BR112020018533A2 - Preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar com base sobre alfa-lactalbumina - Google Patents

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Abstract

preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar com base sobre alfa-lactalbumina. a presente invenção se refere para preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar incluindo alfa-lactalbumina e pelo menos um ácido graxo de cadeia curta [short-chain fatty acid (scfa)] ou um percussor ou derivado do mesmo para utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central; o scfa ou seu percussor ou derivado pode estar contido em pelo menos uma primeira unidade de dosagem juntamente com um veículo (suporte) aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar e a alfa-lactalbumina em pelo menos uma segunda unidade de dosagem juntamente com o veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, e referidas unidades de dosagem podem ser unidades distintas intencionadas para administração simultânea ou separada ou a preparação pode consistir de uma composição farmacêutica ou de suplemento alimentar compreendendo o pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo e alfa-lactalbumina juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar.

Description

”PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA OU DE SUPLEMENTO ALIMENTAR COM BASE SOBRE ALFA-LACTALBUMINA“ Campo de Aplicação
[0001] A presente invenção se relaciona para o campo técnico da indústria farmacêutica ou indústria de suplementos alimentares.
[0002] Em particular, a presente invenção se relaciona para uma preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar contendo alfa-lactalbumina e pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo. Estado da técnica
[0003] Recentemente, alfa-lactalbumina foi proposta como suplemento alimentar primordialmente devido para o fato de sua ação serotonérgica cerebral.
[0004] O pedido de patente italiano número GE2006A000013 em nome do depositante se relaciona de fato para a utilização de alfa-lactalbumina no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos, tais como doença de Parkison, distúrbios depressivos e epilepsia, e a patente européia número EP 2 218 462 B1 se relaciona para uma preparação farmacêutica compreendendo um SSRI ou um SSNRI e alfa-lactalbumina para o tratamento de distúrbios depressivos.
PAPEL DA SEROTONINA
[0005] Serotonina é uma triptamina, sintetizada a partir do essencial amino ácido triptofano, produzida na maioria das vezes por células de enterocromafina no trato gastrointestinal, onde ela faz parte de diversas funções biológicas, e pelos neurônios serotonérgicos do sistema nervoso central.
[0006] Em nível periférico, ela desempenha diversas funções de controle. No trato gastrointestinal ela controla peristalse, secreção de fluidos, ela controla náusea e vomito. Ela possui ação vasoconstritora sobre vasos sanguíneos, até mesmo aqueles intracranianos, cuja dilatação contribui para enxaqueca. Ela controla agregação de plaquetas, processos de reparo e processos de homeostase [1, 2], processos de regeneração de fígado [3], coração
[4], e ela controla a termogênese.
[0007] No sistema nervoso central também, serotonina desempenha diversas funções, que compreendem regulagem de humor, sono, temperatura corporal, sexualidade, empatia, funções cognitivas, criatividade e apetite.
[0008] É pensado (considerado) que alterações patológicas em funcionalidade de circuito de serotonina estão envolvidas em diversos distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos, tais como enxaqueca, transtorno obsessivo-compulsivo, depressão, esquizofrenia, ansiedade, distúrbios de humor de qualquer espécie, distúrbios alimentares (alimentação emocional e bulimia), ejaculação precoce do homem e fibromialgia.
[0009] Serotonina é, por conseqüência, central no mecanismo de ação de diversas drogas psicotrópicas, especialmente antidepressivos (tais como, por exemplo, os antidepressivos SSRIs como Dropaxin, Prozac e Zoloft, antidepressivos tricíclicos e inibidores de monoamina- oxidase) e antipsicóticos.
[0010] Estudos recentes reconsideraram o papel de serotonina em epilepsia [5, 6], transformando a mesma a partir de proconvulsivante para anticonvulsivante [7, 8, 9]. Parece que o sistema serotonérgico e noradrenérgico é o elemento de ligação entre ambos os mecanismos fisiopatogênicos de depressão e de epilepsia [10, 11], e entre os mecanismos de ação de drogas antidepressivas e drogas antiepilépticas [12], por conseqüência, reconfirmando o papel destes dois neurotransmissores na patogênese de depressão, como foi sugerido pelos primeiros estudos sobre a concentração de seus catabólitos em urina e/ou líquido cerebrospinal (cefalorraquidiano). Uma potencialização de serotonina deveria, por conseqüência facilitar, em um nível cerebral, controle de ataques epilépticos [13], e outras funções que são controladas por serotonina, e similarmente para aquelas controladas em nível periférico.
TRIPTOFANO COMO PRECURSSOR DE SEROTONINA
[0011] Tanto no nível periférico e quanto no sistema nervoso central, serotonina é sintetizada a partir do essencial amino ácido Triptofano, na medida em que serotonina de plasma não tem capacidade para superar a barreira sangue-cérebro, enquanto Triptofano tem capacidade para passar através da barreira sangue-cérebro graças a um transportador ativo que é compartilhado com todas os “Grandes Amino Ácidos Neutros” [“Large Neutral Amino Acids (LNAAs)] aos quais triptofano pertence. Esta competição por absorções cerebrais resulta na taxa de síntese de serotonina cerebral, que depende da quantidade de Triptofano absorvido, sendo influenciada pela relação de plasma entre este amino ácido e a soma de todos os seus competidores (Trp/LNAAs) [14]. Sobre esta base, uma redução por um terço da taxa de síntese de serotonina cerebral comparada com controles saudáveis foi acessada a partir das mensurações das relações de plasma Trp/LNAAS em um grupo de pacientes epiléticos {15}.
COMO AUMENTAR TRP E CONSEQUENTEMENTE SEROTONINA
[0012] Administração oral de triptofano não resulta em um aumento plasmático da relação Trp/LNAAs, determinando a baixa biodisponibilidade dos aminoácidos únicos. Os aminoácidos essenciais plasmáticos somente derivam a partir da degradação (demolição) de proteína dietética [16].
[0013] Entre todas as proteínas, proteínas de soro são aquelas que têm capacidade para proporcionar um aumento mais alto de níveis de plasma de aminoácidos devido para o fato de que, na medida em que elas não se precipitam no ambiente acídico do estômago, elas são degradadas para peptídeos, os quais facilmente passam através da membrana intestinal. Então, a degradação (demolição) para aminoácidos únicos continua no sangue. Devido para o fato da alta velocidade de seu processo digestivo, elas são referidas como “proteína rápida”. As outras proteínas, ao invés disso, se precipitam no estômago e as enzimas tomadas a partir dos aminoácidos primariamente precipitados únicos, escassamente biodisponíveis, [17]. A biodisponibilidade de alfa-lactalbumina é máxima (=1). Em particular, alfa- lactalbumina é degradada para peptídeos médio-pequenos no estômago depois de somente 15 minutos a partir da administração oral, e tais peptídeos então adentram o intestino delgado.
[0014] A melhor maneira para aumentar a relação de plasma Trp/LNAAS parece ser a de tomar uma proteína de soro que é rica em Trp e pobre em seu competidor LNAAs.
[0015] Sobre estas bases, alfa-lactalbumina foi selecionada como agente serotonérgico, na medida em que ela é “rica” em triptofano e pobre em seus competidores para absorção cerebral, o LNAAs, (18). DESCOBERTA INESPERADA: PERFIL DE PLASMA TRP/LNNA
[0016] Ao contrário das expectativas (resultantes a partir da hipótese de um aumento de TRP conseqüente para sua liberação a partir de alfa-lactalbumina), os resultados obtidos em ambos os estudos experimentais e clínicos mostraram que o aumento de relação de plasma triptofano/LNAAs não é devido para o fato de triptofano derivando a partir da degradação de alfa-lactalbumina. De fato, determinada a rápida absorção, um rápido pico plasmático de aminoácidos constituindo alfa-lactalbumina, com um rápido retorno para valores basais dentro de cerca de 20 minutos – 30 minutos a partir da administração deveria ser observado.
[0017] Ao invés disso, estudos nos quais administrações de alfa-lactalbumina foram repetidas por diversos dias mostram que a relação de plasma Trp/LNAAs continua a aumentar ao longo do tempo, tendendo para um valor assintótico entre 0,22 – 0,23. [19]
[0018] Resultados similares foram obtidos pelo depositante sobre modelos experimentais de epilepsia [20]. A Figura 1, anexada, mostra em um cenário o curso de tempo da relação de plasma Trp/LNAAs depois de diversos dias consecutivos de administração oral de alfa-lactalbumina; N = 7 em cada grupo, dado expresso como ±SEM médio.
[0019] O curso de tempo (período) da relação de plasma Trp/LNAAs observado é representativo de ações específicas de alfa-lactalbumina na integridade de sistema digestivo, adequado para reduzir uma disbiose intestinal, que é responsável por excessiva descarboxilação de triptofano para indol e escatol e, conseqüentemente, para aumentar a capacidade para obter triptofano a partir das proteínas dietéticas.
[0020] Também os resultados obtidos tanto em modelos experimentais e quanto em ensaios clínicos confirmam a necessidade de administrações repetidas por diversos dias. Em diferentes modelos experimentais de epilepsia a ação de proteção contra convulsões foi observada ocorrer depois de pelo menos 6 dias de administrações repetidas, e não para aumentar quando de administrações continuadas (de até 12 dias). Além do mais, não parece depender da dose administrada. A Figura 2 mostra de fato os tempos de curso (períodos) da proteção contra convulsões audiogênicas em 9 ratos geneticamente propensos à epilepsia [genetically epilepsy-prone rats] (GEPRs: n = 5 animais por grupo de dose e tempo); (A) resultados depois de 5 dias consecutivos de tratamento; (B) resultados depois de 12 dias consecutivos de tratamento. O diagrama mostra medianas ± na faixa interquartil para cada grupo.
[0021] Além do mais, depois de três semanas de tratamento, o efeito de proteção contra convulsões, que são induzidas por intermédio de estimulação acústica em camundongos audiogênicos, continuam por pelo menos um mês a partir da suspensão de tratamento, confirmando que as ações específicas produzem modificações que são estáveis ao longo do tempo e independentes da administração. (21)
[0022] Em humanos também é observado que administrações consecutivas são requeridas para obter o efeito clinico, o que sugere que os resultados clínicos são devidos para o fato de ações específicas intestinais de alfa-lactalbumina aptas para reduzir disbiose e inflamação e não exatamente para uma liberação de triptofano. AÇÕES INTESTINAIS DE ALFA-LACTALBUMINA
[0023] Por outro lado, alfa-lactalbumina é muito expressada em colostro de humanos, e unicamente de humanos, onde ela desempenha ações específicas sobre o sistema digestivo, aptas para ativar o mesmo com a primeira amamentação.
[0024] Na literatura é reportado que alfa- lactalbumina reforça todos os processos gástricos: ela aumenta prostaglandinas, muco e secreção de mucina, esvaziamento gástrico [22] e secreção de bicarbonato e ácido a partir de bombas de prótons, em conseqüência disso restaurando um correto pH intestinal, sobre o qual uma correta simbiose da microbiota depende.
[0025] As ações prebióticas intestinais são realçadas pela capacidade para proteger o sistema digestivo a partir de úlceras induzidas por estresse ou álcool: depois de uma administração de uma dose de alfa- lactalbumina, uma mesma quantidade de álcool ingerido não mais produz úlceras gástricas de nenhuma forma [23].
[0026] Alfa-lactalbumina também restaura uma correta resposta inflamatória [24], reduz permeabilidade de membrana intestinal e possui ação antibacteriana intestinal
[25].
[0027] Como uma integridade, todas estas ações contribuem para reduzir uma disbiose intestinal, responsável por uma degradação excessiva (descarboxilação) de triptofano para indol e escatol. De fato, administração de proteínas ricas em triptofano, tais como Griffonia ou Hypericum perforatum, em sujeitos afetados por disbiose intestinal, resulta em um aumento de níveis urinários de indol e escatol, não de plasma triptofano. (26)
[0028] O depositante ao invés disso surpreendentemente descobriu, por mensuração dos níveis urinários de indol e escatol, uma redução progressiva de referidos níveis durante um tratamento crônico com alfa- lactalbumina.
EVIDÊNCIA DO PAPEL DE PEPTÍDEOS DERIVANDO A PARTIR DA DIGESTÃO DE ALFA-LACTALBUMINA
[0029] A partir destas observações parece claro que as ações específicas de alfa-lactalbumina sobre a integridade de trato digestivo não são produzidas pela proteína de soro como tal, mas por suas frações de peptídeos derivando a partir de sua degradação rápida no estômago. Como uma adicional evidência disso, é para ser notado que, quando alfa-lactalbumina é ingerida com colostro, o recém-nascido produz enzimas salivares específicas para digerir a mesma, na medida em que o estômago dele/dela ainda não tem capacidade fazer isto. O sistema digestivo de fato se formou durante vida intrauterina, mas nunca funcionou antes da primeira amamentação. Digestão salivar de alfa-lactalbumina produz os peptídeos específicos que possuem a tarefa de ativar o sistema digestivo de humanos, e somente de humanos,
estimulando a produção de tudo o que é necessário para processar o alimento e para proteger os tecidos de trato digestivo. Uma vez que o sistema digestivo tenha sido ativado, o recém-nascido interrompe produção das enzimas salivares específicas e a função digestiva é transferida para o estômago, que gradualmente aprende como processar outros, mais complexos, alimentos durante desmame.
[0030] A partir disso resulta que a administração oral de alfa-lactalbumina em um sistema digestivo fraco, com uma capacidade de degradação (demolição) reduzida, pode provocar a formação de frações de peptídeos outros do que aqueles funcionais, e que as corretas frações de peptídeos podem não produzir respostas apropriadas se as células do sistema digestivo são hiporesponsivas, na medida em que desnutridas. Também uma inflamação intestinal, especialmente uma inflamação crônica, de nível baixo, também devido para o fato de uma fraqueza do sistema digestivo em lidar com alimento complexo, reduz a possibilidade para corretamente degradar alfa-lactalbumina e, por conseqüência, para obter a partir dela os corretos peptídeos com ações específicas sobre o sistema digestivo de humanos. Além do mais, a inflamação é associada com e/ou conduz para disbiose intestinal, sendo inflamação e disbiose dois lados da mesma moeda. LIMITAÇÕES OBSERVADAS: ALFA-LACTALBUMINA NÃO OPERA EM
SISTEMAS DIGESTIVOS FRACOS
[0031] A experiência da depositante acerca da utilização de alfa-lactalbumina como suplemento alimentar mostrou que ela surpreendente possui dificuldade para operar em sujeitos com um sistema digestivo realmente fraco, por exemplo, devido para o fato de que suas células são desnutridas. Referida observação foi evidente especialmente em sujeitos que tinham experimentado dietas de privação por um longo período de tempo, freqüentemente exatamente induzida pela inabilidade para processar alimento complexo. Esta espécie de dietas enfraquece o sistema digestivo, que se torna mais fraco e mais fraco em processamento de alimento e, por conseqüência, resulta em um aumento progressivo das espécies de alimento não tolerado.
[0032] O aumento contínuo da incidência de distúrbios como alergias, intolerâncias ao alimento e distúrbios autoimunes mostra um cenário de sistemas digestivos que são mais fracos e mais fracos em relação para alimento feito mais e mais agressivo também devido para o fato de tratamentos com radiação de ionização. Ao mesmo tempo, recomendações dietéticas erradas, não suportadas por evidência científica, contribuíram para enfraquecer o sistema digestivo de humanos.
[0033] A única maneira para inferir qual é a dieta correta para humanos é a de conhecer a fisiologia do sistema digestivo, para comparar a mesma com aquelas de outros mamíferos e para levar em consideração as grandes modificações que foram experimentadas durante o processo evolucionário.
[0034] Graças às recentes descobertas acerca do mundo microbiano, que coexiste no corpo humano, nós compreendemos que a tarefa primária do sistema digestivo é a de manter um ambiente confortável para bactérias anaeróbicas vivendo no cólon, não para nos alimentar. É óbvio que, para operar corretamente, suas células devem ser alimentadas. A única alimentação para as células de todos os sistemas digestivos são Ácidos Graxos de Cadeia Curta [Short Chain Fatty Acida (SCFAs)], que são obtidos de uma diferente maneira, em concordância com as diferentes preferências alimentares, a partir de diferente maquinário digestivo nos diferentes mamíferos.
[0035] Na medida em que humanos descendem a partir de macacos, seu sistema digestivo foi similar para aquele dos frugívoros, consistindo de um pequeno estômago que constitui 15% do sistema e um longo colón, que constitui 60% do sistema. De fato, animais frugívoros comem fibras e, entre elas, as fibras indigeríveis alcançam o colón, onde elas são fermentadas pela bactéria vivendo no mesmo e transformadas para SCFAs. Roedores obtêm os preciosos SCFAs a partir de fermentação de celulose no ceco, que é grandemente desenvolvido em seu sistema digestivo, enquanto em humanos ele é atrofiado (apêndice). Carnívoros predatórios, que preferivelmente comem entranhas do animal morto que contem 60% de gorduras saturadas, obtêm diretamente SCFAs por corte das gorduras por intermédio de uma forte lipase e de um grande estômago, que constitui 70% de seu sistema digestivo, enquanto seu colón é de somente 10% do sistema digestivo. Carnívoros necrófagos comem carne com baixo teor de gordura, mas somente depois que ela foi fortemente decomposta/digerida por bactérias ambientais. Humanos, que foram inicialmente frugívoros, aprenderam ao longo do curso de sua evolução a obter SCFAs também a partir de gorduras saturadas, especialmente a partir de gorduras saturadas de carne, além de (paralelamente às)
fibras. A introdução de alimento mais agressivo (não somente carne) comparada com aquele para o qual o sistema digestivo de humanos foi projetado, provocou uma redução do intestino para reduzir o tempo de contato entre referido alimento e o intestino em si mesmo. Mais energia está conseqüentemente disponível para o cérebro, que, por conseqüência, cresceu em tamanho, se desenvolvendo a partir do Neanderthal para Sapiens Sapiens. O colón foi reduzido para uns 15% do sistema digestivo comparado com os iniciais 60%. O estômago permaneceu 15% do sistema digestivo também depois de introdução de carne, enquanto o intestino delgado se estendeu para determinar para uma lipase mais fraca do que aquela dos carnívoros o tempo para cortar ácidos graxos saturados. Conseqüentemente, com o sistema digestivo existente, até mesmo se humanos devessem ingerir a mesma quantidade de fibra como um frugívoro, eles poderiam não obter suficientes nutrientes específicos do sistema digestivo, (os SCFAs), determinando o pequeno número de bactérias vivendo no colón.
[0036] Esta é provavelmente a razão para qual experiências clínicas prévias do depositante, direcionadas para aperfeiçoar a ação de alfa-lactalbumina em pacientes com sistema digestivo fraco, por intermédio de concomitante administração de oligofrutossacarídeos, inulina ou outras fibras prebióticas, mostraram resultados não completamente satisfatórios.
[0037] Humanos poderiam sobreviver devido para o fato de que eles aprenderam a obter ácidos graxo de cadeia curta a partir gorduras saturadas além de (paralelamente às) fibras; encurtamento do colón a partir de 60% para 15%
prova que eles preferiram esta segunda maneira.
[0038] Entretanto, a condenação de gorduras saturadas, injustamente acusadas de serem responsáveis por um aumento perigoso do nível de plasma de colesterol, que não é uma gordura, mas um álcool e que para 80% não deriva a partir da dieta, reduziu a capacidade para produzir SCFAs e, conseqüentemente, alimentar as células do sistema digestivo. Em adição, existe abundância de literatura que realça o risco de redução não somente de colesterol total, mas também somente de LDL.
[0039] Ácidos graxos de cadeia curta [short-chain fatty acids (SCFAs)] são, do mais para o menos nutritivo: ácido butírico, ácido acético, ácido propiônico e ácido valérico.
[0040] SCFAs, além de serem nutrientes específicos, aumentam motilidade intestinal estimulando síntese de serotonina [27], passam através do epitélio intestinal e vão para o sangue onde eles transportam mecanismos de sinalização de célula: inibição de histona desacetilase (HDACs) [28] e ativação de receptores acoplados de proteína G (GPCRs).
[0041] HDACs regulam expressão de gene, sua inibição resulta em uma ampla faixa de conseqüências que ainda devem na maioria das vezes serem compreendidas. GPCRs foram identificados como receptores para SCFAs e eles são envolvidos na regulagem de metabolismo e inflamação [29]. SCFAs alteram quimiotaxia, fagocitose, induzem ROS, modificam proliferação celular, possuem ações anti- inflamatórias, antitumorais e antimicrobianas. Eles desempenham um importante papel em manutenção de homeostase intestinal e imune [30].
[0042] A ação sobre processos inflamatórios por SCFAs é confirmada pelo fato de que uma classe de NSAIDs consiste de derivados sintéticos de ácido acético e ácido propiônico, realçando que a ação inibidora sobre HDASs pode contribuir para sua ação anti-inflamatória. A ação inibidora de ácido butírico é descoberta ser mais alta do que aquela de ácido acético e ácido propiônico.
[0043] A utilização de ácido butírico foi proposta em distúrbios autoimunes e inflamatórios [31], contra infecções bacterianas [32], para reduzir proliferação celular em cânceres de colón [33] e para reduzir glicemia, resistência à insulina, dislipidemia e gluconeogênese em comparação com metformina [34, 35, 36]. Ácido butírico mostra ação de proteção em modelos experimentais de atrofia muscular espinhal [37], e bem como ele reduz atrofia muscular durante envelhecimento [38], possui ação terapêutica sobre rinites alérgicas [39], aperfeiçoa funções cardíacas [40], diminui ingestão de álcool em animais dependentes [41] e protege contra ferimento de pulmão agudo remoto induzido por queima severa
[42].
[0044] À luz da literatura recente é conseqüentemente pensado que muitas ações são devidas para o fato de um efeito único em cima da microbiota intestinal, resultando em uma redução de inflamação [43, 44].
[0045] Atualmente não é mais surpreendente que ações cerebrais podem corresponder para esta ação intestinal, tal como aperfeiçoamentos comportamentais de estados ansiosos depressivos [45, 46], de funções cognitivas [47, 48], de respostas de estresse [49], atenuação de comportamentos autistas [50], psicoses maníacas {51}. Na medida em que a absorção cerebral foi mensurada sendo da ordem de 0,006% [52], é claro que para influenciar processos cerebrais não se necessita adentrar o cérebro, mas pode se atuar em cima do sistema nervoso periférico e em cima do sistema imune.
[0046] Os receptores SCFAs são importantes reguladores de funções imunológicas, incluindo neuroinflamação, metabolismo de energia, regulação endócrina de fisiologia e de comportamento. As respostas observadas em distúrbios psiquiátricos, incluindo depressão, para uma hiperacetilação de histona induzida por butirato, tal como uma atenuação de comportamento depressivo em modelos experimentais [53], podem depender de um aumento do nível de BDNF em regiões cerebrais específicas, tal como o córtex pré-frontal [54], que é provavelmente devido para o fato de uma acetilação aumentada em gene BDNF [55].
[0047] O pedido de patente internacional número WO 2008/138348 apresenta um complexo compreendendo alfa- lactalbumina e um ácido graxo ou um lipídio adequado para utilização na fabricação de medicamentos para tratamento de infecções de trato respiratório, câncer e verrugas e para a inibição de angiogênese.
[0048] A patente norte americana número US
6.096.870 apresenta um método para a separação de proteínas de soro através da utilização de cromatografia e menciona a eluição de alfa-lactalbumina a partir de uma coluna de troca iônica com uma solução de acetato de sódio.
[0049] A patente chinesa número CN 105 746 711 apresenta um produto baseado em leite para aperfeiçoar o sono, o qual contém, entre outros ingredientes, ácido gama- amino-butírico.
[0050] A experiência do depositante na utilização de alfa-lactalbumina como um suplemento alimentar mostrou que é possível readquirir uma resposta clínica por intermédio da associação de um complexo protocolo de dieta que tem capacidade de reforço do sistema digestivo de humanos e em conseqüência disso tornar o mesmo mais responsivo para estimulações de alfa-lactalbumina e conseqüentemente aumento de absorção de triptofano e síntese de serotonina, com as conseqüentes vantagens em prevenção e tratamento dos distúrbios anteriormente mencionados e em geral todos os distúrbios em que inflamação de tecido é reportada para ser a causa fisiopatogênica, na medida em que esta inflamação deriva a partir de uma inflamação intestinal crônica, de grau baixo
[56].
[0051] Estas ações prebióticas intestinais são atualmente de grande interesse para tratamento de distúrbios, especialmente distúrbios neurológicos, devido para o fato da mais forte e mais forte evidência do papel do eixo intestino-cérebro [30], mas também devido para o fato da evidência crescente do papel de microbiota em inclinação da escala em direção de um estado saudável ou de um estado de doença [57].
[0052] Conseqüentemente, o depositante soluciona o problema para impulsionar eficácia de alfa-lactalbumina para tratamento dos distúrbios anteriormente mencionados e hipotetizados, como uma solução para referido problema, para obter uma melhoria das condições do sistema digestivo, determinando para o mesmo uma nutrição correta e redução de inflamação no mesmo.
[0053] O problema foi solucionado, em concordância com a presente invenção, proporcionando uma preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar incluindo alfa-lactalbumina e pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido β-hidroxi-β- metilbutírico, ácido valérico e sais, ésteres e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos, para utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central [central nervous system (CNS)].
[0054] Tais distúrbios do CNS são tipicamente relacionados para deficiência de serotonina e são preferivelmente selecionados entre o grupo compreendendo epilepsia, distúrbios neuropsiquiátricos da doença de Parkinson e Huntington’s chorea (doença de Huntington), depressão, ansiedade, psicose mimética de dopamina, instabilidade emocional, transtornos compulsivo-obsessivos, insônia e cefaléia.
[0055] Foi, de fato, experimentalmente descoberto que com a concomitante administração de alfa-lactalbumina e referido ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo, um efeito sinérgico é conseguido.
[0056] Em um aspecto da presente invenção, o anteriormente mencionado pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo está contido em pelo menos uma primeira unidade de dosagem juntamente com um veículo (suporte) aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar e a alfa- lactalbumina está contida em pelo menos uma segunda unidade de dosagem juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, referidas unidades de dosagem sendo unidades distintas intencionadas para administração simultânea ou separada.
[0057] Em um outro aspecto da presente invenção, a preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar para a utilização em concordância com a presente invenção consiste de uma composição farmacêutica ou de suplemento alimentar compreendendo o anteriormente mencionado pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo e a alfa-lactalbumina juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar.
[0058] Preferivelmente, a preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar em concordância com ambos os aspectos anteriormente mencionados da presente invenção, a alfa-lactalbumina está contida em uma quantidade variando a partir de 0,1 g até 2,0 g, mais preferivelmente a partir de 0,3 g até 1,0 g para cada dose. É possível administrar a partir de 1 dose até 2 doses por dia.
[0059] Preferivelmente, a preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar para a utilização em concordância com a presente invenção adicionalmente contém magnésio e/ou vitaminas do grupo B para promover a conversão de triptofano para serotonina.
[0060] Alfa-lactalbumina de origem bovina é preferivelmente utilizada, não menos importante em virtude do fato de que sua composição de aminoácido é mais similar para aquela humana.
[0061] A composição ou as unidades de dosagem em concordância com a presente invenção podem ser administradas por diversas rotas, embora administração oral venha a ser preferida.
[0062] Preferivelmente, a preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar em concordância com a presente invenção é adequada para administração oral e está, por exemplo, na forma de tabletes, xaropes, cápsulas, tabletes revestidos por película ou sachês de pós ou grânulos.
[0063] O anteriormente mencionado pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo contido na preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar em concordância com a presente invenção é preferivelmente selecionado entre o grupo consistindo de ácido butírico e ácido β-hidroxi-β-metilbutírico e sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos mesmos e ésteres dos mesmos.
[0064] Entre os ésteres de ácido butírico particularmente preferidos são ésteres com glicerol, especialmente gliceril tributirato (tributirina), gliceril monobutirato, etil butiril lactato, pivaloiloximetil butirato, 1-octil butirato, butirato ésteres de carboidratos e carboidrato polióis.
[0065] Tributirina pode vantajosamente ser utilizada na forma de um complexo com uma ciclodextrina, preferivelmente como um complexo de 1 : 3 (relação de peso) de tributirina : gama-ciclodextrina, para reduzir o gosto amargo e o aroma desagradável de tributirina.
[0066] Preferivelmente, o anteriormente mencionado pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou derivado do mesmo está contido na preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar em concordância com a presente invenção em uma quantidade variando a partir de 0,1 g até 0,50 g, preferivelmente a partir de 0,2 g até 1,0 g para cada dose.
[0067] A presente invenção se refere também para alfa-lactalbumina para utilização, em associação com pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido β-hidroxi-β-metilbutírico, ácido valérico e sais, ésteres e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos, no tratamento de distúrbios do CNS.
[0068] Tais distúrbios do CNS são tipicamente relacionados para deficiência de serotonina e são preferivelmente selecionados entre o grupo compreendendo epilepsia, distúrbios neuropsiquiátricos da doença de Parkinson e Huntington’s chorea (doença de Huntington), depressão, ansiedade, psicose mimética de dopamina, instabilidade emocional, transtornos compulsivo-obsessivos, insônia e cefaléia.
[0069] Finalmente, a presente invenção se refere a um kit para utilização no tratamento de distúrbios do CNS, incluindo pelo menos uma primeira unidade de dosagem contendo pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo de ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido β-hidroxi-β-metilbutírico, ácido valérico e sais, ésteres e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos, com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, e pelo menos uma segunda unidade de dosagem contendo α-lactalbumina, juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, e bem como instruções para a concomitante utilização de referida pelo menos uma primeira e referida pelo menos uma segunda unidade de dosagem no tratamento dos distúrbios anteriormente mencionados.
[0070] Tais distúrbios do CNS são relacionados para deficiência de serotonina e são preferivelmente selecionados entre o grupo compreendendo epilepsia, distúrbios neuropsiquiátricos da doença de Parkinson e Huntington’s chorea (doença de Huntington), depressão, ansiedade, psicose mimética de dopamina, instabilidade emocional, transtornos compulsivo-obsessivos, insônia e cefaléia.
[0071] A alfa-lactalbumina pode ser administrada simultaneamente com o ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo, por exemplo, por utilização de formas farmacêuticas que contêm ambos dos ingredientes ativos ou por simultaneamente administração de duas formas farmacêuticas ou de suplemento alimentar das quais uma respectivamente contém alfa-lactalbumina e a outra um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo. Os dois ingredientes ativos podem também ser administrados em diferentes vezes sobre o (ao longo do) curso do dia sobre a base do regime de dosagem especificado por um médico.
[0072] A presente invenção irá ser adicionalmente descrita com referência para alguns exemplos que são proporcionados por intermédio de ilustração não limitante. Exemplo 1 Alfa-lactalbumina de bovino purificada 500 g Ácido β-hidroxi-β-metilbutírico 500 g Manitol 50 g Agente aromatizante 10 g
[0073] Os ingredientes acima listados na forma de pós foram misturados até homogeneização e sachês para administração oral foram cheios com a mistura resultante. Exemplo 2 Alfa-lactalbumina de bovino purificada 800 g Tributirina 300 g Manteiga anidra 800 g Maltodextrinas 90 g Agente aromatizante 10 g
[0074] Alfa-lactalbumina foi dispersa em água destilada (8% p/p) e mantida sob agitação por 60’ em temperatura ambiente, então aquecida para 800C por 30’ sob agitação. A solução foi então refrigerada e armazenada a 40C por 12 horas antes de ser aquecida para 250C. Manteiga anidra fundida e tributirina foram adicionadas para esta solução, formando uma emulsão com o auxílio de um dispersor (velocidade de 15.000 rpm). A emulsão em conseqüência disso obtida foi homogeneizada por intermédio de um 0 homogeneizador de dois estágios (1 estágio 7 MPa; 20 estágio 55 MPa) e finalmente alimentada para um secador de pulverização (spray dryer) (Buchi Mini Spray Dryer B-290), cuja temperatura de entrada foi mantida em 1600C enquanto a temperatura de saída foi de 900C, com uma pressão de ar comprimido igual a 552 kPa.
[0075] Na saída do secador de pulverização, microcápsulas esferoidais, com um diâmetro médio de cerca de 4 µm, foram obtidas. O agente aromatizante e maltodextrinas foram adicionados para estas microcápsulas, no interior de um misturador, para obter uma dispersão uniforme, que foi então dosada nos sachês de dose única. Exemplo 3 Sachês de grânulos de butirato de sódio Butirato de sódio 300,0 mg Óleo de palma hidrogenado 1.500 mg Carbonato de cálcio 200 mg Maltodextrinas 90 mg Agente aromatizante 10 mg
[0076] Grânulos de butirato de sódio microencapsulados no óleo de palma hidrogenado foram produzidos, adicionando butirato de sódio para o óleo de palma hidrogenado e para o carbonato de cálcio contido em um misturador aquecido para 700C e eles foram mantidos sob agitação por cerca de 15 minutos. A mistura homogênea em conseqüência disso obtida foi pulverizada por um bocal apropriado no interior de uma câmara de resfriamento em cerca de -100C, em conseqüência disso obtendo grânulos com um núcleo interno baseado em butirato de sódio e um revestimento baseado em lipídios e carbonato de cálcio. Os grânulos em conseqüência disso obtidos foram uniformemente misturados com os ingredientes remanescentes.
Sachês de α-lactalbumina: Alfa-lactalbumina de bovino purificada 500 mg Frutose 200 mg Agente aromatizante 10 mg
[0077] Os sachês de alfa-lactalbumina e os sachês de grânulos de butirato de sódio foram embalados em uma caixa de papelão, para a qual foi também introduzido um folheto informativo descrevendo indicações terapêuticas, métodos de tomar os dois sachês e posologia.
[0078] Os efeitos da preparação farmacêutica em concordância com a presente invenção podem ser verificados utilizando os modelos animais de inflamação intestinal, que mostram uma ação mais alta da formulação em redução da inflamação sobre a inflamação induzida por agentes inflamatórios tais como, por exemplo, Croton tiglium ou dextran. Também marcadores de inflamação intestinal, incluindo PCR, calprotectina e a mais específica relação NFkB p65/Beta Actin, mostram o efeito de redução de inflamação mais alto da formulação em concordância com a presente invenção comparado também com a soma dos efeitos dos componentes únicos. Os mesmos marcadores podem também ser utilizados em estudos clínicos para mensurar a ação de redução de inflamação. Mensurações de inflamação intestinal são correntemente desempenhadas também em estudos sobre distúrbios neurológicos e comportamentais, determinada a evidência recente de seu papel comum nos mecanismos patogênicos de diferentes distúrbios neurológicos e comportamentais. Resultados interessantes obtidos com transplante de fezes são reportados acerca dos últimos, mostrando que a disbiose intestinal, induzida por uma inflamação, desempenha um papel fundamental nestes distúrbios. Nossos dados clínicos mostram uma correlação estreita entre redução de inflamação intestinal, em que o marcador o mais sensível provou ser o teste de Bristol Stool Chart, e a redução de ataques cefálgicos em sujeitos cefálgicos adolescentes.
[0079] Em adição, os efeitos da preparação farmacêutica em concordância com a presente invenção podem ser verificados por utilização dos modelos animais comumente utilizados para avaliação de agentes antidepressivos, tal como, por exemplo, o teste de natação forçada sobre ratos em concordância com Cristiano M.S. e outros (“Neonatal treatment with fluoxetine reduces depressive behaviour induced by forced swim in adult rats.” Arq Neuropsiquiatr 2002; 60 (4): 928 – 932) ou o teste de natação forçada sobre ratos em concordância com Takahiro N. e outros (“Antidepressant-like effect of apignein and 2,4,5-trimethoxycinnamic acids from Perilla frutescens in the forced swimming test" Biol. Pharm. Bull. 2002; 26(4): 474-480) ou finalmente o modelo de camundongo de estresse crônico em concordância com D'Aquila P.S. e outros ("Effects of chronic mild stress on performance in behavioral tests relevant to anxiety and depression". Physiol. Behay. 1994; 56 (5): 861-867).
[0080] Finalmente, os efeitos da preparação farmacêutica em concordância com a presente invenção podem ser verificados por utilização de modelos animais comumente utilizados para avaliação de agentes antiepiléticos, tal como, por exemplo, aquele descrito em Russo E. e outros, fazendo uso do agente convulsivo de pentilenotetrazol [21].
[0081] Tais efeitos foram experimentalmente verificados e os resultados são reportados no Exemplo 4 a seguir. Exemplo 4
[0082] A ação anticonvulsivante de uma preparação em concordância com a presente invenção, consistindo de alfa-lactalbumina e butirato de sódio, foi avaliada em comparação com aquela dos componentes únicos de alfa- lactalbumina e butirato de sódio no modelo animal acima mencionado, utilizando o agente convulsivo de pentilenotetrazol.
[0083] O experimento foi realizado sobre grupos de camundongos machos 10 C57BL/6 (Charles River Italy) para cada dose testada (grupos de controle de camundongos machos 10 C57BL/6 foram também utilizados).
[0084] Os animais de todos os grupos foram subcutaneamente administrados com pentilenotetrazol (65 mg/kg) no final de um pré-tratamento de 15 dias com butirato de sódio, alfa-lactalbumina + butirato de sódio ou veículo, isto é, água (controle), respectivamente.
[0085] Este pré-tratamento foi realizado por administração oral de uma solução de qualquer um de butirato de sódio, alfa-lactalbumina, alfa-lactalbumina + butirato de sódio no veículo, consistindo de água, e do veículo (água) sozinho.
[0086] Primeiramente, três grupos de 10 camundongos foram oralmente administrados com 30 mg/dia, 100 mg/dia e 250 mg/dia de butirato de sódio respectivamente, na forma de uma solução aquosa contida na garrafa da gaiola, por 15 dias. A garrafa da gaiola do grupo de controle (10 camundongos) somente continha água.
[0087] No 160 dia, os animais dos quatro grupos foram subcutaneamente administrados com 65 mg/kg de pentilenotetrazol. Nenhuma diferença significativa foi observada entre os quatro grupos, em que 100% dos animais de cada grupo experimentaram convulsões (ataques epiléticos) induzidas por pentilenotetrazol.
[0088] Então, três grupos de 10 camundongos foram oralmente administrados com 125 mg/dia, 250 mg/dia e 375 mg/dia de alfa-lactalbumina respectivamente, na forma de uma solução aquosa contida na garrafa da gaiola, por 15 dias. A garrafa da gaiola do grupo de controle (10 camundongos) somente continha água.
[0089] No 160 dia, os animais dos quatro grupos foram subcutaneamente administrados com 65 mg/kg de pentilenotetrazol (PTZ).
[0090] Como pode ser apreciado a partir da Figura 1, lateral esquerda, a porcentagem de animais com convulsões (ataques epiléticos) induzidos por PTZ mostraram uma diminuição em uma forma dependente de dosagem, a diminuição a maior sendo conseguida com uma dose de 375 mg/dia de alfa-lactalbumina (menos do que 40% dos animais mostrando convulsões).
[0091] Finalmente, um primeiro grupo de 10 camundongos foi oralmente administrado com 125 mg de alfa- lactalbumina + 100 mg de butirato de sódio por dia, um segundo grupo de 10 camundongos foi oralmente administrado com 250 mg de alfa-lactalbumina + 100 mg de butirato de sódio por dia, um terceiro grupo de 10 camundongos foi oralmente administrado com 375 mg de alfa-lactalbumina +
100 mg de butirato de sódio por dia, na forma de uma solução aquosa contida na garrafa da gaiola, por 15 dias. A garrafa da gaiola do grupo de controle (10 camundongos) somente continha água.
[0092] No 160 dia, os animais dos quatro grupos foram subcutaneamente administrados com 65 mg/kg de pentilenotetrazol (PTZ).
[0093] A Figura 1, lateral direita, mostra uma diminuição extraordinária da porcentagem de camundongos com convulsões induzidas por PTZ, a diminuição a maior sendo conseguida com uma dosagem de 375 mg/dia de alfa- lactalbumina + 100 mg/dia de butirato de sódio (menos do que 20% dos animais mostrando convulsões). Adicionalmente, pode ser observado, com respeito para os valores reportados na lateral esquerda da Figura 1, que a adição de 100 mg/dia de butirato de sódio ocasiona uma forte diminuição da porcentagem de animais com convulsões induzidas por PTZ em cada dose de alfa-lactalbumina. Em particular, é digno de nota que uma dose de 125 mg/dia de alfa-lactalbumina, que não significativamente diminui a porcentagem de camundongos com convulsões induzidas por PTZ, quando administrada juntamente com uma dose de 100 mg/dia de butirato de sódio, significantemente reduz tal porcentagem.
[0094] Isto é totalmente inesperado, considerando que butirato de sódio foi descoberto ser desprovido de qualquer atividade em direção das convulsões induzidas por pentilenotetrazol.
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Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar incluindo α-lactalbumina e pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido β-hidroxi-β- metilbutírico, ácido valérico e sais, ésteres e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos, para utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (CNS).
2. Preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar para a utilização em concordância com a reivindicação 1, em que referidos distúrbios do CNS são distúrbios do CNS relacionados para deficiência de serotonina.
3. Preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar para a utilização em concordância com a reivindicação 2, em que referidos distúrbios do CNS relacionados para deficiências de serotonina são selecionados entre o grupo compreendendo epilepsia, distúrbios neuropsiquiátricos da doença de Parkinson e Huntington’s chorea (doença de Huntington), depressão, ansiedade, psicose mimética de dopamina, instabilidade emocional, transtornos compulsivo-obsessivos, insônia e cefaléia.
4. Preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar para a utilização em concordância com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, em que referido pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo está contido em pelo menos uma primeira unidade de dosagem juntamente com um veículo (suporte) aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar e a α- lactalbumina está contida em pelo menos uma segunda unidade de dosagem juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, referidas unidades de dosagem sendo unidades distintas intencionadas para administração simultânea ou separada.
5. Preparação farmacêutica ou de suplemento alimentar para a utilização em concordância com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, consistindo de uma composição farmacêutica ou de suplemento alimentar compreendendo referido pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou um derivado do mesmo e referida α- lactalbumina juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar.
6. Preparação de acordo com a reivindicação 4, em que a α-lactalbumina está contida em uma quantidade variando a partir de 0,1 g até 2,0 g, preferivelmente a partir de 0,3 g até 1,0 g.
7. Preparação de acordo com a reivindicação 5, em que a α-lactalbumina está contida em uma quantidade variando a partir de 0,1 g até 2,0 g, preferivelmente a partir de 0,3 g até 1,0 g.
8. Preparação de acordo com as reivindicações 4 ou 6, em que referida pelo menos uma segunda unidade de dosagem adicionalmente contém magnésio e/ou vitaminas do grupo B.
9. Preparação de acordo com as reivindicações 5 ou 7, em que referida composição farmacêutica ou de suplemento alimentar adicionalmente compreende magnésio e/ou vitaminas do grupo B.
10. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é adequada para uma administração oral.
11. Preparação de acordo com as reivindicações 5, 7 ou 9, em que referida composição farmacêutica ou de suplemento alimentar está na forma de tabletes, xaropes, cápsulas, tabletes revestidos por película ou sachês de pós ou grânulos.
12. Preparação de acordo com as reivindicações 4, 6 ou 8, em que pelo menos uma primeira e pelo menos uma segunda unidades de dosagem estão independentemente na forma de tabletes, cápsulas, tabletes revestidos por película ou sachês de pós ou grânulos.
13. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que referido pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo é selecionado entre o grupo consistindo de ácido butírico e ácido β-hidroxi-β-metilbutírico e sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos mesmos e ésteres com glicerol dos mesmos, preferivelmente entre butirato de sódio, gliceril tributirato, gliceril monobutirato, butirato ésteres de carboidratos e carboidrato polióis.
14. Preparação de acordo com a reivindicação 13, em que referido pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo está contido em uma quantidade variando a partir de 0,1 g até 5,0 g, preferivelmente a partir de 0,2 g até 1,0 g.
15. α-lactalbumina para utilização, em associação com pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido β-hidroxi-β-metilbutírico, ácido valérico e sais, ésteres e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos, no tratamento de distúrbios do CNS.
16. α-lactalbumina para a utilização em concordância com a reivindicação 15, em que referidos distúrbios do CNS são relacionados para deficiência de serotonina.
17. α-lactalbumina para a utilização em concordância com a reivindicação 16, em que referidos distúrbios do CNS em que referidos distúrbios do CNS relacionados para deficiências de serotonina são selecionados entre o grupo consistindo de epilepsia, distúrbios neuropsiquiátricos da doença de Parkinson e Huntington’s chorea (doença de Huntington), depressão, ansiedade, psicose mimética de dopamina, instabilidade emocional, transtornos compulsivo-obsessivos, insônia e cefaléia.
18. Kit para utilização no tratamento de distúrbios do CNS, incluindo pelo menos uma primeira unidade de dosagem contendo pelo menos um ácido graxo de cadeia curta ou um percussor ou derivado do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo de ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido β-hidroxi-β- metilbutírico, ácido valérico e sais, ésteres e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos, com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, e pelo menos uma segunda unidade de dosagem contendo α- lactalbumina, juntamente com um veículo aceitável a partir do ponto de vista farmacêutico ou alimentar, e bem como instruções para a concomitante utilização de referida pelo menos uma primeira e referida pelo menos uma segunda unidade de dosagem no tratamento dos distúrbios anteriormente mencionados.
19. Kit para a utilização em concordância com a reivindicação 18, em que referidos distúrbios do CNS são relacionados para deficiência de serotonina.
20. Kit para a utilização em concordância com a reivindicação 19, em que referidos distúrbios do CNS relacionados para deficiência de serotonina são selecionados entre o grupo consistindo de epilepsia, distúrbios neuropsiquiátricos da doença de Parkinson e Huntington’s chorea (doença de Huntington), depressão, ansiedade, psicose mimética de dopamina, instabilidade emocional, transtornos compulsivo-obsessivos, insônia e cefaléia.
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