BR112019015286A2

BR112019015286A2 - Compostos para tratamento ou prevenção de transtornos do sistema nervoso e seus sintomas e manifestações e para citoproteção contra doenças e envelhecimento das células e seus sintomas e manifestações

Info

Publication number: BR112019015286A2
Application number: BR112019015286-5A
Authority: BR
Inventors: L. Manfredi Paolo; E. Inturrisi Charles
Original assignee: L. Manfredi Paolo; E. Inturrisi Charles
Priority date: 2017-01-31
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2020-03-03
Also published as: AU2024201053A1; MX2022014977A; US20180214395A1; AU2018215056A1; CN110573159A; MX2022014956A; MX2022014962A; KR20190124722A; MX2022014960A; MX2022014951A; MX2022014966A; WO2018144551A3; WO2018144551A2; MX2022014973A; MX2022014963A; MX2022014964A; MX2022014957A; CA3052273A1; MX2022014971A; KR20240036125A

Abstract

a presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de disfunção e morte celular causadas por doenças genéticas, degenerativas, tóxicas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias e envelhecimento - e seus sintomas e manifestações neurológicos, que inclui a administração de d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, l-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, l-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, eddp, emdp, d-isometadona, normetadona, n-metil-metadona, n-metil-d-metadona, n-metil-l-metadona, l-moramida, levopropoxifeno, sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos, incluindo análogos deuterados e triciados, sejam isolados de seu enanciômeros ou sintetizados de novo.

Description

“COMPOSTOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE

TRANSTORNOS DO SISTEMA NERVOSO E SEUS SINTOMAS E

MANIFESTAÇÕES E PARA CITOPROTEÇÃO CONTRA DOENÇAS E

ENVELHECIMENTO DAS CÉLULAS E SEUS SINTOMAS E

MANIFESTAÇÕES”

RELATÓRIO DESCRITIVO [0001] REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS [0002] Este pedido de patente reivindica o benefício da data de depósito do Pedido de Patente U.S. No. de Série 62/452.453, intitulado “dMethadone for the Treatment of Disorders of the Nervous System and their Neurological Symptoms and Manifestations”, depositado em 31 de janeiro de 2017 e reivindica o benefício da data de depósito do Pedido de Patente U.S. No. de Série 62/551.948, intitulado “Dextromethadone (dmethadone) for Cyto-Protection against Genetic, Degenerative, Toxic, Traumatic, Ischemic, Infectious and Inflammatory Diseases of Cells and Prevention and Treatment of their Symptoms”, depositado em 30 de agosto de 2017, cujas divulgações são incorporadas aqui como referência em suas totalidades.

[0003] CAMPO DA INVENÇÃO [0004] A presente invenção refere-se ao tratamento e/ou à prevenção de transtornos do sistema nervoso e seus sintomas e manifestações e à citoproteção contra várias doenças, envelhecimento das células e processos causados pelo tratamento de doenças e a compostos e/ou composições para tal tratamento e/ou prevenção.

[0005] ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [0006] Ê pretendido que esta seção apresente ao leitor vários aspectos da técnica que podem ser relacionados a vários aspectos da presente

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2/265 invenção, que são descritos e/ou reivindicados abaixo. Acredita-se que esta discussão seja útil em fornecer ao leitor informação fundamental para facilitar um melhor entendimento de vários aspectos da presente invenção. Consequentemente, deve ser entendido que estas declarações devem ser lidas sob este aspecto e não como admissões da técnica anterior.

[0007] Muitos transtornos do sistema nervoso (NS) causam ou estão associados a sintomas e manifestações neurológicos que são graves e debilitantes, podem interferir nas atividades da vida diária e/ou podem contribuir para comorbidades em indivíduos afetados. Alguns exemplos de tais transtornos do NS incluem doença de Alzheimer; demência présenil; demência senil; demência vascular; demência de corpo de Lewy; comprometimento cognitivo [incluindo comprometimento cognitivo leve (MCI) associado ao envelhecimento e à doença crônica e seu tratamento], doença de Parkinson e transtornos relacionados à doença de Parkinson, incluindo, mas não limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados a angiopatia amiloide cerebrovascular, atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear; epilepsia; traumatismo do NS; infecções no NS; inflamação no NS [incluindo inflamação causada por transtornos autoimunes (tal como encefalite NMDAR) e citopatologia causada por toxinas (incluindo toxinas microbianas, metais pesados, pesticidas etc.)]; derrame; esclerose múltipla; doença de Huntington; transtornos mitocondriais; síndrome do X frágil; síndrome de Angelman; ataxias hereditárias; transtornos neurootológicos e de movimento dos olhos; doenças neurodegenerativas da retina similares a glaucoma, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade; esclerose lateral amiotrófica; discinesias tardias;

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3/265 transtornos hipercinéticos; transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (“ADHD”) e transtornos de déficit de atenção; síndrome das pernas inquietas; síndrome de Tourette; esquizofrenia; transtornos de espectro autista; esclerose tuberosa; síndrome de Rett; síndrome de Prader Willi; paralisia cerebral; transtornos do sistema de recompensa incluindo, mas não limitados a transtornos alimentares [incluindo anorexia nervosa (“AN”), bulimia nervosa (“BN”) e transtorno de compulsão alimentar periódica (“BED”)], tricotilomania; dermatilomania; onicofagia; uso abusivo e dependência de substâncias e álcool; enxaqueca; fibromialgia; e neuropatia periférica de qualquer etiologia. [0008] Alguns exemplos de sintomas e manifestações neurológicos associados a estes e outros transtornos do NS podem incluir: (1) um declínio, um comprometimento ou uma anormalidade nas capacidades cognitivas incluindo função executiva, atenção, velocidade cognitiva, memória, funções de linguagem (fala, compreensão, leitura e escrita), orientação no espaço e no tempo, atividade prática, capacidade de realizar atividades, capacidade de reconhecer faces ou objetos, concentração e atenção; (2) movimentos anormais, incluindo acatisia, bradicinesia, tiques, mioclonia, discinesias (incluindo discinesias relacionadas à doença de Huntington, discinesias induzidas por levadopa e discinesias induzidas por fármacos neurolépticos), distonias, tremores (incluindo tremor essencial) e síndrome das pernas inquietas; (3) parassonias, insônia e padrão de perturbação do sono; (4) psicose; (5) delírio; (6) agitação; (7) cefaleia; (8) fraqueza motora; espasticidade; mobilidade física prejudicada; (9) comprometimento sensorial (incluindo comprometimento e perda da visão e defeitos no campo visual, comprometimento e perda do olfato, do paladar e da audição) e disestesias; (10) disautonomia; e/ou (11) ataxia, perda de equilíbrio ou coordenação, zumbido e comprometimentos neuro-otológicos e de movimento dos olhos.

[0009] Em adição a quaisquer sintomas ou manifestações neurológicas, qualquer disfunção cognitiva em um indivíduo pode ser

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4/265 secundária a uma doença do desenvolvimento neurológico ou neurodegenerativa tal como doença de Alzheimer ou doença de Parkinson e transtornos relacionados à doença de Parkinson incluindo, mas não limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados à angiopatia amiloide cerebrovascular, à atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear; ou pode ser causada por doenças nas quais o declínio cognitivo é multifatorial e em parte relacionada ao tratamento de outra doença, tal como pode ser observado em câncer, insuficiência renal, epilepsia, HIV, uso de fármacos terapêuticos e drogas recreativas e envelhecimento/senescência das células. Terapia de radiação no cérebro e tratamento eletroconvulsivo são exemplos de terapias potencialmente associadas à disfunção cognitiva. [0010] Devido aos inúmeros transtornos do NS e à multiplicidade de sintomas e manifestações associados aos mesmos, substâncias para tratar os transtornos do NS (e seus sintomas e manifestações) são uma área de necessidade médica não satisfeita principal. Um alvo que tem sido o foco destas substâncias inclui receptores de N-metil-d-aspartato (“NMDA”).

[0011] O receptor de NMDA é um receptor de glutamato. Como é conhecido pelos peritos na técnica, o ácido glutâmico é um dos 20-22 aminoácidos proteinogênicos e os ânions e os sais de carboxilato do ácido glutâmico são conhecidos como glutamatos. Na neurociência, o glutamato é um neurotransmissor importante. Os impulsos nervosos ativam a liberação do glutamato partindo da célula pré-sináptica e na célula pós-sináptica oposta, receptores de glutamato, tal como o receptor de NMDA, se ligam ao glutamato e são ativados.

[0012] O acúmulo de glutamato na fenda sináptica aciona a ativação

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5/265 excessiva do receptor de NMDA com influxo de cálcio extracelular, à parte dos íons sódio. O cálcio se liga à calmodulina e este complexo ativa várias proteínas quinases, incluindo proteína quinase dependente de cálcio calmodulina, que aumenta a permeabilidade dos receptores do ácido aamino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (“AMPA”) na eRLSnha dendrítica e também promove o movimento de receptores de AMPA adicionais dos suprimentos citoplasmáticos para dentro da membrana sináptica. O cálcio também pode estimular a liberação de óxido nítrico (“NO”), que ativa mais liberação de glutamato partindo da célula présináptica. Após a ativação do receptor de NMDA, mais receptores de AMPA serão, portanto, expressos sobre as membranas pós-sinápticas - e outro estímulo então resultará em uma resposta aumentada (sinapse aumentada) com um potencial para excitotoxicidade (o processo patológico através dos quais os neurônios são danificados e/ou mortos, devido à superativação dos receptores de glutamato).

[0013] Outra consequência do aumento rápido de Ca²⁺ no citoplasma é a ativação de canais de Ca²⁺ sobre a membrana mitocondrial com fluxo de cálcio resultante para dentro da matriz mitocondrial. A sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial podería induzir a ativação do poro de transmissão da permeabilidade mitocondrial, que por sua vez liberar fatores de sinalização apoptótica e necrótica, levando à morte celular [Fraysse et al., Ca²⁺ overload and mitochondrial permeability transition pore activation in living delta sarcoglycan-deficient cardiomyocites. Am J Physiol 2010; 299 (3): 1158-1166]. E, os suprimentos de energia neuronal são totalmente baseados na fosforilação oxidativa das mitocôndrias, tornando os neurônios especialmente vulneráveis à disfunção mitocondrial [Dunchen, M.R., Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease. Pflugers Arch.2012: 464 (1): 111-121].

[0014] O complexo receptor de NMDA possui funções importantes sobre outros processos do NS, incluindo plasticidade neuronal (por exemplo, a produção de neurônios partindo das células progenitoras de neurônios, o crescimento de axônios e dendritos e a formação e a

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6/265 reorganização de sinapses), força sináptica (aumento da capacidade em longo prazo) subjacente à formação da memória, regulação da degeneração neuronal e apoptose e proteção contra comprometimentos excitotóxicos (incluindo proteção neuronal). Perturbações nas funções mitocondriais e na sinalização podem desempenhar funções na neuroplasticidade prejudicada e na degeneração neuronal na doença de Alzheimer, na doença de Parkinson e nos transtornos relacionados à doença de Parkinson incluindo, mas não limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados a angiopatia amiloide cerebrovascular, atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear; infecção, inflamação e derrame [Cheng et al., Mitochondria and neuroplasticity. ANS Neuro. 2010 Oct 4;2(5)]. O receptor de NMDA é o instrumento molecular predominante para controle da plasticidade sináptica e da função da memória e permite a transferência de sinais elétricos entre os neurônios no cérebro e na coluna eRLSnhal. Para que estes sinais elétricos sejam passados, o receptor de NMDA tem que estar aberto. Para permanecer aberto (ativado), o glutamato e a glicina têm que se ligar ao receptor de NMDA.

[0015] Várias linhas de evidência obtidas em estudos sugerem que a disfunção do sistema glutamatérgico pode desempenhar uma função importante na patofisiologia de muitos transtornos do NS, tais como aqueles listados anteriormente. Por exemplo, anormalidades no sistema glutamatérgico/receptor de NMDA foram implicadas no desenvolvimento de ADHD [Bauer et al., Hyperactivity and impulsivity in adult attentiondeficit/ hyperactivity disorder is related to glutamatergic dysfunction in the anterior cingulate cortex. World J Biol Psychiatry. 2016 Dec 15:1-9; Riva et al., 2 GRIN2B predicts attention problems among disadvantaged

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7/265 children. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2015 Jul;24(7):827-36].

[0016] Como um resultado, os antagonistas de receptor de NMDA (reagentes químicos que antagonizam, inibem ou modulam a atividade do receptor de NMDA) foram vistos como agentes terapêuticos potências para o tratamento da neurotoxicidade excitatória no contexto de muitos transtornos do NS e seus sintomas e manifestações. Dessa maneira, os antagonistas de receptor de NMDA receberam atenção dos cientistas e da indústria devido aos seus efeitos sobre circuitos neuronais cruciais na dor crônica, na depressão e nos transtornos do NS.

[0017] Como é sabido pelos peritos na técnica, os antagonistas de receptor de NMDA enquadram-se em quatro categorias com base em seu mecanismo de ação no receptor de NMDA: (1) antagonistas competitivos, que se ligam e bloqueiam o sítio de ligação do neurotransmissor glutamato; (2) antagonistas de glicina, que se ligam e bloqueiam o sítio da glicina; (3) antagonistas não competitivos, que inibem os receptores de NMDA através da ligação aos sítios alostéricos; e (4) antagonistas não competitivos, que bloqueiam o canal de íons através da ligação a um sítio dentro do mesmo.

[0018] Infelizmente, os tratamentos disponíveis para os transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos - incluindo o uso de antagonistas de receptor de NMDA - são poucos e ineficientes, não são tolerados em uma porcentagem alta de pacientes ou possuem efeitos colaterais negativos. Por exemplo, o dextrometorfano possui uma meiavida muito curta e pode ser ineficiente para muitos transtornos. Entretanto, o dextrometorfano pode ser combinado com quinidina para driblar a meia-vida muito curta do dextrometorfano sozinho (Ahmed, A. et al., Pseudobulbar affect: prevalence and management. Therapeutics and Clinical Risk Management 2013;9:483-489). E dessa maneira, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou cápsulas de HBr de dextrometorfano e sulfato de quinidina 20 mg/10 mg (Nuedexta®; Avanir Pharmaceuticals, Inc) como o primeiro tratamento para expressão emocional involuntária (PBA). Infelizmente, a quinidina carrega riscos

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8/265 potencialmente fatais de arritmias e trombocitopenia tornando o Nuedexta® um candidato fraco para desenvolvimento adicional para o tratamento de outros transtornos. Em adição, o dextrometorfano possui um metabólito ativo e é sujeito a um polimorfismo genético CYP2D6 que resulta em farmacocinética e resposta variáveis na população, uma desvantagem clara comparada com a d-metadona (Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II. Clin Pharmacokinet. 48:761-804, 2009). Ainda, o planejamento de fármacos de alta afinidade tal como MK-801 não é seguro. A cetamina causa alucinações e outros efeitos psicotomiméticos. A memantina, (aprovada pela FDA para a doença de Alzheimer), possui uma meia-vida muito longa, que depende enormemente da excreção renal. E, os efeitos do dextrometorfano e da memantina podem ser muito fracos ou desequilibrados para o oferecimento de um fármaco útil para muitos pacientes com transtornos do NS.

[0019] Outros fármacos (com uma afinidade pelo receptor de NMDA) não foram considerados ou não foram utilizados para tratar transtornos do NS (ou seus sintomas ou manifestações) devido às conotações negativas observadas de uso ou de efeitos colaterais negativos. Por exemplo, a metadona, em sua forma racêmica de 1- e d-metadona, é um opioide sintético que age através da ligação aos receptores opioides, mas também possui afinidade pelo receptor de NMDA. Ê utilizada na medicina como um analgésico e como uma preparação antidependência e redutora de manutenção em pacientes com dependência de opioides. A metadona também é utilizada no controle de dor crônica grave em adição à dependência de opioides graças a sua longa duração de ação, efeitos extremamente potentes e custo muito baixo. Uma vez que é um análogo acíclico da morfina, a metadona age sobre os mesmos receptores de opioides da morfina e assim possui muitos dos mesmos efeitos da morfina, incluindo efeitos colaterais dos opioides.

[0020] Embora o uso de metadona em pacientes com dependência e em pacientes com dor tenha sido associado tanto ao comprometimento

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9/265 cognitivo quanto à melhora cognitiva, estes efeitos foram atribuídos às ações opioides da metadona (comprometimento cognitivo) e à abstinência de drogas ilícitas ou opioides prescritos (melhora cognitiva). E, a maior parte da pesquisa sugere que a Terapia de Manutenção com Metadona (MMT) e opioides em geral está associada à função cognitiva prejudicada e aos déficits estendidos por uma faixa de domínios. Ainda, pacientes que sofrem de condições tal como ADHD são mais propícios ao desenvolvimento de dependência de drogas ilícitas [Biederman et al., Young adult outcome of attention deficit hyperactivity disorder: a controlled 10-year follow-up estudo. Psycological Medicine. 2006, 36(167-179)] e pacientes em manutenção com metadona possuem uma maior prevalência de ADHD comparados com a população geral.

[0021] E assim, até agora, os peritos comuns na técnica não consideraram os antagonistas de receptor de NMDA tal como metadona e/ou seus isômeros (d-metadona e 1-metadona) como sendo compostos candidatos para tratamento de transtornos do NS por muitas razões. Estas razões incluem (mas não estão limitadas a) 1) os efeitos opioides e psicotomiméticos observados atribuídos à metadona e seus isômeros, tornando-os candidatos muito fracos para a melhora da função cognitiva dos pacientes e 2) a conotação negativa da metadona [Bruce, R.D., The marketing of methadone: how an effective medication became unpopular. Int J Drug Policy. 2013 Nov;24(6):e89-90]. Ainda, a metadona é um opioide forte, com efeitos colaterais e riscos bem conhecidos. Adicionalmente, qualquer melhora cognitiva observada nos pacientes que trocaram outros opioides por metadona foi atribuída a uma dose de opioide menor e assim a menos efeitos colaterais opioidérgicos e nunca a um efeito positivo direto da metadona sobre a cognição. A metadona, como outros opioides fortes possui muitos riscos e efeitos colaterais, incluindo efeitos relacionados a opioides sobre a cognição, que tornaram muito difícil, mesmo para os peritos na técnica, reconhecer quaisquer efeitos positivos sobre a cognição relacionados a outras ações da metadona tais como aquelas sobre o complexo receptor de NMDA ou de

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10/265 outros mecanismos.

[0022] Além disso, há uma falta de entendimento crônica em relação à atividade de NMDA da metadona racêmica, I-metadona e d-metadona. Devido a esta falta de entendimento crônica até agora, quaisquer efeitos positivos destas substâncias sobre a função cognitiva continuam contrários à intuição. Além disso, é esperado pelos peritos na técnica que estes compostos exerçam efeitos colaterais psicotomiméticos e efeitos colaterais opioides.

[0023] Além do erro de percepção em relação aos efeitos psicotomiméticos e opioides potenciais da d-metadona, uma desvantagem adicional da d-metadona tem sido o risco cardiovascular observado associado aos compostos relacionados à d-metadona, tais como a metadona racêmica e o 1-alfa-acetilmetadol (“LAAM”), dos quais ambos carregam uma advertência destacada (black box) para prolongamento de QT e risco de arritmias que ameaçam a vida. Estudos in vitro mostraram que a d-metadona possui potencial similar de retardar canais de ions K controlados e, portanto, de prolongar o intervalo QT no eletrocardiograma e assim, possivelmente, de aumentar o risco de arritmias.

[0024] Embora o potencial in vitro de influenciar os genes relacionados a ether-a-go-go humanos cardíacos das correntes de K⁺ forneça um mecanismo plausível para as arritimias nos pacientes que recebem fármacos similares à metadona [Katchman AN et al., Influence of opioid agonists on cardiac human ether-a-go-go-related gene KM currents. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Nov;303(2):688-94], a significância clínica desta ação sobre humanos depende de muitos outros fatores.

[0025] Alguns dos fatores que podem ter influência sobre os resultados clínicos dos pacientes podem depender dos efeitos da d-metadona sobre outros canais de íons (além dos canais de K⁺), tais como canais de Na ou Ca ou podem depender das propriedades farmacocinéticas que diminuem a probabilidade de toxicidade ou poderia haver explicações alternativas para os resultados cardiovasculares adversos descritos em pacientes e

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11/265 atribuídos à metadona (e assim aos seus isômeros): (1) a influência sobre as correntes de Na⁺ poderia opor-se ao efeito sobre as correntes de K⁺; a metadona e seus isômeros bloqueiam as correntes de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺dependentes de voltagem [Horrigan FT e Gilly WF: Methadone block ofK⁺current in squid giant fiber lobe neurons. J Gen Physiol. 1996 Feb 1; 107(2): 243-260]; (2) a influência do bloqueio de NMDAR sobre as células cardíacas poderia ser cardioprotetora [Gill SS. e Pulido OM. Glutamate Receptors in Peripheral Tissues: Current Knowledge, Future Research and Implications for Toxicology. Toxicologic Pathology 2001: 29 (2) 208-223]; (3) a d-metadona é 80% ligada à proteína e isto poderia aumentar a dose clinicamente segura da d-metadona 5 vezes através da redução da disponibilidade de d-metadona livre circulante; (4) como detalhado na seção de Exemplos, a d-metadona é rapidamente transportada através da barreira sangue-cérebro atingindo no cérebro níveis 3-4 vezes maiores comparados com os níveis no soro; estas novas descobertas apresentadas pelos inventores sugerem que a d-metadona poderia ser efetiva em doses menores do que as esperadas com base unicamente na farmacocinética no soro, reduzindo assim a toxicidade dependente da dose para os órgãos fora do CNS, incluindo tecido cardíaco; 5) os efeitos arritmogênicos da metadona intravenosa em pacientes poderíam ter sido causados não pela metadona, mas pelo conservante clorbutanol contido na solução intravenosa [Kornick CA et al., QTc interval prolongation associated with intravenous methadone. Pain. 2003 Oct; 105(3):499-506], como é sugerido pela observação de que a troca por doses orais de metadona estava associada a uma normalização do QTc. Em outros relatórios de casos isolados de arritmias associadas à metadona, fármacos prescritos concomitantes ou drogas ilícitas concomitantes podem ter sido as culpadas ao invés da metadona. Uma publicação científica recente fornece suporte para a segurança cardíaca da metadona racêmica [Bart G et al., Methadone and the QTc Interval: Paucity of Clinically Significant Factors in a Retrospective Cohort. Journal of Addiction Medicine 2017. 11(6):489-493] e outro estudo sugere efeitos cardioprotetores da d

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12/265 metadona para morbidade for doença cardíaca isquêmica [Marmor M et al., Coronary artery disease and opioid use. Am J Cardiol. 2004 May 15;93(10): 1295-7], enfatizando o quanto os dados clínicos são necessários para traduzir os estudos in vitro e o prolongamento de QTc em contextos clínicos. Uma vez que os níveis no soro de isômeros de metadona, incluindo d-metadona, estão presentes e são mensuráveis no soro de pacientes tratados com metadona racêmica, os resultados destes estudos de observação sugerem que os efeitos de metadona racêmica e seus isômeros incluindo d-metadona sobre os canais de K⁺ dependentes de voltagem e o prolongamento de QT podem não resultar em doença cardíaca.

[0026] Além disso, os efeitos de redução da pressão sanguínea da dmetadona observados pelos inventores e detalhados na seção de Exemplos e a presença demonstrada de receptores de NMDA sobre os tecidos extraneurais, incluindo o coração e seu sistema de condução [Gill SS. e Pulido OM. Glutamate Receptors in Peripheral Tissues: Current Knowledge, Future Research and Implications for Toxicology. Toxicologic Pathology 2001: 29 (2) 208-223], sugerem que a d-metadona pode ser cardioprotetora contra arritmias e contra doença cardíaca isquêmica. A ranolazina, um fármaco aprovado para o tratamento de angina, inibe a corrente de sódio para dentro persistente ou tardia nos canais de sódio controlados por voltagem, reduzindo assim o nível de cálcio intracelular; a d-metadona possui atividade reguladora similar sobre as correntes iônicas das células, não somente sobre os neurônios de lula, mas também sobre mioblastos de frango [Horrigan FT e Gilly WF: Methadone block of K⁺ current in squid giant fiber lobe neurons. J Gen Physiol. 1996 Feb 1; 107(2): 243-260], sugerindo efeitos cardíacos potências similares aos da ranolazina; além disso, através da regulação de NMDAR, a d-metadona também resultará na sobrecarga de cálcio intracelular reduzida. A ranolazina tem influência sobre as correntes Na+ K+ e embora cause prolongamento do intervalo Qtc, parece ser cardioprotetora ao invés de arritmogênica [Scirica BM et al., Effect of ranolazine, an antianginal agent

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13/265 with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non ST Elevation ST Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation. 2007; 116:1647-1652], [0027] A metadona foi associada à redução de doença cardiovascular em modelos experimentais [Gross ER et al., Acute methadone treatment reduces myocardial infarct size via the delta-opioid receptor in rats during reperfusion. Anesth Analg. 2009 Nov; 109(5): 1395-402] e estudos epidemiológicos [Marmor M et al., Coronary artery disease and opioid use. Am J Cardiol. 2004 May 15;93(10): 1295-7], Embora estes efeitos tenham sido atribuídos aos efeitos opioides, o novo trabalho conjunto dos inventores sugere ao invés disso que estes efeitos de proteção cardiovascular podem ser intrínsecos aos mecanismos não opioides, tais como as ações no nível de NMDAR e as ações sobre a regulação de correntes de K+, Na+, Ca. Um fármaco similar à d-metadona, mostrado pelos inventores como sendo isento de efeitos psicotomiméticos e isento dos efeitos opioidérgicos, ao contrário da metadona racêmica e da 1metadona, podería, portanto, potencialmente prevenir e tratar doença cardíaca isquêmica, incluindo pacientes com angina instável, sem efeitos colaterais cognitivos negativos. Os efeitos de redução da pressão sanguínea e os efeitos hipoglicêmicos prolongados também descobertos pelos inventores e detalhados na seção de Exemplos, também poderíam induzir proteção cardiovascular. A vasodilatação direta, possivelmente através do bloqueio dos canais de cálcio do tipo L, também podería sinalizar um benefício potencial para pacientes com isquemia cardíaca [Tung KH et al. Contrasting cardiovascular properties of the μ-agonista opioides morphine and methadone in the rat. Eur J Pharmacol 2015 Sep 5;762:372-81]. A d-Metadona podería, portanto, prevenir e tratar doença cardiovascular, individualmente ou em combinação com outros fármacos antihipertensivos ou anti-isquêmicos. Ê improvável que todas estas

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14/265 observações sejam conhecidas ou levadas em devida consideração em sua totalidade, mesmo pelos peritos na técnica e, portanto, a d-metadona é vista como um fármaco com riscos cardíacos e assim um candidato fraco para desenvolvimento para o grande número de indicações clínicas descritas ao longo do presente pedido de patente, incluindo indicações cardio vascu lare s.

[0028] Assim, enquanto há uma enorme necessidade de medicamentos para tratar transtornos do NS e seus sintomas e manifestações, os tratamentos e os medicamentos atuais para a maior parte não têm sido efetivos e o uso de antagonistas de receptor de NMDA, tal metadona ou seus isômeros, não têm sido considerado devido a um grande número de desvantagens observadas, que são descritas anteriormente e, de forma mais importante, não houve indicação de eficácia clínica para o uso de d-metadona para o tratamento ou a prevenção de transtornos do sistema nervoso, sintomas e manifestações de transtornos do sistema nervoso ou melhora da função cognitiva ou tratamento ou prevenção de transtornos endocrino-metabólicos ou pressão sanguínea alta ou doença cardíaca isquêmica ou transtornos relacionados à idade ou doenças oftalmológicas ou doenças da pele, exceto pelo novo trabalho apresentado pelos inventores ao longo de todo esse pedido de patente. Na verdade, até agora, não foi descoberta qualquer evidência, indicação ou sinal de que um fármaco similar à d-metadona possa ser efetivo para estes transtornos. Os medicamentos disponíveis atualmente são inadequados para o tratamento de transtornos do SN, seus sintomas e/ou suas manifestações - e tem havido pouca inovação nesta área na última década. Continua a necessidade de melhores tratamentos.

[0029] SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0030] Certos exemplos de aspectos da invenção são apresentados a seguir. Deve ser entendido que estes aspectos são apresentados meramente para fornecer ao leitor um breve sumário de certas formas que a invenção poderia tomar e que não é pretendido que estes aspectos limitem o âmbito da invenção. Na verdade, a invenção pode abranger uma

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15/265 variedade de aspectos que podem não ser explicitamente presentados a seguir.

[0031] Em vista dos inconvenientes listados anteriormente, são enormemente necessários compostos, composições, fármacos e métodos seguros e eficientes que previnem e/ou tratam transtornos do NS e/ou seus sintomas e manifestações neurológicos. E dessa maneira, a presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção de vários transtornos do sistema nervoso (SN) [incluindo aqueles do sistema nervoso central (CNS) e sistema nervoso periférico (PNS)] e seus sintomas e manifestações neurológicos através de compostos, composições, fármacos e métodos que até agora não foram utilizados - e na verdade não seriam considerados pelos peritos comuns na técnica, devido aos muitos inconvenientes percebidos de certas substâncias (que são descritos nos Antecedentes). Ainda, a presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção de disfunção e morte celular causadas por doenças genéticas, relativas ao desenvolvimento, degenerativas, tóxicas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias e envelhecimento. Ainda, a presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção de doenças dos olhos e do sistema metabólico endócrino, incluindo doenças e sintomas causados pelo desequilíbrio no eixo hipotálamo-pituitária.

[0032] Para esta finalidade, além do receptor de NMDA (discutido anteriormente), o sistema transportador de norepinefrina (“NET”), o sistema transportador de serotonina (“SERT”), fatores neurotróficos tal como fator neurotrófico derivado do cérebro (“BDNF”), hormônios reprodutivos tal como testosterona e correntes celulares de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺também têm funções importantes em inúmeros processos do SN, endócrinos, metabólicos e tróficos. E, em adição às anormalidades no complexo do receptor de NMDA, anormalidades associadas ao sistema NET, ao sistema SERT, ao BDNF, às correntes celulares de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺e no sistema reprodutivo / gônadas, também foram implicadas na patogênese e no agravamento de muitos transtornos do SN, metabólicos e tróficos, incluindo os transtornos do NS listados nesta seção de

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Antecedente. Por exemplo, níveis reduzidos de BDNF estão associados às doenças neurodegenerativas com comprometimento neuronal, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla e doença de Huntington [Binder, D.K. et al., Brain-derived neurotrophic factor. Fatores de crescimento. 2004 Sep;22(3): 123-31]. Níveis notavelmente reduzidos de BDNF e fator de crescimento de neurônios (NGF) foram observados nas regiões de dopamina nigroestriatal de pacientes com doença de Parkinson e no hipocampo de pacientes com Alzheimer.

[0033] Adicionalmente, como descrito anteriormente, anormalidades no receptor de NMDA foram implicadas no desenvolvimento de ADHD. O gene BDNF e o gene NGFR (receptor de fator de crescimento de neurônios) pertencem à família da neurotrofina e estão envolvidos no desenvolvimento, na plasticidade e na sobrevivência de neurônios e desempenham uma função importante no aprendizado e na formação da memória, mas também outras funções cognitivas. Além do fato de o sistema glutamatérgico e o receptor de NMDA terem influência sobre o desenvolvimento de ADHD, foi descoberto recentemente que a regulação epigenética do sistema BDNF bem como do sistema NET e do sistema SERT estão implicados no desenvolvimento de ADHD [Banaschewski, T. et al., Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 19, 237-257 (2010); Heinrich et al., Attention, cognitive control and motivation in ADHD: Linking eventrelated brain potentials and DNA metilation patterns in boys at early school age. Scientific Reports 7, Article number: 3823 (2017)]. Assim, mais uma vez, as anormalidades no sistema NET e no sistema SERT, no BDNF e no sistema reprodutivo / gônadas parecem afetar negativamente muitos dos mesmos transtornos como fazem as anormalidades no receptor de NMDA. [0034] O NET e o SERT são proteínas que funcionam como transportadores na membrana plasmática para regular as concentrações de neurotransmissores de monoaminas extracelulares. São responsáveis pela recaptação de seus neurotransmissores de aminas associados (norepinefrina e serotonina). Os compostos que se direcionam ao NET e

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17/265 ao SERT incluem fármacos tais como os antidepressivos tricíclicos (TCA’s) e inibidores da recaptação seletiva de serotonina (SSRIs). Estes inibidores de recaptação resultam em aumentos prolongados na sinapse da concentração dos neurotransmissores norepinefrina e serotonina. A d-Metadona pode inibir o NET e o SERT [Codd et al., Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception. IPET 1995; 274 (3)1263-1269] e assim aumenta a disponibilidade tanto da norepinefrina (NE) quanto da serotonina no CNS com efeitos positivos potenciais sobre a função cognitiva. Esta atividade de inibição sobre a recaptação tanto da NE quanto da serotonina foi confirmada e caracterizada como novos estudos in vitro apresentados pelos inventores, que serão descritos em maiores detalhes a seguir na seção de Exemplos.

[0035] BDNF é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene BDNF. BDNF é um membro da família da neurotrofina dos fatores de crescimento. Os fatores neurotróficos são encontrados no cérebro e na periferia. O BDNF atua sobre certos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico, ajudando a suportar a sobrevivência de neurônios existentes e promove o crescimento e a diferenciação de novos neurônios e sinapses. No cérebro, é ativo no hipocampo, no córtex e prosencéfalo basal—áreas vitais para aprendizado, memória e funções cognitivas superiores. BDNF se liga aos receptores (TrkA, TrkB, p75NTR) e modula suas vias a jusante. Os inventores descobriram que a dmetadona pode aumentar a regulação dos níveis no soro de BDNF em humanos, como será descrito em maiores detalhes a seguir na seção de Exemplos.

[0036] Hormônios reprodutivos/gonadais e em particular testosterona estão implicados na patogênese da síndrome metabólica, diabetes do tipo 2, obesidade [Corona G et al., Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest. 2016 Sep;39(9):967-81] e epilepsia [Tauboll E et al., Interactions between hormones and epilepsia. Seizure. 2015 May;28:3-11;

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Frye CA. Effects and mechanisms of progestagens and androgens in ictal activity. Epilepsia. 2010 Jul;51 Suppl 3:135-40]. Os níveis de testosterona têm influência sobre a depressão e as funções cognitivas [Yeap BB. Hormonal changes and their impact sobre a cognição and mental health of ageing men. Maturitas. 2014 Oct;79(2):227-35]. Além disso, a testosterona pode ser neuroprotetora [Chisu V et al., Testosterone induces neuroprotection from oxidative stress. Effects on catalase activity and 3nitro-L-tyrosine incorporation into alpha-tubulin in a mouse neuroblastoma cell line. Arch Ital Biol. 2006 May; 144(2):63-73] e assim pode retardar a deterioração que caracteriza o envelhecimento das células. Finalmente, algumas das atividades da testosterona podem ser mediadas através de BDNF [Rasika S et al., BDNF Mediates os efeitos de Testosterone on the Survival of New Neurons in an Adult Brain. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 Aug 16;91( 17):7854-8]. Os inventores descobriram que a d-metadona pode aumentar a regulação dos níveis de testosterona no soro em humanos, como será descrito em maiores detalhes a seguir nos exemplos. Embora não seja ligado a qualquer teoria, acredita-se que este efeito podería ser mediado pela atividade antagonista de NMDA no nível de receptores de NMDA de neurônios hipotalâmicos hiperestimulados e assim pode representar um efeito mediado pela regulação do eixo hipotálamo-pituitária. As alterações na pressão sanguínea, nos níveis de glicose no soro, alterações na saturação de oxigênio descritas na seção de Exemplos também podem ser mediadas pelas mesmas atividades antagonistas de NMDAR nos neurônios hipotalâmicos.

[0037] Assim, um fármaco que modula o receptor de NMDA (e os sistemas NET e SERT) e aumenta a regulação de níveis de níveis de BDNF e testosterona no soro, pode reduzir a excitotoxicidade, potencialmente proteger as mitocôndrias da sobrecarga de Ca²⁺ e fornecer neuroproteção e aumentar a conectividade e as funções tróficas dos neurônios, incluindo neurônios hipotalâmicos e da retina e outras células. Adicionalmente, se este fármaco exibir sinais de efetividade em humanos e for observado que este é seguro sem efeitos colaterais psicotomiméticos

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19/265 ou opioides, este pode ter grande potencial para o tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos. Além disso, um fármaco que aumenta os níveis de BDNF e testosterona no soro em humanos também pode ser útil para transtornos nos nervos periféricos, tais como neuropatias de etiologia diferente, incluindo neuropatia periférica diabética e transtornos metabólicos e transtornos associados ao envelhecimento das células e seus sintomas e manifestações.

[0038] Adicionalmente, é sabido que a neuroplasticidade está conectada com os estágios de desenvolvimento da vida; entretanto, há agora uma evidência crescente que confirma que tal reorganização estrutural e funcional ocorre ao longo de toda a nossa vida e pode ter influência sobre o início, o curso clínico e a recuperação da maioria das doenças do CNS e do PNS [Ksiazek-Winiarek et al., Neural Plasticity in Multiple Sclerosis: The Functional and Molecular Background. Neural Plast. 2015, Article ID 307175]. Como descrito anteriormente, BDNF age sobre certos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico, ajudando a dar suporte à sobrevivência de neurônios existentes e promove o crescimento e a diferenciação de novos neurônios e sinapses. E dessa maneira, os fármacos que aumentam a regulação dos níveis no soro de testosterona e BDNF, influenciando a função neuronal e a plasticidade e as funções tróficas das células, são alvos terapêuticos potenciais para prevenir, alterar o curso e/ou tratar os sintomas e as manifestações de muitos transtornos, incluindo aqueles associados à senescência normal e à senescência acelerada, incluindo a senescência acelerada por doenças e seus tratamentos, tais como a mobilidade física prejudicada e outros sintomas de envelhecimento.

[0039] Uma vez que parece que o BDNF está envolvido na plasticidade sináptica dependente de atividade, há um grande interesse em sua função no aprendizado e na memória [Binder DK e Scharfman HE, Brainderived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004 Sep;22(3): 123-31]. O hipocampo, que é necessário para muitas formas de memória de longo

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20/265 prazo em humanos e animais, parece ser um local importante de ação do BDNF. A indução rápida e seletiva da expressão de BDNF no hipocampo durante o aprendizado contextual foi demonstrada [Hall, J. et al., Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual learning. Nat Neurosci. 2000;3:533-535]. Outro estudo demonstrou o aumento da regulação do BDNF no cortex parietal de macaco associado ao aprendizado de uso de ferramentas [Ishibashi, H. et al., Tool-use learning induces BDNF expression in a selective portion of monkey anterior parietal cortex. Brain Res Mol Brain Res. 2002; 102:1 ΙΟΙ 12]. Em humanos, foi descoberto que um polimorfismo de valina para metionina na pró-região a 5' da proteína BDNF humana está associado à memória episódica mais fraca; in vitro, neurônios transfectados com metBDNF-GFP exibiram secreção de BDNF induzida por despolarização reduzida [Egan, M.F. et al., The BDNF valôômet polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:257-26].

[0040] Ê sabido que o BDNF exerce efeitos tróficos e protetores sobre os neurônios dopaminérgicos bem como outros sistemas neuronais. Assim, a diminuição da capacidade da função cognitiva pode resultar ou ser exacerbada pela redução no BDNF. Foi observado que a memantina (um receptor do antagonista de NMDA utilizado para tratar a doença de Alzheimer) especificamente aumenta a regulação do mRNA e a expressão de proteína de BDNF em macacos [Falko, M. et al., Memantine Upregulates BDNF and Prevents Dopamine Deficits in SIV-Infected Macaques: A Novel Pharmacological Action of Memantine. Neuropsychopharmacology (2008) 33, 2228-2236], sugerindo que o efeito protetor da memantina sobre a função da dopamina pode ser mecanicisticamente remoto partindo do antagonismo do receptor de NMDA e pode estar relacionado com o BDNF. Ainda, Marvanova [Marvanova M. et al. The Neuroprotective Agent Memantine Induces BrainDerived Neurotrophic Factor and trkB Receptor Expression in Rat Brain. Molecular and Cellular Neuroscience 2001; 18, 247-258] relatou que a

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21/265 memantina aumentou a produção de BDNF no cérebro de rato. O BDNF foi sugerido como um candidato terapêutico possível para o tratamento de muitas doenças do NS [Kandel, E.R. et al., Principles of Neural Science, Fifth Edition, 2013].

[0041] Contra este pano de fundo, foi relatado que a 1-metadona (o levoisômero da metadona racêmica) diminui os níveis de BDNF no sangue em pacientes em Manutenção de Metadona (MMT) (Schuster R. et al., Elevated methylation and decreased serum concentrations of BDNF in pacientes in levomethadone compared to diamorphine maintenance treatment Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2017; 267:33-40). Entretanto, Tsai et al. [Tsai, M.C. et al., Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and oxidative stress in heroin-dependent male pacientes undergoing methadone maintenance treatment. Psychiatry Res. 2016 Dec 27; 249:46-50], descobriram que a metadona racêmica aumenta os níveis de BDNF em um grupo similar de pacientes em MMT dependentes de heroína. Os presentes inventores chegaram assim a uma nova conclusão de que as descobertas destes estudos, quando consideradas juntas, poderíam apoiar indiretamente a ideia de que a d-metadona, ao invés da 1-metadona, é primariamente responsável por níveis crescentes de BDNF e que é provável que a d-metadona seja mais ativa nos níveis crescentes de BDNF do que de a metadona racêmica (que contém 50% de 1metadona, que não somente como descrito por Schuster et al., diminui os níveis de BDNF, mas também exerce efeitos opioides poderosos, que iria ocultar qualquer efeito cognitivo positivo da d-metadona. Esta conclusão não foi atingida anteriormente pelos peritos na técnica e - até agora - acredita-se que haja uma miríade de inconvenientes ao uso de metadona racêmica, d-metadona e I-metadona (como descrito anteriormente), incluindo inconvenientes ao uso de isômeros produzidos pela separação quiral ou pela síntese de novo (tal como sem considerar as impurezas até um grau que não anule os benefícios dos compostos tal como d-metadona - descrita aqui). E dessa maneira, o trabalho conjunto dos presentes inventores ensina que - em pelo menos uma

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22/265 modalidade - a d-metadona, em suas composições conhecidas, é segura e eficiente para um grande número de indicações. Ainda, certas modalidades dizem respeito à d-metadona produzida pela separação quiral ou pela síntese de novo. Tal produção permite assim compostos ou composições eficazes, que podem ser preparados sem preparações mais minuciosas e prolongadas utilizadas para fornecer compostos de pureza elevada.

[0042] Ainda, o efeito discutido em Tsai et al pode ser mediado através da modulação nos sistemas NMDA e/ou NET e/ou SERT ou através do aumento da regulação do mRNA, como sugerido por Falko et al. (2008) e assim também pode ser inerente à d-metadona, como sugerido pelos efeitos da d-metadona sobre os níveis de BDNF descobertos pelos inventores e detalhados na seção de Exemplos e não somente à metadona racêmica. Os presentes inventores chegaram assim a outra nova conclusão (e uma até agora não considerada pelos peritos na técnica): De que este aumento mediado pelo mRNA no BDNF oferece outra explicação provável, em adição às ações do receptor de NMDA, do sistema NET e do sistema SERT, para melhoras cognitivas causadas pela d-metadona descobertas pelos inventores em humanos como descrito a seguir. Além disso, este sinal para o aumento no BDNF em pacientes em MMT relatado por Tsai et al. como resultante da dosagem com metadona racêmica foi observado em doses comparáveis às doses seguras e eficientes de dmetadona testadas pelos inventores.

[0043] Como é sabido, a 1-metadona é principalmente um agonista opioide, enquanto que a d-metadona é um agonista opioide muito fraco e foi descoberto pelos inventores que esta atividade nos receptores opioides centrais é clinicamente insignificante nas doses esperadas pelos inventores para exercer efeitos clínicos que modulam as ações no receptor de NMDA, no sistema NET e no sistema SERT e potencialmente aumentam a regulação dos níveis de BDNF e de testosterona no soro em humanos. E dessa maneira, os presentes inventores determinaram pela primeira vez que um fármaco similar à d-metadona — que (1) é seguro e

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23/265 bem tolerado, (2) é desprovido de atividade opioide e efeitos psicotomiméticos nas doses esperadas para manter a modulação das ações sobre o receptor de NMDA, o sistema NET e o sistema SERT e (3) potencialmente aumenta a regulação de BDNF e testosterona - pode melhorar o desempenho cognitivo, exercer ações neuroprotetoras e exercer funções tróficas sobre as células e regular o eixo metabólico endócrino e tratar doenças oftalmológicas sem os efeitos negativos similares aos dos opioides ou os efeitos colaterais psicotomiméticos. Assim, quando a metadona é substituída por outros opioides tal como nos estudos conduzidos e reanalisados pelos inventores (incluindo Santiago-Palma, J. et al., Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 2001; 92 (7):1919-1925), os efeitos opioidérgicos da metadona e os do opioide anterior (o opioide substituído por metadona) neutralizam um aos outros e os efeitos das outras ações da metadona (modulação do receptor de NMDA, do sistema NET e do sistema SERT e aumento no BDNF e na testosterona) se tornam evidentes e clinicamente mensuráveis. Estas e outras ações (modulação do receptor de NMDA, do sistema NET e do sistema SERT e aumento no BDNF e na testosterona), que são mostradas pelos inventores, estão presentes no isômero d-metadona sem efeitos opioides, enquanto que na metadona racêmica e na 1-metadona continuam combinadas com efeitos opioides fortes (e, portanto, são de uso clínico limitado).

[0044] Estes efeitos sobre NMDA, NET, SERT, BDNF, testosterona e a modulação de correntes de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺, também poderíam explicar porquê pacientes idosos debilitados com comprometimento cognitivo na linha de base possuem melhor função cognitiva enquanto são tratados com metadona no lugar de outros opioides, como indicado pelo presente inventor (Manfredi PL. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: A randomized placebo-controlled trial. [Letter], Neurology. Neurology. 2003 Mar 25; 60(6):1052-3) e outros autores (Vu Bach T et al., Use of Methadone as an Adjuvant Medication to Low-Dose Opioids

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24/265 for Neuropathic Pain in the Frail Elderly: A Case Series. J Palliat Med. 2016 Dec;19 (12):1351-1355). Essa melhora na função cognitiva nunca tinha sido atribuída antes a um efeito direto da metadona ou seus isômeros e foi ao invés disso imputada a efeitos colaterais opioides menores de outros opioides (o opioide descontinuado quando a metadona é introduzida). Além disso, embora o uso de metadona em pacientes com dependência tenha sido associado à melhora cognitiva, estes efeitos não foram atribuídos às ações direitas da d-metadona mediadas pela modulação no receptor de NMDA, no sistema NET ou no sistema SERT ou um aumento no BDNF e / ou na testosterona e/ou um efeito modulador sobre as correntes de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺, como ensinado agora pelos presentes inventores.

[0045] A maior parte da pesquisa sugere que a Terapia de Manutenção com Metadona (MMT) e opioides em geral está associada com a função cognitiva prejudicada e que os déficits se estendem ao longo de uma faixa de domínios. Entretanto, muitos estudos compararam o comprometimento cognitivo em pacientes sob metadona com controles saudáveis. Estes estudos omitem o fato de que estes não são grupos comparáveis e que pacientes com dependência de opioides possuem frequentemente comprometimentos cognitivos preexistentes (alta prevalência de ADHD, comprometimento cognitivo causado por uso de substâncias ilícitas e comorbidades tais como HIV e HCV que são conhecidas por prejudicarem a cognição).

[0046] De fato, embora muitos estudos atribuam à metadona um efeito negativo sobre a função cognitiva [ver Wang, G.Y. et al., Methadone maintenance treatment and cognitive function: a systematic review. Curr Drug Abuse Rev. 2013 Sep; 6(3): 220-30], são encontrados resultados opostos quando o desempenho cognitivo dos pacientes sob metadona é comparado com o desempenho cognitivo dos pacientes que utilizam opioides ilícitos. Wang et al., Soyka et al. e Gruber et al. descobriram que a função cognitiva ou o processamento de informações sensoriais em pacientes submetidos à MMT é aprimorado comparado com aquele dos

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25/265 pacientes que utilizam opiatos ilícitos. [Ver Wang, G.Y. et al., Neuropsycological performance of methadone-maintained opiate users. J Psychopharmacol. 2014 Aug; 28 (8):789-99; Soyka, M. et al., Better cognitive function in patients treated with methadone than in patients treated with heroin: A comparison of cognitive function in patients under maintenance treatment with heroin, methadone, or buprenorphine and healthy controls: an open pilot study. Am J Drug Alcohol Abuse. 2011 Nov; 37(6):497-508; Gruber, S.A. et al., Methadone maintenance improves cognitive performance after two months of treatment. Exp Clin Psychopharmacol. 2006 May; 14 (2):157-64 e Wang, G.Y. et al., Auditory event-related potentials in methadone substituted opiate users. J Psychopharmacol. 2015 Sep; 29 (9) :983-95]. E Grevert et al., não observaram efeito de levo-alfa-acetilmetadol, LAAM, sobre a memória (seria esperado que um opioide forte como LAAM prejudicaria o processamento da memória) [ver Grevert, P. et al., Failure of methadone and levometadyl acetate (levo-alpha-acetylmethadol, LAAM) maintenance to affect memory. Arch Gen Psychiatry. 1977 Jul; 34(7):849-53]. Esta descoberta inesperada por Grevert et al. 1977 e as melhoras observados por Wang et al., 2014, Soyka et al., 2011, Gruber et al. 2006 e Wang et al., 2015, à luz do conhecimento e das descobertas conjuntas, sinalizam aos inventores que a d-metadona, que não possui atividade opioide, quando testada em pacientes (ou até mesmo em indivíduos sem doença ou comprometimento conhecido), poderia ter um efeito positivo direto sobre a cognição e o processamento da informação sensorial.

[0047] À luz do conhecimento conjunto dos inventores, estas descobertas inesperadas sobre a cognição e a memória poderíam ser um efeito direto da metadona sobre a modulação dos sistemas NMDA, NET e SERT e/ou BDNF e testosterona e, portanto, inerente à metadona embora não relacionado a opioides - e não causado por uma redução do uso de opioides ilícitos. Assim, um fármaco como a d-metadona poderia melhorar os déficits na função cognitiva e no processamento de informações e poderia ser útil em condições tais como ADHD - que é

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26/265 frequente nos usuários de substâncias ilícitas - e em outras condições associadas ao comprometimento cognitivo de etiologia não especificada. Tal fármaco, como descrito aqui, pode ser produzido através da separação quiral ou da síntese de novo. E, tal fármaco (que será descrito a seguir em maiores detalhes e nos Exemplos) pode ser um fármaco produzido sem considerar atingir níveis de impurezas na faixa de ppm (que aumenta a facilidade de preparação e uso dos presentes compostos).

[0048] Para este fim, os inventores fornecem agora aqui novos dados em humanos que mostram que a d-metadona aumenta a regulação de níveis de BDNF e testosterona no soro em humanos. Os inventores também descobriram novos sinais para efetividade para melhora da função cognitiva em vários estudos com humanos, nova evidência para farmacocinética linear e novos dados farmacocinéticos que demonstram a ausência de efeitos colaterais cognitivos e efeitos colaterais psicotomiméticos causados por opioides nas doses potencialmente terapêuticas e novos dados de segurança de forma geral (confirmando assim o potencial da d-metadona de melhorar o comprometimento cognitivo e os transtornos do NS, que foi descoberto pelos inventores). Os inventores também fornecem aqui novos dados sobre a caracterização das interações com o receptor de NMDA em relação à d-metadona na faixa micromolar e fornecem novos dados experimentais que exibem níveis de d-metadona no CNS maiores que os esperados após administração sistêmica.

[0049] Nos testes realizados pelos inventores (descritos aqui), a dmetadona mostrou grande promessa para o tratamento ou a prevenção de transtornos do NS e seus sintomas ou manifestações. A d-metadona demonstrou até agora um excelente perfil de segurança em três testes de Fase 1 diferentes (descritos aqui); além disso, sua meia-vida previsível e seu metabolismo hepático oferecem vantagens evidentes em relação à memantina (antagonista de NMDA aprovado para demência moderada e avançada), especialmente para pacientes com comprometimentos renais. Devido a sua farmacocinética favorável (descoberta pelos inventores), a

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27/265 d-metadona pode ser fornecida uma ou duas vezes ao dia sem os riscos adicionais da quinidina ou outros fármacos como no caso com dextrometorfano, outro antagonista de NMDA disponível comercialmente aprovado em combinação com a quinidina para expressão emocional involuntária (PBA) (Neudexta®). Além disso, os dados provenientes dos estudos de Fase 1 da d-metadona (referidos acima e descritos em maiores detalhes na seção de Exemplos) mostram que esta é segura e bem tolerada, sem os riscos cardíacos e hematológicos e outros efeitos colaterais potencialmente observados com Neudexta®.

[0050] Uma evidência recente sugere que o grau até o qual alguns antagonistas de NMDA produzem efeitos dentro de certo domínio está relacionado à extensão da estimulação dentro deste domínio. Este modo de ação particular é especialmente importante quando os receptores de NMDA dos pacientes são estimulados de forma anormal em regiões definidas do SN, como pode acontecer com vários transtornos do SN. Em outras palavras, a d-metadona modularia seletivamente a atividade glutamérgica onde esta atividade está aumentada de forma anormal [Krystal J.H. et al. NMDA agonists and antagonists as probes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatric disorders. Harv Rev Psychiatry. 1999 September-October; 7(3) 125-43] e está produzindo doenças e sintomas.

[0051] De um modo geral, a evidência crescente descoberta pelos presentes inventores sugere que a d-metadona não somente é um agente seguro, mas que pode exercer efeitos clinicamente mensuráveis sobre a função cognitiva - além das ações analgésicas e psiquiátricas já divulgadas pelos inventores em patentes distintas da d-metadona. Estas novas descobertas tornam a d-metadona adequada para desenvolvimento para o tratamento de todas as doenças do NS associadas aos comprometimentos neurológicos que podem ser potencialmente auxiliadas pelos antagonistas de NMDA e inibidores de recaptação de NE/SER e aumentos no BDNF e na testosterona. Ê digno de nota que, em adição aos possíveis benefícios produzidos pelos mecanismos

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28/265 descritos anteriormente, os efeitos moduladores da d-metadona sobre as correntes de K⁺ poderíam fornecer ações adicionais para a melhora da função cognitiva [Wulff H et al., Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009 Dec;8(12): 982-1001].

[0052] Ainda, os presentes inventores realizaram um grande número de experimentos in vivo e clínicos ao longo dos últimos 30 anos. Com base em seu conhecimento conjunto e as novas datas apresentadas ao longo de todo esse pedido de patente, incluindo a seção de Exemplos, os presentes inventores descobriram a utilidade potencial clínica da dmetadona para um grande número de novas indicações clínicas. Anteriormente, o presente inventor Charles Inturrisi descobriu o envolvimento da d-metadona no processamento de informação nociceptiva, incluindo o desenvolvimento de tolerância aos efeitos analgésicos dos opioides (ver a Patente U.S. No. 6.008.258) e os presentes inventores Paolo Manfredi e Charles Inturrisi descobriram juntos o potencial da eficácia da d-metadona no tratamento de depressão e outros sintomas psiquiátricos (ver a Patente U.S. No. 9.468.611).

[0053] O conhecimento conjunto exclusivo dos presentes inventores [Manfredi é o autor sênior de Kornick et al., 2003 (acima) e coautor de Katchman et al. 2002 (acima)] os possibilitou pesquisar mais a questão da segurança cardíaca da d-metadona em humanos. Para testar a segurança cardíaca da administração da d-metadona em humanos os inventores fornecem agora novos dados prospectivos sobre a segurança cardíaca e sobre os efeitos de d-metadona no QTc de voluntários saudáveis (ver a seção de Exemplos) em um estudo de várias doses crescentes (MAD) e em um estudo de uma única dose crescente (SAD). Em particular, embora os ECGs e a análise de ECG cardiodinâmica realizados no estudo de MAD tenham mostrado que o intervalo QTcF aumenta de uma maneira dependente da concentração de d-metadona, estes aumentos nunca atingiram significância clínica e nenhum indivíduo no estudo exibiu prolongamento de QTcF pronunciado definido como uma alteração partindo da linha de base de >60 ms ou QTcF

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29/265 absoluto >480 ms. De forma mais importante, nenhum indivíduo sofreu EA cardíaco durante estes estudos de segurança e não ocorreram ECGs anormais clinicamente significativos. Estes novos dados provenientes de estudos prospectivos duplo cegos sobre a segurança cardíaca da dmetadona são alinhados com as descobertas de observação por Bart e Marmor sobre a metadona racêmica [Bart G et al., Methadone and the QTc Interval: Paucity of Clinically Significant Factors in a Retrospective Cohort. Journal of Addiction Medicine 2017. 11(6):489-493] [Marmor M et al. Coronary artery disease and opioid use. Am J Cardiol. 2004 May 15;93(10): 1295-7] e apoiam o desenvolvimento adicional da d-metadona para o grande número de indicações clínicas descrito no presente pedido de patente.

[0054] Foi mostrado que infusões de glutamato são benéficas para pacientes com insuficiência cardíaca e a síntese de intermediários do ciclo de Krebs é um destino importante do glutamato extraído do coração humano [Pietersen HG et al., Glutamate metabolism of the heart during coronary artery bypass grafting. Clin Nutr. 1998 Apr; 17(2):73-5]; a glutamina pode ser cardioprotetora em pacientes com doença arterial coronariana [Khogali SE et al., Is glutamine beneficial in ischemic heart disease? Nutrition. 2002 Feb; 18(2): 123-6]. As arritmias de reperfusão causadas pelo glutamato podem ser prevenidas através da antagonização dos receptores de NMDA [Sun X et al., Increasing glutamate promotes ischemia-reperfusion-induced ventricular arrhythmias in rats in vivo. Pharmacology. 2014;93(l-2):4-9]. A liberação de glutamato pode ser utilizada como um indicador inicial de isquemia existente após parada cardíaca [Liu Z1 et al., Glutamate release predicts ongoing myocardial ischemia of rat hearts. Scand J Clin Lab Invest. 2010 Apr 19;70(3):21724], As descobertas anteriores por Pietersen e Khogali sobre os efeitos benéficos da glutamina, Liu sobre a associação do glutamato com isquemia existente e Sun, sobre os efeitos dos antagonistas de NMDA sobre arritmias de reperfusão, consideradas juntas, sugerem que a glutamina em combinação com um antagonista de NMDA, tal como a d

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30/265 metadona, pode ser sinérgica para o tratamento de isquemia cardíaca, incluindo angina instável, com menos risco de arritmias. A glutamina pode ser consumida por células cardíacas isquêmicas, enquanto que a dmetadona pode prevenir a entrada de cálcio em excesso proveniente dos NMDARs patologicamente abertos.

[0055] Finalmente, os efeitos moduladores da d-metadona sobre as correntes de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺ [Horrigan FT e Gilly. WF: Methadone block of K⁺ current in squid giant fiber lobe neurons. J Gen Physiol. 1996 Feb 1; 107(2): 243-260] e os efeitos moduladores sobre human ether-a-go-gorelated gene K⁺ currents [Katchman AN et al., Influence of agonista opioides on cardiac human ether-a-go-go-related gene K^l+) currents. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Nov;303(2):688-94], fornecem mecanismos potenciais adicionais para a explicação das novas ações e indicações terapêuticas da d-metadona descobertas pelos inventores nas doenças do NS e seus sintomas e manifestações, incluindo melhora cognitiva e efeitos terapêuticos sobre esquizofrenia e esclerose múltipla e perda muscular [Wulff H et al., Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009 Dec;8(12): 982-1001]. Além disso, não somente as ações sobre as correntes de K+, mas também os dados sobre a inibição de correntes Na+ e Ca+, fornecem suporte adicional para a multiplicidade de indicações apresentadas neste pedido de patente.

[0056] Outro inconveniente para o uso de fármacos opioidérgicos, incluindo metadona racêmica, é o risco de hipogonadismo [Gudin JA, Laitman A, Nalamachu S. Opioid Related Endocrinopathy. Pain Med. 2015 Oct; 16 Suppl 1:S9-15]. Os peritos na técnica teriam imaginado que este risco podería ser compartilhado pela d-metadona. Como detalhado na seção de Exemplos a seguir, em um novo estudo clínico apresentado pelos inventores, a d-metadona não somente causa hipogonadismo, como seria esperado pelos peritos na técnica, mas ao invés disso, níveis maiores de testosterona no soro (e em alguns casos normalizados), sinalizando a falta inesperada de um efeito colateral opioide conhecido e assim um perfil de efeitos colaterais mais seguro, tornando a d-metadona

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31/265 um melhor candidato para o desenvolvimento para a multiplicidade de indicações apresentadas neste pedido de patente. A normalização dos níveis de testosterona no soro causada pela d-metadona não sinaliza apenas um perfil aprimorado de efeitos colaterais, mas sinaliza usos terapêuticos inesperados adicionais para o tratamento de hipogonadismo em geral e também para o tratamento de formas particulares de transtornos neurológicos associados ao hipogonadismo [Alsemari A. Hypogonadism and neurological diseases. Neurol Sei. 2013 May;34(5):629-38], tal como disfunção cognitiva, epilepsia ou outros comprometimentos neurológicos e síndrome de Prader-Willi.

[0057] Alguns exemplos destes transtornos do NS incluem doença de Alzheimer; demência pré-senil; demência senil; demência vascular; demência de corpo de Lewy; comprometimento cognitivo [incluindo comprometimento cognitivo leve (MCI) associado ao envelhecimento e à doença crônica e seu tratamento]; doença de Parkinson e transtornos relacionados à doença de Parkinson incluindo, mas não limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados à angiopatia amiloide cerebrovascular, à atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear; epilepsia; traumatismo do SN; infecções no SN; inflamação no NS [incluindo inflamação causada por transtornos autoimunes, incluindo encefalite NMDAR e citopatologia causada por toxinas (incluindo toxinas microbianas, metais pesados, pesticidas etc.); derrame; esclerose múltipla; doença de Huntington; transtornos mitocondriais; síndrome do X frágil; síndrome de Angelman; ataxias hereditárias; transtornos neuro-otológicos e de movimento dos olhos; doenças neurodegenerativas da retina similares a glaucoma, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade;

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32/265 esclerose lateral amiotrófica; discinesias tardias; transtornos hipercinéticos; transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (“ADHD”) e transtornos de déficit de atenção; síndrome das pernas inquietas; síndrome de Tourette; esquizofrenia; transtornos de espectro autista; esclerose tuberosa; síndrome de Rett; paralisia cerebral; transtornos alimentares [incluindo anorexia nervosa (“AN”), bulimia nervosa (“BN”) e transtorno de compulsão alimentar periódica (“BED”)]; tricotilomania; dermatilomania; onicofagia; uso abusivo e dependência de substâncias e álcool; enxaqueca; fibromialgia; e neuropatia periférica de qualquer etiologia.

[0058] Em adição a doenças neurológicas e seus sintomas e manifestações que são apresentados anteriormente, a presente invenção refere-se ao tratamento e/ou à prevenção de doenças metabólicasendócrinas incluindo a síndrome metabólica e pressão sanguínea elevada, açúcar alto no sangue, gordura corporal excessiva incluindo gordura no fígado e níveis de colesterol e/ou triglicerídeos anormais, diabetes do tipo 2 e obesidade e doenças oftalmológicas, incluindo doenças do nervo óptico, doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma e síndrome do olho seco.

[0059] Alguns exemplos de sintomas e manifestações neurológicos associados a estes e outros transtornos do NS podem incluir: (1) uma redução, um comprometimento ou uma anormalidade nas capacidades cognitivas incluindo função executiva, atenção, velocidade cognitiva, memória, funções de linguagem (fala, compreensão, leitura e escrita), orientação no espaço e no tempo, atividade prática, capacidade de realizar atividades, capacidade de reconhecer faces ou objetos, concentração e atenção; (2) movimentos anormais, incluindo acatisia, bradicinesia, tiques, mioclonia, discinesias (incluindo discinesias relacionadas à doença de Huntington, discinesias induzidas por levadopa e discinesias induzidas por fármacos neurolépticos), distonias, tremores (incluindo tremor essencial) e síndrome das pernas inquietas; (3) parassonias, insônia e padrão de perturbação do sono; (4) psicose; (5)

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33/265 delírio; (6) agitação; (7) cefaleia; (8) fraqueza motora; espasticidade; mobilidade física prejudicada (9) comprometimento sensorial (incluindo comprometimentos na visão e defeitos no campo visual, olfato, paladar e audição) e disestesias; (10) disautonomia; e/ou (11) ataxia, perda de equilíbrio ou coordenação, zumbido e comprometimentos neurootológicos e de movimento dos olhos.

[0060] Em adição, a presente invenção refere-se ao tratamento e/ou à prevenção de doenças endócrinas e metabólicas incluindo a síndrome metabólica (pressão sanguínea elevada, açúcar alto no sangue, gordura corporal excessiva e níveis anormais de colesterol ou triglicerídeos), diabetes do tipo 2 e obesidade e desregulação do eixo hipotálamopituitária; e doenças oftalmológicas, incluindo doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma e síndrome do olho seco.

[0061] E, dessa maneira, um aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui um receptor de NMDA. O método inclui a administração de uma substância antagonista de receptor de NMDA (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfad-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, betad-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metilmetadona, N-metil-d-metadona, N-metil-l-metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância se ligue ao receptor de NMDA do indivíduo e dessa maneira melhore os transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode estar isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

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34/265 [0062] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui um NET e/ou SERT. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-1metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfaacetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-1metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância se ligue ao NET e/ou ao SERT do indivíduo e dessa maneira melhore os transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[0063] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui receptores de BDNF. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-1metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfaacetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-1metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância aumente os níveis de BDNF do indivíduo e dessa maneira

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35/265 melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[0064] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui receptores de testosterona. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-1metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância aumente os níveis de testosterona do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[0065] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui a eixo hipotálamo-pituitária. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona,

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36/265 normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-1metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância regule o eixo hipotálamo-pituitária do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrinas e metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações. Exercendo a atividade antagonista de NMDAR sobre os neurônios hipotalâmicos e assim regulando o eixo hipotálamo-pituitária, a d-metadona potencialmente tem influência sobre as funções corporais controladas por todos os fatores secretados pelos neurônios hipotalâmicos (incluindo hormônio de liberação de corticotrofina, dopamina, hormônio de liberação do hormônio de crescimento, somatostatina, hormônio de liberação da gonadotrofina e hormônio de liberação da tirotrofina, ocitocina e vasopressina) e por consequência os fatores liberados pela glândula pituitária (incluindo hormônio adrenocorticotrópico, hormônio estimulador da tireoide, hormônio de crescimento, hormônio estimulador de folículos, hormônio luteinizante, prolactina) e as glândulas, os hormônios e as funções ativados e regulados por estes fatores (adrenais, tireoide, gônadas, função sexual, massa óssea e muscular, pressão sanguínea, glicemia, função cardíaca e renal, produção de células vermelhas do sangue, sistema imunológico et cetera) .A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[0066] Modalidades dos vários aspectos da presente invenção podem incluir o uso de d-metadona para o tratamento de transtornos do NS e seus sintomas tais como aqueles listados anteriormente, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. Ainda, modalidades dos vários aspectos da presente invenção podem incluir o uso de d-metadona para o tratamento de sintoma ou manifestação neurológica de transtornos do NS tal como 1) uma redução, um comprometimento ou uma anormalidade nas capacidades cognitivas incluindo função executiva, atenção, velocidade cognitiva, memória,

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37/265 funções de linguagem (fala, compreensão, leitura e escrita), orientação no espaço e no tempo, atividade prática, capacidade de realizar atividades, capacidade de reconhecer faces ou objetos, concentração e atenção; (2) movimentos anormais incluindo acatisia, bradicinesia, tiques, mioclonia, discinesias (incluindo discinesias relacionadas à doença de Huntington, discinesias induzidas por levodopa e discinesias induzidas por fármacos neurolépticos), distonias, tremores (incluindo tremor essencial) e síndrome das pernas inquietas; (3) parassonias, insônia, padrão de perturbação do sono; (4) psicose; (5) delírio; (6) agitação; (7) cefaleia; (8) fraqueza motora; espasticidade; mobilidade física prejudicada; (9) comprometimento sensorial (incluindo comprometimentos na visão e defeitos no campo visual, olfato, paladar e audição) e disestesias; (10) disautonomia; e/ou (11) ataxia, perda de equilíbrio ou coordenação, zumbido, comprometimentos neuro-otológicos e de movimento dos olhos. [0067] Em adição, a presente invenção refere-se ao tratamento e/ou à prevenção de doenças metabólicas incluindo a síndrome metabólica (pressão sanguínea elevada, açúcar alto no sangue, gordura corporal excessiva e níveis anormais de colesterol ou triglicerídeos), diabetes do tipo 2 e obesidade e doenças oftalmológicas, incluindo doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma e síndrome do olho seco.

[0068] Em outra modalidade da presente invenção, o método pode incluir a administração de mais de uma substância a um indivíduo. Por exemplo, o método pode compreender ainda a administração de um fármaco utilizado para o tratamento de transtornos do SN, transtornos endocrino-metabólicos e doenças e sintomas oftalmológicos nos olhos ao indivíduo em combinação com a administração de d-metadona. Em várias modalidades, este fármaco para o NS pode ser escolhido de inibidores de colinesterase; outros antagonistas de NMDA, incluindo memantina, dextrometorfano e amantadina; estabilizadores de humor; antipsicóticos incluindo clozapina; estimulantes do CNS; anfetaminas; antidepressivos; ansiolíticos; lítio; magnésio; zinco; analgésicos,

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38/265 incluindo opioides; antagonistas opioides, incluindo naltrexona, nalmefeno, naloxona, 1-naltrexol, dextronaltrexona e incluindo antagonistas do Receptor Opioide de Nociceptina (NOP) e antagonistas de receptores k-opioides seletivos; agonistas de receptor de nicotina e nicotina; ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) e outros ácidos biliares, ácido obeticólico, ácido fenilbutírico (PBA) e outros ácidos graxos aromáticos, bloqueadores de canal de cálcio e inibidores de óxido nítrico sintase, levodopa, bromocriptina e outros fármacos anti-Parkinson, riluzol, edavarona, fármacos antiepiléticos, prostaglandinas, betabloqueadores, agonista alfa-adrenérgico, inibidores da anidrase carbônica, parassimpatomiméticos, epinefrina, agentes hiperosmóticos, agentes hipoglicêmicos, agentes antihipertensivos, fármacos antiobesidade, fármacos e suplementos que tratam doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteatohepatite não alcoólica (NASH). [0069] BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0070] Os desenhos em anexo, que são incorporados e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram as modalidades da invenção e, juntos com a descrição geral da invenção fornecida acima e da descrição detalhada das modalidades fornecidas a seguir, servem para explicar os princípios da presente invenção.

[0071] A Fig. 1 mostra a estrutura da d-metadona [o termo d-metadona indica o sal do isômero óptico dextrorrotatório da metadona (dextrometadona), (+)- metadona HCL], [0072] A Fig. 2 é um gráfico que mostra as concentrações de metadona no plasma e no cérebro.

[0073] As Figs. 3A-3L mostram dados numéricos na forma de tabela e gráfico para medidas da amplitude da corrente máxima de NR1/NR2A com base em vários compostos.

[0074] As Figs. 4A-4L mostram dados numéricos na forma de tabela e gráfico para medidas da amplitude da corrente máxima de NR1/NR2B com base em vários compostos.

[0075] As Figs. 5A-5L mostram dados numéricos na forma de tabela e

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39/265 gráfico para medidas da amplitude da corrente no estado estacionário de NR1 /NR2A com base em vários compostos.

[0076] As Figs. 6A-6L mostram dados numéricos na forma de tabela e gráfico para medidas da amplitude da corrente no estado estacionário de NR1 /NR2B com base em vários compostos.

[0077] As Figs. 7A-7H são gráficos, cada um mostrando concentrações de PK e BDNF para um dos oito indivíduos de teste listados na Tabela 12 deste pedido de patente, (a Fig. 7A mostrando o indivíduo no. 1001, a Fig. 7B mostrando o indivíduo no. 1002, a Fig. 7C mostrando o indivíduo no. 1003, a Fig. 7D mostrando o indivíduo no. 1004, a Fig. 7E mostrando o indivíduo no. 1005, a Fig. 7F mostrando o indivíduo no. 1006, a Fig. 7G mostrando o indivíduo no. 1007 e a Fig. 7H mostrando o indivíduo no. 1008.) [0078] A Fig. 8 é um gráfico que mostra os níveis de testosterona para três indivíduos de teste (indivíduos nos. 1001, 1002 e 1003).

[0079] A Fig. 9 é um gráfico que mostra os efeitos da cetamina e da dmetadona sobre as contagens de imobilidade, escalada e natação. Os dados representam a média ± SEM. *p<0,05 comparar com o grupo com o veículo.

[0080] A Fig. 10 mostra o curso de tempo dos efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a atividade de locomoção. Os dados representam a média ± SEM.

[0081] A Fig. 11 mostra os efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a distância total percorrida durante os primeiros 5 minutos de um teste de natação forçado e durante o período total do teste de 60 minutos. Os dados representam a média ± SEM.

[0082] A Fig. 12 mostra o curso de tempo dos efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a capacidade de levantar-se nas patas traseiras. Os dados representam a média ± SEM [0083] A Fig. 13 mostra os efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a capacidade de levantar-se nas patas traseiras durante os primeiros 5 minutos de um teste de natação forçado e durante o período total do teste

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40/265 de 60 minutos. Os dados representam a média ± SEM.

[0084] A Fig. 14 mostra o cronograma de dosagem para ratos submetidos ao Female Urine-Sniffing Test (FUST) e/ou ao Novelty Suppressed Feeding Test (NSFT) discutidos no Exemplo 8.

[0085] As Figs. 15A e 15B são gráficos que mostram os resultados de um teste de cheirar urina de fêmea.

[0086] As Figs. 15C e 15D são gráficos que mostram os resultados de um teste de alimentação suprimida em ambiente novo.

[0087] A Fig. 16 é um histograma para NMDA (radioligante antagonista), que mostra a porcentagem de inibição da ligação específica de controle para cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona. [0088] A Fig. 17 é um histograma para δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra a porcentagem de inibição da ligação específica de controle para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[0089] Fig. 18 é um histograma para κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra a porcentagem de inibição da ligação específica de controle para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[0090] Fig. 19 é um histograma para μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra a porcentagem de inibição da ligação específica de controle para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[0091] A Fig. 20 é um histograma para captação de norepinefrina, que mostra a porcentagem de inibição de valores de controle para cloridrato de (S)-metadona, cloridrato de (R)-metadona e cloridrato de tapentadol.

[0092] A Fig. 21 é um histograma para captação de 5-HT, que mostra a porcentagem de inibição de valores de controle para cloridrato de (S)metadona, cloridrato de (R)-metadona e cloridrato de tapentadol.

[0093] A Fig. 22 é um histograma para δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra pICso (M) para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona.

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41/265 [0094] A Fig. 23 é um histograma para κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra pICso (M) para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[0095] A Fig. 24 é um histograma para μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra pICso (M) para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona. [0096] A Fig. 25 é um histograma para PCP (radioligante antagonista), que mostra pICso (M) para cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[0097] A Fig. 26 é um gráfico de cloridrato de oximorfona monohidratado sobre δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de oximorfona monohidratado (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[0098] A Fig. 27 é um gráfico de cloridrato de (S)-metadona sobre δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de (S)metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[0099] A Fig. 28 é um gráfico de cloridrato de (R)-metadona sobre δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de (R)metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00100] A Fig. 29 é um gráfico de cloridrato de oximorfona monohidratado sobre κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de oximorfona monohidratado (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00101] A Fig. 30 é um gráfico de cloridrato de (S)-metadona sobre κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de (S)metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00102] A Fig. 31 é um gráfico de cloridrato de (R)-metadona sobre κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de (R)metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de

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42/265 controle.

[00103] A Fig. 32 é um gráfico de cloridrato de oximorfona monohidratado sobre μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de oximorfona monohidratado (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00104] A Fig. 33 é um gráfico de cloridrato de (S)-metadona sobre μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de (S)metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00105] A Fig. 34 é um gráfico de cloridrato de (R)-metadona sobre μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de cloridrato de (R)metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00106] A Fig. 35 é um gráfico de cloridrato de oximorfona monohidratado sobre PCP (radioligante antagonista), que mostra log de cloridrato de oximorfona monohidratado (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00107] A Fig. 36 é um gráfico de cloridrato de (S)-metadona sobre PCP (radioligante antagonista), que mostra log de cloridrato de (S)-metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00108] A Fig. 37 é um gráfico de cloridrato de (R)-metadona sobre PCP (radioligante antagonista), que mostra log de cloridrato de (R)-metadona (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00109] A Fig. 38 é um histograma para captação de norepinefrina, que mostra pICso (M) para cloridrato de tapentadol, cloridrato de (S)metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[00110] A Fig. 39 é um histograma para captação de 5-HT, que mostra pICso (M) para cloridrato de tapentadol, cloridrato de (S)-metadona e cloridrato de (R)-metadona.

[00111] A Fig. 40 é um gráfico de cloridrato de tapentadol sobre a captação de norepinefrina, que mostra log de cloridrato de tapentadol (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

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43/265 [00112] A Fig. 41 é um gráfico de cloridrato de (S)-metadona sobre a captação de norepinefrina, que mostra log de cloridrato de (S)-metadona (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00113] A Fig. 42 é um gráfico de cloridrato de (R)-metadona sobre a captação de norepinefrina, que mostra log de cloridrato de (R)-metadona (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00114] A Fig. 43 é um gráfico de cloridrato de tapentadol sobre a captação de 5-HT, que mostra log de cloridrato de tapentadol (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00115] A Fig. 44 é um gráfico de cloridrato de (S)-metadona sobre a captação de 5-HT, que mostra log de cloridrato de (S)-metadona (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00116] A Fig. 45 é um gráfico de cloridrato de (R)-metadona sobre a captação de 5-HT, que mostra log de cloridrato de (R)-metadona (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00117] A Fig. 46 inclui gráficos que mostram que o tratamento com dmetadona reduz a pressão sanguínea sistólica.

[00118] A Fig. 47 inclui gráficos que mostram que o tratamento com dmetadona reduz a pressão sanguínea diastólica.

[00119] A Fig. 48 inclui gráficos que mostram o efeito da d-metadona sobre a saturação de oxigênio.

[00120] A Fig. 49 é um gráfico de uma análise de regressão linear de BDNF e níveis de testosterona no plasma.

[00121] A Fig. 50 é um gráfico que demonstra um efeito de prolongamento QT_C da d-metadona com uma inclinação da curva estatisticamente significativa para a relação entre as concentrações no plasma e AAQT_CF. Na figura, AAQTcF=alteração corrigida com placebo partindo da linha de base no intervalo QTcF, IC=intervalo de confiança, modelo de transformação log; a análise se baseava na População PK/ QTc. Quadrados com barras verticais representam o AAQTcF médio observado com IC de 90% exibido na concentração plasmática média dentro de cada decil. A linha preta sólida com área sombreada cinzenta representa o

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AAQTcF médio previsto com o modelo com IC de 90%. A linha horizontal com cortes mostra a faixa de concentrações de d-metadona dividida em decis.

[00122] A Fig. 51 é um gráfico de d-metadona-D9 sobre δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D9 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00123] A Fig. 52 é um gráfico de d-metadona-D10 sobre δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D10 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00124] A Fig. 53 é um gráfico de d-metadona-D16 sobre δ (DOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D16 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00125] A Fig. 54 é um gráfico de d-metadona-D9 sobre κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D9 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00126] A Fig. 55 é um gráfico de d-metadona-D10 sobre κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D10 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00127] A Fig. 56 é um gráfico de d-metadona-D16 sobre κ (KOP) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D16 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00128] A Fig. 57 é um gráfico de d-metadona-D9 sobre μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D9 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00129] A Fig. 58 é um gráfico de d-metadona-D10 sobre μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D10 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00130] A Fig. 59 é um gráfico de d-metadona-D16 sobre μ (MOP) (h) (radioligante agonista), que mostra log de d-metadona-D16 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00131] A Fig. 60 é um gráfico de d-metadona-D9 sobre POP (radioligante antagonista), que mostra log de d-metadona-D9 (M) versus

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45/265 a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00132] A Fig. 61 é um gráfico de d-metadona-D10 sobre PCP (radioligante antagonista), que mostra log de d-metadona-D10 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00133] A Fig. 62 é um gráfico de d-metadona-D16 sobre PCP (radioligante antagonista), que mostra log de d-metadona-D16 (M) versus a porcentagem de inibição da ligação específica de controle.

[00134] A Fig. 63 é um gráfico de d-metadona-D9 sobre a captação de norepinefrina, que mostra log de d-metadona-D9 (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00135] A Fig. 64 é um gráfico de d-metadona-D10 sobre a captação de norepinefrina, que mostra log de d-metadona-D10 (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00136] A Fig. 65 é um gráfico de d-metadona-D16 sobre a captação de norepinefrina, que mostra log de d-metadona-D16 (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00137] A Fig. 66 é um gráfico de d-metadona-D9 sobre a captação de 5-HT, que mostra log de d-metadona-D9 (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00138] A Fig. 67 é um gráfico de d-metadona-D10 sobre a captação de 5-HT, que mostra log de d-metadona-D10 (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00139] A Fig. 68 é um gráfico de d-metadona-D16 sobre a captação de 5-HT, que mostra log de d-metadona-D16 (M) versus a porcentagem de inibição de valores de controle.

[00140] DESCRIÇÃO DETALHADA [00141] Uma ou mais modalidades específicas da presente invenção serão descritas abaixo. Em um esforço de fornecer uma descrição concisa destas modalidades, todas as características de uma implementação real podem não ser descritas no relatório descritivo. Deve ser considerado que no desenvolvimento de qualquer tal implementação real, como em qualquer projeto de engenharia ou planejamento, inúmeras decisões

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46/265 específicas à implementação têm que ser tomadas para atingir os objetivos específicos dos desenvolvedores, tal como a conformidade com restrições relacionadas ao sistema e relacionadas ao assunto, que podem variar de uma implementação para outra. Além disso, deve ser considerado que tal esforço de desenvolvimento poderia ser complexo e demorado, mas, no entanto, seria uma tarefa rotineira de projeto, fabricação e manufatura para os peritos comuns que possuem o benefício desta divulgação.

[00142] Em vista dos inconvenientes listados anteriormente, são enormemente necessários compostos, composições, fármacos e métodos etc. seguros e eficientes para prevenir e/ou tratar transtornos do NS e/ou seus sintomas e manifestações neurológicos. Também há uma enorme necessidade de compostos, composições, fármacos e métodos etc. seguros e eficientes que previnem e/ou tratam doenças metabólicas e doenças e sintomas oftalmológicos. E dessa maneira, a presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção de vários transtornos do sistema nervoso (SN) [incluindo aqueles do sistema nervoso central (CNS) e do sistema nervoso periférico (PNS)] e seus sintomas e manifestações neurológicos e doenças metabólicas-endócrinas e envelhecimento das células e seus sintomas e manifestações e doenças e sintomas oftalmológicos, através de compostos composições, fármacos e métodos etc. que não foram utilizados até agora - e realmente não seriam considerados pelos peritos comuns na técnica, devido à ausência dos novos dados apresentados aqui pelos inventores e os muitos inconvenientes percebidos de certas substâncias (como descrito no Antecedente). Ainda, a presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção de disfunção e morte celular causadas por doenças genéticas, degenerativas, tóxicas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias e envelhecimento e doenças, sintomas e manifestações associados.

[00143] Para esta finalidade, além do receptor de NMDA, o sistema NET, o sistema SERT e fatores neurotróficos tal como o fator neurotrófico

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47/265 derivado do cérebro (“BDNF”) e testosterona e canais e correntes de íons Na⁺, Ca⁺, K⁺ , também têm funções importantes em inúmeros processos do NS e metabólicos e doenças e sintomas oftalmológicos. E, em adição às anormalidades no complexo do receptor de NMDA, as anormalidades associadas ao sistema NET, ao sistema SERT e ao BDNF e à testosterona e aos canais e correntes de íons Na⁺, Ca⁺, K⁺, também foram implicadas na patogênese e no agravamento de muitos transtornos, incluindo os transtornos do NS listados no Antecedente e doenças e sintomas metabólicos-endócrinos e oftalmológicos. Por exemplo, níveis reduzidos de BDNF estão associados a doenças neurodegenerativas com comprometimento neuronal, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla e doença de Huntington [Binder, D.K. et al., Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004 Sep;22(3): 12331]. Níveis notavelmente reduzidos de BDNF e fator de crescimento de neurônios (NGF), foram observados nas regiões de dopamina nigroestriatal de pacientes com doença de Parkinson e no hipocampo de pacientes com Alzheimer.

[00144] Adicionalmente, como descrito anteriormente, as anormalidades no receptor de NMDA foram implicadas no desenvolvimento de ADHD. O gene BDNF e o gene NGFR (receptor de fator de crescimento de neurônios) pertencem à família da neurotrofina e estão envolvidos no desenvolvimento, na plasticidade e na sobrevivência de neurônios e podem desempenhar uma função importante em relação ao aprendizado e à memória, mas também funções cognitivas. Além da influência do sistema glutamatérgico e do receptor de NMDA sobre o desenvolvimento de ADHD, foi descoberto recentemente que a regulação epigenética do sistema BDNF bem como do sistema NET e do sistema SERT está implicada no desenvolvimento de ADHD [Banaschewski, T. et al., Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 19, 237-257 (2010); Heinrich, H. et al., Attention, cognitive control and motivation in ADHD: Linking event-related brain potentials and DNA methylation patterns in boys at

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48/265 early school age. Scientific Reports 7, Article number: 3823 (2017)]. Assim, mais uma vez, as anormalidades no sistema NET, no sistema SERT, no BDNF e na testosterona, parecem afetar negativamente muitos dos mesmos transtornos do NS assim como fazem as anormalidades no receptor de NMDA.

[00145] O NET é um transportador de monoamina extracelular. Os compostos que bloqueiam este transportador resultam em aumentos prolongados na concentração do neurotransmissor norepinefrina. Isto geralmente resultará em uma estimulação do sistema nervoso simpático e efeitos sobre o humor e a memória (ver a seguir).

[00146] O SERT é um transportador de monoamina extracelular. Os compostos que bloqueiam este transportador resultam em aumentos prolongados na concentração do neurotransmissor serotonina. O SERT é o alvo de muitas medicações antidepressivas das classes de antidepressivos SSRI e tricíclicos (ver a seguir).

[00147] A NE e a serotonina, além de seus efeitos conhecidos sobre transtornos do humor, também estão envolvidas na memória e no aprendizado (Zhang G e Stackman RS Jr. The role of serotonin 5-HT2A receptors in memory and cognition. Front. Pharmacol., October 2015 Volume 6, article 225). Os estudos dos receptores in vitro apresentados pelos inventores (entre os Exemplos) mostram valores de afinidade à dmetadona únicos para a inibição de NET e SERT; a disponibilidade aumentada destes neurotransmissores em áreas selecionadas do cérebro pode contribuir para a explicação de algumas das melhoras cognitivas causadas pela d-metadona descobertas pelos inventores.

[00148] O BDNF é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene BDNF. BDNF é um membro da família da neurotrofina dos fatores de crescimento. Os fatores neurotróficos são encontrados no cérebro e na periferia. BDNF age sobre certos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico, ajudando a sustentar a sobrevivência de neurônios existentes e promover o crescimento e a diferenciação de novos neurônios e sinapses entre os neurônios. No cérebro, é particularmente

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49/265 ativo no hipocampo, no córtex e no prosencéfalo basal—áreas vitais para aprendizado, memória e pensamento de ordem superior. BDNF se liga a receptores (TrkA, TrkB, p75NTR) que são capazes de responder a este fator de crescimento.

[00149] A testosterona é um hormônio bem conhecido que desempenha funções importantes no corpo. Regula o desejo sexual (libido), a massa óssea, a distribuição de gordura, a massa muscular e a força, a resistência e a produção de células vermelhas do sangue e espermatozóides. Uma pequena quantidade de testosterona circulante é convertida em estradiol, uma forma de estrogênio. A disfunção cognitiva incluindo disfunção cognitiva relacionada à idade, a síndrome metabólica (pressão sanguínea elevada, açúcar alto no sangue, gordura corporal excessiva e níveis anormais de colesterol ou triglicerídeos), o diabetes do tipo 2, a epilepsia, o envelhecimento de tecidos incluindo neurônios, nervos, músculos (incluindo sarcopenia e mobilidade física prejudicada), osso (incluindo osteoporose), pele, incluindo enrugamento, gônadas (incluindo função sexual prejudicada e desejo sexual reduzido), córnea (incluindo síndrome do olho seco), retina (incluindo doenças degenerativas da retina), comprometimentos na audição e no equilíbrio relacionados à idade. Todas as condições acima, incluindo envelhecimento normal e seus sintomas e manifestações e envelhecimento acelerado causados por doenças e seu tratamento (por exemplo, terapias contra câncer tal como mobilidade física prejudicada associada à quimioterapia) podem ser melhoradas através do aumento da regulação dos níveis de testosterona endógenos. Outra indicação é testosterona baixa de qualquer causa. Além disso, a testosterona baixa iatrogênica causada por terapia com opioides e outros fármacos ou tratamentos médicos pode ser tratada ou prevenida pela d-metadona.

[00150] Assim, um fármaco que modula o receptor de NMDA, o sistema NET e/ou o sistema SERT, aumenta a regulação de BDNF e níveis de testosterona, pode reduzir a excitotoxicidade, potencialmente proteger as mitocôndrias da sobrecarga de Ca²⁺ e potencialmente melhorar a

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50/265 cognição e outras doenças e sintomas neurológicos e doenças e sintomas metabólicos e oftalmológicos através de mecanismos diferentes. Adicionalmente, se este fármaco mostrar sinais de efetividade em humanos e for observado que é seguro sem efeitos colaterais psicotomiméticos ou de opioides, este pode ter grande potencial para o tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos e doenças e sintomas metabólicos-endócrinos e oftalmológicos. Ainda, um fármaco que aumenta os níveis de BDNF também pode ser útil para transtornos nos nervos periféricos, tais como neuropatias periféricas de etiologia diferente, incluindo neuropatia periférica diabética.

[00151] Adicionalmente, é sabido que a neuroplasticidade está associada aos estágios de desenvolvimento da vida; entretanto, há agora uma evidência crescente que confirma que a reorganização estrutural e funcional ocorre ao longo de toda a nossa vida e pode ter influência sobre o início, o curso clínico e a recuperação da maioria das doenças do CNS e do PNS (Ksiazek-Winiarek, D.J. et al., Neural Plasticity in Multiple Sclerosis: The Functional and Molecular Background. Neural Plast. 2015:307175). Como descrito anteriormente, o BDNF atua sobre certos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico, ajudando a sustentar a sobrevivência de neurônios existentes e a promover o crescimento e a diferenciação de novos neurônios e sinapses. E assim, o BDNF, por influenciar a plasticidade neuronal, é um alvo terapêutico potencial para prevenir, alterar o curso e/ou tratar os sintomas e as manifestações de muitos transtornos do SN.

[00152] Uma vez que parece que o BDNF está envolvido na plasticidade sináptica dependente de atividade, há um grande interesse em sua função no aprendizado e na memória [Binder, D.K. et al., Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004 Sep;22(3): 123-31]. O hipocampo, que é necessário para muitas formas de memória de longo prazo em humanos e animais, parece ser um sítio importante de ação do BDNF. Foi demonstrada a indução rápida e seletiva sobre a expressão de

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BDNF no hipocampo durante o aprendizado contextual (Hall, J. et al., Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual learning. Nat Neurosci. 2000;3:533-535). Outro estudo demonstrou o aumento da regulação do BDNF no cortex parietal de macacos associado ao aprendizado de uso de ferramentas (Ishibashi, H. et al., Tool-use learning induces BDNF expression in a selective portion of monkey anterior parietal cortex. Brain Res Mol Brain Res. 2002;102:110-112). Em humanos, foi descoberto que um polimorfismo de valina para metionina na pró-região a 5' da proteína BDNF humana está associado à memória episódica mais fraca; in vitro, neurônios transfectados com met-BDNF-GFP exibiram secreção de BDNF induzida por despolarização reduzida (Egan, M.F. et al., The BDNF va!66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:257-269).

[00153] Ê sabido que o BDNF exerce efeitos tróficos e protetores sobre os neurônios dopaminérgicos bem como outros sistemas neuronais. Assim, um comprometimento na função cognitiva pode resultar ou ser exacerbado pela redução no BDNF. Entretanto, como descrito anteriormente, Falko et al. descobriram que a memantina (um antagonista de receptor de NMDA utilizado para tratar doença de Alzheimer) aumentava a regulação especificamente do mRNA e da expressão de proteína do BDNF em macacos, sugerindo que o efeito protetor da memantina sobre a função da dopamina pode ser mecanicisticamente remoto partindo do antagonismo do receptor de NMDA e pode ser relacionado ao BDNF. Ainda, Marvanova M. et al., The Neuroprotective Agent Memantine Induces Brain-Derived Neurotrophic Factor and trkB Receptor Expression in Rat Brain.Molecular and Cellular Neuroscience 2001; 18, 247-258, relataram que a memantina aumentou a produção de BDNF no cérebro de rato. E assim, o BDNF foi sugerido como um candidato terapêutico possível para o tratamento de muitas doenças do NS (Kandel, E.R. et al., Principles of Neural Science, Fifth Edition, 2013).

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52/265 [00154] Contra tal pano de fundo, foi relatado que a 1-metadona diminui os níveis de BDNF no sangue em pacientes em Manutenção com Metadona (MMT) (ver Schuster R. et al., Elevated methylation and decreased serum concentrations of BDNF in patients in levomethadone compared to diamorphine maintenance treatment Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2017; 267:33-40). Entretanto, como descrito anteriormente, Tsai et al., 2016, descobriram que a metadona racêmica aumenta os níveis de BDNF em um grupo similar de pacientes em MMT dependentes de heroína. Os presentes inventores chegaram assim a uma nova conclusão de que as descobertas destes estudos, quando consideradas em conjunto, poderíam apoiar indiretamente a ideia de que a d-metadona, ao invés da 1-metadona, é primariamente responsável por aumentar os níveis de BDNF e que a d-metadona é provavelmente mais ativa no aumento dos níveis de BDNF que a metadona racêmica (que contém 50% de 1-metadona, que não somente como descrito por Schuster et al., diminui os níveis de BDNF e poderia neutralizar os efeitos da dmetadona, mas também possui efeitos opioides fortes). Os peritos na técnica não tinham chegado a esta conclusão anteriormente - até agora - pensava-se que havería um grande número de inconvenientes para o uso de metadona racêmica, d-metadona e I-metadona.

[00155] Ainda, o efeito discutido em Tsai et al pode ser mediado através da modulação nos sistemas NMDA e/ou NET ou através do aumento da regulação do mRNA, como sugerido por Falko et al. e assim também pode ser inerente à d-metadona, como sugerido pelos efeitos da d-metadona sobre os níveis de BDNF descobertos pelos inventores e detalhados nos Exemplos e não somente à metadona racêmica. Os presentes inventores chegaram assim a outra nova conclusão (e uma que não foi considerada até agora pelos peritos na técnica): Que este aumento mediado pelo mRNA no BDNF oferece outra explicação provável, em adição às ações no receptor de NMDA, no sistema NET e no sistema SERT, para as melhoras cognitivas causadas pela d-metadona descobertas pelos inventores. Além disso, este aumento no BDNF em pacientes em MMT relatado por Tsai

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53/265 como resultante da dosagem com metadona racêmica foi observado em doses comparáveis às doses seguras e efetivas de d-metadona testadas pelos inventores.

[00156] Como é sabido, a 1-metadona é principalmente um agonista opioide, enquanto que a d-metadona é um agonista opioide muito fraco e foi descoberto pelos inventores que esta atividade nos receptores opioides está ausente nas doses que os pelos inventores esperam que exerçam efeitos clínicos que modulam as ações no receptor de NMDA, no sistema NET e no sistema SERT e (3) potencialmente aumentam a regulação do BDNF. E assim, os presentes inventores determinaram pela primeira vez que um fármaco similar à d-metadona — que (1) é seguro e bem tolerado, (2) é desprovido de atividade opioide e efeitos psicotomiméticos em doses que se espera manter as ações de modulação sobre o receptor de NMDA, o sistema NET e o sistema SERT e (3) potencialmente aumenta a regulação de BDNF - pode melhorar o desempenho cognitivo sem efeitos similar a opioides e sem efeitos psicotomiméticos negativos. Assim, quando a metadona é substituída por outros opioides tal como nos estudos realizados e reanalisados pelos inventores, incluindo o estudo de Santiago-Palma et al. 2001, os efeitos opioides da metadona e do opioide anterior (o opioide substituído por metadona) se neutralizam e os efeitos de outras ações da metadona (modulação do receptor de NMDA, do sistema NET e do sistema SERT e aumento no BDNF) ficam evidentes e clinicamente mensuráveis. Estas outras ações (modulação do receptor de NMDA, do sistema NET e do sistema SERT e aumento no BDNF), que são mostradas pelos inventores, estão presentes no isômero d-metadona sem efeitos opioides, enquanto que na metadona racêmica e na 1-metadona permanece combinados a efeitos opioides fortes (e, portanto, são de uso clínico limitado).

[00157] Estes efeitos sobre NMDA, NET, SERT, BDNF, testosterona e modulação de correntes de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺, também poderíam explicar porquê pacientes debilitados idosos com comprometimento cognitivo na linha de base têm melhor função cognitiva quando tratados com

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54/265 metadona ao invés de outros opioides, como indicado pelo presente inventor Manfredi e outros autores [ver Vu et al., Use of Methadone as an Adjuvant Medication to Low-Dose Opioids for Neuropathic Pain in the Frail Elderly: A Case Series. J Palliat Med. 2016 Dec;19(12):1351-1355]. Esta melhora na função cognitiva nunca foi atribuída antes a um efeito direto da metadona ou seus isômeros e foi sempre atribuída ao desaparecimento de efeitos colaterais opioides causados pelo opioide anterior (o opioide descontinuado quando a metadona é introduzida). Além disso, embora o uso de metadona em pacientes com dependência tenha sido associado à melhora cognitiva, estes efeitos não foram atribuídos às ações diretas da d-metadona mediadas pela modulação no receptor de NMDA, no sistema NET, no sistema SERT ou em um aumento no BDNF ou na testosterona ou um efeito de modulação sobre correntes de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺, como ensinado agora pelos presentes inventores.

[00158] A maior parte da pesquisa sugere que a Terapia de Manutenção com Metadona (MMT) e opioides em geral está associada à função cognitiva prejudicada e tais déficits são estendidos ao longo de uma faixa de domínios. Entretanto, muitos estudos compararam o comprometimento cognitivo em pacientes sob metadona a controles saudáveis. Estes estudos omitem o fato de que estes não são grupos comparáveis e que pacientes com dependência de opioides possuem frequentemente comprometimentos cognitivos preexistentes (alta prevalência de ADHD) comprometimento cognitivo causado por uso de substâncias ilícitas e comorbidades tais como HIV e HCV que são conhecidas por prejudicarem a cognição.

[00159] De fato, embora muitos estudos atribuam à metadona um efeito negativo sobre a função cognitiva [ver Wang et al., Methadone maintenance treatment and cognitive function: a systematic review. Curr Drug Abuse Rev. 2013 Sep; 6(3):220-30], são observados resultados opostos quando o desempenho cognitivo de pacientes sob metadona é comparado com o desempenho cognitivo de pacientes utilizando opioides ilícitos. Wang et al., Soyka et al. e Gruber et al. descobriram que a função

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55/265 cognitiva ou o processamento de informação sensorial em pacientes submetidos à MMT, é aprimorado comparado com aquele de pacientes utilizando opiatos ilícitos [ver Wang et al., Neuropsycological performance of methadone-maintained opiate users. J Psychopharmacol. 2014 Aug; 28 (8):789-99; Soyka et al., Better cognitive function in patients treated with methadone than in patients treated with heroin: A comparison of cognitive function in patients under maintenance treatment with heroin, methadone, or buprenorphine and healthy controls: an open pilot study. Am J Drug Alcohol Abuse. 2011 Nov; 37(6):497-508; Gruber et al., Methadone maintenance improves cognitive performance after two months of treatment. Exp Clin Psychopharmacol. 2006 May; 14 (2):157-64 e Wang et al., Auditory event-related potentials in methadone substituted opiate users. J Psychopharmacol. 2015 Sep; 29 (9):983-95]. E Grevert et al. não observou efeito do levo-alfa-acetilmetadol, LAAM, sobre a memória (seria esperado que um opioide forte como LAAM prejudicaria o processamento da memória) [ver Grevert et al., Failure of methadone and levomethadyl acetate (levo-alpha-acetylmethadol, LAAM) maintenance to affect memory. Arch Gen Psychiatry. 1977 Jul; 34(7):849-53]. Esta descoberta inesperada de Grevert et al. 1977 e as melhoras observadas por Wang et al., 2014, Soyka et al., 2011, Gruber et al. 2006 e Wang et al., 2015 sinalizam agora aos inventores que a d-metadona, que é desprovida de atividade opioide, quando testada em pacientes, poderia ter um efeito positivo sobre a cognição e o processamento de informação sensorial.

[00160] Ainda, como é sabido, pacientes com ADHD são mais prováveis de desenvolver dependência de fármacos ilícitos (Biederman et al., Young adult outcome of attention deficit hyperactivity disorder: a controlled 10year follow-up study. Psycological Medicine. 2006, 36(167-179) e pacientes em manutenção com metadona possuem uma maior prevalência de ADHD comparados com a população geral. Quando comparados aos usuários de fármacos ilícitos, foi observado que os pacientes em MMT possuem função cognitiva aprimorada [Wang et al., Neuropsycological performance of methadone-maintained opiate users. J

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Psychopharmacol. 2014 Aug; 28 (8):789-99; Soyka et al., Better cognitive function in patients treated with methadone than in patients treated with heroin: A comparison of cognitive function in patients under maintenance treatment with heroin, methadone, or buprenorphine and healthy controls: an open pilot study. Am J Drug Alcohol Abuse. 2011 Nov; 37(6):497-508; e Gruber et al., Methadone maintenance improves cognitive performance after two months of treatment. Exp Clin Psychopharmacol. 2006 May; 14 (2):157-64] e processamento sensorial aprimorado [Wang et al. Auditory event-related potentials in methadone substituted opiate users. J Psychopharmacol. 2015 Sep; 29(9):983-95]. Foi descoberto que a memantina melhora a função cognitiva de pacientes com ADHD [Mohammadi et al., Memantine versus Metylphenidate in Children and Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Double-Blind, Randomized Clinical Trial. Iran J Psychiatry. 2015 Apr; 10(2): 106-14] e o sistema de receptor de NMDA tem uma função chave no aprendizado, nas funções cognitivas e na memória (Kandel, E.R. et al., Principles of Neural Science, Fifth Edition, 2013). Ê bem conhecido que os opioides causam sedação e, portanto, é provável que qualquer melhora cognitiva seja independente do efeito opioide da metadona. Por outro lado, um fármaco similar à d-metadona, desprovido de atividade opioide e efetivo sobre os sistemas NMDA, NET, SERT e BDNF, com base no trabalho dos inventores descrito aqui, poderia melhorar os déficits no processamento de informação e ser útil em condições tais como ADHD e comprometimento cognitivo leve de etiologia não especificada, frequentemente observados em pacientes em MMT e em outros transtornos, tais como a doença causada pelo HIV e epilepsia.

[00161] À luz do conhecimento conjunto dos inventores, estas descobertas inesperadas sobre a cognição e a memória podem ser um efeito direto da metadona sobre a modulação dos sistemas NMDA, NET, SERTs e/ou BDNF e, portanto, inerente à metadona - embora não relacionado a opioides - e não causado por uma redução do uso de opioides ilícitos. Assim, um fármaco similar à d-metadona pode melhorar

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57/265 os déficits no processamento de informação e poderia ser útil em condições tais como ADHD - que é frequente em usuários de substâncias ilícitas - e em outras condições associadas a comprometimentos cognitivos de etiologia não especificada. Antes desta descoberta dos presentes inventores, este tipo de tratamento, método etc. utilizando um fármaco similar à d-metadona não tinha sido considerado.

[00162] Para esta finalidade, os inventores fornecem aqui agora novos dados em humanos que mostram que a d-metadona aumenta a regulação de níveis de BDNF e testosterona no soro e potencialmente regula a pressão sanguínea e a glicemia. Os inventores também descobriram novos sinais de efetividade para melhora da função cognitiva em humanos em estudos em humanos, nova evidência para farmacocinética linear e nos dados farmacodinâmicos que demonstram ausência de efeitos colaterais opioides cognitivos e efeitos colaterais psicotomiméticos em doses potencialmente terapêuticas e novos dados de segurança de forma geral (confirmando, portanto, o potencial da d-metadona de melhorar os comprometimentos cognitivos, que foi descoberto pelos inventores). Os inventores também fornecem aqui novos dados sobre a caracterização das interações do receptor de NMDA em relação à dmetadona na faixa micromolar e fornecem novos dados experimentais que mostram níveis de d-metadona no CNS maiores que os esperados após administração sistêmica. Os inventores também fornecem novos dados in vitro sobre estudos dos receptores que mostram valores de afinidade da d-metadona únicos para inibição de NET e SERT.

[00163] A memantina é aprovada pela EDA para o tratamento de doença de Alzheimer nos estágios moderados a graves. A d-metadona, entretanto, como observado pelos inventores, pode ter melhor afinidade com o receptor de NMDA em relação à memantina para ser eficiente para a regulação do sistema NMDA interrompido na doença de Alzheimer. Em adição à atividade antagonista de NMDA, a d-metadona inibe a recaptação de NE e SER [Codd et al., Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in

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58/265 antinociception. IPET 1995; 274:(3) 1263-1269], que é confirmada pelos inventores e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, como mostrado aqui pela primeira vez pelos inventores. Estas atividades da d-metadona também podem contribuir para suas atividades terapêuticas contra muitos transtornos do SN, em adição à doença de Alzheimer (Kandel, E.R. et al., Principles of Neural Science, Fifth Edition, 2013). E assim, a atividade da d-metadona no NET [Codd et al., Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception. IPET 1995; 274:(3)1263-1269] e sobre o BDNF pode oferecer vantagens adicionais contra os sintomas da doença de Alzheimer: uma evidência crescente indica que comprometimentos na inervação noradrenérgica exacerba enormemente a patogênese e a progressão da DA (Gannon, M. et al., Noradrenergic dysfunction in Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2015; 9:220).

[00164] Nos testes dos inventores (descritos aqui), a d-metadona mostrou grande promessa para o tratamento ou a prevenção de transtornos do NS ou seus sintomas ou manifestações. A d-metadona demonstrou até agora um excelente perfil de segurança em três testes de Fase 1 diferentes (descritos em maiores detalhes nos Exemplos). Além disso, sua meia-vida previsível e seu metabolismo hepático oferecem vantagens evidentes em relação à memantina, particularmente para pacientes com comprometimentos renais. Devido a sua farmacocinética favorável (descoberta pelos inventores) a d-metadona pode ser fornecida uma ou duas vezes ao dia sem os riscos adicionais da quinidina ou outros fármacos. Além disso, os dados obtidos nos estudos de Fase 1 da dmetadona (referidos anteriormente) mostram que esta é segura e bem tolerada, sem os ricos cardíacos e hematológicos e outros efeitos colaterais potenciais de fármacos em combinação tal como Neudexta®.

[00165] Uma evidência recente sugere que o grau até o qual os antagonistas de NMDA produzem efeitos dentro de certo domínio está relacionado à extensão da estimulação dentro deste domínio. Este modo de ação particular pode ser importante quando os receptores de NMDA

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59/265 dos pacientes são estimulados de forma anormal em regiões determinadas do corpo humano, como pode ocorrer com vários transtornos, incluindo transtornos do SN, transtornos endocrinometabólicos e transtornos oftalmológicos e transtornos de neurônios hipotalâmicos e assim do eixo hipotálamo-pituitária. Em outras palavras, a d-metadona poderia modular seletivamente a atividade glutamérgica apenas onde esta atividade está aumentada de forma anormal [Krystal J.H. et al. NMDA agonists and antagonists as probes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatric disorders (Harv Rev Psychiatry. 1999 September-October; 7(3) 125-43].

[00166] Conjuntamente, a evidência crescente descoberta pelos presentes inventores sugere que a d-metadona é não somente um agente seguro, mas que exerce efeitos clinicamente mensuráveis sobre a função cognitiva e as funções endócrino-metabólicas e dos olhos. Estas novas descobertas tornam a d-metadona adequada para o desenvolvimento para o tratamento de doenças associadas a comprometimentos neurológicos, endócrinos-metabólicos, oftalmológicos que podem ser potencialmente ajudadas pelos antagonistas de NMDA e inibidores de recaptação de NE, aumentos no BDNF e na testosterona, tais como doença de Alzheimer; demência pré-senil; demência senil; demência vascular; demência de corpo de Lewy; comprometimento cognitivo [incluindo comprometimento cognitivo leve (MCI) associado ao envelhecimento e à doença crônica e seu tratamento]; doença de Parkinson e transtornos relacionados à doença de Parkinson incluindo, mas não limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados a angiopatia amiloide cerebrovascular, atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear;; epilepsia;

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60/265 traumatismo do SN; infecções no SN; inflamação no NS [incluindo inflamação causada por transtornos autoimunes, incluindo encefalite NMDAR e citopatologia causada por toxinas (incluindo toxinas microbianas, metais pesados, pesticidas etc.); derrame; esclerose múltipla; doença de Huntington; transtornos mitocondriais; síndrome do X frágil; síndrome de Angelman; ataxias hereditárias; transtornos neurootológicos e de movimento dos olhos; doenças neurodegenerativas da retina similares a glaucoma, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade; esclerose lateral amiotrófica; discinesias tardias; transtornos hipercinéticos; transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (“ADHD”) e transtornos de déficit de atenção; síndrome das pernas inquietas; síndrome de Tourette; esquizofrenia; transtornos de espectro autista; esclerose tuberosa; síndrome de Rett; paralisia cerebral; transtornos alimentares [incluindo anorexia nervosa (“AN”) e bulimia nervosa (“BN”) e transtorno de compulsão alimentar periódica (“BED”), tricotilomania, dermatilomania, onicofagia e uso abusivo e dependência de substâncias e álcool;]; enxaqueca; fibromialgia; e neuropatia periférica de qualquer etiologia. Em adição, a presente invenção refere-se ao tratamento e/ou à prevenção de doenças endócrino metabólicas incluindo a síndrome metabólica, diabetes do tipo 2 e gordura corporal e no fígado aumentada, hipertensão, obesidade e doenças oftalmológicas, incluindo doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma e síndrome do olho seco. E, os presentes inventores descobriram que até mesmo pacientes com comprometimento cognitivo muito leve de causa não especificada podem responder a um fármaco similar à d-metadona, que combina antagonismos de NMDA com inibição de recaptação de NE e serotonina, enquanto aumenta o BDNF e a testosterona, individualmente ou em combinação com terapia padronizada.

[00167] E assim, um aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e

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61/265 envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui um receptor de NMDA. O método inclui a administração de uma substância antagonista de receptor de NMDA (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-dacetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metilmetadona, N-metil-d-metadona, N-metil-l-metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância se ligue ao receptor de NMDA do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrinometabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[00168] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui um NET e/ou SERT. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-lmetadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfaacetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-lmetadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância se ligue ao NET (e/ou ao SERT) do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou

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62/265 sintetizada de novo.

[00169] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui receptores de BDNF. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-1metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfaacetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-1metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância aumente os níveis de BDNF do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[00170] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui receptores de testosterona. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-1metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que

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63/265 a substância aumente os níveis de testosterona do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[00171] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrino-metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações em um indivíduo que possui um eixo hipotálamo-pituitária. O método inclui a administração de uma substância (tal como d-metadona, beta-d-metadol, alfa-1metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfaacetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-1acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, disometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, Nmetil-l-metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos) a um indivíduo sob condições eficazes para que a substância aumente the tregulate o eixo hipotálamopituitária do indivíduo e dessa maneira melhore os sintomas do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos, doenças endócrinas e metabólicas, doenças oftalmológicas e envelhecimento. A substância pode ser isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo.

[00172] Modalidades dos vários aspectos da presente invenção podem incluir o uso de d-metadona para o tratamento de transtornos do NS tais como os listados acima. Ainda, modalidades dos vários aspectos da presente invenção, em adição ao tratamento e/ou à prevenção de doenças endócrino-metabólicas incluindo a síndrome metabólica, diabetes do tipo 2 e gordura corporal e no fígado aumentada, hipertensão, obesidade e doenças oftalmológicas, incluindo doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma e síndrome do olho seco, podem incluir o uso de d-metadona para o tratamento de sintoma ou

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64/265 manifestação neurológica de transtornos do NS tal como (1) uma redução, um comprometimento ou uma anormalidade nas capacidades cognitivas incluindo função executiva, atenção, velocidade cognitiva, memória, funções de linguagem (fala, compreensão, leitura e escrita), orientação no espaço e no tempo, atividade prática, capacidade de realizar atividades, capacidade de reconhecer faces ou objetos, concentração e atenção; (2) movimentos anormais, incluindo acatisia, bradicinesia, tiques, mioclonia, discinesias (incluindo discinesias relacionadas à doença de Huntington, discinesias induzidas por levadopa e discinesias induzidas por fármacos neurolépticos), distonias, tremores (incluindo tremor essencial) e síndrome das pernas inquietas; (3) parassonias, insônia e padrão de perturbação do sono; (4) psicose; (5) delírio; (6) agitação; (7) cefaleia; (8) fraqueza motora; espasticidade; mobilidade física prejudicada (9) comprometimento sensorial (incluindo comprometimentos na visão e no campo visual, olfato, paladar e audição) e disestesias; (10) disautonomia; e/ou (11) ataxia, perda de equilíbrio ou coordenação, zumbido e comprometimentos neuro-otológicos e de movimento dos olhos.

[00173] Em várias modalidades, a d-metadona pode ser utilizada sozinha para o tratamento dos transtornos do NS do indivíduo e seus sintomas e manifestações, doenças metabólicas e doenças oftalmológicas ou em combinação com outros fármacos potencialmente úteis para tratar os transtornos listados acima e ou outros antagonistas de NMDA. E assim, em outra modalidade da presente invenção, o método pode incluir a administração de mais de uma substância a um indivíduo. Por exemplo, o método pode compreender ainda a administração de um fármaco utilizado para tratamento de transtornos do NS ao indivíduo em combinação com a administração de d-metadona. Em várias modalidades, este fármaco para o NS pode ser escolhido de inibidores de colinesterase; outros antagonistas de NMDA, incluindo memantina, dextrometorfano e amantadina; estabilizadores de humor; antipsicóticos incluindo clozapina; estimulantes do CNS; anfetaminas; antidepressivos;

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65/265 ansiolíticos; lítio; magnésio; zinco; analgésicos, incluindo opioides; antagonistas opioides, incluindo naltrexona, nalmefeno, naloxona, 1naltrexol, dextronaltrexona e incluindo antagonistas de NOP e antagonistas de receptor opioide k seletivo; antagonistas de receptor de nicotina e nicotina; ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) e outros ácidos biliares, ácido obeticólico, idebenona, ácido fenilbutírico (PBA) e outros ácidos graxos aromáticos, bloqueadores de canal de cálcio e inibidores de óxido nítrico sintase, levodopa, bromocriptina e outros fármacos antiParkinson, riluzol, edavarona, fármacos antiepiléticos, prostaglandinas, beta-bloqueadores, agonista alfa-adrenérgico, inibidores da anidrase carbônica, parassimpatomiméticos, epinefrina, agentes hiperosmóticos.

[00174] Ainda, as atividades da d-metadona para todas as indicações anteriores podem ser aumentadas através de uma combinação com outros fármacos. Os antagonistas de NMDA têm sido utilizados para o tratamento de doença de Alzheimer (memantina) e doença de Parkinson (amantadina). O magnésio é um bloqueador de NMDAR e foi mostrado que a suplementação com magnésio exibe o potencial de melhorar a hipertensão, a sensibilidade à insulina, a hiperglicemia, o diabetes mellitus, a hipertrofia do ventrículo esquerdo e dislipidemia; em adição, pode tratar certos tipos de convulsões, por exemplo, aquelas que ocorrem como parte da eclampsia (Euser AG. Cipolla MJ. Magnesium sulfate for the treatment of eclampsia: a brief review. Stroke. 2009 Apr;40(4): 116975) e pode ser utilizado para arritmias tal como torsades de pointes. [Houston M. The role of magnesium in hypertension and cardiovascular disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 Nov; 13(11):843-7]; [Rosanoff A. Magnesium and hypertension. Clin Calcium. 2005 Feb; 15(2):255-60]. O magnésio também foi implicado na patogênese ou no tratamento de cefaleias, traumatismo no CNS, doença de Parkinson e doença de Alzheimer (Vink Rl. Magnesium in the CNS: recent advances and developments. Magnes Res. 2016 Mar 1;29(3):95-101).

[00175] Os fármacos que podem aumentar as atividades da d-metadona e ou reduzir seus efeitos colaterais incluem inibidores de colinesterase;

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66/265 outros antagonistas de NMDA, incluindo memantina, dextrometorfano e amantadina; estabilizadores de humor; antipsicóticos incluindo clozapina; estimulantes do CNS; anfetaminas; antidepressivos; ansiolíticos; lítio; magnésio; zinco; analgésicos, incluindo opioides; antagonistas opioides, incluindo naltrexona, nalmefeno, naloxona, 1naltrexol, dextronaltrexona e incluindo antagonistas de NOP e antagonistas de receptor opioide k seletivo; antagonistas de receptor de nicotina e nicotina; ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) e outros ácidos biliares, ácido obeticólico, idebenona, ácido fenilbutírico (PBA) e outros ácidos graxos aromáticos, bloqueadores de canal de cálcio e inibidores de óxido nítrico sintase, levodopa, bromocriptina e outros fármacos antiParkinson, riluzol, edavarona, fármacos antiepiléticos, prostaglandinas, beta-bloqueadores, agonista alfa-adrenérgico, inibidores da anidrase carbônica, parassimpatomiméticos, epinefrina, agentes hiperosmóticos.

[00176] Antagonistas opioides tal como naltrexona, podem ter atividade contra síndrome psiquiátricas, tais como transtorno de despersonalização, depressão e ansiedade e podem aumentar os efeitos de outros antidepressivos e melhorar a depressão (Mischoulon D et al., Randomized, proof-of-concept trial of low dose naltrexone for patients with breakthrough symptoms of major depressive disorder on antidepressants. J Affect Disord. 2017 Jan 15; 208:6-14). E são utilizados para o tratamento de dependência, incluindo dependência comportamental, obesidade e são utilizados off label (uso não aprovado pela EDA ou EMEA) para fibromialgia, mobilidade física prejudicada e esclerose múltipla. Em particular, uma combinação de d-metadona com um antagonista opioide tal como naltrexona pode ser sinérgica e reduzir os efeitos colaterais e riscos quando administrada para o tratamento de dor crônica, incluindo dor neuropática, fibromialgia, enxaqueca e outras cefaleias; pode ser sinérgica e ter efeitos colaterais reduzidos quando administrada para o tratamento de sintomas e doenças psiquiátricos, incluindo depressão, ansiedade, transtorno obsessivo compulsivo, comportamentos de automutilação como tricotilomania, dermatilomania,

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67/265 onicofagia, expressão emocional involuntária, transtorno de despersonalização, dependência de várias substâncias incluindo álcool, opioides, nicotina, benzodiazepinas, estimulantes e outras drogas recreativas, comportamentos compulsivos e pode ser sinérgica e ter efeitos colaterais reduzidos quando administrada para todas e todas as indicações (doenças e sintomas) listadas com a presente aplicação e obesidade e tosse.

[00177] Antagonistas de receptor opioide k seletivo têm sido utilizados e estão sob investigação para o tratamento de doença psiquiátrica (Carroll FI e Carlezon WA. Development of Kappa Opioid Receptor Antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2013;56(6):2178-2195.); uma combinação de um antagonista de k seletivo com d-metadona poderia ser sinérgica para o tratamento de depressão e outras condições psiquiátricas, incluindo dependência de fármacos e comportamentos patológicos e as condições listadas a seguir. Doença e condições possivelmente melhoradas por uma combinação de d-metadona com um antagonista opioide incluem: doença de Alzheimer; demência pré-senil; demência senil; demência vascular; demência de corpo de Lewy; comprometimento cognitivo [incluindo comprometimento cognitivo leve (MCI) associado ao envelhecimento e à doença crônica e seu tratamento]; doença de Parkinson e transtornos relacionados à doença de Parkinson incluindo, mas não limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados a angiopatia amiloide cerebrovascular, atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear; epilepsia; traumatismo do SN; infecções no SN; inflamação no NS [incluindo inflamação causada por transtornos autoimunes, incluindo encefalite NMDAR e citopatologia causada por toxinas (incluindo toxinas

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68/265 microbianas, metais pesados, pesticidas etc.); derrame; esclerose múltipla; doença de Huntington; transtornos mitocondriais; síndrome do X frágil; síndrome de Angelman; ataxias hereditárias; transtornos neurootológicos e de movimento dos olhos; doenças neurodegenerativas da retina similares a glaucoma, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade; esclerose lateral amiotrófica; discinesias tardias; transtornos hipercinéticos; transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (“ADHD”) e transtornos de déficit de atenção; síndrome das pernas inquietas; síndrome de Tourette; esquizofrenia; transtornos de espectro autista; esclerose tuberosa; síndrome de Rett; paralisia cerebral; transtornos alimentares [incluindo anorexia nervosa (“AN”) e bulimia nervosa (“BN”) e transtorno de compulsão alimentar periódica (“BED”), tricotilomania, dermatilomania, onicofagia e uso abusivo e dependência de substâncias e álcool;]; enxaqueca; fibromialgia; e neuropatia periférica de qualquer etiologia, doenças metabólicas e doenças oftalmológicas.

[00178] Alguns exemplos de sintomas e manifestações neurológicos associados a estes e outros transtornos do NS e possivelmente melhorados por uma combinação de d-metadona com um antagonista opioide podem incluir: (1) uma redução, um comprometimento ou uma anormalidade nas capacidades cognitivas incluindo função executiva, atenção, velocidade cognitiva, memória, funções de linguagem (fala, compreensão, leitura e escrita), orientação no espaço e no tempo, atividade prática, capacidade de realizar atividades, capacidade de reconhecer faces ou objetos, concentração e atenção; (2) movimentos anormais, incluindo acatisia, bradicinesia, tiques, mioclonia, discinesias (incluindo discinesias relacionadas à doença de Huntington, discinesias induzidas por levadopa e discinesias induzidas por fármacos neurolépticos), distonias, tremores (incluindo tremor essencial) e síndrome das pernas inquietas; (3) parassonias, insônia e padrão de perturbação do sono; (4) psicose; (5) delírio; (6) agitação; (7) cefaleia; (8) fraqueza motora; espasticidade; mobilidade física prejudicada (9)

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69/265 comprometimento sensorial (incluindo comprometimentos na visão e no campo visual, olfato, paladar e audição) e disestesias; (10) disautonomia; e/ou (11) ataxia, perda de equilíbrio ou coordenação, zumbido e comprometimentos neuro-otológicos e de movimento dos olhos. Alguns exemplos de doenças metabólicas e doenças oftalmológicas incluem a síndrome metabólica, diabetes do tipo 2 e gordura corporal e no fígado aumentada, hipertensão, obesidade e doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma e síndrome do olho seco e midríase.

[00179] Tosse também poderia ser aliviada por uma combinação de dmetadona (ou outros opioides — por exemplo, codeína —, isômeros de opioides e congêneres e metabólitos de opioides — por exemplo, dextrometorfano, racemorfano, dextrorfano, 3-metoximorfmano a 3hidroximorfinano) com um antagonista opioide. A combinação entre um opioide e um antagonista opioide manterá as atividades não opioides, tais como as atividades sobre os sistemas NMDA, NA/SERT, BDNF, mTOR, níveis de testosterona, enquanto reduz ou anula os efeitos colaterais opioides e os riscos indesejados (estas combinações também se tornarão formulação que impede o uso abusivo de fármacos opioides e congêneres de fármacos opioides, definidos como fármacos que se ligam a receptores opioides e seus isômeros com pouca ou nenhuma atividade opioide). Esta combinação de agonista/antagonista opioide teria a vantagem de efeitos não opioides listados acima na ausência de efeitos opioides com uma característica de impedimento de opioide adicional; em particular, o fármaco em combinação poderia ser mais efetivo ou igualmente efetivo para as indicações pretendidas, mas terá efeitos opioides muito reduzidos ou nenhum (por exemplo, efeitos de sedação) e riscos (por exemplo, risco de mau uso e dependência) e impedirá o uso de outros opioides.

[00180] Como um exemplo, um xarope para tosse que combina codeína e/ou d-metadona e/ou dextrometorfano com naltrexona poderia ser igualmente efetivo contra tosse com menos sedação e potencial de dependência comparado com produtos comercializados atualmente

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70/265 (Benilin®, Robitussin®, dentre outros) que não incluem um antagonista opioide tal como naltrexona em suas formulações e, portanto, carregam um risco de uso abusivo, dependência e outros efeitos colaterais opioides. A combinação de naltrexona com um opioide fármaco tornará o opioide não somente livre de efeitos colaterais, mas um fármaco que impede o uso abusivo de opioide. Esta combinação também poderia permitir uma modificação na programação da FDA e da DEA de um opioide ou uma combinação de opioides, por exemplo, quando utilizada como um remédio para tosse. Até agora, foi contrário à intuição dos peritos comuns na técnica combinar um opioide com um antagonista opioide, tal como naltrexona, em doses suficientes para neutralizar todos ou a maioria dos efeitos mediados pelas atividades agonistas de receptor opioide. O trabalho dos presentes inventores descrito aqui, entretanto, revelou agora que há várias atividades de certos opioides sem ser aquelas exercidas nos receptores opioides que podem ser úteis para o tratamento ou a prevenção de uma variedade de doenças, sintomas e condições.

[00181] A metadona racêmica foi utilizada para o tratamento de tosse (Molassiotis et al., Clinicai normas de procedimento dos especialistas for the management of cough in lung cancer: report of a UK task group on cough. Cough. 2010 Oct 6;6:9) e soluços incontroláveis. Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento destes sintomas intratáveis e é clinicamente mais útil que a metadona racêmica, sozinha ou em combinação com naltrexona.

[00182] Os exemplos de combinações possíveis de d-metadona com naltrexona incluem d-metadona em doses de 1-5000 mg e naltrexona em doses de 1-5000 mg (por exemplo, d-metadona 1-250 mg combinada com naltrexona 1-50 mg) para (1) citoproteção contra doenças genéticas, degenerativas, tóxicas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias das células e prevenção e tratamento de seus sintomas,

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71/265 (2) tratamento de dor e tolerância a opioides, (3) tratamento de doenças e sintomas psiquiátricos, incluindo dependência de fármacos, álcool, nicotina e comportamentos compulsivos, (4) tosse, (5) obesidade (6) doenças metabólicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações (7) doenças oftalmológicas (8) doenças do NS e seus sintomas e manifestações. A combinação de d-metadona / naltrexona também poderia prevenir o mau uso da d-metadona e anular ou reduzir até mesmo efeitos opioides brandos que em alguns pacientes poderíam ser potencialmente causados pelas doses mais altas de d-metadona, tais como atenção reduzida, concentração reduzida, memória de curto prazo e limiar de atenção reduzidos, letargia, sonolência, depressão reRLSratória, náusea e vômito, constipação, tontura e vertigem, coceira, obstrução nasal e congestão, agravamento da asma, supressão da tosse, dependência física, dependência, miose.

[00183] Devido à redução dos efeitos colaterais relacionados a opioides possíveis listados, uma combinação de naltrexona ou nalmefeno pode oferecer sinergia e efeitos colaterais reduzidos quando utilizada com qualquer opioide com atividades nos sistemas catecolaminérgicos ou serotoninérgicos de NMDAR ou sistemas de BDNF ou testosterona, tal como com fármacos similares à metadona (d-metadona, 1-metadona, metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-dmetadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-dacetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, isometadona, 1-isometadona, disometadona, normetadona e N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, Nmetil-l-metadona); fenaxodona, 1-fenaxodona, d-fenaxodona; diampromida, 1-diampromida e d-diampromida; moramida, d-moramida e 1-moramida; e também quando utilizada com fármacos similares ao racemorfano (dextrometorfano, racemorfano, dextro rfano, 3metoximorfinano, 3-hidroximorfmano, levorfanool, levalorfano) ou outros opioides como buprenorfina, tramadol e meperidina (petidina), seu

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72/265 metabólito normeperidina (norpetidina) e propoxifeno, seu metabólito norpropoxifeno, dextropropoxifeno, levopropoxifeno, fentanil, seu metabólito norfentanil, morfina, oxicodona, hidromorfona e seus metabólitos e análogos deuterados e de trício para todos os fármacos listados. Em resumo, esta combinação de naltrexona/opioide, através do bloqueio dos efeitos opioides e, portanto, permitindo que outros efeitos (efeitos mediados por NMDA, NET, SERT, BDNF, testosterona) exerçam atividades clinicamente úteis (na ausência de atividades opioidérgicas), pode ser útil para 1) citoproteção contra doenças genéticas, degenerativas, tóxicas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias e envelhecimento das células e prevenção e tratamento de seus sintomas 2) tratamento de dor 3) tratamento de doenças e sintomas psiquiátricos. (4) tosse, (5) obesidade (6) doenças endócrinas e metabólicas e envelhecimento e seus sintomas e manifestações (7) doenças oftalmológicas (8) doenças do NS e seus sintomas e manifestações.

[00184] Outro aspecto da presente invenção inclui o uso de d-metadona para o tratamento de sintomas cognitivos associados à dor crônica e seu tratamento, incluindo dor causada por câncer.

[00185] Outro aspecto da presente invenção inclui o uso de d-metadona para o tratamento de sintomas cognitivos associados ao câncer e seus tratamentos, incluindo quimioterapia, radioisótopos, imunoterapia e terapia de radiação, incluindo radioterapia no cérebro.

[00186] Outro aspecto da presente invenção inclui o uso de d-metadona para tratar sintomas cognitivos associados à terapia com opioides.

[00187] Outro aspecto da presente invenção inclui o uso de d-metadona para tratar ou prevenir comprometimentos no NS após a ocorrência de um derrame e após a ocorrência de outros transtornos do NS e/ou para tratar ou prevenir os sintomas cognitivos associados. Através do antagonismo de NMDAR e os outros mecanismos descritos neste pedido de patente, a d-metadona tem o potencial de fornecer neuroproteção após comprometimentos agudos no SN, incluindo derrame e assim limita os

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73/265 comprometimentos no SN.

[00188] Como descrito anteriormente, os aspectos da presente invenção são direcionados para a administração de substâncias a um indivíduo para afetar a presença de neurotransmissores (através do bloqueio de receptores e / ou da recaptação de neurotransmissores ou através do aumento de BDNF ou testosterona). Assim, o receptor de NMDA é capaz de agir biologicamente e a administração da substância na presente invenção é eficiente para bloquear a atividade biológica do receptor de NMDA. O receptor de NMDA pode estar localizado no sistema nervoso do indivíduo.

[00189] Alternativamente ou adicionalmente, o indivíduo pode ter um NET e/ou um SERT que é capaz de agir biologicamente e a administração da substância na presente invenção é eficiente para inibir a recaptação de NE no NET e/ou a captação de serotonina no SERT. O NET e/ou o SERT pode estar localizado no sistema nervoso do indivíduo.

[00190] Alternativamente ou adicionalmente, o indivíduo pode ter um receptor de BDNF que é capaz de agir biologicamente e a administração da substância na presente invenção é eficiente para aumentar o BDNF no receptor de BDNF. O receptor de BDNF pode estar localizado no sistema nervoso do indivíduo.

[00191] Alternativamente ou adicionalmente, o indivíduo pode ter um receptor de testosterona que é capaz de agir biologicamente e a administração da substância na presente invenção é eficiente no aumento da testosterona no receptor de testosterona. O receptor de testosterona pode estar localizado no sistema nervoso do indivíduo ou em outros órgãos.

[00192] Em vários aspectos e modalidades da presente invenção, a administração do fármaco para o NS e a d-metadona é realizada de forma oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, nasal, via aerossol, transdérmica, parenteral (por exemplo, injeção intravenosa, intradérmica, subcutânea e intramuscular), epidural, intratecal, intraocular, intra-auricular, incluindo formulações em depósitos implantados ou tópica, incluindo

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74/265 colírios. Ainda, o indivíduo pode ser um mamífero, tal como um ser humano.

[00193] Em vários aspectos e modalidades, a presente invenção pode compreender ainda a administração de pelo menos um d-isômero de um análogo de d-metadona em combinação com a administração de dmetadona.

[00194] Em uma modalidade particular, a substância administrada pode ser d-metadona. E a d-metadona pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Ainda, a d-metadona pode ser fornecida em uma dosagem diária total de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5.000 mg.

[00195] Outro aspecto da presente invenção pode incluir a administração de outro fármaco ao indivíduo em combinação com a administração de d-metadona. Em várias modalidades, o fármaco pode ser escolhido de inibidores de colinesterase; outros antagonistas de NMDA, incluindo memantina, dextrometorfano e amantadina; estabilizadores de humor; antipsicóticos incluindo clozapina; estimulantes do CNS; anfetaminas; antidepressivos; ansiolíticos; lítio; magnésio; zinco; analgésicos, incluindo opioides; antagonistas opioides, incluindo naltrexona, nalmefeno, naloxona, 1-naltrexol, dextronaltrexona e incluindo antagonistas de NOP e antagonistas de receptor opioide k seletivo; agonistas de receptor de nicotina e nicotina; ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) e outros ácidos biliares, ácido obeticólico, idebenona, ácido fenilbutírico (PBA) e outros ácidos graxos aromáticos, bloqueadores de canal de cálcio e inibidores de óxido nítrico sintase, levodopa, bromocriptina e outros fármacos anti-Parkinson, riluzol, edavarona, fármacos antiepiléticos, prostaglandinas, betabloqueadores, agonista alfa-adrenérgico, inibidores da anidrase carbônica, parassimpatomiméticos, epinefrina, agentes hiperosmóticos.

[00196] Dirigindo-se agora à descoberta dos inventores do uso de uma substância tal como d-metadona para o tratamento ou a prevenção de transtornos do NS (e/ou seus sintomas e manifestações): Os

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75/265 pesquisadores do Memorial Sloan Kettering conduziram um estudo clínico de d-metadona (projetado pelos presentes inventores) para estabelecer sua segurança e potencial analgésico. Os resultados deste teste foram publicados em 2016 (Moryl, N. et al., A phase I study of dmetadona in patients with chronic pain. Journal of Opioid Management 2016: 12:1; 47-55, incorporado aqui como referência em sua totalidade). Este estudo de fase I-2a estudou os efeitos da d-metadona administrada a pacientes com dor crônica causada por câncer em uma dose de 40 mg a cada 12 horas durante 12 dias. Após uma nova análise dos dados deste estudo, os inventores descobriram que pacientes tomando d-metadona sofreram melhora em seus escores Modified Mini Mental State (3MS) no dia 12 de tratamento com d-metadona comparados com os escores prétratamento de linha de base. (Como é conhecido pelos peritos na técnica, o Modified Mini Mental State (3MS) é projetado para avaliar a atenção, a concentração, a orientação em relação ao tempo e o local, a memória de longo prazo e de curto prazo, a capacidade de linguagem, a atividade prática de construção, o pensamento abstrato e a fluência que gera listas da pessoa.) [00197] Em particular, cinco de seis pacientes que podiam ser avaliados melhoraram pelo menos um ponto, com um paciente melhorando a quantidade de 6 pontos (melhora média 1,8). Somente um paciente piorou no dia 12 comparado com o pré-tratamento com d-metadona; este paciente piorou 2 pontos. Estes eram todos os pacientes com um escore de 3MS de linha de base alto (média 96,7) e assim os inventores determinaram que (1) a d-metadona pode potencialmente ser benéfica para pacientes com até mesmo comprometimento neurológico brando, ao contrário, por exemplo, da memantina (que é aprovada pela PDA somente para pacientes com demência moderada ou grave) e (2) os dados sugeriram benefícios possíveis provenientes da d-metadona em transtornos do NS nos quais as anormalidades nos sistemas NMDA, NET e/ou SERT, níveis de BDNF ou de testosterona poderíam ser moduladas por um fármaco similar à d-metadona (tais como os transtornos do NS

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76/265 citados anteriormente).

[00198] Ê digno de nota que, no momento do estudo, os pesquisadores concluíram simplesmente que a d-metadona era livre de efeitos colaterais cognitivos, que omitiríam qualquer benefício terapêutico direto possível. Um resumo do protocolo do estudo indica que os pesquisadores conjecturaram benefícios cognitivos possíveis apenas no caso da redução de um opioide e não causados por um efeito direto do fármaco, declarando: “Other NMDA antagonists have been shown to cause cognitive side effects (23, 24, 30). It is unclear if d-methadone will have such effects or if, by decreasing opioid requirements, it will instead improve cognitive function” (ver p. 15 of Moryl, N. et al., A Phase I/IIStudy of D-Methadone in Patients com Chronic Pain THERAPEUTIC/DIAGNOSTIC PROTOCOL, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (2008) IRB#: 01-017A(12): 1-28).

[00199] De fato, ao longo de toda a discussão/conclusão do estudo de Moryl 2016, notavelmente não havia menção sobre os benefícios diretos possíveis da d-metadona sobre a função cognitiva. Ao invés disso, no estudo, os pesquisadores declararam que vários relatórios clínicos subestimaram a eficácia analgésica superior da metadona comparada com outros opioides e menos aumento de doses com metadona comparada com morfina, implicando menos tolerância aos efeitos analgésicos da metadona. E assim, os pesquisadores declararam que estas vantagens únicas da metadona (tal como a efetividade da metadona na dor difícil de controlar e menos tolerância à metadona) são geralmente atribuídas ao antagonismo de NMDA do isômero d-metadona. Os pesquisadores concluíram ainda que seu estudo demonstrou que a dmetadona parece ser segura e bem tolerada em pacientes com dor crônica na dose de 80 mg ao dia fornecida em duas doses divididas.

[00200] A nova observação dos inventores, com base nos dados do único teste prospectivo em humanos com d-metadona em pacientes com dor relacionada a câncer, é que a d-metadona não somente é segura, como concluído pelo artigo de Moryl de 2016, mas pode ter um efeito direto

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77/265 sobre as capacidades cognitivas. A descoberta dos inventores é corroborada pelos efeitos conhecidos de outros antagonistas de NMDA, inibidores da recaptação de NE e SER e BDNF e testosterona sobre o sistema cognitivo e particularmente sobre o aprendizado, a memória e a plasticidade neuronal. A melhora cognitiva descrita nestes pacientes, sinaliza benefícios terapêuticos possíveis da d-metadona em muitos transtornos do SN, particularmente à luz de novas atividades da dmetadona descobertas pelos inventores, particularmente em relação ao aumento da regulação recém-descoberto do BDNF e da testosterona.

[00201] Esta nova descoberta, de que a d-metadona pode melhorar diretamente a cognição, também é mostrada por uma segunda linha de evidência descoberta pelos inventores e também com base em seu conhecimento conjunto sobre a metadona e a d-metadona: Manfredi (um dos presentes inventores) e outros autores, especialista no uso de metadona para dor, ao longo dos anos publicou estudos e séries de casos mostrando que a administração de metadona racêmica aumenta a analgesia e está associada a menos efeitos colaterais opioides cognitivos comparada com outros opioides [Morley, J.S. et al., Methadone in pain uncontrolled by morphine. Lancet. 1993 Nov 13;342(8881): 1243; Manfredi, P.L. etal., Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone. Pain 1997; 70: 99-101; De Conno, F. etal. Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients. C.J Clin Oncol. 1996 Oct; 14 (10): 2836-42; Santiago-Palma, J. et al., Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 2001; 92 (7): 1919-1925; Moryl, N. et al. Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain. Pain 2002; 96(3):325-328]. Estes autores, incluindo o presente inventor Manfredi, sempre atribuiu antes a melhora na cognição e na atenção que ocorria após a troca de outro opioide pela metadona, à tolerância a opioides reduzida - e assim a uma redução na dose de opioide equivalente e menos efeitos colaterais

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78/265 opioides. Este era o conhecimento convencional dos peritos comuns na técnica. Os peritos na técnica nunca consideraram um efeito positivo direto da metadona sobre a cognição e a atenção e assim nunca consideraram as implicações terapêuticas possíveis para a d-metadona em doenças do SN.

[00202] Em particular, no estudo clínico prospectivo de 2001 por Santiago-Palma et al., para o qual Manfredi (um presente inventor) é o autor sênior correspondente (incorporado aqui como referência em sua totalidade), 18 pacientes sofreram a troca de fentanil por metadona devido à sedação ou à confusão. Nestes pacientes, a sedação diminuiu de 1,5 para 0,16 (P=0,001). Dos 18 pacientes, 6 estavam confusos imediatamente antes da troca; após a troca, 5 destes 6 pacientes melhoraram subjetivamente (sentindo a mente clara e não se sentindo confuso) e objetivamente (teste de orientação, cálculos simples e memória de curto prazo). Os presentes inventores, após revisarem os dados provenientes deste e de outros estudos similares foram capazes de concluir recentemente que a melhora cognitiva e a resolução da sedação e da confusão observadas nestes pacientes são possivelmente determinadas por um efeito direto da metadona racêmica sobre os sistemas NMDA, NET e SERT e/ou níveis de BDNF e/ou níveis de testosterona e não, como assumido anteriormente, por uma falta repentina dos efeitos colaterais opioides de fentanil. Portanto, a dmetadona, que os inventores mostraram ser desprovida de atividade opioide e efeitos psicotomiméticos, pode ter um efeito nos sistemas NMDA, NET e SERT e níveis de BDNF e de testosterona, que beneficiará pacientes com comprometimento cognitivo de causas diferentes.

[00203] Em Moryl N, Santiago-Palma J, Kornick C, Derby S, Fischberg D, Payne R, Manfredi P. Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain. Pain 96 (2002) 325-328 - para o qual Manfredi é o autor sênior correspondente - incorporado aqui como referência em sua totalidade, 13 pacientes sofreram troca prospectiva de metadona por um opioide diferente. 12 destes 13

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79/265 pacientes tiveram que sofrer troca de volta para metadona, devido aos efeitos colaterais tais como confusão (4 pacientes), sedação (3 pacientes), disforia (4 pacientes) e mioclonia (1 paciente). Os inventores, após revisarem os dados provenientes deste e de outros estudos similares são capazes agora de concluir que o agravamento cognitivo observado nestes pacientes quando a metadona foi descontinuada, é possivelmente determinado por uma falta repentina de um efeito direto da metadona racêmica sobre os sistemas NMDA, NET e SERT e/ou os níveis de BDNF e/ou os níveis de testosterona e não causado por um efeito tóxico do segundo opioide, como presumido anteriormente. Portanto, o aparecimento repentino de sintomas cognitivos após a descontinuação da metadona representa uma evidência indireta, mas forte de que a dmetadona pode ter um efeito nos sistemas NMDA, NET e SERT e/ou nos níveis de BDNF e/ou nos níveis de testosterona que beneficia diretamente os pacientes com comprometimento cognitivo, sem os efeitos colaterais e o risco dos opioides, incluindo metadona racêmica e 1metadona (os efeitos colaterais opioides incluem a piora das funções cognitivas), como mostrado pelos inventores (como será demonstrado nos estudos dos Exemplos, abaixo).

[00204] Além disso, o trabalho clínico realizado ao longo dos anos pelo presente inventor Manfredi com o uso de opioides, em particular metadona racêmica, para o tratamento de dor em pacientes com comprometimento cognitivo variando de branda até extremamente grave [Manfredi, P.L. et al., Opioid Treatment for Agitation in Patients with Advanced Dementia. Int J Ger Psy 2003; 18:694-699; Manfredi, P.L. et al., Pain Assessment in Elderly Patients com Severe Dementia. J Pain Sympt Manag 2003; 25(l):48-52; Manfredi, P.L., Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: A randomized placebocontrolled trial. [Letter], Neurology. Neurology. 2003 Mar 25; 60(6):10523] sugeriu um desempenho cognitivo melhorado em pacientes tratados com metadona racêmica comparados com pacientes tratados com outros opioides. Esta descoberta também foi sempre atribuída anteriormente à

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80/265 tolerância a opioides reduzida e aos efeitos de NMDA sobre a dor - e assim reduzindo dose de opioide equivalente. A colaboração dos presentes inventores os permitiu descobrir conjuntamente que as capacidades cognitivas e funcionais melhoradas nos pacientes tratados com metadona racêmica no lugar de outros opioides, incluindo pacientes com comprometimento cognitivo na linha de base não relacionado a opioides, poderíam ser indicativas de uma função terapêutica direta da atividade antagonista de NMDA e/ou da inibição da recaptação de NE ou serotonina e ou relacionadas ao aumento no BDNF e/ou relacionadas ao aumento na testosterona e assim diretamente induzidas pela dmetadona nestes pacientes e não, como se acredita anteriormente, um efeito indireto da tolerância a opioides reduzida e uma redução da dose de opioide equivalente e efeitos colaterais opioides reduzidos.

[00205] A implicação importante desta descoberta é que um fármaco similar à d-metadona é potencialmente efetivo para muitos transtornos do NS e seus sintomas e manifestações. Como observado pelos presentes inventores: (1) Pacientes tratados com metadona eram menos passíveis de sofrer efeitos colaterais cognitivos que os pacientes tratados com outros opioides [Santiago-Palma, J. et al., Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 2001; 92 (7): 1919-1925; Moryl, N. et al., Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain. Pain 2002; 96(3):325-328]; (2) Pacientes que sofreram troca de outros opioides por metadona tiveram melhora rápida no comprometimento cognitivo com resolução da confusão (Santiago-Palma, J. et al., Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 2001); (3) Pacientes idosos com comprometimento cognitivo causado por transtornos do CNS tiveram melhor função cognitiva sob metadona comparada com outros opioides [Manfredi, P.L., Opioides versus antidepressants in postherpetic neuralgia: A randomized placebo-controlled trial. [Letter], Neurology.

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Neurology. 2003 Mar 25; 60(6): 1052-3]; (4) Pacientes agitados e inquietos atingiram alívio de sua inquietação imediatamente uma troca de outro opioide por metadona; nestes pacientes, o movimento anormal tal como mioclonia também melhorou [Santiago-Palma, J. et al., Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 2001]; (5) Pacientes tratados com metadona tiveram o sono melhorado [esta descoberta também foi observada e publicada por De Conno, F. et al., Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients. C.J Clin Oncol. 1996 Oct; 14 (10): 2836-42]; e (6) Pacientes sob metadona que sofreram troca por outro opioide desenvolveram confusão, sedação, inquietação, mioclonia [Moryl, N. et al. Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain. Pain 2002; 96(3):325-328]. [00206] À luz de seu trabalho conjunto, os presentes inventores são capazes agora de atribuir a melhora na cognição e na agitação e no sono, descritos nos pontos 1-5 acima a um efeito direto no receptor de NMDA e NET, SERT e/ou BDNF e ou testosterona, ao invés de uma redução nos efeitos colaterais opioides, como se acreditava antes.

[00207] Devido ao seu efeito direto sobre a cognição, a d-metadona pode não beneficiar apenas os pacientes prejudicados cognitivamente por opioides, permitindo uma redução na dose de opioide equivalente. Ao invés disso, através da melhora na função cognitiva diretamente, independentemente do tratamento com opioide, terá indicações terapêuticas potenciais para pacientes com comprometimento cognitivo causado por qualquer condição do CNS suscetível à melhora pela modulação dos sistemas NMDA, NET e/ou SERT e/ou através do aumento dos níveis de BDNF e/ou dos níveis de testosterona.

[00208] A colaboração entre os inventores levou à descoberta de que a d-metadona pode ter um efeito terapêutico direto mensurável sobre os sintomas do CNS, ao invés de simplesmente reduzir os efeitos colaterais de outros opioides, como era aceito até agora pelos especialistas. Com

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82/265 base nesta descoberta, a d-metadona não somente beneficiará os pacientes que precisam de analgesia ou que sofrem de sintomas psiquiátricos, mas também pacientes que sofrem de doenças do NS e seus sintomas e manifestações. Ainda, como foi descoberto pelos inventores após a revisão dos dados provenientes do estudo de fase 1 de Moryl de 2016 e a revisão de seus próprios estudos com d-metadona e metadona racêmica, a d-metadona também pode ter um efeito direto sobre sintomas e manifestações neurológicos e não simplesmente reduz o efeito colateral de outros opioides, como assumido antes.

[00209] Embora a melhora dos pacientes nos escores de 3MS e outras melhoras cognitivas (descritas nos estudos realizados por Manfredi e outros autores) tenham sido omitidas e mal interpretadas mesmo pelos especialistas na técnica, partindo da perspectiva conjunta única dos inventores, com base em décadas de estudos experimentais e clínicos sobre a d-metadona e a metadona, as melhoras cognitivas observadas nos pacientes tratados com d-metadona e metadona racêmica sinalizam um efeito benéfico direto provável da d-metadona para pacientes que sofrem de transtornos do CNS e seus sintomas e manifestações neurológicos, incluindo pacientes com comprometimento cognitivo mínimo ou brando causado por outros fármacos ou outras doenças. Anormalidades na memória e no aprendizado e outros comprometimentos cognitivos secundários aos fármacos recreativos, incluindo opioides, canabinoides, cocaína, LSD, anfetaminas e outros tal como 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) também podem ser melhoradas através do tratamento com d-metadona.

[00210] A seguir estão alguns exemplos de doenças e condições que são candidatas para tratamento(s) como descrito aqui.

[00211] Doença de Alzheimer e Doença de Parkinson [00212] A doença de Alzheimer é um transtorno neurodegenerativo progressivo que resulta em comprometimentos na memória, na função executiva, nas funções visuoespaciais e na linguagem e em alterações comportamentais. Os neurônios afetados, que produzem

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83/265 neurotransmissores tal como a acetilcolina, rompem as conexões com outras células nervosas e, por fim, morrem. Por exemplo, a memória de curto prazo falha quando a doença de Alzheimer destrói primeiro as células nervosas no hipocampo e a capacidade de linguagem e o julgamento declinam quando os neurônios morrem no córtex cerebral. A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência ou perda de função intelectual, entre pessoas com 65 anos e mais velhas.

[00213] A doença de Parkinson (DP) é um transtorno neurodegenerativo multifacetado caracterizado tanto por sintomas motores (bradicinesia, tremor em repouso, rigidez e instabilidade postural) quanto não motores (transtorno de comportamento REM [RBD], hiposmia, constipação, depressão e, comprometimento cognitivo). Mesmo nos estágios iniciais da DP, a cognição é comumente impactada em uma faixa de subdomínios, incluindo problemas com a função executiva, atenção/memória de trabalho e função visuoespacial. Wang relata uma correlação significativa entre subdomínios do comprometimento cognitivo e disfunção motora; notavelmente, a função executiva e a atenção foram significativamente associadas à bradicinesia e à rigidez, enquanto que a função visuoespacial foi associada à bradicinesia e ao tremor (Wang Y et al. Associations between cognitive impairment and motor disfunction in Parkinson disease. Brain e Behavior. 2017;7(6)). A associação entre a disfunção motora e o declínio cognitivo na DP poderia destacar os déficits representados por uma via neuroquímica compartilhada. Esta via neuroquímica compartilhada pode ser potencialmente direcionada com d-metadona.

[00214] A disfunção dos receptores de NMDA do sistema nervoso central pelo aminoácido glutamato excitatório contribui para a sintomatologia da doença de Alzheimer e outros transtornos do CNS, incluindo a doença de Parkinson e transtornos relacionados (Paoletti P et al., NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience 14, 383-400 (2013) tais como transtornos relacionados à doença de Parkinson incluindo, mas não

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84/265 limitados à demência da doença de Parkinson; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide (incluindo, mas não limitados a angiopatia amiloide cerebrovascular, atrofia cortical posterior); transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos incluindo, mas não limitados à demência frontotemporal e suas variantes, variante frontal, afasias progressivas primárias (demência semântica e afasia não fluente progressiva), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear;.

[00215] Ainda, o sistema noradrenérgico cerebral fornece o neurotransmissor NE (norepinefrina) ao longo de todo o cérebro através de projeções eferentes amplamente espalhadas e desempenha uma função fundamental na modulação das atividades cognitivas no córtex. A degeneração noradrenérgica profunda em pacientes com doença de Alzheimer (DA) foi observada durante décadas, com pesquisa recente sugerindo que o locus coeruleus (onde os neurônios noradrenérgicos ficam principalmente localizados) é um sítio predominante onde começa a patologia relacionada à DA. Uma evidência crescente indica que a perda de inervação noradrenérgica exacerba enormemente a patogênese e a progressão da DA (Gannon, M. et al., Noradrenergic dysfunction in Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2015; 9: 220). A deterioração cognitiva notável e a doença de Alzheimer foram associadas a um declínio nos hormônios reprodutivos incluindo testosterona (Gregory CW e Bowen RL. Novel therapeutic strategies for Alzheimer’s disease based on the forgotten reproductive hormones. Cell Mol Life Sei. 2005 Feb;62(3):3139)· [00216] Atualmente, há opções de tratamento limitadas para a doença de Alzheimer (Eleti S. Drugs in Alzheimer’s disease Dementia: An overview of current pharmacological management and future directions. Psychiatr Danub. 2016 Sep;28(Suppl-l): 136-140). Há apenas cinco fármacos aprovados pela EDA para a doença de Alzheimer e apenas um destes fármacos, a memantina (que também mostraram ter efeitos benéficos na doença de Parkinson), é um antagonista de NMDA. Como foi

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85/265 descrito anteriormente, os antagonistas de receptor de NMDA (N-metilD-aspartato) regulam a atividade do glutamato, um neurotransmissor importante no cérebro envolvido no aprendizado e na memória. A ligação do glutamato aos “sítios de atracagem” da superfície celular chamados de receptores de NMDA permite que o cálcio entre na célula. Este processo é importante para a sinalização celular, bem como para o aprendizado e a memória.

[00217] Na doença de Alzheimer, o glutamato em excesso pode ser liberado das células danificadas, levando à superexposição crônica ao cálcio, que pode acelerar os comprometimentos nas células. Os antagonistas de NMDA tal como a memantina, podem ajudar a prevenir esta cadeia de eventos destrutivos através do bloqueio parcial dos receptores de NMDA. Mais especificamente, é postulado que a memantina exerce seu efeito terapêutico através de sua ação como um antagonista de receptor de NMDA não competitivo de afinidade baixa a moderada (canal aberto), que se liga preferencialmente aos canais de cátions operados pelo receptor de NMDA. Nos testes clínicos, foi observado que o modulador glutamatérgico memantina oferece melhora em relação ao placebo aos pacientes que sofrem de doença de Alzheimer moderada à grave, melhorando as capacidades funcionais e cognitivas. Entretanto, muitos pacientes não respondem ou respondem insuficientemente à memantina e alguns sofrem efeitos colaterais que os fazem parar de utilizar o fármaco. A memantina é eliminada pelos rins e comprometimentos renais causam acúmulo e efeitos colaterais.

[00218] Os transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos que não respondem à memantina, podem, ao invés disso, responder a um fármaco similar à d-metadona, que combina antagonismos de NMDA com inibição de NET e SERT e serotonina e aumento da regulação de BDNF e testosterona, sozinho ou em combinação com terapia padronizada. Como descrito anteriormente, em adição à atividade antagonista de NMDA, a d-metadona é um inibidor da recaptação de NE e serotonina [Codd, E.E. et al., Serotonin and

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Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception. IPET 1995; 274 (3)1263-1269] e esta atividade de modulação combinada pode contribuir de forma única para aliviar os sintomas cognitivos de transtornos neurodegenerativos, particularmente para pacientes com doença de Alzheimer.

[00219] E assim, um fármaco similar à d-metadona que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e serotonina e potencialmente aumenta os níveis de BDNF e de testosterona, pode, portanto, oferecer vantagens únicas para o tratamento de doença de Alzheimer e doença de Parkinson e outras doenças do CNS e seus sintomas e manifestações. A descoberta pelos presentes inventores, de que a d-metadona melhora a função cognitiva e que a metadona racêmica - apesar de seus efeitos opioides fortes - pode em alguns pacientes reduzir a sedação, a confusão e a agitação, sugere que a d-metadona, que, como é mostrado pelos inventores, é desprovida de efeitos opioides e efeitos colaterais psicotomiméticos e melhora a função cognitiva em doses potencialmente terapêuticas, pode ser eficiente para o controle de muitos transtornos do CNS, incluindo doença de Alzheimer e doença de Parkinson.

[00220] Esquizofrenia incluindo efeitos colaterais neurológicos causados por seu tratamento [00221] A interrupção nos sistemas de NMDA [Coyle, J.T., NMDA Receptor and Schizophrenia: A Brief History. Schizophrenia Bulletin vol. 38 no. 5 pp. 920-926, 2012; Paoletti, P. et al., NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience 14, 383-400 (2013)] e da NE (Shafti SS et al., Amelioration of deficit syndrome of schizophrenia by norepinephrine reuptake inhibitor. Ther Adv Psychopharmacol 2015, Vol. 5(5) 263-270.) foi implicada na patofisiologia da esquizofrenia e suas manifestações.

[00222] A memantina, um antagonista de NMDA com afinidades na faixa micromolar similarmente à d-metadona como mostrado pelos inventores nos Exemplos, melhorou significativamente os sintomas

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87/265 positivos e negativos nos pacientes mantidos sob olanzapina após seis semanas comparada com a olanzapina sozinha (P<0,001) [Fakhri, A. et al. Memantine Enhances the Effect of Olanzapine in Patients with Schizophrenia: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Acta Med Iran. 2016 Nov;54(l 1):696-703]. Em outro estudo de Mazinani (Mazinani R et al., Effects of memantine added to risperidone on the symptoms of schizophrenia: A randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. Psychiatry Res. 2017 Jan; 247:291-295) o tratamento com memantina falhou em exibir melhora sobre os sintomas psicopatológicos positivos e gerais; os sintomas negativos, entretanto, melhoraram significativamente no grupo de intervenção. A função cognitiva também foi significativamente melhorada no grupo de intervenção.

[00223] Há vários relatórios de melhora dos sintomas em pacientes esquizofrênicos causada pela metadona [Brizer, D.A. et al., Effect of methadone plus neuroleptics on treatment-resistant chronic paranoid schizophrenia. Am J Psychiatry. 1985 Sep; 142(9): 1106-7], No estudo prospectivo de 2001 de Santiago Palma et al., discutido em maiores detalhes acima, 5 de 6 pacientes delirantes melhoraram dentro de dois dias do início da metadona.

[00224] Entretanto, há vários relatórios de psicose aguda após a descontinuação da metadona [Berken, GH et al., Methadone in schizophrenic rage: a case study. Am J Psychiatry. 1978 Feb; 135(2):2489; Judd, L.L. et al., Behavioral effects of methadone in schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1981 Feb; 138(2):243-5; Levinson, I. et al., Methadone withdrawal psychosis. J Clin Psychiatry. 1995 Feb;56(2):736; Sutter, M. et al. Psychosis after Switch in Opioid Maintenance Agonist and Risperidone-Induced Pisa Syndrome: Two Critical Incidents in the Treatment of a Patient with Dual Diagnosis. J Dual Diagn. 2016 Dec 9:0]. No estudo de Willi et al. 2016, a gravidade aumentada de sintomas psicóticos positivos era significativamente relacionada à abstinência de metadona (Willi TS et al., Factors affecting severity of positive and negative symptoms of psychosis in a polysubstance using population

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88/265 with psychostimulant dependence. Psychiatry Res. 2016 Jun 30;240:336-42). E, um dos inventores, Manfredi, observou disforia, agitação e ideação paranoide severas em pacientes com dor após a descontinuação da metadona (Moryl N et al., Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain. Pain 96 (2002) 325-328).

[00225] As publicações e as observações anteriores, após uma revisão cuidadosa à luz do trabalho conjunto dos presentes inventores (descrito em detalhes adicionais na seção de Exemplos, abaixo), sugerem uma função terapêutica para a d-metadona no controle da esquizofrenia e seus sintomas. Um fármaco similar à d-metadona pode ajudar tanto nos efeitos positivos quanto negativos da esquizofrenia e déficits cognitivos associados através da modulação dos sistemas NMDA, NET e/ou SERT e / ou potencialmente aumenta os níveis de BDNF e / ou os níveis de testosterona. De forma importante, em adição aos benefícios possíveis partindo dos mecanismos descritos anteriormente, os efeitos moduladores da d-metadona sobre as correntes de K⁺ poderíam fornecer atividades adicionais para melhorar a esquizofrenia e seus sintomas [Wulff H et al., Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009 Dec;8(12): 982-1001].

[00226] A ausência dos efeitos opioides e dos efeitos psicotomiméticos na d-metadona descobertos pelos inventores é crucial para evitar riscos associados a efeitos colaterais opioides, incluindo dependência e efeitos colaterais cognitivos que limitam a utilidade clínica da metadona racêmica.

[00227] Transtornos de espectro autista e interações sociais prejudicadas [00228] O transtorno de espectro autista (ASD) é caracterizado pela dificuldade na comunicação social e padrões repetitivos restritos de comportamento, interesse ou atividades. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^ ed., criou um diagnóstico guarda-chuva que inclui várias condições separadas anteriormente: transtorno autista,

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89/265 síndrome de Asperger, transtorno desintegrativo na infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra maneira [Sanchack, K.E. et al., Autism Spectrum Disorder: Primary Care Principles. Am Fam Physician. 2016 Dec 15;94(12):972-979].

[00229] Há comprometimentos coincidentes no Transtorno de Espectro Autista (ASD) e na Esquizofrenia (SCZ) (Morrison KE et al., Distinct profiles of social skill in adults with autism spectrum disorder and schizophrenia. Autism Res. 2017 May; 10(5):878-887). Um fármaco similar à d-metadona, portanto, também pode ser útil para pacientes com ASD, em adição ao seu potencial de tratar pacientes com SCZ, sozinho ou como uma terapia adjunta à padronizada.

[00230] Através da modulação dos sistemas NMDA e NET e potencialmente do aumento dos níveis de BDNF, a d-metadona é potencialmente útil para ASD. Seus efeitos sobre a melhora da função cognitiva, que foram descobertos pelos presentes inventores, também são sugestivos de utilidade potencial para pacientes com ASD. A ausência de efeitos colaterais opioides e efeitos psicotomiméticos clinicamente significativos mostrada pelos inventores para d-metadona, que é detalhada na seção de Exemplos, é crucial para evitar riscos associados aos efeitos colaterais opioides, incluindo dependência e efeitos colaterais cognitivos que limitariam a utilidade clínica. Os receptores opioides foram implicados no ASD e nas interações sociais prejudicadas (Pellissier LP et al., μ opioid receptor, social behaviour and autism spectrum disorder: reward matters. Br J Pharmacol. 2017 Apr 3 doi: 10.1111 /bph. 13808. [Epub ahead of print]. Além disso, as relações familiares entre os pacientes em MMT foram consistentemente melhoradas ao longo do tempo após a MMT. Apenas 37,9% dos usuários do fármaco relataram ter uma boa relação com sua família antes de receber a intervenções da MMT; entretanto, esta taxa aumentou significativamente para 59,6% após 6 meses, 75,0% após 12 meses e 83,2% após >12 meses de tratamento [Sun HM et al. Methadone maintenance treatment program reduces criminal activity and improves social well-being of drug users in

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China: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015 Jan 8;5(1)]. Embora esta melhora tenha sido atribuída à abstinência de fármacos ilícitos e atividades nos receptores opioides, com base em seu trabalho conjunto, os inventores sugerem um efeito benéfico possível no nível neuronal não mediado por atividades da metadona estereoquimicamente específicas (atividades opioidérgicas), mas mediado por efeitos não estereoespecíficos sobre NMDARs, SERT, NET e canais de ions K, Na e Ca e efeitos sobre o BDNF, todos os efeitos não limitados à metadona racêmica, mas compartilhados pela d-metadona. Testes clínicos em populações de pacientes específicas com d-metadona, sem os efeitos opioides da metadona racêmica e sem os efeitos confusos das comorbidades psiquiátricas de dependência de opioides, permitirão um melhor entendimento das indicações neuropsiquiátricas específicas para d-metadona, incluindo ASD e seus comprometimentos relacionados de competências sociais. Portanto, um fármaco similar à d-metadona poderia melhorar o ASD e indivíduos com interações e competências sociais prejudicadas através de um grande número de mecanismos, incluindo interações de baixa afinidade com receptores opioides, modulação dos sistemas NMDA, NET e/ou SeRT, dos canais de ions K, Na e Ca e / ou potencialmente regula os níveis de BDNF e/ou níveis hormonais nas gônadas.

[00231] A sinalização de mTOR disfuncional pode representar uma anormalidade molecular presente em várias síndromes bem caracterizadas com alta prevalência de ASD. O ASD pode fazer parte da apresentação clínica de síndromes genéticas bem caracterizadas, tais como complexo esclerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndromes relacionadas a homólogo de fosfatase e tensina (PTEN), neurofibromatose do tipo 1, síndrome de Timothy, síndrome de deleção 22ql3.3, dentre outras. Estas síndromes relacionadas ao ASD, embora represente apenas 5%-10% de todos os casos de ASD, contribuíram enormemente para o entendimento dos presentes inventores da patogênese do ASD (Magdalon J et al.

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91/265 “Dysfunctional mTORCl Signaling: A Convergent Mechanism between Syndromic and Nonsyndromic Forms of Autism Spectrum Disorder?” Ed. Merlin G. Butler. International Journal of Molecular Sciences 18.3 (2017): 659. PMC. Web. 21 Aug. 2017). O BDNF exerce algumas de suas atividades através da ativação do Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) (Alvo da Rampamicina em Mamíferos) (Smith DE et al., Rapamycin and Interleukin-1β Impair Brain-derived Neurotrophic Factor-dependent Neuron Survival by Modulating Autophagy. July 25, 2014 The Journal of Biological Chemistry 289, 20615-20629). A ativação de mTOR pode ser induzida pelo BDNF nos dendritos neuronais, assim, certos tipos de plasticidade sináptica induzidos pelo BDNF poderíam ser mediados pela tradução local regulada dependente de mTOR nos dendritos neuronais (Takei N et al., Brain-Derived Neurotrophic Factor Induces Mammalian Target of Rapamycin-Dependent Local Activation of Translation Machinery and Protein Synthesis in Neuronal Dendrites. The Journal of Neuroscience, November 3, 2004 · 24(44):9760 -9769). Os pesquisadores demonstraram que o BDNF nos dendritos neuronais ativa a fosforilação de mTOR e 4EBP, que são etapas importantes para a tradução dependente de cap. Esta é a base molecular para a ativação local dependente de mTOR do maquinário de tradução e esta ativação leva à síntese de proteína local nos dendritos de neurônios corticais após a exposição ao BDNF. Assim, de acordo com a pesquisa de Takei et al., certos tipos de plasticidade sináptica induzidos pelo BDNF poderíam ser mediados pela tradução local regulada dependente de mTOR nos dendritos neuronais. Os fármacos que aumentam o BDNF, como a dmetadona, podem, portanto, exercer neuroproteção através da regulação da sinalização de mTOR disfuncional e poderíam potencialmente oferecer novas abordagens de tratamentos para transtornos do NS e seus sintomas e manifestações.

[00232] Esclerose tuberosa [00233] Complexo esclerose tuberosa (TSC) é uma doença genética multissistêmica rara que faz com que tumores benignos cresçam no

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92/265 cérebro e em outros órgãos vitais tais como os rins, o coração, o fígado, os olhos, os pulmões e a pele. Uma combinação de sintomas pode incluir convulsões, deficiência intelectual, atraso no desenvolvimento, problemas comportamentais, anormalidades na pele e doença pulmonar e renal. TSC é causada por uma mutação de qualquer um de dois genes, TSC1 e TSC2, que codificam as proteínas hamartina e tuberina, respectivamente. Estas proteínas agem como supressores de crescimento de tumor, agentes que regulam a proliferação e a diferenciação das células. A qualidade de vida para aqueles afligidos pelo Complexo Esclerose Tuberosa (TSC) é afetada por deficiências intelectual e neurológica mediadas em parte pela atividade glutamatérgica excessiva no cérebro. De forma interessante, a gravidade da deficiência intelectual no Complexo Esclerose Tuberosa pode se relacionar mais à perturbação metabólica (tal como atividade glutamatérgica excessiva, superatividade de sinalização de mTOR e níveis reduzidos de BDNF) do que à densidade de tubérculos corticais (Burket JA et «/.,(2015). NMDA receptor activation regulates sociability by its effect on mTOR signaling activity. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 60, 60-65).

[00234] Um fármaco similar à d-metadona através do bloqueio dos sistemas NMDAR e NET e potencialmente através do aumento dos níveis de BDNF e assim da modulação da sinalização de mTOR, é potencialmente útil para melhorar a qualidade de vida, a sociabilidade e a função cognitiva em pacientes com esclerose tuberosa.

[00235] Síndrome de Rett [00236] A síndrome de Rett, incluindo suas variantes, é uma causa importante de deficiência em mulheres. O início dos sintomas ocorre entre 6 e 18 meses como regressão do desenvolvimento de linguagem e das etapas motoras, o uso intencional das mãos é perdido e é observada uma desaceleração adquirida na taxa de crescimento da cabeça (resultando em microcefalia em alguns casos). Estereótipos das mãos são típicos e irregularidades reRLSratórias tais como hiperventilação e crises de perda do fôlego são frequentemente observadas. Também é observado

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93/265 um comportamento autista. Embora a causa seja genética, várias anormalidades nos neurotransmissores, nos receptores e nos fatores neurotróficos foram observadas nestes pacientes. A síndrome de Rett clássica é causada por uma mutação de novo em um gene ligado a X (MECP2) que codifica uma proteína de cromatina (MeCP2) que regula a expressão gênica.

[00237] Os níveis de norepinefrina no cérebro são reduzidas nos pacientes com síndrome de Rett [Zoghbi HY et al., CerebroRLSnal fluid biogenic amines and biopterin in Rett syndrome. Annals of Neurology. 25 (1): 56-60]. Os pesquisadores observaram maiores níveis de glutamato no fluido eRLSnhal e receptores de NMDA aumentados no cérebro de pacientes com síndrome de Rett [Blue ME et al., Development of amino acid receptors in frontal cortex from girls with Rett syndrome. Annals of Neurology 1999; 45 (4): 541-5]. Em estudos experimentais, foi mostrado que a administração crônica de cetamina melhora o fenótipo da síndrome de Rett em camundongos nulos em relação a MecP2 (Patrizi A et al., Chronic Administration of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist Ketamine Improves Rett Syndrome Phenotype. Biol Psychiatry. 2016 May 1;79(9):755-64). Os pacientes com síndrome de Rett foram tratados com dextrometorfano e cetamina com algum sucesso.

[00238] A d-metadona poderia ter efeitos clínicos tão poderosos ou mais poderosos que os da cetamina, com base nos novos dados obtidos no teste de natação forçada (FST), no teste de cheirar a urina de fêmea (FUST) e no teste de supressão da alimentação em ambiente novo (NSFT) descritos em maiores detalhes abaixo na seção de Exemplos; em todos estes testes, a d-metadona em doses comparáveis às dose eficientes cetamina utilizadas por Patrizi no modelo de Rett em camundongos, [Patrizi A et al., Chronic Administration of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist Ketamine Improves Rett Syndrome Phenotype. Biol Psychiatry. 2016 May l;79(9):755-64] exerceu fortes respostas comportamentais, comparáveis àquelas exercidas pela cetamina; adicionalmente, a d-metadona é desprovida de efeitos psicotomiméticos

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94/265 típicos da cetamina, como é demonstrado pelos novos dados de fase I fornecidos pelos inventores na seção de Exemplos. Ainda, é mostrado pelos presentes inventores (nos Exemplos) que os dados PK para dmetadona são compatíveis com a administração uma vez ao dia, diferentemente do dextrometorfano que requer a adição de quinidina, um fármaco potencialmente arritmogênico, para atingir níveis satisfatórios no sangue. Em adição, o dextrometorfano possui um metabólito ativo e é sujeito a um polimorfismo genético CYP2D6 que resulta em farmacocinética e resposta na população variáveis, uma desvantagem evidente quando comparado com a d-metadona [Zhou SE. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II. Clin Pharmacokinet. 48:761-804, 2009].

[00239] O BDNF é desregulado na sindrome de Rett sugerindo que intervenções terapêuticas com base na melhora da função do BDNF podem ser eficientes no tratamento ou no alívio dos sintomas e dos sinais desta doença (Li W. e Pozzo-Miller L. BDNF deregulation in Rett syndrome. Neuropharmacology 2014 :76). Um fármaco similar à dmetadona, através da modulação dos sistemas NMDA e NET e através do aumento da regulação dos níveis de BDNF como revelado pelos inventores na seção de Exemplos, carrega um potencial terapêutico para aliviar os sintomas e os sinais da sindrome de Rett, incluindo anormalidades reRLSratórias. O grande potencial de melhorar o fenótipo de Rett através da administração de d-metadona é sinalizado pelos efeitos comportamentais da d-metadona similares aos da cetamina em modelos experimentais, FST, FUST, NSFT, como descrito na seção experimental. [00240] Transtornos alimentares [00241] Os transtornos alimentares, que incluem anorexia nervosa (“AN”) e bulimia nervosa (“BN”) e o Transtorno de Compulsão Alimentar Periódica (“BED”), são transtornos caracterizados por padrões anormais de regulação do peso e comportamentos alimentares e por distúrbios nas atitudes e nas percepções em relação ao peso e o formato do corpo.

[00242] O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) desempenha

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95/265 um papel crítico na regulação da sobrevivência, do desenvolvimento, da função e da plasticidade neuronal no cérebro. Descobertas recentes utilizando camundongos com nocaute de BDNF (+/-) heterozigotos (níveis reduzidos de BDNF) forneceram evidência de que o BDNF desempenha uma função na regulação de comportamentos alimentares. Hashimoto et al., 2005, descobriram que os níveis no soro de BDNF em pacientes com transtornos alimentares são significativamente reduzidos comparados com os controles normais; em adição, foi demonstrada uma associação entre o polimorfismo do gene BDNF e transtornos alimentares; além disso, Hashimoto revisou a função de BDNF na patofisiologia de transtornos alimentares e o gene BDNF como um gene de suscetibilidade para transtornos alimentares; O fornecimento da confirmação de que o gene BDNF é o gene de suscetibilidade real para transtornos alimentares poderia levar ao rápido progresso terapêutico no tratamento destes transtornos. Em adição, um entendimento mais completo da via de transdução de sinal através do receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) e de receptores de TrkB fornecería novas perspectivas para o tratamento de transtornos alimentares (Hashimoto K et al. Role of brain-derived neurotrophic fator in eating disorders: recent findings and its pathophysiological implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 May;29(4):499-504).

[00243] Um novo fármaco similar à d-metadona que foi mostrado pelos inventores como possuindo afinidades ao receptor de NMDA na faixa micromolar similares às da memantina, como exercendo efeitos comportamentais em ratos mais potencialmente que a cetamina (embora desprovido de efeitos colaterais psicotomiméticos) e, talvez, de forma mais importante, como potencialmente aumentando os níveis de BDNF no soro, poderia ser útil para o tratamento de transtornos alimentares incluindo AN, BN e BED.

[00244] Obesidade e Síndromes Raras e Variantes Comuns do Gene do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro e a síndrome metabólica em Humanos.

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96/265 [00245] Os transtornos genéticos raros que causam haploinsuficiência de BDNF, tais como síndrome WAGR, deleção de 1 lp e inversão de 1 lp, servem como modelos para o entendimento da função do BDNF no equilíbrio energético e na neurocognição em humanos. Os pacientes com haploinsuficiência de BDNF ou mutações que inativam o receptor de BDNF exibem hiperfagia, obesidade com início na infância, deficiência intelectual e nocicepção prejudicada. As síndromes de Prader-Willi, Smith-Magenis e ROHHAD são transtornos genéticos separados que não afetam diretamente o lócus de BDNF, mas compartilha muitas características clínicas similares com a haploinsuficiência de BDNF e acredita-se que a insuficiência de BDNF possa possivelmente contribuir para a patofisiologia de cada uma destas condições. Na população geral, variantes comuns de BDNF que afetam a expressão do gene BDNF ou o processamento da proteína BDNF também foram associados a alterações modestas no equilíbrio energético e no funcionamento cognitivo. Assim, graus variáveis de insuficiência de BDNF parecem contribuir para um espectro de ganho de peso em excesso e comprometimento cognitivo que varia em relação à gravidade fenotípica (Han JC. Rare Syndromes and Common Variants of the Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene in Human Obesity. Prog Mol Biol Transl Sei. 2016). Além disso, como detalhado pelos inventores no Exemplo 8 na seção de Exemplos, a administração de d-metadona resulta em um ganho de peso reduzido dependente da dose em ratos, indicando um efeito possível sobre a regulação do peso.

[00246] Um novo fármaco similar à d-metadona, que os inventores descobriram que melhora o desempenho cognitivo e aumenta os níveis de BDNF e aumenta a regulação da testosterona poderia ser útil para o tratamento de obesidade e transtornos de neurodesenvolvimento incluindo insuficiência de BDNF, incluindo síndrome WAGR, deleção de llp e inversão de llp e síndromes de Prader-Willi (ganho de peso reduzido e regulação da glicose no soro e da pressão sanguínea causados pela d-metadona descritos na seção de Exemplos também podem

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97/265 contribuir para melhorar os sintomas na síndrome de Prader-Willi), Smith-Magenis e ROHHAD e transtornos do eixo hipotálamo-pituitária.

[00247] A regulação do apetite envolve circuitos hipotalâmicos que incluem o núcleo arqueado. No caso de glutamato em excesso, os neurônios do núcleo arqueado podem ser vulneráveis à excitotoxicidade. Há uma evidência clínica de que a memantina, um antagonista de NMDAR pode reduzir o apetite e suprimir compulsão alimentar periódica em pacientes obesos [Hermanussen, M. et al., A new anti-obesity drug treatment: first clinical evidence that, antagonising glutamate-gated Ca²⁺ion channels with memantine normalizes binge-eating disorders. Econ Hum Biol. 2005 Jul;3(2):329-37; Brennan, B.P. et al., Memantine in the treatment of binge eating disorder: an open-label, prospective trial. Int J Eat Disord. 2008 41(6):520-6].

[00248] Foi descoberto que a metadona age como um agente hipoglicêmico e a hipoglicemia causada pela metadona foi descrita na literatura. Em um estudo por Flory, J.H. et al. [Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia for Inpatients with Cancer Pain. Journal of pain and symptom management. 2016;51(l):79-87], a regressão multivariável linear mostrou que a metadona está significativamente associada ao açúcar no sangue diário mínimo médio reduzido -5,7 mg/dL (95% de IC -7,3, -4,1, equivalente a mmol/1 0,31), com doses crescentes associadas a um efeito maior. O estudo alerta sobre os riscos de hipoglicemia causados pela metadona, mas não sugere seu uso como um fármaco hipoglicêmico, porque a metadona é um opioide forte com riscos conhecidos que limitam seu uso clínico.

[00249] Um estudo recente de Bathina S et al., [Bathina S et al., BDNF protects pancreatic β cells (RIN5F) against cytotoxic action of alloxan, streptozotocin, doxorubicin and benzo(a)pirene in vitro. Metabolism. 2016 May; 65(5):667-84], sugere que o BDNF possui atividades citoprotetoras potentes, restaura as defesas antioxidantes para o normal e assim, previne a apoptose e preserva a capacidade de secreção de insulina das células pancreáticas β. Em adição, o BDNF aumentou a viabilidade de

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RIN 5F in vitro. Assim, o BDNF não somente possui atividades antidiabéticas, mas também preserva a integridade das células pancreáticas β e aumenta a sua viabilidade. Estes resultados implicam que o BDNF funciona como uma molécula citoprotetora endógena o que pode explicar suas atividades benéficas também em algumas condições neurológicas.

[00250] Além disso, a síndrome metabólica e suas características individuais (pressão sanguínea elevada, açúcar alto no sangue, gordura corporal excessiva e níveis anormais de colesterol ou triglicerídeos) também pode ser tratada por um fármaco similar à d-metadona que pode aumentar a regulação da testosterona e do BDNF. Foi mostrado que a testosterona, além de seus efeitos conhecidos sobre o desejo e a função sexual, reverte as características principais da síndrome metabólica. Com um quarto da população de adultos norte-americanos afetado, a síndrome metabólica e o diabetes mellitus do tipo 2 foram referidos como a ameaça à saúde pública mais significativa do século 21. O risco benefício da suplementação de testosterona não está claramente estabelecido (Kovac JR et al., Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients with metabolic syndrome. Postgrad Med. 2014 Nov; 126(7): 149-56). Uma meta-análise recente apoia a visão de um efeito positivo da testosterona sobre a composição corporal e sobre o metabolismo da glicose e dos lipídeos. Em adição, foi observado um efeito significativo sobre a composição corporal, sugerindo uma função para a suplementação de testosterona no tratamento e na prevenção da obesidade (Corona G et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest. 2016 Sep;39(9):967-81). Além da síndrome metabólica, o aumento da regulação de testosterona/BDNF causado pela d-metadona também pode melhorar complicações médicas do envelhecimento e seus sintomas e manifestações, tais com sarcopenia, osteoporose, mobilidade física prejudicada e anemia. A sarcopenia é clinicamente definida como uma perda da massa muscular com

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99/265 deterioração funcional (velocidade ou distância de caminhada ou força de preensão). Uma vez que a sarcopenia é o maior indicador de debilidade, fratura do quadril, deficiência e mortalidade em pessoas idosas, o desenvolvimento de fármacos para preveni-la e trata-la é ansiosamente esperado (Morley JE. Pharmacologic Options for the Treatment of Sarcopenia. Calcif Tissue Int. 2016 Apr;98(4):319-3). Notavelmente, em adição aos benefícios possíveis do aumento da regulação da testosterona e do BDNF, os efeitos moduladores da d-metadona sobre as correntes de K⁺ poderíam fornecer ações terapêuticas para melhorar a perda muscular [Wulff H et al., Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009 Dec;8(12): 982-1001]. A osteoporose e a sindrome metabólica também podem ser tratadas com um fármaco similar à d-metadona que aumenta a regulação da testosterona e do BDNF. Uma vez que a terapia de reposição com testosterona exógena carrega riscos potenciais (Gabrielsen JS et al.,Trends in Testosterone Prescription and Public Health Concerns. Urol Clin North Am. 2016 May;43(2):261-71), é provável que um fármaco similar à d-metadona que aumenta a regulação dos níveis de testosterona endógena e BDNF seja benéfico sem os efeitos colaterais e os riscos da testosterona exógena. [00251] Síndrome das pernas inquietas [00252] A síndrome das pernas inquietas (RLS) é uma vontade incontrolável principalmente noturna de resposta ao movimento induzida pelo repouso de mover as pernas comumente associada a movimentos periódicos das pernas durante o sono. A interrupção do sono é o fator primário que produz a maioria das doenças de RLS moderadas a graves. Embora o sistema dopaminérgico tenha sido primariamente implicado na patofisiologia desta síndrome, anormalidades no sistema glutaminégico também foram implicadas (Allen, R.P. et al., Thalamic glutamate/glutamine in restless legs syndrome. Neurology 2013;80:2028-2034).

[00253] Em um estudo por Rottach, K.G. et al., [Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants. J Psychiatr Res. 2008

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Nov;43(l):70-5], sobre o papel dos antidepressivos de segunda geração (fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, reboxetina e mirtazapina), somente a reboxetina, um inibidor da recaptação seletiva de NE, não causou ou piorou a RLS.

[00254] De forma interessante, a metadona é um tratamento não aprovado pela FDA off label de segunda linha para a síndrome das pernas inquietas (Ondo WG1. Methadone for refractory restless legs syndrome. Mov Disord. 2005 Mar; 20(3):345-8. Trenkwalder, C. et al., Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2008 Dec 15;23(16):2267-302). A dmetadona, que combina a modulação da atividade nos sistemas NMDA e NET e SERT e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovida de atividade opioide pode ser tão eficiente ou mais eficiente que a metadona, sem os riscos dos opioides e efeitos colaterais, como mostrado pelos inventores em dois novos testes de fase 1 detalhados na seção de Exemplos.

[00255] Insônia, sono, arousal sleep disturbances(perturbações de interrupção do sono)-parassonias [00256] Foi recentemente descoberto que a memantina melhora o sono em pacientes com doença de Alzheimer [Ishikawa, I. et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease. Acta Neuropsychiatr. 2016 Jun; 28(3):157-64]. Ainda, o uso abusivo de substâncias está associado aos distúrbios do sono. A metadona é um opioide forte utilizado para tratar pacientes com transtorno causado pelo uso de opioides. Comparados com os pacientes tratados com ópio, foi descoberto que os pacientes tratados com metadona têm o sono melhorado, sugerindo uma função da metadona em mitigar os problemas do sono [Khazaie, H. et al. Sleep Disorders in Methadone Maintenance Treatment Volunteers and Opium-dependent Patients. 2016 Apr;8(2):84-89]; e outros pesquisadores também observaram sono melhorado em pacientes que sofreram troca de outros opioides para metadona [DeConno F et al., Clinical experience with oral

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101/265 methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients. C.J Clin Oncol. 1996 Oct; 14 (10):2836-42].

[00257] Com base em sua própria pesquisa experimental e clínica, os inventores postulam que esta atividade favorável da metadona racêmica sobre os distúrbios do sono pode não ser inerente à metadona (é de fato sabido que o uso de opioides está associado a distúrbios do sono), mas, ao invés disso, podería ser relativo à d-metadona. Embora a metadona, devido aos seus efeitos opioides conhecidos, que podem incluir interrupção do sono, não deva ser utilizada para os distúrbios do sono, um fármaco similar à d-metadona, que mantém as atividades de modulação de NMDA e NE e, como detalhado pelos inventores nos Exemplos, aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide, pode ser útil para distúrbios do sono. E assim, o efeito de melhora do sono, atribuído por De Conno et al. aos efeitos opioides de metadona, de acordo com o trabalho dos inventores é, ao invés disso, potencialmente causado pelas atividades de equilíbrio de NMDA e NE inerentes da d-metadona, mostrada pelos inventores como sendo livre de efeitos opioides. Todos os sistemas NMDA e NET e BDNF potencialmente desempenham uma função da patofisiologia dos distúrbios do sono.

[00258] Derrame e comprometimentos traumáticos e inflamatórios do cérebro, incluindo comprometimentos infecciosos e autoimunes do cérebro [00259] Ê sabido que a ativação excessiva dos receptores de glutamato NMDA contribui para a morte neuronal após comprometimentos agudos de etiologia diferente, incluindo infecção, trauma e derrame. (Wang Y et al., Network-Based Approach to Identify Potential Targets and Drugs that Promote Neuroprotection and Neurorepair in Acute Ischemic Stroke, Nature Scientific Reports, Jan 2017; Martin, H.G.S., et al., Blocking the Deadly Effects of NMDA Receptor in Stroke. Cell 140, January 22, 2010). Foi relatado que a memantina melhora a recuperação do derrame [LopezValdés, H.E. et al. Memantine enhances recovery from stroke. Stroke. 2014 July; 45(7):2093-2100].

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102/265 [00260] Ainda, BDNF desempenha funções importantes na plasticidade e no reparo do cérebro e tem influência sobre os resultados do derrame em modelos com animais. As concentrações de BDNF circulante são reduzidas em pacientes com comprometimentos cerebrais causados por traumatismo e BDNF baixo prevê fraca recuperação após estes comprometimentos. As concentrações da proteína BDNF circulante são reduzidas na fase aguda do derrame isquêmico e níveis baixos estão associados a um resultado funcional de longo prazo fraco [Stanne, T.M. et al., Low Circulating Acute Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels Are Associated With Poor Long-Term Functional Outcome After Ischemic Stroke. Stroke. 2016 Jul;47(7): 1943-5].

[00261] Assim, a d-metadona, através da redução de comprometimentos excitotóxicos e do aumento dos níveis de BDNF, como descoberto pelos inventores, pode ajudar não somente a recuperação do comprometimento cognitivo que frequentemente ocorre após um ou mais derrames e comprometimentos traumáticos e inflamatórios do cérebro, mas também pode reduzir os comprometimentos neuronais durante derrame agudo e comprometimentos traumáticos e inflamatórios do cérebro.

[00262] Encefalite (NMDAR) [00263] Foi descoberto que a memantina acelera a recuperação da encefalite anti-receptor de -N-metil-D-aspartato (NMDAR). Esta encefalite rara é causada por autoanticorpos anti-NMDAR. A excitotoxicidade e a disfunção de NMDAR desempenham as funções centrais da encefalite anti-NMDAR, causando sintomas que variam de psicose a movimentos involuntários, distúrbio da consciência e disautonomia. Um fármaco similar à d-metadona, que combina a modulação da atividade em NMDA e NET e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide, pode ser tão eficiente ou mais eficiente que a memantina.

[00264] Convulsões, epilepsia e transtornos do desenvolvimento [00265] Uma quantidade substancial de pesquisa mostrou que os receptores de NMDA podem desempenhar uma função importante na

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103/265 patofisiologia de várias doenças neurológicas, incluindo epilepsia de etiologia diferente. Modelos com animais de epilepsia e estudos clínicos demonstram que a atividade e a expressão de receptores de NMDA podem ser alteradas em associação à epilepsia e particularmente em alguns tipos específicos de convulsões. Mutações nos receptores de NMDA foram associadas várias síndromes de epilepsia / transtornos do desenvolvimento com início na infância incluindo aqueles dentro do espectro de epilepsia-afasia. Estas síndromes incluem epilepsia benigna com pontas centrotemporais (BECTS), síndrome de Landau-Kleffner (LKS) e encefalopatia epilética com ponta e ondas contínuas durante sono de ondas lentas (CSWSS). Além disso, outras mutações prolongam a faixa de fenótipos além dos transtornos no espectro de epilepsia-afasia incluindo encefalopatia epilética com início precoce, que é caracterizada por epilepsia infantil grave e falta de desenvolvimento. Epilepsias e transtornos do desenvolvimento raros, incluindo aqueles associados a Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox-Gastaut, Complexo Esclerose Tuberosa e aqueles dentro do espectro de epilepsia-afasia poderíam ser auxiliados por antagonistas de receptor de NMDA [Hani, A.J. et dl. Genetics of pediatric epilepsy. Pediatr Clin North Am. 2015 Jun;62(3):703-22; Tiler, M.P. et al., GRIN2A mutation and early-onset epileptic encephalopathy: personalized therapy with memantine. Annals of Clinical and Translational Neurology 2014; 1(3): 190-198], em particular, a memantina, uma vez que foi mostrado que aumenta ο controle das convulsões por Tiler et al., 2014.

[00266] Foi mostrado que os antagonistas de receptores de NMDA possuem efeitos antiepiléticos tanto em estudos clínicos quanto préclínicos [Ghasemi, M. et al., The NMDA receptor complex as a therapeutic target in epilepsy: a review. Epilepsy Behav. 2011 Dec; 22(4): 617-40]. Um modelo experimental mostrou que a memantina pode prevenir comprometimentos cognitivos após o status epilético (Kalemenev SV et al., Memantine attenuates cognitive impairments after status epilepticus induced in a litium-pilocarpine model. Dokl Biol Sei. 2016

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Sep;470(l):224-227). Berman, E.F. etal., [Opioids reduce tonic component of seizures, not naloxone dependent mechanism: The anticonvulsant effect of opioids and opioid peptides against maximal electroshock seizures in rats. Neuropharmacology. 1984 Mar; 23(3):367-71], observaram que a metadona, dentre outros opioides, não somente tem influência sobre o limiar até uma convulsão [Cowan, A. et al., Differential effects of opioids on flurothyl seizure thresholds in rats. NIDA Res Monogr 1979;27:198204], mas diminui o componente tônico das convulsões. Notavelmente, a memantina melhorou significativamente os comprometimentos cognitivos nos pacientes com epilepsia [Marimuthu, P. et al., Evaluating the efficacy of memantine on improving cognitive function in epileptic patients receiving anti-epileptic drugs: A double-blind placebo-controlled clinical trial (Phase Illb pilot study). Ann Indian Acad Neurol. 2016 JulSep; 19(3): 344-50], [00267] A testosterona pode ter atividade anticonvulsiva e foi mostrado que o 3alfa-androstanodiol derivado da testosterona é um neurosteroide protetor endógeno no cérebro [Reddy DS. Anticonvulsant activity of the testosterone-derived neurosteroid 3alpha-androstanediol. Neuroreport. 2004 Mar 1; 15(3):515-8]. A testosterona pode reduzir as convulsões em homens com epilepsia [Herzog AG. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy. Part II: Epilepsy and reproductive steroids. Psychosomatics. 1999 Mar-Apr;40(2): 102-8]. O aumento da regulação da testosterona pode reduzir a frequência das convulsões em pacientes epiléticos [Tauboll E et al., Interactions between hormones and epilepsy. Seizure. 2015 May;28:3-ll. Frye CA. Effects and mechanisms of progestogens and androgens in ictal activity. Epilepsy. 2010 Jul;51 Suppl 3:135-40], [00268] Os inventores estudaram os efeitos da d-metadona in vitro em comparação com a memantina em Screen Patch Assays, que serão descritos em maiores detalhes a seguir nos Exemplos. Foi provado que os efeitos antagonistas da d-metadona sobre a resposta eletrofisiológica dos receptores de NMDA NR1/NR2 A e NR1 /NR2 B clonados humanos

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105/265 expressos em células HEK293 estão na faixa de μΜ baixa e, portanto, potencialmente exercem efeitos clínicos e possivelmente neuroproteção em humanos.

[00269] Este estudo, apresentado pelos inventores na seção de Exemplos, confirma o potencial da d-metadona para o tratamento de convulsões e epilepsia, incluindo transtornos do desenvolvimento e convulsivos que estão associados a mutações dos genes que codificam as subunidades dos receptores de NMDA.

[00270] Assim, um fármaco similar à d-metadona, que combina a atividade de modulação no NMDA e NET e potencialmente aumenta os níveis de BDNF e de testosterona e regula as correntes celulares de K⁺, Ca⁺ e Na⁺, mas é desprovido de atividade opioide, pode ser tão eficiente ou mais eficiente que a memantina ou a metadona na prevenção ou na abreviação das convulsões de etiologias diferentes, incluindo convulsões de síndromes epiléticas. Finalmente como descrito ao longo de todo o pedido de patente, a d-metadona poderia ser útil na prevenção ou no tratamento de comprometimentos cognitivos, incluindo, portanto, comprometimentos cognitivos causados por convulsões repetidas ou prolongadas (incluindo excitotoxicidade mediada por convulsões) e comprometimentos cognitivos associados a transtornos convulsivos e seu tratamento, sozinha ou com outros agentes antiepiléticos ou outros antagonistas de NMDA, sem os riscos e os efeitos colaterais dos opioides ou efeitos psicotomiméticos similares aos da cetamina.

[00271] Síndrome de Tourette e Transtorno Obsessivo Compulsivo e comportamentos de automutilação [00272] Há indicações de que o sistema do receptor de NMDA e o NET possam estar implicados na patogênese da síndrome de Tourette (TS) e do transtorno obsessivo compulsivo (TOC) e transtornos relacionados ao TOC tais como comportamentos de automutilação como tricotilomania, dermatilomania, onicofagia. Um estudo de Liu, S. et al, [Do obsessivecompulsive disorder and Tourette syndrome share a common susceptibility gene? An association study of the BDNF ValõõMet polymorphism in the

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Chinese Han population. World J Biol Psychiatry. 2015;16(8):602-9], apoia o envolvimento do polimorfismo Val66Met do BDNF como uma suscetibilidade genética comum para o TOC e a síndrome de Tourette. Há relatórios sobre o uso de opioides atípicos incluindo metadona, para o tratamento destes transtornos [Meuldijk, R. et al., Methadone treatment of Tourette's disorder. Am J Psychiatry. 1992 Jan; 149(1): 139-40; RojasCorrales, M.O. et al., Role of atypical opiates in OCD. Experimental approach through the study of 5-HT(2A/ C) receptor-mediated behavior. Psychopharmacology (Berl). 2007 Feb; 190(2):221-31]. Além da ST e o TOC, os antagonistas de NMDAR podem ser úteis para o tratamento de comportamentos de automutilação incluindo tricotilomania, dermatilomania, transtorno escoriação e onicofagia [Grados, M et al., A selective review of glutamate pharmacological therapy in obsessivecompulsive and related disorders. Psycol Res Behav Manag. 2015; 8: 115131; Muehlmann AM, Devine DP. Glutamate-mediated neuroplasticity in an animal model of self-injurious behaviour. Behav Brain Res. 2008 May 16; 189(1):32-40]. Os comportamentos de automutilação podem ocorrer como manifestações isoladas, mas também ocorrem como parte de síndromes e doenças tais como as síndromes de Lesch-Nyhan, PraderWilli e Rett, que também poderíam ser melhoradas por um fármaco similar à d-metadona, como detalhado em seções diferentes deste pedido de patente.

[00273] Entretanto, os opioides têm riscos e efeitos colaterais bem conhecidos e, portanto, são candidatos improváveis para o tratamento destes transtornos. Além disso, a atividade do opioide pode por si só ser prejudicial para estes transtornos. Assim, um fármaco similar à dmetadona, que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e de serotonina e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento destes transtornos do NS e seus sintomas.

[00274] Esclerose Múltipla

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107/265 [00275] A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante na qual o isolamento que cobre as células nervosas no cérebro e na medula eRLSnhal é danificado. Este comprometimento prejudica a capacidade de partes do sistema nervoso de se comunicarem, resultando em uma faixa de sinais e sintomas, incluindo problemas físicos, mentais e psiquiátricos. Os sintomas específicos incluem visão dupla, cegueira, desequilíbrio, fraqueza muscular, sensação e coordenação prejudicadas. Entre os ataques, os sintomas podem desaparecer completamente, entretanto, problemas neurológicos permanente frequentemente permanecem, especialmente à medida que a doença avança [Compston, A. etal., “Multiple sclerosis”. (April 2002) Lancet. 359(9313):1221-31].

[00276] O BDNF pode melhorar os déficits axoniais e oligodendrogliais que ocorrem como um resultado das lesões de desmielinização na Esclerose Múltipla [Huang, Y. et al., The role of growth factors as a therapeutic approach to demyelinating disease. Exp Neurol. 2016 Sep;283(Pt B):531-40]. A disfunção cognitiva foi associada ao BDNF reduzido nos pacientes com EM [Prokopova, B. et al., Early cognitive impairment along with decreased stress-induced BDNF in male and female patients with newly diagnosed multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2017 Jan 15;302:34-40].

[00277] Assim, um fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e serotonina e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento de EM e seus sintomas e manifestações e doenças neurológicas tais como encefalite aguda, encefalomielite, neurite óptica, transtornos do espectro de neuromielite óptica e mielite transversa. Ê digno de nota que, em adição aos benefícios possíveis causados pelos mecanismos descritos anteriormente, os efeitos moduladores da d-metadona sobre as correntes de K⁺ poderíam fornecer ações para melhorar a esclerose múltipla (Wulff H et al., Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009

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Dec;8(12): 982-1001).

[00278] Esclerose Lateral Amiotrófica [00279] A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa devastadora que resulta na perda progressiva de neurônios motores, na fraqueza motora e na morte geralmente dentro de 3-5 após o início da doença. As opções terapêuticas continuam limitadas. Até agora, apenas dois fármacos são aprovados pela EDA para o tratamento de ELA. O primeiro fármaco, riluzol, um fármaco que preferencialmente bloqueia os canais de sódio sensíveis a TTX, possivelmente prevenindo a excitotoxicidade através de mecanismos postulados diferentes [Doble. The pharmacology and mechanism of action of riluzole. Neurology. 1996 Dec;47(6 Suppl 4):S233-41], O segundo fármaco, edavarone, é um agente de eliminação de radicais livres e mostrou desempenhar uma função no tratamento de ELA (Abe, Koji et al. Confirmatory Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of Efficacy and Safety of Edaravone (MCI-186) in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients.” Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration 15.7-8 (2014): 610-617). A edaravone foi aprovada pela FDA em maio de 2017, 22 anos após a aprovação do riluzol (Traynor K. FDA approves edaravone for amyotrophic lateral sclerosis. Am J Health Syst Pharm. 2017 Jun 15;74(12):868). Ambos os fármacos aprovados exibiram apenas uma eficácia de modificação da doença modesta. São necessários tratamentos com melhor eficácia. Os fatores de crescimento neurotróficos são conhecidos por promoverem a sobrevivência dos neurônios e favorecerem a regeneração no sistema nervoso central e há uma esperança renovada de sua eficácia para ELA (Henriques, A. et al. Neurotrophic growth factors for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis: where do we stand? Frontiers in Neuroscience,June 2010 Vol 4 Art 32). Há também alguma evidência que sustenta a hipótese de que os agonistas β2 podem ser eficazes na ELA [Bartus, R.T. et al., β2Adrenoceptor agonists as novel, safe and potentially effective therapies for Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Neurobiology of Disease 85 (2016)

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11-24], De forma mais importante, a excitotoxicidade induzida pelo glutamato foi colocada no núcleo das teorias por trás dos eventos de eRLSralização, incluindo disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e agregação de proteínas, que levam à morte celular neurodegenerativa na ELA (Blasco H et al., The glutamate hypothesis in ALS: pathophysiology and drug development. Curr Med Chem. 2014;21(31):3551-75).

[00280] Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA regulando assim as vias do glutamato, potencialmente prevenindo a excitotoxicidade enquanto aumenta os níveis de BDNF e regulando a recaptação de NE e é seguro e bem tolerado, como mostrado pelos inventores na seção de Exemplos, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento de ALS. A d-metadona poderia exibir efetividade para ALS sozinha ou em combinação com riluzol ou edavarone.

[00281] Doença de Huntington [00282] A doença de Huntington (DH) é um transtorno neurodegenerativo progressivo fatal com herança autossômica dominante. Em humanos a huntingtina (htt) que sofreu mutação induz uma perda preferencial de neurônios eRLSnhos médios (MSN) do estriado e causa déficits motores, cognitivos e emocionais. Um dos mecanismos celulares propostos fundamentais da degeneração dos neurônios eRLSnhos médios são as vias excitotóxicas mediadas por receptores de glutamato (Anitha M et al., Targeting glutamate mediated excitotoxicity in Huntington disease: neural progenitors and partial glutamate antagonist—memantine. Med Hypotheses. 2011 Jan;76(l): 138-40). Um fármaco similar à d-metadona que bloqueia os canais de ions abertos de NMDA hiperativos tem o potencial de prevenir o influxo de cálcio em excesso para os neurônios e diminuir a vulnerabilidade dos neurônios eRLSnhos médios à excitotoxicidade mediada pelo glutamato. Ainda, é sabido que os fatores de crescimento neurotróficos promovem a sobrevivência de neurônios e favorecem a regeneração no sistema nervoso central.

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110/265 [00283] Assim, um fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA regula dessa maneira as vias do glutamato e a inibição da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento de doença de Huntington e suas manifestações.

[00284] Transtornos mitocondriais [00285] O NS é frequentemente afetado nos transtornos mitocondriais, particularmente nas doenças da cadeia reRLSratória (RCDs). As manifestações das RCDs no NS compreendem episódios similares a derrames, epilepsia, enxaqueca, ataxia, espasticidade, transtornos de movimento, neuropatia, transtornos psiquiátricos, declínio cognitivo, patologia da retina e até mesmo demência (demência mitocondrial). Em particular, a demência mitocondrial foi relatada em MELAS, MERRF, LHON, CPEO, KSS, MNGIE, NARP, síndrome de Leigh e doença de AlpersHuttenlocher. A ataxia de Friedreich é um transtorno autossômico recessivo que ocorre quando o gene FXN contém GAA intrônico amplificado resultando em uma deficiência na proteína frataxina e disfunção mitocondrial. A terapia de doenças mitocondriais é limitada ao controle dos sintomas e à prevenção de mau funcionamento mitocondrial adicional.

[00286] Além disso, interrupções na função mitochondrial podem desempenhar um papel crítico na patofisiologia de doença do CNS: foi observado que funções comportamentais, sinápticas e oscilatórias cerebrais controladas por NMDA eram prejudicadas em camundongos nocauteados em relação à UCP2 [Hermes, G. et al., Role of mitochondrial uncoupling protein-2 (UCP2) in higher brain functions, neuronal plasticity and network oscillation. Mol Metab. 2016 Apr 9;5(6):415-21]. A administração crônica de NMDA causa disfunção mitocondrial em ratos [Kim, H.K. et al., Mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation in rat frontal cortex by chronic NMDA administration can be partially prevented by lithium treatment. J Psychiatr Res. 2016 May; 76:59-65]. O glutamato

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111/265 extracelular em excesso leva à despolarização contínua descontrolada dos neurônios, um processo tóxico conhecido como excitotoxicidade. Em relação à excitotoxicidade, os NMDARs desempenham o papel mais importante uma vez que quantidades maiores de íons Ca²⁺ podem ser movidas através deles. Esta concentração intercelular de Ca²⁺ elevada de forma anormal causa disfunção mitocondrial [Kritis, A.A. et al., Researching glutamate-induced cytotoxicity in different cell lines: a comparative/collective analysis/study. Front Cell Neurosci. 2015 Mar 17;9:91; Prentice, H. et al., Mechanisms of Neuronal Protection against Excitotoxicity, Endoplasmic Reticulum Stress and Mitochondrial Dysfunction in Stroke and Neurodegenerative Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2015; Dunchen, M.R., Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease. Pflugers Arch.2012: 464(1):111121]. A exposição direta ao N-metil-d-aspartato altera a função mitocondrial [Korde, A.S. et al., Direct exposure to N-methyl-d-aspartate alters mitochondrial function. Neurosci Lett. 2016 Jun 3; 623:47-51].

[00287] As doenças mitocondriais podem se tornar clinicamente evidentes assim que o número de mitocôndrias afetadas atinge certo nível; este fenômeno é chamado de “expressão limiar”. O acúmulo de Ca²⁺nas mitocôndrias que leva ao mau funcionamento mitocondrial é um evento importante na excitotoxicidade do glutamato. As células mantidas pela glicólise na ausência de um potencial de membrana mitocondrial são altamente resistentes à excitotoxicidade causada pelo glutamato porque não captam Ca2⁺ dentro das mitocôndrias [Nicolls, D.G. et al., Neuronal excitotoxicity: the role of mitochondria. Biofactors. 1998; 8(3-4):287-99]. Os comprometimentos excitotóxicos foram postulados como um fator patogênico concorrente na Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: reRLSratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve. 1988 Vis Res 38:14951504) e na doença de Leigh (Lake NJ et al., Leigh syndrome: neuropathology and pathogenesis. J Neuropathol Exp Neurol. 2015 Jun;74(6):482-92).

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112/265 [00288] O comprometimento cognitivo também é uma característica da distrofia muscular de Duchenne. Embora não seja primariamente uma doença mitocondrial, as mitocôndrias são afetadas na distrofia muscular de Duchenne e, como descrito ao longo de toda esta seção, a d-metadona potencialmente previne a disfunção mitocondrial e assim poderia melhorar os sinais e os sintomas desta doença.

[00289] Estão faltando tratamentos seguros e eficientes para as doenças mitocondriais. Apenas poucos pacientes se beneficiam dos inibidores de colinesterase ou da memantina, antioxidantes, vitaminas, coenzima-Q ou outros substitutos [Finsterer, J., Mitochondrial disorders, cognitive impairment and dementia. J Neurol Sei. 2009 Aug 15;283(l-2): 143-8].

[00290] Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA regulando assim as vias do glutamato e potencialmente protegendo as mitocôndrias da excitotoxicidade e inibição da recaptação de NE e serotonina e potencialmente aumenta os níveis de BDNF e regula as correntes celulares de K⁺, Ca⁺ e Na, mas é desprovido de atividade opioide e efeitos colaterais psicotomiméticos clinicamente significativos e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas que afetam as mitocôndrias e para seus sintomas e manifestações e pode retardar sua progressão, sozinho ou em combinação com inibidores de colinesterase, antioxidantes, vitaminas, idebenona, coenzima-Q ou outros substitutos, memantina ou outros bloqueadores de NMDAR.

[00291] Síndrome do X frágil e síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS) [00292] Estudos neuropatológicos celulares demonstraram resposta neuronal anormal ao glutamato na pré-mutação do gene de X frágil (FMR1). Nos neurônios derivados de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC) humanas que carregam a pré-mutação, Liu e colegas documentaram uma resposta aumentada ao glutamato e atividade de reforço de cálcio de maior amplitude e mais frequente [Liu, J. et al., Signaling Defects in iPSC-Derived Fragile X Premutation Neurons. Hum Mol Genet (2012) 21, 3795-3805],

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113/265 [00293] Foi descoberto que a memantina beneficia processos de atenção que representam componentes fundamentais da função/disfunção executiva, considerados como compreendendo o déficit cognitivo central na síndrome de tremor/ataxia associada ao X Frágil (FXTAS) [Yang, J.C. et al., Memantine Improves Attentional Processes in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome: Electrophysiological Evidence from a Randomized Controlled Trial. Sei Rep. 2016; 6: 217-19]. O FMRP está implicado nas vias glutamérgicas que controlam a plasticidade neural, incluindo os mecanismos do aprendizado e da memória (McLennan Y et al., Fragile X Syndrome. Curr Genomics. 2011 May; 12(3): 216-224). Um fármaco similar à d-metadona, que foi mostrado agora pelos inventores como melhorando a função cognitiva sem efeitos psicotomiméticos ou opioides e como tendo afinidades pelo NMDAR na faixa de micromolar similarmente à memantina e como exercendo ações comportamentais similares às da cetamina nos experimentos apresentados na seção de Exemplos deste pedido de patente e como potencialmente aumentando os níveis de BDNF no soro, influenciando dessa maneira a plasticidade neural, provavelmente prevenirá o agravamento de muitas condições neurológicas quando onde a excitotoxicidade do glutamato tiver uma função incluindo transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Prader Willi, síndrome de Angelman e seus sintomas e manifestações neurológicos, incluindo obesidade.

[00294] De forma interessante, embora a deficiência de FMRP seja a causa da síndrome do X frágil, um relatório mostra uma deficiência de FMRP nos cérebros de indivíduos com transtornos neuropsiquiátricos que não têm uma mutação no FMR1. O tecido cerebral post-mortem dos cerebelos laterais de controles comparados com indivíduos com transtornos psiquiátricos revelou que FMRP era reduzido em 78% nos cérebros daqueles com esquizofrenia quando comparados com cérebros de controle, sugerindo uma evidência adicional para a efetividade da dmetadona para esta indicação. (Napoli Let al., The fragile X syndrome

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114/265 protein represses activity-dependent translation through CYFIP1, a new 4E-BP. Cell, 2008, 134 (6),1042-1054).

[00295] Sindrome de Angelman [00296] A sindrome de Angelman é um transtorno neurogenético caracterizado pelo atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual grave, fala ausente, comportamento exuberante com atitudes alegres, distúrbio motor e epilepsia, causado pela expressão deficiente do UBE3A que pode ser causada por várias anormalidades do cromossomo 15. A transmissão sináptica mediada por NMDA parece estar alterada na sindrome de Angelman e esta anormalidade provavelmente contribui para os sintomas desta sindrome (Dan B. Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsy, 2009 50: 2331-2339.). Alguns ou todos os seus sintomas podem ser melhorados por um fármaco similar à d-metadona, mostrado agora pelos inventores como melhorando a função cognitiva sem efeitos psicotomiméticos ou opioides e como tendo afinidades pelo NMDAR na faixa micromolar similarmente à memantina e como potencialmente aumentando os níveis de BDNF no soro; é provável que a d-metadona previna o agravamento de muitas condições neurológicas nas quais a excitotoxicidade do glutamato desempenha uma função, incluindo a sindrome de Angelman seus sintomas e manifestações neurológicos.

[00297] As ataxias hereditárias, incluindo ataxia de Friedreich, atrofias olívopontocerebelares e seus sintomas e manifestações neurológicos e transtornos vestibulares e nistagmo. Sindrome da pessoa rígida.

[00298] A ataxia de Friedreich é um transtorno autossômico recessivo que ocorre quando o gene FXN contém GAA intrônico amplificado resultando em uma deficiência na proteína frataxina e disfunção mitocondrial. Foi descoberto que a memantina é um tratamento potencial para atrofia aguda do nervo óptico na ataxia de Friedreich [Peter, S. et al., Memantine for optic nerve atrophy in Friedreich's Ataxia. Artigo em alemão. Ophthalmologe. 2016 Aug; 113(8):704-7]. lizuka, A. etal., [Longterm oral administration of the NMDA receptor antagonist memantine

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115/265 extends life span in RLSnocerebellar ataxia type 1 knock-in mice. Neurosci Lett. 2015 Apr 10;592:37-41] descrevem a contribuição da ativação aberrante dos NMDARs extrassinápticos para a morte de células neuronais em camundongos KI com ataxia eRLSnocerebelar do tipo 1SCA1. Nos camundongos KI, o éxon no gene da ataxina 1 é substituído por repetições 154CAG expandidas de forma anormal. A memantina foi administrada oralmente aos camundongos KI com SCA1 desde as 4 semanas de idade até a morte. O tratamento atenuou significativamente a perda do peso corporal e prolongou o tempo de vida dos camundongos SCA1 KL Além disso, a memantina suprimiu significativamente a perda de células de Purkinje no cerebelo e neurônios motores no núcleo motor dorsal do nervo vago, que são críticos para a função motora e a função parassimpática, respectivamente.

[00299] Estes resultados sugerem que a memantina também pode ter benefícios terapêuticos em pacientes humanos com SCA1. De acordo com Rosini, F. etal., [Ocular-motor profile and effects of memantine in a familial form of adult cerebellar ataxia with slow saccades and square wave saccadic intrusions], PLoS One. 2013 Jul 22;8(7)], foi descoberto que a memantina reduz as oscilações macrossacádicas (MSO) e melhoram a fixação nos pacientes com ataxia eRLSnocerebelar com intrusões sacádicas (SCASI) e outras formas de ataxias hereditárias: a memantine pode ter algum efeito supressor geral sobre as instruções sacádicas, incluindo tanto as intrusões de ondas quadradas (SWI) quanto as MSO, restaurando assim a capacidade de leitura e atenção visual nestas e em outras formas recessivas de ataxia, incluindo a de Friedreich, nas quais as intrusões sacádicas são proeminentes.

[00300] As ataxias eRLSnocerebelares do tipo 2 (SCA2) e do tipo 3 (SCA3) são transtornos neurodegenerativos autossômicos dominantes. A SCA2 afeta primariamente os neurônios de Purkinje cerebelares. A SCA3 afeta primariamente os núcleos denteados e pontinos e substância negra. Ambos os transtornos pertencem a uma classe de transtornos de expansão da poliglutamina (polyQ). A SCA2 é causada por uma expansão

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116/265 de polyQ na região amino-terminal de uma proteína citosólica ataxina-2 (Atxn2). A SCA3 é causada por uma expansão de polyQ na parte carbóxiterminal de uma proteína citosólica ataxina-3 (Atxn3). Ambos os transtornos são observados no mundo todo e não há tratamentos eficientes para SCA2, SCA3 ou qualquer outro transtorno de expansão de polyQ.

[00301] Estudos pré-clínicos recentes em modelos genéticos com camundongos de SCA2 e SCA3 sugeriram que a sinalização de cálcio (Ca²⁺) neuronal anormal pode desempenhar um papel importante na patologia de SCA2 e SCA3. Estes estudos também sugeriram que inibidores e estabilizadores da sinalização de Ca²⁺ como a memantina e assim potencialmente d-metadona, podem ter um valor terapêutico para o tratamento de SCA2 e SCA3 (Bezprozvanny I e Klockgether T.Therapeutic prospects for RLSnocerebellar ataxia type 2 and 3. Drugs Future. 2009 Dec;34(12). Botez et al., 1996, descrevem o fundamento lógico do uso de amantadina e memantina na atrofia olivopontocerebelar e outras ataxias heredodegenerativas através do envolvimento direto do N-metil-D-aspartato (NMDA) na neurotoxicidade mediada pelo glutamato nas células granulares cerebelares (Botez MI et al., Amantadine hydrochloride treatment in heredodegenerative ataxias: a double blind study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996 Sep;61(3):259-64).

[00302] Anticorpos direcionados contra a ácido glutâmico descarboxilase (GAD) estão presentes em muitos pacientes com síndrome da pessoa rígida e são também cada vez mais encontrados em pacientes com outros sintomas indicativos de disfunção do sistema nervoso central (CNS), tal como ataxia, encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia (PERM), encefalite límbica e até mesmo epilepsia. Presume-se que os anticorpos direcionados contra GAD prejudicam a produção de GABA, mas o mecanismo patogênico preciso dos transtornos neurológicos relacionados aos anticorpos para GAD é incerto [Diaalu P e Teener JW. Stiff Person syndrome and other anti-GAD-associated neurologic disorders. Semin Neurol. 2012 Nov;32(5):544-9]. A

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117/265 estimulação excessiva ou desequilibrada com glutamato também poderia contribuir para estes transtornos. Poucos pacientes respondem ao tratamento com terapia imunomoduladora e agentes sintomáticos que aumentam a atividade de GABA, tais como benzodiazepinas e baclofen, fornecem alguma ajuda.

[00303] Adicionalmente, os antagonistas de NMDA e a memantina podem melhorar transtornos vestibulares e nistagmo incluindo nistagmo pendular e infantil, doença de Menière, paroxismia vestibular, enxaqueca vestibular [Strupp, M. etal., Pharmacotherapy of vestibular disorders and nystagmus. Semin Neurol. 2013 Jul;33(3):286-96].

[00304] Um novo fármaco similar à d-metadona, mostrado agora pelos inventores como melhorando a função cognitiva sem efeitos psicotomiméticos ou opioides e como possuindo afinidades pelo NMDAR na faixa micromolar similarmente à memantina e como potencialmente aumentando os níveis de BDNF no soro, provavelmente prevenirá o agravamento de muitas condições neurológicas nas quais a excitotoxicidade do glutamato desempenha uma função, incluindo as ataxias hereditárias, incluindo a ataxia de Friedreich, atrofias olivopontocerebelares e seus sintomas e manifestações neurológicos, atrofia aguda do nervo óptico e transtornos vestibulares e nistagmo incluindo nistagmo pendular e infantil, doença de Menière, paroxismia vestibular, enxaqueca vestibular e síndrome da pessoa rígida e outros transtornos neurológicos associados a anticorpos para GAD.

[00305] Doenças neurodegeneratívas, do desenvolvimento neuronal e inflamatórias da retina similares a glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade, retinite pigmentosa, neurite óptica e LHON. Doenças e sintomas do segmento anterior do olho, incluindo síndrome do olho seco.

[00306] Em doenças da retina tais como glaucoma, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade, durante o estresse metabólico, o glutamato é liberado, iniciando a disfunção e a morte dos neurônios que contêm receptores de NMDA ionotrópicos, tais como

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118/265 células ganglionares da retina e um tipo específico de células amácrinas. As causas principais de morte celular após a ativação dos receptores de NMDA é o influxo de cálcio para as células, a produção de radicais livres ligados à formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e/ou produtos finais de lipoxidação avançada (ALEs), bem como defeitos na cadeia reRLSratória mitocondrial. O edema macular representa o estágio final de várias vias patofisiológicas em um grande número de doenças vasculares, inflamatórias, metabólicas e outras; novos tratamentos, tais como agentes neuroprotetores, como os fatores de crescimento de neurônios e antagonistas de NMDA, podem inibir a morte de células neuronais na retina [Wolfensberger TJ. Macular Edema - Rationale for Therapy. Dev Ophthalmol. 2017;58:74-86]. Os comprometimentos nas células nervosas induzidos por NMDA podem ocorrer no glaucoma e na neurite óptica. Foi descoberto que a memantina, um antagonista de NMDA mostrado pelos inventores como possuindo afinidade pelo bloqueio de NMDAR na faixa micromolar similarmente à d-metadona, potencialmente beneficia o glaucoma em estudos experimentais [Celiker H et al., Neuroprotective Effects of Memantine in the Retina of Glaucomatous Rats: An Electron Microscopic Study. J Ophthalmic Vis Res. 2016 Apr-Jun; 11(2): 174-82]; os autores concluíram que quando começada na fase inicial do processo glaucomatoso, a memantina pode ajudar a preservar a ultraestrutura da retina e assim prevenir comprometimentos neuronais no glaucoma induzido experimentalmente. Também foi descoberto que a memantina é eficiente na redução do afinamento da camada da fibra do nervo da retina (RNFL) em pacientes com neurite óptica (Esfahani MR et al., Memantine for axonial loss of optic neuritis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012 Jun;250(6):8639), embora não melhore a visão.

[00307] Ê considerado que as substâncias que previnem os eventos excitocitotóxicos são potencialmente neuroprotetoras. Estudos experimentais demonstram que vários fármacos reduzem ou previnem a morte de neurônios da retina deficientes de nutrientes. Estes agentes

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119/265 geralmente bloqueiam os receptores de NMDA para prevenir a ação excessiva do glutamato e interromper o ciclo patofisiológico subsequente resultando na morte celular [Schmidt KG et al., Neurodegenerative diseases of the retina and potencial for protection and recovery. Curr Neuropharmacol. 2008 Jun;6(2): 164-78]. Foi também descoberto que a atrofia óptica induzida pelo glutamato está associada a alterações na expressão de BDNF [Ito Y et al., Degenerative alterations in the visual pathway after NMDA-induced retinal damage in mice. Brain Res. 2008 May 30; 1212:89-101]. Os comprometimentos excitotóxicos foram postulados como um fator patogênico concorrente na Neuropatia Óptica Hereditária de Leber [Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: reRLSratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve. 1988 Vis Res 38:1495-1504; Sala G. Antioxidants Partially Restore Glutamate Transport Defect in Leber Hereditary Optic Neuropathy Cybrids. Journal of Neuroscience Research 2008 86:3331-3337], Foram descritas alterações no metabolismo do glutamato em modelos diferentes de retinite pigmentosa; foi descoberto que os mecanismos excitotóxicos mediados pelo glutamato contribuem para a morte do fotorreceptor de bastonete no modelo de degeneração da retina com camundongos (Delyfer MN et al., Evidence for glutamate-mediated excitotoxic mechanisms during photoreceptor degeneration in the rdl mouse retina. Mol Vis. 2005 Sep 1; 11:688-96).

[00308] Um novo fármaco similar à d-metadona, mostrado agora pelos inventores como sendo desprovido de efeitos psicotomiméticos ou opioides e como tendo afinidades pelo NMDAR na faixa micromolar similarmente à memantina e como potencialmente aumentando os níveis de BDNF e de testosterona no soro e como regulando os parâmetros metabólicos, provavelmente tratará e prevenirá as condições nas quais a excitotoxicidade do glutamato desempenha uma função e BDNF regula a neuronal plasticidade, incluindo doenças das células ganglionares da retina incluindo fotorreceptores, células bipolares, ganglionares, horizontais e amácrinas e de Muller e nervo óptico, seja administrado de

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120/265 forma sistêmica, tópica, inclusive através de colírios ou unguentos e/ou intraocular, incluindo injeções intravitreais, incluindo formulações de depósito e através de iontoforese. Como detalhado na seção de Exemplos, a d-metadona aumenta os níveis de BDNF. Os efeitos de BDNF sobre as células do olho, incluindo células da retina e células da córnea, podem prevenir ou tratar doenças neurodegenerativas, tóxicas, metabólicas e inflamatórias da retina e do olho, em associação ou independentemente das ações sobre o NMDAR, incluindo a retina e incluindo a córnea. Além disso, um dos fatores principais na progressão do glaucoma e suas complicações é pressão intraocular aumentada (IOP). Foi descoberto que os opioides reduzem a IOP agindo sobre os receptores opioides intraoculares (periféricos) [Drago F et al., Effects of opiates and opioids on intraocular pressure of rabbits and humans. 1985 Clin Exp Pharmacol Physiol. 1985 Mar-Apr;12(2):107-13]. Embora os opioides agonistas tai como a morfina tenham efeitos colaterais e riscos conhecidos, mesmo quando administrados de forma tópica (até 50% de um fármaco administrado através de colírios são potencialmente absorvidos de forma intranasal, com efeitos sistêmicos rápidos e no caso de fármacos opioidérgicos, tais morfina, metadona racêmica, I-metadona, efeitos relacionados a opioides), um fármaco similar à d-metadona, descoberto pelos inventores como sendo livre de efeitos colaterais opioides cognitivos centrais e livre de efeitos psicotomiméticos, pode ser potencialmente útil para reduzir a IOP, de forma tópica ou sistêmica, sozinho ou em combinação com outros fármacos que reduzem a IOP incluindo prostaglandinas, beta-bloqueadores, agonista alfa-adrenérgico, inibidores da anidrase carbônica, agentes parassimpatomiméticos, epinefrina, agentes hiperosmóticos. O dextrometorfano, um opioide com atividade antagonista de NMDA similar à da d-metadona, também pode exercer ações similares. Entretanto, o dextrometorfano tem muitos inconvenientes, incluindo uma meia-vida muito curta e um metabólito ativo e está sujeito a um polimorfismo genético CYP2D6 que resulta em farmacocinética e resposta na população variáveis, (Zhou SF.

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Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II. Clin Pharmacokinet. 48:761-804, 2009) desvantagens claras quando comparado com a d-metadona.

[00309] Em um estudo detalhado na seção de Exemplos, os inventores analisaram os efeitos de 25 mg, 50 mg e 75 mg de d-metadona administrados de forma oral uma vez ao dia durante dez dias a voluntários saudáveis sob constrição das pupilas. De forma geral, os valores médios de constrição das pupilas (MPC) durante o período de dosagem do Dia 1 ao Dia 10 eram menores em magnitude (menor constrição) para o grupo de placebo, intermediários para os grupos de 25 mg e 50 mg de d-metadona e maiores em magnitude (maior constrição) para o grupo de 75 mg de d-metadona. O grupo de 75 mg de d-metadona exibiu a maior média de constrição da pupila no primeiro ponto de tempo no período de dosagem: a média (SD) de MPC para o grupo de 25 mg era -1,32 (0,553) mm no Dia 9, para o grupo de 50 mg era -1,43 (0.175) mm no Dia 6 e para o grupo de 75 mg era -2,24 (0,619) mm no Dia 5. A ausência de efeitos colaterais opioides centrais cognitivos nas doses que causam constrição da pupila confirma indiretamente que os receptores opioides periféricos nos olhos podem ser ativados pela d-metadona administrada de forma oral, sem os efeitos colaterais centrais dos opioides; a d-metadona oral ou tópica poderia, portanto, ser útil quando a constrição da pupila for benéfica sem efeitos opioides sistêmicos de fármacos opioidérgicos, por exemplo, para glaucoma e após a dilatação da pupila com a finalidade de examinar os olhos. A miose induzida pela d-metadona de administração oral, descrita no estudo de MAD de fase 1 pelos inventores e descrita nos Exemplos, poderia potencialmente interferir também quando o fármaco for administrado de forma tópica através colírios, não da absorção sistêmica e efeitos centrais, mas também da atividade sobre os receptores opioides periféricos.

[00310] A doença do segmento anterior dos olhos incluindo a síndrome do olho seco está cada vez mais se tornando uma preocupação com a saúde generalizada, afetando tanto quanto 40-70% da população idosa,

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122/265 com prevalência crescente com o envelhecimento e em populações que vivem em áreas urbanas poluídas. Embora estudos experimentais tenham descoberto que o antagonista opioide naltrexona facilita a reepitelização da córnea através do bloqueio de opioides endógenos [Zagon IS et al., Naltrexone, an opioid antagonist, facilitates reepithelialization of the cornea in diabetic rat. Invest Ophthalmol Vis Sei. 2000 Jan;41(l):73-81], foi descoberto que a administração de morfina tópica fornece analgesia sem interferir na cicatrização da córnea [Peyman GA et al. Effects of morphine on corneal sensitivity and epithelial wound healing: implications for topical ophthalmic analgesia. Br J Ophthalmol. 1994 Feb; 78(2): 138-141], [00311] Foi descoberto pelos autores que a d-metadona, além de prevenir os comprometimentos celulares causados por uma presença excessiva de glutamato (bloqueador de canal aberto de NMDA não competitivo), aumenta os níveis de BDNF e testosterona no soro. A córnea tem uma densidade muito alta terminais nervosos, até 7000 por milímetro quadrado; fatores secretados pelos nervos, tal como BDNF, são cruciais para a regeneração epitelial [Bikbova G et al., Neuronal Changes in the Diabetic Cornea: Perspectives for Neuroprotection. Biomed Res Int. 2016; Article ID:5140823]. A perda de fibras nervosas na córnea é a maior complicação do diabetes e da síndrome do olho seco, com complicações graves variando de ulceração da córnea a comprometimentos na visão e cegueira. O aumento no BDNF induzido pela d-metadona pode prevenir e tratar a desenervação da córnea induzida por vários fatores, incluindo diabetes e síndrome do olho seco. O efeito da d-metadona sobre o aumento da regulação da testosterona, também descoberto pelos inventores, pode melhorar mais o curso da síndrome do olho seco [Sullivan DA et al., Androgen deficiency, Meibomian gland dysfunction and evaporative dry eye. Ann N Y Acad Sei. 2002 Jun;966:211-22] e exercer efeitos tróficos sobre a córnea em sinergia com o BDNF. Além disso, a atividade fraca da d-metadona sobre receptores opioides periféricos, além de reduzir a IOP, pode fornecer alívio dos sintomas tais como prurido

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123/265 neurogênico, desconforto e inflamação local e hipersensibilidade, todos os sintomas conhecidos como sendo um fardo significativo para pacientes com síndrome do olho seco. A inibição da recaptação de NE e serotonina da d-metadona também poderia melhorar sintomas locais da síndrome do olho seco e seus efeitos sobre o humor poderíam melhorar a percepção de desconforto.

[00312] Em resumo, devido aos vários efeitos descritos acima, incluindo aqueles sobre NMDAR, BDNF, testosterona, receptores opioides periféricos, IOP, a d-metadona poderia ser potencialmente terapêutica em muitas doenças oftalmológicas e poderia ser administrada de forma tópica, inclusive na forma de colírios ou unguentos e através de iontoforese para aumentar a penetração vitreal ou através de injeção intraocular, inclusive como uma forma de depósito intravitreal ou poderia ser administrada de forma sistêmica para todas as doenças oftalmológicas e indicações descritas acima.

[00313] Os presentes inventores iniciaram a formulação de uma solução oftalmológica de d-metadona e estão planejando estudos com colírios para determinar os efeitos da d-metadona administrada de forma tópica para o alívio dos sintomas e das manifestações das doenças oftalmológicas.

[00314] Doenças dermatológicas e sintomas [00315] Através de um grande número de modos de ação, a d-metadona tem o potencial de aliviar inflamação e coceira na pele em muitas doenças e condições dermatológicas, tais como psoríase [Brunoni AR et al., Decreased brain-derived neurotrophic fator plasma levels in psoriasis patients. Braz J Med Biol Res. 2015 Aug;48(8):711-4], vitiligo [Kuala M et al., Reduced serum brain-derived neurotrophic fator in patients with first onset vitiligo. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014 Dec 12; 10:2361-7] e poderia, portanto, também exercer efeitos antienvelhecimento e de regeneração da pele quando administrada de forma sistêmica ou até mesmo tópica sobre a pele na forma de cremes, loções, géis e unguentos. Além de sua ação reguladora sobre o BDNF, a d-metadona poderia aliviar

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124/265 a inflamação observada em muitas doenças dermatológicas através dos receptores opioides presentes sobre os queratinócitos [Slominski AT. On the Role of the Endogenous Opioid System in Regulating Epidermal Homeostasis. Journal of Investigative Dermatology. 2015; 135,333-334] e através do bloqueio de NMDAR periférico [Fuziwara S et al., NMDA-type glutamate receptor is associated with cutaneous barrier homeostasis. J Invest Dermatol. 2003 Jun; 120(6): 1023-9]. Através dos mecanismos descritos acima, o envelhecimento da pele e anexos cutâneos, incluindo cabelos, o envelhecimento da pele acelerado causado por tratamento de câncer, incluindo terapia de radiação externa, também poderíam ser tratados com d-metadona sistêmica ou tópica.

[00316] A coceira é um sintoma comum das doenças de pele e em algumas circunstâncias também pode contribuir para sustentar o próprio processo da doença. A d-metadona, através de sua ação de bloqueio de NMDA central e periférico [Haddadi NS et al., Peripheral NMDA Receptor/NO System Blockage Inhibits Itch Responses Induced by Chloroquine in Mice. Acta Derm Venereol. 2017 May 8;97(5):571-577] e através da ligação com o receptor opioide periférico quando administrada de forma tópica (Iwaszkiewicz KS et al., Targeting peripheral opioid receptors to promote analgesic and anti-inflammatory actions. Front Pharmacol 2013; 4: 132-137), podería fornecer alívio de inflamação, coceira da pele e patologia da pele relacionada. Eczema e manifestações cutâneas de transtornos autoimunes também poderíam assim ser melhorados pela d-metadona administrada de forma tópica ou sistêmica.

[00317] Discinesias [00318] As discinesias são movimentos musculares involuntários que ocorrem espontaneamente na doença de Huntington (DH) e pós tratamentos a longo prazo para doença de Parkinson (discinesia induzida por levodopa; LID) ou para esquizofrenia (discinesia tardia, TD). A discinesia tardia é uma síndrome de movimentos involuntários anormais, que ocorre como uma complicação de terapia neuroléptica a longo prazo.

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Embora a patofisiologia das discinesias ainda não seja completamente elucidada, podem ser implicadas alterações nos neurônios encefalinérgicos estriados causadas pela atividade glutamatérgica excessiva.

[00319] De acordo com um estudo recente (Konitsiotis S et al., Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonism on neuroleptic-induced orofacial discinesias. Psychopharmacology (Berl). 2006 Apr; 185(3):36977), os bloqueadores de receptores de NMDA, especialmente aqueles que exibem seletividade pelos receptores de NMDA que contêm a subunidade NR2B, podem ser particularmente eficientes para o tratamento de discinesias tardias.

[00320] Em um estudo, Andreassen, O.A. et al., [Inhibition by memantine of the development of persistent oral dyskinesias induced by long-term haloperidol treatment of rats. British Journal of Phamacology. 1996;119,751-757] descobriram que os movimentos de mastigação no vazio (MMV) análogos da discinesia tardia de longa duração - induzidos por haloperidol são impedidos pela memantina. Esta descoberta apoia a teoria de que a estimulação com receptor de NMDA em excesso pode ser um mecanismo fundamental para o desenvolvimento de MMV persistente em ratos e, portanto, também TD em indivíduos humanos.

[00321] Em outro estudo [Andreassen, O.A. et al., Memantine attenuates the increase in striatal preproenkephalin mRNA expression and development of haloperidol-induced persistent oral dyscinesias in rats. Brain Res. 2003; 24;994(2): 188-92], a memantina inibiu o desenvolvimento de movimentos de mastigação no vazio (MMV) persistentes induzidos por haloperidol que foram induzidos por 20 semanas de administração de haloperidol.

[00322] Naidu, P.S.I. et al., [Excitatory mechanisms in neurolepticinduced vacuous chewing movements (VCMs): possible involvement of calcium and nitric oxide. Behav. Pharmacol. 2001 Jun; 12(3):209-16], implicaram o envolvimento do receptor de NMDA nos VCMs induzidos por haloperidol e também sugeriram a possibilidade de direcionamento

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126/265 das vias de cálcio e óxido nítrico, que também são reguladas por antagonistas de NMDA.

[00323] A d-metadona, como mostrado pelos inventores, pode bloquear receptores de NMDA hiperativos e potencialmente impedir o influxo de cálcio em excesso para os neurônios, a toxicidade mitocondrial e a produção de, reduzindo a vulnerabilidade dos neurônios à excitotoxicidade mediada pelo glutamato e induzindo a produção de BDNF. Ê sabido que os fatores de crescimento neurotróficos promovem a sobrevivência de neurônios e favorecem a regeneração no sistema nervoso central. Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA regulando assim as vias do glutamato e a inibição da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento de discinesias e distonias de etiologia diferente, incluindo discinesias associadas à doença de Huntington, ao tratamento de PD e à esquizofrenia.

[00324] Tremor essencial [00325] O tremor essencial (TE) é um dos transtornos de movimento mais comuns entre os adultos e pode ser incapacitante. Embora o curso da doença seja benigno, sua melhora através da ingestão de álcool pode causar complicações relacionadas ao uso abusivo do etanol em alguns pacientes. O tratamento com fármaco do TE continua insatisfatório. São necessárias terapias adicionais para pacientes com resposta inadequada ou efeitos colaterais intoleráveis causados pelos tratamentos aprovados atualmente.

[00326] Foi mostrado que a memantina exerce efeitos neuroprotetores sobre os neurônios cerebelares e olivares inferiores e possui efeitos antitremor em um modelo com animal (Iseri PK et al., The effect of memantine in harmaline-induced tremor and neurodegeneration. Neuropharmacology. 2011 Sep;61(4):715-23).

[00327] Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA regulando assim as vias do glutamato e a inibição

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127/265 da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento de tremor essencial e outros tremores e transtornos de movimento.

[00328] Comprometimentos na audição [00329] Os comprometimentos neurais sensoriais na audição estão associados aos comprometimentos nos neurônios ganglionares eRLSrais (SGNs). Os SGNs são neurônios bipolares que transmitem informação de audição do ouvido para o cérebro. Os SGNs são indispensáveis para a preservação da audição normal e sua sobrevivência depende principalmente de interações genéticas e ambientais. Doenças induzidas por ruídos, tóxicas, infecciosas, inflamatórias e neurodegenenerativas que envolvem os SGNs são as causas possíveis de comprometimentos neurais sensoriais na audição. Além da exposição ao ruído, outros fatores, genéticos e ambientais, tais como medicação ototóxica, outras medicações, uso excessivo de celulares/smartphones e fatores genéticos, podem potencialmente levar à perda dos SGNs e, portanto, resultar em comprometimentos neurais sensoriais na audição.

[00330] Acredita-se que um mecanismo possível de comprometimento envolva excitotoxicidade causada pelo glutamato. Os antagonistas de NMDAR podem ser úteis para o tratamento pós-exposição e para a prevenção de comprometimentos adicionais [Imam, L. et al., Noiseinduced hearing loss: a modem epidemic? Br J Hosp Med (Lond). 2017 May 2;78(5):286-290]. Ê amplamente aceito que o glutamato é um neurotransmissor excitatório importante nos cérebros de mamíferos, mas uma quantidade excessiva de glutamato pode causar “excitotoxicidade” e levar à morte neuronal em algumas lesões e doenças, tais como isquemia cerebral, traumatismo cranioencefálico, HIV e transtornos neurodegenerativos. A exposição ao glutamato em excesso em ratos resulta na perda de audição em altas frequências. E há uma redução drástica e seletiva de neurônios na parte basal relacionada às altas frequências do gânglio eRLSral, mas nenhuma perda das células de pelo

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128/265 foi descoberta. Exposição traumática ao som, antibióticos aminoglicosídicos, isquemia da cóclea ou doenças causadas por traumatismo/infecção, autoimunes, levam todos à liberação excessiva de glutamato das células de pelo internas para dentro da fenda sináptica. A excitotoxicidade causada pelo glutamato causa morte das células neuronais primariamente através da ativação excessiva de receptores de glutamato que induz o influxo massivo de Ca²⁺ para os neurônios. As mitocôndrias carregadas com Ca²⁺ geram espécies reativas de oxigênio (ROS), que compreendem superóxido e óxido nítrico [Bai, X.I. et al., Protective Effect of Edaravone on Glutamate-Induced Neurotoxicity in RLSral Ganglion Neurons. Neural Plast 2016; 2016:4034218].

[00331] Um novo fármaco similar à d-metadona mostrado pelos inventores como possuindo afinidades pelo NMDAR na faixa micromolar similarmente à memantina e potencialmente como aumentando os níveis de BDNF no soro, provavelmente prevenirá o agravamento de muitas condições neurológicas quando a excitotoxicidade causada pelo glutamato desempenhar uma função, incluindo prevenção, tratamento ou atenuação da perda neural sensorial da audição. Ainda, a d-metadona também pode ser útil no zumbido, que foi descoberto como estando associado a baixos níveis de BDNF [Coskunoglu, A. et al., Evidence of associations between brain-derived neurotrophic fator (BDNF) serum levels and gene polymorphisms with tinnitus. Noise Health. 2017 MayJun; 19(88):140-148].

[00332] Sentido comprometido de olfato e paladar [00333] O sentido do olfato (e consequentemente o sentido do paladar) pode ser prejudicado por causas genéticas, degenerativas, tóxicas, infecciosas, neoplásicas, inflamatórias e traumáticas. A neurogênese em adultos resulta da proliferação e da diferenciação de células tronco neurais. O epitélio olfativo tem a capacidade de regenerar continuamente os neurônios receptores olfativos durante a vida toda. Frontera, J.L. et al., [Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression in normal and regenerating olfactory epithelium of Xenopus laevis. Ann Anat. 2015

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Mar; 198:41-8], confirmaram a expressão e a presença de BDNF no epitélio e no bulbo olfativos: em condições fisiológicas normais as células da glia e as células tronco expressam BDNF no epitélio olfativo bem como nas células granulares no bulbo olfativo. Além disso, no mesmo artigo, durante a regeneração massiva, Frontera et al., também demonstraram um aumento drástico nas células basais expressando BDNF bem como um aumento no BDNF no bulbo e no nervo olfativos. Juntos, estes resultados sugerem uma função importante do BDNF na manutenção e na regeneração do sistema olfativo.

[00334] Os resultados do estudo de McDole, B. et al., [BDNF overexpression increases olfactory bulb granule cell dendritic RLSne density in vivo. Neuroscience. 2015 Sep 24;304:146-60] indicam que os níveis aumentados de BDNF endógeno podem promover a maturação e/ou a manutenção das eRLSnhas dendríticas sobre as células granulares do bulbo olfativo. O Comprometimento Cognitivo Leve Amnéstico (AMCI) frequentemente evolui para doença de Alzheimer. No estudo de Turana, Y. et al. [Combination of Olfactory Test, Pupillary Response Test, BDNF Plasma Level and APOE Genotype. Int J Alzheimers Dis. 2014;2014:912586], o nível baixo de BDNF no plasma foi relacionado de forma significativa com déficits olfativos e AMCI (P < 0,05). O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está ligado a doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer e doença de Parkinson) que são frequentemente caracterizadas por comprometimento no olfato.

[00335] Um polimorfismo de um único nucleotídeo específico do gene BDNF, o Val66Met, cujo tráfego intracelular e secreção dependente da atividade da proteína BDNF foram descobertos por Tonacci, A. et al., está associado ao comprometimento no olfato ressaltando o efeito neuroprotetor do BDNF sobre as funções olfativas [Tonacci et al., Brainderived neurotrophic factor (Val66Met) polymorphism and olfactory ability in young adults. J Biomed Sei. 2013 Aug 7;20:57], [00336] Um estudo recente (Uranagase A et al., BDNF expression in

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130/265 olfactory bulb and epithelium during regeneration of olfactory epithelium. Neurosci Lett. 2012 May 10;516( 1):45-9) sugere que o BDNF no epitélio olfativo contribui para o estágio inicial de regeneração e que o BDNF no bulbo olfativo tem sua função no estágio tardio de regeneração dos neurônios receptores olfativos. O estudo de 2017 de Ortiz-Lopez, L. et dl. [Human neural stem/progenitor cells derived from the olfactory epithelium express the TrkB receptor and migrate in response to BDNF. Neuroscience. 2017 Jul 4;355:84-100], mostra que células tronco/progenitoras neurais humanas derivadas do epitélio olfativo expressam o receptor de TrkB e migram em resposta ao BDNF.

[00337] A disfunção no olfato influencia significativamente o bem-estar físico, a qualidade de vida, a condição nutricional bem como a segurança diária e está associada uma mortalidade aumentada (Attems J et dl., Olfaction and Aging: A Mini-Review. Gerontology. 2015;61(6):485-90). Um fármaco similar à d-metadona que pode aumentar os níveis de BDNF poderia ser capaz de retardar o progresso, prevenir e reverter o sentido comprometido do olfato, incluindo hiposmia e disosmia, causado por etiologias diferentes, doenças e seu tratamento, incluindo tratamento para câncer.

[00338] A disfunção do paladar também pode influenciar significativamente o bem-estar físico, a qualidade de vida, a condição nutricional bem como a segurança diária. Os neurônios gustativos são dependentes do BDNF para a sobrevivência; 50% destes neurônios morrem em camundongos Bdnf(-/-) (Patel AV et al., Lingual and palatal gustatory afferents each depend on both BDNF and NT-4, but the dependence is greater for lingual than palatal afferents (J Comp Neurol. 2010 Aug 15;518(16):3290-301). Um fármaco similar à d-metadona que pode aumentar os níveis de BDNF poderia ser capaz de retardar a progressão, prevenir e retardar o sentido comprometido do paladar incluindo hipogeusia e disgeusia causadas por etiologias diferentes, doenças e seus tratamentos, incluindo tratamento para câncer.

[00339] Enxaqueca, cluster cefaleia e outras cefaleias

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131/265 [00340] Há indicações de que o sistema de receptor de NMDA e o NET podem estar implicados na patogênese de enxaqueca, cefaleia em salvas e outras cefaleias [Nicolodi, M. et al., Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications. Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15(5-6): 181-9; Nicolodi, M. et al., Modulation of excitatory amino acids pathway: a possible therapeutic approach to chronic daily headache associated with analgesic drugs abuse. Int J Clin Pharmacol Res. 1997; 17(2-3):97-100; Roffey, P. et al., NMDA receptor blockade prevents nitroglycerin-induced headaches. Headache. 2001 Jul-Aug;41(7):733; Farinelli, I. et al., Future drugs for migraine. Intern Emerg Med. 2009 Oct;4(5):367-73]. A memantina, um antagonista de NMDA, tem sido utilizada de forma bem-sucedida para o tratamento e a prevenção de cefaleias [Lindelof, K.I. etal., Memantine for prophylaxis of chronic tensiontype headache—a double-blind, randomized, crossover clinical trial. Cephalalgia. 2009 Mar;29(3):314-21; Huang, L. etal., Memantine for the prevention of primary headache disorders. Ann Pharmacother. 2014 Nov; 48(11): 1507-11; Noruzzadeh R et al., Memantine for Prophylactic Treatment of Migrain Without Aura: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Headache. 2016 Jan; 56(1):95-103).

[00341] Pacientes com cefaleias refratárias e recorrentes incluindo enxaqueca, síndrome de cefaleia atípicas, cefaleias diárias, cefaleias em salvas, têm sido tratados de forma bem-sucedida com 1-metadona [Sprenger, T. et al., Successful prophylactic treatment of chronic cluster headache with low-dose levomethadone. J Neurol. 2008 Nov;255(l 1): 1832-3] e metadona racêmica (Ribeiro, S. et al., Opioids for treating nonmalignant chronic pain: the role of methadone. Rev Bras Anestesiol. 2002 Sep; 52(5):644-51].

[00342] Em um estudo recente [Glue, P. et al., Switching OpioidDependent Patients From Methadone to Morphine: Safety, Tolerability and Methadone Pharmacokinetics. Clin Pharmacol. 2016 Aug; 56(8):960-5] de pacientes que sofreram troca de metadona para morfina, os efeitos colaterais mais frequentes eram cefaleia, náusea e dor no pescoço,

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132/265 sugerindo a falta repentina de uma ação protetora da metadona contra estes sintomas, que são típicos da enxaqueca. Uma meta-análise recente sugere que os polimorfismos de BDNF rs6265 e rs2049046 estão associados à enxaqueca comum [Cai, X. et al., The association between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism and migraine: a meta-analysis. J Headache Pain. 2017 18(1):13]. Foi descoberto que pacientes com enxaqueca crônica têm níveis mais baixos de BDNF [Martins, L.B. et al., Migraine is associated with altered levels of neurotrophins. Neurosci Lett. 2015 Feb 5;587:6-10]. A testosterona baixa foi implicada na enxaqueca e na cefaleia em salvas (Glaser R, et al., Testosterone pellet implants and migraine headaches: a pilot study. Maturitas. 2012 Apr;71(4):385-8. Stillman MJ .Testosterone replacement therapy for treatment refractory cluster headache.Headache. 2006 Jun;46(6):925-33).

[00343] Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de BDNF e aumenta a regulação dos níveis de testosterona enquanto é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento e a prevenção de enxaqueca e outras cefaleias.

[00344] Sintomas neurológicos causados pela sindrome de abstinência alcoólica aguda [00345] A acumulação dos neurotransmissores excitatórios pode mediar parcialmente a variedade de sintomas neurológicos que são observados na sindrome de abstinência alcoólica, tais como delírio tremens, cefaleia, sudorese, delírio, tremores, convulsões e alucinações. A testosterona e o BDNF são significativamente reduzidos durante a sindrome de abstinência alcoólica aguda (p < 0,001) (A. Heberlein et al. Association of testosterone and BDNF serum levels with craving during alcohol withdrawal. Alcohol 54 (2016) 67e72). As descobertas acima sugerem uma função para a d-metadona que tem atividades antagonistas de NMDA e foi descoberto agora pelos inventores como aumentando os

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133/265 níveis de testosterona e BDNF, no tratamento de sintomas neurológicos agudos e sinais de síndrome de abstinência alcoólica, tais como cefaleia, delírio, tremores, convulsões e alucinações. A pressão sanguínea alta como uma consequência da síndrome de abstinência de ETOH e possivelmente mediada pela excitotoxicidade também podería ser tratada pela d-metadona como mostrado nos Exemplos e na seção de pressão sanguínea abaixo.

[00346] Fibromialgia [00347] Há indicações de que o sistema de receptores de NMDA e o NET e níveis anormais de BDNF podem estar implicados na patogênese da fibromialgia. A memantina tem sido utilizada de forma bem-sucedida para fibromialgia [Olivan-Blázquez, B. et al., Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: A double-blind, randomised, controlled trial with 6-month follow-up. Pain. 2014 Dec;155(12):2517-25]. A metadona foi supostamente utilizada para fibromialgia com sucesso [Ribeiro, S. et al., Opioids for treating nonmalignant chronic pain: the role of methadone. Rev Bras Anestesiol. 2002 Sep; 52(5):644-51].

[00348] Com base na obra dos inventores, as dores no corpo de longa duração observadas em um subconjunto de pacientes tratados com metadona para dependência de opioides e ou dor quando é reduzida a quantidade de metadona, podem não ser um sintoma da eliminação prolongada, como assumido antes, mas poderíam representar a descoberta de fibromialgia latente. Além disso, baixos níveis de testosterona são implicados no desenvolvimento de fibromialgia (White HD et al., Treatment of pain in fibromyalgia patients with testosterone gel: Pharmacokinetics and clinical response. Int Immunopharmacol. 2015 Aug;27(2):249-56.

[00349] Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de níveis de BDNF e de testosterona e potencialmente modula receptores de glutamato extraneurais, embora desprovido de atividade opioide e efeitos psicotomiméticos e é seguro e bem tolerado,

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134/265 pode oferecer vantagens únicas para o tratamento e a prevenção de fibromialgia.

[00350] Doenças do Sistema Nervoso Periférico (PNS) e Disautonomia [00351] O BDNF é a única neurotrofina com regulação aumentada nos neurônios sensoriais após comprometimento dos nervos periféricos; foi descoberto que o BDNF induz a resposta corporal celular em neurônios sensoriais comprometidos e aumenta sua capacidade de estender os neuritos (Geremia NM et al.,Endogenous BDNF regulates induction of intrinsic neuronal growth programs in injured sensory neurons. Exp Neurol. 2010 May; 223(1): 128-42.). Foi descoberto que níveis mais altos de BDNF estão relacionados a escores menores no Neuropathy RankSum Score (NRSS) [Andreassen, C.S.I. et al., Expression of neurotrophic factors in diabetic muscle—relation to neuropathy and muscle strength. Brain. 2009 Oct;132(Pt 10):2724-33]. Os pesquisadores descobriram que o BDNF estimula a regeneração de nervos periféricos mais rapidamente (Võgelin E et al., Effects of local continuous release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on peripheral nerve regeneration in a rat model. Exp Neurol. 2006 Jun; 199(2): 348-53).

[00352] Um novo fármaco similar à d-metadona, que combina atividade antagonista de NMDA e inibição da recaptação de NE e potencialmente aumenta os níveis de BDNF, mas é desprovido de atividade opioide e é seguro e bem tolerado, pode oferecer vantagens únicas para o tratamento de neuropatias periféricas de etiologia diferente e diabetes mellitus, incluindo seus sintomas e manifestações neurológicos no CNS e no PNS. As neuropatias periféricas podem ser causadas por transtornos metabólicos incluindo diabetes e a síndrome metabólica, doenças inflamatórias e autoimunes, infecções, doença vascular, traumatismo e neurotoxinas, incluindo fármacos, terapia de radiação e doenças genéticas, incluindo neuropatias sensoriais e autonômicas hereditárias. As neuropatias periféricas, além dos déficits sensoriais e motores, também podem causar disautonomia. Além da disautonomia causada pela disfunção do PNS, a disautonomia também pode ser causada pela

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135/265 disfunção do CNS (incluindo doença de Parkinson e atrofia multissistêmica) ou pela disfunção tanto do CNS quanto do CNS como na disautonomia familiar (Axelrod FB.Familial disautonomia. Muscle & Nerve 2004; 29 (3):352-363).

[00353] Transtornos endócrinos e metabólicos e transtornos do eixo hipotálamo-pituitária [00354] Como detalhado nos Exemplos, os inventores descobriram que a d-metadona aumenta a regulação dos níveis de testosterona no soro. Ê importante notar que dois dos três pacientes tratados tinham níveis baixos de testosterona na linha de base (definida como testosterona no soro < 7,6 nMol/L) e todos os três pacientes de acordo com as normas de procedimento dos especialistas podia ser candidatos à suplementação de testosterona na presença de sintomas e sinais específicos (Isidori AM, Balercia G, Calogero AE, Corona G, Ferlin A, Francavilla S, Santi D, Maggi M.Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. J Endocrinol Invest. 2015 Jan;38(l): 103-12).

[00355] Este nível baixo de testosterona na linha de base é particularmente importante porque sugere que os indivíduos testados tinham uma anormalidade no eixo hipotálamo-pituitária-gônadas (eixo HPG) resultando nos níveis baixos de testosterona.

[00356] Como indicado em várias seções deste pedido de patente, a dmetadona é um antagonista de NMDAR de canal aberto de baixa afinidade não competitivo com o potencial de atingir o CNS em concentrações mais altas que as esperadas e assim atingir os neurônios hipotalâmicos e exercer suas ações seletivamente sobre NMDARs patologicamente abertos sobre tais neurônios. Embora a descoberta de que a d-metadona aumenta a regulação dos níveis de testosterona no soro em humanos seja baseada em um número de indivíduos, nos 3/3 indivíduos testados, os resultados também se correlacionam aos níveis de BDNF nos mesmos pacientes, atingindo significância estatística para a correlação. Estes resultados seriam inesperados pelos peritos na

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136/265 técnica especialmente à luz do efeito de redução da testosterona conhecido dos opioides (Vuong C et al., The effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine systems. Endocr Rev. 2010 Feb;31( 1):98-132). Embora inesperados, estes resultados são indiretamente suportados pelo trabalho experimental in vitro (Mahachoklertwattana P et dl., N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors mediate the release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) by NMDA in a hypothalamic GnRH neuronal cell line (GT 1-1). Endocrinology. 1994 Mar; 134(3): 1023-30); e in vivo (Estienne MJ1, Barb CR.Modulation of growth hormone, luteinizing hormone and testosterone secretion by excitatory amino acids in boars. Reprod Biol. 2002 Mar;2(l): 13-24), mostrando que a cetamina, um antagonista de NMDA que age no mesmo local do NMDAR aberto que a d-metadona, tem o potencial de aumentar os níveis de testosterona em javalis.

[00357] Embora os presentes inventores tenham mostrado que a testosterona e o BDNF são potencialmente regulados para mais pela dmetadona e postulem que esta regulação para mais é mediada pelo antagonismo de NMDAR nos neurônios hipotalâmicos disfuncionais, eles postulam também que este mesmo mecanismo poderia envolver todos os eixos principais do hipotálamo e da pituitária que são similarmente regulados, incluindo o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo ΗΡΑ) o eixo hipotálamo-pituitária-tireoide (HPT) e o eixo hipotálamo-pituitáriagônadas (HPG) e a secreção de ocitocina e vasopressina pela pituitária posterior, que todos poderíam, portanto, ser potencialmente regulados por um fármaco similar à d-metadona. Este mecanismo de ação sobre os neurônios hipotalâmicos tem implicações profundas sobre a regulação de muitas funções do corpo que podem ser afetadas por neurônios hipotalâmicos com funcionamento anormal secundários à excitotoxicidade mediada por NMDAR. Portanto, as atividades da dmetadona sobre NMDAR patologicamente aberto dos neurônios hipotalâmicos poderíam não somente afetar a testosterona / o BDNF, como mostrado nos indivíduos do estudo apresentado neste pedido de

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137/265 patente, mas também teriam o potencial de regular as funções do corpo controladas por todos os outros fatores secretados por neurônios hipotalâmicos (incluindo hormônio de liberação de corticotrofina, dopamina, hormônio de liberação do hormônio de crescimento, somatostatina, hormônio de liberação da gonadotrofina e hormônio de liberação da tirotrofina, ocitocina e vasopressina) e por consequência os fatores liberados pela glândula pituitária (incluindo hormônio adrenocorticotrófico, hormônio estimulador da tireoide, hormônio de crescimento hormônio estimulador de folículos, hormônio luteinizante, prolactina) e as glândulas, os hormônios e as funções ativados e regulados por estes fatores (adrenais, tireoide, gônadas, função sexual, massa óssea e muscular, pressão sanguínea, glicemia, função cardíaca e renal, produção de células vermelhas do sangue, sistema imunológico et cetera).

[00358] Finalmente, embora o direcionamento para a causa da excitotoxicidade no CNS e no hipotálamo pudesse ser uma estratégia terapêutica lógica, em muitos casos, esta estratégia se tornaria impraticável ou impossível e a regulação de NMDAR com função anormal por um fármaco similar à d-metadona se poderia então se tornar um alvo terapêutico potencial não somente para doenças do SN, mas também para disfunção e doenças endócrino-metabólicas, incluindo as listadas neste pedido de patente.

[00359] Para resumir, a desregulação dos neurônios hipotalâmicos causada por NMDAR hiperativo poderia ser restaurada por um fármaco similar à d-metadona com o potencial de bloquear os NMDARs somente onde estivessem patologicamente hiperestimulados, por exemplo, por quantidades excessivas de um neurotransmissor, tal como o glutamato. [00360] A d-metadona, portanto, tem o potencial de se tornar um alvo terapêutico em muitas doenças e condições nas quais a hiperatividade de NMDAR sobre os neurônios hipotalâmicos é um fator de contribuição.

[00361] Os transtornos alimentares também poderíam ser tratados de forma bem-sucedida por um fármaco similar à d-metadona que pode

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138/265 potencialmente regular os NMDARs nos neurônios hipotalâmicos (Stanley BG et al., Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiological mediators of eating and weight control. Am J Physiol. 1996 Feb;270(2 Pt 2):R443-9).

[00362] Além dos efeitos metabólicos e dos efeitos sobre o desejo e a função sexual bem conhecidos, a testosterona parece induzir a neuroproteção do estresse oxidativo (Chisu V, Manca P, Lepore G, Gadau S, Zedda M, Farina V.Testosterone induces neuroprotection from oxidative stress. Effects on catalase activity and 3-nitro-L-tyrosine incorporation into alpha-tubulin in a mouse neuroblastoma cell line. Arch Ital Biol. 2006 May; 144(2):63-73). Os resultados deste estudo sugerem uma função potencial da testosterona na prevenção ou na reversão de danos oxidativos causados pelo envelhecimento normal e pelo envelhecimento acelerado causado por doenças e seus tratamentos.

[00363] Resultados experimentais demonstram que pelo menos alguns dos efeitos da testosterona sobre a plasticidade neuronal e a reposição neuronal são mediados pelo BDNF (Rasika S, Alvarez-Buylla A, Nottebohm F. BDNF Mediates the Effects of Testosterone on the Survival of New Neurons in an Adult Brain. Proc Natl Acad Sei USA. 1994 Aug 16;91( 17):7854-8). Este mecanismo sugerido se correlaciona com ο aumento do BDNF e da testosterona observada nos indivíduos humanos tratados pelos presentes inventores com 25 mg de d-metadona por dia; o aumento da regulação combinado da testosterona e do BDNF oferece suporte adicional para a efetividade da d-metadona para todas as doenças neurológicas e outras condições reivindicadas neste pedido de patente, em adição à prevenção da deterioração neurológica causada pelo envelhecimento normal e acelerado, doenças oftalmológicas e obesidade e as indicações de síndrome metabólica, incluindo pressão sanguínea elevada, açúcar alto no sangue, gordura corporal excessiva, incluindo gordura no fígado e níveis anormais de colesterol ou triglicerídeos. Uma associação positiva significativa foi descoberta por Wickramatilake CM et al., entre testosterona e HDL-Colesterol (r = 0,623, P = 0,001), enquanto

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139/265 que uma associação negativa foi descoberta com o LDL-Colesterol (r = 0,579, P = 0,001). Esta associação observada entre a testosterona e o HDL-Colesterol sugere um efeito protetor do hormônio para doença cardiovascular (Wickramatilake CM et al., Association of serum testosterone with lipid abnormalities in patients with angiographically proven coronary artery disease. Indian J Endocrinol Metab. 2013 NovDec; 17(6): 1061-1065). A testosterona baixa parece ter efeitos adversos sobre o perfil lipídico e representa assim um fator de risco para hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, LDL-C alto e HDL-C baixo, suportando a importância de manter níveis apropriados de testosterona nos homens. (Zhang N et al., The relationship between endogenous testosterone and lipid profile in middle-aged and elderly Chinese men. European Journal of Endocrinology. (2014) 170, 487-494.) Finalmente, a terapia de reposição de testosterona em homens com hipogonadismo e idosos pode ter um efeito benéfico sobre o metabolismo lipídico através da redução do colesterol total e da fração aterogênica do LDL-colesterol sem alterações significativas nos níveis de HDL-colesterol ou suas subfrações HDL2-C e HDL3-C. (Zgliczynski S et al., Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis. 1996 Mar; 121(1):35-43).

[00364] Os efeitos acima sobre o metabolismo lipídico podem também melhorar a doença alcoólica do fígado e a doença hepática gordurosa não alcoólica doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e a esteatohepatite alcoólica e não alcoólica (NASH). A NAFLD e a NASH estão associadas à síndrome metabólica (den Boer M et al., Hepatic steatosis: a mediator of the metabolic syndrome. Lessons from animal models. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004 Apr;24(4):644-9. Epub 2004) e a um perfil lipídico alterado similar ao observado nas condições de testosterona baixa. Na análise estatística os níveis crescentes de esteatose foram significativamente associados aos valores crescentes de colesterol total (valor de P-0,001), LDL (valor de P-0,000) e VLDL (valor de P-0,003) e decrescentes de HDL (valor de P-0,000) (Mahaling DU et al., Comparison

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140/265 of lipid profile in different grades of non-alcoholic fatty liver disease diagnosed on ultrasound. Asian Pae J Trop Biomed. 2013 Nov; 3(11): 907-912).

[00365] Em resumo, um fármaco similar à d-metadona que é seguro e bem tolerado, é desprovido de atividade opioide e efeitos psicotomiméticos nas doses que são esperadas que sejam mantidas as atividades de modulação sobre o receptor de NMDA, o sistema NET e o sistema SERT e potencialmente aumenta a regulação de BDNF e testosterona poderia ser útil para o tratamento de uma ou mais das anormalidades associadas à síndrome metabólica, tais como pressão sanguínea alta, altos níveis de glicose no soro, anormalidades no perfil lipídico, gordura corporal aumentada e gordura no fígado aumentada, tais como doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteatohepatite não alcoólica (NASH). Estas atividades da d-metadona também podem prevenir o início e a progressão de doença cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, doença cerebrovascular e doença vascular periférica. Notavelmente, a deterioração cognitiva e a doença de Alzheimer foram associadas a um declínio nos hormônios reprodutivos, incluindo testosterona (Gregory CW e Bowen RL. Novel therapeutic strategies for Alzheimer’s disease based on the forgotten reproductive hormones. Cell Mol Life Sei. 2005 Feb;62(3):313-9).

[00366] Embora o risco benefício da testosterona suplementar nos homens idosos seja controverso, há uma associação evidente de menores níveis de testosterona e declínio da função cognitiva (Yeap BB. Hormonal changes and their impact on cognition and mental health of ageing men. Maturitas. 2014 Oct;79(2):227-35).

[00367] Além das doenças neurológicas e do declínio cognitivo relacionado à idade, o aumento da regulação de testosterona/BDNF causado pela d-metadona também pode melhorar outras complicações médicas do envelhecimento tal como a sarcopenia. A sarcopenia é definida clinicamente como uma perda da massa muscular acoplada à deterioração funcional (velocidade ou distância de caminhada ou força de

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141/265 preensão). Uma vez que a sarcopenia é um prognosticador importante da debilidade, da fratura de quadril, da incapacidade e da mortalidade em pessoas idosas, o desenvolvimento de fármacos para preveni-la e trata-la é aguardado ansiosamente (Morley JE. Pharmacologic Options for the Treatment of Sarcopenia. Calcif Tissue Int. 2016 Apr;98(4):319-3). Através da prevenção da perda de massa muscular e da redução da gordura corporal, é provável que a d-metadona previna a perda progressiva de força e da resistência observadas com o envelhecimento. [00368] A osteoporose e a síndrome metabólica também podem ser tratadas por um fármaco similar à d-metadona que aumenta a regulação da testosterona e do BDNF.

[00369] Foi mostrado que a testosterona, além dos efeitos conhecidos sobre o desejo e a função sexual e os níveis de energia de forma geral, reverte as características principais da síndrome metabólica. Com um quarto da população norte americana adulta afetado, a síndrome metabólica e o diabetes mellitus do tipo 2 foram referidos como as ameaças à saúde pública mais significativas do século 21. O risco benefício da suplementação de testosterona exógena não é claramente estabelecido (Kovac JR, Pastuszak AW, Lamb DJ, Lipshultz LI. Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients with metabolic syndrome. Postgrad Med. 2014 Nov; 126(7): 149-56). Umametaanálise recente sustenta a visão de um efeito positivo da testosterona sobre a composição do corpo e sobre o metabolismo da glicose e dos lipídeos. Em adição, foi observado um efeito significativo sobre a composição do corpo, sugerindo uma função para a suplementação de testosterona no tratamento e na prevenção da obesidade (Corona G, Giagulli VA, Maseroli E, Vignozzi L, Aversa A, Zitzmann M, Saad F, Mannucci E, Maggi M.Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest. 2016 Sep;39(9):967-81).

[00370] Epilepsia e testosterona [00371] A testosterona pode ter atividade anticonvulsiva e foi mostrado

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142/265 que o 3alfa-androstanodiol derivado da testosterona é um neuroesteroide protetor endógeno no cérebro (Reddy DS. Anticonvulsant activity of the testosterone-derived neurosteroid 3alpha-androstanediol. Neuroreport. 2004 Mar 1; 15(3):515-8). A testosterona pode reduzir as convulsões em homens com epilepsia. Herzog AG. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy. Part II: Epilepsy and reproductive steroids. Herzog AG1. Psychosomatics. 1999 Mar-Apr;40(2): 102-8. O aumento da regulação de testosterona pode reduzir a frequência das convulsões em pacientes epiléticos (Tauboll E et al., Interactions between hormones and epilepsy. Seizure. 2015 May;28:3-ll. Frye CA. Effects and mechanisms of progestogens and androgens in ictal activity. Epilepsia. 2010 Jul;51 Suppl 3:135-40). O hipogonadismo e os níveis baixos de testosterona ou estrogênio também estão notavelmente associados a muitos transtornos neurológicos tais como epilepsia, ataxia, dismielinização, doença neuromuscular, transtornos de movimento, retardo mental e surdez, sugerindo uma relação causai ou não causai possível. (Alsemari A. Hypogonadism and neurologic diseases. Neurol Sei. 2013 May;34(5):62938). Uma vez que a terapia de reposição de testosterona exógena carrega riscos potenciais (Gabrielsen JS, Najari BB, Alukal JP, Eisenberg ML.Trends in Testosterone Prescription and Public Health Concerns. Urol Clin North Am. 2016 May;43(2):261-71), é provável que um fármaco similar à d-metadona que aumenta a regulação de níveis de testosterona e BDNF endógenos agindo potencialmente sobre NMDAR que funciona de forma anormal dos neurônios hipotalâmicos seja benéfico sem os efeitos colaterais e os riscos da testosterona exógena.

[00372] O hipogonadismo é um efeito colateral da terapia com opioides e outros fármacos. Milhões de pacientes continuam a necessitar de analgésicos opioides para o controle de dor crônica moderada a grave. Uma consequência do tratamento com opioides é a deficiência de androgênio induzida por opioides (OPIAD). O uso crônico de opioides pode predispor ao hipogonadismo através da alteração do eixo hipotalâmico-pituitária-gonadal bem como do eixo hipotalâmico

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143/265 pituitária-adrenal. O hipogonadismo e o hipotestosteronismo resultantes podem contribuir para função sexual prejudicada, libido reduzida, infertilidade e osteoporose (Gudin JA, Laitman A, Nalamachu S.Opioid Related Endocrinopathy. Pain Med. 2015 Oct;16 Suppl 1:S9-15). Todos estes sintomas e condições e o risco de síndrome metabólica e hipertensão podem ser prevenidos por um fármaco similar à d-metadona que aumenta a regulação da produção de testosterona.

[00373] À luz de seu efeito sobre o aumento da regulação dos níveis de testosterona e de BDNF, a d-metadona pode ser indicada para pacientes com: disfunção cognitiva, incluindo disfunção cognitiva relacionada à idade e doença de Alzheimer; síndrome metabólica; hipertensão; doenças endócrinas e doenças causadas pela desregulação do eixo hipotálamopituitária; epilepsia; envelhecimento dos tecidos incluindo neurônios, nervos, músculos (incluindo sarcopenia), osso (incluindo osteoporose), pele, gônadas (incluindo função sexual prejudicada e desejo sexual reduzido), córnea (incluindo síndrome do olho seco), retina (incluindo doenças degenerativas da retina), comprometimentos na audição e no equilíbrio relacionados à idade. Todas as condições acima, incluindo envelhecimento normal e seus sintomas e manifestações e envelhecimento acelerado causados por doenças e seu tratamento (por exemplo, terapias contra câncer) podem ser melhoradas através do aumento da regulação de níveis de testosterona e BDNF endógenos e da redução da excitotoxicidade.

[00374] Outra indicação é a testosterona baixa por qualquer motivo incluindo testosterona baixa causada por estresse psicológico, tal como depressão e ansiedade ou doenças concomitantes e seu tratamento. Além disso, a testosterona iatrogênica baixa causada por terapia com opioides e outros fármacos ou tratamentos médicos pode ser tratada ou prevenida com d-metadona.

[00375] Efeitos da d-metadona sobre a pressão sanguínea [00376] A hipertensão é um fator de risco importante para doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. Embora várias classes de fármacos

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144/265 tenham ações antihipertensivas, há várias desvantagens para as terapias existentes e são necessários novos fármacos com um perfil aprimorado de efeitos colaterais.

[00377] Para entender melhor os efeitos da d-metadona sobre a pressão sanguínea os presentes inventores analisaram os dados do teste duplo cego com d-metadona em várias doses crescentes de fase 1. Os resultados desta análise são apresentados na seção de Exemplos deste pedido de patente. Os inventores observaram uma redução estatisticamente significativa da pressão sanguínea no indivíduo tratado com d-metadona. Este efeito de redução da pressão sanguínea foi acompanhado por um aumento na saturação de oxigênio.

[00378] Enquanto esta redução da pressão sanguínea sistólica e diastólica média permaneceu dentro dos parâmetros de segurança, esta sinaliza efeitos de regulação que são potencialmente úteis para o tratamento de hipertensão e da síndrome metabólica. A redução da pressão sanguínea observada nestes indivíduos poderia ser mediada por efeitos antagonistas de NMDA nos neurônios hipotalâmicos com regulação do eixo hipotálamo-pituitária (Gõren MZ et al., F. Cardiovascular responses to NMDA injected into nuclei of hypothalamus or amygdala in conscious rats. Pharmacology. 2000 Nov;61(4):257-62): o estudo de Goren fornece uma forte evidência para a influência glutamatérgica tônica sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca através de receptores de NMDA localizados dentro do núcleo dorsomedial e até uma menor extensão através daqueles localizados dentro do núcleo paraventricular do hipotálamo. Outro estudo de Glass MJ et al., (Glass MJ et al., NMDA Receptor Plasticity in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Contributes to the Elevated Blood Pressure Produced by Angiotensin II. Journal of Neuroscience, 2015, 35 (26) 9558-9567) indica que a plasticidade do receptor de NMDA nos neurônios PVN contribui significativamente para a pressão sanguínea elevada mediada pela angiotensina II. Este mecanismo de ação potencial da d-metadona sugere que esta poderia ter muitas vantagens como um novo agente

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145/265 antihipertensivo porque não é esperado que através da regulação dos neurônios hipotalâmicos disfuncionais tenha os efeitos colaterais observados com fármacos antihipertensivos comumente utilizados. Outros mecanismos possíveis para o efeito observado da redução da pressão sanguínea incluem vasodilatação direta, possivelmente através do bloqueio de canais de cálcio do tipo L [Tung KH et al. Contrasting cardiovascular properties of the μ-opioid agonists morphine and methadone in the rat. Eur J Pharmacol 2015 Sep 5;762:372-81]. Uma vez que muitos pacientes que sofrem de hipertensão precisam de mais de um fármaco para o controle bem-sucedido pressão sanguínea, a d-metadona também poderia ser uma adição muito útil na terapia, [00379] Finalmente, um fármaco similar à d-metadona que influencia a recaptação de catecolamina e a recaptação de serotonina, exerce antagonismo de NMDAR e aumenta a regulação de níveis de BDNF e de testosterona e diminui a pressão sanguínea, além de sua atividade sobre os receptores de NMDA do CNS e do PNS nos nervos periféricos e melhora assim a disfunção neurogênica, (do desenvolvimento ou degenerativa ou tóxica) e disfunção excitotóxica dos sistemas gastrointestinal, cardiovascular, reRLSratório e renal, tem também o potencial de reduzir a excitotoxicidade nas células não neuronais com NMDARs. Por exemplo, células não neuronais nos sistemas gastrointestinal (incluindo células pancreáticas e exercendo assim efeitos metabólicos tal como a regulação da glicose; a excitotoxicidade de células GI pode também causar sintomas GI tal como náusea), cardiovascular (influenciando assim a patologia cardíaca incluindo efeitos antiarrítmicos e efeitos anti-isquêmicos), reRLSratório (influenciando a asma e outros sintomas reRLSratórios), reprodutivo e renal e da pele [Gill SS. e Pulido OM. Glutamate Receptors in Peripheral Tissues: Current Knowledge, Future Research and Implications for Toxicology. Toxicologic Pathology 2001: 29 (2) 208-223]. Estes efeitos bloqueadores de NMDAR sobre as células periféricas podem ser particularmente importantes no tratamento da exposição aguda e crônica a toxinas que podem contaminar alimentos, tais como ácido

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146/265 domoico e aditivos ou melhoradores alimentícios (produtos similares ao glutamato e ao aspartato). Além disso, em adição a potencialmente agir no nível de receptores de NMDA do CNS e nos receptores de NMDA periféricos tanto nas células neuronais quanto não neuronais, que são descritas anteriormente, a d-metadona também pode exercer suas atividades farmacológicas através da regulação dos receptores de NMDA no nível de neurônios hipotalâmicos e, portanto, a d-metadona pode potencialmente regular o eixo hipotálamo-pituitária e influenciar todos os órgãos sob sua influência, como é exemplificado pelo efeito da dmetadona sobre o aumento da regulação da testosterona e a redução da pressão sanguínea, como detalhado pelos inventores nas seções anteriores e na seção de Exemplos.

[00380] Especificidade estereoquímica dos análogos de metadona e outros opioides [00381] Entre os análogos de metadona e outros fármacos classificados como opioides há um punhado para o qual a afinidade estereoquímica pelo receptor opioide é similar à afinidade estereoquímica mostrada pela metadona e seus isômeros: um dos isômeros possui afinidade muito menor por receptores opioides que o racemato ou seu correspondente quiral. Ê provável que estes isômeros com efeitos opioidérgicos clinicamente insignificantes tenham, ao invés disso, atividades não estereoespecíficas clinicamente significativas em outros sistemas, tais como NMDAR, SERT, NET ou atividades nos canais de K, Na, Ca, como descrito para metadona. Na ausência de efeitos opioidérgicos, os efeitos não opioides destes isômeros de fármaco opioide poderíam ser potencialmente terapêuticos para as mesmas doenças e condições e seus sintomas e manifestações descritos neste pedido de patente para dmetadona e, em particular, para d-isometadona e para 1-moramida, estes fármacos também poderíam ser indicados para o tratamento de dor e para o tratamento de sintomas psiquiátricos, incluindo depressão. Portanto, alguns exemplos destes compostos incluem:

[00382] 1) Isometadona e seus isômeros, d-isometadona e 1

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147/265 isometadona: a d-isometadona é 50 vezes menos potente comparada com a 1-isometadona;

[00383] 2) Moramida e seus isômeros, d-moramida e 1-moramida: a dmoramida é um fármaco de programação I nos EUA devido a sua alta potência opioidérgica, seu grande potencial de uso abusivo e seus efeitos altamente eufóricos; a d-moramida, entretanto, está em uso clínico em certos países da Europa como um analgésico; a 1-moramida possui ao contrário atividade de ligação a opioides insignificante (a d-moramida é 700 vezes mais potente que a 1-moramida no teste de placa quente com camundongos); a 1-moramida, portanto, podería ter atividades clinicamente significativas em outros sistemas, tal como o sistema de receptor de NMDA, SERT, NET ou atividades nos canais de K, Na, Ca channels, como descrito anteriormente, sem efeitos opioidérgicos interferentes; além disso, os efeitos altamente eufóricos da d-moramida poderíam ser devidos aos efeitos opioides combinados com outros efeitos que não são estereoquimicamente específicos, tais como efeitos nos NMDAR, SERT, NET ou nas atividades nos canais de K, Na, Ca ou poderíam ser exclusivamente devidos a estes mecanismos não opioides, indicando um potencial adicional para a 1-moramida para o tratamento das mesmas doenças e condições e seus sintomas e manifestações descritos neste pedido de patente para a d-metadona e em adição para o tratamento de dor e para o tratamento de transtornos psiquiátricos incluindo depressão, condições em que os efeitos sobre o humor são particularmente importantes e já divulgadas para a d-metadona, mas não para a d-isometadona ou a 1-moramida. Há diferenças similares em relação à fenaxodona e seus isômeros e à diampromida e seus isômeros. [The steric factor in medicinal chemistry; dissymetric probes of pharmacological receptors (Opioid ligands part 2): A. F. Casy. 503-543 pp. 1993. Plenum Press]. O propoxifeno é outro exemplo de tais fármacos opioidérgicos: enquanto o racemato e o dextropropoxifeno têm sido utilizados como analgésicos por suas atividades opioidérgicas, o correspondente quiral levo, o levoproxifeno, não tem efeitos opioides

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148/265 clinicamente significativos (National Center for Biotechnology Information. PubChem Composto Database; CID=200742, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/200742 (acessado em 30 de janeiro de 2018) e assim pode em seu lugar ter atividades não estereoespecíficas clinicamente significativas em outros sistemas, tais como NMDAR, SERT, NET ou atividades nos canais de K, Na, Ca que poderíam ser úteis para as indicações descritas neste pedido de patente. [00384] Os vários aspectos da presente invenção serão descritos em maiores detalhes em relação aos Exemplos a seguir.

[00385] EXEMPLOS [00386] Com base em seus estudos experimentais e clínicos e sua experiência conjunta, os inventores descobriram que uma substância tal como a d-metadona pode não somente ser eficiente para dor e sintomas psiquiátricos, mas também pode ter uma função no tratamento ou na prevenção de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos e uma função na melhora da função cognitiva, através da modulação dos sistemas NMDA, NET e/ou SERT e potencialmente do aumento dos níveis de níveis de BDNF e de testosterona e da modulação das correntes celulares de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺. Ainda, os inventores descobriram como estes efeitos podem ser terapêuticos especialmente se o transtorno, o sintoma ou a manifestação estiver associada a excitotoxicidade, níveis baixos de BDNF e níveis baixos de testosterona ou anormalidades no NET e ou no SERT e/ou correntes celulares de K⁺, Ca²⁺ e Na⁺.

[00387] Para demonstrar a eficácia clínica da d-metadona no tratamento ou na prevenção de transtornos do NS e seus sintomas ou manifestações neurológicas em humanos ou na melhora da função cognitiva, transtornos endócrino-metabólicos, doenças oftalmológicas, transtornos associados ao envelhecimento, os inventores realizaram novos estudos clínicos e pré-clínicos (descritos abaixo). Em resumo, estes estudos mostram: (1) a d-metadona é desprovida de efeitos psicotomiméticos em certas doses (por exemplo, em doses de até 200 mg); (2) a d-metadona,

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149/265 em doses seguras e potencialmente eficientes, é desprovida de efeitos opioides, incluindo efeitos colaterais cognitivos; (3) a d-metadona segue a farmacocinética linear (“PK”) em doses que são esperadas como sendo eficientes para se ligar ao receptor de NMDA e NET do indivíduo e aumentar os níveis de BDNF e de testosterona sem causar prolongamento de QTc clinicamente significativo; (4) após a administração subcutânea da d-metadona atingir o CNS (ng/g concentração no cérebro) em concentrações 3,5 (10 mg/kg) - 4,2 (20 mg/kg) vezes maiores que as concentrações sistêmicas (ng/mL concentração no plasma), sugerindo efetividade em doses menores (e mais seguras) que as esperadas; (5) os efeitos antagonistas da dmetadona sobre a resposta eletrofisiológica dos receptores de NMDA NR1/NR2 A e NR1 /NR2 B clonados humanos expressos nas células HEK293 estão na faixa baixa de μΜ e, portanto, potencialmente exercem efeitos clínicos e possivelmente oferecem neuroproteção em humanos; (6) a d-metadona aumenta o BDNF no soro em humanos (em uma dose de 25 mg por dia ao longo de dez dias); (7) d-metadona aumenta a testosterona no soro em humanos (em uma dose de 25 mg por dia ao longo de dez dias); (8) um sinal de melhora da função cognitiva em humanos causada pela d-metadona (partindo de uma única dose de dmetadona de 5 mg em humanos), (9) um sinal de redução da glicose no sangue em humanos causada pela administração de d-metadona (através da administração de 25 mg de d-metadona por dia ao longo de dez dias) e um sinal para ganho de peso reduzido dependente da dose em ratos causado pela d-metadona, (10) a d-metadona tem efeitos sobre o comportamento in vivo que são comparáveis ou mais fortes que os observados com a cetamina e adequados para exercer um efeito clínico e assim possivelmente neuroproteção em humanos, (11) a confirmação e a caracterização da atividade de inibição exercida pela d-metadona no NMDAR e sobre a recaptação tanto de NE quanto de serotonina e a caracterização de efeitos sobre NMDAR de análogos de d-metadona deuterados. Os estudos que levam a estes resultados são descritos em

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150/265 detalhes a seguir:

[00388] Exemplo 1: d-Metadona não exibe efeitos psicotomiméticos, não exibe efeitos opioides, não exibe efeitos clinicamente significativos sobre o intervalo QTc, segue a farmacocinética linear e possui efeitos que regulam a pressão sanguínea.

[00389] O primeiro dos resultados do estudo listados acima — a demonstração da ausência de efeitos psicotomiméticos — é um aspecto importante, porque os fármacos que bloqueiam efetivamente o receptor de NMDA (como a cetamina e MK801) estão associados a efeitos psicotomiméticos que limitam ou impedem seu uso clínico (especialmente seu uso para melhora da função cognitiva). O segundo dos resultados do estudo listados acima — a ausência de efeitos opioides centrais (e assim a ausência de efeitos colaterais cognitivos de opioides) - também é importante porque é provável que os efeitos opioides diminuam e ocultem quaisquer melhoras cognitivas mediadas por mecanismos não opioides. Não seria útil administrar um fármaco com potencial psicotomimético ou efeitos opioides centrais com a finalidade de melhorar a função cognitiva. Os resultados do estudo que mostram que a d-metadona prolonga o QTc de uma maneira não significativa clinicamente também é importante porque os fármacos que exercem ações pró-arrítmicas são candidatos fracos para o desenvolvimento clínico. E a descoberta de que a dmetadona segue a farmacocinética linear (o quarto resultado do estudo listado acima) é importante porque a metadona é considerada, pelos peritos na técnica, um fármaco com uma meia-vida longa e imprevisível com risco de overdose prolongada e, portanto, era esperado que a dmetadona compartilhasse os mesmos riscos.

[00390] Os inventores realizaram experimentos que eram capazes de demonstrar que a d-metadona não se converte na 1-metadona (um opioide forte com efeitos colaterais relacionados a opioides) após a administração in vivo a indivíduos humanos. E, os experimentos demonstraram que a d-metadona não induz síndrome de abstinência após a descontinuação abrupta; eliminando assim outra preocupação em relação a sua utilidade

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151/265 clínica que, até o trabalho dos presentes inventores, estava presente na técnica anterior.

[00391] Para a obtenção dos dados que provam estes pontos, os inventores realizaram e analisaram dois novos estudos de Fase 1 sequenciais em 66 voluntários saudáveis e dois estudos pré-clínicos. Estes estudos foram realizados para caracterizar os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para a d-metadona e para identificar uma dose bem tolerada que poderia modular o receptor de NMDA e NET do indivíduo e potencialmente aumentar os níveis de BDNF em indivíduos humanos. São agora descritos os estudos de Fase I [um estudo de uma única dose crescente (SAD) e um estudo de várias doses crescentes (MAD)]:

[00392] Estudo de uma única dose crescente (SAD) da d-metadona em voluntários saudáveis (42 indivíduos): Para o estudo SAD, os indivíduos foram distribuídos nos seguintes grupos: 5 mg, 20 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Em cada grupo (n=8), exceto o grupo de 200 mg, os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente para receberem placebo (2 indivíduos) ou d-metadona (6 indivíduos). O grupo de 200 mg (n=2) incluía apenas indivíduos sentinelas. Cada grupo incluía 2 indivíduos sentinelas, 1 que recebeu d-metadona e 1 que recebeu placebo. Os 6 indivíduos restantes no grupo, 1 que recebeu placebo, foram dosados pelo menos 48 horas depois dos indivíduos sentinelas.

[00393] Estudo de várias doses crescentes (MAD) da d-metadona em voluntários saudáveis (24 indivíduos): O estudo de MAD incluía 3 grupos: 25 mg, 50 mg e 75 mg. Em cada grupo (n=8), os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente para receberem placebo (2 indivíduos) ou dmetadona (6 indivíduos). Durante 10 dias consecutivos, os indivíduos receberam uma única dose oral de d-metadona. Os indivíduos permaneceram na clínica durante pelo menos 72 horas após a última dose e voltaram para 3 visitas de acompanhamento dentro de 9 dias após a administração do último fármaco.

[00394] Sumário e Resultados dos estudos de SAD e MAD: Estes dois

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152/265 novos estudos de SAD e MAD sequenciais controlados com placebo aleatórios duplo cegos de Fase I (realizados em grupos sequenciais de indivíduos dos sexos masculino e feminino saudáveis para investigar a segurança, a capacidade de tolerância e a PK da d-metadona) confirmaram que a d-metadona é segura em doses que, com base no trabalho dos inventores, são esperadas como sendo eficientes para que a substância se ligue ao receptor de NMDA e NET/SERT, module as correntes de K⁺, Ca⁺ e Na do indivíduo e aumente os níveis de BDNF e de testosterona. A avaliação da segurança incluiu a avaliação de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), valores de laboratório que incluem níveis de testosterona, sinais vitais e monitoramento cardíaco, incluindo eletrocardiogramas (EKGs), telemetria e monitoramento Holter. Os sinais vitais consistiam de pressão sanguínea, frequência cardíaca, frequência reRLSratória, saturação de oxigênio.

[00395] Doses individuais de até 150 mg e várias doses (uma vez ao dia durante dez dias) de até 75 mg foram bem toleradas; nenhum dos TEAs registrados foi considerado clinicamente significativo. Ê esperado, com base no trabalho dos inventores, que estas doses (25-50 e 75 mg) se liguem ao receptor de NMDA e NET/SERT e modulem as correntes de K⁺, Ca⁺ e Na do indivíduo e aumentem os níveis de BDNF e de testosterona. O estado estacionário foi atingido após 6-7 doses no estudo de MAD como era esperado partindo da meia-vida de eliminação de aproximadamente 30 horas observada no estudo de SAD. A linearidade da PK foi demonstrada na parte de MAD do estudo.

[00396] As amostras de sangue para farmacocinética para o estudo de farmacocinética foram centrifugadas, aliquotadas e armazenadas a -20°C (±5°C) aguardando o envio para o laboratório de bioanalítica. As amostras de plasma foram analisadas em relação à d-metadona e à 1-metadona pela NWT, Inc. (Salt Lake City, UT) utilizando métodos validados. O limite de quantificação inferior (LLOQ) era de 5 ng/mL. A possibilidade de conversão da d-metadona em 1-metadona in vivo foi testada utilizando um ensaio bioanalítico quiral: todas as concentrações de 1-metadona

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153/265 estavam abaixo do limite de quantificação para todas as doses, portanto, nos indivíduos que receberam administração de d-metadona, a conversão em 1-metadona não ocorreu. Esta descoberta é importante porque a anulação dos efeitos do 1-isômero (incluindo efeitos colaterais opioides sobre a função cognitiva) é crucial para tirar vantagem completa da melhora cognitiva causada pela d-metadona.

[00397] As Tabelas 1-5 (a seguir) mostram os resultados destes estudos de SAD e MAD de Fase 1.

Tabela 1: Resumo da Demografia na Linha de Base

Estudo de uma Única Dose Crescente
	Placebo (n=ll)	5 mg (n=6)	20 mg (n=6)	60 mg (n=6)	100 mg (n=6)	150 mg (n=6)	200 mg (n=l)
Idade
(anos)
Média	44 (8,1)	45	44	44	34	46	47
(SD)	(11,1)	(8,7)	(6,8)	(7,7)	(6,9)
Faixa	31-54	24-54	31-54	33-52	24-43	38-55	—
Sexo, n (%) Masculino	7 (63,6)	3	4	5	5	4	1
	(50,0)	(66,7)	(83,3)	(83,3)	(66,7)	(100)
Feminino	4 (36,4)	3	2	1	1	2	0
	(50,0)	(33,3)	(16,7)	(16,7)	(33,3)
IMC
(kg/m²)
Média	26,1	24,8	24,2	25,7	27,0	27,1	28,2
(SD)	(2,22)	(2,66)	(2,59)	(2,01)	(1,98)	(2,23)
Faixa	22,6-	21,2-	21,2-	22,2-	23,1-	23,1-
	29,7	28,9	27,5	27,7	28,7	29,2

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Estudo de Várias Doses Crescentes
	Placebo (n=6)	25 mg (n=6)	50 mg (n=6)	75 mg (n=6)
Idade (anos) Média	39 (12,2)	39 (7,5)	46 (6,2)	43 (7,0)
(SD) Faixa	22-51	31-49	38-54	35-55
Sexo, n (%) Masculino	3 (50,0)	3 (50,0)	3 (50,0)	3 (50,0)
Feminino	3 (50,0)	3 (50,0)	3 (50,0)	3 (50,0)
IMC (kg/m²) Média	26,6 (2,02)	26,2 (2,68)	26,9 (1,79)	25,0 (3,78)
(SD) Faixa	24,2-28,9	21,2-28,4	24,6-29,5	20,9-29,1

IMC=índice de massa corporal, SD=desvio padrão

Tabela 2: Parâmetros Farmacocinéticos para d-Metadona

Estudo de uma Única Dose Crescente

150 m	200 m
Parâmetr Estatístic 5 mg 20 mg 60 mg 100 m o a (n=6)^a (n=6)^a (n=6) g (n=6) & (n=6)^a	g (n=l)^a
n 6 6 6 6 5	1
Cmax 53,30 163,3 403,7 738,7 1057 Média (ng/mL) (19,04 (56,302 (222,46 (225,4 (303,4 (SD) 2) ) ) 0) 4)	1530

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155/265

	Faixa	29,6- 83,9	107- 263	186- 686	583- 1180	804- - 1530
	n	6	6	6	6	5	1
		2,50	2,50	3,00	4,00	2,00
1 max (11)	Mediana
		(2,00-	(2,00-	(2,00-	(3,00-	(2,00-	3,00
	(Faixa)
		3,00)	3,00)	5,00)	5,00)	5,00)
	n	6	6	6	6	5	1
		1247	4616	13,619	29,690	37,184
	Média
AUCo-last		(686,9	(2499,2	(11,195	(10,64	(15,09	67,673
(h*ng/mL		5)	)	)	0)	0)
)	Faixa	437-	2078-	1913-	18,781	21,272	—
		2188	7892	32,652	—	—
					43,449	57,030
	n	6	6	6	6	5	1
		674,9	2306	5539	10,739	14,599
	Média
AUCo-24		(286,7	(823,61	(3311,7	(3432,	(3646,	20,673
(h*ng/mL		4)	)	)	9)	1)
)	Faixa	351-	1376-	1733-	8097-	10,607	—
		1153	3723	10,722	17,376	—
						19,608
	n	5	4	6	6	4	0
		32,65	33,20	30,48	42,31	33,84
	Média
		(13,61	(15,416	(11,696	(8,388	(3,383	—
t% (h)	(SD)
		8)	)	)	7)	0)
	Faixa	15,4-	19,8-	9,02-	32,6-	31,2-	—
		53,4	52,4	43,3	53,1	38,6
AUCo-inf	n	1	4	6	6	4	0

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 239/349

156/265

(h*ng/mL	6226	14,145	31,058	32,609
Média	1189 (2649,0
(11,348	(11,53	(11,85
’ (SD)
	)	)	θ)	4)
Faixa	3795-	2041-	19,061	21,506
	8800	33,370	—	—
			45,238	49,398

η

Vd/F (L) (SD)

CL/F (L/h) (SD)

Média

Faixa

Média

Faixa

1	4	6	6	4	0
	154,0	255,0	213,7	239,9	—
178,9	(25,418	(107,47	(60,78	(59,27
	)	)	1)	7)
—	127-	112-	113-	169-	—
	184	382	270	314
1	4	6	6	4	0
	3,716	8,979	3,612	5,023	—
4,207	(1,5824	(10,269	(1,298	(1,608
	)	)	6)	6)
—	2,27-	1,80-	2,21-	3,04-	—
	5,27	29,4	5,25	6,97

Estudo de Várias Doses Crescentes

Parâmetro Dose	Estatístic 25 mg 50 mg 75 mg (n=5) a (n=6) (n=6)
1	Média 111,0 250,5 293,0 (SD) (40,891) (46,371) (50,990)

Faixa 72,4-173 175-293 220-346

Cmax (ng/mL) --------------------------------------------------Média 287,7 672,0 662,6 (SD) (100,02) (205,22) (71,842)

Faixa 154-423 334-891 559-723

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 240/349

157/265

Tmax íh)	1	Mediana (Faixa)	2,350 (2,10-4,10)	2,100 (2,10- 2,10)	2,100 (2,10- 4,10)
	10	Mediana (Faixa)	2,100 (2,10-4,10)	3,100 (2,10- 6,10)	2,100 (2,10- 2,10)
	1	Média (SD)	1367 (436,57)	2775 (808,96)	3441 (325,73)
AUCo-last		Faixa	819-2016	1379- 3771	3061-3879
(h*ng/mL)	10	Média (SD)	12,335 (6863,0)	30,204 (18,354)	27,953 (6770,1)
		Faixa	3604- 21,388	8711- 61,103	17,859- 34,964
	1	Média (SD)	1404 (449,50)	2873 (858,36)	3636 (329,17)
AUCtau		Faixa	834-2066	1408- 3888	3271-4092
(h*ng/mL)	10	Média (SD)	4392 (1770,0)	10,147 (4317,6)	10,537 (1555,3)
		Faixa	2131-6976	4108- 17,272	8181- 12,409
t% (h)	10	Média (SD)	36,63 (8,9902)	38,58 (8,4579)	37,07 (7,0068)
		Faixa	21,6-45,0	27,3-50,8	29,3-46,6
AUCo-inf	10	Média (SD)	12,985 (7141,9)	31,974 (20,176)	28,948 (7203,8)
(h*ng/mL)		Faixa	3767- 22,401	8909- 66,404	18,443- 37,026

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 241/349

158/265

	10	Média	319,9	302,6	383,3
Vz/F (L)		(SD)	(68,659)	(92,630)	(63,607)
		Faixa	233-421	212-479	292-446

AUCo-24= área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempo zero até 24 horas, AUCo-inf=área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempo zero até o infinito, AUCo-iast=área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempo zero até a última concentração que pode ser medida, AUCtau=área sob a curva de concentração-tempo no plasma para um intervalo de dosagem, CL/F=eliminação, Cmax=máxima concentração observada no plasma, SD=desvio padrão, ti/₂=meia-vida de eliminação terminal aparente, T_max=tempo até a máxima concentração observada no plasma, Vd/F=volume de distribuição, V_z/F= volume de distribuição terminal ^a Indivíduos com parâmetros que foram considerados não confiáveis não foram incluídos nas estatísticas do sumário.

Tabela 3: Parâmetros do Estado Estacionário da Farmacocinética de MAD

Parâmetro	Estatística	25 mg (n=6)	50 mg (n=6)	75 mg (n=5)
AUCtau	Média (SD)	4392 (1770,0)	10,147 (4317,6)	10,537 (1555,3)
(h*ng/mL)	Faixa	2131-6976	4108- 17,272	8181-12,409
Css (ng/mL)	Média (SD)	142,7 (66,087)	326,2 (185,29)	338,8 (55,585)
	Faixa	53,0-230	116-641	252-391
CLss/F (L/h)	Média (SD)	6,606 (2,9237)	5,941 (3,2394)	7,255 (1,1737)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 242/349

159/265

Parâmetro	Estatística	25 mg (n=6)	50 mg (n=6)	75 mg (n=5)
Faixa	3,58-11,7	2,89-12,2	6,04-9,17
Taxa de Média (SD) flutuação (%) ------------- Faixa	81,65 (23,718) 59,5-116	97,38 (36,275) 47,9-134	84,57 (20,585) 59,3-102
Rcmax	Média (SD)	2,617 (0,38585)	2,628 (0,42457)	2,294 (0,29594)
	Faixa	2,13-3,19	1,91-3,18	2,08-2,81
RAUCtau	Média (SD)	3,077 (0,48806)	3,440 (0,60145)	2,910 (0,45090)
	Faixa	2,38-3,57	2,90-4,44	2,24-3,45
Rctrough	Média (SD)	3,405 (0,59931)	3,377 (0,54377)	2,747 (0,31060)
	Faixa	2,32-3,88	2,55-4,14	2,23-3,00

AUCtau=área sob a curva de concentração-tempo no plasma para um intervalo de dosagem, CL_Ss/F=eliminação no estado estacionário, Css=concentração no estado estacionário, RAuctau=taxa de acumulação da AUCtau, Rcmax=taxa de acumulação da Cmax, Rctrou_gh=taxa de acumulação da Ctrough, SD=desvio padrão

Tabela 4: Eventos Adversos Emergentes do Tratamento em >3 Indivíduos de Forma Geral, pelo Termo Preferido do MedDRA

Estudo de uma Única Dose Crescente

	100 Placebo 5 mg 20 mg 60 mg 150 mg 200 mg
Evento	mg
Adverso	(n=ll) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=l) (n=6) n (%) [número de eventos]

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 243/349

160/265

Qualquer evento	7 (63,6) [13]	4 (66,7) [5]	2 (33,3) [11]	4 (66,7) [4]	1 (16,7) [4]	6 (100) [16]	1 (100) [6]
Sonolência	2 (18,2) [2]	1 (16,7) [1]	2 (33,3) [2]	1 (16,7) [1]	0	3 (50,0) [3]	1 (100) [1]
Náusea	0	1 (16,7)	0	0	1 (16,7)	3 (50,0)	1 (100) Í11
		[1]			[1]	[4]
		1			1	3
Tontura	0	(16,7)	0	0	(16,7)	(50,0)	0
		[1]			[1]	[3]
Vômito	0	0	0	0	0	2 (33,3) [2]	1 (100) [2]

	Estudo de ¹	Várias Doses (	Crescentes
Evento Adverso	Placebo (n=6)	25 mg (n=6)	50 mg (n=6)	75 mg (n=6)
n (%) [número de eventos]
Qualquer evento	3 (50,0) [17]	5 (83,3) [16]	5 (83,3) [27]	5 (83,3) [45]
Sonolência	2 (33,3) [5]	3 (50,0) [3]	0	4 (66,7) [14]
Náusea	0	0	1 (16,7) [1]	3 (50,0) [6]
Tontura	1 (16,7) [2]	1 (16,7) [1]	1 (16,7) [1]	1 (16,7)[6]
Irritação na pele Extrassístoles	0	0	3 (50,0) [3]	0
ventriculares	0	2 (33,3) [2]	1 (16,7) [2]	0

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 244/349

161/265

MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities

Tabela 5: Parâmetros ReRLSratórios: Redução Média Máxima partindo da Linha de Base

Estudo de uma Única Dose Crescente

100

Placebo 5 mg 20 mg 60 mg 150 mg 200 mg

(n=ll) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=l)

(n=6)

Média (SD)

Frequência

ReRLSratória (reRLSrações/min)

Linha de base CFB Máxima	14,2 (1,89) a	13,3 (1,03) -1,0 (1,10)	15,3 (1,03) -2,0 (2,53)	15,0 (2,45) -i,o (2,45)	14,3 (1,97) -1,7 (1,51)	17,0 (2,76) -2,0 (2,19)	16,0 -2,0
Saturação de (%)	Oxigênio
Linha	98,9	98,7	98,8	98,5	98,5	97,8	98,0
de base	(0,70)	(0,52)	(0,75)	(0,55)	(0,84)	(1,17)
CFB	-0,9	-1,2	-0,8	-0,8	-1,2	-0,5	-i,o
Máxima	(1,45)	(1,72)	(1,17)	(0,41)	(0,75)	(2,07)

Estudo de Várias Doses Crescentes mg Placebo (n=6) 25 mg (n=6) 75 mg (n=6)^b (n=6)

Média (SD)

Frequência	ReRLSratória
(reRLSrações/min) Linha de 14,3 (1,97) base	13,7(1,51)	15,3 (1,63) 13,7 (2,66)
CFB	-1,0 (2,10)	-1,7(1,51)	-2,0(1,79) -1,6(3,29)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 245/349

162/265

Máxima

Saturação de Oxigênio (%)
Linha de
98,8 (0,41) base	98,7 (0,52)	97,8(1,17)	98,2 (0,98)
CFB	-0,5 (1,05)
Máxima ^_1>θ (1,26)			-1,0(1,22)
	-0,5 (0,55)	-0,5 (2,35)
-1,0(1,10)			-1,0(1,87)
	-0,5 (0,84)

CFB=alteração partindo da linha de base, SD=desvio padrão

A faixa de referência para a frequência reRLSratória era de 12 a 20 reRLSrações/min e para a saturação de oxigênio era >95%. Para o estudo de SAD, o período de observação era de 72 horas após a dose. Para o estudo de MAD, o período de observação para a frequência reRLSratória era de 12 horas após a dose do Dia 1 ao Dia 9 e 72 horas após a dose para o Dia 10; o período de observação para a saturação de oxigênio era de 8 horas após a dose do Dia 1 ao Dia 10.

^a Nenhuma redução negativa partindo da linha de base ocorreu no grupo de placebo.

^b Para a frequência reRLSratória, n=5 para este grupo do Dia 5 em diante; para a saturação de oxigênio, n=5 para este grupo no Dia 3 e do Dia 5 em diante [00398] Sinais Vitais: Nenhum dos valores médios em qualquer ponto de tempo estava fora da faixa normal dos parâmetros de sinais vitais avaliados.

[00399] A Tabela 6 abaixo resume as alterações médias partindo da linha de base na pressão sanguínea e na frequência cardíaca. Estão incluídos todos os pontos de tempo de avaliação no Dia 1 e no Dia 10; entretanto, do Dia 2 ao Dia 9, apenas os valores após a dose de 2 horas

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 246/349

163/265 (isto é, Tmax) são resumidos na tabela. Reduções após a dose na pressão sanguínea sistólica e diastólica foram observadas em todos os grupos de tratamento, incluindo placebo, mas a alteração partindo da linha de base era constantemente negativa para os grupos de 50 mg e 75 mg durante todo o estudo e, de forma geral, a magnitude da alteração era maior no grupo de 75 mg de d-metadona. Ocorreram flutuações menores na frequência cardíaca em todo o grupo de tratamento, mas foi observado um padrão similar para a pressão sanguínea—de forma geral, o grupo de 75 mg exibiu as maiores alterações negativas partindo da linha de base.

Tabela 6: Sumário das Alterações Médias na Pressão Sanguínea e na Frequência Cardíaca partindo da Linha de Base (População de Segurança) d-Metadona

Placebo ____________________________________________
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg
Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
		Média (SD)
		Pressão Sanguínea Sistólica (mmHg)
Dia pré-	115,3	120,0	125,2	118,5
1 dose	(4,84)	(10,60)	(14,95)	(16,08)
CFB	-2,0	0,7	-9,5	-6,0
2 h	(4,29)	(3,39)	(17,07)	(13,62)
CFB	0,5	-6,7	-17,2	-11,7
4 h	(3,62)	(8,07)	(19,89)	(12,24)
CFB	2,5	-8,3	-14,0	-11,2
6 h	(6,77)	(4,23)	(16,98)	(16,83)
CFB	1,5	-5,8	-9,5	-10,0
8 h	(5,96)	(4,58)	(19,99)	(11,76)
CFB	-0,7	2,5	-7,3	-11,0
12 h	(5,61)	(5,05)	(23,94)	(9,36)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 247/349

164/265

Ponto de Tempo	Placebo _______ (N=6)	d-Metadona
25 mg (N=6)	50 mg 75 mg
(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
Dia	CFB	-4,3	-0,7	-6,3	-18,2
2	pré-
	dose	(3,78)	(7,63)	(14,50)	(7,57)
	CFB	-1,2	0,7	-10,5	-10,5
	2 h	(17,68)	(3,98)	(19,33)	(15,27)^b
Dia	CFB	-1,7	-i,o	-8,5	-10,2
3	pré-
	dose	(9,83)	(5,97)	(19,43)	(9,17)^b
	CFB	1,3	0,7	-5,7	-7,3
	2 h	(8,07)	(9,00)	(23,87)	(16,16)^b
Dia	CFB	-4,2	-4,5	-13,3	-6,7
4	pré-
	dose	(7,88)	(8,02)	(21,27)	(9,61)^b
	CFB	0,8	-2,0	-8,8	-8,0
	2 h	(11,65)	(5,55)	(17,23)	(15,36)^b
Dia	CFB	-0,7	1,7	-8,8	-9,0
5	pré-
	dose	(11,59)	(9,07)	(18,13)	(11,73)
	CFB	3,2	-2,5	-4,7	-8,8
	2 h	(9,64)	(7,97)	(20,94)	(7,63)
Dia	CFB	-0,3	0,2	-9,0	-9,4
6	pré-
	dose	(11,02)	(11,79)	(19,09)	(11,82)
	CFB	-0,7	-3,7	-8,5	-8,2
	2 h	(9,24)	(6,62)	(16,72)	(21,25)
Dia	CFB	-5,0	-6,8	-9,3	-11,6
7	pré-	(13,11)	(7,57)	(16,02)	(9,91)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 248/349

165/265

	Placebo _______	d-Metadona
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg

Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
	dose
	CFB	3,2	-5,0	-10,8	-13,2
	2 h	(11,79)	(5,55)	(20,07)	(21,28)
Dia	CFB	4,2	-10,0	-11,7	-8,4
8	pré-
	dose	(12,54)	(7,16)	(17,92)	(14,22)
	CFB	-4,0	-3,5	-12,3	-11,4
	2 h	(6,51)	(11,11)	(20,08)	(14,89)
Dia	CFB	-1,7	1,3	-10,0	-11,6
9	pré-
	dose	(7,23)	(6,65)	(20,33)	(15,19)
	CFB	-3,2	-8,3	-11,5	-5,2
	2 h	(7,11)	(6,59)	(18,80)	(18,13)
Dia	CFB	0,5	-5,8	-11,5	-10,6
10	pré-
	dose	(4,64)	(8,84)	(17,51)	(13,96)
	CFB	-1,2	-6,5	-8,8	-11,4
	2 h	(6,31)	(5,32)	(17,98)	(16,15)
	CFB	-0,2	-13,0	-10,3	-8,8
	4 h	(11,20)	(7,18)	(21,75)	(17,05)
	CFB	-2,2	-6,7	-6,5	-10,4
	6 h	(8,50)	(8,26)	(27,20)	(16,77)
	CFB	4,7	-6,0	-1,2	-3,2
	8 h	(13,05)	(8,94)	(23,97)	(19,72)
	CFB	1,3	-2,0	-4,3	-3,6
	12 h	(11,15)	(6,45)	(25,30)	(24,14)
Dia	CFB	-2,8	-7,5	-6,5	-8,8

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 249/349

166/265

	Placebo ___	d-Metadona
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg

Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
11	24 h	(5,12)	(7,82)	(14,49)	(7,60)
Dia	CFB	-4,2	-9,5	-4,7	-14,8
12	48 h	(5,00)	(9,59)	(18,07)	(16,99)
Dia	CFB	-2,5	-7,8	-5,5	-11,6
13	72 h	(11,33)	(7,81)	(14,31)	(12,66)
			Pressão Sanguínea Diastólica (mmHg)
Dia	pré-	67,0	73,5	73,3	75,7
1	dose	(4,60)	(6,72)	(9,83)	(10,17)
	CFB	0,7	-4,0	-4,0	-3,7
	2 h	(4,32)	(3,16)	(7,51)	(7,23)
	CFB	-0,7	-8,2	-8,0	-13,0
	4 h	(1,37)	(4,45)	(10,08)	(12,55)
	CFB	-1,5	-8,2	-9,3	-7,2
	6 h	(4,68)	(5,56)	(8,21)	(12,97)
	CFB	-0,3	-5,0	-6,3	-9,8
	8 h	(5,89)	(5,25)	(9,73)	(11,58)
	CFB	-4,5	-2,7	-4,2	-13,0
	12 h	(6,66)	(5,85)	(11,32)	(11,30)
Dia	CFB	-1,0	-2,8	-1,8	-11,2
2	pré-
	dose	(5,06)	(5,71)	(10,05)	(6,74)
	CFB	-2,7	-5,0	-6,0	-10,7
	2 h	(6,56)	(4,38)	(8,94)	(14,01)^b
Dia	CFB	-3,3	-3,8	-3,2	-6,5
3	pré-
	dose	(7,69)	(5,04)	(10,98)	(5,17)^b

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 250/349

167/265

Ponto de Tempo	Placebo _______ (N=6)	d-Metadona
25 mg (N=6)	50 mg 75 mg
(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
	CFB	-2,0	-4,2	-4,3	-8,5
	2 h	(6,84)	(6,65)	(9,48)	(9,99)^b
Dia	CFB	-0,5	-2,0	-5,8	-6,7
4	pré-
	dose	(5,36)	(3,85)	(10,09)	(6,25)^b
	CFB	-0,3	-5,8	-5,7	-7,5
	2 h	(8,21)	(5,42)	(8,41)	(10,86)^b
Dia	CFB	-0,7	-1,7	-3,0	-5,8
5	pré-
	dose	(5,99)	(5,32)	(10,68)	(6,83)
	CFB	0,2	-6,5	-5,5	-10,0
	2 h	(3,54)	(8,31)	(9,79)	(8,25)
Dia	CFB	-2,3	-3,3	-5,5	-3,6
6	pré-
	dose	(6,28)	(7,15)	(9,09)	(11,78)
	CFB	-3,0	-9,0	-5,3	-5,0
	2 h	(5,10)	(5,73)	(9,75)	(13,11)
Dia	CFB	-1,5	-3,2	-2,7	-6,0
7	pré-
	dose	(6,35)	(7,94)	(8,19)	(10,27)
	CFB	-3,3	-5,0	-5,0	-7,0
	2 h	(8,52)	(5,59)	(9,25)	(10,89)
Dia	CFB	1,0	-4,8	-2,2	-8,0
8	pré-
	dose	(6,60)	(7,22)	(10,91)	(9,77)
	CFB	-5,2	-6,3	-6,5	-7,4
	2 h	(4,58)	(6,28)	(8,55)	(11,95)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 251/349

168/265

	Placebo _______	d-Metadona
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg

Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
Dia	CFB	-1,7	-5,7	-3,2	-7,2
9	pré-
	dose	(6,71)	(8,19)	(10,98)	(10,35)
	CFB	-6,0	-11,5	-7,0	-6,2
	2 h	(6,78)	(7,92)	(8,63)	(11,41)
Dia	CFB	-2,5	-5,2	-6,0	-7,2
10	pré-
	dose	(3,94)	(7,78)	(10,16)	(12,68)
	CFB	-3,3	-8,0	-6,5	-11,2
	2 h	(2,88)	(6,07)	(7,23)	(11,08)
	CFB	-4,8	-10,0	-10,7	-9,2
	4 h	(3,43)	(6,54)	(9,63)	(13,16)
	CFB	-4,3	-9,3	-9,0	-10,6
	6 h	(3,83)	(8,80)	(12,81)	(10,16)
	CFB	-0,5	-10,2	-2,7	-3,0
	8 h	(5,09)	(7,55)	(8,31)	(10,89)
	CFB	-0,2	-6,8	-7,7	-4,4
	12 h	(6,34)	(7,36)	(14,36)	(13,15)
Dia	CFB	-2,2	-5,8	-6,2	-11,8
11	24 h	(2,93)	(8,18)	(9,06)	(11,54)
Dia	CFB	-1,7	-6,7	-1,7	-10,0
12	48 h	(4,13)	(8,41)	(12,44)	(11,66)
Dia	CFB	0,0	-7,3	-0,5	-11,2
13	72 h	(4,69)	(6,65)	(9,33)	(9,44)

Frequência

Cardíaca (batimentos/min)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 252/349

169/265

	Placebo _______	d-Metadona
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg

Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
Dia	pré-	60,5	61,7	64,8	60,7
1	dose	(4,81)	(11,02)	(7,94)	(6,06)
	CFB	2,8	0,0	-2,3	-4,8
	2 h	(6,24)	(9,01)	(9,05)	(10,40)
	CFB	2,8	-0,5	-5,3	-5,3
	4 h	(5,49)	(7,97)	(7,71)	(9,93)
	CFB	4,3	3,3	-1,8	-1,8
	6 h	(3,67)	(6,95)	(9,28)	(7,83)
	CFB	3,0	-0,2	-3,2	-3,8
	8 h	(4,86)	(8,84)	(11,86)	(8,33)
	CFB	3,5	3,5	-3,3	-3,2
	12 h	(3,73)	(6,02)	(10,35)	(9,43)
Dia	CFB	-3,5	-0,2	-2,5	-8,3
2	pré-
	dose	(5,05)	(8,47)	(9,61)	(6,83)
	CFB	5,3	4,2	0,3	-2,7
	2 h	(4,18)	(12,45)	(12,63)	(14,12)^b
Dia	CFB	-0,3	-2,8	-2,8	1,3
3	pré-
	dose	(3,61)	(6,01)	(9,77)	(12,71)^b
	CFB	3,2	2,0	0,2	1,3
	2 h	(3,82)	(9,19)	(10,25)	(12,91)^b
Dia	CFB	1,0	1,2	-i,o	2,8
4	pré-
	dose	(4,98)	(7,28)	(9,14)	(10,15)^b
	CFB	10,3	3,5	0,3	0,8
	2 h	(4,27)	(6,75)	(9,67)	(13,82)^b

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 253/349

170/265

Ponto de Tempo	Placebo _______ (N=6)	d-Metadona
25 mg (N=6)	50 mg 75 mg
(N=6)	(N=6)^a
			Média (SD)
Dia	CFB	2,0	3,7	0,5	-3,2
5	pré-
	dose	(1,41)	(9,83)	(10,73)	(4,32)
	CFB	3,7	5,7	0,5	-3,0
	2 h	(9,22)	(9,71)	(11,57)	(13,64)
Dia	CFB	0,5	1,0	1,0	-3,4
6	pré-
	dose	(3,27)	(8,67)	(6,72)	(6,80)
	CFB	3,8	6,0	1,5	-1,8
	2 h	(6,49)	(11,83)	(10,25)	(15,42)
Dia	CFB	0,3	2,7	-0,3	-3,0
7	pré-
	dose	(6,65)	(8,26)	(8,96)	(7,11)
	CFB	6,7	4,8	1,5	-i,o
	2 h	(6,09)	(12,34)	(12,37)	(14,92)
Dia	CFB	2,2	3,8	0,5	-1,8
8	pré-
	dose	(7,88)	(8,18)	(10,33)	(7,26)
	CFB	6,8	4,5	0,8	2,4
	2 h	(6,49)	(10,78)	(12,64)	(14,29)
Dia	CFB	-0,7	7,2	1,0	-5,6
9	pré-
	dose	(6,09)	(7,08)	(10,04)	(6,80)
	CFB	7,7	7,3	3,3	-3,2
	2 h	(9,40)	(6,80)	(9,24)	(12,87)
Dia	CFB	1,8	3,5	3,7	-2,4
10	pré-	(6,91)	(6,19)	(8,14)	(10,09)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 254/349

171/265

Ponto de Tempo	Placebo _______ (N=6)	d-Metadona 25 mg 50 mg (N=6) (N=6)	75 mg (N=6)^a
			Média (SD)
	dose
	CFB	5,8	3,5	3,3	-3,2
	2 h	(9,13)	(7,50)	(11,76)	(15,02)
	CFB	9,7	2,2	6,7	-6,4
	4 h	(7,37)	(7,11)	(12,42)	(9,48)
	CFB	12,5	8,2	3,7	-3,2
	6 h	(6,53)	(8,04)	(11,76)	(6,76)
	CFB	7,2	5,0	3,8	-5,2
	8 h	(7,47)	(6,57)	(13,64)	(7,05)
	CFB	8,2	2,7	2,7	-i,o
	12 h	(6,82)	(5,68)	(12,79)	(10,77)
Dia	CFB	1,8	3,5	0,5	3,6
11	24 h	(7,63)	(7,37)	(12,14)	(13,39)
Dia	CFB	0,7	3,3	2,2	2,6
12	48 h	(7,03)	(7,09)	(9,02)	(13,78)
Dia	CFB	5,5	6,3	5,8	7,8
13	72 h	(6,47)	(5,05)	(7,14)	(10,55)

CFB=alteração partindo da linha de base, SD=desvio padrão ^a N=5 para este grupo do Dia 5 pré-dose em diante.

^b Os valores médios incluem os sinais vitais do Indivíduo 9018 durante o monitoramento do Dia 2 ao Dia 4 para um evento adverso; entretanto, o indivíduo não recebeu dose no Dia 2.

A linha de base é definida como a pré-dose no Dia 1.

[00400] Todos os valores médios de frequência reRLSratória e saturação

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 255/349

172/265 de oxigênio eram normais em todos os pontos de tempo durante o estudo. Houve pouca variação na frequência reRLSratória ou na saturação de oxigênio durante o curso do estudo. Os dados da alteração média partindo da linha de base são resumidos na Tabela 7. De forma geral, a maioria das alterações na frequência reRLSratória era positiva e não havia relação de resposta à dose. Para a saturação de oxigênio, todas as alterações partindo da linha de base eram pequenas em magnitude (isto é, <1%) e o grupo de placebo exibiu as alterações mais negativas durante o curso do estudo. Nenhum indivíduo tinha uma frequência reRLSratória ou um nível de saturação de oxigênio que ficava abaixo da faixa de referência.

Tabela 7: Sumário da Alteração Média partindo da Linha de Base para Frequência ReRLSratória e Saturação de Oxigênio (População de Segurança)

	Placebo	d-Metadona
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg
Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
	Média (SD)
Frequência		ReRLSratória
(reRLSrações/min)
Dia pré-
1 dose	14,3 (1,97)	13,7(1,51)	15,3 (1,63)	13,7 (2,66)
CFB 2 h	1,3 (2,42)	0,7 (2,07)	0,7 (1,63)	1,0 (3,95)
CFB 4 h	2,3 (0,82)	1,3 (3,93)	0,0 (1,26)	1,7 (2,34)
CFB 6 h	0,7 (3,27)	-0,3 (2,34)	-0,7 (1,63)	1,3 (3,27)
CFB 8 h	1,3 (3,72)	-0,7 (2,07)	-0,3 (1,97)	1,0 (3,29)
CFB 12	1,7 (1,97)	1,3 (2,73)	-0,3 (2,34)	2,0 (2,53)
h

Dia CFB 0,7(2,73) -1,7(1,51) 0,0(2,19) 2,0(1,79) préPetição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 256/349

173/265 d-Metadona

Placebo

Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg
Tempo		(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
	Média (SD)
dose
CFB 2 h	-1,0 (2,10)	-1,3 (1,63)	-0,7 (2,42)	0,3 (2,66)^b
Dia CFB
3 pré-	2,0 (2,83)	1,7(1,51)	0,0 (2,19)	1,0 (2,76)^b
dose
CFB 2 h	1,3 (2,42)	1,3 (2,42)	0,3 (2,34)	1,3 (3,01)^b
Dia CFB
4 pré-	1,0(1,10)	0,7 (2,42)	0,0 (2,19)	1,7 (3,44)^b
dose
CFB 2 h	1,0 (3,29)	1,0 (1,67)	-1,0(1,67)	2,7 (3,01)^b
Dia CFB
5 pré-	0,0 (2,83)	1,7 (2,94)	0,3 (2,34)	2,4 (2,61)
dose
CFB 2 h	0,0 (2,83)	1,7 (3,44)	-0,7 (1,63)	0,4 (2,61)
Dia CFB
6 pré-	0,3 (3,44)	3,7 (1,97)	-1,3 (3,27)	0,8 (4,38)
dose
CFB 2 h	0,3 (2,34)	2,7 (2,73)	-1,0 (2,10)	0,8 (2,68)
Dia CFB
7 pré-	0,0 (1,26)	1,3 (3,72)	-0,3 (2,34)	0,4 (3,29)
dose
CFB 2 h	1,7 (3,67)	0,7 (3,93)	0,0 (2,53)	0,8 (2,68)
Dia CFB
8 pré-	0,3 (2,66)	1,7 (2,66)	-0,3 (1,97)	0,8 (3,03)
dose
CFB 2 h	0,3 (2,34)	2,7 (2,42)	0,0 (3,10)	0,8 (3,03)
Dia CFB	0,0 (2,53)	2,0 (1,26)	0,7 (1,63)	1,2 (3,03)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 257/349

174/265

	Placebo	d-Metadona
Ponto de	(N=6)	25 mg	50 mg	75 mg
Tempo	(N=6)	(N=6)	(N=6)^a
	Média (SD)
9 pré- dose
CFB 2 h	-0,3 (2,94)	2,3 (1,51)	-0,7 (1,03)	1,2 (3,03)
Dia CFB
10 pré-	0,7 (2,42)	1,0 (2,10)	0,7 (1,63)	0,8 (3,63)
dose
CFB 2 h	1,0 (3,95)	3,7 (2,94)	0,3 (2,34)	-0,4 (3,29)
CFB 4 h	1,3 (3,27)	2,0 (3,79)	0,5 (1,76)	0,8 (3,63)
CFB 6 h	1,0 (4,34)	2,3 (3,88)	-0,7 (1,03)	2,4 (3,29)
CFB 8 h	2,0 (4,00)	3,0 (3,29)	-0,7 (1,03)	1,6 (3,58)
CFB 12
h	1,3 (3,27)	2,3 (1,97)	-0,7 (2,07)	1,6 (2,61)
Dia CFB 24
11 h	2,0 (3,10)	1,7 (0,82)	-0,7 (2,07)	2,4 (3,29)
Dia CFB 48
12 h	1,0 (2,10)	1,0 (2,45)	1,0 (2,76)	2,4 (3,85)
Dia CFB 72
13 h	0.0 (2.83)	1.7 (1.51)	-2.0 (1.79)	1.6 (3.58)
Saturação de Oxigênio (%)
Dia pré-
1 dose	98,8 (0,41)	98,7 (0,52)	97,8(1,17)	98,2 (0,98)
CFB 0,5
h	-0,2 (0,98)	0,3 (0,52)	1,0 (0,89)	0,8 (0,98)
CFB 1 h	-0,7(1,21)	0,3 (0,82)	0,7(1,51)	0,5 (1,22)
CFB 2 h	-0,8(1,17)	0,2 (0,41)	0,7 (1,03)	0,2 (1,17)
CFB 4 h	-0,2 (0,41)	0,7 (0,82)	0,7(1,51)	-0,2 (1,47)
CFB 6 h	-0,5 (0,84)	-0,3 (0,52)	0,3 (1,51)	0,0(1,41)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 258/349

175/265

Placebo Ponto de (N=6) Tempo	d-Metadona
25 mg (N=6)	50 mg (N=6)	75 mg (N=6)^a
Média (SD)
CFB 8 h -0,3 (0,52)	0,0 (0,63)	0,5 (1,22)	0,2 (1,33)
Dia CFB
2 pré- -0,2 (0,98)	0,3 (0,52)	1,0(1,41)	0,2 (1,17)
dose
CFB 2 h -0,7 (0,82)	0,2 (0,98)	-0,2 (2,14)	-0,5 (l,76)^b
Dia CFB
3 pré- -0,3 (0,52)	0,5 (0,55)	0,7 (1,75)	0,0 (1,22)
dose
CFB 2 h -0,5(1,22)	0,2 (0,41)	0,2 (1,72)	-1,0(1,22)
Dia CFB
4 pré- -0,5 (1,05)	0,5 (0,55)	0,2 (1,72)	0,2 (l,17)^b
dose
CFB 2 h -0,7(1,21)	0,3 (0,52)	0,7 (2,07)	-0,3 (l,63)^b
Dia CFB
5 pré- -0,3 (1,03)	0,7 (0,52)	0,0 (2,00)	-0,4 (1,67)
dose
CFB 2 h -0,3 (0,82)	0,0 (0,63)	-0,2 (2,14)	-0,8 (1,64)
Dia CFB
6 pré- -0,5 (0,55)	0,5 (0,55)	0,0 (2,19)	-0,6 (1,52)
dose
CFB 2 h -0,5 (0,84)	-0,3 (0,82)	-0,3 (2,42)	-1,0(1,87)
Dia CFB
7 pré- -0,8 (0,98)	0,2 (0,75)	0,3 (1,86)	-0,2 (1,30)
dose
Dia CFB
8 pré- 0,0 (0,63)	0,5 (0,55)	0,8 (1,72)	0,2 (1,79)
dose

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 259/349

176/265

Placebo Ponto de (N=6) Tempo	d-Metadona
25 mg (N=6)	50 mg (N=6)	75 mg (N=6)^a
Média (SD)
Dia CFB
9 pré- -0,2(1,17)	0,5 (0,55)	0,5 (1,52)	0,2 (1,48)
dose
Dia CFB
10 pré- -1,0(1,10)	-0,3 (0,82)	0,7 (1,75)	0,2 (1,48)
dose
CFB 2 h -0,7 (0,82)	0,2 (0,75)	0,2 (2,40)	-0,6 (1,52)
CFB 4 h -0,5(1,22)	0,0 (0,89)	0,3 (2,16)	-0,6 (1,67)
CFB 6 h -0,7(1,21)	0,0 (0,00)	0,5 (1,38)	-0,2 (1,48)
CFB 8 h -0,5(1,22)	-0,2 (0,75)	0,7 (2,07)	-0,4(1,14)

CFB=alteração partindo da linha de base, SD=desvio padrão ^a Para a frequência reRLSratória, N=5 para este grupo do Dia 5 pré-dose em diante; para a saturação de oxigênio, N=5 para este grupo no Dia 3 e do Dia 5 pré-dose em diante.

A linha de base é definida como a pré-dose no Dia 1.

[00401] Efeitos da d-metadona sobre a pressão sanguínea: Os dados sobre as medidas da pressão sanguínea são mostrados na tabela abaixo. Estes dados mostram uma redução na pressão sanguínea nos indivíduos tratados com d-metadona. Enquanto esta redução da pressão sanguínea sistólica e diastólica permaneceu nos parâmetros de segurança, esta indica efeitos de regulação que são potencialmente úteis para o

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177/265 tratamento de hipertensão e para a sindrome metabólica e a doença arterial coronariana, incluindo angina instável. De fato, os efeitos de redução da pressão sanguínea detalhados nesta seção de Exemplos e a presença demonstrada de receptores de NMDA nos tecidos extraneurais, incluindo o coração e seu sistema de condução [Gill SS. e Pulido OM. Glutamate Receptors in Peripheral Tissues: Current Knowledge, Future Research and Implications for Toxicology. Toxicologic Pathology 2001: 29 (2) 208-223], sugerem que a d-metadona pode ser cardioprotetora, tanto contra arritmias quanto a doença cardíaca isquêmica. A ranolazina, um fármaco aprovado para o tratamento de angina, inibe a corrente de sódio para dentro persistente ou tardia no músculo cardíaco nos canais de sódio controlados por voltagem, reduzindo assim o nível de cálcio intracelular; a d-metadona tem atividade reguladora similar sobre correntes iônicas, não somente nos neurônios de lula, mas também nos mioblastos de frango [Horrigan FT e Gilly WF: Methadone block of K⁺current in squid giant fiber lobe neurons. J Gen Physiol. 1996 Feb 1; 107(2): 243-260], sugerindo efeitos similares àqueles da ranolazina; além disso, através da regulação do NMDAR, a d-metadona também resultará na sobrecarga de cálcio intracelular reduzida. A ranolazina influencia as correntes de Na+ K+ e enquanto causa o prolongamento do intervalo de Qtc, parece ser cardioprotetora ao invés de arritmogênica [Scirica BM et al., Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non ST Elevation ST Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation. 2007; 116:1647-1652]. Além dos efeitos diretos sobre as correntes de ions e os receptores de NMDA fora do sistema nervoso, a redução da pressão sanguínea observada nestes indivíduos também podería ser mediada por efeitos antagonistas de NMDA nos neurônios hipotalâmicos com regulação do eixo hipotálamo-pituitária [Glass MJ et al., NMDA Receptor

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178/265

Plasticity in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Contributes to the Elevated Blood Pressure Produced by Angiotensin II. The Journal of Neuroscience, 2015 35(26):9558 -9567], O estudo experimental de Glass et al., indica que a plasticidade do receptor de NMDA nos neurônios PVN contribui significativamente para a pressão sanguínea elevada mediada pela angiotensina II.

[00402] Análise estatística da pressão sanguínea sistólica e diastólica e saturação de O2 dos indivíduos do estudo MAD: Estas análises foram realizadas através do software GraphPad Prism 5.0. Os dados (médias dos indivíduos de cada grupo experimental) foram obtidos do relatório do estudo clínico “A Phase 1 Study to Investigate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Profile of Multiple Ascending Doses of d-Methadone in Healthy Subjects”. Um ANOVA de 1 via seguido pelo teste post hoc de Dunnett foi realizado para comparar os três grupos de indivíduos tratados com d-metadona com 0 placebo com a finalidade de avaliar: (1) O efeito do tratamento, independentemente do dia e do ponto de tempo, sobre a redução da pressão sanguínea sistólica e diastólica e o aumento da saturação de O2; (2) O efeito do tratamento 2 horas após a dosagem nos dias 1 a 10; e (3) O efeito do tratamento 24 horas após a dosagem nos dias 2 a 11.

[00403] Referindo-se agora à FIG. 46, pode ser observado que o tratamento d-metadona reduziu significativamente a pressão sanguínea sistólica nos três grupos experimentais quando todos os pontos de tempo medidos foram considerados, enquanto que apenas nos grupos de 50 e 75 mg as alterações médias da pressão sanguínea sistólica eram significativamente diferentes das do placebo 2 horas e 24 horas após a dosagem.

[00404] Referindo-se agora à FIG. 47, pode ser observado que o tratamento com d-metadona reduziu significativamente a pressão sanguínea diastólica nos três grupos experimentais uma vez que as alterações médias são significativamente diferentes daquelas do placebo nos três grupos de indivíduos tratados com d-metadona.

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179/265 [00405] Referindo-se agora à FIG. 48, pode ser observado o efeito da dmetadona sobre a saturação de oxigênio. As alterações médias são > 0 nos grupos de 25 e 50 mg (a média das saturações de O2 é, portanto, crescente nestes grupos) e a mesma tendência pode ser observada no grupo de 75 mg, no qual, embora a alteração média permaneça < 0, uma diferença significativa pode ser observada em relação ao placebo.

[00406] Ainda, nos indivíduos saudáveis dos estudos de SAD e MAD, a d-metadona não causou déficits cognitivos ou efeitos psicotomiméticos clinicamente significativos (na Bond-Lader Visual Analog Scale, que será mostrada em maiores detalhes no Exemplo 6, a seguir). A d-metadona não causou sintomas de síndrome de abstinência após a descontinuação abrupta após 10 dias consecutivos de tratamento, como testado com a Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS - um teste que é bem conhecido pelos peritos comuns na técnica) excluindo o potencial de dependência observado para a d-metadona. A ausência de efeitos opioides significativos em doses potencialmente terapêuticas e a ausência de efeitos psicotomiméticos observados com opioides e outros antagonistas de NMDA (por exemplo, cetamina e MK-801) e a ausência de síndrome de abstinência sintomas após a descontinuação abrupta da d-metadona sugerem que a d-metadona poderia ser utilizada para melhora cognitiva. Sem os novos dados fornecidos neste Exemplo (e nos outros Exemplos (a seguir)), um fármaco similar à d-metadona, entendido pelos peritos na técnica como um fármaco com efeitos similares a opioides prováveis e efeitos similares aos da cetamina psicotomiméticos prováveis e um fármaco com potencial de dependência, teria pouca utilidade clínica para melhorar a função cognitiva de pacientes. Os inventores mostraram, pela primeira vez, que a d-metadona administrada a indivíduos humanos saudáveis é desprovida destes efeitos e assim poderia ser utilizada de forma bem-sucedida para melhorar a função cognitiva em humanos.

[00407] Segurança cardíaca: Efeitos da d-metadona sobre o prolongamento de QTc e os efeitos adversos emergentes do tratamento (TEAE), estudo de MAD: Os eletrocardiogramas (ECGs) foram realizados

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180/265 pré-dose e 2, 4, 6 e 8 horas após a dose do Dia 1 ao Dia 10 e 24 horas após a última dose. Os ECGs foram realizados após os indivíduos terem ficado em repouso em uma posição supina ou semi-supina durante pelo menos 5 minutos. O ECG mediu e calculou eletronicamente a frequência cardíaca ventricular e os intervalos de PR, QRS, QT e QTc. A fórmula de Fridericia foi utilizada para a correção de QTc.

[00408] A critério do pesquisador, um ECG com 12 derivações padrão com colocação de derivações convencional podia ser realizado em qualquer momento durante o estudo (por exemplo, no evento de isquemia potencial ou qualquer anormalidade cardíaca ser observada).

[00409] O Monitoramento Cardíaco Contínuo (Telemetria Cardíaca) foi realizado a partir da pré-dose até pelo menos 8 horas após a dose no Dia 1 ao Dia 10 e incluiu medidas em tempo real da frequência cardíaca e do ritmo cardíaco.

[00410] Um monitor Holter foi utilizado para coletar dados de ECG contínuos. O monitor Holter permaneceu no lugar com a exceção do tempo permitido para cuidado pessoal e outras atividades que pudesse ser necessário desconectar o monitor. Os dados de ECG do monitor Holter foram enviados para iCardiac Technologies para análise. Os registros contínuos com Holter foram realizados no Dia 1 até o Dia 7 e no Dia 10 até o Dia 12. Os ECGs com 12 derivações foram extraídos dos registros contínuos nos pontos de tempo a seguir (tempo nominal correspondendo a, em todos os casos), pareados com (e precedentes) retiradas de sangue para PK:

Dia 1: 45, 30 e 15 minutos pré-dose e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas após a dose

Dia 2 ao Dia 6: 1 hora pré-dose e 2, 4, 6 e 8 horas após a dose

Dia 7: 1 hora pré-dose

Dia 10: 1 hora pré-dose e 2, 4, 6, 8 e 12 horas após a dose

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181/265

Dia 11: 24 e 36 horas após a última dose

Dia 12: aproximadamente 48 horas após a última dose [00411] O equipamento Holter e de ECG com 12 derivações foi fornecido e suportado pela iCardiac Technologies. Todos os dados de ECG foram coletados utilizando um Global Instrumentation (Manlius, NY, USA) M12R ECG Continuous 12-Lead Digital Recorder. Os dados de ECG digital com 12 derivações contínuo foram armazenados em cartões de memória SD. Os ECGs que seriam utilizados nas análises foram lidos centralmente pela iCardiac Technologies.

[00412] Os princípios abaixo foram seguidos no laboratório central da iCardiac:

(1) Os analistas do ECG não tinham acesso ao indivíduo, à visita e ao local do tratamento.

(2) Os ECGs de linha de base e em tratamento para um indivíduo particular foram lidos mais de uma vez na mesma derivação e foram analisados pelo mesmo leitor.

(3) A derivação de análise primária era a derivação II. Se a derivação II não pudesse ser analisada, então a derivação primária de análise era trocada por outra derivação para todo o conjunto de dados do indivíduo.

[00413] As interpretações de ECG não significativas clinicamente anormais pelo investigador são apresentadas por grupo e ponto de tempo na Tabela 8, abaixo. Não correram ECGs programados anormais clinicamente significativos durante o estudo.

Tabela 8

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182/265 d-Metadona

Ponto	de	Placebo (N=6)	25 mg (N=6)	mg	75 mg
Tempt	3			(N=	(N=6)^a
				6)
		n (%)
Dia	pré-
1	dose	0	1 (16,7)	0	1 (16,7)
	2 h	0	1 (16,7)	0	1 (16,7)
	4 h			1
				(16,
		0	1 (16,7)	7)	2 (33,3)
	6 h	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (16,7)
	8 h	0	1 (16,7)	0	1 (16,7)
Dia	pré-			1
2	dose			(16,
		1 (16,7)	1 (16,7)	7)	2 (33,3)
	2 h	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (16,7)
Dia	pré-			3
3	dose			(50,
		0	2 (33,3)	0)	1 (16,7)
	2 h			3
				(50,
		0	1 (16,7)	0)	2 (40,0)
Dia	pré-			2
4	dose			(33,
		0	1 (16,7)	3)	2 (33,3)
	2 h			1
				(16,
		0	1 (16,7)	7)	1 (16,7)
Dia	pré-	1 (16,7)	1 (16,7)	1	1 (20,0)

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183/265 d-Metadona

Ponto	de	Placebo (N=6)	25 mg (N=6)	mg	75 mg
Tempi	D			(N=	(N=6)^a
				6)
		n (%)
5	dose			(16,
				7)
	2 h	0	1 (16,7)	0	1 (20,0)
Dia	pré-
6	dose	0	1 (16,7)	0	1 (20,0)
	2 h	2 (33,3)	2 (33,3)	0	3 (60,0)
Dia	pré-
7	dose	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (20,0)
	2 h	1 (16,7)	2 (33,3)	0	1 (20,0)
Dia	pré-
8	dose	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (20,0)
	2 h	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (20,0)
Dia	pré-
9	dose	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (20,0)
	2 h	2 (33,3)	1 (16,7)	0	2 (40,0)
Dia	pré-
10	dose	1 (16,7)	1 (16,7)	0	1 (20,0)
	2 h	1 (16,7)	1 (16,7)	0	2 (40,0)
	4 h	1 (16,7)	1 (16,7)	0	2 (40,0)
	6 h	1 (16,7)	0	0	3 (60,0)
	8 h	1 (16,7)	0	0	2 (40,0)
Dia	24 h			2
11				(33,
		0	1 (16,7)	3)	1 (20,0)

CFB=alteração partindo da linha de base, F/U=acompanhamento,

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184/265

SD=desvio padrão ^a Para este grupo de tratamento, N=5 para todos os pontos de tempo pósdose no Dia 3 e do Dia 5 pré-dose em diante.

[00414] Ocorreram vários EAs relacionados ao ECG - todos não clinicamente significativos - durante o estudo, como a seguir:

[00415] O Indivíduo 9005 sofreu extrassístoles ventriculares (isto é, contrações ventriculares prematuras) no Dia 5, aproximadamente 6 horas e 30 minutos após a administração de 25 mg de d-metadona. Este EA foi avaliado como leve e não relacionado ao fármaco do estudo.

[00416] O Indivíduo 9007 sofreu extrassístoles ventriculares (isto é, contrações ventriculares prematuras com episódio de bigeminismo) no Dia 7, aproximadamente 1 hora e 30 minutos após a administração de 25 mg de d-metadona. Este EA foi avaliado como leve e possivelmente relacionado ao fármaco do estudo.

[00417] O Indivíduo 9011 sofreu taquicardia sinusal no Dia 4, 2 horas após a dosagem com 25 mg de d-metadona. Este EA foi avaliado como leve e possivelmente relacionado ao fármaco do estudo.

[00418] O Indivíduo 9018 sofreu bradicardia no Dia 1, 22 horas e 12 minutos após a administração de 75 mg de d-metadona. Este EA foi avaliado como leve e possivelmente relacionado ao fármaco do estudo.

[00419] O Indivíduo 9027 sofreu extrassístoles ventriculares (isto é, contrações ventriculares prematuras) no Dia 6, aproximadamente 1 hora e 20 minutos após receber dose de 50 mg de d-metadona. Este EA foi avaliado como leve não relacionado ao fármaco do estudo. Este indivíduo também sofreu extrassístoles (isto é, bigeminismo) no Dia 10, 1 hora e 35 minutos após a dosagem e extrassístoles ventriculares (isto é, ectopia ventricular) no Dia 10, 23 horas e 15 minutos após a dosagem. Os dois EAs no Dia 10 foram avaliados como leves e possivelmente relacionados ao fármaco do estudo. Deve ser observado que o Indivíduo 9027 tinha uma descoberta de histórico médico de extrassístoles ventriculares em

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185/265 andamento; entretanto, uma avaliação prévia por um cardiologista considerou que o indivíduo tinha status cardíaco estável.

[00420] Uma vez que o prolongamento de QTc tem sido uma preocupação com a metadona racêmica, esta anormalidade no ECG era de interesse particular para a d-metadona. Neste estudo, um intervalo QTcF >450 ms em mulheres ou >430 ms em homens era considerado prolongado. Três indivíduos, todos no grupo de 75 mg de d-metadona, tinham uma anormalidade de ECG de prolongamento de QTcF que é definida acima durante o estudo, mas em nenhum era clinicamente significativa:

[00421] O Indivíduo 9019 (mulher) sofreu 4 incidências de prolongamento de QTc, 4 horas após a dose no Dia 6 (455 ms), 8 horas após a dose no Dia 7 (458 ms) e no Dia 9 (452 ms) e 6 horas após a dose no Dia 10 (452 ms).

[00422] O Indivíduo 9035 (mulher) sofreu 4 incidências de prolongamento de QTc, 2 horas após a dose no Dia 6 (454 ms), 2 horas e 8 horas após a dose no Dia 9 (453 ms cada) e 6 horas após a dose no Dia 10 (462 ms).

[00423] O Indivíduo 9036 (homem) sofreu 1 incidência de prolongamento de QTc, 2 horas após a dose no Dia 6 (434 ms).

[00424] A Tabela 9 abaixo mostra um Resumo dos Resultados da Interpretação do Eletrocardiograma Geral Anormal (NCS) (População de Segurança):

Tabela 9: Resumo das Alterações do Intervalo QTcF partindo da Linha de Base (População de Segurança)

	Placebo (N=6)		d-Metadona
Ponto de Tempo		25 mg (N=6)		50 mg (N=6)		75 mg (N=6)^a
Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)
Dia 1 pré-dose	401,2 (18,13)	403,5 (369, 424)	399,0 (26,81)	404,0 (359, 426)	409,7 (15,64)	410,0 (391, 429)	412,2 (12,11)	409,0 (400, 435)
CFB 2 h	-4,5 (9,54)	-1,0 (-23, 2)	16,3 (7,39)	16,5 (4, 26)	3,8 (10,36)	4,5 (-9, 15)	14,0 (13,21)	13,0 (-5, 32)
CFB 4 h	-7,5 (7,45)	-5,0 (-22, -1)	-0,7 (9,69)	-3,0 (-12, 16)	-3,3 (9,93)	-0,5 (-19, 7)	11,3 (10,82)	15,0 (-2, 23)

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186/265

		Placebo (N=6)		d-Metadona
		25 mg (N=6)		50 mg (N=6)		75 mg (N=6)^a
		Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)
	CFB 6 h	-4,7 (15,24)	-8,0 (-26, 19)	3,2 (12,62)	1,0 (-11, 22)	-1,8 (3,76)	-2,5 (-6, 5)	2,2 (5,46)	3,5 (-6, 8)
	CFB 8 h	-7,8 (11,18)	-6,0 (-28, 5)	-0,2 (14,27)	4,5 (-18, 15)	-2,8 (4,45)	-2,5 (-10, 3)	3,0 (6,99)	4,5 (-6, 10)
Dia 2	CFB pré-dose	2,0 (6,54)	1,0 (-7, 10)	-5,2 (13,41)	-8,0 (-24, 14)	-5,7 (10,89)	-3,0 (-19, 9)	6,8 (8,59)	5,0 (-4, 18)
	CFB 2 h	-3,3 (15,40)	-1,0 (-30, 17)	7,2 (12,83)	5,5 (-8, 24)	6,0 (8,00)	4,5 (-5, 19)	12,2 (14,27\|^b	10,5 (-10, 30)^b
	CFB 4 h	-9,2 (6,88)	-7,5 (-21, -3)	3,5 (11,73)	-0,5 (-8, 18)	-1,8 (5,49)	-0,5 (-9, 4)	8,0 (1 l,26)^b	8,5 (-8, 22)^b
	CFB 6 h	-4,2 (12,46)	-1,0 (-26, 11)	5,2 (15,32)	4,0 (-12, 25)	1,0 (9,96)	-1,0 (-11, 15)	6,8 (9,95)^b	5,5 (-7, 21)^b
	CFB 8 h	-5,0 (10,88)	-3,0 (-24, 8)	0,3 (11,55)	3,0 (-16, 16)	-3,8 (13,41)	-2,0 (-21, 15)	7,5 (7,15)^b	7,0 (-1, 19)^b
Dia 3	CFB pré-dose	-2,5 (10,05)	-3,0 (-14, 14)	1,3 (17,65)	3,0 (-23, 20)	-3,5 (10,65)	-1,0 (-21, 9)	0,5 (15,42)^b	3,5 (-27, 18)^b
	CFB 2 h	-1,8 (13,09)	1,5 (-23, 13)	1,5 (52,11)	9,5 (-93, 48)	9,7 (9,07)	13,0 (-6, 18)	19,2 (11,101	18,0 (3, 33)
	CFB 4 h	-11,8 (11,65)	-7,5 (-32, -1)	1,7 (16,50)	5,0 (-18, 19)	1,2 (10,65)	2,0 (-15, 18)	11,0 (10,461	10,0 (-2, 25)
	CFB 6 h	-10,2 (13,20)	-7,5 (-35, 4)	6,7 (12,60)	5,5 (-7, 21)	2,2 (7,78)	1,5 (-9, 14)	14,2 (9,58)	14,0 (1, 28)
	CFB 8 h	-6,2 (8,70)	-6,5 (-21, 4)	3,3 (11,54)	3,0 (-8, 17)	-0,8 (11,81)	4,0 (-19, 10)	16,2 (11,781	12,0 (4, 35)
Dia 4	CFB pré-dose	-7,0 (11,05)	-7,5 (-25, 5)	-2,2 (12,95)	-1,5 (-21, 18)	2,7 (6,35)	2,0 (-6, 10)	0,7 (11,9 l)^b	5,0 (-23, ₉)b
	CFB 2 h	-0,2 (14,74)	4,5 (-28, 11)	7,2 (17,97)	10,5 (-20, 25)	4,3 (11,60)	7,5 (-10, 16)	12,3 (15,42\|^b	18,5 (-14, 27)^b
	CFB 4 h	-7,8 (14,11)	-4,0 (-35, 5)	7,5 (12,14)	12,5 (-11, 18)	2,0 (9,47)	1,0 (-10, 16)	2,0 (17,08)^b	6,0 (-25, 18)^b
	CFB 6 h	-9,2 (13,92)	-9,0 (-30, 11)	1,2 (27,48)	6,0 (-42, 28)	4,0 (8,51)	4,5 (-7, 14)	4,3 (1 l,00)^b	6,0 (-12, 18)^b
	CFB 8 h	-6,2 (9,33)	-4,0 (-22, 6)	5,5 (9,79)	6,0 (-8, 16)	5,7 (10,33)	6,0 (-6, 21)	8,3 (12,34)^b	10,0 (-15, 22)^b
Dia 5	CFB pré-dose	-5,7 (9,89)	-7,0 (-19, 6)	2,8 (13,82)	2,5 (-18, 21)	-4,7 (15,00)	-3,0 (-29, 17)	7,8 (8,07)	4,0 (0, 17)
	CFB 2 h	-7,5 (13,90)	-3,5 (-32, 5)	13,2 (18,56)	7,5 (-3, 46)	10,7 (4,76)	11,5 (3, 17)	20,6 (9,58)	15,0 (12, 32)
	CFB 4 h	-5,3 (11,20)	-3,0 (-20, 6)	1,8 (14,82)	4,5 (-16, 17)	4,2 (11,51)	6,0 (-16, 15)	12,6 (8,14)	10,0 (3, 25)
	CFB 6 h	-5,2 (14,80)	-3,0 (-34, 6)	7,3 (13,28)	7,0 (-7, 25)	6,7 (9,63)	6,5 (-9, 20)	15,0 (7,62)	10,0 (9, 26)
	CFB 8 h	-5,0 (11,24)	-2,5 (-24, 8)	9,5 (16,07)	10,0 (-10, 29)	1,0 (13,28)	-0,5 (-15, 24)	14,0 (3,54)	13,0 (11, 20)
Dia 6	CFB pré-dose	-3,5 (10,71)	-3,5 (-18, 13)	6,2 (14,34)	5,0 (-14, 26)	3,8 (11,30)	3,5 (-11, 16)	6,8 (8,90)	8,0 (-5, 17)
	CFB 2 h	1,3 (10,29)	3,5 (-16, 15)	1,7 (39,75)	11,0 (-73, 33)	15,0 (7,69)	14,5 (5, 26)	27,8 (12,701	24,0 (13, 42)
	CFB 4 h	-10,8 (17,66)	-6,5 (-43, 6)	8,8 (17,06)	15,0 (-16, 28)	8,0 (10,66)	9,5 (-11, 18)	24,6 (20,481	11,0 (8, 47)
	CFB 6 h	-6,0 (15,82)	-4,5 (-35, 12)	7,0 (15,23)	13,5 (-17, 20)	12,0 (11,37)	12,0 (-5, 25)	14,8 (7,29)	18,0 (2, 20)
	CFB 8 h	-5,7 (12,79)	-4,5 (-26, 10)	8,2 (13,91)	10,5 (-12, 25)	6,0 (6,03)	6,0 (-4, 15)	18,0 (10,371	18,0 (7, 34)
Dia 7	CFB pré-dose	-0,8 (8,89)	-4,0 (-6, 17)	-0,7 (9,69)	0,5 (-13, 10)	1,5 (10,84)	1,5 (-10, 12)	11,0 (7,71)	10,0 (3, 23)
	CFB 2 h	-1,8 (16,96)	5,0 (-34, 11)	1,2 (33,69)	7,0 (-54, 37)	12,5 (7,04)	14,5 (3, 21)	11,4 (5,41)	9,0 (5, 18)
	CFB 4 h	-10,0 (13,34)	-10,0 (-34, 3)	4,5 (14,20)	6,0 (-18, 24)	7,3 (5,39)	9,0 (-1, 14)	14,0 (7,11)	13,0 (7, 24)

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 270/349

187/265

Ponto de Tempo	Placebo (N=6)	d-Metadona
25 mg (N=6)	50 mg (N=6)	75 mg (N=6)^a
Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)	Média (SD)	Mediana (Faixa)
	CFB 6 h	-6,8 (14,08)	-2,5 (-35, 4)	5,0 (17,38)	5,5 (-19, 27)	9,8 (6,18)	11,5 (1, 17)	19,4 (12,461	17,0 38)	(5,
	CFB 8 h	-4,0 (13,89)	0,0 (-31, 7)	10,3 (16,67)	12,5 (-8, 28)	12,2 (9,99)	16,0 (-7, 20)	24,8 (15,531	21,0 50)	(9,
Dia 8	CFB pré-dose	-1,8 (10,44)	2,5 (-22, 6)	6,3 (6,86)	6,5 (-3, 18)	0,0 (12,30)	2,0 (-19, 12)	4,6 (5,68)	5,0 13)	(-2,
	CFB 2 h	4,0 (14,91)	7,0 (-25, 16)	14,8 (18,17)	12,0 (-3, 44)	13,5 (8,50)	13,0 (4, 29)	14,0 (11,921	16,0 30)	(-2,
	CFB 4 h	-6,2 (13,64)	-3,0 (-32, 6)	5,0 (13,78)	11,5 (-17, 17)	8,2 (7,36)	5,5 (2, 21)	8,6 (10,90)	6,0 20)	(-7,
	CFB 6 h	-3,7 (18,15)	-5,5 (-34, 17)	9,5 (9,48)	8,5 (0, 23)	6,7 (9,14)	9,5 (-5, 17)	16,4 (5,98)	17,0 22)	(7,
	CFB 8 h	-4,8 (18,55)	0,5 (-41, 9)	11,7 (15,81)	11,0 (-5, 32)	9,3 (9,99)	8,0 (-1, 23)	21,0 (5,61)	21,0 30)	(15,
Dia 9	CFB pré-dose	-2,7 (7,45)	0,0 (-17, 3)	1,8 (10,94)	0,5 (-11, 15)	7,0 (13,52)	11,5 (-11, 23)	9,0 (9,82)	12,0 19)	(-6,
	CFB 2 h	-0,3 (11,83)	4,0 (-24, 8)	-0,3 (46,99)	12,0 (-92, 41)	14,5 (10,03)	12,0 (4, 33)	15,0 (18,431	17,0 39)	(-9,
	CFB 4 h	-5,0 (13,37)	-5,5 (-21, 12)	5,3 (12,13)	7,0 (-13, 18)	12,0 (8,58)	12,0 (0, 23)	16,0 (14,231	16,0 34)	(-2,
	CFB 6 h	-7,5 (14,14)	-3,5 (-33, 7)	8,8 (17,42)	8,0 (-15, 29)	6,3 (9,46)	8,0 (-11, 15)	16,0 (8,25)	15,0 27)	(6,
	CFB 8 h	-7,3 (16,90)	-3,5 (-40, 10)	10,5 (17,91)	5,5 (-6, 38)	7,7 (7,28)	6,5 (-4, 16)	22,4 (17,601	11,0 44)	(7,
Dia 10	CFB pré-dose	-4,0 (9,82)	-0,5 (-20, 4)	1,2 (12,51)	1,5 (-16, 15)	1,7 (15,86)	5,0 (-20, 17)	11,2 (13,44)	6,0 (2, 35)
	CFB 2 h	2,7 (9,11)	3,5 (-10, 14)	20,2 (17,01)	19,0 (-3, 41)	14,8 (12,62)	15,0 (-4, 35)	28,2 (10,21)	29,0 40)	(12,
	CFB 4 h	-5,2 (12,22)	-4,0 (-27, 8)	8,0 (11,40)	6,5 (-6, 26)	9,2 (10,87)	11,5 (-12, 19)	21,8 (13,751	21,0 41)	(7,
	CFB 6 h	-4,3 (13,54)	2,0 (-30, 5)	11,3 (14,87)	12,0 (-5, 27)	7,2 (7,60)	8,5 (-6, 16)	29,2 (16,181	25,0 48)	(11,
	CFB 8 h	-1,8 (14,93)	2,5 (-31, 11)	8,0 (15,99)	9,0 (-14, 26)	10,5 (16,26)	9,5 (-15, 34)	20,0 (12,571	14,0 40)	(8,
Dia 11	CFB 24 h	-2,0 (10,35)	-2,0 (-18, 10)	2,5 (20,11)	4,0 (-20, 26)	4,7 (7,00)	3,0 (-3, 14)	16,0 (8,80)	18,0 24)	(1,
F/U 1	CFB	0,0 (13,08)	5,5 (-23, 11)	3,0 (16,30)	5,5 (-16, 20)	0,0 (9,38)	0,5 (-15, 11)	6,0 (6,12)	6,0 15)	(-2,
F/U 3	CFB	-1,8 (9,52)	0,0 (-19, 7)	2,8 (12,73)	4,0 (-17, 16)	-1,7 (5,65)	-2,5 (-8, 5)	-3,8 (8,11)	-8,0 10)	(-9,

CFB=alteração partindo da linha de base, F/U=acompanhamento, SD=desvio padrão ^a Para este grupo de tratamento, N=5 para todos os pontos de tempo pósdose no Dia 3 e do Dia 5 pré-dose em diante.

^b Os valores da média e da mediana incluem os dados do eletrocardiograma do Indivíduo 9018 durante o monitoramento do Dia 2 ao Dia 4 para um evento adverso; entretanto, o indivíduo não recebeu

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 271/349

188/265 dose no Dia 2.

A linha de base é definida como a pré-dose no Dia 1.

[00425] Para o tratamento com grupos de d-metadona, o intervalo QTcF aumentou ao longo do tempo de duração do estudo. No Dia 1, os maiores valores médios de CFB corrigidos com placebo para QTcF (AAQTcF) ocorreram 2 horas após a dose: 6,8 ms, 15,2 ms e 16,0 ms nos grupos de 25 mg, 50 mg e 75 mg de d-metadona, respectivamente. No Dia 10, estes valores aumentaram para 12,4 ms (12 horas após a dose), 26,8 ms (2 horas após a dose) e 28,8 ms (8 horas após a dose). Os indivíduos 1, 2 e 3 tiveram um valor de CFB >30 ms nos grupos de 25 mg, 50 mg e 75 mg de d-metadona, respectivamente. Nenhum indivíduo teve um valor de CFB maior que 60 ms e nenhum indivíduo teve um QTcF maior que 480 ms; O intervalo QTcF máximo observado no estudo foi de 462 ms.

[00426] Na análise de resposta à exposição, a investigação inicial dos dados indicou uma relação não linear entre AAQTcF e concentrações no plasma. Um termo quadrático foi, portanto, ajustado e foi observado que era estatisticamente significativo e uma investigação foi representada em modelos não lineares. O resultado da investigação determinou que através do uso de transformação log sobre a concentração, Cone=log(Conc/C0), a relação entre AAQTcF e a concentração no plasma poderia ser modelada de forma acurada. Além disso, foi observado que a média geométrica da do grupo de tratamento de 50 mg era maior que aquela do grupo de 75 mg e que 3 indivíduos no grupo de 50 mg tinham concentrações mais altas que no grupo de 75 mg. Uma análise de sensibilidade adicional foi, portanto, realizada excluindo estes 3 indivíduos da população. Este modelo forneceu um melhor ajuste para os dados. Todos os 3 modelos confirmaram um efeito de prolongamento do QTc da d-metadona com uma inclinação da curva estatisticamente significativa da relação entre as concentrações no plasma e AAQTcF (ver a figura 1 abaixo) para o modelo de transformação log). O efeito de AAQT

Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 272/349

189/265 previsto na média geométrica observada da concentração de d-metadona no plasma para as 2 doses mais altas (50 mg: 587 ng/mL; 75 mg: 563 ng/mL) variou entre 16,0 ms e 21,0 ms, que é notavelmente menor que o efeito observado. A extrapolação do tamanho do efeito de QT para os pacientes deve, portanto, ser realizada com cautela.

[00427] Referindo-se à FIG. 50, pode-se observar AAQTcF previsto pelo modelo e observado ao longo dos decis das concentrações de d-metadona no plasma.

[00428] Para resumir, a análise de ECG cardiodinâmico no estudo de MAD mostrou que o intervalo QTcF aumenta de uma maneira dependente da concentração de d-metadona. Estes aumentos nunca atingiram significância clínica e nenhum indivíduo no estudo exibiu prolongamento de QTcF pronunciado definido como alteração partindo da linha de base de >60 ms ou QTcF absoluto >480 ms.

[00429] Segurança cardíaca: efeitos da d-metadona sobre o prolongamento de QTc, SAD: A interpretação de ECG geral é apresentada pelo grupo de tratamento e pelo ponto de tempo na Tabela 10, abaixo. Não ocorreram ECGs programados anormais clinicamente significativos durante o estudo. De forma geral, a incidência de ECGs anormais (não significativos clinicamente) foi mais alta no grupo de placebo (excluindo a incidência de 100% no grupo de 200 mg de d-metadona de N=l).

Tabela 10: Resumo dos Resultados da Interpretação do Eletrocardiograma Geral (População de Segurança)

Pont	Resulta	Place bo	d-Metadona
20 m	60 m	100	150	200
o de	do do	(N=l	5 mg (N=6)	g	g	mg	mg	mg
Tem	ECG	1)	(N=6)	(N=6)	(N=6)	(N=6)	(N=l)
po

n (%)

Pré-	Normal	9	6	6	6	6	4
dose		(81,8)	(100)	(100)	(100)	(100)	Q (66,7)

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190/265

Pont

Resulta o de do do

Tem ECG po

Place	d-Metadona
bo	5 mg	20 m	60 m	100	150	200
(N=l	(N=6)	g	g	mg	mg	mg
1)	(N=6)	(N=6)	(N=6)	(N=6)	(N=l)

n (%)

	Anormal,	2
0,5 h	NCS Normal	(18,2) 7
	Anormal,	(63,6) 4
1 h	NCS Normal	(36,4) 3
	Anormal,	(27,3) 8
2 h	NCS Normal	(72,7) 5
	Anormal,	(45,5) 6
3 h	NCS Normal	(54,5) 3
	Anormal,	(27,3) 8
5 h	NCS Normal	(72,7) 5
	Anormal,	(45,5) 6
8 h	NCS Normal	(54,5) 7
	Anormal,	(63,6) 4
	NCS	(36,4)

0	0	0	0	2 (33,3)	1 (100)
6 (100)	5 (83,3)	5 (83,3)	5 (83,3)	5 (83,3)	0
0	1 (16,7)	1 (16,7)	1 (16,7)	1 (16,7)	1 (100)
5 (83,3)	5 (83,3)	4 (66,7)	6 (100)	4 (66,7)	0
1 (16,7)	1 (16,7)	2 (33,3)	0	2 (33,3)	1 (100)
3 (50,0)	4 (66,7)	4 (66,7)	5 (83,3)	4 (66,7)	0
3	2	2	1	2	1
(50,0)	(33,3)	(33,3)	(16,7)	(33,3)	(100)
4 (66,7)	4 (66,7)	5 (83,3)	3 (50,0)	2 (33,3)	0
2	2	1	3	4	1
(33,3)	(33,3)	(16,7)	(50,0)	(66,7)	(100)
4 (66,7)	5 (83,3)	5 (83,3)	5 (83,3)	4 (66,7)	0
2	1	1	1	2	1
(33,3)	(16,7)	(16,7)	(16,7)	(33,3)	(100)
6	5	4	5	4	1
(100)	(83,3)	(66,7)	(83,3)	(66,7)	(100)
0	1 (16,7)	2 (33,3)	1 (16,7)	2 (33,3)	0

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Pont	Resulta	Place bo	d-Metadona
20 m	60 m	100	150	200
o de	do do	(N=l	5 mg (N=6)	g	g	mg	mg	mg
Tem po	ECG	1)	(N=6)	(N=6)	(N=6)	(N=6)	(N=l)

	n (%)

12 h	Normal	7	6	5	3	6	4	1
		(63,6)	(100)	(83,3)	(50,0)	(100)	(66,7)	(100)
	Anormal,	4	0	1	3	0	2	0
	NCS	(36,4)		(16,7)	(50,0)		(33,3)
24 h	Normal	9	5	5	4	5	5	0
		(81,8)	(83,3)	(83,3)	(66,7)	(83,3)	(83,3)
	Anormal,	2	1	1	2	1	1	1
	NCS	(18,2)	(16,7)	(16,7)	(33,3)	(16,7)	(16,7)	(100)
48 h	Normal	5	6	4	4	5	5	1
		(45,5)	(100)	(66,7)	(66,7)	(83,3)	(83,3)	(100)
	Anormal,	6	0	2	2	1	1	0
	NCS	(54,5)		(33,3)	(33,3)	(16,7)	(16,7)
72 h	Normal	9	6	5	5	6	6	1
		(81,8)	(100)	(83,3)	(83,3)	(100)	(100)	(100)
	Anormal,	2	0	1	1	0	0	0
	NCS	(18,2)		(16,7)	(16,7)
Visit	Normal	10	5	6	5	6	6	1
a 3		(90,9)	(83,3)	(100)	(83,3)	(100)	(100)	(100)
	Anormal,	1	1	0	1	0	0	0
	NCS	(9,1)	(16,7)		(16,7)

NCS=não significativo clinicamente [00430] Ocorreram três TEAEs com relação cardíaca durante o estudo que foram observados durante a telemetria:

[00431] No primeiro, o indivíduo 9005 sofreu taquicardia supraventricular aproximadamente 3 horas e 40 minutos após a

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192/265 administração de placebo que durou menos de 1 minuto. Este TEAE foi avaliado pelo investigador como possivelmente relacionado ao fármaco do estudo. Todos os ECGs programados para este indivíduo foram normais. [00432] No segundo, o indivíduo 9036 sofreu bradicardia sinusal aproximadamente 1 hora e 14 minutos após a administração de 60 mg de d-metadona. Este TEAE durou aproximadamente 2 horas e 47 minutos. Este TEAE foi avaliado pelo investigador como provavelmente relacionado ao fármaco do estudo. Ê importante citar que este indivíduo passou por vários ECGs programados durante o estudo que indicaram bradicardia sinusal, incluindo na seleção e na admissão, mas nenhum foi considerado clinicamente significativo.

[00433] E no terceiro, o indivíduo 9058 sofreu extrassístoles ventriculares aproximadamente 3 horas e 39 minutos após a administração de placebo que durou menos de 1 minuto. Este TEAE foi avaliado pelo investigador como possivelmente relacionado ao fármaco do estudo. Este indivíduo passou por vários ECGs programados durante o estudo que mostraram anormalidades, incluindo na seleção e na admissão, mas nenhum foi considerado clinicamente significativo.

[00434] Todos os três TEAEs foram avaliados pelo investigador como de intensidade leve e todos os três indivíduos se recuperaram sem intervenção.

[00435] Um resumo da incidência de prolongamento QTcF observada durante o estudo é fornecido pelo grupo de tratamento e pelo ponto de tempo na Tabela 11 abaixo.

Tabela 11: Resumo dos Resultados Anormais de ECG: Prolongamento de QTcF (População de Segurança) d-Metadona

Ponto ___________________________________________

Placebo100 de 5 mg 20 mg 60 mg 150 mg 200 mg (N=ll)mg

Tempo (N=6) (N=6) (N=6) (N=6)(N=l)

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n (%)
Pré- dose	1 (9,1)			1 (16,7)
0,5 h				1
				(16,7)
1 h	2 (18,2)	1 (16,7)
2 h		2		1
		(33,3)		(16,7)
3 h	1 (9,1)	1 (16,7)		1 (16,7)	2 (33,3)	1 (100)
5 h	1 (9,1)	2 (33,3)		1 (16,7)	1 (16,7)
8 h				1
				(16,7)
12 h	1 (9,1)				1 (16,7)
24 h	1 (9,1)			1 (16,7)
48 h				1
				(16,7)
Total	3 (27,3)	3 0 (50,0)	0	1 (16,7)	2 (33,3)	1 (100)

[00436] Os prolongamentos de QTcF que ocorreram no estudo são resumidos por indivíduo na Tabela 12 abaixo. Todas as 3 leituras e a média são fornecidas para cada ponto de tempo e os valores pré-dose são fornecidos como uma comparação com a linha de base (os valores prolongados estão em negrito). Nenhum dos prolongamentos de QTcF observados durante o estudo foram considerados clinicamente significativos pelo investigador.

Tabela 12: Prolongamentos de QTcF por Indivíduo (População de

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Segurança)

Grupo de		Ponto	QTcF (:	ms)^a
Tratament o	Indivíduo , Sexo	de Temp o	Leitur a 1	Leitur a 2	Leitur a 3	Medi a
Placebo (N=ll)	9016, M	pré- dose	429	436	424	430
		1 h	424	432	422	426
		3 h	434	440	429	434
		5 h	427	436	428	430
		24 h	420	440	407	422
	9027, M	pré- dose	404	401	416	407
		1 h	407	400	438	415
	9077, M	pré- dose	419	415	415	416
		12 h	435	421	420	425
5 mg (N=6)	9002, F	pré- dose	418	428	413	420
		5 h	451	446	439	445
	9003, M	pré- dose	413	424	422	420
		1 h	437	411	412	420
		2 h	440	434	421	432
		3 h	424	427	435	429
		5 h	434	435	426	432
	9009, M	pré- dose	414	423	426	421
		2 h	413	431	417	420

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195/265

100	mg 9056, M	pré-	413	413	436	421
(N=6)	dose
		0.5 h	415	424	436	425
		2 h	445	426	446	439
		3 h	453	443	429	442
		5 h	419	448	419	429
		8 h	436	457	444	446
		24 h	432	431	434	432
		48 h	418	433	416	422
150 mg	9088, M	pré-	416	423	419	419
(N=6)		dose
		3 h	410	434	423	422
		12 h	434	427	429	430
	9099, M	pré-		400	392	397
	400
		dose
		3 h	420	431	435	429
		5 h	437	440	431	436
200 mg	9078, M	pré-	395	403	402	400
(N=l)		dose
		3 h	441	422	416	426

Os valores de QTc prolongados são mostrados em negrito.

[00437] Houve 1 indivíduo do sexo feminino que sofreu um único prolongamento de QTcF após a dose, mas estava apenas 1 ms acima do limite de 450 ms. Portanto, o valor médio de QTcF para este indivíduo era normal. Houve 9 indivíduos do sexo masculino que sofreram pelo menos 1 prolongamento de QTcF (>430 ms) durante o estudo. Entretanto, somente 4 destes 9 indivíduos tinham um valor médio de QTcF que estava acima do limite. O Indivíduo 9056 sofreu a maioria dos prolongamentos durante o estudo e tiveram o intervalo QTcF máximo observado no estudo, em 457 ms. Entretanto, o padrão de prolongamentos para este indivíduo não parece ser relacionado ao

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196/265 fármaco uma vez que os prolongamentos foram observados desde a prédose até 48 horas após a dose.

[00438] A incidência geral do prolongamento de QTcF no estudo de SAD era baixa (10 indivíduos, 23,8%) e nenhum efeito relacionado à dose foi observado. Nenhum dos prolongamentos de QTcF observados era considerado clinicamente significativo pelo investigador.

[00439] Estes novos dados dos estudos de MAD e SAD sobre a segurança cardíaca da d-metadona - em particular a ausência de EKGs anormais clinicamente significativos - são alinhados com as descobertas de Bart sobre a metadona racêmica [Bart G et al., Methadone and the QTc Interval: Paucity of Clinically Significant Factors in a Retrospective Group. Journal of Addiction Medicine 2017. 11(6):489-493; Marmor M et al., Coronary artery disease and opioid use. Am J Cardiol. 2004 May 15;93(10): 1295-7] e apoiam o desenvolvimento adicional da d-metadona para o grande número de indicações clínicas descrito no presente pedido de patente.

[00440] Exemplo 2: d-Metadona administrada de forma sistêmica atinge níveis no CNS suficientes para se ligar ao receptor de NMDA, NET e SERT e potencialmente aumentar os níveis de BDNF [00441] Após estabelecer (como mostrado acima) que a d-metadona administrada a seres humanos não se converte na 1-metadona e que é desprovida de efeitos comumente observados com outros opioides (por exemplo, metadona) e efeitos colaterais observados com outros antagonistas de receptor de NMDA (por exemplo, cetamina) que poderíam interferir no efeito direto postulado da d-metadona sobre a melhora da função cognitiva, os inventores conduziram um estudo pré-clínico separado em ratos para mostrara que a d-metadona administrada de forma sistêmica (de forma subcutânea) atinge níveis no CNS suficientes para que a substância se ligue ao receptor de NMDA, NET e SERT e potencialmente aumente os níveis de níveis de BDNF e de testosterona.

[00442] Materiais e Métodos: Machos de ratos Sprague Dawley (150 g na chegada) de Harlan (Indianapolis, IN) foram utilizados no estudo. Após o

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197/265 recebimento, os ratos receberam números de identificação únicos e foram alojados em grupos com 3 ratos por gaiola em gaiolas de policarbonato com tampas de filtro microisolador. Todos os ratos foram examinados, manipulados e pesados antes do início do estudo para garantir saúde e conformidade adequadas. Ração e água foram fornecidas ad libitum ao longo do tempo de duração do estudo. Os animais foram alojados individualmente ao longo do tempo de duração do estudo. Os compostos foram administrados cronicamente uma vez ao dia durante 15 dias. Composto de teste: a d-Metadona (10, 20 e 40 mg/kg; Relmada Therapeutics) foi dissolvida em solução salina e administrada de forma subcutânea (S.C.) em um volume de dose de 1 mL/kg. Controle de veículo: A solução salina foi administrada de forma subcutânea (S.C.) em um volume de dose de 1 mL/kg. Coleta de Plasma e Cérebro. O plasma e os cérebros foram coletados dos grupos de composto de teste e de veículo. Os ratos foram decapitados e o sangue do tronco foi coletado em tubos de microcentrífuga contendo K2EDTA e mantido em gelo para armazenamento de curto prazo. Dentro de 15 minutos os tubos foram centrifugados a 1.500 a 2.000 x g durante 10 a 15 minutos em uma centrífuga refrigerada ajustada para manter 2°C a 8°C. O plasma foi separado da amostra dentro de 20 (± 10) minutos após a centrifugação e foi transferido para tubos de microcentrífuga e colocados em gelo seco. As amostras foram armazenadas no freezer a -80° C até o envio para o 7th Wave Laboratory. Os cérebros foram extraídos e congelados em gelo seco em frascos snap cap de polipropileno. Todas as amostras foram armazenadas no freezer a -80° C até o envio para o 7th Wave Laboratory. [00443] Os dados a seguir provenientes deste estudo (ver a Tabela 13, abaixo e a Fig. 2) mostram que a d-metadona é prontamente transportada ao longo da barreira sangue-cérebro e que os níveis de d-metadona são 3-4 vezes mais altos no cérebro do que no soro.

Tabela 13

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Nível da Dose de Tratamento	Tempo (M	ID do Animal	Concentração no Plasma (ng/mL)	Concentração no Cérebro (ng/g)	Relação do Cérebro para 9 Plasma
Indivíduo s Isolados	Média do Grupo	SD do Grupo	Indivíduo s Isolados	Média do Grupo	SD do Grupo	Indivíduo s Isolados	Média do Grupo	SD do Grupo
d-Metadona 10 mg/kg	0,5	RL1711.0 1	585	674	177	2320	2350	520	3,4	3,5	0,2
RL1711.0 2	505	2230	3,7
RL1712.0 2	507	1720	3,4
RL1712.0 3	970	3180	3,3
RL1714.0 2	503	2320	3,8
1	RL1714.0 3	394	601	208	1270	2130	910	3,2	3,5	0,7
RL1718.0 2	370	1090	2,9
RL1720.0 2	738	3100	4,2
RL1721.0 3	832	2360	2,8
RL1722.0 2	572	2810	4,2
d-Metadona 20 mg/kg	0,5	RL1710.0 3	2170	1580	440	7840	6840	I960	3,6	4,4	0,6
RL1714.0 1	1180	5020	4,3
RL1715.0 3	1120	4620	4,1
RL1716.0 2	1760	9220	5,2
RL1717.0 1	1660	7500	4,5
1	RL1718.0 3	1540	1770	440	5990	5990	1730	3,9	3,4	0,5
RL1721.0 2	2050	5920	2,9
RL1722.0 1	1420	4010	2,8
RL1723.0 2	1420	5310	3,7
RL1727.0 3	2410	8740	3,6

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d-Metadona 40 mg/kg	0,5	RL1710.0 2	1890	2190	630	9450	9310	3090	5,0	4,2	0,6
RL1716.0 1	2660	10600	4,0
RL1717.0 3	2210	8040	3,6
RL1718.0 1	1300	5040	3,9
RL1719.0 2	2890	13400	4,6
1	RL1724.0 3	2830	2560	520	13700	10800	3900	4,8	4,1	0,8
RL1726.0 3	2020	5460	3,2
RL1727.0 2	3150		14500	4,6
RL1729.0 2	2230	8630	3,9
Veículo	0,5	RL1709.0 1	BLQ	BLQ		BLQ	BLQ		n/a	n/a	...
RL1713.0 1	BLQ	BLQ	n/a
RL1713.0 2	BLQ	BLQ	n/a
RL1713.0 3	BLQ	BLQ	n/a
RL1715.0 1	BLQ	BLQ	n/a
1	RL1719.0 1	BLQ	BLQ		BLQ	BLQ		n/a	n/a	...
RL1725.0 1	BLQ	BLQ	n/a
RL1725.0 2	BLQ	BLQ	n/a
RL1726.0 1	BLQ	BLQ	n/a
RL1730.0 2	BLQ	BLQ	n/a

BLQ = Abaixo do Limite Inferior de Quantificação (4,90 ng/mL para o plasma; 19,7 ng/g para o cérebro) [00444] As descobertas mostradas por estes dados confirmam o potencial da d-metadona no tratamento de transtornos do NS e suas manifestações, sugerindo adicionalmente que esta possivelmente poderia

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200/265 ser eficiente em doses menores que as esperadas com base apenas na farmacocinética no soro e reduzindo assim a possibilidade de toxicidade em direção aos órgãos fora do CNS. Esta concentração no CNS maior que a esperada também pode tornar a d-metadona um candidato melhor que, por exemplo, a memantina, para doenças nas quais são necessários níveis mais altos de um antagonista de receptor de NMDA no CNS.

[00445] Exemplo 3: Os efeitos antagonistas de NMDA da d-metadona são comparáveis aos da memantina in vitro [00446] Foi descoberto anteriormente que a d-metadona exerce atividade antagonista de NMDAR por um dos inventores (Gorman, A.L. Elliott KJ, Inturrisi CE). The d-and 1-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and RLSnal cord, Nerurosci Lett 1997: 223:5-8). Como foi descrito anteriormente, a memantina é um antagonista de receptor de NMDA aprovado para doença de Alzheimer moderada à grave (sob o nome comercial Namenda®). Foi mostrado que a memantina aumenta a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no cérebro de ratos, oferecendo assim uma explicação possível para seus efeitos neuroprotetores (Marvanova M. et al. The Neuroprotective Agent Memantine Induces Brain-Derived Neurotrophic Factor and trkB Receptor Expression in Rat Brain. Molecular and Cellular Neuroscience 2001; 18, 247-258). E assim, os inventores verificaram os efeitos antagonistas da d-metadona e da memantina sobre a resposta eletrofisiológica dos receptores de NMDA NR1/NR2 A e NR1 /NR2 B humanos clonados expressos em células HEK293.

[00447] Para fazer isso, este estudo verificou os efeitos in vitro de dez (10) artigos de teste (mostrados na Tabela 14) nos testes Screen Patch: (1) receptores de glutamato NMDA NR1/NR2A codificados pelos genes GRIN1 e GRIN2A humanos, expressos em células HEK293; e (2) receptores de glutamato NMDA NR1/NR2B codificados pelos GRIN1 e GRIN2B humanos, expressos em células HEK293. O carregamento das placas neste estudo é mostrado na Tabela 15.

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Tabela 14: Informação sobre o Artigo de Teste: Concentrações Reais dos Compostos no Experimento.

# do Artigo de Teste	ID do Artigo de Teste ID:	MW (Sal)	Quantidade Recebida (mg)	cone, de teste de NR1/NR2A-B, (μΜ)
1	Tartar ato de Levorfanol	443,49	10	0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30,100, 300
2	Cetamina HCL	274,19	N/A	0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30,100, 300
3	S-Cetamina HCL	274,19	1000	0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30,100, 300
4	Fenciclidina HCL	279,85	N/A	0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30
5	[R,S]-Metadona HCL	345,91	50	0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30,100, 300
6	[S]-metadona HCL	345,91	10	0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30,100, 300
7	[R]-metadona - D9	318,50	20	0,1, 0,33, 1,1, 3,3, 10,9, 32,6,109, 326
8	[S]-metadona - D9	318,50	5	0,1, 0,33, 1,1, 3,3, 10,9, 32,6,109, 326
9	[S]-metadona - D10	319,51	5	0,11, 0,32, 1,1, 3,2, 10,8, 32,5,108, 325
10	[S]-metadona - D16	325,54	5	0,11, 0,32, 1,1, 3,2, 10,6, 31,9,106, 319

Tabela 15: Carregamento da placa dos compostos [Mapa de carregamento das placas. Dez compostos, dois controles positivos, 8 concentrações, quatro réplicas]

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[00448] Materiais e Métodos [00449] Sistemas de Teste Clonados: As células utilizadas neste estudo foram as células HEK293 (células renais embrionárias humanas; SourceStrain: ATCC, Manassas, VA; Source-Sub Strain: Charles River Corporation, Cleveland, OH). As células foram mantidas em incubadoras de cultura de tecido pelo procedimento de operação padronizado de Charles River. Os estoques foram mantidos em armazenamento criogênico. As células utilizadas para eletrofisiologia foram plaqueadas em placas de cultura de plástico de 150 mm. As células foram transformadas com DNA de adenovirus 5; transfectadas com cDNA de canal de íons ou receptor.

[00450] Procedimentos de Cultura de HEK293: As células HEK293 foram transfectadas com o(s) cDNA(s) de canal de íons ou receptor apropriado(s) que codifica(m) NR1 e NR2A ou NR2B. Os transfectantes estáveis foram selecionados utilizando os genes de resistência a G418 e à Zeocina

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203/265 incorporados no plasmídeo de expressão. A pressão de seleção foi mantida com G418 e Zeocina no meio de cultura. As células foram cultivadas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco/Mistura de Nutrientes F-12 (D-MEM/F-12) suplementado com 10% de soro fetal bovino, 100 U/mL de penicilina G sódica, 100 pg/mL de sulfato de estreptomicina, 100 pg/mL de Zeocina, 5 pg/mL de blasticidina e 500 pg/mL de G418.

[00451] Os efeitos dos artigos de teste foram avaliados no formato de resposta à concentração de 8 pontos (8 poços de réplica/concentração). Todas as soluções de teste e de controle continham 0,3% de DMSO. As formulações dos artigos de teste foram carregadas em placas de compostos de 384 poços utilizando um sistema de manipulação de líquidos automatizado (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses).

[00452] Para verificar a sensibilidade do teste, o artigo de controle positivo do antagonista (Memantina) foi aplicado em 8 concentrações.

[00453] Procedimentos ScreenPatch (para Testes de Antagonistas de Receptor de NR1/NR2A e NR1/NR2B): Como descrito anteriormente, os sistemas de teste envolveram receptores de glutamato ionotrópicos NR1/NR2A e NR1/NR2B expressos em células HEK293.

[00454] Procedimentos Eletrofisiológicos: A solução intracelular (mM) utilizada era: 50 mM de CsCl, 90 mM de CsF, 2 mM de MgCh, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES. Esta teve o pH ajustado em 7,2 com CsOH. Esta solução foi preparada em bateladas e armazenada refrigerada. Na preparação para uma sessão de registro, a solução intracelular foi carregada dentro do compartimento intracelular do eletrodo planar PPC. Uma solução extracelular, HB-PS (composição em mM) era: NaCl, 137; KC1, 1,0; CaCh, 2; HEPES, 10; Glicose, 10. Seu pH foi ajustado em 7,4 com NaOH (e a solução foi refrigerada até o uso). (Potencial (retenção)Holding: -100 mV, potencial durante a aplicação do antagonista: -45 mV).

[00455] Procedimento de registro: O tampão extracelular foi carregado dentro os poços das placas de PPC (11 pL por poço). A suspensão de

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204/265 células foi pipetada dentro dos poços (9 pL por poço) do eletrodo planar PPC. A configuração de registro de células totais foi estabelecida através da perfuração de passagens com as correntes nas membranas registradas por amplificadores de grampos adesivos integrados. Dois registros (varreduras) foram realizados: (1) durante a aplicação do artigo de teste (ao longo de pelo menos 15 segundos) e, (2) do agonista (~ECso 10 μΜ de L-glutamato) e aplicação conjunta do artigo de teste para detectar os efeitos do antagonista do artigo de teste.

[00456] Administração do Artigo de Teste: A aplicação consistia da adição de 20 pL de solução de artigo de teste concentrada 2X durante a primeira aplicação. Agonista (10 μΜ de glutamato e 50 μΜ de glicina) misturado com o artigo de teste concentrado IX. A taxa de adição era 10 pL/s (tempo de aplicação total de 2 segundos).

[00457] O controle positivo era cloridrato de memantina: 0,1 - 300 μΜ de glicina (resposta à dose em 8 concentrações). E o agonista do controle positivo era 0-100 μΜ de L-glutamato (resposta à dose em 8 concentrações, escala semi-log).

[00458] Análise dos Dados: A ativação foi calculada em três vias com base nas medidas a seguir: (1) amplitudes da corrente máxima e (2) amplitude da corrente 2 segundos após a adição de agonista.

[00459] Os dados de resposta à concentração de inibição foram ajustados em uma equação da forma: % de inibição = % VC + {(% PC - % VC) / [1 + ([Teste] / ICso)^N]}, em que [Teste] era a concentração do artigo de teste, IC50 era a concentração do artigo de teste produzindo inibição meia-máxima, N era o coeficiente de Hill, % de inibição era a porcentagem de corrente do canal de ions inibida em cada concentração do artigo de teste. Os ajustes de mínimos quadrados não lineares foram resolvidos com o XLfit add-in para Excel (Microsoft, Redmond, WA).

[00460] Resultados [00461] A IC50 dos artigos de teste e os valores da inclinação da curva de Hill para NR1/NR2A e NR1/NR2B são mostrados na Tabela 16 e na Tabela 17. A Tabela 16 representa as medidas da amplitude da corrente

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205/265 máxima e a Tabela 17 representa as medidas da corrente no estado estacionário 2 segundos após a aplicação dos compostos. E as Figs. 3A3L, 4A-4L, 5A-5L e 6A-6L representam arquivos de dados resumidos (informação numérica e curvas de resposta à concentração) para ambas as medidas.

Tabela 16: Medidas da amplitude da corrente máxima de NR1/NR2A e NR1/NR2B. IC50 e coeficiente de inclinação da curva de Hill para dez AT e controles positivos.

ID do Composto	NR1/NR2A	NR1/NR2B
EC/IC50	Inclinação da Curva de Hill	EC/IC50	Inclinação da Curva de Hill
Memantina	5,00	1,08	1,46	-1,62
Glutamato 0- 100μΜ	4,04*	-1,39	3,89*	-1,12
Tartarato de Levorfanol	2,68	0,75	3,81	-1,09
Cetamina HCL	8,07	1,55	2,69	-1,01
S-(+)-Cetamina HCL	7,56	0,86	3,28	-0,85
Fenciclidina HCL	4,57	0,60	1,41	-0,58
[R,S]-Metadona HCL	11,12	0,96	9,94	-0,76
[S]-metadona HCL	13,49	1,16	11,12	-0,87
[R]-metadona D9	19,83	1,55	5,55	-0,81
[S]-metadona D9	24,06	1,21	9,21	-0,95
[S]-metadona	26,38	2,16	14,10	-1,00

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D10
[S]-metadona D16	12,02	1,04	12,51	-1,38

* - ECso é mostrada

Tabela 17: Medidas da amplitude da corrente no estado estacionário de NR1/NR2A e NR1/NR2B. IC50 e coeficiente de inclinação da curva de Hill para dez AT e controles positivos.

ID do Composto	NR1/NR2A	NR1/NR2B
EC/IC50	Inclinação da Curva de Hill	EC/IC50	Inclinação da curva de Hill
Memantina	2,99	-1,04	1,55	-1,41
Glutamato 0- 100μΜ	2,00*	-2,36	2,67*	-1,60
Tartarato de Levorfanol	1,88	-0,78	3,59	-0,98
Cetamina HCL	6,19	-1,62	2,38	-0,97
S-(+)-Cetamina HCL	4,41	-0,85	2,88	-0,99
Fenciclidina HCL	2,69	-0,73	1,14	-0,56
[R,S]-Metadona HCL	7,64	-1,03	8,22	-0,94
[S]-metadona HCL	16,61	-1,27	10,36	-0,84
[R]-metadona D9	12,56	-1,54	5,00	-0,80
[S]-metadona	12,11	-0,84	9,02	-0,98

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D9
[S]-metadona D10	16,71	-1,75	12,19	-0,99
[S]-metadona D16	7,97	-1,19	10,67	-1,27

* - ECso é mostrada [00462] Os resultados deste estudo (ver a Tabela 18, abaixo) demonstraram antagonismo aproximadamente equivalentes das correntes máximas para ambos os compostos na faixa de baixo μΜ.

Tabela 18: (Estudo do Teste Screen Patch)

Composto	NR1/NR2A IC/IC50	NR1/NR2A Inclinação da Curva de Hill	NR1/NR2 B IC/IC50	NR1/NR2B Inclinação da Curva de Hill
memantina	5,00	1,08	1,46	-1,62
d-metadona	13,49	1,16	11,12	-0,87

[00463] Estes resultados sugerem que a d-metadona poderia ter atividades similares àquelas da memantina em pacientes com Alzheimer. Além disso, com base nas descobertas dos inventores sobre a função cognitiva, a d-metadona poderia ser eficiente para o tratamento de comprometimento cognitivo leve e assim a d-metadona poderia oferecer uma melhoria em relação à memantina: embora a memantina seja útil para demência moderada ou grave, foi descoberto pelos inventores que a d-metadona possivelmente melhora a função cognitiva em pacientes com comprometimento cognitivo muito leve. Além disso, a d-metadona também pode oferecer opções alternativas para pacientes incapazes de tolerar a memantina por várias razões, incluindo comprometimento renal

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208/265 (a d-metadona é excretada pelo fígado). Outra vantagem da d-metadona se baseia em sua penetração maior que a esperada no CNS o que sugere maior eficácia em doses sistêmicas menores.

[00464] Exemplo 4: d-Metadona aumenta BDNF no soro em humanos [00465] Métodos [00466] A seguir, em um estudo controlado com placebo duplo cego aleatório com 8 indivíduos saudáveis, os inventores testaram os níveis de BDNF antes e 4 horas após a administração de d-metadona (25 mg ao dia durante dez dias) [o teste de PK e níveis de BDNF foi realizado prétratamento e 4 horas após a administração da dose de d-metadona de 25 mg (seis pacientes) ou placebo (dois pacientes) nos dias 2-6 e 10)]. A análise foi realizada através de um kit de ELISA - cujos métodos são conhecidos pelos peritos comuns na técnica. A determinação quantitativa de BDNF foi realizada através de curvas de calibração padronizadas obtidas com BDNF recombinante humano em concentrações variando de 0,066 a 16 ng/mL (n = 7), processado exatamente da mesma maneira que as amostras de plasma. As curvas de calibração foram ajustadas com uma equação sigmoidal alostérica (r2 > 0,99). Cada concentração é o resultado de três determinações independentes. Os dados são apresentados como a Média e SD.

[00467] Resultados [00468] No grupo de tratamento com d-metadona, 6 de 6 indivíduos (100%) exibiram um aumento nos níveis de BDNF após o tratamento com d-metadona comparados com os níveis pré-tratamento de BDNF, com níveis de BDNF no soro 10 dias após o tratamento variando de duas a 17 vezes os níveis de níveis de BDNF pré-tratamento; o menor aumento no Dia 10 (duas vezes o nível pré-tratamento) foi observado no indivíduo 1008: este indivíduo teve o menores nível de d-metadona, C_max e AUC no dia 10 e o T_max mais longo dentre os 6 indivíduos tratados, consistente com uma disposição farmacocinética da d-metadona menor em relação a outros indivíduos tratados. Em contraste, nos indivíduos com placebo (1006 e 1007), quando os níveis de d-metadona eram 0, os níveis de

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BDNF no soro eram reduzidos ou permaneciam inalterados (ver a Tabela 19, abaixo e as Figs. 7A-7H).

Tabela 19: Estudo de MAD de 25 mg

Composto dmetadona 25 mg ou placebo	Ponto de Tempos
Prétratamento	Dia 2 h 4	Dia 6 h 4	Dia 10 h 4
BDNF ng/ mL	BDNF ng /L	BDNF ng/ mL	BDNF ng/mL
PK ng/mL	PK ng /L	PK ng/ mL	PK ng/mL
Indivíduo 1001 dmetadona 25 mg	BDNF 1,143	BDNF 3,603	BDNF n/a	BDNF 4,004
PK 0	PK 20 1	PK 292	PK 381
Indivíduo 1002 dmetadona 25 mg	BDNF 0,612	BDNF 2,529	BDNF 4,820	BDNF 10,697
PK 0	PK 84 ,2	PK 223	PK 240
Indivíduo 1003	BDNF 0,376	BDNF 2,038	BDNF 2,920	BDNF 2,853
PK 0	PK 10 3	PK 160	PK 197

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dmetadona 25 mg
Indivíduo 1004 dmetadona 25 mg	BDNF 0,460	BDNF 1,862	BDNF 2,348	BDNF 4,347
PK 0	PK 12 1	PK 179	PK 229
Indivíduo 1005 dmetadona 25 mg	BDNF 0,497	BDNF 8,995	BDNF 2,458	BDNF 5,459
PK 0	PK 14 0	PK 224	PK 304
Indivíduo 1006 PLACEBO	BDNF 1,08	BDNF 0,605	BDNF 0,692	BDNF 1,012
PK 0	PK 0	PK 0	PK 0
Indivíduo 1007 PLACEBO	BDNF 0,542	BDNF 0,319	BDNF 0,578	BDNF 0,577
PK 0	PK 0	PK 0	PK 0
Indivíduo 1008	BDNF 1,922	BDNF 2,750	BDNF 3,790	BDNF 3,733
PK 0	PK	PK	PK 53

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dmetadona 25 mg

81 ,4

106

[00469] Embora a significância destes resultados possa ser limitada pelo pequeno número de indivíduos, a correlação dos níveis de BDNF e os níveis de d-metadona dentre 100% dos 6 indivíduos tratados com dmetadona era fortemente estatisticamente significativa; quando comparados com uma ausência de um aumento similar nos dois indivíduos com placebo nos mesmo grupo os resultados adquiriram significância estatística ainda maior (p<0,0001). Estes resultados mostram que a d-metadona administrada de forma oral em uma dose de 25 mg ao dia aos indivíduos saudáveis passando por um evento potencialmente estressante (teste clínico com pacientes internados 10 dias) aumenta significativamente a regulação dos níveis de BDNF no soro e que este aumento se correlaciona às concentrações de d-metadona medidas no soro (p=0,028 no dia 2, p=0,043 no dia 6 e p=0,028 no dia 10, tudo vs os níveis de BDNF no soro antes do tratamento). O aumento no BDNF estava presente a partir do Dia 2 em todos os 6 tratados com d-metadona, mas não nos indivíduos tratados com placebo e este aumento foi mantido ao longo de todo o estudo de 10 dias, novamente apenas para os indivíduos tratados com d-metadona e não para os indivíduos tratados com placebo, sugerindo um início rápido e um efeito prolongado da d-metadona sobre os níveis de BDNF.

[00470] Análise estatística dos resultados [00471] As análises foram realizadas através de GraphPad Prism 5.0 e SPSS software. E a estatística descritiva dos níveis de BDNF (ng/mL) e da d-metadona (ng/mL) no soro para cada ponto de tempo é relatada na Tabela 20.

Tabela 20: Estatística Descritiva

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	N	Média	Desvio Padrão	Mínimo	Máximo
dMET_D2
(sem placebo)	6	121,8	44,73	81,40	201,0
dMET_D6
(sem placebo)	6	197,3	63,88	106,0	292,0
dMET_D10
(sem placebo)	6	234,0	110,2	53,00	381,0
BDNF_T0	8	,82675	,528714	,375	1,922
BDNF_D2	8	2,83763	2,712967	,319	8,995
BDNF_D6	7	2,51514	1,538891	,578	4,820
BDNF_D10	8	4,08525	3,141263	,577	10,697

[00472] Correlação: Os inventores testaram primeiro todos os dados juntos (níveis de BDNF vs PK no plasma). Então os inventores testaram todos os dados para os indivíduos tratados sem os indivíduos com placebo. Então os inventores testaram todos os dados para os indivíduos tratados sem os dados da linha de base. Todas as correlações de Spearman eram significativas (p<0,0001). Subsequentemente, os inventores prepararam um conjunto de dados dividindo os indivíduos de acordo com os pontos de tempo e analisaram se a concentração de BDNF estava correlacionada à PK no D2, 6 e 10. Neste caso, a correlação era significativa no D2 (p=0,040, r=0,73) e no D10 (p=0,017, r= 0,80) quando os indivíduos com placebo eram considerados. Resultados mostrados na Tabela 21 (abaixo).

Tabela 21: Resultados das análises de correlação de Spearman

Ponto de Tempo	N	Spearman r	Valor de P
D2 com placebo	8	0,731	P=0,04
D2 sem placebo	6	0,371	NS
D6 com placebo	7	0,559	NS
D6 sem placebo	5	-0,200	NS
D10 com placebo	8	0,802	P=0,017

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D10 sem placebo

6

0,543

NS

A correlação é significativa no nível de 0,05 (de 2 caudas).

[00473] Comparação: Os inventores então realizaram um teste Wilcoxon Signed Ranks para comparar a concentração de BDNF na linha de base (TO) e nos D2, D6 e D10. Todas as diferenças eram estatisticamente significativas. Em particular, quando eram considerados 8 indivíduos (tratados + placebo): T0-D2 p=0,036, T0-D6 p=0,043, T0-D10 p=0,025; quando eram considerados 6 indivíduos (sem placebo): T0-D2 p=0,028, T0-D6 p=0,043, T0-D10 p=0,028. (Ver a Tabela 22, abaixo).

Tabela 22: Estatística Descritiva (sem placebo)

	N	Média	Desvio	Mínimo	Máximo
BDNFT	6	,83100	,601393	,375	1,922
BDNF_D	6	3,6295	2,699290	1,862	8,995
BDNF_D	5	3,2672	1,037399	2,348	4,820
BDNF_D	6	5,1821	2,831985	2,853	10,697

Estatística do Teste^a

	BDNF-D2 - BDNF T0	BDNF-D6 - BDNF T0	BDNF-D10
Z	-2,201b	-2,023b	-2,201b
Valor de P	,028	,028

^aTeste Wilcoxon Signed Ranks ^bCom base nas classificações negativas [00474] Notavelmente, os indivíduos que receberam doses de 50 mg e 75 mg de d-metadona exibiram consistentemente um aumento nos níveis de BDNF após o tratamento comparados com os valores pré-tratamento, mas este aumento não atingiu significância estatística contra o placebo. [00475] Conclusão: Com base nestes resultados, os inventores

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214/265 concluíram que a administração de 25 mg de d-metadona aumenta significativamente os níveis de BDNF no soro em voluntários saudáveis. As concentrações de BDNF no plasma não estão fortemente correlacionadas às concentrações do fármaco medidas no mesmo ponto de tempo (se os indivíduos com placebo forem excluídos dos dados analisados para a correlação, como uma abordagem estatística rigorosa iria sugerir). Nestes indivíduos, a modulação do ritmo de disparo de neurônio excitatório pelas atividades diferenciais da d-metadona nos subtipos de NMDAR, como mostrado na Tabela 18 do Exemplo 3 acima, pode ter determinado a liberação dependente da atividade de BDNF [Kuczewski N et al., Activity-dependent dendritic secretion of brain-derived neurotrophic factor modulates synaptic plasticity. Eur J Neurosci 32:1239-1244], A administração de d-metadona pode reverter a diminuição da regulação de BDNF observada em muitas doenças, incluindo os transtornos do sistema nervoso, os transtornos endocrinometabólicos, os transtornos cardiovasculares, os transtornos relacionados com a idade, doença oftalmológica, doenças da pele ou seus sintomas e manifestações, reivindicados neste pedido de patente.

[00476] Exemplo 5: d-Metadona aumenta os níveis de testosterona no soro em humanos [00477] No mesmo estudo duplo cego descrito anteriormente para os efeitos de aumento da regulação de BDNF, 25 mg de d-metadona administrados uma vez ao dia durante dez dias aumentaram os níveis de testosterona em todos os três indivíduos do sexo masculino testados; além disso, os níveis de testosterona no soro no dia 16, 6 dias após a descontinuação do tratamento com d-metadona, pareciam ter uma tendência para os níveis da linha de base - os níveis de testosterona antes do tratamento com d-metadona - corroborando para o efeito direto da dmetadona sobre o aumento da regulação de testosterona. O cronograma de dosagem e os dados resultantes são mostrados abaixo na Tabela 23 e na Fig. 8. Nestes mesmos pacientes, o aumento da regulação de testosterona estava correlacionado ao aumento mediado pelas d

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215/265 metadona nos níveis de BDNF no soro descrito na seção acima. Ο aumento na testosterona pode ser responsável pelo aumento no BDNF observado nos indivíduos do sexo masculino dos presentes inventores. O aumento no BDNF nos indivíduos do sexo feminino também pode ser mediado hormonalmente, mas os níveis hormonais não foram medidos nos indivíduos do sexo feminino.

Tabela 23

Cronograma de dosagem para 25 mg de d-metadona: uma vez ao dia durante 10 dias em 3 indivíduos do sexo masculino

	Níveis de testosterona (nmol/L) faixa normal: 7,6 - 31,4
25 mg	Indivíduo 1001 9001	Seleção (Dia -Ú -1 7,4	Dia 6 6 10,7	Dia 12 12 10,8	Acompanhamento (Dia 18±1) 18 9,6
25 mg	1002 9002	9,2	13,1	14,4	13,6
25 mg	1003 9004	4,1	11,0	10,1	8,1
[00478] [00479]	Análise estatística Esta análise foi realizada através do software	GraphPad Prism

5.0.

[00480] Os dados (testosterona e níveis de BDNF do grupo de indivíduos do sexo masculino de 25 mg) foram testados através de uma análise de regressão linear. Como mostrado na Fig. 49 abaixo e na Tabela 24 abaixo, uma r²=0,997 podia ser observada entre os níveis de testosterona no dia 12 e de BDNF no dia 10 no plasma). Uma correlação de Spearman foi realizada, não fornecendo resultados significativos, devido ao número limitado de indivíduos.

Tabela 24: Resultados da análise de regressão linear

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A		Y	Y
1	Valores Best-fit
2	Inclinação da curva	0,5446 ± 0,008713	0,6655 ± 0,08746
3	Intercepta Y quando X=0.0	8,580 ± 0,05922	6,539 ± 0,5944
4	Intercepta X quando Y=0.0	-15,75	-9,826
5	1 / inclinação da curva	1,836	1,503
6	Intervalos de Confiança de 95%
7	Inclinação da curva	0,4339 a 0,6553	-0,4457 a 1,777
8	Intercepta Y quando X=0.0	7,827 a 9,332	-1,014 a 14,09
9	Intercepta X quando Y=0.0	-21,32 a-12,05	-infinito a 0,6305
10	Bondade do Ajuste
11	r2	0,9997	0,9830
12	Sy.x	0,05219	0,5239
13	A inclinação da curva é significativamente diferente de
14	F	3908	57,91
15	DFn, DFd	1,000, 1,000	1,000, 1,000
16	Valor de P	0,0102	0,0832
17	Desvio de zero?	Significativo	Não Significativo
18	Dados
19	Número de valores de X	3	3
20	Número máximo de réplicas de Y	1	1
21	Número total de valores	3	3
22	Número de valores que estão faltando	0	0

[00481] A descoberta descrita acima é de importância porque os peritos na técnica sabem que os opioides, incluindo a metadona, foram associados a níveis baixos de testosterona. A descoberta inesperada de que a d-metadona ao invés disso aumenta os níveis de testosterona fornece suporte para seu desenvolvimento para as indicações reivindicadas ao longo de todo esse pedido de patente e ainda afasta outra desvantagem observada.

[00482] Exemplo 6: Administração de d-metadona aos seres humanos pode resultar na melhora da função cognitiva [00483] Quando os inventores observaram a farmacodinâmica da dmetadona em voluntários saudáveis, foram capazes de confirmar a ausência de sintomas psicotomiméticos mesmo em doses mais altas. As funções cognitivas na linha de base dos indivíduos saudáveis eram em

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217/265 geral muito altas para detectar uma alteração nos domínios cognitivos das Bond-Lader Visual Analog Scales antes e depois do tratamento. Entretanto, foi observado que o braço do estudo de SAD com 5 mg de dmetadona comparado com o braço com placebo (planejamento aleatório duplo cego, seis pacientes no braço com a d-metadona e 11 pacientes no braço com o placebo) tem escores maiores para todos os domínios explorados pela Bond-Lader Visual Analog Scale em relação à atenção mental e às funções cognitivas. A mediana de T_max no grupo de tratamento com 5 mg de d-metadona era de 2,5 horas (faixa 2-3) e a Cmax média era de 53,3 (mínima 29,6, mediana 48,40 e máxima 83,9). Os escores de Bond-Lader VAS para cada paciente foram determinados 2-35 horas após a dose (placebo ou 5 mg de d-metadona).

[00484] Os resultados são resumidos na Tabela 25, abaixo e sugerem que pode haver um efeito cognitivo positivo proveniente da d-metadona em doses tão baixas quanto 5 mg em indivíduos saudáveis: indivíduos que receberam 5 mg de d-metadona se sentiram mais alertas, com a mente mais clara, com compreensão mais rápida, mais atentos e mais proficientes. E estas descobertas entre os indivíduos (seis indivíduos que receberam uma dose de 5 mg de d-metadona) eram consistentes entre todos os domínios cognitivos da Bond-Lader Visual Analog Scale. Neste pedido de patente, os inventores discutiram anteriormente uma nova análise dos dados provenientes do estudo de Moryl et al., (Moryl, N. et al., A phase I study of d-methadone in patients with chronic pain. Journal of Opioid Management 2016: 12:1; 47-55): os inventores foram capazes de descobrir que os pacientes tomando d-metadona sofreram melhora em seus escores de Modified Mini Mental State. Estas descobertas consideradas juntas sugerem que doses mais altas de d-metadona administradas ao longo de um período de tempo mais extenso poderíam ao invés disso ser úteis para doenças nas quais há interrupção mesmo que sutil dos circuitos neurais que funcionam normalmente e alteração da plasticidade neural normal e nas quais a regulação de vias neurais selecionadas e a regulação da plasticidade neural são necessárias,

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218/265 incluindo o sistema de receptor de NMDA e o sistema NET e o aumento da regulação de níveis de BDNF e de testosterona e a modulação das correntes de K⁺, Ca⁺ e Na⁺, todos influenciados pela d-metadona.

Tabela 25: Bond-Lader Visual Analog Scale: escores médios para os domínios cognitivos 2-3-5 horas após uma única dose do fármaco do estudo (placebo ou 5 mg de d-metadona)

Texto de perguntas Categorias de respostas	Placebo	5 mg de d-metadona
Eu me sinto sonolento 0: Alerta 100: Sonolento	33,3	19,1
Eu sinto minha mente clara 0: Muzzy 100: Mente clara	72,5	91,9
Eu estou compreendendo mais rapidamente 0: Com a mente lenta 100: Compreensão rápida	70,2	91,8

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Minha mente está nebulosa 0: Atento 100: Mente nebulosa	30,7	10,5
Eu me sinto proficiente 0: Incompetente 100: Proficiente	72,4	93,6

[00485] Devido aos seus efeitos clínicos sobre a função cognitiva observados nos indivíduos com câncer metastásico, mas sem comprometimentos no NS conhecidos (Moryl N et al., A phase I study of d-methadone in patients with chronic pain. Journal of Opioid Management 2016: 12:1; 47-55) descobertos pelos inventores e à descoberta feita pelos inventores sobre a melhora cognitiva em todos os domínios cognitivos testados da escala Bond-Lader de indivíduos normais, partindo de uma única dose de d-metadona muito baixa de 5 mg, como descrito anteriormente, além de sua função terapêutica potencial nas doenças do SN, a d-metadona também poderia ser benéfica para a deterioração fisiológica global que ocorre com o envelhecimento. O BDNF, um membro da família de fatores de crescimento da neurotrofina, medeia fisiologicamente a indução da neurogênese e da diferenciação neuronal, promove o crescimento e a sobrevivência neuronal e mantém a plasticidade sináptica e as interconexões neuronais. Foi mostrado que os níveis de BDNF diminuem em tecidos com envelhecimento [TapiaArancibia, L. et al., New insights into brain BDNFfunction in normal aging and Alzheimer disease. Brain Research Reviews 2008. 59(1):201-20]. Estudos utilizando indivíduos humanos descobriram que o volume do hipocampo diminui com a redução dos níveis de BDNF no plasma

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220/265 [Erickson, K.I. et al., Brain-derived neurotrophic factor is associated with age-related decline in hippocampal volume. The Journal of Neuroscience 2010. 30(15):5368-75].

[00486] Assim, um fármaco bem tolerado, que não causa dependência e desprovido de efeitos cognitivos similares aos de opioides e psicotomiméticos, com alta penetração no CNS e o potencial de regular vias cruciais no NS tais como o sistema de receptor de NMDA e os sistemas de SERT e NET e potencialmente de aumentar os níveis de BDNF e de testosterona, tal como a d-metadona, pode, portanto, beneficiar um grande número de pacientes que não possuem atualmente alternativas dentro do campo limitado dos fármacos aprovados atualmente para transtornos do CNS e seus sintomas e manifestações neurológicos. E, um fármaco similar à d-metadona, que foi mostrado pelos inventores como melhorando clinicamente a função cognitiva em indivíduos normais e aumentando os níveis de BDNF como mostrado pelos inventores, poderia aliviar ou prevenir o comprometimento cognitivo leve e outras várias deteriorações do NS que ocorrem durante o envelhecimento normal ou acelerado ou a senescência e que podem ser revertidos ou prevenidos por níveis mais altos de BDNF e ou testosterona e através da regulação da atividade de NMDAR. Uma vez que os neurônios também exercem uma função trófica e também são essenciais para manter os músculos, os ossos, a pele e virtualmente todos os órgãos, a d-metadona, preservando os neurônios do envelhecimento através de atividades antiapoptóticas mediadas pelo antagonismo do receptor de NMDA com influxo de cálcio em excesso reduzido nas células (que é próapoptótico) e promovendo o aumento da sobrevivência neuronal através de BDNF e esteroides gonadais incluindo testosterona, mantém forte potencial antissenescência nos indivíduos com envelhecimento normal e naqueles com envelhecimento acelerado induzido por um número de causas que incluem causas genéticas (síndromes de progeria incluindo síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) e síndromes progeroides e “doenças de envelhecimento acelerado “ (tal como síndrome

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221/265 de Werner, síndrome de Cockayne ou xeroderma pigmentoso)) e envelhecimento acelerado por causas externas tais como doenças tóxicas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias e seus tratamentos, incluindo quimioterapia e radioterapia (incluindo radioterapia no cérebro).

[00487] A utilidade clínica e as aplicações de novos antagonistas de receptor de NMDA têm sido limitadas por seus efeitos colaterais (MK-801, cetamina) ou seus efeitos in vivo muito fracos (memantina, amantadina, dextrometorfano). Os presentes inventores mostraram agora que a dmetadona é segura (ver o Exemplo 1, acima) e potencialmente eficiente para um grande número de indicações clínicas.

[00488] Exemplo 7: Administração de d-metadona resulta em uma redução da glicose no sangue em humanos [00489] Os inventores também descobriram uma indicação para redução possível de açúcar no sangue partindo da administração de dmetadona. Neste estudo, a redução do açúcar no sangue ocorreu com um curso de 10 dias de 25 mg de d-metadona diários em humanos: em voluntários saudáveis normoglicêmicos, a concentração de glicose no sangue pode ser reduzida no dia 10 e no dia 12 após o tratamento com 25 mg de d-metadona por dia durante 10 dias. A análise foi realizada através de um kit colorimétrico. A determinação quantitativa da glicose foi realizada através de curvas de calibração padronizadas construídas com quantidades de glicose variando de 0 a 10 nmoles (n = 6). As curvas de calibração mostraram uma dependência linear da quantidade de glicose (r2 > 0,992). Os dados são mostrados na Tabela 26 (abaixo).

Tabela 26

Indivíduo	linha de base	Dia 10	Dia 12
1001	5,5	5,2	5,3
1002	5,3	5,3	4,5
1003	4,2	5,9	4,9

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222/265

1004	5,7	5,4	4,9
1005	4,6	4,9	4,1
1006P	5,0	5,4	4,9
1007P	4,3	5,8	4,8
1008	5,1	3,2	4,9

[00490] Resultados [00491] Os níveis médios de glicose aumentaram + 0,95 mmol/L no grupo de placebo, dois pacientes, 1006 e 1007, no dia 10 comparados com a linha de base. Os níveis médios de glicose diminuíram - 0,08 mmol/L nos seis pacientes tratados com d-metadona, no dia 10 comparados com a linha de base. Os níveis médios de glicose aumentaram + 0,2 mmol/L no grupo de placebo, dois pacientes, no dia 12 comparados com a linha de base. E os níveis médios de glicose diminuíram - 0,43 mmol/L nos seis pacientes tratados com d-metadona, no dia 12 comparados com a linha de base.

[00492] Neste estudo com 8 pacientes normoglicêmicos controlado com placebo duplo cego prospectivo, uma redução na glicose no soro foi observada no grupo de tratamento (6 pacientes) comparado com o grupo de placebo (2 pacientes); a redução não parecia estar relacionada aos níveis de d-metadona ou aos níveis de BDNF e continuou durante pelo menos 2 dias após o término do período de tratamento com d-metadona de 10 dias.

[00493] Neste estudo, os níveis de glicose normais eram uma exigência para o registro, assim a regressão na direção da média deve ser considerada quando se analisam os dados. Ainda, uma vez que a dmetadona pode agir como um regulador dos níveis anormais (níveis hiperglicêmicos), através da regulação de NMDA, BDNF e ou testosterona ou outros mecanismos, provavelmente os resultados serão mais significativos e atingirão significância estatística quando o estudo for repetido em um grupo de pacientes hiperglicêmicos no lugar de indivíduos normoglicêmicos.

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223/265 [00494] Em resumo, os resultados acima indicam um possível efeito de redução da glicose no sangue da d-metadona. Estes efeitos de redução da glicose provavelmente se tornarão mais evidentes quando for realizado um teste em pacientes com hiperglicemia (diabetes mellitus e síndrome metabólica). Embora um efeito hipoglicêmico de doses altas de metadona racêmica tenha sido descrito anteriormente [Flory JHet al., Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia for Inpatients with Cancer Pain. Journal of pain and symptom management. 2016;51( 1):79-87] está é a primeira vez que o mesmo efeito é observado para a d-metadona.

[00495] Exemplo 8: Administração de d-metadona resulta em uma redução no ganho de peso dependente da dose em ratos [00496] Em adição à possível redução da glicose no sangue em humanos que é descrita acima, os inventores também descobriram uma indicação de uma redução no ganho de peso dependente da dose causada pela administração da d-metadona a ratos durante um experimento no modelo de dor neuropática de lesão de constrição crônica do nervo. Materiais e Métodos: Machos de ratos Sprague Dawley (150g na chegada) de Harlan (Indianapolis, IN) foram utilizados no estudo. Após o recebimento, os ratos receberam números de identificação únicos e foram alojados em grupos com 3 ratos por gaiola em gaiolas de policarbonato com tampas de filtro microisolador. Todos os ratos foram examinados, manipulados e pesados antes do início do estudo para garantir saúde e conformidade adequadas. Ração e água foram fornecidas ad libitum ao longo do tempo de duração do estudo. Os animais foram alojados individualmente ao longo do tempo de duração do estudo. Os compostos foram administrados cronicamente uma vez ao dia durante 15 dias. Composto de teste: A d-metadona (10, 20 e 40 mg/kg; Relmada Therapeutics) foi dissolvida em solução salina e administrada de forma subcutânea (S.C.) em um volume de dose de 1 mL/kg. Controle de veículo: A solução salina foi administrada de forma subcutânea (S.C.) em um volume de dose de 1 mL/kg. Os ratos, que receberam alimento e água ad libitum, receberam a administração de d-metadona em uma de três

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224/265 doses, durante 15 dias e sua variação no peso partindo da linha de base foi comparada com o peso dos ratos que receberam a administração de veículo, como mostrado na Tabela 27 abaixo.

Tabela 27

10 contagens por grupo, 5 grupos	Peso médio na linha de base em gramas	Peso médio no dia 15 em gramas
veículo	286,6 SD14,5 SE 4,6	337,6 SD 18,4 SE 5,8 média +51
d-metadona 10 mg /kg	289,3 SD 18,4 SE 5,8	329,9 SD 23,5 SE 7,4 média +41
d-metadona 20 mg /kg	284,4 SD 14,2 SE 4,5	320,2 SD 23,2 SE 7,3 média + 36
d-metadona 40 mg /kg	286,0 SD 10,3 SE 3,4	308,4 SD 9,9 SE 3,3 média + 22

[00497] Os ratos pareciam ganhar menos peso quando eram administradas doses mais altas de d-metadona, sugerindo um efeito possível sobre o metabolismo e ou a ingestão de alimentos. Os dados foram analisados através da análise de variância (ANOVA) seguida pelas comparações de Fisher LSD post-hoc. Um efeito era considerado significativo se p<0,05. Os dados são apresentados como a média ± erro padrão da média (S.E.M.). Foi observada uma interação significativa entre o tratamento e os pesos corporais (p<0,001). Todos os ratos ganharam peso corporal durante o estudo, entretanto, os ratos tratados com d-Metadona (40 mg/kg) exibiram ganho de peso menor comparados com os animais tratados com veículo.. E assim, as atividades da dmetadona como um antagonista de NMDA e seu potencial de aumentar os níveis de BDNF e de testosterona sugerem que a d-metadona, que é desprovido dos efeitos colaterais opioides da metadona, poderia ser

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225/265 utilizada para regular os parâmetros metabólicos nos pacientes com tolerância alterada à glicose tais como pacientes com DM ou a síndrome metabólica ou pacientes com sobrepeso e obesos. Assim, por ter influência na função cognitiva, no comportamento e no equilíbrio energético através de seus efeitos on níveis de BDNF e de testosterona, NMDAR e NET e SERT, a d-metadona poderia, portanto, ser útil para o tratamento e a prevenção de ganho de peso, obesidade, DM e a síndrome metabólica e envelhecimento.

[00498] Exemplo 9: d-Metadona exibe efeitos comportamentais in vivo adequados para exercer efeito clínico e neuroproteção [00499] Os presentes inventores também realizaram um teste de natação forçada em ratos. Embora o teste de natação forçada tenha sido anteriormente utilizado para avaliar fármacos em relação a um potencial para efeitos antidepressivos, os inventores - neste Exemplo - estudaram mais especificamente os efeitos comportamentais reais da d-metadona in vivo comparada com a cetamina.

[00500] A cetamina é um antagonista de receptor de NMDA bem conhecido aprovado clinicamente para anestesia. A utilidade clínica da cetamina, além de seu uso como um fármaco anestésico, é limitada por seus efeitos psicotomiméticos. Entretanto, foi mostrado agora pelos inventores que a d-metadona é desprovida de efeitos psicotomiméticos e outros efeitos colaterais opioides clinicamente significativos em doses que possuem o potencial de melhorar a cognição e outras doenças e manifestações neurológicas (ver o Exemplo 1, acima).

[00501] Materiais e Métodos [00502] Machos de ratos Sprague Dawley (obtidos de Envigo; Indianapolis, IN) foram utilizados neste estudo. Após o recebimento, os ratos receberam números de identificação únicos (marcados na cauda). Os animais foram alojados 3 por gaiola em gaiolas de policarbonato com tampas de filtro microisolador e aclimatados durante 7 dias. Todos os ratos foram examinados, manipulados e pesados antes do estudo para garantir saúde e conformidade adequadas. Os ratos foram mantidos em

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226/265 um ciclo de luz/escuridão 12/12. A temperatura ambiente foi mantida entre 20°C e 23°C, com uma umidade relativa em torno de 50%. Ração padrão para roedores e água foram fornecidas ad libitum ao longo do tempo de duração do estudo. Os animais foram distribuídos aleatoriamente dentre os grupos de tratamento com 10 ratos por grupo de tratamento.

[00503] Como descrito anteriormente, o composto a ser tratado neste Exemplo era a d-metadona. Em particular, este Exemplo utilizou dmetadona (obtida na Mallinckrodt, St. Louis, MO - lote# 1410000367) dissolvida em água esterilizada. Em particular, as formulações das doses de d-Metadona foram preparadas através da dissolução de uma quantidade pesada de d-metadona em um volume medido de água para injeção esterilizada para atingir as concentrações de 10, 20 e 40 mg/mL. [00504] Ainda, o composto de referência para este Exemplo era cetamina (obtida na Patterson Veterinary, Chicago, IL - lote# AH013JC) dissolvida em solução salina. As formulações das doses de cetamina foram preparadas através da diluição de uma solução estoque de cetamina a 100 mg/mL na dose desejada de 10 mg/mL.

[00505] As formulações das doses tanto para d-metadona quanto para cetamina foram preparadas logo antes do uso. E, os ratos então receberam a administração de veículo, cetamina ou d-metadona 24 horas antes dos testes de natação forçada e atividade de locomoção. A cetamina foi administrada de forma intraperitoneal (“IP”) em um volume de dose de 1 mL/kg. E a d-metadona e os veículo foram administrados de forma subcutânea (“SC”) em um volume de dose de 1 mL/kg.

[00506] Procedimento de Nataçao Forçada: Quando os ratos são forçados a nada rem um cilindro pequeno do qual não há escapatória possível eles adotam rapidamente uma postura imóvel característica e não faz mais tentativas de escapar exceto pelos pequenos movimentos necessários para impedir que se afoguem. A imobilidade induzida pelo procedimento pode ser revertida ou enormemente reduzida por uma ampla variedade de antidepressivos, sugerindo que este teste é sensível ao efeito similar

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227/265 ao de antidepressivos. Entretanto, uma vez que este teste também coletará muitos falsos positivos (por exemplo, psicoestimulantes e antihistaminérgicos), a atividade de locomoção também pode ser realizada para excluir hiperatividade.

[00507] Todos os experimentos foram realizados à temperatura ambiente sob iluminação artificial durante o ciclo de luz do rato. Cada câmara de natação forçada foi construída de acrílico transparente (altura = 40 cm; diâmetro = 20,3 cm). Todos os ratos foram expostos a um teste de natação (‘habituação’) antes da administração do composto. Este teste de natação pré-administração consistia de uma sessão de 15 min em cilindros individuais contendo água a 23±1°C, que foi seguida 24 h depois pelo teste experimental de 5 min. O nível da água era de 16 cm de profundidade durante a habituação e 30 cm de profundidade durante o teste. Os comportamentos de imobilidade, escalada e natação foram registrados a cada 5 s para um total de 60 contagens por indivíduo. No caso de um animal ser incapaz de manter uma postura com seu focinho acima da água, este foi removido imediatamente da água e, portanto, eliminado do estudo.

[00508] Os ratos receberam a administração de veículo, cetamina ou dmetadona no dia 1 (após a habituação; 24 horas antes do teste de natação forçada). O teste e a análise dos arquivos de vídeo do teste foram realizados por um observador sem conhecer o tratamento. Os dados são representados na forma de uma frequência de comportamento total ao longo do teste de 5 min.

[00509] Avaliação da Atividade de Locomoção: A atividade de locomoção foi avaliada utilizando o equipamento Hamilton Kinder (disponível comercialmente na Kinder Scientific, San Diego, CA), que é conhecido pelos peritos comuns na técnica. As câmaras de teste eram gaiolas de ratos padronizadas antigas, diferentes do alojamento atual, (24 x 45 cm) que se encaixam dentro de duas molduras de aço (24 x 46 cm) e são ajustadas com grades com raios de 4 x 8 bidimensionais para monitorar a atividade de locomoção horizontal e vertical. As interrupções dos raios

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228/265 da fotocélula foram registradas automaticamente por um sistema de computador durante 60 minutos em bins de 5 minutos. A análise foi configurada para dividir o campo aberto da câmara em um centro e uma zona de periferia. A distância medida foi medida partindo das interrupções dos raios verticais.

[00510] Os ratos foram levados para a câmara experimental para pelo menos 1 hora de aclimatação à câmara experimental antes do início do teste. Uma gaiola limpa foi utilizada para cada rato para o teste. Os ratos receberam a administração de veículo, cetamina ou d-metadona 24 horas antes do teste de atividade de locomoção.

[00511] Análise estatística: Os dados foram analisados através da análise de variância (ANOVA) seguida por comparações post-hoc com Testes de Fisher quando apropriado (acompanhando os efeitos principais ou de interação significativos). Um efeito era considerado significativo se p < 0,05. Quaisquer ratos que exibiram medidas individuais que ficavam acima ou abaixo de 2 desvios padrões da média foram removidos da análise.

[00512] Resultados do Teste de Nataçao Forçada [00513] Como descrito anteriormente, durante os procedimentos do teste de natação forçada, os comportamentos de imobilidade, escalada e natação foram registrados a cada 5 segundos para um total de 60 contagens por indivíduo (resultando em um teste de 5 minutos por indivíduo). Os dados foram representados como uma frequência de cada comportamento durante o teste. Os efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a frequência do comportamento de imobilidade, escalada e natação são mostrados na Figura 9 [quando os dados representarem a média ± erro padrão da média (SEM); *p<0,05 comparar com o grupo com o veículo].

[00514] Imobilidade: Como pode ser observado partindo da Fig. 9, a dmetadona (10, 20 e 40 mg/kg) e a cetamina reduziram significativamente a frequência de imobilidade comparada com a dos animais tratados com veículo. A magnitude do efeito da d-metadona (20 e 40 mg/kg) era

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229/265 significativamente maior que a da cetamina. Os dados estatísticos para o teste de natação forçada como está relacionado à imobilidade podem ser observados nas Tabelas 28-30, abaixo.

Tabela 28: Tabela de ANOVA para Imobilidade

Tratamento

Residual

DF Soma dos Quadradáàuadrático Médiò/alor de F Valor de P Lambda Potência

4	4064,544	1016,136	9,318	<,0001	37,273	1,000
43	4689,122	109,049

Tabela 29: Tabela de Médias para Imobilidade

Efeito: T ratamento

Veícul

Cetamina (10

D-Metadona (10 mg/kg)

D-Metadona (20 mg/kg)

D-Metadona (40 mg/kg)

Conta Médi Desvio Erro

9	49,000	5,788	1,929
10	34,100	12,784	4,043
10	31,400	13,898	4,395
9	23,556	7,038	2,346
10	23,200	9,520	3,010

Tabela 30: PLSD de Fisher para Imobilidade

Efeito: Tratamento

Nível de Significância: 5 %

Veículo, Cetamina (10 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (10 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (20 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (40 mg/kg)

Cetamina (10 mg/kg), D-Metadona (10 mg/kg) Cetamina (10 mg/kg), D-Metadona (20 mg/kg) Cetamina (10 mg/kg), D-Metadona (40 mg/kg) D-Metadona (10 mg/kg), D-Metadona (20 mg/kg) D-Metadona (10 mg/kg), D-Metadona (40 mg/kg)

D-Metadona (20 mg/kg), D-Metadona (40 mg/kg)

Dif. Média Dif. Crit. Valor de P

14.900	9.676	.0034
17.600	9.676	.0007
25.444	9.928	<.0001
25.800	9.676	<.0001
2.700	9.418	.5662
10.544	9.676	.0334
10.900	9.418	.0243
7.844	9.676	.1094
8.200	9.418	.0862
.356	9.676	.9413

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230/265 [00515] Escalada: Como pode ser observado partindo da Fig, 9, a dMetadona (40 mg/kg) aumentou significativamente a frequência de escalada comparada com a dos animais tratados com veículo. Os dados estatísticos para teste de natação forçada como está relacionado à escalada podem ser observados nas Tabelas 31-33, abaixo.

Tabela 31: Tabela de ANOVA para Escalada

DF Soma dos Quadraddkáédia Quadráticà/alor de F Valor de P Lambda Potência

Tratamento Residual	4	339,606	84,901	2,736	,0409	10,944	,706
43	1334,311	31,030

Tabela 32: Tabela de Médias para Escalada

Efeito: Tratamento

Veículo

Cetamina (10 mg/kg)

D-Metadona (10 mg/kg)

D-Metadona (20 mg/kg)

D-Metadona (40 mg/kg)

ContagerrMédia Desvio Padrãõro Padrão

9	3.778	2.048	.683
10	7.600	4.858	1.536
10	8.400	5.816	1.839
9	3.778	3.153	1.051
10	10.600	8.847	2.798

Tabela 33: PLSD de Fisher para Escalada

Efeito: Tratamento

Nível de Significância: 5

Veículo, Cetamina (10 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (10 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (20 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (40 mg/kg)

D-Metadona (20 mg/kg), D-Metadona (40 mg/kg)

Dif. Média Dif. Crit. Valor de P

-3.822	5.162	.1426
-4.622	5.162	.0779
0.000	5.296	•
-6.822	5.162	.0108
-.800	5.024	.7497
3.822	5.162	.1426
-3.000	5.024	.2351
4.622	5.162	.0779
-2.200	5.024	.3821
-6.822	5.162	.0108

[00516] Nataçao: Como pode ser observado partindo da Fig. 9, a dmetadona (10, 20 e 40 mg/kg) e a cetamina aumentaram

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231/265 significativamente a frequência de natação comparada com a dos animais tratados com veículo. Comparado à cetamina, os ratos tratados com dmetadona (20 mg/kg) exibiram melhor comportamento de natação. Os dados estatísticos para o teste de natação forçada como está relacionado à natação podem ser observados nas Tabelas 34-36, abaixo.

Tabela 34: Tabela de ANOVA para Natação

Tratamento

Residual

DF Soma dos Quacftòtébtja Quadrática Valor de F Valor de P Lambda Potência

4	3283,061	820,765	7,556	,0001	30,224	,996
43	4670,856	108,625

Tabela 35: Tabela de Médias para Natação

Efeito: Tratamento

Veículo

Cetamina (10 mg/kg)

D-Metadona (10 mg/kg)

D-Metadona (20 mg/kg)

D-Metadona (40 mg/kg)

Contagem Média Desvio Padrão Erro Padrão

9	7.222	6.160	2.053
10	18.300	12.102	3.827
10	20.200	13.774	4.356
9	32.667	8.185	2.728
10	26.200	9.461	2.992

Tabela 36: PLSD de Fisher para Natação

Nível de Significância:

Veículo, Cetamina (10

Veículo, D-Metadona (10 mg/kg)

Veículo, D-Metadona (20 mg/kg) i,D-Metadona (40 mg/kg)

D-Metadona (20 mg/kg), D-Metadona (40 mg/kg)

Dif. Média Dif. Crit. Valor

-11.078	9.65	.0256
-12.978	9.65	.0096
-25.444	9.90	<.000
-18.978	9.65	.0003
-1.900	9.40	.6856
-14.367	9.65	.0045
-7.900	9.40	.0973
-12.467	9.65	.0126
-6.000	9.40	.2049
6.467	9.65	.1840

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232/265 [00517] Resultados da Avaliaçao da Atividade de Locomoção [00518] Como descrito anteriormente, durante a parte de atividade de locomoção do estudo, tanto a atividade de locomoção horizontal (distância total percorrida) quanto a atividade de locomoção vertical (levantar-se nas patas traseiras) foram examinadas. Os resultados para cada um destes tipos de atividades são discutidos a seguir.

[00519] Distância Total Percorrida: O curso de tempo para os efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a atividade de locomoção é mostrado na Figura 10 (Os dados representam a média ± SEM). Medidas de ANOVA repetidas de duas vias não encontraram efeito significativo do tratamento nem interação significativa tratamento x tempo. A distância total percorrida foi calculada através da soma dos dados durante o teste de 60 minutos e é mostrada na Figura 11 (Os dados representam a média ± SEM). Anova de uma via não encontrou efeito significativo da cetamina ou da d-metadona sobre esta medida. Em adição, a distância percorrida durante os primeiros 5 minutos do teste que correspondem ao tempo do Teste de Natação Forçada é mostrada na Figura 11. Anova de uma via não encontrou efeito significativo do tratamento. Os dados estatísticos para a atividade de locomoção para distância percorrida podem ser observados nas Tabelas 37-41, abaixo.

Tabela 37: Tabela de ANOVA para o Tempo

Tratamen

Indivíduo

Categoria para

SàTf^èria para

Tempo

D Soma dos Média Valor de Valor de Lamb Potênc

4	233651.0	58412.7	1.74	.172	6.95	.44
2	839382.9	33575.3
1	10643356.9	967577.9	104.06	<.000	1144.7	1.00
4	349004.4	7931.9	.85	.732	37.53	.88
27	2556812.4	9297.5

Tabela 38: Tabela de ANOVA para min 1-5

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233/265

DF Soma dos Quadraddkáédia Quadráticà/alor de F Valor de P Lambda Potência

Tratamento

Residual

4	99216.333	24804.083	.644	.6365	2.574	.179
25	963579.833	38543.193

Tabela 39: Tabela de Médias para min 1-5

Efeito: Tratamento veículo d-metadona (10 mg/kg) d-metadona (20 mg/kg) d-metadona (40 mg/kg) cetamina (10 mg/kg)

Contagem Média Desvio Padrãõro Padrão

6	491.333	263.595	107.612
6	597.167	185.525	75.740
6	556.833	149.696	61.113
6	447.500	211.237	86.237
6	586.333	147.595	60.255

Tabela 40: Tabela de ANOVA Para Distância Total Percorrida

DF Soma dos Quadraddkáédia Quadráticà/alor de F Valor de P Lambda Potência

Tratamento

Residual

4	2803812.867	700953.217	1.740	.1728	6.959	.448
25	10072595.000	402903.800

Tabela 41: Tabela de Médias para Distância Total Percorrida (cm/60 min) veículo d-metadona (10 mg/kg) d-metadona (20 mg/kg) d-metadona (40 mg/kg) cetamina (10 mg/kg)

Contagem Média Desvio Padrãõro Padrão

6	2431.833	720.701	294.225
6	2605.500	767.001	313.127
6	2060.667	511.457	208.801
6	1773.000	589.898	240.825
6	2464.333	545.207	222.580

[00520] Levantar-se nas patas traseiras: O curso de tempo para os efeitos da cetamina e da d-metadona sobre a capacidade de levantar-se nas patas traseiras é mostrado na Figura 12 (Os dados representam a média ± SEM). Medidas de ANOVA repetidas de duas vias não encontraram efeito significativo do tratamento nem interação significativa de tratamento x tempo. A frequência total de levantar-se nas patas traseiras foi somada durante o teste de 60 minutos e é mostrada

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234/265 na Figura 13. ANO VA de uma via não encontrou efeito significativo da cetamina e da d-metadona sobre esta medida. Em adição, o levantamento nas patas traseiras durante os primeiros 5 minutos do teste que corresponde ao tempo do Teste de Natação Forçada é mostrado na Figura 13 (Os dados representam a média ± SEM). ANOVA de uma via não encontrou efeito significativo do tratamento. Os dados estatísticos para a atividade de locomoção para distância percorrida podem ser observados nas Tabelas 42-46, abaixo.

Tabela 42: Tabela ANOVA para o Tempo

Tratamento

Indivíduo (Grupo)

Categoria para Tempo

Categoria para Tempo CaWfíWa Tempo * Indivíduo (Grupo)

DF Soma dos QuadradcMédia Quadrátic^/alor de F Valor de P Lambda Potênci

4	677.806	169.451	.994	.4290	3.977	.263
25	4261.083	170.443
11	30001.656	2727.423	59.259	<.0001	651.853	1.000
44	1866.928	42.430	.922	.6158	40.563	.915
275	12656.917	46.025

Tabela 43: Tabela de ANOVA para min 1-5

DF Soma dos Quadraddkáédia Quadráticà/alor de F Valor de P Lambda Potência

Tratamento

Residual

4	551.533	137.883	.730	.5800	2.920	.199
25	4722.333	188.893

Tabela 44: Tabela de Médias para min 1-5

Efeito: Tratamento d-metadona (10 mg/kg) d-metadona (20 mg/kg) d-metadona (40 mg/kg) cetamina (10 mg/kg) Veículo

ContagerrMédia Desvio Padrããro Padrão

6	26.333	11.776	4.807
6	28.667	12.111	4.944
6	17.333	13.952	5.696
6	20.500	14.391	5.875
6	26.833	16.043	6.549

Tabela 45: Tabela de ANOVA para Levantamento Nas Patas Traseiras Total

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235/265

DF Soma dos QuadradcMédia Quadráticà/alor de F Valor de P Lambda Potência

Tratamento

Residual

4	8133.667	2033.417	.994	.4290	3.977	.263
25	51133.000	2045.320

Tabela 46: Tabela de Médias para Levantamento nas Patas Traseiras Total

Contagem Média Desvio Padrãõro Padrão

6	119.167	51.199	20.902
6	100.167	43.815	17.887
6	75.000	51.268	20.930
6	85.000	35.060	14.313
6	112.333	42.754	17.454

[00521] Conclusões [00522] O estudo descrito neste Exemplo avaliou os efeitos da dmetadona sobre o comportamento (10, 20 e 40 mg/kg) após uma única administração, 24 horas antes do teste. Em relação ao teste de natação forçada: Em todas as doses testadas, a d-metadona reduziu significativamente a imobilidade dos ratos comparada com o veículo, sugerindo efeitos comportamentais mediados por NMDA. Em adição, o efeito da d-metadona (20 e 40 mg/kg) sobre a imobilidade foi maior que o efeito observado com a cetamina (10 mg/kg). Ainda, a d-metadona (40 mg/kg) aumentou significativamente a frequência de escalada comparada com a dos animais tratados com veículo. A d-metadona (10, 20 e 40 mg/kg) e a cetamina aumentaram significativamente a frequência de natação comparada com a dos animais tratados com veículo. Comparada à cetamina, os ratos tratados com a d-metadona (20 mg/kg) exibiram melhor comportamento de natação. Deve ser observado que os efeitos da d-metadona (10, 20 e 40 mg/kg) no teste de natação forçada não foram perturbados por quaisquer alterações na atividade de locomoção dos ratos. Considerados juntos, os resultados deste teste de natação forçada em ratos sugerem que a d-metadona tem efeitos

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236/265 comportamentais in vivo que são comparáveis ou mais fortes que os observados com a cetamina e que são adequados para exercer efeitos clínicos provavelmente relacionados com as atividades sobre os sistemas NMDAR, NET, SERT e a modulação de neurotrofinas e ou testosterona em humanos.

[00523] Como a d-metadona não exibiu evidência de efeitos psicotomiméticos ou outros efeitos colaterais limitantes em doses potencialmente terapêuticas (exemplo 1), os resultados do teste de natação forçada sugerem que a d-metadona tem potencialmente efeitos antagonistas de NMDAR in vivo clinicamente úteis que podem ser indicadas para um conjunto de doenças e sintomas neurológicos nos quais a regulação dos NMDARs, a excitotoxicidade, o BDNF, a testosterona e a modulação de plasticidade neuronal estão implicados.

[00524] Exemplo 10:0 teste de cheirar a urina de fêmea (FUST) e o teste de alimentação suprimida em ambiente novo (NSFT) demonstram que a d-Metadona exibe efeitos comportamentais in vivo adequados para exercer efeitos clínicos e neuroproteção [00525] Embora o FUST seja sensível aos efeitos agudos de antidepressivos e o NSFT seja sensível à administração aguda de ansiolíticos e tratamento crônico com antidepressivos, estes também dependem tanto da memória quanto do aprendizado e, portanto, os resultados discutidos anteriormente também podem sugerir um efeito da d-metadona sobre a memória e o aprendizado, independente dos efeitos sobre o humor ou a ansiedade.

[00526] O objetivo do estudo deste Exemplo era verificar a influência da d-metadona, que tem propriedades antagonistas competitivas de NMDA, sobre os comportamentos dos ratos, comparada com a do antagonista de receptor de NMDA Cetamina.

[00527] Teste comportamental: Estudos iniciais verificaram a influência da d-metadona ou da cetamina sobre o comportamento no FUST e no NSFT. O teste de cheirar a urina de fêmea (FUST) foi planejado para monitorar a atividade de busca de recompensa em roedores sensíveis à

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237/265 administração aguda de antidepressivos. O teste de alimentação suprimida em ambiente novo (NSFT) mede a aversão de um roedor de se alimentar em um novo ambiente. Este teste avalia a latência de um animal de se aproximar e se alimentar de um alimento familiar em um ambiente que causa aversão. O teste é sensível à administração aguda de ansiolíticos e ao tratamento crônico com antidepressivos, mas é insensível aos antidepressivos agudos.

[00528] O FUST foi conduzido de acordo com os procedimentos publicados (que são conhecidos pelos peritos comuns na técnica). Os ratos foram habituados durante 60 min a um aplicador com ponta de algodão imerso na água da pia colocado em sua gaiola de moradia. Para o teste, os ratos foram primeiramente expostos a uma ponta de algodão imersa na água da pia durante 5 min e 45 min depois expostos a outra ponta de algodão que sofreu infusão na urina de fêmea fresca. O comportamento do macho foi gravado em vídeo e é determinado o tempo total gasto em cheirar o aplicador com ponta de algodão. Para o NSFT, os ratos foram privados de alimento durante 24 h e então colocados em um campo aberto com pelotas de alimento no centro; é registrada a latência até a alimentação em segundos. Como um controle, é quantificado o consumo de alimento na gaiola de moradia.

[00529] Administração do fármaco: Os ratos receberam administração de veículo, cetamina (10 mg/kg, ip) ou d-metadona (20 mg/kg, se). O comportamento no teste FUST foi conduzido 24 h e NSFT 72 h após a dosagem (a programação geral para administração é mostrada na Fig 14). [00530] Resultados [00531] Os resultados do FUST são mostrados nas Figs. 15A e 15B e demonstram que a administração de cetamina aumentou o tempo que os ratos machos gastaram engajados em cheirar a urina de fêmea comparado com o do grupo de veículo (Fig 15B). Similarmente, uma dose única de d-metadona aumentou o tempo gasto em cheirar a urina de fêmea comparado com o do veículo. Em contraste, a cetamina ou a dmetadona não teve efeito sobre o tempo cheirando água, demonstrando

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238/265 que o efeito do tratamento com fármaco era específico para os efeitos de recompensa da urina de fêmea (Fig 15A). Assim, ambos os compostos resultaram em alterações estatisticamente significativas no comportamento dos roedores, sugerindo um efeito da d-metadona em humanos compatível com as atividades de antidepressivos de uso agudo e crônico, as atividades ansiolíticas e possivelmente uma melhora na memória e no aprendizado, independente do humor ou da ansiedade. [00532] Os resultados do NSFT são mostrados nas Figs. 15C e 15D e demonstram que uma única dose de cetamina significativamente reduziu a latência de se alimentar em um novo campo aberto. Similarmente, uma única dose de d-metadona também reduziu significativamente a latência de entrar e se alimentar no campo novo. Em contraste, nem a cetamina nem a metadona influenciaram a latência de se alimentar na gaiola de moradia. Estas descobertas demonstram que a cetamina e a d-metadona produzem atividades similares às dos antidepressivos rápidas no NSFT, efeitos que são observados apenas após a administração crônica de um antidepressivo SSRI. Assim, ambos os compostos resultaram em alterações estatisticamente significativas no comportamento dos roedores, sugerindo um efeito da d-metadona em humanos compatível com as atividades de antidepressivo de uso agudo e crônico, atividades ansiolíticas e possivelmente uma melhora na memória e no aprendizado, independente do humor ou da ansiedade. Uma vez que a d-metadona não exibiu evidência de efeitos psicotomiméticos ou outros efeitos colaterais limitantes em doses potencialmente terapêuticas (exemplo 1), os resultados do FUST e do NSFT sugerem que a d-metadona tem potencialmente efeitos antagonistas de NMDAR in vivo clinicamente úteis que podem ser indicadas para um conjunto de doenças e sintomas neurológicos nos quais a regulação dos NMDARs, a excitotoxicidade, BDNF, a testosterona e a modulação da plasticidade neuronal estão implicadas.

[00533] Exemplo 11: d-Metadona inibe a recaptação tanto de NE quanto de serotonína

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239/265 [00534] A atividade de inibição da d-metadona sobre a captação de norepinefrina e serotonina foi relatada por Codd et, al, (1995) e confirmada e ampliada com dois novos estudos in vitro (Estudo 1 e Estudo 2) apresentados pelos inventores neste Exemplo.

[00535] Em resumo, os resultados do presente teste in vitro revelaram que o cloridrato de (S)-metadona (d-metadona) exibia inibição significativa (na faixa dos padrões do teste) da captação de serotonina pelo transportador de serotonina (SERT ou 5-HT) e da captação de norepinefrina pelo transportador de norepinefrina (NET). Tanto o SERT quanto o NET são o alvo de muitas medicações antidepressivas e estes transportadores estão implicados em muitas condições psiquiátricas e neurológicas.

[00536] Estudo 1 [00537] A finalidade deste estudo era testar 7 compostos em ensaios de ligação e em ensaios enzimáticos e de captação. Em particular, 7 compostos [cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)metadona, cloridrato de (R)-metadona, cloridrato de tapentadol e três compostos de d-metadona deuterados referidos aqui como d-metadona “D9,” “D 10,” e “D 16”] foram testados a l,0E-05 M. As fórmulas para cada uma das D9, D10 e D16 são como a seguir:

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240/265 ch₃

d-metadona DIO

d-metadona D16 [00538] A ligação do composto foi calculada na forma de uma % de inibição da ligação de um ligante marcado radioativamente específico para cada alvo. E, o efeito de inibição enzimática do composto foi calculado na forma de uma % de inibição da atividade enzimática de controle.

[00539] Foi considerado que os resultados exibindo uma inibição ou uma estimulação maior que 50% representavam efeitos significativos dos compostos de teste. E, tais efeitos foram observados aqui e são listados nas Tabelas 47-53 a seguir.

Tabela 47: Cloridrato de Oximorfona Monohidratado

Ensaio	l,0E-05 M
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	96,8%
k (KOP) (radioligante agonista)	98,4%

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241/265

Ensaio	l,0E-05 M
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	99,6%

Tabela 48: Cloridrato de (S)-metadona

Ensaio	l,0E-05 M
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	59,6%
k (KOP) (radioligante agonista)	86,5%
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	99,8%
captação de norepinefrina	61,6%
captação de 5-HT	91%

Tabela 49: Cloridrato de (R)-metadona

Ensaio	l,0E-05 M
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	92,2%
k (KOP) (radioligante agonista)	91,4%
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	99,3%
captação de norepinefrina	90,3%
captação de 5-HT	101,4%

Tabela 50: Cloridrato de Tapentadol

Ensaio	l,0E-05 M
captação de norepinefrina	94,1%
captação de 5-HT	89,1%

Tabela 51: Composto D-Metadona-D9

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242/265

Ensaio	l,0E-05 M
k (KOP) (radioligante agonista)	84,2%
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	97,5%
captação de norepinefrina	61,4%
captação de 5-HT	90,5%

Tabela 52: Composto D-Metadona-D10

Ensaio	l,0E-05 M
k (KOP) (radioligante agonista)	86,7%
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	97,6%
captação de norepinefrina	70,2%
captação de 5-HT	98%

Tabela 53: Composto D-Metadona-D16

Ensaio	l,0E-05 M
k (KOP) (radioligante agonista)	84,5%
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	96,8%
captação de norepinefrina	71,8%
captação de 5-HT	95,2%

[00540] Compostos: Os experimentos deste estudo incluíram tanto compostos de teste (mostrados na Tabela 54, abaixo) quanto compostos de referência. Os compostos de teste foram manufaturados pela Relmada Therapeutics (New York, NY).

Tabela 54: Compostos de Teste

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ID do Composto do Cliente	ID do Composto	Número de Referência	Número de Batelada	FW	MW	Pureza	Forma Recebida	Solução estoque	Flag
Cloridrato de oximorfona monohidratado	100025153- 1	LGCFOR0673,00	16035	355,81		97,7	Pó	l,E-02 M DMSO
(S)-Metadona cloridrato	100025153- 2	-	6-JGC-41-1	345,91		98,0	Pó	l,E-02 M MeOH	-
(R)-Metadona cloridrato	100025153- 3	-	6-JGC-51-1	345,91		98,0	Pó	l,E-02 M MeOH	-
Cloridrato de tapentadol	100025153- 4	-	l-NSR-55-3	257,8		98,0	Pó	l,E-02 M MeOH	-
D-Metadona-D9	100025153- 5	CSPF-284	FC05111502	318,5		99,5	Pó	l,E-02 M DMSO
D-Metadona-D10	100025153- 6	CSQ-21303RB	FC05141501	319,51		99,8	Pó	l,E-02 M DMSO
D-Metadona-D 16	100025153- 7	CSQ-21465RB	FC05141502	325,54		99,9	Pó	l,E-02 M DMSO
FW: Peso da Fórmula - MW: Peso Molecular

[00541] Compostos de Referência: Em cada experimento e se aplicável, o respectivo composto de referência foi testado concorrentemente com os compostos de teste e os dados foram comparados com valores históricos determinados na Eurofins Cerep (Celle 1’Evescault, França). O experimento foi aceito de acordo com o Procedimento de Operação Padrão de validação da Eurofins.

[00542] Materiais e Métodos [00543] Condições Experimentais: As condições experimentais e os protocolos são resumidos nas Tabelas 55 e 56, a seguir. A Tabela 55 é particular para as condições e os protocolos para os ensaios de ligação. E a Tabela 56 é particular para as condições e protocolos para os ensaios enzimáticos e de captação. Variações pequenas no protocolo experimental descrito nestas Tabelas podem ter ocorrido durante os testes, entretanto, não possuem impacto sobre a qualidade dos resultados obtidos.

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Tabela 55: Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação

Ensaio	Origem	Ligante	Cone	Kd	Não Específic o	Incubação	Método de Detecçã o	Bibl
	Receptores
8 (DOP) (h) (radioligant e agonista)	recombinant e humana (células CHO)	[³H]DADLE	0,5 nM	0,7 3 nM	naltrexon a (10 μΜ)	120 min temperatur a ambiente	Contage m de cintilaçã o	501
k (KOP) (radioligant e agonista)	recombinant e de rato (células CHO)	[³H]U 69593	1 nM	2 nM	naloxona (10 μΜ)	60 min temperatur a ambiente	Contage m de cintilaçã o	771
μ (MOP) (h) (radioligant e agonista)	recombinant e humana (células HEK-293)	[³H]DAMG O	0,5 nM	0,3 5 nM	naloxona (10 μΜ)	120 min temperatur a ambiente	Contage m de cintilaçã o	260
	Canais de íons
NMDA (radioligant e antagonista )	córtex cerebral de rato	[³H]CGP 39653	5 nM	23 nM	Lglutamato (100 μΜ)	60 min 4°C	Contage m de cintilaçã o	221

Tabela 56: Farmacologia In Vitro: Ensaios Enzimáticos e de

Captação

Ensaio	Origem	Substrato/ Estímulo/ Traçador	Incubação	Componente Medido	Método de Detecção	Bibl.
Transportadores

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Ensaio	Origem	Substrato/ Estímulo/ Traçador	Incubação	Componente Medido	Método de Detecção	Bibl.
captação de norepinefrina	sinaptossomos do hipotálamo de rato	[³H]NE (0,2 gCi/mL)	20 min 37°C	[³H]NE incorporação nos sinaptossomos	Contagem de cintilação	184
captação de 5HT	sinaptossomos de cérebro de rato	[³H]5-HT (0,2 gCi/mL)	15 min 37°C	[³H]5-HT incorporação nos sinaptossomos	Contagem de cintilação	184

[00544] Resultados [00545] Os resultados dos ensaios deste Estudo 1 do Exemplo são mostrados nas Tabelas 57-60, a seguir e nas Figs. 16-21. As Tabelas 57 e 58 mostram os resultados dos ensaios de ligação farmacológicos in vitro para os compostos de teste e os compostos de referência, respectivamente. E as Figs. 16-19 mostram os resultados para os ensaios de ligação para os compostos de teste. As Tabelas 59 e 60 mostram os resultados de ensaios enzimáticos e de captação farmacológicos in vitro para os compostos de teste e os compostos de referência, respectivamente. E as Figs. 20 e 21 mostram os resultados para os ensaios enzimáticos e de captação para os compostos de teste.

Tabela 57: Resultados dos Compostos de Teste para Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação

I.D. do Composto	I.D. do Composto do Cliente	Concentração de Teste	% de Inibição da Ligação específica de controle
1ϊ	2ϊ	Média
NMDA (radioligante antagonista)
100025153-2	Cloridrato de (S)-Metadona	l,0E-05 M	-0,5	3,1	1,3
100025153-3	Cloridrato de (R)-Metadona	l,0E-05 M	2,4	10,3	6,4
100025153-5	D-Metadona-D9	l,0E-05 M	2,5	3,6	3,0

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I.D. do Composto	I.D. do Composto do Cliente	Concentração de Teste	% de Inibição da Ligação específica de controle
15	25	Média
100025153-6	D-Metadona-D10	l,0E-05 M	-1,3	6,2	2,4
100025153-7	D-Metadona-D 16	l,0E-05 M	-2,4	5,9	1,8
8 (DOP) (h) (radioligante agonista)
100025153-1	Cloridrato de Oximorfona Monohidratado	l,0E-05 M	96,5	97,1	96,8
100025153-2	Cloridrato de (S)-Metadona	l,0E-05 M	60,4	58,7	59,6
100025153-3	Cloridrato de (R)-Metadona	l,0E-05 M	93,1	91,3	92,2
100025153-5	D-Metadona-D9	l,0E-05 M	39,6	42,8	41,2
100025153-6	D-Metadona-D 10	l,0E-05 M	42,3	42,1	42,2
100025153-7	D-Metadona-D 16	l,0E-05 M	40,5	45,0	42,7
k (KOP) (radioligante agonista)
100025153-1	Cloridrato de Oximorfona Monohidratado	l,0E-05 M	97,7	99,0	98,4
100025153-2	Cloridrato de (S)-Metadona	l,0E-05 M	89,5	83,4	86,5
100025153-3	Cloridrato de (R)-Metadona	l,0E-05 M	90,5	92,4	91,4
100025153-5	D-Metadona-D9	l,0E-05 M	83,1	85,4	84,2
100025153-6	D-Metadona-D 10	l,0E-05 M	86,1	87,4	86,7
100025153-7	D-Metadona-D 16	l,0E-05 M	82,8	86,2	84,5
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)
100025153-1	Cloridrato de Oximorfona Monohidratado	l,0E-05 M	98,6	100,6	99,6
100025153-2	Cloridrato de (S)-Metadona	l,0E-05 M	99,8	99,8	99,8
100025153-3	Cloridrato de (R)-Metadona	l,0E-05 M	100,3	98,4	99,3
100025153-5	D-Metadona-D9	l,0E-05 M	97,2	97,8	97,5
100025153-6	D-Metadona-D 10	l,0E-05 M	98,9	96,3	97,6
100025153-7	D-Metadona-D 16	l,0E-05 M	96,5	97,2	96,8

Tabela 58: Resultados dos Compostos de Referência para Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação

I.D. do Composto	IC₅₀ (M)	Ki (M)	nH
NMDA (radioligante antagonista)

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CGS 19755	l,3E-06 M	1,1E-O6 M	1,2
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)
DPDPE	3,6E-09 M	2,2E-09 M	1,0
k (KOP) (radioligante agonista)
U 50488	l,6E-09 M	1,1E-O9 M	1,5
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)
DAMGO	4,1E-1O M	l,7E-10 M	0,9
DAMGO	4,2E-10 M	l,7E-10 M	0,8

Tabela 59: Resultados dos Compostos de Teste para Farmacologia In Vitro, Ensaios Enzimáticos e de Atualização

LD. do Composto	LD. do Composto do Cliente	Concentração de Teste	% de Inibição de Valores de Controle
1^	2»	Média
captação de norepinefrina
100025153- 2	Cloridrato de (S)-Metadona	l,0E-05 M	70,3	53,0	61,6
100025153- 3	Cloridrato de (R)-Metadona	l,0E-05 M	96,5	84,1	90,3
100025153- 4	Cloridrato de Tapentadol	l,0E-05 M	103,4	84,8	94,1
100025153- 5	D-Metadona- D9	l,0E-05 M	69,7	53,0	61,4
100025153- 6	D-Metadona- D10	l,0E-05 M	73,4	66,9	70,2
100025153- 7	D-Metadona- D16	l,0E-05 M	82,9	60,7	71,8

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LD. do Composto	LD. do Composto do Cliente	Concentração de Teste	% de Inibição de Valores de Controle
1^	2»	Média
captação de 5-HT
100025153- 2	Cloridrato de (S)-Metadona	l,0E-05 M	92,7	89,3	91,0
100025153- 3	Cloridrato de (R)-Metadona	l,0E-05 M	103,1	99,6	101,4
100025153- 4	Cloridrato de tapentadol	l,0E-05 M	91,1	87,2	89,1

Tabela 60: Resultados dos Compostos de Referência para Farmacologia In Vitro, Ensaios Enzimáticos e de Atualização

LD. do Composto	IC₅₀ (M)	nH
captação de norepinefrina
Protriptilina	3,6E-09 M	n/a
captação de 5-HT
Imipramina	4,0E-08 M	n/a
Imipramina	4,0E-08 M	n/a

[00546] Os resultados que mostram uma inibição (ou estimulação para ensaios conduzidos em condições basais) maior que 50% são considerados como representando efeitos significativos dos compostos de teste, 50% é o valor limite mais comum para maior investigação (determinação de valores de IC50 ou EC50 de curvas de resposta à concentração) que os presentes inventores recomendariam.

[00547] Os resultados que mostram uma inibição (ou estimulação) entre 25% e 50% são indicativos de efeitos fracos a moderados (na maioria dos ensaios, estes devem ser confirmados através de testes adicionais uma

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249/265 vez que estão dentro de uma faixa em que pode ocorrer mais variabilidade interexperimental).

[00548] Os resultados que mostram uma inibição (ou estimulação) menor que 25% não são considerados significativos e podem ser principalmente atribuídos à variabilidade do sinal em torno do nível de controle.

[00549] Valores negativos baixos a moderados não possuem significado real e podem ser atribuídos à variabilidade do sinal em torno do nível de controle. Valores negativos altos (> 50%) que são algumas vezes obtidos com altas concentrações de compostos de teste podem ser geralmente atribuídos a efeitos não específicos dos compostos de teste nos ensaios. Em uma ocasião rara poderíam sugerir um efeito alostérico do composto de teste.

[00550] Análise e Expressão dos Resultados (Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação): Os resultados são expressos na forma de uma porcentagem de ligação específica de controle ligação específica medida _________________________*100 ligação específica de controle e na forma de uma porcentagem de inibição de ligação específica de controle ligação específica medida

100-(* 100) ligação específica de controle obtida na presença dos compostos de teste.

[00551] Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição meiamáxima da ligação específica de controle) e coeficientes de Hill (nH) foram determinados através da análise de regressão não linear das curvas de competição geradas com valores em réplica médios utilizando o ajuste de

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250/265 curva com equação de Hill

A-D

Y=D+[-----------] l+(C/C₅o)^nH em que Y = ligação específica, A = assíntota à esquerda da curva, D = assíntota à direita da curva, C = concentração do composto, C50 = IC50 e nH = fator de inclinação da curva. Esta análise foi realizada utilizando o software desenvolvido na Cerep (Hill software) e validada através da comparação com os dados gerados pelo software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 by SPSS Inc.).

[00552] As constantes de inibição (Ki) foram calculadas utilizando a equação de Cheng Prusoff

IC50

Ki=--------(1+L/Kd) em que L = concentração de radioligante no ensaio e Kd = afinidade do radioligante pelo receptor. Uma representação gráfica de Scatchard é utilizada para determinar a Kd.

[00553] Análise e Expressão dos Resultados (Farmacologia In Vitro: Ensaios Enzimáticos e de Captação): Os resultados são expressos na forma de uma porcentagem de atividade específica de controle atividade específica medida ___________________________*100 atividade específica de controle e na forma de uma porcentagem de inibição de atividade específica de controle

100-( atividade específica medida *100)

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251/265 atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste.

[00554] Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição meiamáxima da atividade específica de controle), os valores de EC50 (concentração que produz um aumento meio-máximo na atividade basal de controle) e os coeficientes de Hill (nH) foram determinados através da análise de regressão não linear das curvas de inibição/resposta à concentração geradas com valores em réplica médios utilizando o ajuste de curva com equação de Hill

A-D

Y=D+[-----------] l+(C/C₅o)^nH em que Y = atividade específica, A = assíntota à esquerda da curva, D = assíntota à direita da curva, C = concentração do composto, C50 = IC50 ou EC50 e nH = fator de inclinação da curva.

[00555] Esta análise foi realizada utilizando o software desenvolvido na Cerep (Hill software) e validada através da comparação com os dados gerados pelo software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 by SPSS Inc.).

[00556] Estudo 2 [00557] A finalidade deste estudo era testar 7 compostos nos ensaios de ligação e nos ensaios enzimáticos e de captação. Em particular, 7 compostos [cloridrato de oximorfona monohidratado, cloridrato de (S)metadona, cloridrato de (R)-metadona, cloridrato de tapentadol, D9, D10 e D6] foram testados em várias concentrações para determinação de IC50 ou de EC50. A ligação do composto foi calculada como uma % de inibição da ligação de um ligante marcado radioativamente específico para cada alvo. E, o efeito de inibição enzimática do composto foi calculado como uma % de inibição da atividade da enzima de controle.

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252/265 [00558] Os resultados que mostram uma inibição ou uma estimulação maior que 50% são considerados como representando efeitos significativos dos compostos de teste. E, tais efeitos foram observados aqui e são listados nas Tabelas 61-67 a seguir. Apenas a IC50 e a EC50 que puderam ser calculadas são relatadas abaixo.

Tabela 61: Cloridrato de Oximorfona Monohidratado

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	2,5E-07 M	l,5E-07 M			0,8
k (KOP) (radioligante agonista)	5,5E-08 M	3,7E-08 M			0,8
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	5,1E-1O M	2,1E-1O M			0,9

Tabela 62: Cloridrato de Tapentadol

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
captação de 5-HT	8,5E-07 M
captação de norepinefrina	2,6E-07 M

Tabela 63: Cloridrato de (S)-Metadona

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
captação de 5-HT	l,2E-07 M
δ (DOP) (h) (radioligante	8,1E-O6 M	4,8E-06 M			1

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253/265

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
agonista)
k (KOP) (radioligante agonista)	l,3E-06 M	8,5E-07 M			1,2
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	2,5E-08 M	l,0E-08 M			0,8
captação de norepinefrina	8,2E-06 M

Tabela 64: Cloridrato de (R)-Metadona

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
captação de 5-HT	3,3E-08 M
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	l,2E-06 M	7,2E-07 M			0,6
k (KOP) (radioligante agonista)	3,9E-07 M	2,6E-07 M			0,6
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	4,2E-09 M	l,7E-09 M			1,1
captação de norepinefrina	l,2E-06 M

Tabela 65: Composto D-Metadona-D9

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
captação de 5-HT	1,1E-O6 M
δ (DOP) (h)	l,6E-05 M	9,5E-06 M			0,8

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Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
(radioligante agonista)
k (KOP) (radioligante agonista)	8,6E-07 M	5,7E-07 M			0,6
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	2,3E-08 M	9,5E-09 M			0,8
captação de norepinefrina	7,2E-06 M
PCP (radioligante antagonista)	4,2E-06 M	2,4E-06 M			0,8

Tabela 66: Composto D-Metadona-D10

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
captação de 5-HT	4,0E-07 M
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	l,3E-05 M	8,0E-06 M			0,9
k (KOP) (radioligante agonista)	l,4E-06 M	9,4E-07 M			0,8
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	3,6E-08 M	l,5E-08 M			0,8
captação de norepinefrina	6,5E-06 M
PCP (radioligante antagonista)	2,8E-06 M	l,6E-06 M			0,8

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255/265

Tabela 67: Composto D-Metadona-D16

Ensaio	IC₅₀	Ki	K_B	EC50	nH
captação de 5-HT	4,7E-07 M
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)	l,6E-05 M	9,2E-06 M			0,8
k (KOP) (radioligante agonista)	l,5E-06 M	l,0E-06 M			0,9
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	4,2E-08 M	l,7E-08 M			1,3
captação de norepinefrina	6,7E-06 M
PCP (radioligante antagonista)	5,3E-06 M	3,0E-06 M			1,2

[00559] Compostos: Os experimentos deste estudo incluíram tanto os compostos de teste (mostrados na Tabela 68, abaixo) quanto os compostos de referência. Os compostos de teste foram manufaturados pela Relmada Therapeutics (New York, NY).

Tabela 68: Compostos de Teste

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ID do Composto do Cliente	ID do Compos to	Número de Referência	Número de Batelad a	FW	M W	Pure za	Form a Receb ida	Solu ção estoq ue	Fl ag
Cloridrato de oximorfon a monohidr atado	100025 989-1	LGCFOR06 73.00	16035	355, 81		97,7	PÓ	1,E- 02 M DMS O
Cloridrato de tapentadol	100025 989-2		1-NSR- 55-3	257, 8		98,0	Pó	1,E- 02 M MeO H
Cloridrato de (S)- Metadona	100025 989-3		6-JGC- 41-1	345, 91		98,0	Pó	1,E- 02 M MeO H
Cloridrato de (R)- Metadona	100025 989-4		6-JGC- 51-1	345, 91		98,0	Pó	1,E- 02 M MeO H
D- Metadona -D9	100025 989-5	CSPF-284	FC0511 1502	318, 5		99,5	Pó	1,E- 02 M DMS O
D- Metadona -D10	100025 989-6	CSQ- 21303RB	FC0514 1501	319, 51		99,8	Pó	1,E- 02 M DMS O

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ID do Composto do Cliente	ID do Compos to	Número de Referência	Número de Batelad a	FW	M W	Pure za	Form a Receb ida	Solu Ção estoq ue	F1 ag
D- Metadona -D16	100025 989-7	CSQ- 21465RB	FC0514 1502	325, 54		99,9	Pó	1,E- 02 M DMS O
FW: Peso da Fórmula - MW: Peso Molecular

[00560] Compostos de Referência: Em cada experimento e se aplicável, o respectivo composto de referência foi testado concorrentemente com os compostos de teste e os dados foram comparados com os valores históricos determinados na Eurofins Cerep (Celle 1’Evescault, França). O experimento foi aceito de acordo com o Procedimento de Operação Padrão de Validação da Eurofins.

[00561] Materiais e Métodos [00562] Condições Experimentais: As condições e os protocolos experimentais são resumidos nas Tabelas 69 e 70, abaixo. A Tabela 69 é particular para as condições e os protocolos para os ensaios de ligação. E a Tabela 70 é particular para as condições e os protocolos para os ensaios enzimáticos e de captação. Podem ter ocorrido pequenas variações no protocolo experimental descrito abaixo durante o teste, estas não têm impacto sobre a qualidade dos resultados obtidos.

Tabela 69: Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação

Ensaio	Origem	Ligante	Cone.	Kd	Não Específico	Incubação	Método de Detecção	Bibl.
Receptores

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258/265

Ensaio	Origem	Ligante	Cone.	Kd	Não Específico	Incubação	Método de Detecção	Bibl.
8 (DOP) (h) (radioligante agonista)	recombinante humana (células CHO)	[³H]DADLE	0,5 nM	0,73 nM	naltrexona (10 μΜ)	120 min RT	Contagem de cintilação	501
k (KOP) (radioligante agonista)	recombinante de rato (células CHO)	[³H]U 69593	1 nM	2 nM	naloxona (10 μΜ)	60 min RT	Contagem de cintilação	771
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)	recombinante humana (HEK-293 cells)	[³H]DAMGO	0,5 nM	0,35 nM	naloxona (10 μΜ)	120 min RT	Contagem de cintilação	260
Canais de íons
PCP (radioligante antagonista)	córtex cerebral de rato	[³H]TCP	10 nM	13 nM	MK 801 (10 μΜ)	120 min 37°C	Contagem de cintilação	257

Tabela 70: Farmacologia In Vitro: Ensaios Enzimáticos e de Captação

Ensaio	Origem	Substrato/ Estímulo/Traçador	Incubação	Componente Medido	Método de Detecção	Bibl.
Transportadores
captação de norepinefrina	hipotálamo de rato sinaptossomos	[³H]NE (0,2 gCi/ml)	20 min 37°C	[³H]NE incorporação into sinaptossomos	Contagem de cintilação	184
captação de 5-HT	cérebro de rato sinaptossomos	[³H]5-HT (0,2 gCi/ml)	15 min 37°C	[³H]5-HT incorporação into sinaptossomos	Contagem de cintilação	184

00563] Resultados [00564] Os resultados dos ensaios deste Estudo 2 do Exemplo são mostrados nas Figs. 22-45 e 51-68 e nas Tabelas 71 e 72 (abaixo).

[00565] Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação (Determinação de IC50:

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259/265

Resultados dos Compostos de Teste: Os resultados da determinação de IC50 nos compostos de teste nos ensaios de ligação farmacológicos in vitro são mostrados nas Figs. 22-37 e 51-62.

Tabela 71: Determinação de IC50: Resultados dos Compostos de Referência

LD. do Composto	IC₅₀ (M)	Ki (M)	nH
δ (DOP) (h) (radioligante agonista)
DPDPE	3,9E-09 M	2,3E-09 M	1,1
DPDPE	2,9E-09 M	l,7E-09 M	0,9
DPDPE	3,8E-09 M	2,2E-09 M	0,9
k (KOP) (radioligante agonista)
U 50488	l,4E-09 M	9,0E-10 M	1,5
U 50488	l,4E-09 M	9,6E-10 M	1,3
U 50488	1,1E-O9 M	7,5E-10 M	1,0
μ (MOP) (h) (radioligante agonista)
DAMGO	4,9E-10 M	2,0E-10 M	0,7
DAMGO	3,4E-10 M	l,4E-10 M	0,7
DAMGO	9,4E-10 M	3,9E-10 M	1,0
DAMGO	l,0E-09 M	4,3E-10 M	0,6
PCP (radioligante antagonista)
MK 801	4,9E-09 M	2,8E-09 M	0,9
MK 801	9,8E-09 M	5,5E-09 M	1,1

[00566] Farmacologia In Vitro: Ensaios Enzimáticos e de Captação (Determinação de IC50: Resultados dos Compostos de Teste): Os resultados da determinação de IC50 nos compostos de teste nos ensaios farmacológicos e de captação in vitro são mostrados nas Figs. 38-45 e 63Petição 870190093545, de 18/09/2019, pág. 343/349

260/265

68.

Tabela 72: Determinação de IC50: Resultados dos Compostos de Referência

LD. do Composto	IC₅₀ (M)	nH
captação de norepinefrina
protriptilina	l,7E-09 M	n/a
captação de 5-HT
imipramina	4,1E-O8 M	n/a

[00567] Os resultados que mostram uma inibição (ou estimulação para ensaios conduzidos em condições basais) maior que 50% são considerados como representando efeitos significativos dos compostos de teste. 50% é o valor limite mais comum para maior investigação (determinação dos valores de IC50 ou EC50 de curvas de resposta à concentração) que os presentes inventores recomendariam.

[00568] Os resultados que mostram uma inibição (ou estimulação) entre 25% e 50% são indicativos de efeitos fracos a moderados (na maioria dos ensaios, estes devem ser confirmados através de testes adicionais uma vez que estão dentro de uma faixa em que pode ocorrer mais variabilidade interexperimental).

[00569] Os resultados que mostram uma inibição (ou estimulação) menor que 25% não são considerados significativos e podem ser atribuídos principalmente à variabilidade do sinal em torno do nível de controle.

[00570] Os valores negativos baixos a moderados não têm significado real e podem ser atribuídos à variabilidade do sinal em torno do nível de controle. Os valores negativos altos (> 50%) que são algumas vezes obtidos com altas concentrações de compostos de teste podem ser geralmente atribuídos a efeitos não específicos dos compostos de teste nos ensaios. Em uma ocasião rara poderia sugerir um efeito alostérico do

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261/265 composto de teste.

[00571] Análise e Expressão dos Resultados (Farmacologia In Vitro: Ensaios de Ligação): Os resultados são expressos na forma de uma porcentagem de ligação específica de controle ligação específica medida _________________________*100 ligação específica de controle e na forma de uma porcentagem de inibição de ligação específica de controle ligação específica medida

[00572] Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição meiamáxima da ligação específica de controle) e os coeficientes de Hill (nH) foram determinados através da análise de regressão não linear das curvas de competição geradas com valores em réplica médios utilizando o ajuste de curva com equação de Hill

A-D

[00573] As constantes de inibição (Ki ) foram calculadas utilizando a

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262/265 equação de Cheng Prusoff

IC50

[00574] Análise e Expressão dos Resultados (Farmacologia In Vitro: Ensaios Enzimáticos e de Captação): Os resultados são expressos na forma de uma porcentagem de atividade específica de controle atividade específica medida ___________________________*100 atividade específica de controle e na forma de uma porcentagem de inibição de atividade específica de controle atividade específica medida

100-(* 100) atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste.

[00575] Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição meiamáxima da atividade específica de controle), os valores de EC50 (concentração que produz um aumento meio-máximo na atividade basal de controle) e os coeficientes de Hill (nH) foram determinados através da análise de regressão não linear das curvas de inibição/resposta à concentração geradas com valores em réplica médios utilizando o ajuste de curva com equação de Hill

Y=D+[ A-D ]

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263/265 l+(C/Cso)^nH em que Y = atividade específica, A = assíntota à esquerda da curva, D = assíntota à direita da curva, C = concentração do composto, C50 = IC50 ou EC50 e nH = fator de inclinação da curva.

[00576] Esta análise foi realizada utilizando o software desenvolvido na Cerep (Hill software) e validada através da comparação com os dados gerados pelo software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 by SPSS Inc.).

[00577] d-Metadona deuterada e triciada e análogos de d-metadona [00578] Como apresentado ao longo de todo esse pedido de patente, a evidência experimental e clínica apresentada, analisada e interpretada pelos inventores sustenta o uso de d-metadona para muitas indicações clínicas. Um dos estudos experimentais analisados pelos inventores sugere que incorporação de deutério aumenta a afinidade antagonista de NMDA da d-metadona. Não é sabido se esta alteração na atividade antagonista no receptor de NMDA após a deuteração da d-metadona poderá ser reproduzida em estudos diferentes e se modificará potencialmente os efeitos clínicos da d-metadona. Entretanto, devido ao fato de que alterações na atividade antagonista de NMDAR podem alterar os efeitos clínicos da d-metadona, os inventores planejam investigar as características estruturais da metadona deuterada que resultou na afinidade antagonista mais alta, incorporar estas características na dmetadona e no análogo da d-metadona e avaliar adicionalmente a dmetadona deuterada e os análogos de d-metadona deuterada para as mesmas indicações clínicas propostas para a d-metadona. São apresentados aqui exemplos de d-metadona deuterada que exibem maior afinidade por NMDA. Exemplos de compostos análogos da d-metadona deuterada incluem: cloridrato de (-)-[Acetil-2H3]a-acetilmetadol; e cloridrato de (-)-[2,2,3-2H3]a-Acetilmetadol. Embora o trício (hidrogênio3) reaja com outras substâncias de uma maneira similar à do hidrogênio,

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264/265 a diferença em suas massas causa algumas vezes diferentes nas propriedades químicas dos compostos. Exemplos de compostos análogos da d-metadona triciada com atividade de bloqueio de NMDA possivelmente clinicamente útil incluem: cloridrato de (-)-[l,2-3H]aAcetilnormetadol; cloridrato de(-)-[l, 1,1,2,2,3-2H6]a-Acetilmetadol; (-)[l,2-3H2]a-Acetilmetadol [ver DRUG SUPPLY PROGRAM CATALOG 25TH EDITION MAY 2016 (The National Institute on Drug Abuse (NIDA) Drug Supply Program (DSP)].

[00579] Como descrito anteriormente, os fármacos disponíveis para ο tratamento de transtornos do NS e seus sintomas e manifestações neurológicos são poucos e frequentemente têm efeitos colaterais que limitam seu uso. São necessárias estratégias terapêuticas adicionais para doenças oftalmológicas, doenças endócrino-metabólicas e o controle da pressão sanguínea. Com base no trabalho científico descrito ao longo de todo esse pedido de patente, incluindo a seção de Exemplos e a experiência clínica dos inventores, é esperado que a d-metadona seja bem tolerada pela maioria dos pacientes com estes transtornos e tenha o potencial de agir como um modulador da neurotransmissão e da plasticidade neuronal em áreas definidas de função alterada, ao invés de agir sobre todas as células. Especificamente, é esperado que a dmetadona exerça suas funções de regulação nas regiões definidas nas quais o sistema NMDA está com a regulação cronicamente e patologicamente aumentada e/ou nas quais os sistemas NET e SERT estão com a regulação reduzida ou nas quais os níveis de BDNF ou de testosterona estão inadequados, sem influenciar significativamente as células com funcionamento normal. E assim, a d-metadona possivelmente: (1) será eficiente e bem tolerada para vários transtornos do NS (tal como o início da doença de Alzheimer); (2) será mais eficiente e tolerada melhor que a memantina para vários transtornos do NS (tal como doença de Alzheimer moderada e grave); (3) oferecerá uma alternativa para pacientes incapazes de tolerar a memantina devido a comprometimento renal ou outras razões; (4) será tolerada melhor que os

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265/265 fármacos disponíveis, incluindo estimulantes, para ADHD e outros transtornos da função cognitiva, do aprendizado e da memória; (5) será eficiente e tolerada melhor que a metadona para síndrome das pernas inquietas, epilepsia, fibromialgia, enxaqueca e outras cefaleias e neuropatia periférica de etiologia diferente; (6) oferecerá uma opção terapêutica para doenças e sintomas do CNS para os quais há muito pouca ou nenhuma opção disponível; e (7) será eficiente para doenças e sintomas oftalmológicos, doenças endócrino-metabólicas e o controle da pressão sanguínea.

[00580] Ê pretendido que as modalidades da presente invenção relatadas aqui sejam meramente exemplos e que os peritos na técnica sejam capazes de fazer inúmeras variações e modificações na mesma sem se afastar do espírito da presente invenção. Apesar do que foi descrito acima, certas variações e modificações, embora produzam resultados inferiores aos ótimos, podem ainda produzir resultados satisfatórios. Ê pretendido que todas estas variações e modificações fiquem dentro do âmbito da presente invenção que é definido pelas reivindicações anexadas aqui.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Endocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, o método compreendendo:

a administração a um indivíduo de uma substância escolhida de dmetadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, 2-etilideno-l,5dimetil-3,3-difenilpirrolidina (“EDDP”), 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolina (“EMDP”), d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-dmetadona, N-metil-l-metadona, 1-moramida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos;

caracterizado por que a substância é isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo; e em que a administração da substância ocorre sob condições eficazes para que a substância:

(a) regule os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) ou testosterona no indivíduo, (b) se ligue a um receptor de NMDA, um NET ou um SERT do indivíduo ou (c) module as correntes de K⁺, Ca²⁺ ou Na⁺ das células do indivíduo.
2. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Endocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças

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Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a substância é d-metadona.
3. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que a administração de d-metadona é realizada de forma oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, nasal, via aerossol, transdermal, parenteral, epidural, intratecal, intra-auricular, intraocular ou tópica incluindo colírios e outras formulações oftálmicas, incluindo formulações de iontoforese e dermatológicas.
4. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que compreende ainda a administração de uma segunda substância ao indivíduo em combinação com a administração de d-metadona.
5. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por que a segunda substância em combinação com dmetadona é escolhida de: bloqueadores de canal de NMDA escolhidos de memantina, dextrometorfano e amantadina; cetamina; cloridrato de (±)-5(Aminocarbonil)-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina (ADCI HC1); CGS 19755 (Selfotel); antagonistas de receptor de glicina/NMDA escolhidos de 7-Cloro-4-hidróxi-3-(-3-fenoxifenil)-2(lH)quinolina (L 701,324); (+)-((R)-3-Amino- l-hidroxipirrolidin-2-ona [(+)-(R)-HA-966]; (±)-3-Amino-1

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3/13 hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-HA-966]; inibidores de colinesterase; estabilizadores de humor; antipsicóticos; clozapina; estimulantes do SNC; anfetaminas; antidepressivos; ansiolíticos; lítio; magnésio; zinco; glutamina; glutamato; aspartame; aspartato; analgésicos; fármacos opioidérgicos; antagonistas de opioides escolhidos de naltrexona, nalmefeno, naloxona, 1naltrexol, dextronaltrexona, antagonistas do Receptor Opioide de Nociceptina (NOP) e antagonistas de receptor k-opiode seletivos; agonistas de receptor de nicotina e nicotina; ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA); outros ácidos biliares, ácido obeticólico, idebenona, ácido fenilbutírico (PBA), outros ácidos graxos aromáticos, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de óxido nítrico sintase, levodopa, bromocriptina, outros fármacos anti-Parkinson, riluzol, edavarona, fármacos antiepiléticos, prostaglandinas, beta-bloqueadores, agonista alfa-adrenérgico, inibidores da anidrase carbônica, parassimpatomiméticos, epinefrina, agentes hiperosmóticos, agentes hipoglicêmicos, agentes antihipertensivos, agentes anti-isquêmicos, fármacos antiobesidade, corticosteroides, imunossupressores e fármacos antiinflamatórios não esteroides.
6. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o indivíduo é um mamífero.
7. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que o mamífero é um ser humano.
8. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças

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Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por que a administração da segunda substância e da dmetadona é realizada de forma oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, nasal, via aerossol, transdermal, parenteral, epidural, intratecal, intra-auricular, intraocular, incluindo formulações de depósito implantado ou tópica, incluindo colírios e outras formulações oftálmicas, incluindo formulações de iontoforese e dermatológicas.
9. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que compreende ainda: a administração de pelo menos um dos compostos a seguir em combinação com a administração de d-metadona: metadona, 1-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-dmetadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-dacetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, isometadona, 1-isometadona, d-isometadona, normetadona e N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-l-metadona, fenaxodona, 1fenaxodona, d-fenaxodona; diampromida, 1-diampromida e d-diampromida; moramida, d-moramida e 1-moramida, levopropoxifeno.
10. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que a d-metadona está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
11. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos

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Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que a d-metadona é administrada de forma intravenosa.
12. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que a d-metadona é fornecida em uma dosagem diária total de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5.000 mg.
13. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o transtorno do sistema nervoso é escolhido de doença de Alzheimer; demência pré-senil; demência senil; demência vascular; demência de corpo de Lewy; dano cognitivo; doença de Parkinson; transtornos de relação Parkinsoniana; transtornos associados ao acúmulo de proteína beta amiloide; transtornos associados ao acúmulo ou à degradação da proteína tau e seus metabólitos, variante frontal, afasias progressivas primárias, demência semântica, afasia não fluente progressiva, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear; epilepsia; trauma do SN; infecções no SN; inflamação do SN, citopatologia causada por toxinas; derrame; esclerose múltipla; doença de Huntington; transtornos mitocondriais; síndrome de Leigh; LHON; síndrome do X Frágil; síndrome de Angelman; ataxias hereditárias; transtornos neuro-otológicos e de movimento dos olhos; doenças neurodegenerativas da retina; esclerose lateral amiotrófica; discinesia tardia; transtornos hipercinéticos; transtorno de déficit de atenção com hiperatividade; transtornos de déficit de atenção; síndrome das pernas inquietas; síndrome de Tourette; esquizofrenia; transtornos de espectro

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6 /13 autista; esclerose tuberosa; síndrome de Rett; paralisia cerebral; transtornos do sistema de recompensa; transtorno de compulsão alimentar periódica; tricotilomania; dermatilomania; onicofagia; enxaqueca; fibromialgia; e neuropatia periférica de qualquer etiologia.
14. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o sintoma ou a manifestação dos transtornos do sistema nervoso é escolhida de um declínio, dano ou anormalidade nas capacidades cognitivas escolhidas de função de execução, atenção, velocidade cognitiva, memória, funções de linguagem, orientação no espaço e no tempo, atividade prática, capacidade de realizar atividades, capacidades de reconhecer faces ou objetos, concentração e agilidade; movimentos anormais escolhidos de acatisia, bradicinesia, tiques, mioclonia, discinesias, distonias, tremores e síndrome das pernas inquietas; parassonias; insônia; padrão de perturbação do sono; psicose; delírio; agitação; cefaleia; fraqueza motora; espasticidade; mobilidade física prejudicada; dano sensorial; disestesias; disautonomia; ataxia; perda de equilíbrio ou coordenação; zumbido; danos neuro-otológicos e de movimento dos olhos; sintomas e manifestações neurológicos da síndrome de abstinência alcoólica, escolhidos de delírio, cefaleia, tremores e alucinações; competência social prejudicada, hiperventilação; apneia; apertar e torcer as mãos; escoliose; microcefalia; e comportamento de automutilação escolhido de tricotilomania, dermatilomania, onicofagia; e coceira.
15. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o transtorno endócrino-metabólico é escolhido de

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7/13 síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, diabetes mellitus do tipo 2, pressão sanguínea alta, doença da artéria coronária escolhida de infarto do miocárdio, angina e angina instável, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), hipogonadismo, insuficiência de testosterona, transtornos do eixo hipotálamo-pituitária, insuficiência de BDNF escolhida de síndrome WAGR, deleção de llp e inserção de llp, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Smith-Magenis e síndrome ROHHAD.
16. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o transtorno de relação psicológica ou envelhecimento acelerado e seus sintomas e manifestações é escolhido de danos cognitivos, sarcopenia, osteoporose, disfunção sexual, mobilidade física prejudicada, danos sensoriais e diminuição da audição, do olfato, do paladar, do equilíbrio ou da visão.
17. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a doença ou o sintoma nos olhos é escolhido de doenças do nervo óptico, doenças da retina, doenças do corpo vítreo, doenças da córnea, glaucoma, síndrome do olho seco e midríase.
18. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a doença ou o sintoma na pele é escolhido de psoríase, eczema, vitiligo e inflamação da pele proveniente de várias causas escolhidas

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8/13 de doenças autoimunes e causas físicas ou terapia de radiação; e comportamento de automutilação escolhido de tricotilomania, dermatilomania, onicofagia; e coceira.
19. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com as Reivindicações 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado por que a substância é d-metadona e em que o método compreende ainda a administração de naltrexona em combinação com a d-metadona.
20. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que a combinação de d-metadona e naltrexona é adicionalmente administrada para tratar ou prevenir um ou mais de tosse; dor; dor neuropática; síndrome de abstinência alcoólica; transtornos psiquiátricos escolhidos de depressão, ansiedade, expressão emocional involuntária, fadiga e transtorno obsessivo compulsivo; comportamentos de automutilação escolhidos de tricotilomania, dermatilomania e onicofagia; transtorno de despersonalização; dependência de medicamentos com prescrição médica, drogas ilícitas ou álcool; e comportamentos compulsivos.
21. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com as Reivindicações 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado por que a substância é d-metadona e em que o método compreende ainda a administração de uma segunda substância em combinação com d-metadona, em que a segunda substância é escolhida

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9/13 de magnésio, treonato de magnésio, zinco e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
22. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Endocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou Seus Sintomas e Manifestações ou Para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 21, caracterizado por que a combinação de d-metadona e da dita segunda substância é adicionalmente administrada para tratar um ou mais de tosse; dor; dor neuropática; síndrome de abstinência alcoólica; dependência de medicamentos com prescrição médica, drogas ilícitas ou álcool; e comportamentos compulsivos.
23. Método para Tratamento ou Prevenção de um Estado de Saúde que Inclui Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos EndocrinoMetabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou seus Sintomas e Manifestações ou para Aprimoramento da Função Cognitiva, o método compreendendo:

a administração de naltrexona a um indivíduo em combinação com pelo menos uma substância escolhida de metadona, 1-metadona, d-metadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-1acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, isometadona, 1-isometadona, d-isometadona, normetadona, N-metilmetadona, N-metil-d-metadona, N-metil-l-metadona, fenaxodona, 1fenaxodona, d-fenaxodona; diampromida, 1-diampromida, d-diampromida, moramida, d-moramida, 1-moramida, fármacos similares ao racemorfano, dextrometorfano, racemorfano, dextrorfano, 3-metoximorfinano, 3hidroximorfinano, levorfanol, levalorfano, buprenorfina, tramadol, meperidina, petidina, normeperidina, norpetidina, propoxifeno,

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10/13 norpropoxifeno, dextropropoxifeno, levopropoxifeno, fentanil, norfentanil, morfina, oxicodona, hidromorfona e metabolites dos mesmos;

caracterizado por que a substância é isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo; e em que a administração da substância ocorre sob condições eficazes para que a substância:

(a) regule os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) ou testosterona no indivíduo, (b) se ligue a um receptor de NMDA, um NET ou um SERT do indivíduo ou (c) module as correntes de K⁺, Ca²⁺ ou Na⁺ das células do indivíduo.
24. Método para Tratamento ou Prevenção de um Estado de Saúde que Inclui Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos EndocrinoMetabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou seus Sintomas e Manifestações ou para Aprimoramento da Função Cognitiva, o método compreendendo:

a administração a um indivíduo de uma substância escolhida de disometadona, 1-moramida, levopropoxifeno, metabólitos dos mesmos e combinações dos mesmos;

caracterizado por que a substância é isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo; e em que a administração da substância ocorre sob condições eficazes para que a substância:

(a) regule os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro

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11/13 (BDNF) ou testosterona no indivíduo, (b) se ligue a um receptor de NMDA, um NET ou um SERT do indivíduo ou (c) module as correntes de K⁺, Ca²⁺ ou Na⁺ das células do indivíduo.
25. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou seus Sintomas e Manifestações ou para Aprimoramento da Função Cognitiva, o método compreendendo:

a administração a um indivíduo de uma substância escolhida de análogos deuterados ou triciados de: d-metadona, beta-d-metadol, alfa-1metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, 2-etilideno- l,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (“EDDP”), 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolina (“EMDP”), d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil-l-metadona, 1moramida e levopropoxifeno;

caracterizado por que a substância é isolada de seu enanciômero ou sintetizada de novo; e em que a administração da substância ocorre sob condições eficazes para que a substância:

(a) regule os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) ou testosterona no indivíduo, (b) se ligue a um receptor de NMDA, um NET ou um SERT do indivíduo ou (c) module as correntes de K⁺, Ca²⁺ ou Na⁺ das células do

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12/13 indivíduo.
26. Método para Tratamento ou Prevenção de Transtornos do Sistema Nervoso, Transtornos Bndocrino-Metabólicos, Transtornos Cardiovascular es, Transtornos Relacionados com a Idade, Doenças Oftálmicas, Doenças da Pele ou seus Sintomas e Manifestações ou para Aprimoramento da Função Cognitiva, de acordo com a Reivindicação 25, caracterizado por que compreende ainda a administração de d-metadona em combinação com a dita substância.
27. Uso de Composto, escolhido entre a d-metadona, o beta-d-metadol, o alfa-l-metadol, o beta-l-metadol, o alfa-d-metadol, o acetilmetadol, o alfaacetilmetadol, o alfa-acetilmetadol beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, 2-etilideno-l,5-dimetil-3,3difenilpirrolidina (“ EDDP “), 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolina (“ EMDP “), disometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil1-metadona , 1-moramida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso, distúrbios endócrino-metabólicos, distúrbios cardiovasculares, perturbações relacionadas com a idade, doenças oculares, doenças de pele ou seus sintomas e manifestações ou para melhorar a função cognitiva.
28. Uso de Naltrexona, em combinação com pelo menos um composto escolhido entre metadona, 1-metadona, d-metadona, beta-d-metadol, alfa-lmetadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfanormetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, EDDP, EMDP, isometadona , 1-isometadona, disometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-d-metadona, N-metil1-metadona, f enoxodona, 1-f enoxodona, d-f enoxodona; diampromida, 1diampromida, d-diampromida, moramida, d-moramida, 1-moramida,

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13/13 fármacos tipo racemorfano, dextrometorfano, racemorfano, dextrorfano, 3metoximorfinano, 3-hidroximorfinano, levorfanol, levalorfano, buprenorfina, tramadol, meperidina, petidina , normeperidina, norpetidina, propoxifeno, norpropoxifeno, dextropropoxifeno, levopropoxifeno, fentanil, norfentanil, morfina, oxicodona, hidromorfona e seus metabolitos, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso, desordens endócrino-metabólicas, distúrbios cardiovasculares, distúrbios relacionados com a idade, doenças oculares, doenças da pele ou seus sintomas e manifestações ou para melhorar a função cognitiva.
29. Uso de Composto, escolhido a partir de d-isometadona, 1-moramida, levopropoxifeno, seus metabolitos e suas combinações, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso, distúrbios endócrino-metabólicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios relacionados com a idade, doenças oculares, doenças da pele ou sintomas e manifestações dos mesmos ou para melhorar a funçãoo cognitiva.
30. Uso de Composto, escolhido entre análogos deuterados ou trítio de: dmetadona, beta-d-metadol, alfa-l-metadol, beta-l-metadol, alfa-d-metadol, acetilmetadol, d-alfa-acetilmetadol, 1-alfa-acetilmetadol, beta-d-acetilmetadol, beta-l-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, 1-alfa normetadol, noracetilmetadol, dinoracetilmetadol, metadol, normetadol, dinormetadol, 2-etilideno-l,5dimetil-3, 3-difenilpirrolidina (“EDDP”), 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolina (“EMDP”), d-isometadona, normetadona, N-metil-metadona, N-metil-dmetadona, N- metil-l-metadona, 1-moramida e levopropoxifeno, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso, distúrbios endócrino-metabólicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios relacionados com a idade, doenças oculares, doenças da pele ou sintomas e manifestações dos mesmos ou para melhorar a função cognitiva.