BR112019015989A2

BR112019015989A2 - Composição de liberação rápida de cinitaprida e simeticona e processo para preparar a mesma

Info

Publication number: BR112019015989A2
Application number: BR112019015989-4A
Authority: BR
Inventors: Luis Lauria José
Original assignee: Siegfried Rhein, S.A. De C.V.
Priority date: 2017-02-07
Filing date: 2018-01-29
Publication date: 2020-03-31
Also published as: MX2017001714A; PE20191491A1; ECSP19051198A; AR110797A1; CL2019001944A1; CO2019008347A2; DOP2019000190A; WO2018146575A1; CR20190402A

Abstract

a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica administrada oralmente, na forma de cápsulas com teor líquido, que compreende uma combinação de dose fixa de tartarato de cinitaprida e simeticona em conjunto com pelo menos um tensoativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e ao método para obter a dita composição.

Description

COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO RÁPIDA DE CINITAPRIDA E

SIMETICONA E PROCESSO PARA PREPARAR A MESMA

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO [0001]

A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de administração oral, na forma de cápsulas com teor liquido, de liberação rápida, que compreende uma combinação de dose fixa de tartarato de Cinitaprida e Simeticona junto com pelo menos um agente tensoativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e ao processo para obter a dita composição.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] composto Cinitaprida foi revelado como principio ativo na solicitação da patente n° DE 2.751.139 e seus equivalentes, o solicitante foi ANPHAR S.A. e reivindicou como prioridade a solicitação inglesa com número de série n° 47739 de 16 de novembro de 1976. De acordo com a nomenclatura IUPAC o composto Cinitaprida é conhecido sob o nome 4- amino-N-[1-(3-ciclo-hexen-lilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxi-5-nitrobenzamida, e está representado pela seguinte Fórmula (I):

às

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Fórmula (I) [0003] Este composto é uma ortopramida com atividade procinética no nivel do trato gastrointestinal que possui uma marcada ação pró-colinérgica. Mediante o bloqueio dos receptores pré-sinápticos para a serotonina, aumenta a liberação da mesma, resultando em uma atividade serotoninérgica maior. Sua atividade antidopaminérgica discreta contribui com o efeito terapêutico. Em testes clínicos feitos em pacientes e em voluntários saudáveis, a Cinitaprida demonstrou que antagoniza a gastroparesia e os vômitos induzidos por L-dopa.

[0004] Em um estudo comparativo com placebo, a Cinitaprida acelerou de forma significativa o tempo de evacuação gástrica em pacientes com retardamento patológico do esvaziamento gástrico. A Cinitaprida melhora a sintomatologia clínica dos pacientes com dispepsia associada a atraso do esvaziamento gástrico e o retardamento do trânsito gastrointestinal. A absorção de Cinitaprida, após a administração por via oral, é rápida e alcança a concentração plasmática máxima em 2 horas. A mesma se metaboliza a um nível hepático (>90%) com um metabolismo importante de primeira fase hepático. Não se observou acúmulo após a administração repetida de Cinitaprida. Este composto está indicado no tratamento das dispepsias de tipo de dismotilidade leve a moderada em uma dose de até 3 mg por dia.

[0005] O composto Simeticona é uma mistura de Dimeticona com Dióxido de silício. Sua nomenclatura IUPAC é a-(trimetilsilil)-ω-metilpoli[oxi(dimetilssilileno)]

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3/15 misturado com dióxido de silício e é representado pela

Fórmula (II)

Fórmula (II) [0006] O método de preparação de polímeros de metil siloxano foi descrito na patente n° U.S. 2.441.098, a qual reivindicou como prioridade a solicitação n° U.S. 695.803 de data 09 de setembro de 1946, e seu titular foi CORNING GLASS WORKS.

[0007] No Journal of Clinical Pharmacology, publicado em 12 de novembro de 1974, foi incluído um artigo sobre a avaliação clínica do uso de Simeticona no trato gastrointestinal superior, dos autores Joel E. Bernstein e Anthony M. Kasich.

[0008] A Simeticona é um composto quimicamente inerte que não é absorvido no trato gastrointestinal. A mesma é excretada tal como foi ingerida, nas fezes, e sem evidência de circulação entero-hepática. A Simeticona altera a tensão superficial das bolhas de gases que se formam no trato gastrointestinal, seja no próprio processo digestivo ou por intolerância à lactose. Sua ação permite que as bolhas de gases se quebrem e que outras muito menores se formem, as quais são facilmente eliminadas tanto por via oral como por via retal. O uso clínico da Simeticona está baseado em sua propriedade antiespuma demostrada in vitro. Este composto é indicado no tratamento

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4/15 de afecções gastrointestinais funcionais nas quais a retenção de gases pode ser um problema.

[0009] A patente rí U.S. 4.582.709, cujo titular foi Warner Lambert, com data de prioridade estadunidense de 08 de fevereiro de 1985, reivindicou um suplemento mineral mastigável e um processo para obter o mesmo. O dito produto compreende aproximadamente 3 a aproximadamente 40% em peso de composto mineral e aproximadamente 1,5 a aproximadamente 6% em peso de um poliálcool comestível misturado com uma base doce de caramelo.

[0010] A patente europeia com número de publicação EP 596 049 Bl, cujo titular é Advanced Technology Pharmaceuticals Corp, e com data de prioridade estadunidense de 12 de dezembro de 1991, reivindica uma composição granular seca e antiespumante que compreende um aglomerado solúvel em água, a base de carboidratos e um líquido não aquoso selecionado entre azeites hidrocarbonados e azeites de silicone. Os carboidratos foram selecionados de maltodextrina, dextrose, sacarosa, frutose, manitol e aglomerados de sorbitol.

[0011] A solicitação de patente estadunidense com número de publicação US 2004/0092511 Al, continuação da solicitação rí 09/722, 784 de data 27 de novembro de 2000 e cuja prioridade é a solicitação provisória rí 60/266.333 de data 10 de dezembro de 1999, reivindica combinações de agonistas do receptor 5-HT4, ou antagonistas de 5- HT3, com um coagente, para tratar distúrbios gastrointestinais e víscero-abdominais.

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5/15 [0012] A patente europeia com número de publicação EP 1 297 825 Bl, cujo titular é McNeil-PPC, INC e com prioridade estadunidense n° 09/966.441 de data 28 de setembro de 2001, reivindica uma composição para produzir uma forma de dosagem sólida comprimida que compreende Simeticona, uma mistura de Celulose microcristalina silicificada e Aluminometassilicato de magnésio como absorvente, e um agente ativo opcional.

[0013] A solicitação de patente internacional com número de publicação WO 2008/056200, cujo solicitante é Ranbaxy Laboratories Limited, reivindica uma composição farmacêutica oral que contém Simeticona, um material inerte, um Sal de silicato e, opcionalmente, excipientes. A Simeticona se encontra absorvida em um material inerte que pode ser, Celulose microcristalina, Fosfato de cálcio, Amido de milho pré-gelatinizado, Silica coloidal, Hidroxipropilcelulose, Óxido de magnésio e Hidróxido de magnésio, sob a forma de comprimido mastigável. A mesma inclui combinações com um ou mais antiácidos, antidiarreicos, antiespasmódicos, laxantes, antieméticos e anticolinérgicos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0014] O objetivo da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de administração oral, sob a forma de cápsulas com teor líquido, que compreende uma combinação em dose fixa de tartarato de Cinitaprida e Simeticona junto com pelo menos um agente tensoativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição é projetada para que a Cinitaprida

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6/15 e a Simeticona sejam liberadas rapidamente após a desintegração da cápsula no trato gastrointestinal.

[0015] Esta composição foi projetada para tratar os distúrbios gastrointestinais em especial a dispepsia. Os pacientes aos que se indica essa classe de composição, não apenas adoecem de dispepsia, mas também podem sofrer com outros sintomas, tais como refluxo gastroesofágico, gastrite, acidez gástrica elevada gerando irritação da mucosa esofágica, em que essa afecção pode levar a uma disfagia (dificuldade na deglutição) e/ou odinofagia (dor durante a deglutição). Com base no que foi anteriormente descrito é que se desenvolveu uma formulação de fácil passagem a nível de deglutição, de tamanho reduzido e com bom deslizamento no trato faríngeo, sem adesões às paredes do esôfago, no momento da deglutição e de rápida liberação da Cinitaprida e da Simeticona em estado líquido.

[0016] Para obter uma composição farmacêutica de tamanho reduzido e de rápida liberação, se projetou uma formulação que contém os dois princípios ativos, Cinitaprida e Simeticona em doses terapeuticamente ativas, em que a Cinitaprida se incorporou de modo micronizado à Simeticona, encontrando imediatamente o problema da falta de homogeneidade da composição já que a Cinitaprida tende a se aglomerar assim que é incorporada na Simeticona, permanecendo uma fração de Cinitaprida flutuando na superfície da Simeticona, sem se integrar na formulação. Para resolver esse problema foi selecionada uma série de excipientes (veículos líquidos) nos quais a Cinitaprida micronizada foi incorporada, antes de suspender a mesma na

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Simeticona, com a finalidade de diminuir sua tensão superficial e poder integrar a mesma à Simeticona. Esse composto em forma pura é um líquido muito viscoso, absolutamente hidrofóbico. Essas características dificultam sua combinação com outro princípio ativo e mais ainda se o composto for hidrofílico como é o caso da tartarato de Cinitaprida.

[0017] Para resolver esse problema foi selecionada uma série de veículos líquidos miscíveis com Simeticona, para dispersar a Cinitaprida. Os excipientes testados foram:

• Polietilenoglicol 400 USP-NF (Polyglykol 400) • Ácido Oleico USP-NF • Caprilocaproil polioxil-8 glicerídeo USP-NF (Labrasol) • Glicerina USP-NF • Polissorbato 80 USP-NF (Tween 80) • Monooleato de sorbitan USP-NF (Span 80) • Sorbitol 70% USP-NF • Triglicerídeos de cadeia média USP-NF (Miglyol 812) Propilenoglicol dicapri locaprato USP-NF (Miglyol 840) • Dilaurato de Propilenoglicol USP-NF (Capmul PG2L) • Monocaprilato de Propilenoglicol tipo II USP-NF (Capryol 90) • Monolaurato de Propilenoglicol tipo II USP-NF (Lauroglycol 90) [0018] Por outro lado foram testadas diferentes granulometrias para determinar qual era a que tinha melhor integração na formulação e rápida liberação.

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Foi comprovado que quando a Cinitaprida tem uma granulometria d(90) de aproximadamente 100 microns uma boa dispersão não se forma, portanto, deve estar triturada. Descobriu-se que o valor ideal é de 50 microns ou menos.

[0019] A solução da técnica encontrada consistiu em triturar a Cinitaprida até se obter um d (90) de 50 microns ou menor e incorporar a mesma ao tensoativo líquido e, finalmente, incorporar essa suspensão à Simeticona, para, depois, preencher cápsulas, em que as mesmas podem ser cápsulas de gelatina macias ou cápsulas duras.

[0020] O fato de utilizar Cinitaprida suspendida em Simeticona líquida permite sua administração simultânea em uma capsula de volume pequeno e fácil deglutição.

[0021] Os testes de liberação in vitro da forma farmacêutica obtida que contém a combinação dos dois princípios ativos cumpriram as especificações exigidas, liberando-se a Cinitaprida rapidamente do meio que a contém.

[0022] Os aspectos mencionados anteriormente fazem com que essa composição seja diferente de outras composições que contêm os mesmos princípios ativos e é, consequentemente, o objetivo principal da presente invenção.

[0023] Portanto, em um aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica de administração oral, de liberação rápida, que compreende uma combinação em dose fixa de tartarato de Cinitaprida e Simeticona, em que a Cinitaprida é triturada e suspendida na Simeticona junto

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9/15 com pelo menos um agente tensoativo e encapsuladas em cápsulas duras com teor liquido ou em cápsulas macias. Essa composição é projetada para o tratamento dos distúrbios gastrointestinais funcionais, em especial a dispepsia.

[0024] As doses terapeuticamente ativas da Cinitaprida estão compreendidas na faixa de 1 a 3 mg, segundo Martindale, Cinitapride, The complete drug reference, Volume 1, edição 36, 2009, 1720.

[0025] Por sua vez, as doses terapeuticamente ativas de Simeticona estão compreendidas na faixa de 20 a 1.000 mg, segundo Martindale, Simeticone, The complete drug reference, Volume A, edição 38, 2014, 1886:1887.

[0026] Em outro aspecto, a invenção se refere ao processo para obter a composição, o qual inclui triturar a Cinitaprida em um tamanho de d(90) de 50 microns ou menor, incorporar a mesma no veículo (agente tensoativo líquido), misturar com a Simeticona e, finalmente, encapsular a mesma.

[0027] Na continuação, nos exemplos de modalidade a seguir, se descrevem os diferentes testes realizados utilizando os diferentes veículos, para escolher, finalmente, o veículo mais adequado. Além disso,

se avaliou a	granulometria	da	Cinitaprida e	a
compatibilidade da	composição com	as	cápsulas duras e	as
cápsulas macias.	Se realizaram	te	stes com ambas	as
cápsulas. EXEMPLOS EXEMPLO 1	DE MODALIDADE . Cápsulas de 1	mg	de Cinitaprida (como

tartarato ácido) + 200 mg de Simeticona 120 mg e Miglyol

812 (Triglicerídeos de cadeia média) como veículo

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10/15 [0028] Descreve-se o processo para preparar uma composição que compreende uma combinação de Cinitaprida, suspendida em Simeticona mediante a utilização de Triglicerídeos de cadeia média como veículo líquido. O lote de ensaio é de 100 g.

Cápsulas duras de Cinitaprida + Simeticona	mg por cápsula	Gramas por lote
tartarato de Cinitaprida ácido (sem triturar, d90= 122 microns)*	1,38	0, 55
Simeticona	200,00	80, 00
Miglyol 812	48, 62	19, 45

^AEquivale a 1 mg de Cinitaprida

Conteúdo Neto por cápsula: 250 mg MÉTODO DE ELABORAÇÃO [0029] 1. Dispersar a tartarato de Cinitaprida ácido no veículo líquido, agitando durante 10 minutos a temperatura ambiente. Verificar que se forme uma dispersão homogênea ou uma solução.

[0030] 2. Incluir a Simeticona na dispersão da etapa 1 e aquecer a uma temperatura de aproximadamente 35 °C enquanto se mantém em agitação constante.

[0031] 3. Deixar a mesma esfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos.

[0032] Resultado: Não se alcançou uma boa dispersão da Cinitaprida no Miglyol 812. Se formam grumos que se mantêm ao se misturar com a Simeticona.

[0033] Foi decidido repetir o teste, mas triturando anteriormente a Cinitaprida com a utilização de um pulverizador triturado. Uma vez triturado, o princípio

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11/15 ativo registrado com um tamanho de partícula (d90) de 47 microns.

[0034] Resultado: Ao se utilizar Cinitaprida triturada, foi alcançada uma boa dispersão no Miglyol 812. Ao se misturar com a Simeticona, a mesma se forma uma suspensão homogênea, que tem capacidade para encapsular.

EXEMPLO II. Cápsulas de 1 mg Cinitaprida (como tartarato ácido) + 200 mg de Simeticona. Teste de veículos.

[0035] Com a utilização de tartarato de Cinitaprida triturada com d(90) menor que 50 microns e do método de elaboração empregado no Exemplo 1, se testaram os seguintes veículos: Polietilenoglicol 400 USP-NF (Polyglykol 400), Ácido Oleico USP-NF, Caprilocaproil polioxil-8 glicerídeo USP-NF (Labrasol), Glicerina USP-NF, Polissorbato 80 USP-NF (Tween 80), Monooleato de sorbitan USP-NF (Span 80), Sorbitol a 70% USP-NF e Triglicerídeos de cadeia média USP-NF (Miglyol 812), Propilenoglicol dicaprilocaprato USP-NF (Miglyol 840), dilaurato de Propilenoglicol USP-NF (Capmul PG2L), monocaprilato de Propilenoglicol tipo II USP-NF (Capryol 90) e monolaurato de Propilenoglicol tipo II USP-NF (Lauroglycol 90).

Veículo	Resultado
Polietilenoglicol 400 USP-NF (Polyglykol 400)	Se forma uma dispersão muito viscosa. Não tem capacidade para ser encapsulado
Ácido Oleico	Se forma um gel ao esfriar-se. Não tem capacidade para ser encapsulado.
Caprilocaproil polioxil-8 glicerídeo(labrasol)	Se forma uma dispersão viscosa, com o tempo se separa em fases
Glicerina	Se forma uma dispersão viscosa, com o tempo se separa em fases
Polissorbato 80	Se forma uma dispersão muito

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(Tween 80)	viscosa. Não tem capacidade ser encapsulada	para
Monooleato sorbitan (Span 80)	de	Se forma um semissólido. Não capacidade para ser encapsulado	tem
Sorbitol 70%	Se forma um semissólido. Não capacidade para ser encapsulado	tem
Prop!lenoglicol dicaprilocaprato (Miglyol 840)	Se forma uma dispersão homogênea. Tem capacidade para ser encapsulada.
dilaurato Prop!lenoglicol (Capmul PG2L)	de	Se forma uma dispersão homogênea. Tem capacidade para ser encapsulada.
Monocaprilato Prop!lenoglicol (Capryol 90)	de	Se forma uma dispersão homogênea. Tem capacidade para ser encapsulada.
Monolaurato Prop!lenoglicol (Lauroglycol 90)	de	Se forma uma dispersão homogênea. Tem capacidade para ser encapsulada.

[0036] A partir dos resultados obtidos, foram selecionadas as misturas que contêm Miglyol 812, Miglyol 840, Capmul PG-2L, Capryol 90 e Lauroglycol 90 como veículos para continuar o teste. Foram preparadas cápsulas duras de gelatina (coni-snap, Capsugel) tamanho rí 3 com as seguintes fórmulas:

Cápsulas duras rí 3	F1	F2	F3	F4	F5
Cinitaprida (tartarato)	1,38	1,38	1,38	1,38	1,38
Simeticona	200	200	200	200	200
Miglyiol 812	48, 62
Miglyol 840		48, 62
Capryol 90			48, 62
Lauroglycol 90				48, 62
Capmul PG-2L					48, 62
Total	250	250	250	250	250

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EXEMPLO III. DETERMINAÇÕES FARMACOTÉCNICAS E TESTES IN VITRO [0037] -Avaliação de Cinitaprida: Por HPLC Cromatografia líquida da marca HEWLETT PACKARD, ou equivalente, equipado com detector de arranjo de diodos em circuito integrado.

-Avaliação de Simeticona: por Espectrofotometria Infravermelha,

-Ensaio de dissolução de Cinitaprida: segundo a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), os Ensaios gerais e os Ensaios <711>,

EQUIPO: SOTAX do Tipo AT7 ou equivalente equipado com palhetas.

Meio de Dissolução: Solução de 0,01 N de ácido clorídrico.

Temperatura: 36,5 °C a 37,5 °C.

Volume: 500 mi

Velocidade: 75 r.p.m.

Tempo de Ensaio: 30 minutos.

[0038] Foram realizadas determinações farmacotécnicas e testes in vitro para avaliar as características físicas e químicas das composições Fl a F5.

	Composição F1	Composição F2	Composição F3	Composição F4	Composição F5
Avaliação de Cinitaprida (expresso como mg por cápsula)	0, 97	0, 99	1, 01	0, 99	0, 98
Avaliação de Simeticona (expresso como mg por cápsula)	198	196	194	205	202
Dissolução	72, 6%	78,3% (sem	96, 4%	92, 3%	88,0%
Cinitaprida	(sem	satis fação	( satis fação	( satis fação	( satis fação

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- Q: 7 5 % em 30 minutos

satis fação)

)

[0039] Conclusão: As fórmulas a base de Fl e

F2 (a base de Miglyol 812 e Miglyol 840, respectivamente) não têm uma rápida liberação de Cinitaprida. As fórmulas que contêm Capryol 90, Lauroglycol 90 ou Capmul PG-2L cumprem com o critério de rápida dissolução da Cinitaprida.

[0040] Os excipientes Capryol 90, Lauroglycol 90 e Capmul PG- 2L são ésteres de propilenoglicol com ácidos graxos de cadeia média e têm ação tensoativa.

Denominação da farmacopeia	Marcas comerciais	Componente principal
monocaprilato de Propilenoglicol tipo 2	Capryol 90, Capmul PG-8	Monoéster de propilenoglicol de ácido caprilico
monolaurato de Propilenoglicol tipo 2	Lauroglycol 90, Capmul PG-12	Monoéster de propilenoglicol de ácido láurico
dilaurato de Propilenoglicol	Capmul PG2L	Diéster de propilenoglicol de ácido láurico

EXEMPLO IV. Cápsulas de gelatina macia que contém mg Cinitaprida (como tartarato ácido) + 200 mg de Simeticona.

[0041] Com a utilização do método de elaboração empregado no Exemplo 1, se elaborou a seguinte suspensão:

	mg por cápsula	kg
tartarato de Cinitaprida ácido (sem triturar, d90 = 47 microns)	1,38	0, 023
Simeticona	200,00	3,333
Capryol 90	98, 62	1, 664

^AEquivale a 1 mg de Cinitaprida

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15/15 [0042] Foram obtidos 4,96 kg de suspensão. Com a utilização de equipamentos convencionais, a suspensão foi preenchida em cápsulas de gelatina macias com um peso de teor de 300 mg por cápsula.

Resultados analíticos:

Avaliação de Cinitaprida: 1,03 mg por cápsula.

Avaliação de Simeticona: 208 mg por cápsula.

Dissolução de Cinitaprida: 94,9% (satisfação)

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica de administração oral na forma de cápsulas com teor liquido que compreende tartarato de Cinitaprida ácido, Simeticona, pelo menos um veiculo liquido e, opcionalmente, outros excipientes farmacêuticos, em que o veiculo liquido é um agente tensoativo selecionado a partir de ésteres de propilenoglicol com ácidos graxos de cadeia média e em que a Cinitaprida se encontra triturada com um tamanho de partícula menor ou igual a 50 microns.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo líquido é monolaurato de Propilenoglicol.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo líquido é dilaurato de Propilenoglicol.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo líquido é monolaurato de Propilenoglicol.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que o conteúdo por unidade de dose da Cinitaprida é 1 mg ou seu equivalente como tartarato de Cinitaprida ácido e o teor por unidade de dose da Simeticona é 200 mg.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dose é uma cápsula dura de gelatina.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dose é uma cápsula de gelatina macia.
8. Processo para obter a composição, conforme definido na reivindicação 1, que compreende as etapas de dispersar tartarato de Cinitaprida ácido em monocaprilato de Propilenoglicol, monolaurato de Propilenoglicol ou dilaurato de Propilenoglicol, misturar a suspensão obtida

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2/2 com Simeticona e agitar mantendo a mistura a 35 °C até se obter uma dispersão homogênea.