BR112020014911A2 - Regime de dosagem de canabinoide para dermatite e condições de pele inflamatórias - Google Patents

Abstract

um regime de tratamento para uso no tratamento ou na prevenção de dermatite e condições de pele inflamatórias, o referido regime compreendendo a administração de: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

Description

“REGIME DE DOSAGEM DE CANABINOIDE PARA DERMATITE E CONDIÇÕES DE PELE INFLAMATÓRIAS” CAMPO TÉCNICO

[0001] Um regime de dosagem tópica para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele usando canabinoides.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[0002] A maioria da pele de mamífero, incluindo a pele humana, compreende três camadas: (i) uma camada de epiderme; (ii) uma camada de derme; e (iii) uma camada de hipoderme. A epiderme em si é composta de duas camadas, o estrato córneo externo e a camada basal epidérmica interna.

[0003] A maioria das condições da pele envolve inflamação desencadeada por algum insulto à pele. Os queratinócitos respondem rapidamente a estímulos ambientais (por exemplo, radiação UV (UVR), alérgenos, irritantes ou danos físicos) produzindo uma variedade de mediadores inflamatórios, incluindo citocinas (por exemplo, IL-Il, TNF-alfa e IL- 6) e quimiocinas (por exemplo, IL-8). Um dos mediadores inflamatórios mais ativos é o PGE-2 (prostaglandina E2) e, é claro, muitos medicamentos dermatológicos tópicos foram projetados para reduzir os níveis de PGE-2. Os fibroblastos na derme também produzem PGE-2 juntamente com uma variedade de quimiocinas, citocinas e enzimas destruidoras de matriz, como a colagenase (MMP-I).

[0004] Eczema, também conhecido como dermatite, é um termo geral para muitos tipos de doenças da pele que envolvem inflamação. Dermatite atópica é o mais comum dos muitos tipos de eczema. Várias outras formas têm sintomas muito semelhantes. Alguns dos diversos tipos de eczema estão listados e brevemente descritos abaixo.

[0005] A dermatite atópica é uma doença crônica da pele, na qual a pele fica extremamente pruriginosa e inflamada, causando vermelhidão, inchaço, rachaduras, lacrimação, crostas e descamação. A dermatite atópica afeta mais frequentemente bebês e crianças pequenas, mas pode continuar na idade adulta ou aparecer primeiro mais tarde na vida. O início após os 30 anos de idade é menos comum e geralmente ocorre após a exposição da pele a condições adversas. Na maioria dos casos, há períodos em que a doença é pior, chamados exacerbações ou crises, que são seguidos por períodos em que a pele melhora ou limpa completamente, denominada remissão. A causa da dermatite atópica é desconhecida, mas a doença parece resultar de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. A dermatite atópica é muito comum e afeta igualmente homens e mulheres e representa 10 a 20% de todos os encaminhamentos para dermatologistas; mais de 15 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm sintomas da doença. Pessoas que vivem em áreas urbanas e em climas com baixa umidade parecem estar em maior risco de desenvolver dermatite atópica.

[0006] A dermatite também é um problema crescente em animais, principalmente em animais domésticos, como animais de estimação (cães, gatos). Os cães, na maioria das vezes, tendem a permanecer no estágio cutâneo da doença atópica. Da mesma forma que os seres humanos, a dermatite atópica (AD) em cães está se tornando cada vez mais comum.

[0007] O eczema de contato é uma reação localizada que inclui vermelhidão, coceira e queimação, onde a pele entrou em contato com um alérgeno (uma substância causadora de alergia) ou com um irritante, como um ácido, um detergente (sabonete, lavagem corporal) ou outros produtos químicos.

[0008] O eczema de contato alérgico é uma reação vermelha, pruriginosa e lacrimejante, em que a pele entra em contato com uma substância que o sistema imunológico reconhece como estranha, como hera venenosa ou certos conservantes em cremes e loções.

[0009] O eczema seborreico é uma forma de inflamação da pele de causa desconhecida, mas que está associada a um certo tipo de levedura que vive na pele. O eczema seborreico se apresenta como manchas amareladas,

oleosas e escamosas da pele no couro cabeludo, no rosto e, ocasionalmente, em outras partes do corpo (denominada crosta láctea em bebês).

[0010] O eczema numular é manchas de pele irritada em forma de moeda - mais comumente nos braços, costas, nádegas e pernas - que podem estar com crostas, escamas e com muita coceira.

[0011] Neurodermatite são manchas escamosas de pele na cabeça, pernas, pulsos ou antebraços causados por uma coceira localizada (como uma picada de inseto) que fica intensamente irritada quando arranhada.

[0012] A dermatite por estase é uma irritação da pele nas pernas, geralmente relacionada a problemas circulatórios.

[0013] O eczema disidrótico é a irritação da pele nas palmas das mãos e nas solas dos pés, caracterizada por bolhas claras e profundas que coçam e queimam.

[0014] A radioterapia pode ter alguns efeitos colaterais desagradáveis, que incluem inflamação da pele e dermatite por radiação. Os efeitos colaterais específicos da radioterapia, tanto agudos quanto crônicos, dependem da parte do corpo em tratamento e da dose administrada. Em geral, a primeira alteração é um avermelhamento da pele, semelhante a queimaduras solares. Em muitos pacientes, isso é tudo o que é experimentado. No entanto, na maioria dos pacientes, a queimadura pode ser grave e, em muitos casos, equivalente a queimaduras de segundo grau. Como queimaduras solares, a área envolvida é frequentemente sensível e até dolorosa ao toque. Além disso, a pele subjacente pode quebrar e a área pode permanecer aberta até vários dias a semanas após o término do curso da radiação. Uma vez concluído o curso da radioterapia, a vermelhidão desaparecerá gradualmente e as áreas abertas normalmente irão curar. No entanto, a pele nessa área provavelmente desenvolverá características da pele envelhecida, incluindo rugas pronunciadas, afinamento da pele, rigidez e/ou secura, bem como possíveis alterações de pigmentação.

[0015] A maioria das opções atuais de tratamento para dermatite por radiação envolve o uso de emolientes ou gel de aloe, na tentativa de manter a pele hidratada. No entanto, embora a hidratação ajude a pele a secar, ela não reduz a dor ou a vermelhidão, causadas pela inflamação.

[0016] A rosácea é uma doença inflamatória da pele vascular que afeta aproximadamente 5% da população e é caracterizada por períodos frequentes de vermelhidão facial ou rubor causado por capilares hiperativos. Com o tempo, esse estado crônico de inflamação da pele dá origem a uma variedade de sintomas da rosácea. Às vezes, a rosácea é caracterizada erroneamente como acne adulta, porque os pacientes apresentam rosto avermelhado e sintomas semelhantes a acne. No entanto, os indivíduos afetados por essa doença de pele também podem apresentar vermelhidão persistente com dores e coceiras que acompanham áreas como testa, queixo, nariz, orelhas, peito e costas. À medida que a doença progride, pequenos vasos sanguíneos e pequenas espinhas (chamadas pápulas ou pústulas) começam a aparecer na área avermelhada e ao redor dela. Em casos graves, a rosácea pode afetar os olhos (rosácea ocular) e causar desfiguração do nariz (rinofima). Além dos sintomas físicos associados à rosácea, os pacientes também sofrem problemas psicológicos e sociais significativos se não forem tratados. A principal forma de rosácea é a rosácea eritrotelangiectática (também conhecida como rosácea eritematotelangiectática ou rosácea vascular).

[0017] Existem quatro subtipos de rosácea e um paciente pode ter mais de um subtipo: i) Erythrotelangiectatic rosacea exibe vermelhidão permanente (eritema) com tendência a ruborizar e corar facilmente. Também é comum haver pequenos vasos sanguíneos alargados visíveis perto da superfície da pele (telangiectasias) e possivelmente queimação intensa, picada ou coceira. Pessoas com esse tipo geralmente têm pele sensível. A pele também pode ficar muito seca e escamosa. Além do rosto, os sinais também podem aparecer nas orelhas, pescoço, peito, parte superior das costas e couro cabeludo.

ii) Papulopustular rosacea apresenta uma certa vermelhidão permanente com inchaços vermelhos (pápulas); algumas pústulas cheias de pus podem durar 1 a 4 dias ou mais. Esse subtipo geralmente é confundido com acne.

iii) Phymatous rosacea é mais comumente associado a rhinophyma, uma ampliação do nariz Os sinais incluem espessamento da pele, nodularidades irregulares da superfície e aumento. A rosácea phymatous também pode afetar o queixo (gnathophyma), a testa (metophyma), as bochechas, as pálpebras (blefarophyma) e as orelhas (otophyma). Telangiectasias podem estar presentes.

iv) Ocular rosacea, onde os olhos e pálpebras afetados podem parecer vermelhos devido a telangiectasias e inflamação, e podem parecer secos, irritados ou arenosos. Outros sintomas incluem sensações de corpo estranho, prurido, ardor, pinicação e sensibilidade à luz. Os olhos podem se tornar mais suscetíveis à infecção. Cerca de metade das pessoas com subtipos 1 a 3 também apresentam sintomas oculares. Visão embaçada e perda de visão podem ocorrer se a cornea for afetada.

[0018] Os canabinoides foram propostos como tratamento para doenças da pele, como acne. No entanto, a quantidade de agente ativo nos cremes tópicos disponíveis é geralmente muito baixa e há poucas evidências de que uma dose terapeuticamente útil esteja sendo fornecida ao usuário.

[0019] É neste contexto que a presente invenção foi desenvolvida. À presente invenção procura fornecer uma composição de alta dosagem de canabinoides para uso tópico para tratar ou prevenir dermatites e condições inflamatórias da pele, ou fornecer ao consumidor uma opção terapêutica ou comercial útil.

[0020] A discussão anterior da técnica de fundamento se destina a facilitar uma compreensão da presente invenção somente. A discussão não é um reconhecimento ou admissão que qualquer material referido é ou era parte do conhecimento geral comum como na data de prioridade do pedido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0021] De acordo com a presente invenção, é fornecido um regime para uso no tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, o referido regime compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0022] De preferência, a composição compreende entre 2% p/p e 7% pip de canabinoide, mais preferencialmente 4% p/p.

[0023] De preferência, a composição do regime de tratamento é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia, mais preferencialmente uma ou duas vezes por dia.

[0024] De preferência, a composição do regime de tratamento fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração, mais preferencialmente 90 mg de canabinoide por administração.

[0025] De preferência, a dose diária total aplicada à pele está entre mg e 2.000 mg de canabinoide, mais preferencialmente 180 mg.

[0026] O sujeito ao qual o regime de tratamento é aplicado pode ser qualquer mamífero, por exemplo, um humano, macaco, ovino, bovino, caprino, canino, felino, roedor etc. Mais preferencialmente, o sujeito ao qual o regime de tratamento é aplicado é um humano, gato ou cachorro.

[0027] A presente invenção fornece ainda um método para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, o referido método compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0028] A presente invenção fornece ainda o uso de entre 50 mg e

3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições

7I51 inflamatórias da pele em um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0029] A presente invenção fornece ainda o uso de canabinoide entre 1% p/p e 15% p/p para a fabricação de uma composição tópica para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, em que é administrado entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica à pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0030] A presente invenção fornece ainda a fabricação de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para uso no tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica é administrada à pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0031] A presente invenção fornece ainda uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para uso no tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica é administrada à pele de uma sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Descrição Detalhada da Invenção

[0032] A presente invenção é baseada na constatação de que a quantidade de canabinoides nos cremes tópicos disponíveis para o tratamento de dermatites e condições inflamatórias da pele é geralmente muito baixa e há poucas evidências de que uma dose terapeuticamente útil esteja sendo fornecida ao usuário. O creme canabinoide tópico médio é rotulado para conter entre cerca de 300 mg e 750 mg de canabinoide por frasco de 120 mL de creme, que, se a marcação estiver correta, fornece uma dose média, uma vez aplicada na pele, de 5 a 15 mg por dose.

[0033] O termo canabinoide inclui compostos que interagem com o receptor de canabinoide e vários miméticos de canabinoides, como certos análogos do tetra-hidropirano (por exemplo, ácido Aº-tetra-hidrocanabinol, Aº*-

tetra-hidro-canabinol, 6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo [b,d]piran-1-ol, 3-(1,1- dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzolb, dlpiran-9-ona, — (-)-(3S,4S)-7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol-1,1-dimetil-heptil, (+)-(38S,4S)-7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol-1,1-dimetil-heptil, — 11-hidroxi-Aº*- tetra-hidrocanabinol e A8-tetra-hidrocanabinol-11-0ico)); certos análogos da piperidina (por exemplo, (-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro- 6-metil-3-[(R)-1-metil-4-fenilbutoxi]-1,9-fenantridinodiol-1-acetato)); certos análogos de aminoalquilindol (por exemplo, (R)-(+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-(-4- morfolinilmeti!)-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-il]-1-naftalenil-netanona); e certos análogos do anel pirano aberto (por exemplo, 2-[3-metil-6-(1-metiletenil)- 2-ciclo-hexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodio| e 4-(1,1-dimetil-heptil)-2,3'-di- hidroxi-6'alfa-(3-hidroxipropil)-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidrobifenil).

[0034] Canabidiol, como utilizado neste documento, refere-se a 2-[3- metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclo-hexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodiol. A síntese de canabidiol é descrita, por exemplo, em Petilka et al., Helv. Chim.Acta, 52: 1102 (1969) and in Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965), que são aqui incorporados por referência

[0035] A identificação dos principais receptores canabinoides (CB1 e CB2), seus ligandos lipídicos endógenos (endocanabinoides), vias biossintéticas e enzimas metabolizantes (denominadas coletivamente ECS), juntamente com a descoberta e/ou design racional de inúmeros ligandos exógenos para receptores CB, desencadeou um crescimento exponencial em estudos que exploram as funções regulatórias em crescimento contínuo desse sistema fisiológico recém-descoberto, tanto na saúde quanto na doença.

[0036] Os endocanabinoides mais extensivamente estudados são a anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Várias vias estão envolvidas na síntese e captação celular desses mediadores lipídicos. As vias de degradação mais comuns para AEA e 2-AG são as enzimas ácido graxo em meio hidrolase (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL). Os endocanabinoides, semelhantes a Aº-tetra-hidrocanabinol (THC; o principal ingrediente ativo da planta Cannabis sativa)» exercem predominantemente seus efeitos fisiológicos por meio de dois principais receptores de canabinoides acoplados à proteína G; no entanto, vários mecanismos adicionais de sinalização e sistemas receptores (por exemplo, canal catiônico potencial de receptor transitório, subfamília V, membro 1; TRPV1) também podem estar envolvidos. Inicialmente, os efeitos mediados por CB1 foram descritos centralmente e acreditava-se que os receptores CB1 estavam restritos ao sistema nervoso central, enquanto o CB2 foi identificado pela primeira vez na periferia das células imunes.

[0037] Considera-se que o CBD pode: * inibira hiperproliferação de queratinócitos; * exercer ações anti-inflamatórias universais, como: — diminuir a atividade das células T iniciadas e também inibir a resposta subsequente das células B; — suprimir várias populações de células T e inibir a ativação geral de células T; — — diminuir as concentrações de mediadores pró-inflamatórios e também aumentar a liberação de citocinas anti-inflamatórias; — inibir os efeitos do IFN-y e/ou diminuir os níveis de IFN-y; — inibir os processos de migração, proliferação e maturação celular envolvidos nas respostas imunes Th17, Thi eTh2; e * têm efeitos antioxidantes diretos.

[0038] Sem se apegar a nenhuma teoria, acreditamos que o modo de ação de CBD para doenças inflamatórias da pele envolva a supressão de mediadores de respostas inflamatórias. Existe uma função reguladora fisiológica do sistema endocanabinoide (ECS) na proliferação, diferenciação, apoptose e citocina, produção de mediadores e hormônios de vários tipos de células da pele e apêndices (por exemplo, folículo piloso, glândula sebácea).

[0039] Estudos in vitro demonstraram que o CBD estimula o receptor de vaniloide humano tipo 1 (VR1) e inibe a anandamida (um neurotransmissor endógeno do CBD). Esses achados sugeriram um modo de ação para as propriedades anti-inflamatórias do CBD. Estudos in vivo com administração intravenosa de CBD em porquinhos-da-índia sensibilizados reduziram a obstrução das vias aéreas, indicando um papel potencial do CBD na redução de reações inflamatórias induzidas por imunidade. Da mesma forma, o CBD injetado em ratos atenuou a inflamação cardíaca.

Regime de tratamento

[0040] As condições inflamatórias da pele são o problema mais comum em dermatologia. Eles vêm de várias formas, de erupções cutâneas ocasionais acompanhadas de coceira e vermelhidão a condições crônicas como dermatite (eczema), rosácea, dermatite seborreica e psoríase. No entanto, todos eles estão ligados por um fator comum, a inflamação. Verificou- se que os marcadores inflamatórios (citocinas) produzidos pela pele e células imunológicas são necessários para o desenvolvimento de uma resposta inflamatória, como dermatite atópica e dermatite por radiação. A presente invenção compreende agentes ativos, na forma de canabinoides, que suprimem a produção de uma variedade de respostas inflamatórias em células da pele cultivadas (queratinócitos e fibroblastos) e células imunes (monócitos e linfócitos T) e na pele viva intacta. Como resultado do bloqueio desses processos inflamatórios na pele, os presentes compostos na forma de canabinoides são capazes de reduzir ou eliminar efetivamente uma variedade de sintomas inflamatórios que ocorrem com problemas comuns de pele (ver Kupczyk et al (2009) Cannabinoid system in the skin - a possible target for future therapies in dermatology Exp Dermatol. 18(8):669-79

[0041] Espera-se que altas concentrações de canabinoides dissolvidos, incluindo canabidiol (em oposição aos canabinoides sólidos) sejam vantajosas em termos de aumento da extensão relevante de distribuição na pele, particularmente na epiderme (incluindo a camada basal da epiderme), com alguma penetração na derme. Pensa-se que a alta concentração de canabinoides dissolvidos na superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que aumenta a penetração do canabinoide na pele, particularmente a epiderme e a derme.

[0042] Em contraste com a técnica anterior, a presente invenção fornece um regime para uso no tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, o referido regime compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0043] O sujeito ao qual o regime de tratamento é aplicado pode ser qualquer mamífero, por exemplo, um humano, macaco, ovino, bovino, caprino, canino, felino, etc. Mais preferencialmente, o sujeito ao qual o regime de tratamento é aplicado é um humano, gato ou cachorro.

[0044] Preferencialmente, a composição tópica compreendendo entre 1% em peso e 15% em peso de canabinoide é uma composição líquida ou em gel.

[0045] De preferência, uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg, entre 50 mg e 2.000 mg, entre 50 mg e 1.000 mg, entre 50 mg e 500 mg, entre 50 mg e 400 mg, entre 50 mg e 300 mg, entre 50 mg e 200 mg, entre 50 mg e 100 mg da composição podem ser administrados à pele do sujeito em cada administração. Por exemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg, 2.500 mg ou 3.000 mg da composição pode ser administrado à pele do sujeito em cada administração. De preferência, é administrada uma quantidade de cerca de 100 mg à pele do sujeito em cada administração.

[0046] De preferência, uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg, entre 50 mg e 2.000 mg, entre 50 mg e 1.000 mg, entre 50 mg e 500 mg, entre 50 mg e 400 mg, entre 50 mg e 300 mg, entre 50 mg e 200 mg, entre 50 mg e 100 mg da composição podem ser administrados à face do sujeito em cada administração. Por exemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg, 2.500 mg ou 3.000 mg da composição pode ser administrado à face do sujeito em cada administração. De preferência, é administrada uma quantidade de cerca de 100 mg à face do sujeito em cada administração.

[0047] De preferência, uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg, entre 50 mg e 2.000 mg, entre 50 mg e 1.000 mg, entre 50 mg e 500 mg, entre 50 mg e 400 mg, entre 50 mg e 300 mg, entre 50 mg e 200 mg, entre 50 mg e 100 mg da composição podem ser administrados à 565 cm? da pele do sujeito em cada administração. Por exemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg,

2.500 mg ou 3.000 mg da composição pode ser administrado à 565 cm? da pele do sujeito em cada administração. De preferência, é administrada uma quantidade de cerca de 100 mg a 562 cm? do sujeito em cada administração.

[0048] Preferencialmente, a composição compreende entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, entre 1% p/p e 14% p/p, entre 1% p/p e 13% p/p, entre 1% p/p e 12% p/p, entre 1% p/p e 11% p/p, entre 1% p/p e 10% p/p, entre 1% p/p e 9% p/p, entre 1% p m/m e 8% m/m, entre 1% m/m e 7% m/m, entre 1% m/m e 6% m/m, entre 1% m/m e 5% m/m, entre 2 % m/m e 5% m/m, entre 2% mim e 4% m/m, entre 3% m/m e 5% m/m, entre 4% m/m e 5% m/m de canabinoide. Por exemplo, a composição pode compreender 1% m/m, 2% m/m, 3% m/m, 4% m/m, 5% m/m, 6% m/m, 7% m/m 8 % p/p, 9% p/p, 10% p/p, 11% p/p, 12% p/p, 13% p/p, 14% p/p ou 15% p/p de canabinoide

[0049] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica da invenção pode ser selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 2% p/p, pelo menos 3% p/p, pelo menos 4% p/p, pelo menos 5% m/m, pelo menos 6% m/m, pelo menos 7% m/m, pelo menos 8% m/m, pelo menos 9% m/m, pelo menos 10% m/m, pelo menos 11% p/p, pelo menos 12% p/p, pelo menos 13% p/p, pelo menos 14% p/p e pelo menos 15% p/p.

[0050] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica pode estar dentro de uma faixa com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 1% p/p, 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p w, 5% m/m, 6% m/m, 7% m/m, 8% m/m, 9% m/m, 10% m/m, 11% m/m, 12% m/m, 13% p/p, 14% p/p e 15% p/p; e um limite superior selecionado do grupo que consiste em: 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p, 8% p m/m, 9% m/m, 10% m/m, 11% m/m, 12% m/m, 13% m/m, 14% m/m e 15% m/m.

[0051] Mais preferencialmente, a concentração de canabinoide na composição tópica é de 4% p/p.

[0052] De preferência, a composição do regime de tratamento fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração. Por exemplo, a composição do regime de tratamento pode fornecer entre 20 mg e 400 mg, mg e 35000 mg, 20 mg e 300 mg, 20 mg e 250 mg, 20 mg e 200 mg, 20 mg e 1.500 mg, 20 mg e 100 mg, 20 mg e 50 mg, 30 mg e 100 mg, 40 mg e 100 mg, 50 mg e 100 mg, 60 mg e 100 mg, 70 mg e 100 mg, 80 mg e 100 mg de canabinoide por administração.

[0053] Em certas modalidades, a composição do regime de tratamento fornece uma quantidade de canabinoide por administração com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg e 350 mg; e um limite superior selecionado do grupo que consiste em: 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg e 400 mg.

[0054] Mais preferencialmente, a quantidade de canabinoide por administração é de 90 mg.

[0055] De acordo com certas modalidades, a composição é aplicada regularmente à área afetada até que seja obtido alívio. Numa modalidade preferida, a composição é administrada à pele do paciente em necessidade de tal tratamento usando um regime de dosagem selecionado do grupo que consiste em: a cada hora, a cada 2 horas, a cada 3 horas, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes diariamente, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez por quinzena e uma vez por mês. No entanto, outros esquemas de aplicação podem ser utilizados de acordo com a presente invenção. De preferência, a composição do regime de tratamento é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia, mais preferencialmente uma ou duas vezes por dia.

[0056] De preferência, a dose diária total aplicada à pele pela administração da composição tópica está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide, preferencialmente 20 mg e 2.000 mg, 50 mg e 1.500 mg, 20 mg e 200 mg, 100 mg e 1.000 mg, 150 mg e 500 mg, 200 mg e 500 mg, 200 mg e 400 mg de canabinoide.

[0057] Em certas modalidades, a dose diária total de canabinoide aplicada à pele pela administração da composição tópica tem um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 20 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg e 1900 mg; e um limite superior selecionado do grupo que consiste em: 30 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg e 2.000 mg.

[0058] Mais preferencialmente, a dose diária total de canabinoide aplicada à pele por administração da composição tópica é de 180 mg.

[0059] Assim, em relação às composições da presente invenção, de preferência: * uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg da composição é administrada à pele; * a composição administrada contém entre 1% e 15% de canabinoide;

* a composição administrada fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide; * a composição é administrada entre 1 e 5 vezes por dia; e * adose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

[0060] Mais preferencialmente: * uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele; * a composição administrada contém entre 3% e 5% de canabinoide; * a composição administrada fornece entre 80 mg e 120 mg de canabinoide; * a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e * a dose diária total aplicada à pele está entre 150 mg e 350 mg de canabinoide.

[0061] Mais preferencialmente: * uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele; * a composição administrada contém 4% de canabinoide; * a composição administrada administra 90 mg de canabinoide; * a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e * adose diária total aplicada à pele é de 180 mg de canabinoide.

[0062] Espera-se que altas concentrações de canabinoides distribuídas à pele sejam vantajosas em termos de aumento da extensão relevante de distribuição na pele, particularmente na epiderme (incluindo a camada basal da epiderme), com alguma penetração na derme. Pensa-se que a alta concentração de canabinoides na superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que aumenta a penetração do canabinoide na pele, particularmente a epiderme e a derme.

[0063] Para obter uma distribuição local para o tratamento de doenças inflamatórias da pele, é vantajoso para a maioria dos canabinoides, como o canabidiol (CBD), penetrar na epiderme e, de preferência, permanecerem lá, e alguns canabinoides penetrarem ainda mais na derme e a camada hipodérmica a ser absorvida sistemicamente. Nesse caso, o canabidiol se concentraria principalmente na epiderme, maximizando assim seu efeito local. O efeito localizado não apenas aumenta o potencial benefício terapêutico, como potencialmente diminui a frequência e a gravidade de quaisquer efeitos colaterais potenciais associados à administração sistêmica de canabinoides, porque a quantidade de composto ativo que circula no paciente é reduzida.

Tratamento e prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele

[0064] Em certas modalidades, espera-se que a aplicação tópica de canabinoide, como o canabidiol, por meio das composições da presente invenção reduza a incidência e/ou gravidade de doenças inflamatórias da pele. Os efeitos terapêuticos da presente invenção incluem, entre outros, redução da vermelhidão, coceira, dor ou irritação, redução das bolhas ou pústulas, redução da infecção, redução do inchaço, rachaduras, lacrimação, crostas e descamação e/ou diminuição geral da inflamação.

[0065] Os termos doenças inflamatórias da pele e dermatite e condições inflamatórias da pele são usados de forma intercambiável.

[0066] Em certas modalidades, espera-se que a aplicação tópica de canabinoide, como o canabidiol, por meio das composições da presente invenção melhore os sintomas de doenças inflamatórias da pele.

[0067] O termo "melhorar" é usado para transmitir que a presente invenção altera a aparência, forma, características e/ou os atributos físicos do tecido ao qual está sendo fornecido, aplicado ou administrado. A mudança de forma pode ser demonstrada por qualquer um dos seguintes itens isoladamente ou em combinação: aparência melhorada da pele; diminuição da inflamação da pele, prevenção de inflamação ou bolhas, diminuição da disseminação das bolhas, diminuição da ulceração da pele, diminuição da vermelhidão, redução de cicatrizes, redução de lesões, cicatrização de bolhas, espessamento da pele reduzido, fechamento de feridas e lesões, redução em sintomas incluindo, mas não limitado a, dor, inflamação, prurido, milia ou outros sintomas associados a condições inflamatórias ou semelhantes.

[0068] Espera-se que uma vantagem primária da presente invenção seja a melhoria da condição da pele sem os efeitos colaterais típicos das terapias convencionais. O potencial da presente invenção é amplo, e a aplicação tópica de canabinoides mostra-se promissora como um novo método interessante de tratamento de doença inflamatórias da pele.

[0069] Espera-se que o tratamento de dermatites e condições inflamatórias da pele de acordo com as modalidades da presente invenção resulte em melhor cicatrização da pele. Por exemplo, quando usada no tratamento de doenças inflamatórias da pele, espera-se que a pele inchada, rachada ou descamada seja curada mais rapidamente e/ou completamente, em comparação com quando deixada sem tratamento.

[0070] Quando administrado de acordo com a presente invenção, espera-se que o tratamento resulte em um ou mais efeitos terapêuticos. Os efeitos terapêuticos na área afetada incluem, entre outros, redução da vermelhidão, coceira, dor ou irritação, número e gravidade das lesões de dermatite, redução da infecção, redução do inchaço, rachaduras, choro, crostas e descamação e/ou diminuição geral da inflamação. Espera-se que um ou mais destes efeitos terapêuticos sejam observados quando o tratamento de acordo com a presente invenção é feito para qualquer uma das condições adequadas.

[0071] A presente invenção fornece, portanto, ainda um método para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, o referido método compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0072] Preferencialmente, a composição tópica compreendendo entre 1% em peso e 15% em peso de canabinoide é uma composição líquida ou em gel. Preferencialmente a composição é não aquosa.

[0073] O sujeito ao qual o regime de tratamento é aplicado pode ser qualquer mamífero, por exemplo, um humano, macaco, ovino, bovino, caprino, canino, felino, etc. Mais preferencialmente, o sujeito ao qual o regime de tratamento é aplicado é um humano, gato ou cachorro.

[0074] A presente invenção fornece ainda o uso de entre 50 mg e

3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele em um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0075] A presente invenção fornece ainda o uso de canabinoide entre 1% p/p e 15% p/p para a fabricação de uma composição tópica para o tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, em que é administrado entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica à pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0076] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a métodos de tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele usando canabinoides tópicos, incluindo canabidiol. De acordo com certas modalidades, uma composição tópica da invenção contendo canabinoides como o canabidiol, é preferencialmente aplicada topicamente a uma área que é afetada pela doença inflamatória da pele. De preferência, a aplicação de canabinoide de acordo com certas modalidades resulta em redução de vermelhidão, coceira, dor ou irritação, redução de bolhas ou pústulas, redução de infecção, menos quebra e perda de colágeno e elastina na pele, redução de inchaço, rachaduras, lacrimação, crostas e descamação e/ou diminuição geral da inflamação.

[0077] Assim, em relação aos métodos da presente invenção, de preferência: * uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg da composição é administrada à pele; * a composição administrada contém entre 1% e 15% de canabinoide; * a composição administrada fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide; * a composição é administrada entre 1 e 5 vezes por dia; e * adose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

[0078] Mais preferencialmente: * uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele; * a composição administrada contém entre 3% e 5% de canabinoide; * a composição administrada fornece entre 80 mg e 120 mg de canabinoide; * a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e * a dose diária total aplicada à pele está entre 150 mg e 350 mg de canabinoide.

[0079] Mais preferencialmente: * uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele; * a composição administrada contém 4% de canabinoide; * a composição administrada administra 90 mg de canabinoide; * a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e * adose diária total aplicada à pele é de 180 mg de canabinoide.

[0080] A menos que o contexto exija de outra forma, a frase "condição inflamatória da pele" inclui doenças e distúrbios da pele e significa condições acompanhadas por uma série de sinais e sintomas clínicos, como coceira, edema, eritema e abrasão, e são induzidas por vários fatores estimulantes que causam uma série de reações inflamatórias na pele. Em alguns aspectos, a condição inflamatória da pele pode ser caracterizada por ulceração, inflamação ou formação de bolhas na pele. Em algumas modalidades, a condição inflamatória da pele pode ser caracterizada por um componente genético, um componente autoimune, um componente circulatório ou combinações dos mesmos.

[0081] Em uma modalidade, a "condição inflamatória da pele" é selecionada da lista: rosácea, dermatite (incluindo dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica e irritante, dermatite seborreica, dermatite estatística), eritemas (queimaduras solares), queratite actínica (incluindo queilite actínica), cicatrizes, hiperpigmentação, lúpus eritematoso, penfigoide, urticária eczema, líquen plano, acrodermatite, dermatomiosite, doenças inflamatórias da pele resultantes de infecções da pele (incluindo tinea pedis e tinea versicolor, cobreiro, úlceras na boca (incluindo estomatite, aftas), assaduras, erisipela, impetigo, candidíase cutânea) ou inflamação resultante de mordidas e picadas (incluindo picadas de abelha, picadas de formiga, picadas de vespa, picadas de carrapatos, picadas de pulga, infecções por sarna).

[0082] Em uma modalidade, a "condição inflamatória da pele" é selecionada da lista: porfiria cutânea, esclerodema, epidermólise bulosa, úlceras de decúbito, úlceras de pressão, úlceras diabéticas, úlceras de estase venosa, úlceras falciformes, úlceras causadas por queimaduras, urticária, dermatite herpetiforme, artrite, gota, alopecia, carcinoma, miliária, infecções de pele, cuidados pós-operatórios de incisões, cuidados pós-operatórios de pele após qualquer variedade de operações de cirurgia plástica, cuidados com a pele após tratamento com radiação, cuidados com a pele seca, rachada ou envelhecida e linhas de pele, bem como outras condições que afetam a pele e que possuem um componente inflamatório, sintomas dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Os sintomas tratados podem incluir dor, inflamação, vermelhidão, coceira, cicatrização, espessamento da pele, milia ou uma combinação dos mesmos.

[0083] Em uma modalidade, a "condição inflamatória da pele" é selecionada da lista: dor dermatológica, inflamação dermatológica, infecções bacterianas da pele, infecções fúngicas da pele, infecções virais da pele, infecções parasitárias da pele, neoplasia da pele, neoplasmas da pele, prurido, celulite, linfangite aguda, linfadenite, erisipela, abscessos cutâneos, infecções subcutâneas necrosantes, síndrome da pele escaldada, foliculite, furúnculos, hidradenite supurativa, carbúnculos, infecções paronquiais, erupções cutâneas, eritrasma, impetigo, ectima, infecções da pele por leveduras, verrugas, molusco contagioso, traumatismo ou lesão no trauma pele, condições cutâneas pós- operatórias ou pós-cirúrgicas, pediculose, erupção rasteira, pitiríase rósea, pitiríase rubra pilar, edematoso, eritema multiforme, eritema nodoso, granuloma anular, necrólise epidérmica, queimadura solar, fotosensibilidade, penfigo, penfigoide bolhoso, dermatite herpetiforme, queratose pilar, calos, calos, ictiose, úlceras de pele, necrose isquêmica, miliária, hiperidrose, toupeiras, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, hera venenosa, carvalho venenoso, púrpura, monilíase, candidíase, calvície e alopecia androgenética, síndrome de Behçet, colesteatoma, Doença de Dercum, displasia ectodérmica, sudorese gustativa, síndrome das unhas das patelas, eflúvio telógeno, doença de Hailey-Hailey, queimaduras químicas ou térmicas da pele, esclerodermia, envelhecimento da pele, rugas, manchas solares, fasceíte necrosante, miosite necrosante, gangrena, cicatrizes e vitiligo.

[0084] Em uma modalidade específica a frase "condição inflamatória da pele" significa rosácea, dermatite por radiação, eritema (queimaduras solares), dermatite atópica, dermatite de contato alérgica e irritante, ceratite actínica, cicatrizes, hiperpigmentação e dermatite ou eczema seborreica ou outros eczemas ou e alopecia areata.

[0085] De preferência, a condição inflamatória da pele é selecionada entre dermatite atópica ou rosácea.

Composição farmacêutica

[0086] A presente invenção fornece uma composição compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para uso no tratamento ou prevenção de dermatites e condições inflamatórias da pele, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica é administrada à pele de uma sujeito em necessidade de (tal tratamento ou prevenção. Preferencialmente, a composição é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia e preferencialmente a dose diária total aplicada à pele pela administração da composição tópica está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

[0087] Preferencialmente, existe uma quantidade terapeuticamente eficaz de canabinoide em cada dose tópica da composição da presente invenção. Quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade necessária para provocar um efeito terapêutico.

[0088] Certas modalidades da presente invenção compreendem qualquer veículo transportador topicamente aceitável. Os veículos topicamente aceitáveis preferidos incluem, mas não estão limitados a, géis, pomadas e líquidos. A administração da modalidade preferida é realizada de acordo com o modo que é mais passível da forma topicamente aceitável escolhida. Por exemplo, géis, loções, cremes e pomadas são preferencialmente administrados por espalhamento. A composição tópica pode ou não conter água, isto é, pode ser uma composição aquosa ou não aquosa.

[0089] A diluição do canabinoide na composição tópica pode ser uma consideração importante. A concentração de canabinoide na composição deve ser alta o suficiente para que o paciente não precise esperar um tempo excessivamente longo para a composição secar. Por outro lado, a concentração de canabinoides deve ser suficientemente diluída para que um paciente possa alcançar uma cobertura eficaz da área afetada. Além disso, a composição pode incluir um componente que polimeriza em resposta à exposição ao ar ou radiação ultravioleta.

[0090] A quantidade de composição a ser aplicada variará. Quando o canabinoide, como o canabidiol, é administrado por pulverização de uma solução da droga, o volume total em uma dose única pode ser tão baixo quanto 0,1 ml. Quando o canabinoide, como o canabidiol, é administrado em gel ou creme, o volume total pode chegar a 3 ml. Por outro lado, se a doença inflamatória da pele compreender lesões dispersas, o volume aplicado a cada lesão pode ser menor. O transportador selecionado, e seu modo de aplicação, são preferencialmente escolhidos levando em consideração as necessidades do paciente e as preferências do médico responsável.

[0091] Numa modalidade preferida, a composição compreende um gel que é preferencialmente administrado espalhando o gel sobre a área afetada. Em outras modalidades preferidas, a composição compreende um líquido, que pode ser administrado por pulverização ou aplicação de outro modo do líquido na área afetada.

[0092] Em certas modalidades, a composição da invenção pode ser fornecida em uma forma selecionada do grupo que compreende, mas não se limita a um líquido, creme ou gel. A composição pode ser uma preparação de enxágue ou uma lavagem. Numa forma preferida, a composição é um creme ou gel. Numa outra forma preferida, a composição é um spray. A composição pode ou não conter água. De preferência, a composição não contém água, isto é, não é aquosa.

[0093] O canabinoide pode ser incorporado em uma composição com uma fração ativa adicional que é capaz de melhorar a aparência e/ou hidratação da pele.

[0094] Além disso, a composição da presente invenção pode ser usada em conjunto com outros analgésicos aplicados topicamente e/ou agentes disponíveis sistemicamente para o tratamento de doenças inflamatórias da pele.

[0095] Exemplos de tais agentes analgésicos incluem, mas não estão limitados a: morfina, ciclazocina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morficeptina, meperidina, trifluadom, benzenoacetamina, diacilacetamida, benzomorfano, alcaloides, peptídeos, fenantreno e sais, pró-drogas ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos específicos de compostos contemplados como adequados na presente invenção incluem, entre outros, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levopanol, metadona, meperidina, = fentanil, — codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, pentazocina e nalbufina. Como usado no contexto dos agentes —opioides aqui mencionados, "sais, pró-drogas e derivados farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos analgésicos opioides que são modificados por, por exemplo, fabricando sais ácidos ou básicos, ou modificando grupos funcionais presentes nos compostos de tal maneira que as modificações são clivadas, seja na manipulação de rotina ou in vivo, para produzir o composto parental analgesicamente ativo. Os exemplos incluem, entre outros, sais minerais ou orgânicos de resíduos acídicos, como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos, acetato, formato, sulfato, tartarato e derivados de benzoato, etc. Agentes analgésicos opioides adequados, incluindo aqueles especificamente mencionados acima, também são descritos em Goodman e Gilman, ibid, capítulo 28, pp. 521-555.

[0096] Além disso, outros agentes ativos podem ser incluídos na composição da presente invenção, por exemplo, anestésicos topicamente eficazes, como xilocaína, cocaína, lidocaína, benzocaína, etc., que podem fornecer um efeito mais imediato, se menos eficaz a longo prazo, nível de alívio da dor até que o agente analgésico se torne totalmente eficaz.

[0097] Ainda outros agentes também podem ser administrados, preferencialmente topicamente, para potencializar os efeitos do canabidiol administrado topicamente. Por exemplo, o dextrometorfano, um composto opioide não aditivo, pode ser coadministrado, preferencialmente topicamente, embora a administração parenteral também seja eficaz, para aumentar a eficácia do agente administrado topicamente. Sem querer estar vinculado à teoria, acredita-se que o dextrometorfano tenha anteriormente propriedades analgésicas não apreciadas nos nervos periféricos. As concentrações adequadas de dextrometorfano são rotineiramente determináveis pelo técnico, e incluem as quantidades terapêuticas normais administradas parenteralmente para fins convencionais, por exemplo, como um supressor da tosse, ou menos, e quantidades rotineiramente determináveis para administração tópica; por exemplo, 1 g de dextrometorfano pode ser adicionado a uma composição aqui divulgada para fornecer tratamento adicional para doenças inflamatórias da pele.

[0098] Numa modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende ainda um ou mais dos seguintes agentes para o tratamento de dermatites e condições inflamatórias da pele: ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazois, tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirrizinato de dipotássio; cânfora; beta.- glucano; alantoína; matricária; flavonoides, tais como isoflavonas de soja; saw Palmetto; agentes quelantes, tais como EDTA; inibidores de lipase, tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídeos sintéticos e fosfolipídeos naturais; agentes esteróides anti- inflamatórios tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona —alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetonaona, flúor desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocinonida, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisonay butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonida de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonida de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, monopropionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida, ciclesonida e sais são pró-drogas dos mesmos; drogas não esterides anti-inflamatórias (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes analgésicos ativos no tratamento da dor e coceira, como salicilato de metil, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaína, benzocaína, cloridrato de pramoxina, e hidrocortisona; agentes antibióticos como mupirocina, bacitracina de sulfato de neomicina, polimixina B, 1-ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de tea tree, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores, como inibidores da síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxiciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0099] Nas formas preferidas da invenção, a formulação não é uma formulação sólida, como um adesivo ou bandagem adesiva. Nas formas preferidas da invenção, a composição é uma formulação líquida.

[00100] É preferível que a composição concentre o canabinoide na pele. Para conseguir isso, um método preferido é fornecer o canabinoide em uma composição compreendendo uma mistura de um solvente volátil e um solvente residual (menos volátil).

Solventes voláteis

[00101] Usando um solvente volátil, é possível obter concentrações muito mais altas, não cristalihas (em solução), de canabinoides. Os canabinoides podem ser dissolvidos em concentrações muito mais altas do solvente volátil e, depois de aplicados à pele e o solvente volátil ter evaporado, os canabinoides permanecem na pele em altas concentrações. O solvente volátil pode, por exemplo, ser um álcool C2.6 de baixo peso molecular, como metanol, isopropanol, propanol, 2-butanol, n-butanol e etanol. Alternativamente, o solvente volátil pode ser um siloxano. Outros solventes voláteis adequados serão claros para o leitor experiente.

[00102] Numa forma preferida da invenção, a composição compreende uma combinação de um álcool C2.6 de baixo peso molecular e um siloxano.

[00103] Vantajosamente, em algumas modalidades, o solvente volátil é um líquido à temperatura ambiente. Preferencialmente, o solvente volátil é líquido a cerca de 30ºC, ou menos, ou a cerca de 25ºC. Preferencialmente, o nível de volatilidade do solvente volátil é aproximadamente o mesmo que o do álcool isopropílico. De preferência, o ponto de ebulição do solvente volátil está entre cerca de 70ºC e 110ºC à pressão atmosférica. De preferência, o ponto de ebulição do solvente volátil está entre cerca de 80ºC e 105ºC à pressão atmosférica. De preferência, o ponto de ebulição do solvente volátil está entre cerca de 85ºC e 105ºC à pressão atmosférica.

[00104] Vantajosamente, em algumas modalidades, o solvente volátil é selecionado do grupo que consiste em: álcoois C2.6, e combinações dos mesmos. Vantajosamente, em algumas modalidades, o solvente volátil é selecionado do grupo que consiste em: álcoois C24, e combinações dos mesmos. Em modalidades específicas, o solvente volátil é selecionado do grupo que consiste em: álcool etílico (ou etanol), n-propanol, álcool isopropílico, butanol e combinações dos mesmos. Outros solventes voláteis serão claros para o leitor experiente.

[00105] Alternativamente, o solvente volátil compreende um siloxano. De preferência, o solvente volátil compreende um siloxano não polimérico.

[00106] Numa forma preferida da invenção, o siloxano contém de um a oito átomos de silício por molécula. Numa forma preferida da invenção, o siloxano contém de dois a cinco átomos de silício por molécula. Numa modalidade, o siloxano contém dois ou três átomos de silício.

[00107] Os siloxanos podem ter entre um e oito grupos metil. Em uma modalidade, o siloxano é selecionado do grupo que consiste em: hexametildissiloxano, octametiltrisiloxano e combinações dos mesmos. Estes são os siloxanos mais voláteis e, portanto, os mais vantajosos. Preferencialmente, o nível de volatilidade do siloxano é aproximadamente o mesmo que o do álcool isopropílico.

[00108] Numa outra modalidade, o siloxano contém 4 ou 5 átomos de silício e é, por exemplo, decametiltetrasiloxano ou dodecametilpentasiloxano. Em outra modalidade, o siloxano é um composto cíclico de 4 ou 5 átomos de silício, como octametilciclotetrasiloxano (CASH 556-67-2) ou decametilciclopentasiloxano (CASH 541-02-6).

[00109] Numa forma da invenção, o solvente volátil é o hexilmetildisiloxano que é combinado com o polimetilsiloxano menos volátil.

[00110] Numa forma preferida da invenção, a composição compreende uma combinação de um álcool C2-6 de baixo peso molecular e um siloxano não polimérico.

[00111] Numa forma preferida da invenção, o canabinoide é dissolvido no solvente volátil.

[00112] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de solvente volátil é selecionada do seguinte grupo: pelo menos 2% p/p, 3% p/p, 4% plp, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p, 8% p/p, 9% p/p, 10% p/p, 11% p/p, 12% p/p, 13% p/p, 14% p/p, 15% p/m, 20% m/m, 25% m/m, 30% m/m, 35% m/m, 40% m/m, 45% m/m, 50% m/m, 55% m/m, 60% m/m, 65% m/m, 70% m/m, 75% m/m, 80% m/m, 85% m/m, 90% m/m, 95% m/m ou 97% p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do solvente volátil é de 50% p/p, 60% p/p,

70% p/p, 80% p/p, 90% p/p, 95% p/p ou 97% p/p. A quantidade relativa de solvente volátil pode estar entre 1% m/m e 97% m/m, 10% m/m e 97%, 10% m/m e 90% m/m, 50% m/m e 97% p/p, 50% p/p e 95% p/p.

[00113] Preferencialmente, o solvente volátil é fornecido como 85- 95% em peso de siloxano não polimérico e 1-10% em peso/peso de álcool C2- Cs.

Solventes Residuais

[00114] Os canabinoides são preferencialmente mantidos na forma não cristalina na pele após evaporação do solvente volátil pela adição de um solvente menos volátil. Este solvente menos volátil é chamado de solvente residual, pois pode permanecer na pele após a evaporação do solvente volátil para manter o canabinoide em um estado não cristalino após a evaporação do solvente volátil. De preferência, o solvente residual tem uma baixa volatilidade, de modo que menos de 5% evaporaria à temperatura da pele durante 24 horas. De preferência, o solvente residual possui uma estrutura de cadeia que possui uma extremidade hidrofóbica e uma extremidade hidrofílica. De preferência, o solvente residual é um líquido igual ou inferior a 32ºC. De preferência o solvente residual dissolve o solvente volátil. Preferencialmente, o solvente residual mantém o canabinoide na forma não cristalina, isto é, em solução, em concentrações de 20% a 70% p/p de canabinoide.

[00115] O objetivo do solvente residual é atuar como um solvente para o canabinoide uma vez que o solvente volátil tenha evaporado. O solvente residual pode ser um composto da lista que compreende: ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis ou alcanos, ou éteres de qualquer um destes. É de preferência um composto C12-22 . O solvente residual pode compreender uma mistura de, por exemplo, alquil polipropileno glicol/éter polietileno glicol e/ou um álcool de ácido graxo e/ou um álcool graxo. Em modalidades específicas, o solvente residual é um álcool graxo C12.22. Em modalidades específicas, o solvente residual é um álcool graxo Ci6-22. Em modalidades específicas, o solvente residual é selecionado do grupo que consiste em: álcool oleílico, álcool isoestearílico, iso-hexadecano, álcool octildodecílico, álcool 2-hexil decílico. Mais preferencialmente, o solvente residual é iso-hexadecano.

[00116] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de solvente residual pode ser selecionada do seguinte grupo: pelo menos 1% p/p, pelo menos 2% p/p, pelo menos 3% p/p, pelo menos 4% p/p, pelo menos 5% m/m, pelo menos 6% m/m, pelo menos 7% m/m, pelo menos 8% m/m, pelo menos 9% m/m, pelo menos 10% m/m, pelo menos 20% p/p, pelo menos 30% p/p, pelo menos 40% p/p, pelo menos 50% p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do solvente residual é de 50% p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do solvente residual é de 80% p/p. À quantidade relativa de solvente residual pode ser selecionada do seguinte grupo: entre 1% e 80% p/p, entre 1% e 50% p/p, entre 1% e 40% p/p, entre 1% e 30% p/p, entre 1% e 20% p/p, entre 1% e 10% p/p, entre 2% e 80% p/p, entre 2% e 50% p/p, entre 2% e 20% p/p, entre 2% e 10% p/p. Preferencialmente, a quantidade de solvente residual está entre 1-10% p/p.

[00117] Preferencialmente, a quantidade de solvente residual é suficiente para manter o canabinoide numa forma não cristalina, isto é, em solução, na pele após evaporação parcial ou completa do solvente ou solventes mais voláteis.

[00118] Onde a composição compreende um solvente residual e um solvente volátil, a composição compreende uma solução do canabinoide na mistura do solvente volátil e do solvente residual. A composição pode consistir em uma solução do canabinoide na mistura do solvente volátil e do solvente residual, ou compreender uma solução do canabinoide na mistura do solvente volátil e do solvente residual em combinação com o canabinoide sólido, como uma suspensão de canabinoide sólido em uma solução saturada do canabinoide na mistura de solvente volátil e solvente residual. Nas formas preferidas da invenção, a composição não compreende canabinoide sólido.

[00119] A quantidade total do solvente volátil e do solvente residual, se presente, necessária é suficiente para manter o canabinoide não cristalino, isto é, em solução, à temperatura ambiente por cerca de 2-8 horas após a aplicação da composição na pele.

[00120] A razão preferida de canabinoide para siloxano e solvente residual é selecionada da faixa que consiste em (% p/p): e entre 0,5-20% de canabinoide, entre 1-99% de siloxano e entre 0,1-98,5% de solvente residual; * entre 5-20% de canabinoide, entre 4-70% de siloxano e entre 1%- 70% de solvente residual; * entre 1-10% de canabinoide, entre 20-98% de siloxano e entre 1- 10% de solvente residual.

[00121] A razão preferida de canabinoide para hexametildissiloxano e solvente residual é selecionada da faixa que consiste em (% p/p): * ente 0,5-20% de canabinoide, entre 1-99% de hexametildissiloxano e entre 0,1-98,5% de solvente residual; * entre 5-20% de canabinoide, entre 4-70% de hexametildissiloxano e entre 1% -70% de solvente residual; * ente 1-10% de canabinoide, entre 20-98% de hexametildissiloxano e entre 1-10% de solvente residual.

[00122] Como observado acima, nas formas altamente preferidas da invenção, a composição compreende 4% p/p de canabidiol.

[00123] Onde a composição contém 4% p/p de canabidiol, a composição compreende preferencialmente 85-95% p/p de solvente volátil na forma de um siloxano não polimérico. Numa forma preferida da invenção, o siloxano não polimérico compreende dois a três átomos de silício por molécula. Numa forma preferida da invenção, o siloxano não polimérico é hexametildissiloxano.

[00124] Numa forma preferida da invenção, a viscosidade do siloxano, preferencialmente hexametildissiloxano, está entre 0,5 e 0,7 cSt.

[00125] Onde a composição contém 4% p/p de canabidiol e 85- 95% p/p de solvente volátil na forma de um siloxano não polimérico, a composição opcionalmente compreende ainda um solvente volátil na forma de um álcool C2.6 de baixo peso molecular a uma concentração de 1-10% p/p. Nas formas preferidas da invenção, a concentração é de 15% p/p. Nas formas preferidas da invenção, a concentração é de 2-4% p/p. Numa forma preferida da invenção, o álcool C26 de baixo peso molecular é um álcool contendo entre dois e quatro átomos de carbono por molécula. Nas formas preferidas da invenção, o álcool C2-6 de baixo peso molecular é o álcool isopropílico.

[00126] Onde a composição contém 4% p/p de canabidiol, 85-95% p/p de solvente volátil na forma de um siloxano não polimérico e 1-10% p/p de solvente volátil na forma de um álcool C>26 de baixo peso molecular, a composição opcionalmente compreende ainda 1-10% p/p de solvente residual na forma de ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis, alcanos, éteres de qualquer um destes e combinações dos mesmos. Numa forma preferida da invenção, o solvente residual é iso-hexadecano.

Modificador de viscosidade

[00127] A presente invenção pode incluir um modificador de viscosidade. O modificador de viscosidade tem pouco efeito na distribuição do canabinoide ativo a partir da composição, mas pode contribuir significativamente para a adesão do paciente, melhorando as qualidades táteis da composição.

[00128] Numa forma da invenção, o modificador de viscosidade é um fluido de silicone. Numa forma da invenção, o modificador de viscosidade é um polissiloxano. Onde o modificador de viscosidade é um polissiloxano, o modificador de viscosidade é de preferência um polidimetilsiloxano. Preferencialmente, onde o modificador de viscosidade é um polissiloxano, incluindo um polidimetilsiloxano, o modificador de viscosidade tem uma viscosidade entre 10.000 e 15.000 cSt, de preferência ainda 11.500 e 13.500 cSt. Numa forma altamente preferida da invenção, o modificador de viscosidade tem uma viscosidade de aproximadamente 12.500 cSt.

[00129] Quando o modificador de viscosidade de polissiloxano tem uma viscosidade entre 10.000 e 15.000 cSt, a concentração do modificador de viscosidade de polissiloxano é preferencialmente entre 0,2 e 2% p/p. De preferência ainda, a concentração do modificador de viscosidade de polissiloxano está entre 0,5 e 1,5% p/p. De preferência ainda, a concentração do modificador de viscosidade de polissiloxano está entre 0,8 e 1,2% p/p.

[00130] O modificador de viscosidade de polissiloxano pode ser fornecido na forma de uma goma de dimeticonol. A goma de dimeticonol pode ser usada sozinha ou em conjunto com outro modificador de viscosidade de polissiloxano, como o polidimetilsiloxano. Nas formas preferidas da invenção, a goma de dimeticonol é usada em conjunto com o modificador de viscosidade de polidimetilsiloxano. De preferência, a concentração do modificador de viscosidade da goma de dimeticonol na composição está entre 3 e 7% p/p. Preferencialmente, a concentração do modificador de viscosidade da goma de dimeticonol na composição está entre 4 e 6% p/p. Preferencialmente, a concentração do modificador de viscosidade da goma de dimeticonol na composição está entre 4,5 e 5,5% p/p.

[00131] Espera-se que essa administração resulte em distribuição intensificada de um canabinoide, como o canabidiol, na epiderme e derme da pele, o que se espera que seja eficaz na redução significativa e, portanto, no tratamento da acne em pacientes em necessidade de tal tratamento.

[00132] Numa modalidade preferida, a composição é não aquosa. Numa outra modalidade preferida, a composição não compreende um conservante.

Geral

[00133] Ao longo do relatório descritivo, a menos que o contexto indique de outra forma, a palavra “compreender”, ou variações, tais como “compreende” ou “compreendendo”, serão entendidas como implicando a inclusão de um inteiro ou grupo de inteiros declarados, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros.

[00134] Outras definições para os termos selecionados usados neste documento podem ser encontradas dentro da descrição detalhada da invenção e aplicáveis ao longo da mesma. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual a invenção pertence.

[00135] Os versados na técnica compreenderão que a invenção descrita neste documento é suscetível a variações e modificações diferentes das especificamente descritas. A invenção inclui todas essas variações e modificações. A invenção também inclui todas as etapas, características, composições e compostos referidas ou indicadas neste relatório descritivo, individualmente ou coletivamente, e quaisquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou características.

[00136] Cada documento, referência, pedido de patente ou patente citados neste texto é expressamente incorporado neste documento em sua totalidade por referência, o que significa que deve ser lido e considerado pelo leitor como parte deste texto. Que o documento, referência, pedido de patente ou patente citados neste texto não são repetidos neste texto é meramente por razões de concisão.

[00137] Todas as instruções, descrições, especificações do produto e folhas de produtos do fabricante para quaisquer produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento incorporado por referência neste documento são aqui incorporados por referência e podem ser utilizados na prática da invenção.

[00138] A invenção aqui descrita pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, concentração). Uma faixa de valores deve ser entendida como incluindo todos os valores dentro da faixa, incluindo os valores que definem a faixa e os valores adjacentes à faixa que levam ao mesmo ou substancialmente o mesmo resultado que os valores imediatamente adjacentes ao valor que define o limite para a faixa.

EXEMPLOS

[00139] Outros aspectos da presente invenção são descritos mais detalhadamente na descrição a seguir de várias modalidades não limitativas da mesma. Os exemplos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitativos do restante da divulgação de qualquer maneira. Esta descrição é incluída apenas para fins de exemplificação da presente invenção. Não deve ser entendido como uma restrição ao resumo, divulgação ou descrição geral da invenção, conforme estabelecido anteriormente.

EXEMPLO 1 Técnicas para determinar a permeabilidade de composições contendo canabidiol

[00140] A pele dermatomada de um único doador foi montada em uma célula de difusão do tipo Franz (0,55 cm? de área de superfície de exposição a fluidos do receptor) e dosada com 5 ul de CBD, formulada em uma mistura de um solvente volátil (hexilmetildisiloxano/polimetilsiloxano - 93% p/p) e solvente residual (arlamol E - 2% p/p) a uma concentração de 5,0% (p/p; 35,5 mg/ml). Após a administração, as amostras da fase receptora foram coletadas às 4, 10, 24 e 48 horas; após o qual o estudo foi encerrado.

[00141] A formulação residual foi removida por decapagem e a epiderme e derme foram separadas por dissecção romba. Os níveis de CBD nas amostras de epiderme, derme e fluido receptor foram então analisados usando um método bioanalítico com detecção por LC-MS/MS.

[00142] Os dados mostraram que a permeação cutânea (isto é, permeação até a fase receptora do sistema de teste) era insignificante, com menos de 0,081% (278 nglcm?) na fase receptora durante o período de exposição de 48 horas.

[00143] As várias camadas da pele mostraram diferentes quantidades de dose absorvida durante o período de 48 horas: a deposição epidérmica de CBD foi de 13,17% da dose aplicada, enquanto a deposição dérmica de CBD foi de 4,54% da dose aplicada. A concentração da derme foi de 8.408 ng/cm? ou 1,933 ng/g de tecido (- 1.933 ng/mL) após a aplicação da mistura de CBD.

[00144] Esses resultados sugerem que o nível de exposição sistêmica ao CBD provavelmente será muito baixo após a administração tópica in vivo.

EXEMPLO 2 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, sobre segurança, tolerabilidade e eficácia do BTX 1204 em pacientes com dermatite atópica moderada

[00145] O objetivo do estudo é determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia do BTX 1204 em sujeitos de 12 a 70 anos de idade com dermatite atópica moderada (AD).

Metodologia:

[00146] Número de sujeitos: 200 sujeitos randomizados 1:1 (100 sujeitos para BTX 1204 a 4% e 100 sujeitos para Veículo) serão inscritos.

Diagnóstico e critérios principais para inclusão:

[00147] Este estudo irá incluir homens e mulheres entre 12 e 70 anos de idade (inclusive). Os sujeitos estarão em boa saúde geral sem doença clinicamente significativa e terão um diagnóstico de dermatite atópica estável (AD) crônica (21 ano), de acordo com Hanifin e Rajka [Hannifin 1980].

Critérios de diagnóstico de Hanifin e Rajka para dermatite atópica (AD) Critérios principais: deve ter três ou mais dos seguintes: i) Prurido ii) Morfologia e distribuição típicas * Liquenificação ou linearidade flexural em adultos * Envolvimento facial e extensor em lactentes e crianças iii) Dermatite crônica ou com recidiva crônica iv) Histórico pessoal ou familiar de atopia (asma, rinite alérgica, dermatite atópica) Critérios secundários: deve ter três ou mais dos seguintes: i) Xerosis ii) Ictiose, hiperlinearidade palmar ou queratose pilar iii) Reatividade imediata (tipo 1) ao teste cutâneo iv) IgE sérica aumentada v) Idade de início precoce vi) Tendência para infecções cutâneas (especialmente S aureus e herpes simplex) ou diminuição da imunidade mediada por células vii) Tendência à dermatite inespecífica das mãos ou pés viii) Eczema mamilar ix) Queilite x) Conjuntivite recorrente xi) Dobra infraorbital de Dennie-Morgan xii) Ceratocone xiii) Catarata subcapsular anterior xiv) Escurecimento orbital xv) Palidez facial ou eritema facial xvi) Pitiríase alba xvii) Dobras anteriores do pescoço xviii) Coceira ao suar xix) Intolerância a lã e solventes lipídicos xx) Acentuação perifolicular xxi) Intolerância alimentar xxii) Curso influenciado por fatores ambientais ou emocionais xxiii) Dermografismo branco ou branqueamento tardio

[00148] Os sujeitos terão: * >25%e< 30% da área de superfície corporal (BSA) do envolvimento da AD, excluindo couro cabeludo e virilha; * uma pontuação de Avaliação Global do Investigador (IGA) de dermatite atópica moderada (3) na escala de 5 pontos IGA (0-4).

[00149] Para locais de fotografia selecionados, o sujeito tem uma lesão alvo de 25 a 200 cm2 na área da superfície do tronco, extremidades superiores ou inferiores com uma pontuação de Sinais de Linha de base de AD de>6es<12.

[00150] Os sujeitos não devem lavar ou depilar lesões tratáveis de AD dentro de 5 minutos antes ou por 1 hora após a aplicação do medicamento do estudo. Os sujeitos podem usar emolientes suaves para gerenciar áreas de pele seca em torno das lesões tratáveis da AD, mas não sobrepostas. Protetores solares podem ser aplicados nas áreas da pele ao redor, mas não se sobrepondo, às lesões tratáveis da AD.

[00151] Além disso, a natação, o exercício pesado ou a aplicação de filtros solares foram proibidos por 4 horas após a aplicação da droga de estudo para maximizar o tempo permitido para a absorção da droga de estudo. Os sujeitos concordaram em manter seu uso regular de protetores solares, hidratantes e maquiagem facial durante todo o curso do estudo e não aplicar protetores solares, hidratantes ou maquiagem facial dentro de 4 horas antes ou 1 hora após a aplicação da droga de estudo.

[00152] Os sujeitos também foram instruídos a evitar exposição excessiva à radiação ultravioleta, como pode ser observado durante o banho de sol ou o bronzeamento. Chapéus, óculos de sol e outras roupas de proteção deveriam ser usados para proteger a área tratada com a droga de estudo ao longo do estudo.

[00153] Ao longo do estudo, foram feitas todas as tentativas para manter consistente o uso individual de terapias concomitantes. Os medicamentos que poderiam ter interferido nas avaliações de eficácia e/ou segurança foram proibidos.

Produto de teste, dose e modo de administração:

[00154] Cada mililitro da formulação líquida de BTX 1204 a 4% (p/p) contém 30,0 mg de CBD. O Veículo será idêntico ao BTX 1204 a 4% (p/p), mas sem o CBD. Os excipientes incluem hexametildissiloxano, goma de silicone, éter estearílico de polipropileno glicol (PPG) 15 e álcool isopropílico (IPA). A solução se espalha facilmente e rapidamente evapora, deixando o CBD na pele.

[00155] A droga do estudo, ativa e veículo, será fornecida em bombas de múltiplas doses de 125 mL, fornecendo 0,5 mL por atuação. Cada bomba conterá aproximadamente 100 mL da droga do estudo. Cada sujeito aplicará — 0,7 mL por cada BSA a 1% por dose. Exemplo: Um sujeito com uma BSA de 10% aplicará 7 mL da droga do estudo com cada dose para cobrir todas as lesões de AD (exceto couro cabeludo e virilha). Isso exigirá 14 atuações da bomba de 0,5 mL.

[00156] A droga do estudo será aplicada diretamente na lesão da AD e espalhado para cobrir a lesão da AD e até 1 cm da pele não lesional circundante. Para lesões que não podem ser acessadas para aplicação direta, a droga do estudo será bombeada na palma de uma mão e aplicada às lesões de AD.

[00157] A droga do estudo será aplicada duas vezes ao dia, com a primeira aplicação da droga do estudo ocorrendo aproximadamente no mesmo horário todas as manhãs e a segunda aplicação aproximadamente 8 a 12 horas depois.

Administração:

[00158] Uma lesão alvo será identificada com base nos critérios de inclusão. A medição da lesão alvo e a área total da superfície corporal (BSA) do envolvimento da AD serão obtidas.

[00159] Fotografias de linha de base (locais selecionados) serão obtidas. A Avaliação Global do Investigador (IGA), o escore dos Sinais de dermatite atópica (AD), a área de superfície corporal (BSA) de AD, escore de Índice de Gravidade e Área de Eczema e as alterações em prurido serão medidas. A equipe do local clínico aplicará a primeira dose da droga do estudo. As avaliações de tolerabiidade cutânea serão realizadas antes e aproximadamente 15 minutos após a primeira aplicação.

[00160] Para todos os sujeitos, um hemograma completo (CBC), química e exame de urina serão realizados nas Visitas de Linha de base e do Dia 85. Os seguintes serão avaliados: CBC: contagem de glóbulos brancos (WBC) (com diferencial automático para neutrófilos absolutos, linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos), contagem de glóbulos vermelhos (RBC), hemoglobina, hematócrito, volume corpuscular médio (MCV), hemoglobina corpuscular média (MCH), concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC) e contagem de plaquetas; Química: Glicose, albumina, proteína total, cálcio, sódio, potássio, cloreto, CO? (bicarbonato), nitrogênio da ureia no sangue (BUN), creatinina, fosfatase alcalina, alanina amino transferase (ALT), aspartato amina transferase (AST) e bilirrubina total; Análise de urina: Cor, clareza, gravidade específica, pH, proteína, glicose e esterase de leucócitos. Se os resultados forem anormais ou análises adicionais forem solicitadas pelo local, a amostra será submetida a análises microscópicas de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e células epiteliais escamosas.

[00161] Na Visita do Dia 1, o sujeito receberá seu primeiro pedido de droga do estudo no local clínico durante a Visita da Linha de base. Os sujeitos serão treinados na aplicação correta da droga do estudo e fornecerão um amplo suprimento de droga do estudo para concluir a dose BID (duas vezes ao dia) até o Dia 28. A primeira aplicação da droga do estudo ocorrerá pela manhã e a segunda aplicação aproximadamente 8 a 12 horas depois. Um diário será mantido documentando a conformidade com a aplicação da aplicação autoaplicável e o escore diário de prurido. Na visita do Dia 29, o sujeito receberá um amplo suprimento de droga do estudo para concluir a administração até o Dia 56. Na visita do Dia 57, o sujeito receberá um amplo suprimento de medicamento em estudo para concluir a administração até o dia

84. A aplicação final da droga do estudo será aplicada pelo sujeito na noite do Dia 84 ou, se a visita do Dia 85 for atrasada, na noite anterior à Visita do Dia

85.

[00162] A eficácia será avaliada através da coleta da IGA, Sinais de AD, BSA de AD, EASI e alterações no prurido. Uma IGA será conduzido na Triagem para garantir a elegibilidade do sujeito e novamente na Linha de Base (se não no mesmo dia da Visita de Triagem) e nos Dias 15, 29, 57 e 85. A IGA avalia o status geral das lesões de AD no momento da avaliação. Todo esforço deve ser feito para que a IGA seja conduzido pelo mesmo investigador/sub- investigador em cada visita. Nenhuma comparação é feita com avaliações anteriores. A IGA é pontuada de O (Clara) a 4 (Grave) com base no sistema de pontuação fornecido na Tabela 2.

[00163] Será apresentada a proporção de participantes com uma pontuação de lesão alvo de IGA clara (0) ou quase clara (1) e uma diminuição de 2 graus ou mais.

Tabela 2: Escala de Avaliação Global do Investigador Validada para Dermatite O escore de IGA é selecionado usando os descritores abaixo que melhor descrevem a aparência geral das lesões em um determinado momento. Não é necessário que todas as características da Descrição Morfológica estejam presentes.

Essas esa ABRE A 0 — Clara Sem sinais inflamatórios de dermatite atópica (sem eritema, sem induração/papulação, sem liquenificação, sem exsudação/crosta). Hiperpigmentação pós-inflamatória e/ou hipopigmentação podem estar presentes.

1 - Quase|Eritema quase imperceptível, induração/papulação quase clara imperceptível e/ou liquenificação mínima. Sem exsudação ou crostas.

Eritema leve, mas definitivo (rosa), induração/papulação leve, mas definitiva e/ou liquenificação leve, mas definitiva. Sem exsudação ou crostas.

3 — Moderada |Eritema claramente perceptível (vermelho opaco), induração/papulação claramente perceptível e/ou liquenificação claramente perceptível. Exsudação e crostas podem estar presentes.

4 - Severa Eritema — marcado (vermelho escuro ou intenso), induração/papulação — acentuada e/ou liquenificação acentuada. A doença é generalizada em extensão. Exsudação ou crostas podem estar presentes.

Notas: Em casos indeterminados, use extensão para diferenciação entre as pontuações, por exemplo: Paciente com eritema marcado (vermelho intenso ou brilhante), papulação marcada e/ou liquenificação marcada com extensão limitada, será considerado "3 - Moderado”.

Escoriações não devem ser consideradas ao avaliar a gravidade da doença. º Copyright O2017 Eli Lilly and Company -Usado com a permissão da Eli Lilly and Company sob uma Licença Internacional Creative Commons Attribution - No Derivatives 4.0 — https://creativecommons.org/licenses/by-nd/4.0/

[00164] O escore de Sinais de AD será um exame de todas as lesões no sujeito quanto à presença de eritema, exsudação, escoriação, induração/papulação e liquenificação. Cada sinal será classificado de acordo com a nota e as definições fornecidas em Tabela .

Tabela 3: Sinais de Dermatite Atópica (Paller [essas Ter — Tpefmição — [E remar Tsenvamango [E remm Tseonsioaranas [E rear Terror evdenaa de sscatação E rear e [E Ja Tirana —

2 Moderada | Espessamento epidérmico moderado; linhas de O lotus SO 3 Grave Espessamento epidérmico grave; linhas de pele OO lose TU

[00165] O escore de EASI será realizado pelo pesquisador principal ou por um designado adequadamente treinado para obter um escore para medir a extensão (área) e a gravidade da AD. A EASI será pontuada usando o escore da área para cada uma das quatro regiões (cabeça e pescoço, tronco, membros superiores e membros inferiores) do corpo. O escore da área é a porcentagem de pele afetada por dermatite atópica (eczema) para cada região do corpo: Tabela 4: Determinação do escore EAS| Icada região PO emumecema ato mesiatção | B os B Bo 100% todaaregiãoé afetada por eczema — |

ENRS

[00166] Em cada visita de estudo, o sujeito completará o Escore de Classificação Numérica de Coceira (I-NRS).

[00167] O sujeito será perguntado: "Como você classificaria sua coceira MÉDIA nas últimas 24 horas, em uma escala de O a 10, onde O é Sem coceira e 10 é a Pior coceira imaginável?". Antes da aplicação matinal da droga do estudo, o sujeito registrará em seu diário o pior Escore de Classificação Numérica de Coceira (WI-NRS).

WI-NRS

[00168] A cada dia, o participante completará o Escore de Classificação Numérica de Coceira (WI-NRS).

[00169] A pergunta do diário será: "Como você classificaria sua PIOR coceira nas últimas 24 horas, em uma escala de O a 10, onde O é sem coceira e 10 é a Pior coceira imaginável?"

[00170] Para todos os sujeitos, a avaliação da conformidade com a aplicação da droga do estudo será realizada através da coleta de um diário de estudo no qual os sujeitos registrarão sua administração diária. Além disso, será necessário que os sujeitos retornem todas as drogas usadas e não utilizadas em cada visita onde o local do estudo avaliará a conformidade. Em cada visita de estudo, o local clínico pesará cada bomba distribuída ao paciente e retornada do paciente para calcular a quantidade da droga utilizada no estudo.

Planos Estatísticos e Analíticos

[00171] O objetivo deste estudo da Fase 2a é descrever a segurança e a eficácia do tratamento com a Formulação Líquida a 4% de BTX 1204 versus Veículo com dosagem BID em sujeitos com dermatite atópica moderada. A análise exploratória do efeito da droga do estudo em AD será avaliada. Nenhuma dessas avaliações usará o teste de hipóteses para avaliar o efeito do tratamento.

[00172] Este estudo será avaliado usando 3 conjuntos de análises: intenção de tratar (ITT), por protocolo (PP) e segurança. As conclusões de eficácia serão tiradas do conjunto de análise ITT. O conjunto de análise ITT será composto por todos os sujeitos randomizados com pelo menos uma avaliação de eficácia pós-linha de base e será baseado no grupo de estudo randomizado, independentemente da droga do estudo recebida. O conjunto de análise PP será usado para apoiar os resultados de eficácia nas análises ITT e incluirá sujeitos sem grandes desvios de protocolo. As conclusões de segurança serão tiradas do conjunto de análise de segurança. O conjunto de análise de segurança incluirá todos os sujeitos que receberam pelo menos uma aplicação da droga do estudo e tiveram pelo menos uma avaliação de segurança pós-linha de base com tratamento baseado na droga do estudo recebido independentemente do grupo de randomização.

[00173] Os dados demográficos serão resumidos usando a análise de segurança definida por idade, sexo, raça, etnia, altura e peso da linha de base. A análise de eficácia primária será realizada na população ITT. Para variáveis contínuas, serão apresentados a média, desvio padrão (SD), mediana e faixa, juntamente com o intervalo de confiança de 95% (CI). As variáveis categóricas serão resumidas por proporções juntamente com o Cl 95%.

[00174] As variáveis de eficácia incluem a IGA, BSA da AD, o escore dos Sinais de AD, o escore de EASI e os escores de prurido (I-NRS) coletados na Triagem/Linha de base e todas as visitas subsequentes ao estudo e o WI-NRS registrado diariamente pelos sujeitos.

[00175] O desfecho primário da eficácia do estudo é a proporção de sujeitos com sucesso na IGA definida como um escore de IGA de Clara (0) ou Quase Clara (1) com pelo menos uma melhoria de 2 graus em relação à Linha de base no Dia 85. A IGA será dicotomizada em "sucesso" e "fracasso" no Dia 15, Dia 29, Dia 57 e Dia 85 do estudo. O sucesso na IGA definido como um escore de melhoria Clara (0) ou Quase clara (1) e pelo menos uma melhoria de 2 graus da Linha de base no Dia 15, Dia 29, Dia 57 e Dia 85 será analisado usando regressão logística, ajustando a IGA da Linha de base.

[00176] As estatísticas resumidas serão preparadas para a alteração da Linha de base na porcentagem de BSA afetada pela AD nos Dias 15, 29, 57 e 85. A alteração da Linha de base em BSA da AD será analisada usando ANCOVA com a Linha de base da BSA e o tratamento como covariáveis.

[00177] As estatísticas resumidas serão apresentadas para a mudança da linha de base em cada um dos escores de sinais de AD (eritema, exsudação, escoriação, induração/papulação e liquenificação) em cada ponto do tempo (Dia 15, Dia 29, Dia 57 e Dia 85). Um escore total será calculada com base na soma de cada um dos sinais de AD (0, 1, 2 ou 3; escore máximo de 15) e a alteração da linha de base será resumida para cada ponto no tempo. À mudança da linha de base no escore de Sinais de AD no dia 15, 29, 57 e 85 será analisada usando ANCOVA com Sinais de Linha de base da AD e tratamento como covariáveis.

[00178] A proporção de sujeitos com os escores de EASI| 50 e EAS! 75 será resumida no Dia 15, Dia 29, Dia 57 e Dia 85 e comparada com regressão logística, ajustando-se ao escore de EASI da Linha de base. As estatísticas de resumo serão preparadas para a alteração da Linha de base no escore EASI e | NRS em cada ponto do tempo (Dia 15, Dia 29, Dia 57 e Dia 85).

[00179] As estatísticas de resumo serão preparadas para a alteração da Linha de base no escore de Sinais de AD para a lesão alvo (locais selecionados) em cada ponto do tempo (Dia 15, Dia 29, Dia 57 e Dia 85).

[00180] Os resumos dos escores de prurido (WI-NRS) relatados pelos sujeitos no Diário do Paciente serão apresentados usando meios diários por tratamento e com apresentações gráficas.

[00181] A alteração percentual da Linha de base do EASI será apresentada juntamente com o relatório de prurido do sujeito, obtido no Diário do Paciente. Serão apresentados o tempo para a melhoria do prurido e a avaliação do sujeito sobre a alteração na AD da Linha de base até o Dia 85.

Resultados

[00182] A eficácia do BTX 1204 a 4% (p/p) será avaliada usando a escala de Avaliação Global do Investigador Validada para Dermatite Atópica (VIGA-ADTM; até agora - IGA), Área da Superfície Corporal (BSA) de AD, Sinais de AD (eritema, exsudação, escoriação, induração/papulação e liquenificação) e os Escores do Índice de Gravidade da Área de Eczema (EASI) concluídos pelo dermatologista responsável pelo tratamento juntamente com o Escore de Classificação Numérica de Coceira (I-NRS) e os piores Escores de coceira NRS (WI-NRS) relatados por sujeitos. Em locais selecionados, uma lesão alvo será identificada, fotografada e pontuada com os Sinais de AD.

[00183] O desfecho primário da eficácia do estudo será a proporção de sujeitos com sucesso na IGA definida como um escore de IGA de "Clara" (0) ou "Quase Clara" (1) com pelo menos uma melhoria de 2 graus em relação à Linha de base no Dia 85.

[00184] Os desfechos secundários do estudo serão: e A proporção de sujeitos com um escore EASI 75 no Dia 85, e A proporção de sujeitos com um escore EASI 50 no Dia 85, * A mudança da Linha de base no escore de Sinais de AD no Dia 85, + A proporção de sujeitos com uma IGA de Clara ou Quase clara no Dia 85, e A proporção de sujeitos com pelo menos uma melhoria de 2 graus no ISGA em relação à Linha de base no Dia 85, * A mudança da Linha de base na porcentagem de BSA afetada pela AD no Dia 85, * Otempo para alcançar o sucesso da IGA e e A alteração da Linha de base para o Dia 85 no I-NRS

[00185] Os desfechos exploratórios serão: e A alteração da Linha de base no escore de Sinais de AD no Dia 15, Dia 29 e Dia 57, e A alteração da Linha de base na porcentagem de BSA afetada pela AD no Dia 15, Dia 29 e Dia 57, * A proporção de sujeitos com sucesso no IGA definida como um escore na IGA de "Clara" (0) ou "Quase Clara" (1) com pelo menos uma melhoria de 2 graus em relação à Linha de base no Dia 15, Dia 29 e Dia 57, * A alteração percentual da Linha de base no escore EASI no Dia 85,

* Alterar da Linha de base nos relatórios de prurido do sujeito obtidos diariamente no Diário do Paciente. * Tempo para melhora do prurido (alteração de 2 4 no Pior Escore de Classificação Numérica de Coceira [WI-NRS, escore de O a 10]), * Avaliação do sujeito da alteração na AD desde a Linha de base até o Dia 85 (Resultado Relatado pelo Paciente [PRO]) e e A alteração da Linha de base para o Dia 29, e o Dia 57 e o Dia 85 no escore de Sinais de AD para a lesão alvo (apenas em locais selecionados). EXEMPLO 3

[00186] As concentrações residuais de canabidiol para uma faixa de composições foram medidas antes de identificar as composições mais adequadas para uso nos regimes de dosagem da presente invenção, como resumido na Tabela 5, abaixo. Tabela 5: Concentração de canabidiol (CBD) na pele após evaporação de solventes voláteis Formulação | Concentração | Componente(s) | Solvente(s) | Concentração inicial de CBD volátil(eis) residual(is) final de CBD % p/p % p/p % p/p após evapo- ração % p/p ed Ds e ss NC o o E re so rs | ss

LE EE E E Los e e | Tabela 6: Composições para uso em um ou mais dos estudos mencionados BTX 1204 BTX 1204 para Função Protótipo 4% | Estudo Clínico Fase CBD*º 1 BTX 2018.003 4% CBD*?» [eras a a Tredeicaivo) Hexametildissiloxano 94,5 87,0 Solvente volátil (HDS) [Dow Q7-9180 Fluido de Silicone 0,65 CST] Polipropileno Glicol- 1,5 Emoliente (PPG-15) Éter Estearílico — [Arlamol PS15E] Dow Corningê Goma 5,0 Modificador de Ps so Álcool — Isopropílico 3,0 Solvente e ss Estudo BTX.2018.003 é apresentado acima como Exemplo 2.

[00187] Inúmeras variações e modificações dos modos descritos anteriormente para realizar as várias modalidades desta invenção serão evidentes para os versados na técnica, com base nos ensinamentos anteriores relacionados à invenção divulgada, sem se afastar dos conceitos inventivos básicos.

As modalidades anteriores da invenção são meramente exemplares e não devem ser consideradas de forma alguma limitante e todas essas variações e modificações devem ser consideradas dentro do escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada pela descrição anterior.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES

1. Regime de tratamento para uso no tratamento ou na prevenção de dermatite e condições de pele inflamatórias, o referido regime caracterizado pelo fato de que compreende a administração de: a) entre50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

2. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia.

3. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição tópica fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração.

4. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

5. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a) a composição tópica compreende 4 % p/p de canabinoide; e/ou b) oregime fornece 180 mg de canabinoide por dia.

6. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canabinoide é distribuído em uma composição compreendendo: (i) um solvente volátil; e (ii) um solvente residual que é menos volátil que (i).

7. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é um siloxano não polimérico.

8. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é uma combinação de um siloxano não polimérico e um C2-Cs álcool.

9. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 85-95% p/p de siloxano e 1-10% p/p de C2-Cs álcool.

10. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o siloxano tem dois ou três átomos de silício por molécula.

11. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o siloxano é hexametildissiloxano.

12. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis, alcanos, éteres de qualquer destes e combinações dos mesmos.

13. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 1-10% p/p de solvente residual.

14. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: alquil polipropileno glicol, polietileno glicol éter, álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico, álcool 2-hexil decílico, iso- hexadecano.

15. Método para tratar ou prevenir dermatite e condições de pele inflamatórias, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de: a) entre50mg e 3.000 mg de uma composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

16. Uso de entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para o tratamento de dermatite e condições de pele inflamatórias, caracterizado pelo fato de que o canabinoide é dissolvido em composição líquida ou em gel.

17. Uso de entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para a fabricação de uma composição tópica de líquida ou em gel para o tratamento ou a prevenção de dermatite e condições de pele inflamatórias, caracterizado pelo fato de que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica são administrados e em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

18. Fabricação de uma composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou na prevenção de dermatite e condições de pele inflamatórias, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica são administrados e em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

19. Composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou na prevenção de dermatite e condições de pele inflamatórias, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica são administrados e em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

20. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia.

21. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração.

22. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que uma dose diária total entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide é aplicada à pele.

23. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que: a) a composição tópica compreende 2,5 % p/p ou 5% p/p de canabinoide; e/ou b) 37,5mg,75mg ou150 mg de canabinoide são distribuídos por dia.

24. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o canabinoide é distribuído em uma composição que compreende: (i) um solvente volátil; e (ii) um solvente residual que é menos volátil que (i).

25. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é um siloxano não polimérico.

26. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é uma combinação de um siloxano não polimérico e um C2-Cs álcool.

27. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 85-95% p/p de siloxano e 1-10% p/p de C2-Cs álcool.

28. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o siloxano tem dois ou três átomos de silício por molécula.

29. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o siloxano é hexametildissiloxano.

30. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis, alcanos, éteres de qualquer destes e combinações dos mesmos.

31. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 1- 10% p/p de solvente residual.

32. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: alquil polipropileno glicol, polietileno glicol éter, álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico, álcool 2-hexil decílico, iso-hexadecano.