BR112020000072A2

BR112020000072A2 - controle de pragas resistentes

Info

Publication number: BR112020000072A2
Application number: BR112020000072-8A
Authority: BR
Inventors: Robert Klupacs; Peter May
Original assignee: Bio-Gene Technology Limited
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2020-07-07
Also published as: JP2023159159A; US11259522B2; CA3068736A1; JP2020526587A; AU2021232738B2; AU2021232738A1; CN111050555A; AU2024200229A1; US20200323202A1; EP3648601A4; US11712039B2; EP3648601A1; US20230292751A1; US20210051951A1; NZ760403A; AU2018295576A1; WO2019006516A1; AU2018295576B2

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para controlar pragas resistentes a pesticidas compreendendo a exposição das pragas resistentes a pesticidas a uma quantidade controladora de pragas de um composto de tricetona.

Description

CONTROLE DE PRAGAS RESISTENTES Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a métodos de controle de pragas resistentes a pesticidas compreendendo a exposição das pragas resistentes a pesticidas a uma quantidade de controle de pragas de um composto de tricetona de fórmula (I). Antecedentes da Invenção

[002] A resistência a pesticidas é um problema agrícola significativo e a incidência de resistência a pesticidas vêm aumentando. Na década de 1940, os agricultores nos EUA perderam cerca de 7% das colheitas devido a pragas, que aumentou para 13% nas décadas de 1980 e 1990, apesar de haver mais pesticidas disponíveis. Estima-se que até 1000 espécies de pragas tenham desenvolvido resistência a um ou mais pesticidas desde 1945.

[003] Um exemplo são os protetores de grãos. Protetores de grãos são pesticidas aplicados aos grãos que devem ser armazenados para evitar danos causados por espécies de pragas, como o gorgulho dos cereais (Rhyzopertha dominica (F.)), o gorgulho do arroz (Sitophilus oryzae (L.)), o besouro da farinha vermelha (Tribolium castaneum (Herbst)), o caruncho-de-suriname (Oryzaephilus suranamensis (L.)) e o besouro de grãos chatos (Cryptolestes ferrugineus (Stephens)). Os protetores de grãos têm sido utilizados há várias décadas e a resistência é agora um problema. (Daglish, 2008, J Stored Products Research, 44:71-76). Por exemplo, em muitos estados da Austrália, o gorgulho dos cereais não pode ser controlado com nenhum organofosfato ou piretroide sintético e a resistência ao regulador de crescimento de insetos metopreno está se tornando comum (Daglish, et al. 2013, J Stored Products Research, 54:71-76). A resistência aos organofosfatos também é comum no caruncho-de-suriname.

[004] A resistência a pesticidas também pode ocorrer em pragas que infestam animais úteis na agricultura, como gado. Por exemplo, carrapatos são pragas graves em bovinos em áreas tropicais e subtropicais do mundo. As infestações causam grandes perdas de produção devido à perda de peso, produção de leite reduzida e danos à pelo do animal. O carrapato do gado também pode transmitir organismos da febre do carrapato, como Babesia e Anaplasma, que pode causar alta morbidade entre animais suscetíveis.

[005] O controle de carrapatos geralmente é feito usando um sistema integrado de controle de pragas, em que ocorre o tratamento com mais de um pesticida. No entanto, para reduzir o desenvolvimento de resistência, são necessárias mais opções de pesticidas, particularmente aqueles com mecanismos de ação variados.

[006] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na descoberta de que a flavesona, um ativador de canais de potássio, é eficaz no controle de pragas resistentes a pesticidas, particularmente pragas de importância agrícola que desenvolveram resistência a pesticidas comumente usados, como pragas de grãos armazenados e carrapatos e moscas de gado. Sumário da Invenção

[007] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método para controle de pragas resistentes a pesticidas compreendendo exposição das pragas resistentes a pesticidas a um composto de fórmula (I) (I) em que R1 é selecionado a partir de –C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e - OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, - NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 dihaloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 trihaloalquila, - OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, - C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila; ou um tautômero do mesmo.

[008] Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção por pragas em um animal de gado ou animal de companhia, compreendendo a aplicação ao animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) (I) em que R1 é selecionado a partir de –C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e -

OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -(C=N-R9)R7, -NO, -NO2, - NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 dihaloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 trihaloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila; ou um tautômero do mesmo; em que a infestação de pragas é causada por uma população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas.

[009] Em ainda outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para controlar uma população de pragas que compreende a aplicação de um composto de fórmula (I)

(I) em que R1 é selecionado a partir de -C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e -OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, - NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 dihaloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 trihaloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila; ou um tautômero do mesmo; a um ambiente infestado ou potencialmente infestado pela população de pragas; em que a população de pragas compreende pragas resistentes a pesticidas.

[010] Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para proteger a parte da planta armazenada em relação à infestação de pragas, compreendendo o contato da parte da planta com um composto de fórmula (I) (I) em que R1 é selecionado a partir de –C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e - OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, - NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 dihaloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 trihaloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila; ou um tautômero do mesmo; em que a infestação de pragas é causada por uma população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas. Descrição detalhada da invenção

[011] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados na presente invenção têm o mesmo significado que é comumente entendido pelos versados na técnica à qual a invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, métodos e materiais preferidos são descritos. Para os fins da presente invenção, os seguintes termos são definidos abaixo.

[012] Os artigos "um" e "uma" são usados na presente invenção para se referir a um ou mais de um (isto é, pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[013] Como usado na presente invenção, o termo "cerca de" refere-se a uma quantidade, nível, valor, dimensão, tamanho ou quantidade que varia em até 30%, 25%, 20%, 15% ou 10% a uma quantidade de referência, nível, valor, dimensão, tamanho ou montante.

[014] Exceto quando o contexto exigir de outra forma, devido à linguagem expressa ou implicação necessária, a palavra "compreender" ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo" é usada em um sentido inclusivo, ou seja, para especificar a presença dos recursos declarados, mas não impedir a presença ou adição de outras características em várias modalidades da invenção.

[015] Deve ser entendido que, se qualquer publicação do estado da técnica for referida neste documento, tal referência não constitui uma admissão de que a publicação faz parte do conhecimento geral comum no estado da técnica, na Austrália ou em qualquer outro país.

[016] O termo "combinação", conforme utilizado na presente invenção, refere-se ao composto de fórmula (I) e pelo menos a um segundo pesticida, que é usado simultaneamente em uma única composição ou composições separadas ou sequencialmente em composições separadas, de modo que a atividade biológica de cada um dos os compostos no inseto se sobrepõem ou ocorrem ao mesmo tempo.

[017] O termo "controle", conforme usado neste documento, refere-se à prevenção de infestações por pragas, repelindo pragas de um ambiente, combatendo, erradicando ou destruindo pragas, incluindo o aumento da mortalidade das pragas ou inibição do crescimento e/ou desenvolvimento das pragas ou interrupção da reprodução de pragas.

[018] Como utilizado na presente invenção, o termo "ambiente" refere-se a um ambiente no qual o composto de fórmula (I) pode ser aplicado para garantir que a praga resistente a pesticidas seja exposta ao composto ou a um ambiente, no qual o composto de fórmula (I) pode ser aplicado, porque é um ambiente em potencial para infestação por uma praga resistente a pesticidas. O ambiente pode ser um ambiente agrícola, um ambiente doméstico, um ambiente industrial ou outro ambiente que hospeda ou que hospeda potencialmente as pragas resistentes. O ambiente agrícola inclui ambientes para o cultivo de culturas, árvores ou outras plantas de importância comercial que possam ser suscetíveis a uma infestação de pragas resistentes a pesticidas. O ambiente agrícola inclui não apenas a planta em si, mas também o solo e a área ao redor das plantas à medida que crescem, e áreas onde plantas ou partes de plantas, por exemplo, sementes, grãos, folhas, raízes ou frutos, podem ser armazenadas. O ambiente agrícola também pode ser um ambiente em que um animal comercialmente importante é mantido, por exemplo, um cercado, um celeiro, currais ou galpões de ordenha. Um ambiente doméstico inclui ambientes habitados por seres humanos ou animais, tais como animais de companhia e pode incluir um ambiente interno, tais como tapetes, cortinas, armários, roupas de cama, camas ou cobertores de animais ou o ar dentro de uma casa. Um ambiente doméstico também pode incluir um ambiente externo, tal como um jardim doméstico ou um abrigo de animais, tal como um galinheiro ou um canil. Um ambiente industrial inclui ambientes usados para fins industriais, tais como produção, armazenamento ou venda ou produtos. Os ambientes industriais incluem armazéns, instalações de fabricação, lojas, instalações de armazenamento e similares, incluindo lojas de animais, viveiros de plantas e instalações de armazenamento de grãos. Outros ambientes podem incluir áreas de lazer, tais como parques, estádios, áreas de espetáculos ou áreas de água, tais como rios, lagos, lagoas ou outros lugares em que a água possa se acumular ou ficar em movimento lento ou estagnada.

[019] Como utilizado na presente invenção, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono. Onde apropriado, o grupo alquila pode ter um número especificado de átomos de carbono, por exemplo, -C1-6 alquila, que inclui grupos alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado. Exemplos de grupos alquila adequados incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, i propila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 4-metilbutila, n-hexila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 5-metilpentila, 2-etilbutila, 3-etilbutila, heptila, octila, nonila e decila.

[020] Como utilizado na presente invenção, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais ligações duplas entre átomos de carbono e com 2 a 10 átomos de carbono. Onde apropriado, o grupo alquenila pode ter um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C2-C6 como em "C2-C6- alquenila" inclui grupos com 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado. Exemplos de grupos alquenila adequados incluem, mas não estão limitados a, etenila, propenila, isopropenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila, hexadienila, heptenila, octenila, nonenila e decenila.

[021] Como utilizado na presente invenção, o termo "cicloalquila" refere- se a um hidrocarboneto cíclico saturado. O anel cicloalquila pode incluir um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros inclui 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila adequados incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[022] Como utilizado na presente invenção, o termo "arila" pretende significar qualquer sistema de anel de carbono estável, monocíclico, bicíclico ou tricíclico de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, fluorenila, fenantrenila, bifenila e binaftila.

[023] O termo "heteroarila", conforme usado na presente invenção, representa um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo constituído por grupos O, N e S. Grupos heteroarila no escopo desta definição incluem, entre outros, acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, pirazolila, indolila, isoindolila, 1H, 3H-1-oxoisoindolila, benzotriazolila, furanila, tienila, tiofenila, benzotienila, benzofuranila, benzodioxano, benzodioxina, quinolinila,

isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetra-hidroquinolinila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4 triazinila, 1,2,4,5-tetrazinila e tetrazolila. Grupos heteroarila particulares têm anéis de 5 ou 6 membros, tais como pirazolila, furanila, tienila, oxazolila, indolila, isoindolila, 1H, 3H-1-oxoisoindolila, isoxazolila, imidazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila e 1,2,4-oxadiazolila e 1,2,4-tiadiazolila.

[024] O termo "haloalquila", conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um grupo alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos por um átomo de halogênio. Onde apropriado, o grupo alquila pode ter um número especificado de átomos de carbono, por exemplo, C1-6 haloalquila que inclui grupos haloalquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2-fluoroetila, 1,1,2-trifluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 3- fluoropropila , 3,3-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, 4-fluorobutila, 4,4- difluorobutila, 4,4,4-trifluorobutila, 5-fluoropentila, 5,5-difluoropentila, 5,5,5- trifluoropentila, 6-fluoro-hexila, 6,6-difluoro-hexila ou 6,6,6-trifluoro-hexila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 1-cloroetila, 2-cloroetila, 1,1- dicloroetila, 2,2-cloroetila, 1,1,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, 3-cloropropila, 3,3-dicloropropila, 3,3,3-tricloropropila, 4-clorobutila, 4,4-diclorobutila, 4,4,4- triclorobutila, 5-cloropentila , 5,5-dicloropentila, 5,5,5-tricloropentila, 6-cloro- hexila, 6,6-dicloro-hexila ou 6,6,6-tricloro-hexila, bromometila, dibromometila, tribromometila, 1-bromoetila, 2-bromoetila, 1,1-dibromoetila, 2,2-dibromoetila, 1,1,2-tribromoetila, 2,2,2-tribromoetila, 3-bromopropila, 3,3-dibromopropila, 3,3,3-tribromopropila, 4-bromobutila, 4,4-dibromobutila, 4,4,4-tribromobutila,

5-bromopentila, 5,5-dibromopentila, 5,5,5-tribromopentila, 6-bromo-hexila, 6,6 -dibromo-hexila ou 6,6,6-tribromo-hexila e semelhantes.

[025] “Halo”, como utilizado na presente invenção, refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.

[026] Os termos "hidroxialquila", "tioalquila" e "nitroalquila" se referem cada um a um grupo alquila conforme definido acima em que um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo hidroxila, um grupo tiol ou um grupo nitro, respectivamente.

[027] O termo "alcóxi", conforme usado na presente invenção, refere-se a um substituinte de oxigênio que é substituído com um grupo alquila como definido acima. Exemplos de grupos alcóxi adequados incluem, mas não estão limitados a, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)3CH3, - OCH2CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -O(CH2)4CH3 e -O(CH2)5(CH3).

[028] Os compostos de fórmula (I) podem existir em várias formas tautoméricas. Por exemplo, o tautomerismo é mostrado no esquema abaixo:

[029] Entende-se que todas essas estruturas tautoméricas sejam incluídas no escopo de fórmula (I).

[030] Também é possível que os compostos para a fórmula (I) possam existir na forma estereoisomérica. Os compostos podem ser enantiômeros ou diastereômeros e podem estar presentes como um isômero individual ou em forma de mistura, incluindo misturas racêmicas.

[031] Por "praga resistente a pesticidas", entende-se uma praga como um inseto ou aracnídeo que desenvolveu resistência a um ou mais pesticidas que foram usados anteriormente para controlá-los. A praga resistente a pesticidas pode estar presente em uma população de pragas. Por exemplo, a cepa Tiaro de R. microplus tem um perfil de resistência de cerca de 30% a fluozuron, 60,6% a cipermetrina, 57,6% a flumetron, 16,2% a amitraz (amidina), 11,3% a DDT, 9,3% a clorpirifós e 2,4% a dieldrin. Método da Invenção

[032] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para controlar uma praga resistente a pesticidas que compreende expor a praga resistente a pesticidas a um composto de fórmula (I): (I) em que R1 é selecionado a partir de –C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e - OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, - NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 dihaloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 trihaloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 dihaloalquila, -C1-10 trihaloalquila; ou um tautômero do mesmo.

[033] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II) (II) em que R11 é selecionado a partir de –CR12R13R14 ou –NR15R16; um de R12 e R13 é hidrogênio e o outro é hidroxila ou –OCR17R18R19 ou R12 e R13 juntos formam um grupo oxo (=O) ou a = grupo N-OH; R14 é -CH(CH3)CR20R21R22, -CH2CH(CH3)CR20R21R22 ou -CH(CH3)CH2CR20R21R22; R15 e R16 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1- 10 alquila; R17, R18 e R19 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halogênio; e R20, R21 e R22 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, NO2 e -OCR17R18R19; ou um tautômero do mesmo.

[034] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):

(III) em que um de R23 e R24 é hidrogênio e o outro é hidroxila ou -OCR27R28R29 ou R23 e R24 juntos formam um grupo oxo (=O); R25 é -CR30R31R32, -CH2CR30R31R32 ou -CH(CH3)CR30R31R32; R26 é H ou -CH3; em que R26 é H, R25 é -CH(CH3)CR30R31R32; R27, R28 e R29 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halogênio; e R30, R31 e R32 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, NO2, e -OCR5R6R7; ou um tautômero do mesmo.

[035] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado de:

ou um tautômero do mesmo.

[036] Em modalidades específicas, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir de flavesona (1-isobutiroil-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexano- 2,4,6-triona):

, leptospermona (1-valeroil-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexano-2,4,6-triona): , ou isoleptospermona (1-isovaleroil-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexano-2,4,6- triona): , especialmente flavesona.

[037] Os compostos de fórmula (I) podem ser isolados de árvores oleaginosas, tais como árvores da família Myrtaceae, tais como Leptospermum scoparium ou Eucalyptus grandis ou Eucalyptus cloeziana, especialmente Leptospermum scoparium.

[038] Em outras modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser preparado sinteticamente, por exemplo, como descrito no documento WO 2002/089587. Em um método, o 1,3,5-trihidroxibenzeno pode reagir com RCN na presença de cloreto de zinco (Blatt, Org. Synth. Col. 11, 1943, 522-523), como mostrado no Esquema 1:

Esquema 1

[039] Iodeto de metila anidro (6 Eq) é adicionado lentamente ao 1-acil- 2,4,6-tri-hidroxibenzeno (1 eq) e etóxido de sódio (6 eq) em metanol anidro, como mostrado no Esquema 2, para fornecer o 1-acil-3,3,5,5-tetrametil-2,4,6- ciclo-hexatriona (US 4.202.840).

Esquema 2

[040] A quantidade eficaz de composto de fórmula (I) dependerá de o composto estar sendo aplicado às próprias pragas ou a um ambiente ou animal de criação ou animal de companhia ou a uma parte de uma planta e também dependerá da identidade da praga resistente a pesticidas. Tipicamente, uma quantidade eficaz se situa dentro da faixa de 0,1 ppm a cerca de 500.000 ppm, especialmente 1 a 200.000 ppm ou 1 a 100.000 ppm. Em algumas modalidades, em que é feita a exposição direta da praga ao composto de fórmula (I), a quantidade eficaz pode se situar na faixa de 10 a 10.000 ppm ou 100 a 10.000 ppm ou 100 a 5.000 ppm, especialmente 300 a 5.000 ppm ou 500 a 5.000 ppm, mais especialmente 800 ppm a 2.500 ppm ou 900 ppm a 2.000 ppm. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz pode se situar entre 100 e 1.000 ppm, por exemplo, 200 a 800 ppm ou 300 a 600 ppm. Em outras modalidades, a quantidade eficaz pode se situar entre 600 e 5.000 ppm, especialmente 1.000 e

2.500 ppm. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz se situa entre 20 e 100 ppm, especialmente 25 e 80 ppm. Uma quantidade eficaz a ser aplicada a um ambiente, tais como grãos em uma loja de grãos, pode se situar na faixa de 20 ppm a 100 ppm, especialmente de 50 ppm a 100 ppm.

[041] Em algumas modalidades, as pragas são insetos resistentes a um ou mais inseticidas. Em outras modalidades, as pragas são aracnídeos que são resistentes a um ou mais aracnicidas. Em algumas modalidades, as pragas são uma população de insetos compreendendo insetos resistentes a um ou mais inseticidas ou uma população de aracnídeos compreendendo aracnídeos resistentes a um ou mais aracnicidas.

[042] Os insetos ou populações de insetos compreendendo insetos resistentes a um ou mais inseticidas incluem insetos tais como: (a) da ordem dos lepidópteros (Lepidoptera), por exemplo, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Agrotis segetum, Alabama argillacea, Anticarsia gemmatalis, Argyresthia conjugella, Autographa gamma, Cacoecia murinana, Capua reticulana, Choristoneura fumiferana, Chilo partellus, Choristoneura occidentalis, Cirphis unipuncta, Cnaphalocrocis medinalis, Crocidolomia binotalis, Cydia pomonella, Dendrolimus pini, Diaphania nitidalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Elasmopalpus lignosellus, Eupoecilia ambiguella, Feltia subterranea, Grapholitha funebrana, Grapholitha molesta, Heliocoverpa armigera, Heliocoverpa virescens, Heliocoverpa zea, Hellula undalis, Hibernia defoliaria, Hypliantria cunea, Hyponomeuta malinellus, Keiferia lycopersicella, Lambdina fiscellaria, Laphygma exigua, Leucoptera scitella, Lithocolletis blancardella, Lobesia botrana, Loxostege sticticalis, Lymantria dispar, Lymantria monacha, Lyonetia clerkella, Manduca sexta, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Operophthera brumata, Orgyia pseudotsugata, Ostrinia nubilalis, Pandemis heparana, Panolis flamnea, Pectinophora gossypiella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris brassicae, Plathypena scabra, Platynota stultana, Plutella xylostella, Prays citri, Prays oleae,

Prodenia sunia, Prodenia ornithogalli, Pseudoplusia includens, Rhyacionia frustrana, Scrobipalpula absoluta, Sesamia inferens, Sparganothis pilleriana, Spodoptera frugiperda, Spodoptera littoralis, Spodoptera litura, Syllepta derogata, Synanthedon myopaeforinis, Thaumatopoea pityocampa, Tortrix viridana, Trichoplusia ni, Tryporyza incertulas e Zeiraphera canadensis, também Galleria mellonella, Sitotroga cerealella, Ephestia cautella e Tineola bisselliella; (b) da ordem dos besouros (Coleoptera), por exemplo, Anthonomus grandis, Anthonomus pomorum, Apion vorax, Atomaria linearis, Blastophagus piniperda, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Ceuthorhynchus assimilis, Ceuthorhynchus napi, Chaetocnema tibialis, Conoderus vespertinus, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Dendroctonus rufipennis, Diabrotica longicornis, Diabrotica punctata, Diabrotica virgifera, Epilachna varivestis, Epitrix hirtipennis, Eutinobothrus brasiliensis, Hylobius abietis, Hypera brunneipennis, Hypera postica, Ips typographus, Lema bilineata, Lema melanopus, Leptinotarsa decemlineata, Limonius californicus, Lissorhoptrus oryzophilus, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha hippocastani, Melolontha melolontha, Oulema oryzae, Otiorhynchus sulcatus, Otiorhynchus ovatus, Phaedon cochleariae, Phyllopertha horticola, Phyllophaga sp., Phyllotreta chrysocephala, Phyllotreta nemorum, Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Psylliodes napi, Scolytus intricatus e Sitona lineatus, também Bruchus rufimanus, Bruchus pisorum, Bruchus lentis, Sitophilus granarius, Lasioderma serricorne, Oryzaephilus surinamensis, Rhyzopertha dominica, Sitophilus oryzae, Tribolium castaneum, Trogoderma granarium e Zabrotes subfasciatus; (c) da ordem dos dípteros (Diptera), por exemplo, Anastrepha ludens, Ceratitis capitata, Contarinia sorghicola, Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia coarctata, Delia radicum, Hydrellia griseola, Hyleniyia platura, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Mayetiola destructor, Orseolia oryzae, Oscinella frit, Pegomya hyoscyami, Phorbia antiqua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Rhagoletis cerasi e Rhagoletis pomonella, também Aedes aegypti, Aedes vexans, Aedes albopictus, Anopheles maculipennis, Chrysomya bezziana, Cochliomyia hominivorax, Chrysomya macellaria, Cordylobia anthropophaga, Culex pipiens, Fannia canicularis, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsitans, Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hypoderma lineata, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Musca domestica, Muscina stabulans, Oestrus ovis, Tabanus bovinus e Simulium damnosum; (d) da ordem dos tripes (Thysanoptera), por exemplo, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella tritici, Haplothrips tritici, Heliothirips haemorrhoidalis, Scirtothrips citri, Thrips oryzae, Thrips palmi e Thrips tabaci; (e) da ordem dos himenópteros (Hymenoptera), por exemplo, Athalia rosae, Atta cephalotes, Atta sexdens, Atta texana, Hoplocampa minuta, Hoplocampa testudinea, Iridomyrmex humilis, Iridomyrmex purpureus, Monomorium pharaonis, Solenopsis geminata, Solenopsis invicta, Solenopsis richteri e Technomyrmex albipes; (f) da ordem dos heterópteros (Heteroptera), por exemplo, Acrosternum hilare, Blissus leucopterus, Cyrtopeltis notatus, Dysdercus cingulatus, Dysdercus intermedius, Eurygaster integriceps, Euschistus ictericus, Leptoglossus phyllopus, Lygus hesperus, Lygus lineolaris, Lygus pratensis, Mormidea pictiventris, Nezara viridula, Piesma quadrata, Solubea insularis e Thyanta perditor; (g) da ordem dos homópteros (Homoptera), por exemplo, Acyrthosiphon onobrychis, Acyrthosiphon pisum, Adelges laricis, Aonidiella aurantii, Aphidula nasturtii, Aphis fabae, Aphis gossypii, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia tabaci, Brachycaudus cardui, Brevicoryne brassicae,

Dalbulus maidis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicola, Empoasca fabae, Eriosorna lanigerum, Laodelphax striatella, Macrosiphum avenae, Macrosiphun euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Metopolophium dirhodum, Myzus persicae, Myzus cerasi, Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli, Psylla mali, Psylla pyri, Psylla pyricola, Rhopalosiphum maidis, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Toxoptera citricida, Trialeurodes abutilonea, Trialeurodes vaporariorum e Viteus vitifoliae; (h) da ordem dos termites (Isoptera), por exemplo, Kalotermes flavicollis, Coptotermes spp., Leucotermes flavipes, Macrotermes subhyalinus, Macrotermes darwiniensis, Mastotermes spp., Microtermes spp., Nasutitermes spp., tal como Nasutitermes walkeri, Odontotermes formosanus, Reticulitermes lucifugus e Termes natalensis; (i) da ordem dos ortópteros (Orthoptera), por exemplo, Gryllotalpa gryllotalpa, Locusta migratoria, Melanoplus bivittatus, Melanoplus femurrubrum, Melanoplus mexicanus, Melanoplus sanguinipes, Melanoplus spretus, Nomadacris septemfasciata, Schistocerca americana, Schistocerca peregrina, Stauronotus maroccanus e Schistocerca gregaria, também Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica e Periplaneta americana; (j) da ordem dos ftiraptera (Phthiraptera), por exemplo, Mallophaga, tal como Damalina spp., e Anoplura, tal como Linognathus e Haematopinus spp.; (k) da ordem dos hemipteranos (Hemiptera), por exemplo, Aphis, Bemnisia, Phorodon, Aeneolamia, Empoasca, Perkinsiella, Pyrilla, Aonidiella, Coccus, Pseudococcus, Helopeltis, Lygus, Dysdercus, Oxycaremus, Nezara, Aleyrodes, Triatoma, Psylla, Myzus, Megoura, Phylloxera, Adelges, Nilaparvata, Nephotettix ou Cimex spp.; (l) da ordem dos sifonápteros (Siphonaptera), por exemplo,

Ctenocephalides ou Pulex spp.; (m) da ordem dos tisanuros (Thysanura), por exemplo, Lepisina spp.; (n) da ordem dos dermápteros (Dermaptera), por exemplo, Forficula spp.; e (o) da ordem dos psocópteros (Psocoptera), por exemplo, Peripsocus spp.

[043] Os insetos podem ser resistentes a um ou mais inseticidas comumente usados para controlar o inseto antes que a resistência se desenvolva. Por exemplo, os insetos podem ser resistentes a um ou mais inseticidas selecionados a partir de: (i) moduladores de canal de sódio, tal como um piretroide, DDT e metoxicloro. Os piretroides adequados incluem acrinatrina, aletrina, bifentrina, bioaletrina, bioaletrina-S-ciclopentila, bioresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, - ciflutrina, cihalotrina, γ-cialotrina, λ-cialotrina, cipermetrina, -cipermetrina, - cipermetrina, θ-cipermetrina, ζ-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, empentrina, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, metoflutrina, permetrina, fenotrina, praletrina, proflutrina, piretrina (piretro), resmetrina, RU15525, silafluofeno, teflutrina, tetrametrina, tralometetrina, transflutrina e ZX18901. (ii) inibidores da acetilcolinesterase (AChE), tal como um carbamato ou um organofosfato. Os carbamatos adequados incluem alanicarbe, aldicarbe, bendiocarbe, benfuracarbe, butocarboxima, butoxicarboxima, carbarila, carbofurano, carbossulfano, etiofencarbe, fenobucarbe, formetanato, furatiocarbe, isoprocarbe, metiocarbe, metomil, metolcarbe, oxamil, pirimicarbe propoxur, tiodicarbe, tiofanox, triazamato, trimetacarbe e xililcarbe.

Organofosfatos adequados incluem acefato, azametifós, azinfos, azinfos-metil, azinfos-etil, cadusafós, cloretoxifós, clorfenvinfós, clormefós, clorpirifós, clorpirifós-metil, coumafós, cianofós, demeton-S-metil, diazinon, diclorvós, dicrotofós, dimetoato, dimetilvinfós, dissulfoton, etion, etoprofós, famfur, fenamifós, fenitrotion, fention, fostiazato, heptenofós, isofenfós, isoxation, malation, mecarbam, metamidofós, metidation, mevinfós, mocrotofós, naled, ometoato, oxidemeton-metil, paration, paration-metil, fentoato, forato, fosalano, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifós, pirimifós-metil, profenfós, propetanfós, protiofós, piraclofós, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirinfós, temefós, terbufós, tetraclorvinfós, tiometon, triazofós, triclorfon e vamidotion. (iii) antagonistas do canal de cloreto dependente de GABA, tal como um organocloreto ou um fiprole.

Organocloretos adequados incluem clordano, endossulfano e -enosulfun.

Fiproles adequados incluem etiprole, fipronil, pirofluprole e piriprol. (iv) agonistas do receptor nicotinérgico de acetilcolina, tais como nicotina ou um composto cloronicotinil.

Os compostos cloronicotinil adequados incluem acetamiprida, clotianidina, dinotefurano, imidacloprida, nitenpiram, tiocloprida e tiametoxam. (v) moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina, tal como um espinetoram ou espinosade. (vi) atuadores de canais de cloreto, tais como abamectina, benzoato de emamectina, lepimectina ou milbemectina. (vii) mimetizadores de hormônio juvenil selecionados a partir de hidropreno, cinopreno, metopreno, S-metopreno, fenoxicarbe ou piriproxifeno. (viii) bloqueadores de alimentação de homópteros, tais como pimetrozina ou flanicamida.

(ix) nibidores da sintase ATP mitocondrial, tais como diafentiuron ou tetradifan. (x) desacopladores de fosforilação oxidativa, tais como clorfenapir ou DNOC. (xi) bloqueadores dos receptores nicotínicos de canais de acetilcolina, tais como bensultap, cloridrato de cartap, tiociclam ou tiosultap-sódio. (xii) inibidores da biossíntese de quitina, tal como uma benzoilureia ou buprofezin.

As benzoilureias adequadas incluem bistrifluron, clorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron ou triflumuron. (xiii) disruptores de muda tal como a ciromazina. (xiv) agonistas ou desreguladores do receptor de ecdisona, tal como uma diacil-hidrazina.

As diacil-hidrazinas adequadas incluem cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida ou tebufenozida. (xv) agonistas do receptor de octopamina, tal como amitraz. (xvi) inibidores do transporte de elétrons no complexo mitocondrial, tais como hidrametilnon, acequinocil e fluacripririm. (xvii) inibidores de acetil-CoA carboxilase, tal como um derivado do ácido tetrônico ou um derivado do ácido tetrâmico.

Derivados de ácido tetrônico adequados incluem espirodiclofeno e espiromesfeno e um derivado adequado de ácido tetramático é espirotetramato. (xviii) bloqueadores de canal de sódio dependentes de voltagem, tal como indoxacarbe ou metaflumizona. (xix) inibidores de elétrons do complexo IV mitocondrial, tais como fosfina ou cianeto.

As fosfinas adequadas incluem fosfeto de zinco, fosfeto de alumínio, fosfeto de cálcio ou fosfina. (xx) inibidores do transporte de elétrons IV no complexo mitocondrial, tal como o cienopirafeno. (xxi) moduladores de receptores de rianodina, tais como clorantranilprole, ciantraniliprole e flubendiamida.

[044] As populações de aracnídeos incluem aranhas, pernilongos, escorpiões, pseudoescorpiões, microscopiões, ácaros e carrapatos, especialmente ácaros e carrapatos (Acarina). Os aracnídeos adequados incluem: (i) Ácaros tais como Aculops lycopersicae, Aculops pelekassi, Aculus Schlechtendali, Balustium medicagoense, Brevipalpus phoenicis, Brevipalpus californicus, Bryobia praetiosa, Bryobia rubrioculus, Bryobia spp. tal como ácaro- vermelho, Dermanyssus gallinae, Eotetranychus carpini, Eotetranichus lewisi, Eutetranychus banksia, Eutetranychus orientalis, Eriophyes sheldoni, Eryophyes tiliae, Eriophyes inangulis, Eriophyes vitis, Halotydeus destructor (ácaro de patas vermelhas), Oligonychus pratensis, Oligonychus coffeae, Oligonitis oryzae, Oligonychus milleri, Panonychus ulmi, Panonychus citri, Penthaleus spp., tal como ácaro azul da aveia, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes ovis, Sarcoptes scabiei, Tarsonemus pallidus, Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai, Tetranychus pacificus e Tetranychus urticae. (ii) Carrapatos tais como Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophilus decoloratus, Boophilus miccroplus, Dermacentor silvarum, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini, Rhipicephalus apendiculatus, Rhipicephalus evertsi e Rhipicephalus microplus.

[045] Os aracnídeos podem ser resistentes a um ou mais aracnicidas usados normalmente para controlar o aracnídeo, principalmente ácaros ou carrapatos, antes que a resistência se desenvolva. Por exemplo, os aracnídeos podem ser resistentes a um ou mais dos aracnicidas ou acaricidas selecionados a partir de abamectina, acequinocil, acrinatrina, aldicarbe, alfa-cipermetrina,

amidition, amiton, amitraz, aramita, óxido arsenioso, azinfos-etil, azinfos-metil, azobenzeno, azociclociclina, azotoato, benomil, benzoximato, benzilbenzoato, bifenazato, bifentrina, binapacril, bromocicleno, bromofós, bromofós-etil, bromopropilato, butocarboxim, canfeclor, carbanolato, carbarila, carbofurano, carbofenotion, carvacrol, quinometionato, clorbenzida, clordimeform, clorfenapir, clorfenetol, clorfenson, clorfensulfeto, clorfenvinfós, clorobenzilato, cloromebuform, clorometiuron, cloropropilato, clorpirifós, clortiofós, clofentezina, closantel, coumafós, crotamiton, crotoxifós, cianatoato, cicloprato, cienopirafren, ciflumetofeno, cialotrina, ciexatina, cipermetrina, ciromazina, DDT, demeton, demeton-metil, demeton-O, demeton-O-metil, demeton-S, demeton-S-metil, diafentiuron, dialifós, diazinon, diclofluanide, diclorvós, dicofol, dieldrin, dienoclor, diflovidazin, dimefox, dimetoato, dinex, dinobuton, dinocap, dinocton, dinopenton, dinosulfon, dinoterbon, dioxationa, difenilsulfona, disulfoton, DNOC, endosulfan, endotion, etion, etoato-metil, etoxazol, fenazaflor, fenazaquin, óxido de fenbutatina, fenotiocarbe, fenpropatrin, fenpirroximato, fenson, fentrifanil, fenvalerato, fipronil, fluacripirim, fluazuron, flubenzimina, flucicloxuron, flucitrinato, fluenetil, flufenoxuron, flumetrina, fluorbensida, fluvalinato, formetanato, formion, formparanato, genit, halfenprox, heptenofós, hexaclorofeno, hexitiazox, isocarbofós, lindano, malation, mecarbam, metacrifós, metamidofós, metiocarbe, metolcarbe, mevinfós, milbemectina, mipafox, monocrotofós, naled, nifluridida, ometoato, oxamil, oxideprofós, oxidisulfoton, paration, permetrina, fencapton, forato, fosalona, fosmet, foxim, pirimifós-metil, propargita, propetanfós, propoxur, protidation, protoato, piridabeno, pirimidifeno, quinalfós, quintiofós, schradan, sofamida, espirodiclofeno, sulfluramida, sulfotep, enxofre, tau-fluvalinato, tebufempirade, TEPP, tetraclorvinfós, tetradifon, tetrasul, tiocarboxima, tiofanox, tiometon, tioquinox,

turingiensin, triarateno, triazofos, triclorfon e vamidotion.

[046] A praga pode estar em qualquer parte do seu ciclo de vida, por exemplo, um ovo, larva, pupa, adulto ou ninfa. Em algumas modalidades, a praga pode estar na forma larval.

[047] Em modalidades específicas, a praga é um carrapato ou um ácaro, especialmente um carrapato ou um ácaro na forma larval, especialmente um carrapato de gado na forma larval.

[048] Em algumas modalidades, o método da invenção é um método de tratamento ou prevenção contra uma infestação de pragas em um animal de criação ou animal de companhia, em que a infestação de pragas é causada por uma população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas. O método envolve a aplicação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima ao animal de criação ou animal de companhia.

[049] Em algumas modalidades, o animal de criação é selecionado a partir de gado, ovelhas, cabras, veados, porcos, camelos, lhamas, alpacas, galinhas e afins. Em outras modalidades, o animal de companhia é selecionado a partir de cão, gato, coelho, porquinho da índia, hamster, rato, cavalo e semelhantes.

[050] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é aplicado topicamente, por exemplo, por aplicação por imersão, pulverização, derramamento, lavagem, nebulização ou formação de névoa, rega ou aplicação de gotículas. Em outras modalidades, o composto de fórmula (I) é aplicado sistemicamente, por exemplo, em uma formulação de comprimido, cápsula, comprimido para mastigar ou de rega líquida.

[051] Em algumas modalidades, o método destina-se ao controle de uma infestação de pragas ou potencial infestação de pragas em um ambiente, em que a infestação de pragas é causada por uma população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas. O método envolve a aplicação de um composto de fórmula (I), conforme definido acima, ao ambiente que hospeda a infestação de pragas ou corre o risco de hospedar uma infestação de pragas. O ambiente pode ser qualquer ambiente que possa hospedar uma infestação de pragas, por exemplo, um ambiente agrícola, um ambiente doméstico, um ambiente industrial ou um ambiente de lazer. Em modalidades específicas, o ambiente é um ambiente agrícola.

[052] Em algumas modalidades, o método é usado para controlar pragas que infestam produtos vegetais armazenados. O método envolvendo o contato do produto vegetal com um composto de fórmula (I).

[053] Adequadamente, a parte da planta a ser protegida é colocada em contato por imersão, pulverização, nebulização ou formação de névoa. O contato pode ser alcançado antes ou durante o armazenamento, especialmente antes do armazenamento.

[054] Em algumas modalidades, a parte da planta é grão que deve ser armazenado antes do uso, por exemplo, em um silo. Este método pode ser particularmente útil no controle de pragas que danificam os grãos nos depósitos, em que a população de pragas compreende pragas resistentes a pesticidas, por exemplo, populações de Rhyzopertha dominica, Sitophilus oryzae, Tribolium castaneum, Oryzaephilus surinamensis ou Cryptolestes ferrugineous, incluindo pragas resistentes a organofosfatos tais como fenitrotion, malation, clorpirifós- metil e pirimifós-metil; e/ou piretroides sintéticos tais como deltametrina ou bioresmetrina; e/ou reguladores de crescimento de insetos, tal como um metopreno.

[055] Em algumas modalidades, o método é usado para controlar pragas que infestam as culturas e causam danos, especialmente culturas de grãos, tais como arroz, trigo, trigo duro, milho graúdo, milho verde, cevada, milheto, sorgo, aveia, centeio, triticale, teff, fonio, arroz selvagem e espelta. O método envolve o contato da praga com um composto de fórmula (I) em um ambiente agrícola. O contato pode ser feito aplicando o composto ou uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) a uma cultura e/ou ao solo ao redor da cultura, em que a cultura está infestada com a praga ou é provável que fique infestada com a praga, particularmente uma população de pragas que inclui pragas resistentes a pesticidas. Exemplos de pragas resistentes a pesticidas incluem populações de H. destructor (ácaro de patas vermelhas), Balustium medicagoense, Penthaleus spp., tal como o ácaro azul da aveia e Bryobia spp., como ácaro-vermelho, que são resistentes a organofosfatos, tais como clorpirifós e/ou piretroides, tal como a bifentrina.

[056] Enquanto em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser aplicado puro, em modalidades específicas, o composto de fórmula (I) é aplicado na forma de uma composição juntamente com veículos, diluentes e/ou excipientes aceitáveis. Isto também se aplica à exposição das pragas ao composto de fórmula (I).

[057] A composição pode ser formulada em qualquer composição adequada, tal como spray, aerossol, óleo, concentrado emulsionável, pó molhável, formulação fluida, formulação granulada, pó, poeira, solução, suspensão, emulsão ou liberação controlada, comprimido, cápsula , formulação líquida oral, xampu, condicionador, formulação de uso tópico, banho ou imersão. A composição pode ser formulada com veículos sólidos ou líquidos, conforme apropriado. A escolha da formulação e do modo de aplicação dependerá da praga que está sendo controlada, do ambiente em que está sendo controlada ou do animal afetado pela praga, e uma seleção apropriada será feita considerando as pragas, o sujeito e o ambiente.

[058] Em algumas modalidades, a formulação pode conter aditivo de ocorrência natural, tais como antioxidantes e estabilizadores. Por exemplo,

antioxidantes podem incluir α-tocoferol e estabilizadores adequados podem incluir goma arábica, goma guar, goma de alfarroba, goma xantana, kelgum, álcool polivinílico, caseinato de sódio e misturas dos mesmos.

[059] Exemplos de veículos sólidos úteis na preparação das formulações são argilas que incluem argila de caulino, diatomita, óxido de silício sintético contendo água, bentonita, argila de Fubasami e argila ácida; talcos; cerâmica; minerais inorgânicos tais como Celite™, quartzo, enxofre, carvão ativo, carbonato de cálcio e sílica hidratada; estes veículos sólidos sendo finamente divididos ou granulares. Exemplos de veículos líquidos úteis são água, álcoois tais como metanol e etanol, cetonas tais como acetona e metiletilcetona, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etilbenzeno e metilnaftaleno, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclo-hexano, querosene e óleo leve, ésteres tais como acetato de etila e acetato de butila, nitrilas tais como acetonitrila e isobutironitrila, éteres tais como éter diisopropílico e dioxano, amidas ácidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, tricloroetano e tetracloreto de carbono, dimetilsulfóxido, e óleos de peixe, óleos minerais, óleos derivados de plantas tais como azeite, óleo de canola, óleo de semente de algodão, óleo de soja e óleo de gergelim, além de óleos essenciais tais como óleo de lavanda, óleo de eucalipto, óleo de chá verde, óleo cítrico etc. Veículos sólidos ou líquidos podem ser usados soladamente ou em combinação. Exemplos de veículos em gás, os de propulsores, são gás butano, isobuteno, pentano, GLP (gás de petróleo liquefeito), éter dimetílico, fluorocarbonetos e gás carbônico.

[060] Exemplos de surfactantes são ésteres de ácido alquilsulfúrico, sais de ácido alquilsulfônico, sais de ácido alquilarilsulfônico, éteres alquíl arílicos e adutos de polioxietileno dos mesmos, éteres de polietilenoglicol, ésteres de álcool poli-hídricos, derivados de álcool de açúcar, monolaurato de sorbitano,

monolaurato de alquilalil sorbitano, sulfonato de alquilbenzeno, sulfonato de alquilnaftaleno, sulfonato de lignina, e sais de éster de ácido sulfúrico de álcoois superiores. Estes surfactantes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação.

[061] Exemplos de adjuvantes para as formulações, tais como aglutinadores e dispersantes, são caseína, gelatina, polissacarídeos tais como amido, goma arábica, derivados de celulose e ácido algínico, derivados de lignina, bentonita, açúcares e substâncias sintéticas de alto peso molecular solúveis em água, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e ácidos poliacrílicos. Exemplos de estabilizadores são PAP (isopropil fosfato ácido), BHT (2,6-di-terc- butil-4-metilfenol), BHA (mistura de 2-terc-butil-4-metoxifenol e 3-terc-butil-4- metoxifenol), sinergistas tais como butóxido de piperonila, óleos vegetais, óleos minerais, óleos de peixe, surfactantes e ácidos graxos ou seus ésteres.

[062] Os agentes emulsificantes que podem ser utilizados são adequadamente um ou mais daqueles selecionados a partir de agentes emulsificantes não iônicos ou aniônicos. Exemplos de agentes emulsificantes não iônicos incluem, mas não estão restritos a, éter polioxietilenalquilfenílico, éter polioxietilenalquílico, éster graxo de polietilenoglicol, éster graxo sorbitano, éster graxo de polioxietileno sorbitano, éster graxo de polioxietilenossorbitol, éster graxo de polioxietilenossorbitol, éter polioxietilenopolioxipropilenalquila. Exemplos de agentes emulsificantes aniônicos incluem sulfatos de alquila, sulfatos de éter polioxietilenealquílico, sulfossuccinatos, derivados de taurina, derivados de sarcosina, ésteres fosfóricos, alquilbenzenosulfonatos e semelhantes. É preferida uma mistura que consiste em éter polioxietilenestirilfenílico e alilbenzenossulfonato de cálcio. Estes agentes emulsificantes podem ser utilizados em uma quantidade de 1 a 20 partes em peso por 100 partes em peso das composições da presente invenção.

[063] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é formulado como um spray. O spray pode ser formulado como um líquido para uso em um atomizador ou aerossol. Em algumas modalidades, o líquido solubiliza o composto de fórmula (I), por exemplo, em que o líquido ou solvente é um solvente de óleo ou hidrocarboneto. Em outras modalidades, o líquido é um líquido aquoso e a formulação está na forma de suspensão ou emulsão.

[064] Em algumas modalidades, a composição pode incluir um propulsor tal como butano, isobuteno, pentano, dióxido de carbono ou nitrogênio.

[065] Em algumas modalidades, o spray pode ser implantado topicamente em um ambiente ou em um animal, ou pode ser aplicado diretamente nas pragas resistentes. Em outras modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser formulado em uma formulação viscosa que é embebida em um veículo, tal como um papel de filtro ou tecido, e deixada no local de uma infestação de pragas para contato com a praga. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser formulado em uma formulação de liberação lenta.

[066] Os métodos da invenção podem ser implantados como parte de um sistema integrado de controle de pragas, em que o composto de fórmula (I) é usado em combinação com outros pesticidas, simultaneamente ou sequencialmente. Os compostos de fórmula (I) são ativadores de canais de potássio. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) está em combinação com outro pesticida que tem um modo de ação diferente. Em modalidades específicas, a praga resistente a pesticidas não é resistente aos efeitos de qualquer um dos compostos utilizados em combinação. Em algumas modalidades, a combinação do composto de fórmula (I) e o segundo pesticida está em uma única composição. Em outras modalidades, o composto de fórmula (I) e o segundo pesticida estão em composições separadas. O segundo pesticida pode ser escolhido dentre os listados no parágrafo [043], i) a xxi) ou no parágrafo

[045] acima.

[067] Para que a invenção possa ser prontamente entendida e posta em prática, modalidades específicas preferidas serão agora descritas por meio dos seguintes exemplos não limitativos. Breve Descrição das Figuras

[068] A figura 1 é uma representação gráfica das curvas de dose-resposta de uma população suscetível de H. destructor quando exposta à flavesona em concentrações de 0, 3, 10, 30, 100, 300, 1.000, 3.000, 10.000 mg a.i./L (ppm) às 4, 6, 8 e 24 horas.

[069] A figura 2 é uma representação gráfica das curvas de dose-resposta de populações suscetíveis e resistentes de H. destructor quando expostas à flavesona em concentrações de 0, 3, 10, 30, 100, 300, 1.000, 3.000 e 10.000 mg a.i./L (ppm) às 24 horas.

[070] A figura 3 é uma representação gráfica de curvas de dose-resposta de populações suscetíveis e resistentes de H. destructor quando expostas à bifentrina em concentrações de 0, 0,00001, 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1,0, 10, 100,

1.000 e 10.000 mg a.i./L (ppm) às 24 horas.

[071] A Figura 4 é uma representação gráfica das curvas de dose-resposta das populações suscetíveis e resistentes de H. destructor quando expostas a clorpirifós em concentrações de 0, 0,7, 7,0, 70 e 700 mg a.i./L (ppm) às 24 horas.

[072] A Figura 5 é uma representação gráfica de curvas de dose-resposta de populações suscetíveis e resistentes de pulgão verde-pêssego exposto à flavesona em concentrações de 0, 10, 100, 300, 1.000, 2.000, 5.000, 10.000,

30.000 e 100.000 mg a.i./L e 48 horas de exposição.

[073] A Figura 6 é uma representação gráfica de curvas de dose-resposta de populações suscetíveis e resistentes de pulgão verde-pêssego exposto à flavesona em concentrações de 0, 10, 100, 300, 1.000, 2.000, 5.000, 10.000,

30.000 e 100.000 mg ai./L e 96 horas de exposição.

[074] A Figura 7 é uma representação gráfica de curvas de dose-resposta de populações suscetíveis e resistentes de pulgão-verde-pêssego expostas ao pirimicarbe em concentrações de 0,025, 0,25, 2,50, 25,0, 250,0 e 2500,0 mg a.i./L e exposição de 48 horas.

[075] A Figura 8 é uma representação gráfica de curvas de dose-resposta de populações suscetíveis e resistentes de pulgão verde pêssego exposto ao pirimicarbe em concentrações de 0,025, 0,25, 2,50, 25,0, 250,0 e 2500,0 mg a.i./L e 96 horas de exposição. Exemplos Exemplo 1: Teste do Pacote de Larvas – Carrapato de Gado

[076] O teste de pacote de larvas (LPT) é uma modificação do primeiro descrito por Stone e Haydock (1962, Bull. Entomol. Res., 563-578, http://dx.doi.org/10.1017/S000748530004832X) para avaliação da resistência de campo em larvas de carrapatos (Rhipicephalus microplus).

[077] O primeiro ensaio de LPT foi conduzido para identificar a faixa potencial de atividade acaricida de flavesona contra larvas de uma cepa de campo suscetível não resistente (NRFS) de R. microplus como cepa de referência usando uma ampla faixa de concentrações (1 em 10 em séries).

[078] Foi utilizado o composto de teste, flavesona, 6-isobutiril-2,2,4,4- tetrametilciclo-hexano-1,3,5-triona, 96,7%. Como suas propriedades de volatilidade/evaporação eram desconhecidas, o método LPT foi modificado para incorporar o uso de folhas plásticas de polietileno de tamanho adequado para envolver os pacotes de larvas, minimizando a exposição do teste ativo à atmosfera.

[079] Além disso, o uso do solvente tricloroetileno (TCE) foi removido para evitar o tempo necessário para a evaporação na preparação dos papéis de teste.

As soluções de teste foram preparadas em óleo de oliva apenas no diluente e os papéis imediatamente envolvidos nas folhas plásticas e selados com clipes tipo bulldog para minimizar a evaporação.

[080] Uma solução-mãe com uma concentração de 100.000 ppm (10%) de flavesona foi preparada em óleo de oliva como o diluente (1,035 mL de flavesona (96,7%) a 8,965 mL de óleo de oliva) e posteriormente diluída 1 em 10 em série para também fornecer 10.000 ppm, 1.000 ppm, 100 ppm, 10 ppm e 1 ppm de concentração. O controle negativo foi apenas óleo de oliva. Nenhum controle positivo foi incluído neste teste. Devido à viscosidade do óleo de oliva, todas as soluções foram preparadas usando a técnica de pipetagem reversa.

[081] Papéis de filtro (75 mm x 85 mm Whatman® nº 541), com padrões de grade, foram impregnados em ½ do papel com 225 μL de cada solução usando uma micropipeta e imediatamente dobrados ao meio, envoltos em polietileno plástico e selado com 3 clipes tipo bulldog. Os papéis impregnados foram mantidos à temperatura ambiente em bandejas de alumínio por um período mínimo de 60 minutos para permitir a dispersão através do padrão de grade do papel antes de aliquotar as larvas. Os pacotes foram preparados em duplicata para cada concentração, incluindo o controle negativo.

[082] Um frasco de 8 doses contendo aproximadamente 20.000 larvas de NRFS de 7 a 21 dias de incubação (cerca de 1 g de ovos) foi aberto e montado em uma bandeja cavada com uma pequena quantidade de água detergenada, cerca de 15 a 30 minutos antes do uso. Apenas larvas que migraram para o topo do frasco foram usadas no teste.

[083] Alíquotas de aproximadamente 100 larvas foram colocadas em cada pacote usando uma pinça descartável de plástico e os pacotes foram selados e incubados novamente a 27°C e 85% de umidade relativa (UR).

[084] Após 24 horas, os pacotes de larvas foram abertos e o número de larvas mortas e vivas foi contado sob uma lâmpada de ampliação. A mortalidade percentual foi calculada e, quando aplicável, corrigida usando a Fórmula de Abbott (Abbott, 1925, J. Economic Entomology, 18: 256-257): (tratado % em mortalidade) – (controle % em mortalidade) x 100 100 – (controle % em mortalidade)

[085] Os valores de LC50 e LC99 foram determinados pela análise de mortalidade por Probit vs concentração logarítmica. Os valores de Probit foram derivados de "Transformação de porcentagens em tabelas de Probit", publicado por Fisher R.A. e Yates F. (1938).

[086] ] Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1: Mortalidade Concentração (ppm) NRFS (%)

100.000 100

10.000 100

1.000 96,97 100 1,82 10 0,62 1 0,0

[087] Valores LC50 e LC99 foram determinados e são mostrados na Tabela

2. Tabela 2 Cepa LC50 (ppm) LC99 (ppm) NRFS 171 3346 Exemplo 2: Ensaio LPT com larvas resistentes

[088] O ensaio LPT do exemplo 1 foi repetido usando uma faixa estreita de concentrações, 1 em 2 em série, de flavesona para determinar os valores de LC50 e LC99 contra o NRFS suscetível e a cepa de referência Tiaro multi-resistente.

[089] A cepa Tiaro de R. microplus compreende cerca de 30% de fluazuron, 60,6% de cipermetrina (SP), 57,6% de flumetrina (SP), 16,2% de amitraz (amidina), 11,3% de DDT, 9,3% de clorpirifós (OP) e 2,4 % de resistência ao dieldrin [perfil de resistência a acaricidas em 2014].

[090] A cipermetrina piretroide sintética (SP) foi incluída no ensaio como controle positivo.

[091] A solução concentrada de flavesona (100.000 ppm) foi diluída 1 em 10 com óleo de oliva (1 mL a 9 mL de diluente) para produzir 10.000 ppm, que foi posteriormente diluída 1 em 2 em série (5 mL em 5 mL de diluente) para obter concentrações de 5.000 ppm, 2.500 ppm, 1.250 ppm, 625 ppm, 312,5 ppm e 156,25 ppm.

[092] Para a preparação do controle positivo, cipermetrina, uma solução concentrada de uma concentração de 10.000 ppm foi preparada em tricloroetileno 2: 1 (TCE)/óleo de oliva como solvente (0,0352 g de cipermetrina, 94,8% de pureza, para 10 mL de solvente) e depois diluída 1 em 2 em série (5 mL a 5 mL de solvente) para também produzir 5.000 ppm, 2.500 ppm, 1.250 ppm, 625 ppm, 312,5 ppm e 156,25 ppm.

[093] Os papéis de flavesona foram preparados como no Exemplo 1.

[094] Os papéis de cipermetrina foram impregnados com 670 µL de cada solução usando uma micropipeta e pendurados em um cavalete em um exaustor para permitir que os papéis sequem (evaporação do TCE) por um período mínimo de 60 minutos. Os papéis foram, em seguida, dobrados ao meio e selados com três clipes tipo bulldog, colocados em bandejas de alumínio antes do aliquotamento das larvas. Todos os pacotes foram preparados em duplicata.

[095] Os papéis de controle negativo foram preparados tanto para a flavesona (somente oléo de oliva) quanto para o controle positivo, cipermetrina (2:1 TCE/óleo de oliva).

[096] A mortalidade foi avaliada em 24 horas e os valores de LC50 e LC99 determinados pela análise de mortalidade por Probit vs concentração em log. Uma relação dose-resposta foi determinada às 24 horas de exposição ao contato. Os resultados são mostrados na Tabela 3 Tabela 3 Flavesona Cipermetrina Conc. Conc. NRFS Tiaro NRFS Tiaro (ppm) (ppm) 10,000 100 100 10,000 100 66,84 5,000 100 100 5,000 100 62,22 2,500 100 100 2,500 100 59,72 1,250 100 100 1,250 100 20,90 625 11,76 12,83 625 99,56 21,92 312,5 0 0,13 312,5 89,01 20,36 156,25 0 0 156,25 67,33 0,56

[097] A 1.250 ppm de flavesona para ambas as cepas, algumas larvas ainda estavam balançando as pernas no ar; no entanto, incapaz de dar um passo para indicar sobrevivência (paralisia flácida). A 2.500 ppm de flavesona para ambas as cepas, nenhum movimento foi observado com 100% de mortalidade observada.

[098] Não houve evidência de resistência cruzada à flavesona ao comparar dados de LC50 e LC99 entre as cepas NRFS e Tiaro.

[099] A mortalidade por controle negativo variou de 0% a 0,51% e, quando aplicável, foi corrigida usando a fórmula de Abbott.

[0100] Os valores de LC50 e LC99 foram determinados usando a análise de mortalidade de Probit versus de concentração logarítma e são mostrados na Tabela 4. Tabela 4 Flavesona Cipermetrina Cepa LC50 (ppm) LC99 (ppm) Cepa LC50 (ppm) LC99 (ppm) NRFS 690 1109 NRFS 128 540 Tiaro 647 1039 Tiaro 3082 >10.000 Exemplo 3

[0101] O teste do Exemplo 2 foi repetido apenas na cepa NRFS com diluições de 1 a 2 em série e cipermetrina como controle positivo. As concentrações de flavesona foram de 5.000 ppm, 2.500 ppm, 1.250 ppm, 625 ppm e 312,5 ppm. As concentrações de cipermetrina foram de 1.250 ppm, 652 ppm, 312,5 ppm, 156,25 ppm, 78,125 ppm e 36,0625 ppm.

[0102] A mortalidade foi avaliada em 24 horas e os valores de LC50 e LC99 determinados por análise mortalidade Probit vs concentração logarítmica.

[0103] Como no Exemplo 2, a 1.250 ppm de flavesona, algumas larvas ainda estavam balançando as pernas no ar; no entanto, incapaz de dar um passo para indicar sobrevivência (paralisia flácida). A 2.500 ppm de flavesona, nenhum movimento foi observado com 100% de mortalidade observada.

[0104] A mortalidade por controle negativo variou entre 0% a 1,02% e, quando aplicável, foi corrigida usando a fórmula de Abbott.

[0105] Os resultados são mostrados na tabela 5 Tabela 5 Flavesona Cipermetrina Conc. (ppm) NRFS Conc. (ppm) NRFS 5,000 100 1250 100 2,500 100 625 100 1,250 100 312,5 99,16 625 11,76 156,25 79,56 312,5 1,28 78,125 20,57 39,0625 0

[0106] Os valores LC50 e LC99 são mostrados na tabela 6. Tabela 6 Flavesona Cipermetrina Cepa LC50 (ppm) LC99 (ppm) Cepa LC50 (ppm) LC99 (ppm) NRFS 610 1050 NRFS 112 317 Exemplo 4

[0107] Verificou-se no Exemplo 2 e no Exemplo 3 que, embora 100% de mortalidade tenha sido registrada na concentração de flavesona de 1.250 ppm após 24 horas de exposição ao contato, algumas larvas nessa concentração, para as cepas NRFS e Tiaro, ainda estavam agitando as pernas no ar, mas incapaz de dar um passo para indicar sobrevivência (paralisia flácida), portanto moribunda. Este teste foi conduzido para confirmar se essas larvas não morreriam dentro de mais 24 horas de exposição por contato, com mortalidade avaliada em 48 horas.

[0108] As concentrações de 1.250 ppm, 625 ppm e 312,5 ppm de flavesona preparadas, por exemplo, 3 foram usadas no mesmo dia da preparação. Papéis em duplicata foram preparados para as cepas NRFS e Tiaro (incluindo controles negativos), conforme descrito no Exemplo 2.

[0109] A mortalidade foi avaliada em 48 horas e os valores de LC50 e LC99 foram determinados pela análise de mortalidade por probit vs concentração de log. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7 e 8.

[0110] A mortalidade por controle negativo variou entre 0,79% e 3,91% e as correções foram feitas usando a fórmula de Abbott Tabela 7 Flavesona Conc. (ppm) NRFS Tiaro 1250 100 100 625 66,83 84,13 312,5 2,17 0,97 Tabela 8 Flavesona Cepa LC50 (ppm) LC99 (ppm) NRFS 526 923 Tiaro 521 887 Exemplo 5: Avaliação do flavesona como protetor de grãos

[0111] Uma população de insetos estabelecida por laboratório de Rhyzopertha dominica (QRD1440) com histórico de resistência a organofosfatos e piretroides foi usada neste estudo.

[0112] O grão de trigo produzido organicamente e sem resíduos foi usado no estudo. O teor de umidade do trigo foi mantido em 11%.

[0113] Foram preparadas soluções de teste de flavesona (25 ppm), deltametrina (K-Obiol®, 1 ppm) e clorpirifós (Reldan®, 5 ppm e 10 ppm) em água. Água foi usada como amostra de controle. Cinco lotes de 240 g de trigo foram pesados em frascos de vidro com capacidade de 1 L, um frasco por tratamento e controle.

[0114] As soluções de teste e de controle foram pipetadas no interior de um dos frascos (um frasco por amostra) imediatamente acima da superfície do grão a uma taxa equivalente a 10 mL de solução por kg de trigo. Os frascos foram selados, sacudidos brevemente e tombados à mão, depois tombados mecanicamente por 10 minutos. O teor de umidade era de 12%, refletindo o limite superior aceito pelas empresas australianas de manuseio de granéis. No dia seguinte ao tratamento, cada amostra de 240 g de trigo foi dividida em três repetições de 80 g e colocada em frascos de vidro com capacidade de 250 mL.

[0115] Foram adicionados 50 adultos de R. dominica QRD1440 (1 a 3 semanas após a emergência) a cada frasco de trigo tratado ou controle. Cada frasco foi coberto com papel de filtro como uma tampa e armazenado a 25°C e 55% de UR durante 14 dias, após o qual a amostra de trigo foi peneirada para recuperar os insetos adultos. A mortalidade foi registrada. Todos os adultos, mortos e vivos, foram descartados. Os frascos de trigo foram incubados por mais 6 semanas e o número de progênies registrado. Os resultados são mostrados na Tabela 9: Tabela 9: 14º dia de mortalidade de QRD1440 R. dominica 14º dia de Contagem de mortalidade F1 Progênie de adulto Tratamento (ppm) Nº mortos Nº mortos e Replicata (total) /total Controle A 0/50 1/204

14º dia de Contagem de mortalidade F1 Progênie de adulto Tratamento (ppm) Nº mortos Nº mortos e Replicata (total) /total B 0/50 0/133 C 0/50 0/151 A 19/50 0/37 Flavesona (25 ppm) B 11/50 0/62 C 14/50 0/90 A 1/50 0/142 Deltametrina (1 B 0/50 0/79 ppm) C 1/50 2/292 A 0/50 2/470 Clorpirifós (5 ppm) B 1/50 3/172 C 0/50 3/355 A 0/50 1/350 Clorpirifós (10 ppm) B 0/50 0/317 C 0/50 2/232 A 25 ppm de flavesona, a cepa resistente QDR1140 de R. dominica apresentou maior mortalidade do que o controle e outros pesticidas utilizados. O tratamento com flavesona também resultou na produção de menos progênie de F1. Exemplo 6: Concentrações de flavesona

[0116] O teste do Exemplo 5 foi repetido com flavesona em concentrações de 25 ppm, 50 ppm e 75 ppm. Água era o controle.

[0117] Os resultados são mostrados na Tabela 10. Tabela 10: 14º dia de mortalidade QRD1440 R. dominica a diferentes concentrações de flavesona 14º dia de Contagem F1 mortalidade Progênie de adulto Tratamento (ppm) Nº mortos Nº e Replicata /total mortos /total Controle A 0/50 5/515

14º dia de Contagem F1 mortalidade Progênie de adulto Tratamento (ppm) Nº mortos Nº e Replicata /total mortos /total B 1/50 2/471 C 1/50 3/341 A 22/50 0/20 Flavesona (25 ppm) B 21/50 0/5 C 30/50 0/20 A 47/50 0/0 Flavesona (50 ppm) B 49/50 0/0 C 47/50 0/0 A 50/50 0/0 Flavesona (75 ppm) B 50/50 0/0 C 50/50 0/0 Exemplo 7: Controle de cepa resistente de gorgulho dos cereais QRD1440 R. dominica

[0118] O teste do Exemplo 5 foi repetido com flavesona a uma concentração de 60 ppm. Água foi usada como controle.

[0119] Os resultados são mostrados na tabela 11 Tabela 11: Resposta da cepa resistente de gorgulho dos cereais (R. dominica, QRD1440) à flavesona a uma taxa de 60ppm 14º dia de Contagem de mortalidade F1 progênie de adulto Tratamento (ppm) Nº mortos Nº mortos / e replicata /total total A 0/50 2/589 Controle B 0/50 2/204 C 0/50 2/575 A 50/50 0/0 Flavesona (60 ppm) B 50/50 0/0 C 50/50 0/0 Exemplo 8: Estudos comparativos com uma cepa suscetível de gorgulho dos cereais QRD14 R. dominica.

[0120] O teste do Exemplo 5 foi repetido usando uma cepa QQRD14 suscetível criada em laboratório de R. dominica e diferentes concentrações de flavesona para determinar a eficácia.

[0121] Os resultados são mostrados na Tabela 12. Tabela 12: Resposta da cepa suscetível de gorgulho dos cereais (R. dominica, QQRD14) à flavesona em uma ampla faixa de aplicação. 14º dia de Contagem de mortalidade F1 Progênie de adulto Tratamento (ppm) Nº mortos / Nº mortos / e replicata total total A 2/50 4/499 Controle B 0/50 9/604 C 0/50 3/801 A 0/50 4/930 Flavesona (5 ppm) B 0/50 4/999 C 0/50 1/866 A 6/50 3/446 Flavesona (10 ppm) B 8/50 0/444 C 6/50 3/487 A 50/50 0/0 Flavesona (25 ppm) B 50/50 0/0 C 50/50 0/0 A 50/50 0/0 Flavesona (50 ppm) B 50/50 0/0 C 50/50 0/0 A 50/50 0/0 Flavesona (100 ppm) B 50/50 0/0 C 50/50 0/0 Exemplo 9: Controle do Halotydeus destructor (ácaro patas vermelhas) - resposta à dose em populações suscetíveis

[0122] A eficácia do flavesona contra H. destructor foi avaliada usando a técnica de frasco de vidro desenvolvida por Hoffmann et al. (1997, Exp. Appl. Acarol., 21: 151-162), adaptado para frascos de plástico. Uma população suscetível de ácaros foi coletada de erva-gorda (Arctotheca calendula) em um local vitoriano (37 '40' 33 'S, 145' 07 '45' E) que não possuía histórico conhecido de aplicação de inseticida. Após a coleta, as amostras foram armazenadas em pequenos recipientes de plástico com material de folhas e papel toalha para absorver o excesso de umidade. Os recipientes foram mantidos a 4°C antes do teste.

[0123] As diluições em série de cada inseticida foram preparadas a partir das composições mostradas na Tabela 13. Tabela 13 Inseticida Ingrediente ativo Taxa de campo Concentração Flavocide 500EW Flavesona 500 g/L 2.000 mL/100L 10.000 mg a.i./L Talstar® 250EC Bifentrina 250 g/L 40 mL/100L 100 mg a.i./L LorsbanTM 500EC Clorpirifós 500 g/L 140 mL/100L 700 mg a.i./L

[0124] As composições de teste incluíram surfactante não iônico Tween 20 a 0,1% para ajudar na disseminação de inseticidas ao revestir frascos de plástico. Esta concentração de Tween 20 demonstrou anteriormente não ter efeito tóxico em H. destructor. Para cada concentração de inseticida testada, 3, 10, 30, 100, 300, 1.000, 3.000 e 10.000 mg a.i./L (ppm), aproximadamente 10 mL de solução foram vertidos em um frasco de plástico de 15 mL e agitados para garantir um revestimento completo, com o excesso de líquido removido. Oito frascos foram revestidos por concentração e foram deixados secar durante a noite. Os frascos de controle foram tratados da mesma maneira, mas com água usada no lugar da composição do teste.

[0125] Oito ácaros H. destructor suscetíveis foram então colocados em cada frasco, juntamente com uma folha de ervilhaca comum (Vicia sativa). A folha foi adicionada para fornecer alimentos e aumentar a umidade. Os frascos foram selados com uma tampa e colocados a 18°C. Após 4, 6, 8 e 24 horas de exposição, os ácaros foram classificados como vivos (se movendo livremente), incapacitados (movimento inibido) ou mortos (sem movimento durante um período de 5 segundos). Os indivíduos incapacitados foram reunidos com os mortos para análise, pois eles invariavelmente morriam e, portanto, não contribuíam para a próxima geração.

[0126] Os resultados para a flavesona são mostrados na Figura 1. A mortalidade de H. destructor aumentou dramaticamente entre 100 e 300 mg a.i./L e a mortalidade aumentou com a duração da exposição. Às 4 horas de exposição, a flavesona a 300 mg a.i./L causou uma média de 55% de mortalidade, enquanto em taxas de aplicação abaixo disso, foi observada pouca mortalidade. Todas as taxas de aplicação acima de 300 mg a.i./L resultaram em 100% de mortalidade por 4 horas de exposição. Após 8 horas de exposição, a mortalidade a 300 mg a.i./L aumentou para 100%. Em taxas mais baixas de aplicação, foi observado aumento da mortalidade em 24 horas. Exemplo 10: Controle de Halotydeus destructor (ácaro de patas vermelhas) - resposta à dose em populações suscetíveis e resistentes

[0127] O teste apresentado no Exemplo 9 foi repetido com populações suscetíveis e resistentes de H. destructor, com a exceção de que os ácaros foram observados às 6 e 24 horas. A população resistente de H. destructor foi coletada de um cercado de alfafa no distrito do Alto Sudeste da Austrália do Sul, onde a resistência aos piretroides sintéticos foi confirmada no final de 2016.

[0128] Os dados produzidos nos testes foram avaliados quanto a concentrações que causavam mortalidade de 50, 90 e 99% (concentração letal, LC), juntamente com intervalos de confiança de 95% (ICs) e foram estimados a partir de observações de mortalidade após 24 horas de exposição usando uma regressão logística binomial (Robertson & Preisler, 1992, Pesticide Bioassays with Arthropods. CRC: Boca Raton; Venables & Ripley, 2002, Modern Applied Statistics with S. Springer: New York). As diferenças populacionais foram testadas comparando a mudança no desvio do modelo com e sem o fator populacional

(interceptações de regressão diferentes para cada população). As diferenças nas inclinações de regressão entre as populações foram testadas comparando a mudança no desvio do modelo com e sem o termo de interação população x dose. A razão de resistência da população resistente a inseticidas foi estimada como a razão de seu LC50 com a da população suscetível. Todas as análises foram realizadas usando R 3.3. (R Core Team 2017, R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria. http://www.R-project.org).

[0129] As curvas dose-resposta mostrando os efeitos da flavesona nas populações suscetíveis e resistentes ao H. destructor após 24 horas de exposição são mostradas na Figura 2. A flavesona foi igualmente eficaz contra as populações resistentes a inseticidas e suscetíveis, conforme evidenciado pelo alinhamento estreito das curvas de dose-resposta para ambas as populações (χ2 = 1,40, df = 1, p = 0,24). Os valores de LC50 (e IC95%) foram calculados como 40,6 (33,3 - 49,6) mg a.i./L e 34,2 (27,9 - 41,9) mg a.i./L para as populações suscetíveis e resistentes, respectivamente, para flavesona, como mostrado na Tabela 14. Não houve evidência de que as inclinações de regressão para a concentração fossem significativamente diferentes entre as populações (χ2 = 0,01, df = 1, p 0,91).

[0130] Foi observada uma grande diferença na sensibilidade à bifentrina entre populações suscetíveis e resistentes (χ2 = 167,57, df = 1, p = 0,0001), como mostra a Figura 3. A comparação dos valores de LC50 entre as populações mostrou que a população resistente requer cerca de 3.500 vezes a dose de bifentrina em comparação com a população suscetível para atingir 50% de mortalidade após 24 horas. Essa população provavelmente incluiu uma mistura de indivíduos resistentes e suscetíveis. O valor de LC50 para a população suscetível de 0,04 (0,03 - 0,08) mg a.i./L é consistente com estudos anteriores usando H. destructor coletado neste local. Os coeficientes de regressão também foram significativamente diferentes entre as populações (χ2 = 28,76, df = 1, p = 0,0001).

[0131] Para os clorpirifós, as respostas à dose também foram significativamente diferentes entre as populações resistentes a inseticidas e suscetíveis (χ2 = 44,13, df = 1, p = 0,0001). A população resistente foi 6,5 vezes mais resistente aos clorpirifós do que a população suscetível. Isso é comparável à resistência ao organofosfato observada no sul da Austrália. Não há evidências de que as inclinações de regressão para a concentração sejam diferentes entre as populações. (χ2 = 1,77, df = 1, p = 0,18).

[0132] Os valores LD50, LD90 e LD99 e intervalos de confiança para 24 horas de exposição são mostrados na Tabela 14. Tabela 14 Inseticida População Coeficien- LC LC Superior-inferior te de quantil (mg 95% CIs declive de a.i./L) (mg a.i./L) regressão (±SE) Flavesona Suscetível 1,75 (0,17) LC50 40,6 33,25 – 49,58 LC90 142,55 105,76 – 192,15 LC99 561,35 335,01 – 940,61 Resistente 1,78 (0,17) LC50 34,22 27,93 – 41,91 LC90 117,89 86,60 – 160,47 LC99 454,76 267,01 – 774,52 Bifentrina Suscetível 0,54 (0,05) LC50 0,04 0,03 – 0,08 LC90 2,66 1,03 – 6,86 LC99 233,10 44,58 – 1218,91 Resistente 0,27 (0,05) LC50 143,79 59,03 – 350,21 LC90 5,4 x 105 6,8 x 105-4,2 x 106 LC99 4,3 x 109 1,1 x 108-1,7 x 1012 Clorpirifos Suscetível 1,68 (0,26) LC50 0,21 0,14 – 0,30 LC90 0,76 0,44 – 1,33 LC99 3,18 1,25 – 8,10 Resistente 1,27 (0,18) LC50 1,37 0,93 – 2,01 LC90 7,76 4,15 – 14,50 LC99 51,56 17,49 – 152,04

[0133] Estes resultados mostram que a flavesona é eficaz contra H.

destructor em populações suscetíveis e resistentes a inseticidas e causou 50% de mortalidade em 24 horas com uma concentração entre 34 – 40 mg a.i./L. Exemplo 11: Eficácia da flavesona contra populações suscetíveis e resistentes de pulgão verde pêssego

[0134] Colônias de M. persicae (pulgão verde pêssego) foram estabelecidas a partir de culturas laboratoriais de longo prazo de uma população conhecida suscetível a inseticidas, e uma população que já havia demonstrado ser resistente a carbamatos e piretroides sintéticos. Cada colônia foi mantida separadamente em plantas de bok choi (Brassica napus chinensis) dentro de uma gaiola de exclusão em uma sala de temperatura constante a 24°C com um fotoperíodo de 16: 8 LD.

[0135] Foram utilizados bioensaios de laboratório para determinar a eficácia de flavesona contra M. persicae seguindo o método de imersão das folhas descrito em Moores et al. (1994, Pesticide Biochemistry and Physiology, 49, 114-120). Um estudo piloto foi conduzido pela primeira vez, confirmando que o método de imersão das folhas era apropriado para obter uma resposta clara à dose do Flavocide 500EW contra M. persicae e para determinar a faixa de taxa apropriada e o momento das avaliações de mortalidade (pontuadas em 24, 48, 72 e 96 horas) (dados não mostrados).

[0136] Os bioensaios foram então realizados para avaliar a eficácia do flavesona contra uma população suscetível e resistente de M. persicae e para calcular os valores de LC. A eficácia de um inseticida convencional, pirimicarbe, foi testada para comparação. Nove concentrações de flavesona variando de 1x10- 3 a 10 vezes a taxa de campo proposta (Tabela 15) e seis concentrações de pirimicarbe foram diluídas em série e testadas, juntamente com um controle de água, contra as populações de pulgões suscetíveis e resistentes. Discos foliares (25 mm de diâmetro) cortados das folhas de bok choi foram submersos por 1 segundo nas soluções inseticidas ou no controle da água e colocados com o lado adaxial para cima em ágar de 10 g/L em placas de petri de 35 mm. Seis discos foliares replicados foram preparados por tratamento. Depois que as folhas foram secas ao ar, oito ninfas de M. persicae foram transferidas para cada disco foliar mergulhado em inseticida usando um pincel de pelos finos.

[0137] Após a introdução do pulgão, cada placa de Petri foi invertida em uma tampa contendo um papel de filtro de 25 mm de diâmetro para controlar a umidade. Todas as placas de Petri foram então colocadas em uma incubadora mantida a 18°C ± 2°C com um fotoperíodo de ciclo LD 16: 8. Às 48 e 96 horas, os pulgões foram classificados como vivos (vibrantes e se movendo livremente), mortos (não se movendo durante um período de 5 segundos) ou incapacitados (movimento inibido). Indivíduos incapacitados foram reunidos com indivíduos mortos para análise, pois eles invariavelmente morrem e, portanto, não contribuem para a próxima geração. Tabela 15. Tratamentos químicos utilizados neste estudo. Inseticida Ingrediente ativo Taxa de campo Concentração Flavocide 500EW Flavesona 500 g/L 2000 mL/100 L* 10,000 mg a.i./L Pirimor 500WG Pirimicarbe 500 g/kg 500 g/ha 2,500 mg a.i./L * Taxa de campo sugerida do flavesona 500EW fornecida pelo cliente (1% flavesona v/v). Análise de Dados

[0138] As curvas de dose-resposta foram geradas plotando a porcentagem de mortalidade contra a concentração log. Os dados de mortalidade foram analisados usando um modelo de regressão logística com efeitos aleatórios. A regressão logística é adequada para a análise de dados de resposta binária (isto é, mortos/vivos) com o componente de efeito aleatório do modelo que controla a não independência das pontuações de mortalidade nas replicatas. As concentrações que resultaram em 50, 90 e 99% de mortalidade (concentração letal, LC) (juntamente com intervalos de confiança de 95%, CIs) foram calculadas usando uma regressão logística binomial (Robertson & Preisler 1992, Pesticide Bioassays with Arthropods, CRC: Boca Ratan; Venables & Ripley 2002, Modern Applied Statistics with S, Springer, Nova York, http://www.stats.ox.ac.uk/pub/MASS4). As diferenças populacionais foram testadas comparando a mudança no desvio do modelo com e sem o fator populacional (interceptações de regressão diferentes para cada população). As diferenças nas inclinações de regressão entre as populações foram testadas comparando a mudança no desvio do modelo com e sem o termo interação população × dose.

[0139] As análises foram conduzidas usando a versão R 3.3.1 (R Development Core Team 2017. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria, http://R- project.org). Resultados

[0140] Embora as curvas dose-resposta para as populações suscetíveis e resistentes expostas à flavesona parecessem semelhantes às 48 horas (Figura 5), uma diferença significativa entre as populações foi detectada (c2 = 8,09, df = 1, p <0,01). No entanto, em 96 horas, as curvas dose-resposta para as populações suscetíveis e resistentes de M. persicae expostas à flavesona ficaram mais alinhadas e não foram significativamente diferentes (c2 = 0,78, df = 1, p = 0,38) (Figura 6) . Os valores de LC50 (e CI95%) após 96 horas de exposição foram estimados em 2.731 (2.259 - 3.303) mg a.i./L para a população suscetível e 3.151 (2.568 - 3.865) mg a.i./L na população resistente (Tabela 16). As inclinações de regressão entre populações não diferiram significativamente em 48 horas (c2 = 0,49, df = 1, p = 0,48) ou 96 horas (c2 = 0,72, df = 1, p = 0,40). Tabela 16. Valores LD50, LC90 e LC99 (e intervalos de confiança de 95%) e coeficientes de regressão para M. persicae, calculados a partir de modelos logit para respostas a inseticidas após 96 horas de exposição. Ingrediente População Coeficientes LC LC Superior – 95% ativo de declive quantil (mg CIs (mg a.i./L) de a.i./L) regressão (±SE) Flavesona Suscetível 2,77 LC50 2,731 (2,259 - 3,303) LC90 6,034 (4,488 - 8,113) LC99 14,330 (8,826 - 23,267) Resistente 2,38 LC50 3,151 (2,568-3,865) LC90 7,929 (5,700 - 11,028) LC99 21,708 (12,551 - 37,544) Pirimicarbe Suscetível 1,52 LC50 18,5 (13,4 – 25,6) LC90 78,9 (47,2 - 132) LC99 384 (154,9 – 952,2) Resistente -0,13 LC50 N/A N/A LC90 N/A N/A LC99 N/A N/A

[0141] Às 48 e 96 horas, havia claras diferenças nas curvas de dose-resposta entre as populações suscetíveis e resistentes após a exposição ao pirimicarbe (48 horas: c2 = 269,9, df = 1, p <0,0001; 96 horas: c2 = 257,5 , df = 1, p <0,0001) (Figuras 7 e 8). As inclinações de regressão também foram significativamente diferentes entre as populações (48 horas: c2 = 66,6, df = 1, p <0,0001; 96 horas: c2 = 107,2, df = 1, p <0,0001). A LC50 estimada para a população suscetível após 96 horas de 18,5 mg a.i./L é consistente com estudos laboratoriais anteriores usando M. persicae (Umina et al. 2014, Journal of Economic Entomology, 107 (4), 1626 1638). A mortalidade muito baixa observada para a população resistente quando exposta ao pirimicarbe impediu o cálculo de valores significativos de LC (Tabela 16).

[0142] Este estudo demonstra que a flavesona é eficaz contra M. persicae.

A LC50 de flavesona após 96 horas de exposição estava entre 2,731 – 3,151 mg a.i./L. A eficácia do pirimicarbe foi muito alta contra a população suscetível e coincidiu com os dados de bioensaios publicados anteriormente. A resistência ao pirimicarbe na população resistente a inseticidas foi confirmada. Essa população também é resistente a piretroides sintéticos, como demonstrado pelos resultados do bioensaio com pesticidas e pela triagem genética (ver Umina et al. 2014).

[0143] As curvas de dose-resposta para flavesona para as populações suscetíveis e resistentes foram alinhadas estreitamente 96 horas após a exposição. Isso mostra que a flavesona é eficaz contra populações de M. persicae com resistência aos carbamatos, e que a flavesona tem um modo de ação diferente para essa classe de inseticida. Houve alguma evidência de diferenças na população nas respostas após 48 horas. A(s) razão(ões) para isso permanece incerta, mas pode refletir diferenças naturais entre as populações, como saúde da colônia, resistência geral ou endossimbiontes bacterianos. Exemplo 12: Toxicidade de flavesona para Aedes aegypti LVP (larvas L3 de cepas suscetíveis a inseticidas e resistentes a inseticidas PRS.

[0144] As técnicas de ensaio tópico de larvas de mosquito foram realizadas.

[0145] Foi utilizado um ensaio de dose-resposta para determinar o valor da concentração letal (LC50), realizado com uma dose mínima de 5 pontos de flavesona diluída em ddH2O estéril, mínimo de 4 repetições técnicas (5 mosquitos por repetição) por dose.

[0146] Foram utilizadas duas espécies de mosquito. Aedes aegypti (mosquito da febre amarela) cepa Liverpool (suscetível a inseticida, LVP) e cepa porto-riquenha PRS (resistente a piretroides sintéticos) em larvas em estágio L3. Controle negativo: veículo Controle positivo: piretroide sintético (SP) e organofosfato (OP) de grau técnico: deltametrina (SP), permetrina (SP) e malation (OP). Ponto final fenotípico: pontuado para morte/paralisia às 24, 48 e 72 horas. Pontos de dose (selecionados a partir de ensaios piloto que não são mostrados): Flavesona: 6,25 μg/mL, 25,0 μg/mL, 50 μg/mL, 75 μg/mL & 100 μg/mL; H2O controle Deltametrina: 1,56 ng/mL, 6,25 ng/mL, 12,5 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL; 0,625% DMSO controle negativo Permetrina: 6,25 ng/mL, 12,5 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL, 100 ng/mL; 0,625% DMSO controle negativo Malation: 0,0156 μg/mL, 0,0625 μg/mL, 0,125 μg/mL, 0,25 μg/mL, 1 μg/mL; 0,5% EtOH controle negativo

[0147] As larvas foram transferidas para uma placa de tecido de 24 poços usando uma pipeta de transferência de plástico de diâmetro largo, 5 larvas por poço. A água foi gentilmente removida da cavidade com uma pipeta de 1 mL e uma quantidade equivalente de ddH2O foi adicionada. O volume apropriado de composto de teste foi adicionado a cada um dos quatro poços de replicata por tratamento e a placa girou suavemente para garantir uma mistura uniforme. A placa foi colocada em uma câmara de teste ou crescimento sob condições constantes de 22 a 25°C e cerca de 75 a 85% de umidade relativa em um ciclo de 12 horas de luz/12 horas de escuridão. A avaliação de larvas mortas e não responsivas foi realizada nas 24, 48 e 72 horas.

[0148] Os resultados são mostrados na Tabela 17. Tabela 17 Tempo após Concentração letal (LC50) Cepa LVP (inseticida suscetível) a exposição Formulação de Deltametrina de Permetrina de Controle à química teste Flavesona controle positivo controle positivo positivo (SP) (SP) Malation (OP) 24 horas 40,9 µg/mL 11,9 ng/mL 21,9 ng/mL 110,3 ng/mL

Tempo após Concentração letal (LC50) Cepa LVP (inseticida suscetível) a exposição Formulação de Deltametrina de Permetrina de Controle à química teste Flavesona controle positivo controle positivo positivo (SP) (SP) Malation (OP) 48 horas 40,5 µg/mL 4,9 ng/mL 16,2 ng/mL 38,9 ng/mL 72 horas 39,7 µg/mL 3,7 ng/mL 16,6 ng/mL 29,75 ng/mL Concentração letal (LC50) Cepa LVP (inseticida resistente) Formulação de Deltametrina de Permetrina de Controle teste Flavesona controle positivo controle positivo positivo (SP) (SP) Malation (OP) 24 horas 40,9 µg/mL 52,2 ng/mL 164,2 ng/mL 290,6 ng/mL (N=2) 48 horas 40,5 µg/mL 50,1 ng/mL 150,5 ng/mL 176,7 ng/mL (N=2) 72 horas 39,7 µg/mL 41,2 ng/mL 128,0 ng/mL 126,7 ng/mL (N=2) Exemplo 12: Avaliação de Flavesona como protetor contra pragas de grãos armazenados grandes com resistência a pesticidas comumente usados Insetos

[0149] Cepas estabelecidas em laboratório (suscetíveis e resistentes) de cinco espécies foram consideradas para esta etapa dos testes. As cepas resistentes listadas abaixo representam os genótipos resistentes a protetores de grãos que são comumente encontrados em armazenamentos de grãos na Austrália, particularmente no cinturão do milho do leste: • R. dominica cepa QRD1440 é resistente a Protetores OP e piretroides. • T. castaneum cepa QTC279 é resistente a malation e bioresmetrina • C. ferrugineus cepa QCF73 é resistente a fosfina • O. surinamensis cepa QOS302 é resistente a fenitrotion e clorpirifós-metil • S. oryzae cepa QSO393 é resistente a fenitrotion Programa de realização de testes Tratamento de grãos e bioensaios

[0150] Foi utilizado neste estudo trigo produzido livre de insetos e de resíduos. O teor de umidade do trigo antes do tratamento foi mantido em 11%. Os produtos químicos para uso nesses testes: flavesona, K-Obiol EC Combi (50 g/L Deltametrina, 400 g/L PBO) e Reldan (500 g/L Clorpirifós-metil) foram obtidos da Bio-Gene Technology, Bayer Crop Science, e Dow AgroSciences, respectivamente. Duas taxas (25 e 60 ppm) foram consideradas para os testes independentes de flavesona.

[0151] Para cada cepa dos gorgulhos (alimentadores internos), R. dominica e S. oryzae, três lotes de 160 g de trigo foram pesados em frascos de vidro (capacidade de 500 mL), ou seja, um frasco por tratamento e outro para o controle (apenas água destilada). As soluções de cada tratamento (preparadas nas taxas de diluição predeterminadas como sendo isoladas e em combinações) foram pipetadas separadamente no interior dos frascos de vidro imediatamente acima da superfície do grão a uma taxa equivalente a 10 mL de solução por quilograma de trigo. Água destilada foi aplicada para controlar os grãos na mesma proporção que o tratamento. Todos os frascos foram selados, sacudidos brevemente e tombados à mão e depois tombados mecanicamente por 1 hora. O teor de umidade após o tratamento foi de 12%, refletindo o limite superior aceito pelas empresas australianas de manuseio de granéis. Um dia após o tratamento, cada lote de 240 g de trigo foi dividido em três repetições de 80 g, as quais foram colocadas em frascos de vidro separados (capacidade de 250 mL). O procedimento para T. castaneum, C. ferrugineus e O. surinamensis foi mantido o mesmo, exceto que três lotes de 600 g de trigo foram tratados por cepa. Um dia após o tratamento, cada lote de 600 g de trigo foi dividido em três repetições de 190 g, que foram então colocadas em frascos de vidro (capacidade de 500 mL). Os 30 g restantes de trigo foram moídos formando farinha, divididos em três lotes de 10 g e adicionados às repetições relevantes de trigo integral, de modo que cada réplica pesasse um total de 200 g. O objetivo de moer 5% de cada réplica em farinha foi de melhorar a reprodução dessas três espécies de pragas, que são alimentadoras externas. A atividade acima foi repetida duas vezes nos dois dias seguintes, para obter um total de três repetições para cada tratamento.

[0152] Os bioensaios foram iniciados adicionando 50 adultos (1 a 3 semanas após a emergência) a cada frasco de trigo tratado ou controle. Cada frasco foi coberto com uma tampa de papel de filtro e armazenado em uma sala de ambiente constante a 25°C e 55% r.h. por 2 semanas, após as quais os adultos foram peneirados com o trigo e a mortalidade registrada. Posteriormente, todos os adultos (mortos e vivos) foram descartados e os frascos de trigo foram incubados por mais 6 semanas, quando foi registrado o número de progênies adultos. Para sincronizar a emergência da progênie, frascos contendo S. oryzae e O. surinamensis foram incubados a 25°C e 55% de umidade relativa e frascos contendo as demais espécies foram incubados a 30°C e 55% de umidade relativa. Análise de Dados

[0153] Cada conjunto de dados é apresentado em tabelas simples com porcentagem de mortalidade adulta e número de progênies F1 adultas vivas (média ± erro padrão de 3 repetições) de cada espécie, bem como a redução percentual da progênie calculada a partir dos números médios de progênie F1 no trigo tratado e controle não tratado. Resultados Eficácia do Flavesona

[0154] A mortalidade de controle em cepas suscetíveis e resistentes de todas as 5 espécies foi insignificante (0 a 1,3%) (Tabelas 18 a 22). O número de progênies adultas produzidas nos controles de R. dominica foram 234 e 211 para a cepa suscetível (QRD14) e resistente (QRD1440), respectivamente (Tabela 18); 118 (QTC4) e 321 (QTC279) para T. castaneum (Tabela 19), 360 (QCF31) e 344 (QCF73) para C. ferrugineus (Tabela 20), 348 (VOS48) e 412 (QOS302) para O. surinamensis (Tabela 21) e 716 (LS2) e 610 (QSO393) para as cepas suscetíveis e resistentes, respectivamente, de S. oryzae (Tabela 22).

[0155] Como esperado, 25 ppm de flavesona não atingiram a mortalidade completa de adultos nas cepas suscetíveis (QRD14) e resistentes (QRD1440) de R. dominica, mas alcançaram uma redução de 100 e 88% na progênie nas respectivas cepas (Tabela 18). No entanto, a taxa mais alta de 60 ppm de flavesona alcançou controle completo dos adultos e progênie de ambas as cepas (Tabela 1), validando os resultados da Fase I.

[0156] Contra as cepas de outras quatro espécies, no entanto, ambas as taxas propostas (25 e 60 ppm) de flavesona não conseguiram atingir a mortalidade completa dos adultos (Tabelas 19 a 22); embora a redução completa da progênie tenha sido alcançada a 60 ppm em C. ferrugineus e O. surinamensis (Tabelas 20 e 22). Ambas as taxas de flavesona estavam abaixo do esperado contra as cepas suscetíveis (QTC4) e resistentes (QTC279) de T. castaneum sem mortalidade adulta alcançada e uma redução máxima de 45% na progênie gerada contra a primeira e 36% contra a última à taxa mais alta de 60 ppm (Tabela 19). Contra C. ferrugineus, a mortalidade em adultos atingiu 90 e 62% nas cepas suscetíveis (QCF31) e resistentes (QCF73), respectivamente, na dose mais alta de 60 ppm (Tabela 20). Na dose mais baixa de 25 ppm, a redução de progênie nessa espécie foi registrada no nível semelhante de 75% para ambas as cepas e uma redução de 100% na progênie foi registrada no nível de 60 ppm (Tabela 20). No caso de O. surinamensis, a flavesona a 25 ppm alcançou mortalidade de adultos de 22 e 0,7% nas cepas suscetível (VOS48) e resistente (QOS302), respectivamente; e um máximo de 91% na primeira e 14% na última na dose mais alta de 60 ppm (Tabela 21). Ambas as taxas de flavesona, no entanto, produziram porcentagem muito alta de redução de progênie (61 a 99%) a 25 ppm e redução completa de progênie (100%) a 60 ppm em ambas as cepas desta espécie (Tabela 21). A eficácia da flavesona contra S. oryzae foi semelhante à observada contra T. castaneum (Tabela 18 e 22). Ambas as taxas não alcançaram mortalidade significativa contra os adultos de ambas as cepas (Tabela 22). A 60 ppm, no entanto, a flavesona obteve redução de 29 e 50% na progênie, nas cepas resistentes (QSO393) e suscetível (LS2), respectivamente (Tabela 22). Tabela 18: Eficácia da flavesona contra adultos e produção de progênie de Rhyzopertha dominica em trigo tratado.

Tratamento Mortalidade em Progênie Redução de Cepa (mg/kg) adultos (%)* adulta viva * progênie (%) QRD14 Controle 0,7 ± 0,7 234,7 ± 101,5 - Flavesona 25 98,0 ± 1,2 0,0 ± 0,0 100 Flavesona 60 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100

QRD1440 Controle 0,0 ± 0,0 211,0 ± 69,4 - Flavesona 25 56,7 ± 4,1 23,7 ± 9,0 88,8 Flavesona 60 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 * Média ± erro padrão Tabela 19. Eficácia da flavesona contra adultos e produção de progênies de Tribolium castaneum no trigo tratado.

Progênie de Tratamento Mortalidade em Redução de Cepa adultos (mg/kg) adultos (%)* progênie (%) vivos* QTC4 Controle 1,3 ± 1,3 118,0 ± 41,2 - Flavesona 25 0,0 ± 0,0 120,0 ± 16,1 - Flavesona 60 0,0 ± 0,0 65,0 ± 3,2 45,2

QTC279 Controle 0,7 ± 0,7 321,3 ± 35,0 - Flavesona 25 0,0 ± 0,0 265,3 ± 27,7 17,4 Flavesona 60 0,0 ± 0,0 204,3 ± 27,8 36,4 *Média ± erro padrão Tabela 20. Eficácia da flavesona contra adultos e produção de progênie de Cryptolestes ferrugineus no trigo tratado.

Progênie de Tratamento Mortalidade em Redução de Cepa adultos (mg/kg) adultos (%)* progênie (%) vivos* QCF31 Controle 1,3 ± 0,7 306,0 ± 2,5 -

Progênie de Tratamento Mortalidade em Redução de Cepa adultos (mg/kg) adultos (%)* progênie (%) vivos* Flavesona 25 27,5 ± 17,5 72,0 ± 20,3 76,5 Flavesona 60 90,0 ± 2,0 0,0 ± 0,0 100

QCF73 Controle 0,0 ± 0,0 344,3 ± 18,4 - Flavesona 25 3,3 ± 1,3 83,7 ± 6,5 75,7 Flavesona 60 62,0 ± 6,1 0,0 ± 0,0 100 *Média ± erro padrão Tabela 21. Eficácia da flavesona contra adultos e produção de progênie de Cryptolestes ferrugineus no trigo tratado.

Tratamento Mortalidade em Progênie de Redução de Cepa (mg/kg) adultos (%)* adultos vivos* progênie (%) VOS48 Controle 0,7 ± 0,7 348,3 ± 32,3 - Flavesona 25 22,7 ± 2,4 1,3 ± 0,7 99,6 Flavesona 60 91,3 ± 5,9 0,0 ± 0,0 100

QOS302 Controle 0,0 ± 0,0 412,3 ± 10,1 - Flavesona 25 0,7 ± 0,7 160,3 ± 15,7 61,2 Flavesona 60 14,7 ± 8,7 0,0 ± 0,0 100 *Média ± erro padrão Tabela 22. Eficácia da flavesona contra adultos e produção de progênie de Sitophilus oryzae no trigo tratado.

Tratamento Mortalidade em Progênie de Redução de Cepa (mg/kg) adultos (%)* adultos vivos* progênie (%) LS2 Controle 0,0 ± 0,0 716,0 ± 75,8 - Flavesona 25 1,3 ± 0,7 735,3 ± 60,6 - Flavesona 60 4,0 ± 1,2 355,3 ± 64,7 50,3

QSO393 Controle 0,0 ± 0,0 610,0 ± 81,5 - Flavesona 25 0,7 ± 0,7 572,7 ± 100,9 6,1 Flavesona 60 0,7 ± 0,7 430,0 ± 51,0 29,5 *Média ± erro padrão Exemplo 13: Avaliação da combinação de flavesona e clorpirifós-metil

(Reldan) contra as principais pragas de grãos armazenados com resistência a pesticidas comumente usados.

[0157] Os testes do Exemplo 12 foram repetidos usando uma combinação de flavesona e clorpirifós-metil.

[0158] Em todos os testes combinados de tratamento, a mortalidade de controle em cepas suscetíveis e resistentes de todas as 5 espécies foi desprezível (0 a 3%) (Tabelas 23 a 27). O número de progênies adultas produzidas nos controles de R. dominica foi 186 para as cepas suscetíveis (QRD14) e resistentes (QRD1440) (Tabela 23), 59 (QTC4) e 480 (QTC279) para T. castaneum (Tabela 24), 467 (QCF31) e 188 (QCF73) para C. ferrugineus (Tabela 25), 526 (VOS48) e 429 (QOS302) para O. surinamensis (Tabela 26) e 720 (LS2) e 565 (QSO393) para cepas suscetíveis e resistentes, respectivamente, de S. oryzae (Tabela 27).

[0159] Todas as combinações de teste de flavesona e clorpirifós-metil aplicadas tanto nas taxas mais altas quanto nas mais baixas foram altamente bem-sucedidas contra as cepas suscetíveis de todas as 5 espécies de teste, com 100% de mortalidade em adultos e redução de progênie (Tabelas 23 a 27). A eficácia de todas essas combinações foi maior contra a cepa resistente de C. ferrugineus, em que foi alcançado o controle completo de adultos e progênies (Tabela 26). Além disso, com as exceções de 99% de redução de progênie em algumas combinações, todos esses controles alcançaram 100% de controle de progênie em cepas resistentes de T. castaneum (QTC279), O. surinamensis (QOS302) e S. oryzae (QSO393) (Tabelas 24, 26 e 27). Contra a cepa resistente de R. dominica (QRD1440), no entanto, a mortalidade completa em adultos foi alcançada apenas na combinação de flavesona 60 + clorpirifós-metil 5 e a redução completa de progênie foi obtida em grãos tratados com as combinações de flavesona 30 + clorpirifós-metil 10, flavesona 60 + clorpirifós-metil 5, flavesona 60 + clorpirifós-metil 10 (Tabela 23).

Tabela 23. Eficácia da flavesona em combinação com clorpirifós-metil (OP) contra adultos e progênie de Rhyzopertha dominica em trigo tratado.

Mortalidade Tratamento Progênie de Redução de Cepa em adultos (mg/kg) adultos vivos* progênie (%) (%)* QRD14 Controle 0,0 ± 0,0 186,7 ± 62,7 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + clorpirifós-metil 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + clorpirifós-metil 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 10

QRD1440 Controle 0,7 ± 0,7 186,7 ± 62,7 - Flavesona 30 + 81,3 ± 7,7 4,3 ± 3,0 97,7 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + clorpirifós-metil 96,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + clorpirifós-metil 99,3 ± 0,7 0,0 ± 0,0 100 10 *Média ± erro padrão Tabela 24. Eficácia de flavesona em combinação de clorpirifós-metil (OP) contra adultos e progênie de Tribolium castaneum no trigo tratado.

Mortalidade Tratamento Progênie de Redução de Cepa em adultos (mg/kg) adultos vivos* progênie (%) (%)* QTC4 Controle 2,0 ± 0,0 59,3 ± 26,1 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100

Mortalidade Tratamento Progênie de Redução de Cepa em adultos (mg/kg) adultos vivos* progênie (%) (%)* clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10

QTC279 Controle 0,0 ± 0,0 480,7 ± 25,6 - Flavesona 30 + 99,3 ± 0,7 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 *Média ± erro padrão Tabela 25. Eficácia de flavesona em combinação de clorpirifós-metil (OP) contra adultos e progênie de Cryptolestes ferrugineus no trigo tratado.

Mortalidade Tratamento Progênie de Redução de Cepa em adultos (mg/kg) adultos vivos* progênie (%) (%)* QCF31 Controle 2,7 ± 1,8 467,0 ± 21,2 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10

QCF73 Controle 2,7 ± 0,7 188,7 ± 30,9 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10

Mortalidade Tratamento Progênie de Redução de Cepa em adultos (mg/kg) adultos vivos* progênie (%) (%)* Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 *Média ± erro padrão Tabela 26. Eficácia de flavesona na combinação com clorpirifós-metil (OP) contra adultos e progênie de Oryzaephilus surinamensis no trigo tratado.

Mortalidade Progênie de Tratamento Redução de Cepa em adultos adultos (mg/kg) progênie (%) (%)* vivos* QVOS48 Controle 1,3 ± 0,7 526,3 ± 24,4 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10

QOS302 Controle 0,7 ± 0,7 429,0 ± 28,2 - Flavesona 30 + 4,0 ± 2,0 164,0 ± 41,0 61,8 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 8,7 ± 4,1 116,3 ± 37,2 72,9 clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 27,3 ± 3,7 0,7 ± 1,6 99,8 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 30,7 ± 1,8 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 *Média ± erro padrão Tabela 27. Eficácia de flavesona na combinação de clorpirifós-metil (OP) contra adultos e progênie de Sitophilus oryzae no trigo tratado.

Mortalidade Tratamento Progênie de Redução de Cepa em adultos (mg/kg) adultos vivos* progênie (%) (%)* LS2 Controle 2,7 ± 2,7 720,3 ± 112,3 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 100 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 100 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 100 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 100 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 QSO393 Controle 0,0 ± 0,0 565,7 ± 35,0 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,3 ± 0,3 99,9 clorpirifós-metil 5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,7 ± 1,3 99,9 clorpirifós-metil 5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 clorpirifós-metil 10 *Média ± erro padrão

[0160] A Tabela 28 fornece uma visão geral da eficácia da combinação de clorpirifós-metil e flavesona Tabela 28. Visão geral da eficácia de flavesona em combinação com clorpirifós-metil (CM) em taxas diferentes em relação às cinco principais pragas de grãos armazenados. Espécies de Cepa 30 ppm de flavesona a mais 60 ppm de flavesona a mais praga 5 ppm CM 10 ppm CM 5 ppm CM 10 ppm CM Adultos F1 Adul- F1 Adul- F1 Adultos F1 tos tos R. dominica Suscetível √* √ √ √ √ √ √ √ Resistente X X X √ √ √ 99,3√ √ T. castaneum Suscetível √ √ √ √ √ √ √ √ Resistente 99,3√ √ √ √ √ √ √ √ C. Suscetível √ √ √ √ √ √ √ √ ferrugineus Resistente √ √ √ √ √ √ √ √ O. Suscetível √ √ √ √ √ √ √ √

Espécies de Cepa 30 ppm de flavesona a mais 60 ppm de flavesona a mais praga 5 ppm CM 10 ppm CM 5 ppm CM 10 ppm CM Adultos F1 Adul- F1 Adul- F1 Adultos F1 tos tos surinamensis Resistente X X X X X 99,8√ X √ S. oryzae Suscetível √ √ √ √ √ √ √ √ Resistente √ 99,9√ √ √ √ 99,9√ √ √ Exemplo 14: Avaliação da combinação de flavesona e deltametrina (K-Obiol) contra cepas de R. dominica suscetíveis e resistentes.

[0161] O teste do Exemplo 12 foi repetido usando uma combinação de flavesona e deltametrina com cepas R. dominica QRD14 suscetível QRD14 e resistente QRD1440.

[0162] Nesses testes, a mortalidade controle permaneceu abaixo de 1% nas cepas suscetíveis e resistentes dessa espécie e emergiu número semelhante de progênie de adultos vivos (126 e 125) (Tabela 29). Em todas as combinações, o controle completo dos adultos e da progênie foi alcançado contra a cepa suscetível (QRD14) e um alto nível de controle foi obtido contra a cepa resistente (QRD1440) (Tabela 29). Contra adultos da cepa resistente, todas as combinações produziram mortalidade percentual de 93 a 100%. Da mesma forma, todas as combinações produziram uma redução de 99 a 100% da progênie da cepa resistente QRD1440 (Tabela 29).

[0163] Os resultados são mostrados na Tabela 29. Tabela 29. Eficácia de flavesona na combinação de deltametrina contra adultos e progênies de Rhyzopertha dominica no trigo tratado. Mortalidade Progênie de Tratamento Redução de Cepa em adultos adultos (mg/kg) progênie (%) (%)* vivos* QRD14 Controle 0,7 ± 0,7 126,3 ± 29,9 - Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 deltametrina 0,5 Flavesona 30 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 deltametrina 1 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100

Mortalidade Progênie de Tratamento Redução de Cepa em adultos adultos (mg/kg) progênie (%) (%)* vivos* deltametrina 0,5 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 deltametrina 1

QRD1440 Controle 0,7 ± 0,7 125,0 ± 47,7 - Flavesona 30 + 93,3 ± 3,5 1,0 ± 1,0 99,2 deltametrina 0,5 Flavesona 30 + 97,3 ± 0,7 0,0 ± 0,0 100 deltametrina 1 Flavesona 60 + 100 ± 0,0 0,0 ± 0,0 100 deltametrina 0,5 Flavesona 60 + 99,3 ± 0,7 0,0 ± 0,0 100 deltametrina 1 *Média ± erro padrão

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para controlar pragas resistentes a pesticidas, caracterizado pelo fato de que compreende a exposição de pragas resistentes a pesticidas a um composto de fórmula (I): (I), em que R1 é selecionado a partir de -C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e -OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, -NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 di-haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 tri- haloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila; ou um tautômero do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II): , em que R11 é selecionado a partir de -CR12R13R14 ou -NR15R16; um de R12 e R13 é hidrogênio e o outro é hidroxila ou -OCR17R18R19 ou R12 e R13 juntos formam um grupo oxo (=O) ou um grupo =N-OH; R14 é -CH(CH3)CR20R21R22,-CH2CH(CH3)CR20R21R22 ou -CH(CH3)CH2CR20R21R22; R15 e R16 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1- 10 alquila; R17, R18 e R19 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou halogênio; e R20, R21 e R22 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, NO2 e -OCR17R18R19; ou um tautômero do mesmo.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III): , em que um de R23 e R24 é hidrogênio e o outro é hidroxila ou -OCR27R28R29 ou R23 e R24 juntos formam um grupo oxo (=O);

R25 é -CR30R31R32, -CH2CR30R31R32 ou -CH(CH3)CR30R31R32; R26 é H ou -CH3; em que R26 é H, R25 é -CH(CH3)CR30R31R32; R27, R28 e R29 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou halogênio; e R30, R31 e R32 são selecionados independentemente de hidrogênio, hidroxila, halogênio, NO2 e -OCR27R28R29; ou um tautômero do mesmo.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado a partir de:

e , ou um tautômero do mesmo.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado de flavesona, leptospermona e isoleptospermona.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é flavesona.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as pragas resistentes a pesticidas são insetos resistentes a um ou mais inseticidas ou aracnídeos resistentes a um ou mais aracnicidas.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o aracnídeo é uma acarina (carrapato ou ácaro).

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a acarina é carrapato de gado.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o carrapato de gado é uma larva.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a praga resistente a pesticidas é exposta aos compostos de fórmula (I) em uma quantidade na faixa de cerca de 200 ppm a cerca de 800 ppm ou cerca de 800 ppm a cerca de 2.500 ppm.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade de composto de fórmula (I) está na faixa de cerca de 300 ppm a cerca de 600 ppm.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade de composto de fórmula (I) está na faixa de 900 ppm a 2.000 ppm.

14. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o inseto é selecionado a partir de Rhyzopertha dominica, Sitophilus oryzae, Triobolium castaneum, Oryzaephilus surinamensis ou Cryptolestes ferrugineus.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o inseto é um adulto.

16. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o aracnídeo é selecionado a partir de Halotydeus destructor, Penthaleus spp, Balaustium medicagoense e ácaro Bryobia.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o aracnídeo infesta uma plantação.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é usado como parte de um sistema integrado de manejo de pragas.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que uma praga resistente a pesticidas é exposta a um composto de fórmula (I) em combinação com um segundo pesticida.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o segundo pesticida tem um modo de ação diferente do composto de fórmula (I).

21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o segundo pesticida é selecionado a partir de pelo menos um de um modulador de canal de sódio, um inibidor da acetilcolinesterase (AChE), um antagonista de canal de cloro dependente de GABA, um agonista de receptor nicotinérgico de acetilcolina, um modulador alostérico de receptor de acetilcolina, um atuador de canal de cloreto, um mímico de hormônio juvenil, um bloqueador de alimentação de homópteros, um inibidor mitocondrial de ATP sintase, um desacoplador da fosforilação oxidativa, um bloqueador de canal receptor nicotínico de acetilcolina, um inibidor da biossíntese de quitina, um disruptor de muda, um agonista de receptor ou disruptor de ecdisona, um agonista de receptor de octapamina, um inibidor do transporte de elétrons do complexo I mitocondrial, um inibidor da acetil-CoA carboxilase, um bloqueador de canal de sódio dependente de voltagem, um inibidor de elétrons do complexo IV mitocondrial, um inibidor de transporte de elétrons do complexo IV mitocondrial ou um modulador do receptor de rianodina.

22. Método para controlar acarinas resistentes a acaricidas, caracterizado pelo fato de que compreende a exposição da acarina resistente a acaricidas a um composto de fórmula (I) definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

23. Método para tratar ou prevenir uma infestação de pragas em um animal de criação ou animal de companhia, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação ao animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I): (I); em que R1 é selecionado a partir de -C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila,

-NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e –OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, -NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10alquilarila e -C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 di-haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 tri- haloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila; ou um tautômero do mesmo; em que a infestação de pragas é causada por uma população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas.

24. Método para controlar uma população de pragas, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de um composto de fórmula (I):

(I), em que R1 é selecionado a partir de -C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, -NO2, -N(OR8)R7 e -OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, -NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 di-haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 tri- haloalquila, -OR8, -SR8 e –NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila; ou um tautômero do mesmo; a um ambiente infestado ou potencialmente infestado pela população de pragas; em que a população de pragas compreende pragas resistentes a pesticidas.

25. Método para proteger partes de planta armazenadas contra infestação de pragas, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de parte da planta com um composto de fórmula (I):

(I), em que R1 é selecionado a partir de -C(=O)R7, -OR8, -SR8, -C1-10 hidroxialquila, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -C(=N-OH)R7, -NO, NO2, -N(OR8)R7 e -OSO3R8; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquenila, arila e heteroarila; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 haloalquila, -C1- 10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -OR8, -SR8, -NR9R10, -C(=N-R9)R7, -NO, -NO2, -NR9OR8, -OSO3R8, -C1-10 alquilarila e –C(=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila, -C1-10 nitroalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 alquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 di-haloalquila, -C1-3 alquila-O-C1-3 tri-haloalquila, - OR8, -SR8 e -NR9R10; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di- haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila, -C1-10 haloalcóxi, -C1-10 hidroxialquila, -C1-10 tioalquila e -C1-10 nitroalquila; R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -C1-10 alquila, -C2-10 alquilarila, -C3-6 cicloalquila, -C2-10 alquenila, -C1-10 alquilaheteroarila, -C1-10 haloalquila, -C1-10 di-haloalquila, -C1-10 tri-haloalquila;

ou um tautômero do mesmo; em que a infestação de pragas é causada por uma população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a parte de planta é grão.

27. Método de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que a população de pragas compreendendo pragas resistentes a pesticidas é selecionada de Rhyzopertha dominica, Sitophilus oryzae, Triobolium castaneum, Oryzaephilus surinamensis ou Cryptolestes ferrugineus.