 2: Preparação de 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (530b)
[004794] O composto 530b foi preparado a partir de 2-(4-bromo-2- ((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (530a) (1,3 g, 1,965 mmol) em tolueno (10 ml), usando tributil(1- etoxivinil)estanano (0,875 ml, 2,456 mmol), Pd(PPh3)4 (0,227 g, 0,196 mmol) e aquecimento a 120°C por 22 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica, 40 g, elu- indo com acetato de etila/metanol (9:1) em hexanos de 0 a 50%], 2-(4- acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (530b) (485 mg, 40%) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,53 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,05 (s, 1H), 5,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,43 - 4,38 (m, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 19 2,58 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,00 - 0,93 (m, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,05; MS (ES+): 625,25 (M+1); Rotação óptica [α]D = +8 (c = 0,1, MeOH).
[004795] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acético (530c)
[004796] O composto 530c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(4-acetil-2- ((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2- (metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (530b) (450 mg, 0,720 mmol) em THF (15 ml) usando HCl 3 M (0,720 ml, 2,161 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (7 ml) e metanol (7 ml), adicionada uma solução de LiOH (247 mg, 5,76 mmol) em água (7 ml) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 40%], sal HCl de ácido 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-2-(metoximetil)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (530c) (259 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 5,9 Hz, 3H, permutável com D2O), 7,90 (s, 1H), 7,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); 19 RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,57; MS (ES+): 493,1 (M+1); (ES-). Esquema 531
[004797] Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (531c)
[004798] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((6-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (531a)
[004799] O composto 531a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((7-bromo- 6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (473c) (314 mg, 0,771 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (294 g, 1,157 mmol), aceta- to de potássio (227 mg, 2,313 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (94 mg, 0,116 mmol) em dioxano anidro (12 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecimento a 95°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purifica- ção por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de 0 a 40%], 2-(2-((6-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (531a) (181 mg, 52%) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,35 (s, 19 12H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -
111,29;
[004800] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (531b)
[004801] O composto 531b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((6-fluoro-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (531a) (178 mg, 0,392 mmol) em dioxa- no (5 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (156 mg, 0,588 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (41 mg, 0,059 mmol) e uma solução de K2CO3 (162 mg, 1,175 mmol) em água (0,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aque- cimento a 100°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finaliza- ção e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com metanol/DCM de 0 a 15%], 2-(2-((7-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5- il)metóxi)fenil)acetato de etila (531b) (218 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo; MS (ES+): 557,2 (M+1).
[004802] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (531c)
[004803] O composto 531c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 2 do esquema 499 a partir de 2-(2-((7-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-6- fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acetato de etila (531b) (218 mg, 0,392 mmol), em etanol (6 ml) usando HCl 4 M em dioxano (1 ml, 4,0 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi con- centrada a vácuo até secar. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (3 ml) e metanol (3 ml), adicionada uma solução de LiOH (153 mg, 3,65 mmol) em água (2 ml) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [colu-
na C-18, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,1% de HCl) de 0 a 100%], sal HCl de ácido 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metóxi)fenil)acético (531c) (11 mg, 7% de rendimento) como um sólido amarelo esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,75 - 8,55 (m, 4H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 6,93 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,39 19 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 124,79, -126,55; MS (ES+): 425,1 (M+1); MS (ES-): 423,1 (M-1). Esquema 532
[004804] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (532d)
[004805] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (532a)
[004806] O composto 532a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 1 do esquema 59 a partir de 2-(2-((4-bromo- 1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (517b) (0,72 g, 1,578 mmol) usando bis(pinacolato)diboro (0,601 g, 2,367 mmol), acetato de potássio (0,465 g, 4,73 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,193 g, 0,237 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de ar- gônio e aquecimento a 100°C por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 10%], 2-(2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (532a) (0,76 g, 96% de rendimento) co- mo um sólido amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,03 (t, J = 7,1, 1,2 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -54,99.
[004807] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (532b)
[004808] O composto 532b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (532a) (0,38 g, 0,755 mmol) em dioxano (6 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (365c) (0,186 g, 0,755 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,079 g, 0,113 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,313 g, 2,265 mmol) em água (2,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecimento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cro- matografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), eluindo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-((1,1-
dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (532b) (0,4 g, 90% de rendimen- 19 to) como um óleo amarelo; RMN de F (282 MHz, DMSO) δ -55,10; MS (ES+): 588,2 (M+1); rotação óptica [α]D = +19,05 (c = 0,21, MeOH)
[004809] Etapa 3: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)- 1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (532c)
[004810] O composto 532c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol- 6-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (532b) (0,4 g, 0,681 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl 4 M em dioxano (0,511 ml, 2,042 mmol) e agi- tação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12g), elu- indo com DMA-80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4- il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (532c) (0,3 g, 91% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 484,2 (M+1).
[004811] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acético (532d)
[004812] O composto 532d foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (532c) (0,3 g, 0,620 mmol) em MeOH/THF (3 ml, cada) usando uma solução de hidrato de LiOH (0,208 g, 4,96 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50g, eluindo com acetonitrila em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1- (trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (532d) (0,08 g, 28% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 7,6, 3,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,43 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 55,06; MS (ES+): 456,15 (M+1); (ES-): 454,10 (M-1). Esquema 533
[004813] Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin- 4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (533c)
[004814] Etapa 1: Preparação de 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (533a)
[004815] O composto 533a foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (532a) (0,38 g, 0,755 mmol) em dioxano (6 ml) usando (+)-(S)-N-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (220c) (0,200 g, 0,755 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,079 g, 0,113 mmol) e uma solução de K2CO3 (0,313 g,
2,265 mmol) em água (2,0 ml) sob uma atmosfera de argônio aqueci- mento a 90°C por 3 h em banho de óleo. Isto gerou, após finalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de sílica (12 g), elu- indo com DMA80 em DCM de 0 a 50%], 2-(2-((4-(2-((1,1- dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H- indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (533a) (0,4 g, 87% de 19 rendimento) como um óleo amarelo; RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -55,06, -128,45; MS (ES+): 606,2 (M+1); (ES-): 604,2 (M-1); rotação óptica [α]D = +27,41 (c = 0,27, MeOH)
[004816] Etapa 2: Preparação de 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de etila (533b)
[004817] O composto 533b foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 3 do esquema 305 a partir de 2-(2-((4-(2- ((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)- 1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acetato de (+)-(S)-etila (533a) (0,4 g, 0,660 mmol) em DCM (5 ml) usando HCl 4 M em dioxanos (0,495 ml, 1,981 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 1 h. Isto gerou, após fi- nalização e purificação por cromatografia de coluna rápida [gel de síli- ca (12g), eluindo com DMA-80/DCM de 0 a 70%], 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (533b) (0,3 g, 91% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido; MS (ES+): 502,15 (M+1).
[004818] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3- fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (533c)
[004819] O composto 533c foi preparado de acordo com o procedi- mento relatado na etapa 6 do esquema 1 a partir de 2-(2-((4-(2- (aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6- il)metóxi)fenil)acetato de etila (533b) (0,3 g, 0,598 mmol) em
MeOH/THF (3 ml, cada) usando uma solução de hidrato de LiOH (0,201 g, 4,79 mmol) em água (2 ml) e agitação à temperatura ambien- te por 16 h. Isto gerou, após finalização e purificação por coluna de fase reversa [coluna C-18, 50g, eluindo com acetonitrila em água de 0 a 100%], base livre de ácido 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4- il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metóxi)fenil)acético (533c) (0,1 g, 35% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,14 (s, 1H, permutável com D2O), 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 3H, permutável com D2O), 7,93 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,37 (s, 19 2H), 3,59 (s, 2H); RMN de F (282 MHz, DMSO-d6) δ -55,06, -128,60, MS (ES+): 474,15 (M+1); (ES-): 472,10 (M-1). EXEMPLO 534
[004820] O valor de IC50 de um composto (isto é, a concentração do composto que inibe 50% da atividade enzimática) foi calculado de acordo com o procedimento relatado na patente US no 6.653.340 B1, por exemplo, coluna 74 (incorporada a título de referência).
[004821] Especificamente, os compostos foram dissolvido numa so- lução de estoque de DMSO a 10,0 ou 100 mM. Uma porção desta so- lução de estoque foi adicionada ao tampão de ensaio num volume final de 50 μl. Os controle incluíram tampão sozinho e soluções de enzima às quais DMSO foi adicionado. O substrato foi adicionado aos poços de reação imediatamente ou após incubação à temperatura ambiente. As taxas de reação foram medidas espectrofotometricamente pela ge- ração de produto a 405 nm por 600 segundos. A absorbância de fundo a 690 nm foi medida e subtraída da absorbância a 405 nm para cada poço.
[004822] A taxa de reação para enzima sozinha foi comparada à taxa de enzima na presença de inibidor, e a inibição percentual foi calcula-
da conforme mostrado abaixo: Inibição Percentual = [Taxa sem inibidor−Taxa com inibidor)/(Rate sem inibidor)]×100 ENSAIO ESTEROLÍTICO DE FATOR D:
[004823] Um ensaio esterolítico estabelecido para a medição de ati- vidade de Fator D e inibição de atividade de Fator D foi usado (Kam, C. M.; McRae, B. J.; Harper, J. W.; Niemann, M. A.; Volanakis, J. E.; Powers, J. C. Human complement proteins D, C2, and B Active site mapping with peptide tioester substrates. J Biol. Chem. 1987, 262, 3444-3451). Para este ensaio, Z-Lys-SBzl, 1,29 mM (Kim, S.; Naraya- na, S. V. L; Volanakis, J. E. Mutational analysis of the substrate binding site of human complement Factor D. Biochemistry. 1994, 33, 14393-
14399.) foi usado como o substrato para o Fator D (104 mM). A hidró- lise deste composto pelo Fator D liberou um grupo sulfidrila livre, que é, então, reagido com 5,5′-ditiobis(ácido 2nitrobenzoico), produzindo uma cor amarela intensa (Habeeb, A. F. S. A. Reaction of protein sul- fhydryl groups with Ellman’s Reagent. Methods in Enzymol. 1976, 25, 457-464). Os ensaios foram realizados em placas de microtitulação de 96 poços, e as taxas de hidrólise foram monitoradas a 405 nm num leitor de placa Biotek Synergy H1. As taxas de hidrólise foram relata- das como alteração em mOD/min. O ensaio foi conduzido em HEPES 100 mM, NaCl 500 mM, pH 7,5 contendo 10% de DMSO num volume final de 50 μl por poço.
[004824] Um IC50, uma concentração de composto que inibe 50% da atividade enzimática, foi calculado. Os compostos nos exemplos foram testados um mínimo de três vezes. Na tabela abaixo, três símbolos mais (+++) são usados para indicar compostos com um valor de IC50 menor que 1 micromolar; dois símbolos mais (++) indicam compostos com um valor de IC50 entre 1 e 10 micromolar; e um símbolo mais (+) indica compostos com um valor de IC50 maior que 10 micromolar.
TABELA 1. VALOR DE KI (IC50) MEDIDOS PARA COMPOSTOS.
[004825] Três (+++) são usados para denotar compostos com um valor de IC50 menor que concentração de 1 micromolar; Dois (++) indi- cam compostos com um valor de IC50 entre concentração de 1 e 10 micromolar; Um (+) indica compostos com um valor de IC50 maior que concentração de 10 micromolar. Composto IC50 Composto IC50 Composto IC50 1h +++ 16i +++ 39d +++ 2e + 17c + 40e +++ 2f +++ 18f +++ 41d +++ 3i +++ 19c +++ 36h +++ 4e +++ 20e + 37c +++ 5g +++ 21d +++ 42d +++ 6e ++ 23e +++ 44c +++ 7d +++ 25c ++ 45e +++ 8e +++ 26d +++ 71e +++ 9d +++ 27f + 46g ++ 10d +++ 28d +++ 47f ++ 13c ++ 29d ++ 48 h ++ 11a + 30d + 157d + 11b +++ 31f +++ 49f +++ 14c + 32h +++ 50e +++ 14d ++ 33f +++ 51c +++ 15c + 34f +++ 102g +++ 15d +++ 35f ++ 52a +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 53d +++ 68c +++ 158c ++ 124g +++ 70a +++ 146g ++ 54d + 72c +++ 82f +++ 55g +++ 73c +++ 83h +++ 56c +++ 143g + 147c +++ 57c +++ 144d +++ 84f +++ 59d +++ 74c +++ 85d ++ 60c +++ 156b +++ 85c +++ 142d +++ 75c +++ 93h +++ 61f ++ 76f +++ 86b +++ 62c +++ 77c +++ 87c + 58b +++ 78c +++ 88b +++ 125c + 145c +++ 128g +++ 63c +++ 79c +++ 89c +++ 64f +++ 126h +++ 160e +++ 65c +++ 80e +++ 129e +++ 66c +++ 81d + 161e +++ 67c +++ 127b +++ 91h +++
Composto IC50 Composto IC50 Composto IC50 92b +++ 108f +++ 131b +++ 94c +++ 187f +++ 132b +++ 95c +++ 109g +++ 123d +++ 96e +++ 165f +++ 133c +++ 97b +++ 110c +++ 134b +++ 98e +++ 111b +++ 135c +++ 130g +++ 166d +++ 136e +++ 99b +++ 112c +++ 137b +++ 159f ++ 113c +++ 138f +++ 100c ++ 114j +++ 139c +++ 162e +++ 115f +++ 140c +++ 103d +++ 167e +++ 141c +++ 163d +++ 116f +++ 148e +++ 164e +++ 118c +++ 149b +++ 104e +++ 119e +++ 150b +++ 105c +++ 120c +++ 151c +++ 106c ++ 121b +++ 168c +++ 107f +++ 122b +++ 153b +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 188b +++ 176c ++ 198b +++ 154g +++ 178g +++ 201b +++ 155c +++ 179b +++ 199f +++ 204e + 180e +++ 202c +++ 169f +++ 181d +++ 203c +++ 43d +++ 182d +++ 222f +++ 69e +++ 200e +++ 206c +++ 170b +++ 183c + 211c +++ 189c +++ 184c ++ 210c +++ 171c +++ 185c +++ 218f + 172b +++ 186c +++ 214f +++ 152d +++ 191h +++ 207c +++ 173b +++ 192e +++ 208d +++ 174c +++ 193c ++ 209c +++ 190c +++ 194d +++ 223e +++ 117b +++ 195d +++ 205d +++ 175c +++ 196d +++ 215h +++ 177f +++ 197c +++ 217e +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 224c +++ 238c +++ 12c +++ 237b +++ 234f +++ 22a +++ 225h +++ 98f +++ 256c +++ 212e +++ 235b +++ 24b +++ 213b +++ 239c +++ 38f +++ 211e +++ 98g +++ 101c +++ 226c +++ 240d +++ 251c ++ 227e +++ 241c +++ 252d +++ 228e +++ 242b +++ 255c ++ 229b +++ 243d + 253f +++ 219c +++ 244c ++ 90d +++ 220g +++ 245g +++ 254c +++ 221c +++ 250f ++ 216d + 246b +++ 230e ++ 247b +++ 231c +++ 248c +++ 232c +++ 249f +++ 233c +++ 236d +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 334d ++ 261c +++ 377e +++ 329b +++ 262c +++ 270c +++ 330c +++ 263c +++ 271e +++ 258f +++ 431c +++ 272e +++ 259e +++ 310c +++ 309h +++ 331c +++ 361c +++ 380e + 260g +++ 407d + 406e +++ 409f +++ 339c +++ 405e +++ 267h +++ 303g +++ 451c +++ 332e +++ 341e +++ 456c +++ 335d + 376e +++ 410d +++ 350e +++ 336c +++ 273g +++ 408e + 338c +++ 411e +++ 337b +++ 362e +++ 412b +++ 340e ++ 264c +++ 436c +++ 360c +++ 351f +++ 390c +++ 268h +++ 374f +++ 257k +++ 461c +++ 269h +++ 414b +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 432c +++ 328f +++ 442d +++ 274g +++ 278e +++ 444c +++ 391f +++ 277e +++ 404c +++ 282f +++ 372c +++ 445c +++ 378d +++ 439c +++ 397e +++ 381e + 440c +++ 398c +++ 314f +++ 458b +++ 283c +++ 435b +++ 413m +++ 446c +++ 434c +++ 396e +++ 423c +++ 275e ++ 413n +++ 284f +++ 276f +++ 321f +++ 400e +++ 433c +++ 279c +++ 452d +++ 308h +++ 443i +++ 453d +++ 437c +++ 441c +++ 429c +++ 438c +++ 415e +++ 417e +++ 393d +++ 280c +++ 421e +++ 394c +++ 281c +++ 399d +++ 416d +++ 420e +++ 401e +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 454d +++ 322c +++ 318c +++ 419c +++ 322d +++ 316b +++ 402f +++ 287c +++ 293c +++ 457c +++ 288f +++ 379c +++ 395c +++ 320c +++ 426c +++ 455c +++ 324c +++ 427b +++ 403e +++ 289d +++ 294f +++ 286g +++ 290c +++ 295c +++ 285e +++ 291g +++ 296c +++ 342e +++ 333g +++ 313c +++ 326g ++ 347b +++ 312b +++ 327d +++ 319c +++ 297c +++ 422e +++ 325a +++ 428c +++ 424d +++ 292f +++ 311b + 343e +++ 349b +++ 307f +++ 323c +++ 348b +++ 298f +++ 345b +++ 317f +++ 315f +++ 346c +++ 425f +++ 383b +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 382h +++ 459h +++ 385d +++ 368c +++ 460d +++ 386c +++ 369d +++ 467b +++ 387b +++ 299c +++ 356c +++ 344f +++ 373b +++ 384c +++ 365f +++ 301b +++ 466c +++ 471d +++ 300c +++ 392g +++ 472b +++ 306f +++ 357b +++ 462c +++ 266g +++ 355c +++ 463b +++ 265g +++ 370f +++ 389c +++ 430c +++ 305d +++ 388d +++ 352c +++ 363b +++ 366d +++ 353b +++ 364d +++ 367c +++ 482b +++ 304b +++ 477c +++ 354c +++ 375c +++ 478b +++ 464d +++ 371c +++ 447d +++ 465b +++ 358c +++ 448c +++ 302f +++ 359b +++ 473e +++
Compos- IC50 Compos- IC50 Compos- IC50 to to to 480c +++ 492b +++ 507f ++ 481b +++ 484c +++ 508b +++ 449c +++ 485b +++ 509d +++ 450b +++ 493b +++ 510d +++ 468h +++ 494b +++ 511e +++ 469g +++ 418c +++ 512d +++ 470b +++ 497d +++ 513c +++ 479d +++ 496c +++ 514d +++ 474c +++ 495d +++ 515c +++ 475g +++ 498c +++ 520c +++ 476f +++ 499b +++ 521b +++ 486c +++ 500c +++ 522c +++ 487b +++ 501f +++ 523b +++ 488c +++ 502c +++ 527b +++ 489b +++ 503c +++ 524b +++ 490c +++ 504c +++ 525c +++ 491b +++ 505d +++ 526b +++ 483c +++ 506e +++ 517d +++
Composto IC50 518b +++ 516c +++ 519c +++ 530c +++ 529b +++ 528d +++ 531c +++ 532d +++ 533c +++
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[004826] Todas as patentes U.S. e pedidos de patente publicados U.S. e PCT citados no presente documento estão incorporados ao presente a título de referência.
EQUIVALENTES
[004827] O relatório descritivo escrito anterior é considerado como suficiente para possibilitar que um especialista no assunto pratique a invenção. A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelos exemplos fornecidos, visto que os exemplos são concebidos como uma ilustração única de um aspecto da invenção e outras modalidades funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da invenção. Vá- rias modificações da invenção adicionalmente àquelas mostradas e descritas no presente documento serão tornadas evidentes aos versa- dos na técnica a partir da descrição anterior e estão dentro do escopo das reivindicações anexas. As vantagens e objetivos da invenção não são necessariamente abrangidos por cada modalidade da invenção.

Claims (79)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I) ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I); em que: o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila; o anel é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloal- quila; o anel é arila ou heteroarila; Ra independentemente para cada ocorrência é halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - NH(heterocicloalquila), -NH(arila), -NH(heteroarila), -N(alquila)2, - NHC(O)(alquila), -CH(alquil)NH2, -CH(hidroxialquil)NH2, - CH(haloalquil)NH2, -CH(cicloalquil)NH2, -CH(heterocicloalquil)NH2, - CH(aril)NH2, -CH(heteroaril)NH2, -CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2, - C(O)(alquila), -SO2NH2, -SO2(cicloalquila), -SO2(heterocicloalquila), - SO2(alquila), -SO2(arila) ou -SO2(heteroarila); ou é selecionado do gru- po que consiste em arila substituída ou não substituída, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, al- quila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, hidroxialquila, ami- noalquila e haloalquila; Rb independentemente para cada ocorrência é halogênio, ciano, -CH2(OCH2CH2)qOCH3, -alquileno-(polietilenoglicol ramificado ou não ramificado), -alquileno-O-(polietilenoglicol ramificado ou não ramificado) ou -NRjRk; ou é selecionado do grupo que consiste em al- quila substituída ou não substituída, haloalquila, hidroxialquila, alcoxi- alquila, (hidroxi)haloalquila, hidroxi(cicloalquil)alquila, (cicloal- quil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilalquila, heteroarilalquila, (he- teroarilalcoxi)alquila, (arilalcoxi)alquila, (ariloxi)alquila, ((cicloal- quil)alcoxi)alquila, ((heterocicloalquil)alcoxi)alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, heteroarila, -alquileno-NRjRk, tosila, -SO2(alquila), - SO2(cicloalquila), -CO(alquila), -CO(arila), -CO(heteroarila), - CO(cicloalquila), -CO(heterocicloalquila), -CONH(alquila), - CONH(arilalquila), -CONH(heteroarilalquila), -CON(alquila)2, - CONH(heterocicloalquila) e -CONH(cicloalquila); Rc independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi, alquila, ci- cloalquila e heterocicloalquila; R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil heteroarila substituída))COOH, - CH(S(alquil))COOH, -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)CH2(heteroarila substituída ou não substituída), -CO(NH)(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)(heteroarila substituída ou não substituída) e -CH2(tetrazolila); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; M é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro de 1 a 20; J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, -
N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-; K é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-; em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-; L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)-, -C(=CHRL)-, - S(O)2- e -S(O)-; em que RL é H ou alquila; ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituído ou não substituído; R2 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila ou haloalquila; Rj e Rk são, cada um, independentemente H ou são seleci- onados do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituí- da, aminoalquila, (heterocicloalquil)alquila, heterocicloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -CO(arila), -CO(arilalquila), - CO(heteroarilalquila) e -CO((heterocicloalquil)alquila); U é N ou CR3; R3 é H, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, haloalquila, -CN, -CONH2, -CO2H, -CH2CO2H, -NH2, hidroxial- quila, aminoalquila, -OH, -NH(alquila), -N(alquila)2, tioalquila ou - S(alquila); V é N, CH, C(halogênio) ou C(alquila); e a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
2. Composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ia):
(Ia); em que: W é N, CH ou CRc; X é N, CH ou CRc; Y é N, CH ou CRc; e Z é N, CH ou CRc.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que o anel é naftila, indenila, ciclopentila, pirrolidinila, fenila, benzofuranila, tiofenila ou piridinila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o anel é fenila, tiofenila ou piridinila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ib): (Ib).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que p é 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que Ra é halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), - NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), -CH2NHC(O)(alquila), - C(O)NH2 ou -C(O)(alquila); ou é selecionado do grupo que consiste em arila substituída ou não substituída, heteroarila, cicloalquila, alcóxi, al- quila, (cicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que Ra é halogênio, ciano, -NH2, -NH(Ac), -C(O)CH3, - C(O)NH2 ou hidroximetila; ou arila substituída ou não substituída, hete- roarila, cicloalquila, alcóxi, alquila ou aminoalquila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que Ra é halogênio, -NH(Ac) ou -C(O)CH3; ou arila substituída ou não substituída, heteroarila, cicloalquila, alcóxi, alquila ou aminoalquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado pelo fato de que Ra é alquila, cicloalquila ou halogênio.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que p é 0.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH2COOH.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída).
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que -J-K- é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-NH-, -NH-C(O)- e -CH2O-.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que -J-K- é -CH2O-.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que U é CH.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que V é CH.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula
(Ic): (Ic).
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Id): (Id).
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ie): (Ie).
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (If): (If).
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o anel é heteroarila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que o anel é furila, oxazolila, isoxazolila, tiofeni- la, pirrolila, pirazolila ou imidazolila.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que o anel é furila, tiofenila ou pirrolila.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que o anel é furila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que m é 0.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que m é 1.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado pelo fato de que Rb independentemente para cada ocorrência é halogênio, ciano, -CH2(OCH2CH2)qOCH3 ou -NRjRk; ou é selecionado do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, halo- alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, (hidroxi)haloalquila, hidro- xi(cicloalquil)alquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilal- quila, heteroarilalquila, (heteroarilalcoxi)alquila, (arilalcoxi)alquila, (ari- loxi)alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -alquileno- NRjRk, tosila, -SO2(alquila), -SO2(cicloalquila), -CO(alquila), - CO(cicloalquila), -CONH(alquila), -CONH(arilalquila), -CON(alquila)2 e -CONH(cicloalquila).
29. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracteri- zado pelo fato de que Rb é halogênio; ou é selecionado do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, haloalquila e (cicloalquil)alquila .
30. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracteri- zado pelo fato de que Rb é -alquileno-NRjRk substituído ou não substi- tuído.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que m é 2.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracteri- zado pelo fato de que cada Rb é alquila.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 32, caracterizado pelo fato de que cada um dentre W, X, Y e Z é CH.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 32, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre W, X, Y e Z é CRc.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracteri- zado pelo fato de que Z é CRc.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, ca- racterizado pelo fato de que Y é CRc.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 34 a 36, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado do gru- po que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 34 a 36, caracterizado pelo fato de que Rc é halogênio, por exemplo, fluoreto.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 32 e 34, caracterizado pelo fato de que pelo menos um den- tre W, X, Y e Z é N.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que Z é N.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que Y é N.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 41, caracterizado pelo fato de que L é -CH2-.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que: o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila; o anel é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloal- quila; o anel é arila ou heteroarila; Ra independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), - NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), -CH2NHC(O)(alquila), - C(O)NH2, -C(O)(alquila), arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloal- quil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila; Rb independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, -NRjRk, alquila, haloalqui- la, hidroxialquila, alcoxialquila, (hidroxi)haloalquila, hidro- xi(cicloalquil)alquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, arilal- quila, heteroarilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -alquileno- NRjRk, tosila, -SO2(alquila), -SO2(cicloalquila), -CO(alquila), - CO(cicloalquila), -CONH(alquila), -CON(alquila)2 e - CONH(cicloalquila); Rc independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila; R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, -
CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, -CO(NH)CH2arila, - CO(NH)CH2heteroarila, -CO(NH)arila e -CO(NH)heteroarila; n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-; K é -C(O)-, -NH-, -O-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-; em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, - CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)- e - C(=CHRL)-; em que RL é H ou alquila; ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída; R2 é alquila, hidroxialquila ou haloalquila; Rj e Rk são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, aminoalquila, (heterocicloal- quil)alquila e heterocicloalquila; U é N ou CR3; R3 é H, halogênio, alquila, alcóxi ou haloalquila; e V é N ou CH.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado a partir da tabela a seguir:
O
O OH
O NH2
O
HO
O
O OH
O H2N
O
H
N N
N
H
N OH
O NH2
O
F O CO2H NH2
N
F
N O CO2H NH2
F
N O CO2H
F NH2
F
F
O
O OH
F O NH2
N
F3C F3C
N O N O
OH OH
O F O H2N H2N
45. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (II-g) ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(II-g); em que:
o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila;
o anel é arila ou heteroarila; Ra independentemente para cada ocorrência é halogênio,
ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - NH(heterocicloalquila), -NH(arila), -NH(heteroarila), -N(alquila)2, - NHC(O)(alquila), -CH(alquil)NH2, -CH(hidroxialquil)NH2, - CH(haloalquil)NH2, -CH(cicloalquil)NH2, -CH(heterocicloalquil)NH2, - CH(aril)NH2, -CH(heteroaril)NH2, -CH2NHC(O)(alquila), -C(O)NH2, - C(O)(alquila), -SO2NH2, -SO2(cicloalquila), -SO2(heterocicloalquila), - SO2(alquila), -SO2(arila) ou -SO2(heteroarila); ou é selecionado do gru- po que consiste em arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloalquil)alquila, (hete- rocicloalquil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila substituí- da ou não substituída; T1 é N, CH, NRT1 ou CRT1; T2 é NRT2 ou CRT2; T3 é N, CH, NRT3 ou CRT3; em que: (a) T1 é CRT1 ou NRT1, em que RT1 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila, arila ou cicloalquila opcionalmente substituído; e T3 é N ou CH; ou (b) T3 é CRT3 ou NRT3; em que RT3 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e T1 é N ou CH; e pelo menos um dentre (a) T2 é NRT2, (b) T3 é N ou (c) T1 é NRT1; R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH, - CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(arilalquil))COOH, -CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil arila substituída))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil heteroarila substituída))COOH, -
CH(S(alquil))COOH, -CO(NH)CH2(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)CH2(heteroarila substituída ou não substituída), -CO(NH)(arila substituída ou não substituída), -CO(NH)(heteroarila substituída ou não substituída) e -CH2(tetrazolila); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-; K é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)-, - CH(alquil)-, -CH(cicloalquil)-, -N((C(O)O)arilalquil)-, - N((C(O)O)heteroarilalquil)- ou -N(C(O)arilalquil)-; Rc independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi, alquila, ci- cloalquila e heterocicloalquila; L é selecionado do grupo que consiste numa ligação, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)-, -C(=CHRL)-, - S(O)2- e -S(O)-; em que RL é H ou alquila; ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituído ou não substituído; R2 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila ou haloalquila; V é N ou CH; e a configuração estereoquímica em qualquer centro quiral é R, S ou uma mistura de R e S.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracteri- zado pelo fato de que a estrutura da fórmula (II):
(II); em que:
o anel é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila; Ra independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(Ac), - NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(O)(alquila), -CH2NHC(O)(alquila), - C(O)NH2, -C(O)(alquila), arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila, alcóxi, alquila, (cicloal- quil)alquila, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila; T1 é N, CH, NRT1 ou CRT1; T2 é NRT2 ou CRT2; T3 é N, CH, NRT3 ou CRT3; em que: (a) T1 é CRT1 ou NRT1, em que RT1 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila, arila ou cicloalquila opcionalmente substituída; e T3 é N ou CH; ou (b) T3 é CRT3 ou NRT3; em que RT3 e RT2, tomados em con- junto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e T1 é N ou CH; e pelo menos um dentre (a) T2 é NRT2, (b) T3 é N ou (c) T1 é NRT1; R1 é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -
CH2COOH, -CH(NH(CO)(alquil))COOH, - CH(NH(CO)(cicloalquil))COOH, - CO(NH)CH2arila, - CO(NH)CH2heteroarila, -CO(NH)arila e -CO(NH)heteroarila; p é 0, 1 ou 2; J é -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-; K é -C(O)-, -NH-, -O-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquil)- ou -CH(alquil)-; em que pelo menos um dentre J e K é -C(O)-, -CH2- ou - CH(alquil)-; W é N, CH ou CRc; X é N, CH ou CRc; Y é N, CH ou CRc; Z é N, CH ou CRc; Rc independentemente para cada ocorrência é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NRjRk, alcóxi e alquila; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, - CH2-, -CH2CH2-, -CHR2-, -CF2-, -CFR2-, -C(O)-, -C(=NRL)- e - C(=CHRL)-; em que RL é H ou alquila; ou em que RL e uma ocorrência de Rc, tomados em conjun- to com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila subs- tituída ou não substituída; R2 é alquila, hidroxialquila ou haloalquila; e V é N ou CH.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, ca- racterizado pelo fato de que o anel é fenila, tiofenila, furila, pirazol ou piridinila.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, ca- racterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (IIa):
(IIa).
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 48, caracterizado pelo fato de que p é 1.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracteri- zado pelo fato de que Ra é alquila ou alcóxi.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 48, caracterizado pelo fato de que p é 0.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 51, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH2COOH.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 52, caracterizado pelo fato de que -J-K- é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-NH-, -NH-C(O)- e -CH2O-.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracteri- zado pelo fato de que -J-K- é -CH2O-.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 54, caracterizado pelo fato de que V é CH.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 55, caracterizado pelo fato de que cada um dentre W, X, Y e Z é CH.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 55, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre W, X, Y e Z é CRc.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracteri- zado pelo fato de que Z é CRc.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, ca- racterizado pelo fato de que Y é CRc.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 59, caracterizado pelo fato de que Rc é halogênio, por exemplo, fluoreto.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 55 e 57, caracterizado pelo fato de que pelo menos um den- tre W, X, Y e Z é N.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracteri- zado pelo fato de que Z é N.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracteri- zado pelo fato de que Y é N.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 63, caracterizado pelo fato de que L é -CH2-.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 64, caracterizado pelo fato de que T1 é CRT1; e RT1 e RT2, tomados em conjunto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído, como pirrol, imidazol ou 1,2,4-triazol.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 64, caracterizado pelo fato de que T3 é CRT3; e RT3 e RT2, tomados em conjunto com os átomos intervenientes, formam um anel de heteroarila opcionalmente substituído, como pirrol, imidazol, 1,2,4- triazol ou piridina.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, ca- racterizado pelo fato de que é selecionado a partir da tabela a seguir:
68. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
69. Método para tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção distinguida por atividade de sistema complemento anormal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é um distúrbio imunológico.
71. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença do sistema nervoso cen- tral.
72. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença neurodegenerativa ou doença neurológica.
73. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença renal.
74. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é uma doença cardiovascular.
75. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é selecionada do grupo que consiste em hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome hemolítica urêmica atípica, rejeição de transplante de órgão, miastenia grave, neuromielite óptica, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença do depósito denso, doença por aglutininas a frio e síndrome antifosfolipídica catas-
trófica.
76. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é selecionada do grupo que consiste em vasculite associada (AAV) a anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA), anemia hemolítica autoimune quente, nefropatia por IgA, glomerulonefrite C3 e glomeruloesclerose segmentar focal.
77. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é um distúrbio hematológico.
78. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é um distúrbio ocular ou um distúrbio de olho.
79. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou afecção distinguida pela atividade de sistema complemento anormal é degeneração macular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), edema macular, edema macular diabético, neovascularização coroidal (CNV), uveíte, uveíte de Behcet, retinopatia diabética proliferativa, retinopatia diabética não proliferativa, glaucoma, retinopatia hipertensiva, uma doença de neovascularização da córnea, rejeição pós-transplante de córnea, uma doença distrófica da córnea, uma doença do olho seco autoimune, síndrome de Ste- vens-Johnson, síndrome de Sjogren, uma doença do olho seco ambi- ental, distrofia endotelial de Fuchs, oclusão da veia retiniana ou infla- mação pós-operatória.
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