BR112020008892A2 - películas de dissolução oral do tipo bolsa com concentração elevada de ingrediente ativo - Google Patents

películas de dissolução oral do tipo bolsa com concentração elevada de ingrediente ativo Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem para um ingrediente ativo, a ser dissolvida na cavidade oral, a qual compreende uma primeira camada de película e uma segunda camada de película que é arranjada sobre a primeira camada de película, em que a composição da primeira camada de película pode ser idêntica àquela da segunda, e compreende um polímero solúvel em água, em que as ditas primeira e segunda camadas de película são interconectadas por suas bordas sobrepostas de modo a formar pelo menos uma cavidade, e essa cavidade é preenchida com um ingrediente ativo. Nessa configuração, a forma de dosagem assume a forma de uma bolsa feita a partir de duas camadas de película solúveis em água de modo que as ditas camadas de película dissolvem quando a bolsa é colocada na boca. Essa configuração de bolsa torna possível ter um maior teor do ingrediente ativo do que as películas de OTF comparáveis, enquanto impede a tensão térmica no dito ingrediente ativo durante a produção da forma de dosagem. As propriedades vantajosas de formas de dosagem de película fina conhecidas são retidas de maneira substancial. A invenção também se refere a um método para a produção da forma de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PELÍCULAS DE DISSOLUÇÃO ORAL DO TIPO BOLSA COM CONCENTRAÇÃO ELEVADA DE INGREDIENTE ATIVO". Descrição
[001] A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem para um ingrediente ativo que tem uma cavidade em que o ingrediente ativo está presente, em que a forma de dosagem é solúvel em água de modo que é dissolvida rapidamente e libera o ingrediente ativo quando colocada na boca. O fato que o ingrediente ativo pode ser introduzido em uma cavidade na forma de dosagem significa que as limitações técnicas a respeito da inclusão de quantidades maiores do ingrediente ativo em formulações de películas finas típicas são contornadas e, portanto, quantidades maiores do ingrediente ativo também podem ser incluídas na forma de dosagem sem nenhum problema. A presente invenção também se refere aos métodos para a produção de formas de dosagem correspondentes.
[002] Os comprimidos orais ou sublingual são usados geralmente para administrar ingredientes ativos através da mucosa oral e para liberar o ingrediente ativo na cavidade oral. A reabsorção do ingrediente ativo através da mucosa oral oferece um número de vantagens em relação a outras formas de dosagem oral, por exemplo, o fato que o início da ação é rápido devido ao desvio da passagem gastrointestinal e o fato que a utilização do ingrediente ativo é elevada.
[003] Um outro problema com comprimidos ou cápsulas é que eles são normalmente engolidos, o que significa que o paciente tem que ingerir um líquido com o qual pode ingerir essa forma de dosagem. Às vezes, no entanto, pacientes mais velhos ou crianças têm dificuldade de engolir e, portanto, se recusam a ingerir comprimidos ou cápsulas ou então são relutantes na ingestão dos mesmos. Além disso, é possível que os comprimidos e as cápsulas sejam mantidos na boca por muito tempo e então cuspidos pelo paciente. Isto resulta frequentemente em uma complacência, o que é prejudicial ao progresso da cura ou ao sucesso da terapia.
[004] Uma forma alternativa de dosagem aos comprimidos orais e aos comprimidos sublinguais conhecidos é conhecida na forma de formas de dosagem de do tipo oblato de forma achatada, também conhecidas como pastilhas. Por exemplo, o documento de patente U.S.
5.529.782 descreve um produto de película rapidamente solúvel feito de material de polímero solúvel ou polissacarídeos complexos, que é usado principalmente para a administração de contraceptivos. O produto de película deve ter uma espessura de 3 a 4 mm e a sua solubilidade deve ser ajustável de modo que dissolva dentro de 5 a 60 segundos após a administração. O produto de película também pode estar na forma de um laminado que tenha cavidades espumadas a gás.
[005] O documento de patente EP 0 450 141 B1 descreve um material carreador para a administração de produtos farmacêuticos que dissolvem rapidamente com o contato com a saliva. Esse material carreador é um material carreador de esqueleto poroso desidratado, especialmente à base de proteínas e polissacarídeos. As cavidades criadas pela desidratação são usadas para a introdução de ingredientes ativos líquidos.
[006] No documento de patente WO 00/18365 é proposta uma película comestível que dissolva rapidamente, mas também pode aderir bem à mucosa oral a fim de liberar substâncias antimicrobianas e reduz o número de microrganismos indesejados na flora oral. As substâncias antimicrobianas são, por exemplo, óleos essenciais que são misturados de preferência como fase lipofílica com pululana como material de matriz na fase aquosa.
[007] O documento de patente WO 02/02085 descreve formas de dosagem de desintegração rápida para a liberação de ingredientes ativos na cavidade oral ou em outras aberturas corporais, em que a forma de dosagem tem uma matriz que contém pelo menos um polímero solúvel em água como substância básica e que é dotada de cavidades.
[008] As películas orais (sistemas OTF (= película fina oral)) que dissolvem rapidamente na cavidade oral devem ser formuladas de modo que a película preencha determinados requisitos físicos. Por exemplo, tais películas devem ter uma certa resistência mínima de modo que não se rompam quando seguradas pelo paciente. Um outro problema com as formulações de OTF é que as películas não podem ser produzidas em nenhuma espessura, uma vez que a propriedade essencial das películas é que elas dissolvem rapidamente na boca. No entanto, isto não é mais garantido no caso de películas relativamente grossas, uma vez que a entrada de água ou da saliva na área interna da película é mais difícil com uma espessura maior.
[009] Além disso, os sistemas de OTF são limitados não somente em termos de sua espessura, mas também em termos de seu tamanho máximo, uma vez que o usuário deve poder colocar a película na boca e sobre a língua sem nenhum problema; isto não deve mais ser possível com películas muito grandes. Devido a essas condições gerais, a quantidade de ingrediente ativo a ser aplicada é limitada a cerca de 20 mg para as formulações de OTF do tipo de película normal.
[010] Por um lado, este é um problema com ingredientes ativos que têm que ser aplicados em quantidades maiores mas, por outro lado, também é um problema com ingredientes amargos ou outros ingredientes ativos que são percebidos como tendo um gosto desagradável, uma vez que estes têm geralmente que ser formulados com quantidades significativas de agentes mascaradores do sabor. Mesmo neste caso, no entanto, a quantidade total do ingrediente ativo e de quaisquer agentes mascaradores do sabor adicionais em uma formulação de OTF é limitada a cerca de 20 mg.
[011] Contra esse quadro, há uma necessidade quanto a uma forma de dosagem de ingredientes ativos que ofereça as mesmas vantagens que as formulações de OTF conhecidas, isto é, em particular uma absorção rápida e liberação do ingrediente ativo na cavidade oral, mas que não seja sujeita a tais limitações severas em termos da quantidade possível de ingrediente ativo a ser administrada.
[012] Um outro problema com os sistemas de OTF conhecidos é que, a fim de produzir as películas, os ingredientes ativos têm que ser misturados com o material de matriz usado, para cuja finalidade um solvente pode ser usado ou então a misturação é realizada dentro do âmbito de um processo de extrusão. Quando o processamento é realizado com o auxílio de solventes, esse solvente deve ser removido do sistema durante o curso adicional do processo, para cuja finalidade o sistema é normalmente aquecido. Isto acarreta um problema para os ingredientes ativos que são instáveis a altas temperaturas, uma vez que os ingredientes ativos integrados no OTF se decompõem durante a evaporação do solvente. Alternativamente, o solvente também pode ser removido sob um ligeiro vácuo. No entanto, isto requer o equipamento apropriado e, de um ponto de vista técnico, só pode ser realizado com maior despesa, o que envolve desvantagens de custo.
[013] Em um processo de extrusão os ingredientes ativos também são expostos a uma temperatura mais alta, o que pode conduzir a uma decomposição parcial do ingrediente ativo.
[014] Contra esse quadro, também há uma necessidade quanto a uma forma de dosagem para um ingrediente ativo que possa ser produzido sem ter que expor o ingrediente ativo a altas temperaturas. O objetivo consiste em produzir formas de dosagem que também possam ser carregadas com ingredientes ativos lábeis a temperaturas.
[015] A presente invenção satisfaz essa necessidade.
[016] Para atingir o objetivo descrito acima, a presente invenção propõe, de acordo com a reivindicação 1, uma forma de dosagem para que um ingrediente ativo seja dissolvido na cavidade oral, a qual compreende uma primeira camada de película e uma segunda camada de película que é arranjada sobre a primeira camada de película, em que a composição da primeira camada de película pode ser idêntica àquela da segunda camada e compreende um polímero solúvel em água, e a primeira e a segunda camadas de película são interconectadas por suas bordas sobrepostas de modo a formar pelo menos uma cavidade, e a cavidade é preenchida com um ingrediente ativo.
[017] Por conseguinte, a forma de dosagem de acordo com a invenção compreende substancialmente uma bolsa ou saco, que é formada por duas camadas de película arranjadas uma sobre a outra e que é formada pela conexão das camadas de película na área da borda. Um ingrediente ativo pode então ser introduzido na cavidade da bolsa ou saco. Uma vez que as duas camadas de película compreendem polímeros solúveis em água similarmente às formulações de OTF normais, elas exibem propriedades similares de dissolução em comparação às formulações de OTF normais. Em comparação a estas, no entanto, as formas de dosagem de acordo com a invenção oferecem a vantagem que o ingrediente ativo pode ser introduzido somente depois que as películas tiverem secado, de modo que uma tensão térmica direta do ingrediente ativo, por exemplo, em consequência da secagem das películas, é evitada.
[018] Os termos "bolsa" e "saco" têm significados sinônimos no contexto da descrição a seguir.
[019] A expressão "duas camadas de película arranjadas uma sobre a outra" inclui ambas as modalidades em que duas camadas de película separadas são arranjadas uma sobre a outra, bem como as modalidades que são criadas mediante o posicionamento de duas camadas de película uma sobre a outra ao dobrar uma única película.
[020] Um exemplo de uma forma de dosagem de acordo com a invenção é mostrado na Figura 1, em que 1 denota a região da borda pela qual as duas camadas de película são interconectadas, ao passo que 2 mostra a cavidade preenchida com o ingrediente ativo.
[021] O fato que a forma de dosagem é formada como uma bolsa "solúvel em água" significa que quantidades muito maiores do ingrediente ativo e/ou de excipientes adicionais também podem ser introduzidos na cavidade. Uma vedação final da bolsa depois da inserção do ingrediente ativo pode ser realizada sobre apenas uma borda da forma de dosagem, para cuja finalidade apenas uma vedação tem que ser realizada na área da borda da forma de dosagem, de maneira tal que o ingrediente ativo situado no meio da forma de dosagem não tem que ser exposto a nenhuma tensão térmica direta.
[022] No contexto da presente invenção, um "polímero solúvel em água" refere-se aos polímeros solúveis em água e/ou intumescíveis em água que dissolvem rapidamente e se desintegram em ambientes úmidos e aquosos, tais como a cavidade oral, liberando desse modo um ingrediente ativo incorporado na forma de dosagem.
[023] A afirmação que a primeira e a segunda camadas de película são "interconectadas por suas bordas sobrepostas para formar pelo menos uma cavidade" deve ser compreendida como significando que a primeira e a segunda camadas de película ficam em contato uma com a outra na região de sua superfície (contanto que a cavidade não esteja preenchida), mas não são unidas uma à outra nesta região, de modo que as duas camadas de película possam ser separadas uma da outra nesta região mediante a introdução de um material (especialmente o ingrediente ativo) sem esforço. A afirmação também inclui modalidades sucessivas das camadas de película, embora neste caso somente uma borda sobreposta esteja presente, a qual, no entanto, não é conectada sobre toda a sua circunferência a fim de facilitar o preenchimento com um ingrediente ativo.
[024] A "cavidade" contém o ingrediente ativo, mas é substancialmente livre do polímero solúvel em água. Além disso, de preferência a cavidade não contém uma formulação contínua do ingrediente ativo, que fica em contato com toda a superfície da primeira e segunda camadas de película, mas contém o ingrediente ativo em uma forma na qual os espaços distintos de gás estão presentes entre as partículas individuais do ingrediente ativo.
[025] A conexão da primeira camada de película à segunda camada de película pode ser obtida por meio de colagem ou vedação. Quando da colagem, por exemplo, um adesivo apropriado pode ser introduzido na abertura entre a primeira e a segunda camadas de película, desse modo fixando a primeira camada de película à segunda camada de película. Para a vedação, a primeira camada de película e a segunda camada de película podem ser aquecidas e pressionadas uma contra a outra de modo que a primeira camada de película seja aderida à segunda camada de película na área de vedação.
[026] Um exemplo de um adesivo solúvel em água apropriado para conectar as camadas adesivas é Plastoid ES5SH (Eudragit E100 amolecido; os modificantes adicionados são o ácido láurico, o ácido adípico e o glicerol).
[027] Um outro adesivo solúvel em água apropriado é um adesivo à base de pelo menos um polímero solúvel em água e pelo menos um plastificante, em que o polímero solúvel em água é de preferência shellac, um copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinila, um copolímero de polivinil caprolactama/acetato de polivinila/polietileno glicol, hidróxi propil celulose hidróxi propil metil celulose e/ou polivinil pirrolidona. O glicerol, o polietileno glicol, especialmente o polietileno glicol 200, o sorbitol e/ou o citrato de tributila, são plastificantes apropriados para a combinação com o polímero solúvel em água. O plastificante preferido é selecionado de preferência dentre o glicerol, o polietileno glicol 200 e/ou o citrato de tributila.
[028] No que diz respeito à razão entre o polímero solúvel em água e o plastificante, o adesivo não é sujeito a nenhuma limitação relevante contanto que a razão seja ajustada de tal maneira que a mistura fique suficientemente pegajosa e trabalhável. Uma razão de misturação favorável pode ser uma razão entre o polímero solúvel em água e o plastificante de cerca de 85 a 50 a cerca de 15 a 50, de preferência de 85 a 65 a cerca de 15 a 35, com mais preferência de cerca de 80 a 60 a cerca de 20 a 40, ainda com mais preferência de cerca de 80 a 50 a cerca de 20 a 50, com maior preferência ainda de cerca de 82 a 68 a cerca de 18 a 32 e com a máxima preferência de cerca de 80 até 70 a cerca de 20 a 30.
[029] Já foi mencionado acima que a composição da primeira camada de película pode ser idêntica àquela da segunda camada de película. Uma vez que isto conduz a uma simplificação da produção da forma de dosagem de acordo com a invenção, dentro do âmbito da presente invenção é preferível que a composição da primeira camada de película e da segunda camada de película seja idêntica.
[030] Por outro lado, em determinados casos pode ser útil se a primeira camada de película e a segunda camada de película forem baseadas em composições diferentes. Por exemplo, pode ser desejável formar uma das camadas de película como uma camada mucoadesiva, ao passo que a segunda camada seja solúvel de maneira relativamente rápida em um ambiente aquoso, liberando desse modo o ingrediente ativo. Em uma outra modalidade, pode ser expediente se a primeira camada de película for uma camada de película mucoadesiva e a segunda camada de película se dissolver mais lentamente na cavidade oral do que a primeira camada de película.
[031] No que diz respeito à forma do ingrediente ativo, a presente invenção não é sujeita a nenhuma limitação significativa. Desse modo, o ingrediente ativo pode estar na forma líquida ou sólida, em que as formas em pó, granular, micro ou nanoparticulada ou micro ou nanoencapsulada são especialmente expedientes como formas sólidas. Se o ingrediente ativo estiver na forma líquida, ele está principalmente em solução ou suspensão aquosa, no entanto, uma vez que isso prejudica a integridade das camadas circunvizinhas da película. Se o ingrediente ativo estiver na forma líquida, esta forma até a maior extensão possível não deve afetar as camadas de película adjacentes. Os ingredientes ativos na forma sólida são os preferidos, e para as formulações sólidas aqueles baseados em materiais base lipofílicos, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou disperso, devem ser excluídos onde possível. Por conseguinte, em uma modalidade preferida o ingrediente ativo não está presente na forma de uma formulação lipofílica ou oleosa ou cerúlea.
[032] O termo "micro particulado" é compreendido no contexto da presente invenção como significando um material em que 90% em peso e de preferência 95% em peso das partículas têm um tamanho de partícula na faixa de menos de 1 mm a 1 um. O termo "nanoparticulado" é compreendido no contexto da presente invenção como significando um material em que 90% em peso e de preferência 95% em peso das partículas têm um tamanho de partícula na faixa de menos de 1 um.
[033] Nos termos "micro ou nanoencapsulado”", a afirmação acima refere-se a partículas encapsuladas.
[034] Tal como indicado acima, a vantagem principal da forma de dosagem de acordo com a invenção é que ela também permite a inclusão de enchimentos contendo ingredientes ativos relativamente grandes. Por exemplo, é preferível que a forma de dosagem tenha uma quantidade de enchimento contendo ingrediente ativo que seja maior do que cerca de 20 mg, e especialmente mais de cerca de 30 mg.
[035] Um limite superior apropriado para o teor de enchimento contendo ingrediente ativo pode ser especificado como uma quantidade de 1.000 mg. Um limite superior de 500 mg é o preferido, 200 mg é mais preferido, e 100 mg é ainda mais preferido.
[036] Em uma modalidade com películas termoformadas ou bolsas grandes, a quantidade de enchimento de ingrediente ativo também pode ser ainda maior. As quantidades são então dependentes não somente do tamanho da bolsa, mas também da profundidade da cavidade produzida pela termoformação.
[037] Uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 200 mg pode ser especificada como uma faixa especialmente favorável para o enchimento contendo ingrediente ativo.
[038] O tamanho da forma de dosagem de acordo com a invenção é dimensionado de modo expediente para receber uma quantidade apropriada de enchimento contendo ingrediente ativo. Como uma diretriz tosca, uma área de superfície na faixa de cerca de 1 a cerca de cm?, e de preferência de cerca de 1,5 a cerca de 6 cm?, pode ser especificada. Se a forma de dosagem estiver, por exemplo, na forma de uma bolsa retangular, estas dimensões podem ser de cerca de 2 x 2,5 cm ou cerca de 1 x 1,5 cm.
[039] A forma de dosagem de acordo com a invenção é geralmente de desenho fino e liso ou ligeiramente curvado, por exemplo, na forma de bolsas, sacos, sachês, pacotes ou chumaços. Essas bolsas, sacos, sachês, pacotes ou chumaços podem ter várias formas geométricas, por exemplo, circular, elíptica, oblonga ou poligonal, tal como em especial retangular ou quadrada.
[040] A espessura das camadas da película é de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 2 mm, especialmente de preferência na faixa de cerca de 0,02 a cerca de 0,5 mm.
[041] Com respeito ao polímero solúvel em água, a presente invenção não é sujeita a nenhuma limitação relevante, contanto que o polímero solúvel em água seja um material farmaceuticamente aceitável. Os polímeros solúveis em água apropriados são, por exemplo, o amido e derivados de amido, dextrana; derivados de celulose, tais como a carbóxi metil celulose, a hidróxi propil celulose, a hidróxi etil celulose, a hidróxi propil metil celulose, a hidróxi propil etil celulose, a carbóxi meti! celulose sódica, a etil ou propil celulose; o ácido poliacrílico, poliacrilatos, polivinil pirrolidonas, o álcool polivinílico, polímeros de óxido de polietileno, poliacrilamidas, o polietileno glicol, gelatina, colágeno, alginatos, pectinas, a pululana, o tragacanto, a quitosana, o ácido algínico, a arabinogalactana, a galactomanana, ágar, agarose, carragenina e gomas naturais. São especialmente preferidos no contexto da presente invenção os polímeros solúveis em água selecionados do grupo que compreende o álcool polivinílico, o polietileno glicol, o óxido de polietileno, os derivados de celulose, a pululana, gelatina e ágar. É mais preferido no contexto da presente invenção o álcool polivinílico como um polímero solúvel em água.
[042] A proporção do polímero solúvel em água na primeira e na segunda camadas de película é normalmente de cerca de 85 a cerca de 100% em peso, especialmente de cerca de 90 a cerca de 99,9% em peso e com mais preferência de cerca de 95 a cerca de 99,5% em peso. Uma vez que a película de polímero não tem que conter qualquer ingrediente ativo, ao contrário dos sistemas de OTF convencionais, a proporção do polímero solúvel em água pode ser muito elevada. Por outro lado, dependendo do resultado pretendido da aplicação, aditivos tais como agentes mascaradores do sabor ou a parte do ingrediente ativo podem ser incorporados na primeira camada de película e/ou na segunda camada de película. Neste caso, a proporção do polímero solúvel em água na primeira camada de película e na segunda camada de película pode ser menor do que aquela indicada acima, mas ainda deve ficar na faixa de cerca de 15 a cerca de 75% em peso e de preferência de cerca de 50 a cerca de 70% em peso.
[043] O ingrediente ativo pode ser, em princípio, qualquer ingrediente ativo apropriado para a administração oral, em que os ingredientes ativos farmacêuticos são os preferidos. Os ingredientes ativos farmacêuticos que são apropriados para aplicações orais no contexto da presente invenção são, por exemplo, agentes antialérgicos, agentes antiarrítmica, antibióticos, agentes antidiabéticos, agentes anti- epilepsia, anti-histamínicos, antitússicos, agentes cardiotônicos, diurético, agentes anti-hipertensivos, anestésicos, bloqueadores do músculo do nervo e hormônios sexuais, tais como vasopressores. Os exemplos específicos são acetaminofeno, adrenalina, alprazolam, amlodipina, — anastrozol, — apomorfina, —aripiprazol, atorvastatina, baclofeno, benzocaína, benzocaína/mentol, benzidamina, buprenorfina, buprenorfina/naloxone, — buprenorfina/naloxone/cetirizina, —cetirizina, clorfeniramina, clomipramina, dexametasona, dextrometorfan, dextrometorfan/fenilefrina, diclofenac, difenidramina, difenidramina/fenilefrina, donepezil dronabinol, epinefrina, escitalopram, famotidina, fentanil, glimepirida, peptídeos GLP-1, granisetron, insulina, nanopartículas de insulins, nanopartículas de insulina/GLP-1, cetoprofeno, cetotifeno, cafeína, levocetirizine, loperamida, loratadina, meclizina, = metilfenidato, “midazolam, — mirodenafil, — montelucast, multimeric-001, —naloxona, nicotina, nitroglicerinay olanzapina, olopatadina, ondansetron, oxibutininay pectinay pectina/mentol, pectina/ácido ascórbico, PediaSUNAT (artesunato e amodiaquina), piroxicam, fenilefrina, prednisolona, pseudoefedrina, risperidona, rivastigmina, rizatriptan, selegilina, glicosídeos senna, citrato de sildenafil, simeticona, sumatriptan, tadalafil, testosterona, triamcinolona acetonida, triptano, tropicamida, voglibose, zolmitriptano, zolpidem, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Como ingredientes ativos não farmacêuticos, a forma de dosagem de acordo com a invenção pode conter, por exemplo, ingredientes ativos para a higiene oral, tal como o mentol. O ingrediente farmaceuticamente ativo também pode ser uma mistura de ingredientes ativos diferentes.
[044] A forma de dosagem de acordo com a invenção pode conter, além do polímero solúvel em água já mencionado como um componente da primeira e segunda camadas de película e um ingrediente ativo que fica localizado na cavidade entre a primeira e a segunda camadas de película, outros ingredientes, especialmente adjuvante, que são selecionados do grupo que compreende corantes, substâncias aromáticas, especialmente flavorizantes e/ou substâncias odorosas, adoçantes, “agentes “mascaradores do saboryi tensoativos, intensificadores, reguladores do pH, conservantes e/ou antioxidantes. Os adjuvantes acima mencionados podem ser um componente de uma ou ambas as camadas de película e/ou podem ser introduzidos junto com o ingrediente ativo na cavidade entre as duas camadas de película.
[045] A adição de flavorizantes, substâncias odorosas e substâncias aromáticas, individualmente ou em combinação, é especialmente vantajosa.
[046] Um agente mascarador do sabor é uma resina de troca de íons.
[047] As resinas de troca de íons que são preferidas para o uso na forma de dosagem de acordo com a invenção são insolúveis em água e consistem em uma matriz orgânica ou inorgânica farmacologicamente inerte que contém grupos funcionais covalentemente ligados que são iônicos ou podem ser ionizados sob condições apropriadas do valor do pH. A matriz orgânica pode ser sintética (por exemplo, polímeros ou copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, estireno sulfonado, divinil benzeno sulfonado) ou parcialmente sintética (por exemplo,
celulose e dextranas modificadas). A matriz também pode ser inorgânica, por exemplo, gel de sílica, modificada pela adição de grupos iônicos.
[048] Os grupos de íons covalentemente ligados podem ser fortemente ácidos (por exemplo, ácido sulfônico), fracamente ácidos (por exemplo, ácido carboxílico), fortemente básicos (por exemplo, amônio quaternário), fracamente básicos (por exemplo, amina primária) ou uma combinação de grupos ácidos e básicos. De modo geral, os tipos de trocadores de íons que são apropriados para o uso na cromatografia de troca de íons e para aplicações tais como a deionização da água são apropriados para o uso nas formas de dosagem de acordo com a invenção.
[049] A resina de troca de íons é de preferência uma resina à base de poliestireno reticulado. O poliestireno é reticulado com um agente de reticulação selecionado de compostos difuncionais com capacidade de reticular poliestirenos. O agente de reticulação é de preferência um composto de divinil ou polivinil. O mais preferido é o agente de reticulação de divinil benzeno.
[050] De modo geral, o poliestireno é reticulado de modo expediente até uma extensão de cerca de 3 a cerca de 20%, de preferência de cerca de 4 a cerca de 16%, com mais preferência de cerca de 6 a cerca de 10%, e ainda com maior preferência de cerca de 8% em peso, com base no poliestireno total. O poliestireno é reticulado com o agente de reticulação por meios conhecidos.
[051] As resinas de troca de íons especialmente apropriadas como agentes mascaradores do sabor dentro do âmbito da presente invenção têm capacidades de troca abaixo de cerca de 6 miliequivalentes por grama (megq/g) e de preferência abaixo de cerca de 5,5 meq/g.
[052] O tamanho das partículas de resina de troca de íons deve cair de preferência dentro da faixa de cerca de 20 a cerca de 200 micrômetros. Os tamanhos de partícula bem abaixo do limite inferior são difíceis de manipular nas etapas de processamento estrangeiras. Os tamanhos de partícula acima do limite superior, por exemplo, de resinas de troca de íons comercialmente disponíveis de formato esférico e diâmetros de até cerca de 1.000 micrômetros, são granulosos em formas de dosagem líquida e têm uma tendência mais forte de se romper quando expostos aos ciclos de hidratação a seco.
[053] As resinas representativas úteis na presente invenção compreendem AMBERLITE IRP-69 (disponível junto à Dow Chemical) e Dow XYS-40010. 00 (disponível junto à Dow Chemical). Ambas são polímeros de poliestireno sulfonado, reticulados com divinil benzeno a 8%, com uma capacidade de troca de íons de cerca de 4,5 a 5,5 meg/g de resina seca (H + forma). A sua diferença principal é a sua forma física. AMBERLITE IRP-69 compreende partículas de formato irregular com uma faixa de tamanho de 47 a 149 micrômetros, produzida mediante a trituração de esferas de área grande superiores de AMBERLITE IRP-120. O produto Dow XYS 40010. 00 compreende partículas esféricas com uma faixa de tamanho de 45 a 150 micrômetros. Uma outra resina de troca útil, Dow XYS-40013.00, é um poliestireno que consiste em polímero reticulado com divinil benzeno a 8% e funcionalizado com um grupo amônio quaternário. A sua capacidade de troca fica normalmente na faixa de cerca de 3 a 4 meq/g de resina seca. Uma outra resina apropriada é AMBERLITE IRP-64.
[054] Um agente mascarador do sabor pode estar presente como um componente da primeira e/ou segunda camada de película, mas também pode ser introduzido na cavidade da forma de dosagem de acordo com a invenção, tal como mostrado acima. Se o agente mascarador do sabor for uma resina da troca de íons, deve ser observado que ele só é eficaz se o ingrediente ativo for dissolvido na presença da resina da troca de íons. Portanto, não é possível obter, por exemplo, um efeito mascarador do sabor com formulações nas quais uma resina de troca de íons é formulada como um componente da primeira ou segunda camada de película, ao passo que o ingrediente ativo é introduzido na cavidade da forma de dosagem de acordo com a invenção. As resinas de troca de íons como agentes mascaradores do sabor devem, portanto, ser formuladas no mesmo componente da forma de dosagem de acordo com a invenção que o ingrediente ativo, e o ingrediente ativo é ligado à resina de troca de íons de modo expediente por uma ligação iônica.
[055] Se a forma de dosagem de acordo com a invenção contiver um agente mascarador do sabor, este pode ser incorporado a uma ou mais das camadas de película ou, no caso de uma estrutura de película de múltiplas camadas, em um ou mais camadas externas da película. Isto permite, por exemplo, uma liberação precoce do agente mascarador do sabor de uma camada externa do polímero em comparação à liberação do ingrediente ativo, de modo que os receptores de sabor, por exemplo, para ingredientes ativos de sabor amargo dentro da forma de dosagem de acordo com a invenção, já possam ser bloqueados antes que o ingrediente ativo seja liberado.
[056] Além disso, a primeira e/ou segunda camada de película pode conter pelo menos um pigmento ou o agente absorvedor de radiação UV que protege um ingrediente ativo sensível à luz introduzido na cavidade da forma de dosagem contra a luz UV. Além disso, é expediente se a primeira e/ou a segunda camada de película contiver um ou mais corantes, flavorizantes ou adoçantes.
[057] Além dos adjuvantes já mencionados acima, a primeira camada de película e/ou a segunda camada de película também pode conter outros componentes para otimizar a sua flexibilidade, ou outras propriedades físicas, tais como pelo menos um plastificante e/ou um umectante. Os plastificantes e/ou umectantes preferidos no contexto da presente invenção são selecionados, por exemplo, do grupo que compreende o glicerol, o propileno glicol, o polietileno glicol e os ésteres de ácido cítrico.
[058] Além disso, a primeira camada de película e/ou a segunda camada de película podem ser incorporadas como uma espuma, isto é, elas podem conter um gás introduzido, tal como o ar, o nitrogênio ou o CO;>, ou um outro gás.
[059] Tal como indicado acima, a primeira camada de película e a segunda camada de película podem ser formadas com uma ou mais camadas na forma de dosagem de acordo com a invenção, e também é possível que a primeira camada de película e/ou a segunda camada de película seja construída de várias camadas da mesma composição, por exemplo, ao produzir a primeira camada de película ou a segunda camada de película mediante a aplicação da composição nas camadas uma acima da outra. Por outro lado, as camadas podem diferir em sua composição, por exemplo, mediante a introdução de um pigmento ou um agente absorvedor de radiação UV em uma camada da primeira camada ou da segunda camada, ou mediante a sobreposição ou a subposição de uma composição sem pigmentos ou agente absorvedor de radiação UV.
[060] Em uma construção de múltiplas camadas, uma ou mais das camadas podem ser incorporadas como uma espuma, isto é, elas podem conter um gás introduzido, tal como o ar, o nitrogênio ou o CO», ou um outro gás.
[061] Além disso, a forma de dosagem de acordo com a invenção também pode ser projetada de maneira tal que tenha duas cavidades espacialmente separadas. Desse modo, por exemplo, a primeira camada de película pode ser conectada à segunda camada de película por uma vedação adicional na região de sua superfície. Desta maneira, duas ou mais cavidades que têm o mesmo enchimento ou enchimentos diferentes podem ser formadas entre as camadas de película.
[062] Isto é especialmente vantajoso quando uma base que não é estável sob armazenagem dessa maneira, mas é compatível com a mucosa, está usada como ingrediente ativo, ao passo que o sal do ingrediente ativo tem uma maior estabilidade sob armazenagem, mas não é compatível com a mucosa. Neste caso, é possível introduzir o sal do ingrediente ativo em uma primeira cavidade da forma de dosagem de acordo com a invenção e introduzir uma base auxiliar em uma segunda cavidade da forma de dosagem de acordo com a invenção, em que, com a introdução da forma de dosagem na cavidade oral, a base auxiliar e o sal do ingrediente ativo são liberados de modo que a base do ingrediente ativo, que não é estável sob armazenagem mas é compatível com a mucosa, possa ser formada. Uma conexão da primeira e da segunda camadas de película na região de sua superfície também pode ser feita por uma emenda da cobertura que é separada ao massagear a forma de dosagem antes do uso e permita desse modo que o enchimento da primeira cavidade seja misturado com o enchimento da segunda cavidade.
[063] Além disso, a fim de aumentar o volume entre as duas camadas de película da forma de dosagem de acordo com a invenção, é possível que a primeira camada de película e/ou a segunda camada de película tenha um formato não planar. Para esta finalidade, a primeira camada de película ou a segunda camada de película pode ser de preferência termoformada para obter mais volume de enchimento com a mesma área base.
[064] Além disso, é possível que a forma de dosagem de acordo com a invenção contenha não somente o ingrediente ativo introduzido na cavidade, mas também o ingrediente ativo introduzido na camada de película. Finalmente, é possível que o ingrediente ativo introduzido na cavidade seja introduzido em várias modificações, por exemplo, uma parte possível em uma forma de liberação direta, ao passo que uma outra parte é introduzida na forma granulada ou em uma forma de liberação retardada, a fim de produzir uma cinética mista da liberação do ingrediente ativo.
[065] A forma de dosagem de acordo com a invenção é especialmente apropriada para a administração oral de ingredientes ativos, incluindo a administração oral, gengival ou sublingual, ou a administração ao palato.
[066] Finalmente, um outro aspecto da presente invenção refere- se a um método para a produção de uma forma de dosagem do tipo descrito acima, em que o método compreende as etapas a seguir:
[067] a) o posicionamento de uma primeira e uma segunda camadas de película uma sobre a outra,
[068] b) a fixação da primeira camada de película à segunda camada de película de tal maneira que pelo menos uma bolsa é formada entre a primeira camada de película e a segunda camada de película,
[069] c) se necessário, o corte das camadas duplas de película obtidas em b) para obter bolsas individuais,
[070] d) o preenchimento de pelo menos uma bolsa com um ingrediente ativo, e
[071] e) o fechamento da(s) bolsa(s).
[072] A fixação na etapa b) e/ou o fechamento da bolsa (na etapa e)) é/são obtidos de preferência por meio de colagem ou vedação dentro do âmbito deste método.
[073] O posicionamento de uma primeira camada de película e uma segunda camada de película uma sobre a outra na etapa a) pode ser feito ao posicionar duas películas individuais uma sobre a outra ou ao dobrar uma película em sua metade de modo que duas camadas de película arranjadas uma sobre a outra que são conectadas em uma borda são formadas.
[074] A seguir, a presente invenção será ilustrada de maneira mais próxima por meio de alguns exemplos, que, no entanto, não devem ser interpretados como definitivos para o âmbito de proteção do pedido de patente. Exemplo 1
[075] As películas de polímero com as composições fornecidas na tabela 1 foram formuladas e providas com um enchimento, tal como mostrado na Tabela 1. Para esta finalidade, as várias películas de polímero foram primeiramente revestidas com as soluções dos ingredientes listados com a ajuda de uma caixa de revestimento, as quais foram secadas em uma película. Em seguida, os pedaços de película correspondentes foram perfurados, e uma camada dupla com as dimensões fornecidas na Tabela 1 foi criada por meio de dobradura. A camada dupla produzida desse modo foi então vedada a quente em conjunto em duas das bordas da película para criar uma bolsa. O enchimento foi então inserido, e a bolsa resultante também foi vedada a quente na borda aberta. Tabela 1 Película de potímero 1 Álcool! polivinílico beo% ——— beo% 6,9 % Peso por unidade de área Película de polímero 2 IComo película de — /Como película de — Como película de polímero 1 polímero 1 polímero 1 Amberiite IPR-64 2 RR Flavorizante fa | Jadoçante a | Mig too% Laetose kg Quantidade de enchimento amanho da bolsa boxasmm — bo x 25 mm 120 x 25 mm
[076] No exemplo C, migliol foi formulado como um ingrediente ativo modelo líquido com a lactose como um aglutinante. Isto facilita a vedação para formar uma bolsa completamente fechada, uma vez que o aglutinante impede que o material líquido penetre na região da vedação. O aglutinante pode desse modo impedir que o material líquido enfraqueça a vedação.
Exemplo 2
[077] As formas de dosagem a seguir que contêm dextrometorfano foram produzidas da mesma maneira que aquela descrita no Exemplo
1. As composições dessas formas de dosagem são mostradas na Tabela 2 a seguir. Tabela 2 E TR e para TD gg Adoçante 2% 3% 3% Peso por unidade de área 45 gm” 45 gm” 45 gm” Película de polímero 2 Como película Como película Como película de de polímero 1 de polímero 1 polímero 1 Dextrometorfan/ 96% 296% 96% Amberlite 64 1:1 Adoçante 3% 3% 3% Quantidade de enchimento 52 mg | 52 mg | 52 mg Tamanho da bolsa 20 x 25 mm 20 x 25 mm 20 x 25 mm

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem para que um ingrediente ativo seja dissolvido na cavidade oral, caracterizada pelo fato de que compreende uma primeira camada de película e uma segunda camada de película que é arranjada sobre a primeira camada de película, em que a composição da primeira camada de película pode ser idêntica àquela da segunda camada de película e compreende um polímero solúvel em água, e a primeira e a segunda camadas de película são interconectadas por suas bordas sobrepostas para formar pelo menos uma cavidade, e a cavidade é preenchida com um ingrediente ativo.
2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira e a segunda camadas de película são coladas ou vedada uma à outra por suas bordas sobrepostas.
3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, caracterizada pelo fato de que as composições da primeira e da segunda camadas de película são idênticas.
4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, caracterizada pelo fato de que a primeira camada de película é formada como uma camada de película mucoadesiva e a segunda camada de película dissolve mais lentamente na cavidade oral do que a primeira camada de película.
5. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo está presente na forma de um líquido, um pó, granular, micro ou a nanoparticulado, ou a micro ou nanoencapsulado na cavidade da forma de dosagem.
6. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem contém um enchimento contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de 50 a 1.000 mg.
7. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água na primeira e na segunda camadas de película é selecionado do grupo que compreende o álcool polivinílico, o polietileno glicol, óxido de polietileno, celuloses, pululana, gelatina e ágar.
8. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um adjuvante selecionado do grupo que compreende corantes, flavorizante, adoçantes, agentes mascaradores do sabor, tensoativos, reforçadores, reguladores do pH, conservantes e/ou antioxidantes, como um componente de uma ou ambas as camadas de película ou da cavidade.
9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que contém um agente mascarador do sabor como parte da primeira e/ou segunda camada de película.
10. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a primeira e/ou a segunda camada de película contém pelo menos um pigmento e/ou um agente absorvedor de radiação UV.
11. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a primeira e/ou a segunda camada de película é formada com uma ou mais camadas.
12. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a primeira e/ou a segunda camada de película contém pelo menos um plastificante elou um umectante, de preferência selecionado do grupo que compreende o glicerol, o propileno glicol, o polietileno glicol e o éster de ácido cítrico.
13. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a primeira e/ou a segunda camada de película é interconectada na região de sua superfície por meio de uma vedação adicional, de modo que pelo menos duas cavidades são formadas entre as camadas de película, e em que as cavidades têm enchimentos idênticos ou diferentes.
14. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a primeira e/ou a segunda camada de película tem um formato não planar e está de preferência na forma de uma película de estampagem profunda.
15. Método para a produção de uma forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas a seguir: a) o posicionamento de uma primeira e uma segunda camadas de película uma sobre a outra, b) a fixação da primeira camada de película à segunda camada de película de maneira tal que pelo menos uma bolsa é formada entre a primeira camada de película e a segunda camada de película, c) se necessário, o corte das camadas duplas de película obtidas em b) para obter bolsas individuais, d) o preenchimento de pelo menos uma bolsa com um ingrediente ativo, e e) o fechamento da(s) bolsa(s).
16. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a fixação na etapa b) e/ou o fechamento da(s) bolsa(s) na etapa e) é/são obtidos por meio de colagem ou vedação.
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