CN110573159A - 用于神经系统的障碍的治疗的d-美沙酮及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗或预防由遗传、变性、中毒性、创伤性、缺血性、传染性、肿瘤性和炎性疾病和衰老以及它们的神经系统症状和表现所引起的细胞功能障碍和死亡的方法，所述方法包括给药不论是从对映异构体分离的还是从头合成的d‑美沙酮、β‑d‑美沙醇、α‑l‑美沙醇、β‑l‑美沙醇、α‑d‑美沙醇、乙酰美沙醇、d‑α‑乙酰美沙醇、l‑α‑乙酰美沙醇、β‑d‑乙酰美沙醇、β‑l‑乙酰美沙醇、d‑α‑去甲美沙醇、l‑α‑去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d‑异美沙酮、去甲美沙酮、N‑甲基‑美沙酮、N‑甲基‑d‑美沙酮、N‑甲基‑l‑美沙酮、l‑吗拉胺、左丙氧芬、其可药用盐或其混合物，包括其氘化和氚化的类似物。

Description

用于神经系统的障碍的治疗的d-美沙酮及其衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月31日提交的题为“用于治疗神经系统的障碍及其神经系统症状和表现的d-美沙酮”(d-Methadone for the Treatment of Disorders of theNervous System and their Neurological Symptoms and Manifestations)的美国专利申请系列号62/452,453的申请日期利益，并要求2017年8月30日提交的题为“用于针对细胞的遗传、变性、中毒性、创伤性、缺血性、传染性和炎性疾病及其症状的预防和治疗的细胞保护的右旋美沙酮(d-美沙酮)”(Dextromethadone(d-methadone)for Cyto-Protectionagainst Genetic,Degenerative,Toxic,Traumatic,Ischemic,Infectious andInflammatory Diseases of Cells and Prevention and Treatment of theirSymptoms)的美国专利申请系列号62/551,948的申请日期利益，上述申请的公开内容整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及神经系统的障碍及其症状和表现的治疗和/或预防，并涉及针对各种疾病、细胞的衰老和由疾病治疗引起的过程的细胞保护，以及用于这种治疗和/或预防的化合物和/或组合物。
背景技术
本节旨在向读者介绍可能与下文描述和/或提出要求权利的本发明的各个方面相关的领域的各个方面。相信这一讨论将有助于为读者提供背景信息，以便于更好地了解本发明的各个方面。因此应该理解，这些陈述应该从这个角度来看，而不是作为对现有技术的承认。
许多神经系统(NS)障碍引起或伴有严重且使人衰弱的神经系统症状和表现，其可以干扰日常生活能力，和/或可能在受影响的个体中造成共发疾病。这些NS障碍的一些实例包括阿兹海默氏病，早老性痴呆，老年性痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，认知缺损[包括与衰老和慢性病及其治疗相关的轻度认知缺损(MCI)]，帕金森氏症和帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆，与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)，与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体、原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)、皮质基底节变性、核上性麻痹，癫痫，NS创伤，NS感染，NS炎症[包括由自体免疫障碍引起的炎症(例如NMDAR脑炎)和来自毒素(包括微生物毒素、重金属、杀虫剂等)的细胞病理]，中风，多发性硬化症，亨廷顿病，线粒体障碍，脆性X染色体综合征，安吉尔曼综合征，遗传性共济失调，神经耳科和眼动障碍，视网膜的神经变性疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病变和老年性黄斑变性，肌萎缩性侧索硬化症，迟发性运动障碍，多动性障碍，注意缺陷多动障碍(“ADHD”)和注意力缺陷障碍，下肢不宁综合征，图雷特综合征，精神分裂症，孤独症谱系障碍，结节性硬化症，雷特综合症，Prader-Willi综合征，脑性瘫痪，奖赏系统的障碍包括但不限于进食障碍[包括神经性厌食症(“AN”)、神经性贪食症(“BN”)和暴食症(“BED”)]，拔毛癖，抠皮癖，啃甲癖，物质和酒精滥用和依赖性，偏头痛，纤维肌痛和任何病因的周围神经病变。
与这些和其他NS障碍相关的神经系统症状和表现的一些实例可能包括：(1)认知能力包括执行功能、注意力、认知速度、记忆力、语言功能(说、理解、读和写)、时空定位、实践力、进行行动的能力、识别面部或物体的能力、专注度和警觉性的下降、缺损或异常；(2)运动异常，包括静坐不能、运动迟缓、抽搐、肌阵挛、运动障碍(包括与亨廷顿病相关的运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍和神经安定剂诱导的运动障碍)、肌张力障碍、震颤(包括原发性震颤)和下肢不宁综合征；(3)异睡症、失眠和睡眠模式紊乱；(4)精神病；(5)谵妄；(6)躁动；(7)头痛；(8)运动肌无力、痉挛状态、身体耐力受损；(9)感觉缺损(包括视觉的缺损和丧失和视野缺损，嗅觉、味觉和听觉的缺损和丧失)和触物感痛；(10)家族性自主神经异常；和/或(11)共济失调、平衡或协调障碍、耳鸣和神经耳科和眼动障碍。
除了任何神经系统症状或表现之外，在个体中在神经发育或神经变性疾病例如阿兹海默氏病或帕金森氏症和帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆、与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)、与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体、原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)、皮质基底节变性、核上性麻痹后还可能继发任何认知缺损；或者所述任何认知缺损可能由其中认知降低是多因素的并且与另一种疾病的治疗部分相关的疾病引起，例如可能在癌症、肾衰竭、癫痫、HIV、治疗性和娱乐性药物的使用和细胞的衰老/老化中看到。脑部放疗和电痉挛治疗是可能伴有认知缺损的疗法的实例。
由于大量的NS障碍和与其相关的症状和表现的多样性，治疗NS障碍(及其症状和表现)的物质是重要的尚未满足的医学需求领域。已成为这些物质的焦点的一个靶点包括N-甲基-d-天冬氨酸(“NMDA”)受体。
所述NMDA受体是一种谷氨酸受体。正如本领域技术人员已知的，谷氨酸是20-22种蛋白质的氨基酸之一，并且谷氨酸的羧酸阴离子和盐被称为谷氨酸盐。在神经科学中，谷氨酸盐是一种重要的神经递质。神经冲动触发谷氨酸盐从突触前的细胞释放。并且在对面的突触后细胞中，谷氨酸受体例如NMDA受体结合谷氨酸盐并被激活。
谷氨酸盐在突触间隙中的积累触发NMDA受体的过度活化以及除了钠离子之外细胞外钙的内流。钙与钙调蛋白结合，这种复合体激活几种蛋白激酶包括钙钙调蛋白依赖性蛋白激酶，其提高α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(“AMPA”)受体在树突棘中的渗透性，并且也促进另外的AMPA受体从细胞质储库移动到突触膜中。钙也可能刺激一氧化氮(“NO”)释放，其触发更多谷氨酸盐从突触前细胞释放。因此，在NMDA受体活化后，更多AMPA受体将表达在突触后膜上，然后另一种刺激物将引起应答增强(突触增强)和兴奋性中毒(由谷氨酸受体的过度活化造成的病理过程，通过其神经元被损伤和/或杀死)的可能。
细胞质中Ca2+的快速增加的另一个结果是线粒体膜上Ca2+通道的激活，结果钙流入到线粒体基质中。线粒体Ca2+过载可能触发线粒体通透性传输孔的激活，其进而释放凋亡和坏死信号因子，导致细胞死亡[Fraysse等，活的δ-肌聚糖缺陷的心肌细胞中Ca2+的过载和线粒体通透性转换孔的激活(Ca2+overload and mitochondrial permeabilitytransition pore activation in living delta sarcoglycan-deficientcardiomyocites)，Am J Physiol 2010；299(3):1158-1166]。并且，神经元能量供应完全基于线粒体的氧化磷酸化，使得神经元对线粒体功能障碍特别敏感[Dunchen,M.R.，线粒体、钙依赖性神经元死亡和神经变性疾病(Mitochondria,calcium-dependent neuronaldeath and neurodegenerative disease)，Pflugers Arch.2012:464(1):111-121]。
所述NMDA受体复合体在大量其他NS过程中具有重要作用，包括神经元可塑性(例如从神经祖细胞产生神经元、轴突和树突的生长以及突触的形成和重新组织)、突触强度(长时程增强作用)潜在的记忆形成、神经元变性和凋亡的调控和针对兴奋毒性损伤的保护(包括神经元保护)。线粒体功能和信号传导的干扰，可能在阿兹海默氏病、帕金森氏症和帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆、与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)、与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体、原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)、皮质基底节变性、核上性麻痹、感染、炎症和中风中的神经可塑性受损和神经元变性中发挥作用[Cheng等，线粒体和神经可塑性(Mitochondria andneuroplasticity)，ASN Neuro.2010Oct 4；2(5)]。NMDA受体是用于控制突触可塑性和记忆功能的主要分子装置，并允许电信号在脑和脊柱中的神经元之间传输。为了使这些电信号通过，NMDA受体必须打开。为了保持打开(活化)，谷氨酸盐和甘氨酸必须结合到所述NMDA受体。
来自于研究的几项证据表明，谷氨酸能系统的功能障碍可能在例如上面列出的许多NS障碍的病理生理中发挥重要作用。例如，已暗示谷氨酸能系统/NMDA受体的异常与ADHD的发生相关[Bauer等，成年人注意力缺失/多动症中的多动和冲动与前扣带皮层中的谷氨酸能功能障碍相关(Hyperactivity and impulsivity inadult attention-deficit/hyperactivity disorder is related to glutamatergic dysfunction in theanterior cingulate cortex)，World J Biol Psychiatry.2016Dec 15:1-9；Riva等，2GRIN2B在劣势儿童中预测注意力问题(2GRIN2B predicts attention problems amongdisadvantaged children)，Eur Child Adolesc Psychiatry.2015Jul；24(7):827-36]。
结果，NMDA受体拮抗剂(拮抗、抑制或调节NMDA受体的活性的化学物质)已被视为用于在许多NS障碍及其症状和表现的背景中治疗兴奋性神经毒性的潜在治疗剂。同样地，由于它们在慢性疼痛、抑郁症和NS障碍中对关键神经元回路的影响，NMDA受体拮抗剂已受到科学家和工业界的关注。
正如本领域技术人员已知的，NMDA受体拮抗剂基于它们在NMDA受体处的作用机制分为四类：(1)竞争性拮抗剂，其结合到并阻断神经递质谷氨酸盐的结合位点；(2)甘氨酸拮抗剂，其结合到并阻断甘氨酸位点；(3)非竞争性拮抗剂，其通过结合到别构位点抑制NMDA受体；和(4)反竞争性拮抗剂，其通过结合到离子通道中的位点阻断所述离子通道。
不幸的是，可用于NS障碍及其神经系统症状和表现的治疗——包括NMDA受体拮抗剂的使用——少且无效，在大部分患者中不被耐受，或者具有不利副作用。例如，右美沙芬具有非常短的半衰期，并且对许多障碍可能无效。然而，可以将右美沙芬与奎尼丁组合以避开单独右美沙芬的非常短的半衰期(Ahmed,A.等，假性延髓情绪：患病率和管理(Pseudobulbar affect:prevalence and management)，Therapeutics and ClinicalRisk Management 2013；9:483-489)。因此，美国食品和药品监督管理局(US Food andDrug Administration)(FDA)批准了右美沙芬氢溴酸盐和奎尼丁硫酸盐20mg/10mg胶囊(Avanir Pharmaceuticals,Inc)作为用于假性延髓情绪(PBA)的第一种疗法。不幸的是，奎尼丁具有潜在致命的心律失常和血小板减少症的风险，使得成为进一步开发以用于治疗其他障碍的差劲的候选物。此外，右美沙芬具有活性代谢物并受CYP2D6遗传多态性影响，在人群中引起可变的药代动力学和响应，这与d-美沙酮相比是一个明显缺点(Zhou SF，人类细胞色素P450 2D6的多态性及其临床意义：部分II(Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance:partII)，Clin Pharmacokinet.48:761-804,2009)。此外，设计的高亲和性药物例如MK-801是不安全的。氯胺酮引起幻觉和其他拟精神病效应。美金刚胺(被FDA批准用于阿兹海默氏病)具有非常长的半衰期，其严重依赖于肾排泄。并且，右美沙芬和美金刚胺的效果可能过于微弱或不平衡而不能为许多患有NS障碍的患者提供有用的药物。
其他药物(对NMDA受体具有亲和性)由于感觉到的不利使用含义或不利副作用，尚未被考虑或用于治疗NS障碍(或其症状或表现)。例如，采取l-和d-美沙酮的消旋形式的美沙酮是一种合成的阿片样物质，其通过结合到阿片样物质受体起作用，但是对NMDA受体也具有亲和性。它在医学上被用作镇痛剂并在具有阿片样物质依赖性的患者中作为维持性抗成瘾和降瘾制剂。归因于它的长作用持续时间、极其强有力的效果和非常低的成本，美沙酮除了阿片样物质成瘾之外也被用于管理严重慢性疼痛。由于它是吗啡的无环类似物，美沙酮作用于与吗啡相同的阿片样物质受体，并因此具有许多与吗啡相同的效应，包括阿片样物质副作用。
尽管在具有成瘾的患者和具有疼痛的患者中美沙酮的使用伴有认知损害和认知改善两者，但这些效应已被归因于美沙酮的阿片样物质作用(认知损害)和非法药物或处方阿片样物质的禁戒(认知改善)。并且，大部分研究表明美沙酮维持疗法(MMT)和阿片样物质总体来说伴有认知功能损害，并且损害扩展到一系列领域。此外，患有病症例如ADHD的患者更可能发生对非法药物的依赖性[Biederman等，年轻成人的注意力欠缺多动障碍的结果：受控的10年跟踪研究(Young adult outcome of attention deficit hyperactivitydisorder:a controlled 10-year follow-up study)，Psychological Medicine.2006,36(167-179)]，并且与普通人群相比，美沙酮维持患者具有更高的ADHD患病率。
因此，到目前为止，出于许多原因，本领域技术人员尚未考虑将NMDA受体拮抗剂例如美沙酮和/或其异构体(d-美沙酮和l-美沙酮)作为治疗NS障碍的候选化合物。这些原因包括(但不限于)1)感觉到归因于美沙酮及其异构体的阿片样和拟精神病效应，使它们成为用于改善患者认知功能的非常不良的候选物，和2)美沙酮的负面含义[Bruce,R.D.，美沙酮的销售：一种有效药物如何变得不受欢迎(The marketing of methadone:how aneffective medication became unpopular)，Int J Drug Policy.2013Nov；24(6):e89-90]。此外，美沙酮是一种强力阿片样物质，具有公知的副作用和风险。另外，在从其他阿片样物质切换到美沙酮的患者中观察到的任何认知改善已被归因于较低的阿片样物质剂量以及因此较小的阿片能副作用，从未被归因于美沙酮对认知的直接正面效应。美沙酮像其他强力阿片样物质一样具有许多风险和副作用，包括与阿片样物质相关的对认知的影响，这使得即使对本领域技术人员来说，也非常难以认识到与美沙酮的其他作用例如对NMDA受体复合物的作用相关的或来自于其他机制的对认知的任何正面效应。
此外，关于外消旋美沙酮、l-美沙酮和d-美沙酮的NMDA活性，存在着慢性的理解缺失。由于到目前为止这种慢性的理解缺失，这些物质对认知功能的任何正面效应仍然是违反直觉的。此外，本领域技术人员预计这些化合物发挥出拟精神病副作用和阿片样副作用。
除了关于d-美沙酮的潜在拟精神病和阿片样效应的误解之外，d-美沙酮的另一个缺点是感觉到的与d-美沙酮相关化合物例如外消旋美沙酮和l-α-乙酰美沙醇(“LAAM”)相伴的心血管风险，这两种化合物都带有警告QT间期延长和危及生命的心律失常风险的黑盒子。体外研究显示，d-美沙酮具有减缓K门控离子通道和因此延长心电图上的QT间期以及因此可能提高心律失常风险的相似潜力。
尽管影响人类心脏快速延迟性整流性钾通道基因K+电流的体外潜力为接受美沙酮样药物的患者中的心律失常提供了合理的机制[Katchman AN等，阿片样物质激动剂对人类心脏快速延迟性整流性钾通道基因K+电流的影响(Influence of opioid agonists oncardiac human ether-a-go-go-related gene K(+)currents)，J Pharmacol ExpTher.2002Nov；303(2):688-94]，但这种作用对人类的临床重要性依赖于许多其他因素。
可以影响患者的临床结果的某些因素可能依赖于d-美沙酮对其他离子通道(除了K+通道之外)例如Na或Ca通道的效应，或者可能依赖于降低毒性的可能性的药代动力学性质，或者可能存在患者中所描述并归因于美沙酮(以及因此归因于它的异构体)的对不利的心血管结果的可替选解释：(1)对Na+电流的影响可能对抗对K+电流的效应；美沙酮及其异构体阻断电压依赖性的K+、Ca2+和Na+电流[Horrigan FT和Gilly WF：鱿鱼巨型神经纤维叶神经元中K+电流的美沙酮阻断(Methadone block of K+current in squid giant fiberlobe neurons)，J Gen Physiol.1996Feb 1；107(2):243-260]；(2)NMDAR阻断对心脏细胞的影响可能是心脏保护性的[Gill SS.和Pulido OM.，外周组织中的谷氨酸受体：现有知识、未来研究和对毒理学的暗示(Glutamate Receptors in Peripheral Tissues:CurrentKnowledge,Future Research and Implications for Toxicology)，ToxicologicPathology 2001:29(2)208-223]；(3)d-美沙酮的80％被蛋白质结合，这可能通过降低循环的游离d-美沙酮的可利用性而将d-美沙酮的临床安全剂量提高5倍；(4)正如在实施例部分中详述的，d-美沙酮容易跨过血脑屏障运输，获得比血清水平高3-4倍的脑水平；由本发明人呈现的这些新发现表明，d-美沙酮可能在比仅仅基于血清药代动力学所预期的更低的剂量下有效，从而降低了对CNS之外的器官包括心脏组织的剂量依赖性毒性；5)在患者中的静脉内的美沙酮的致心律失常效应可能不是由美沙酮而是由静脉内溶液中包含的防腐剂氯丁醇引起的[Kornick CA等，与静脉内美沙酮相关的QTc间期延长(QTc intervalprolongation associated with intravenous methadone)，Pain.2003Oct；105(3):499-506]，正如切换为美沙酮的口服药剂伴有QTc的正常化这一观察所证实的。在与美沙酮相关的心律失常的其他孤立病例报告中，伴随的处方药或伴随的非法药物而不是美沙酮，可能是罪魁祸首。最近的科学出版物为外消旋美沙酮的心脏安全性提供了支持[Bart G等，美沙酮和QTc间期：回顾性队列中临床显著因子的缺乏(Methadone and the QTc Interval:Paucity of Clinically Significant Factors in a Retrospective Cohort)，Journalof Addiction Medicine 2017.11(6):489-493]，并且另一项研究表明d-美沙酮对心脏缺血性发病的心脏保护效应[Marmor M等，冠状动脉疾病和阿片样物质使用(Coronaryartery disease and opioid use)，Am J Cardiol.2004May 15；93(10):1295-7]，强调了为了将体外研究和QTc间期延长转化为临床背景有多么需要临床数据。由于在用外消旋美沙酮治疗的患者的血清中存在美沙酮异构体包括d-美沙酮的血清水平并且可以测量，因此这些观察性研究的结果表明外消旋美沙酮及其异构体包括d-美沙酮对电压依赖性K+通道和QT间期延长的影响可能不引起心脏发病。
此外，本发明人观察到并在实施例部分中详述的d-美沙酮的降血压效应，以及已证实的NMDA受体在神经之外的组织包括心脏及其传导系统中的存在[Gill SS.和PulidoOM.，外周组织中的谷氨酸受体：当前知识、未来研究和对毒理学的暗示(GlutamateReceptors in Peripheral Tissues:Current Knowledge,Future Research andImplications for Toxicology)，Toxicologic Pathology 2001:29(2)208-223]，表明d-美沙酮可能针对抗心律失常和针对缺血性心脏病具有心脏保护作用。雷诺嗪这种被批准用于治疗心绞痛的药物，抑制心肌电压门控钠通道中的持久或晚期内向钠电流，从而降低细胞内钙水平；d-美沙酮不仅在鱿鱼神经元上而且在鸡成肌细胞上，对细胞的离子性电流具有相似的调控活性[Horrigan FT和Gilly WF：鱿鱼巨型神经纤维叶神经元中K+电流的美沙酮阻断(Methadone block of K+current in squid giant fiber lobe neurons)，J GenPhysiol.1996Feb 1；107(2):243–260]，表明与雷诺嗪相似的潜在心脏效应；此外，通过调控NMDAR，d-美沙酮也将引起细胞内钙过载的降低。雷诺嗪影响Na+K+电流，并且尽管它引起Qtc间期延长时，但它似乎是心脏保护性而不是致心律失常的[Scirica BM等，具有新的电生理性质的抗心绞痛药剂雷诺嗪对具有非ST段抬高急性冠脉综合征的患者中心律失常的发生率的影响：来自于非ST段抬高中缺血较少、ST段抬高急性冠脉综合征、心肌梗死中的血栓溶解36(MERLIN-TIMI 36)的雷诺嗪的代谢效率的随机对照试验的结果(Effect ofranolazine,an antianginal agent with novel electrophysiological properties,onthe incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acutecoronary syndrome:results from the Metabolic Efficiency with Ranolazine forLess Ischemia in Non ST Elevation ST Elevation Acute Coronary SyndromeThrombolysis in Myocardial Infarction36(MERLIN-TIMI 36)randomized controlledtrial)，Circulation.2007；116:1647-1652]。
在实验模型[Gross ER等，在大鼠中在再灌注期间急性美沙酮治疗通过δ-阿片样受体减小心肌梗死尺寸(Acute methadone treatment reduces myocardial infarctsize via the delta-opioid receptor in rats during reperfusion)，AnesthAnalg.2009Nov；109(5):1395-402]和流行病学研究[Marmor M等，冠状动脉疾病和阿片样物质使用(Coronary artery disease and opioid use)，Am J Cardiol.2004May15；93(10):1295-7]中，已将美沙酮与心血管发病率降低相关联。尽管这些效应已被归因于阿片样物质效应，但本发明人的新的联合工作反而建议，这些心血管保护效果可能是非阿片样机制固有的，例如在NMDAR水平上的作用和对K+、Na+、Ca电流的调控的作用。因此，本发明人显示的没有拟精神病并且没有阿片能效应的药物如d-美沙酮，不同于外消旋美沙酮和l-美沙酮，可以潜在地预防和治疗心脏缺血疾病，包括具有不稳定心绞痛的患者，而没有负面认知副作用。也被本发明人发现并在实施例部分中详细描述的持续的降血压效果和降血糖效果，也可以引起心血管保护。可能通过阻断L-型钙通道引起的直接的血管舒张，也可为具有心脏缺血的患者传递潜在有益的信号[Tung KH等，在大鼠中对比μ-阿片样物质激动剂吗啡和美沙酮的心血管性质(Contrasting cardiovascular properties of theμ-opioidagonists morphine and methadone in the rat)，Eur J Pharmacol 2015Sep 5；762:372-81]。因此，d-美沙酮可以单独地或与其他抗高血压或抗缺血药物组合来预防和治疗心血管疾病。即使是本领域技术人员也不可能知道或整体适当考虑到所有这些观察，因此d-美沙酮被认为是具有心脏风险的药物，并因此是开发以用于整个本申请中概括的大量临床指征包括心血管指征的不良候选物。
因此，尽管对治疗NS障碍及其症状和表现的药物存在极大需求，但当前的治疗和药物大部分不是有效的，并且由于如上所述的大量认为的缺点，尚未考虑NMDA受体拮抗剂例如美沙酮或其异构体的使用，并且更重要的是，除了由本发明人在整个本申请中呈现的新工作之外，尚无使用d-美沙酮治疗或预防神经系统障碍、神经系统障碍的症状和表现，或改善认知功能，或治疗或预防内分泌-代谢障碍或高血压或缺血性心脏病或与衰老相关的障碍或眼病或皮肤病的临床效能的指示。事实上，到目前为止，尚未发现药物如d-美沙酮可能对这些障碍有效的证据、指示或信号。目前可用的药物不足以治疗NS障碍、它们的症状和/或它们的表现，并且在最近十年中在该领域内革新很少。对更好的治疗的需求仍然存在。
发明内容
下面阐述本发明的某些示例性情况。应该理解，呈现这些情况仅仅是为了给读者提供本发明可能采取的某些形式的简要概述，并且这些情况不打算限制本发明的范围。事实上，本发明可以涵盖可能没有在下文明确阐述的各种不同情况。
有鉴于上面列出的缺点，对预防和/或治疗NS障碍和/或它们的神经症状和表现的安全和有效的化合物、组合物、药物和方法，存在着极大需求。因此，本发明涉及通过迄今为止尚未使用过并且由于某些物质的许多被认为的缺点(如背景中所述)事实上未被本领域普通技术人员考虑过的化合物、组合物、药物和方法，来治疗和预防各种不同神经系统(NS)障碍[包括中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的障碍]和它们的神经症状和表现。此外，本发明涉及治疗和预防由遗传、发育、变性、中毒性、创伤性、缺血性、传染性、肿瘤性和炎性疾病和衰老引起的细胞功能障碍和死亡。此外，本发明涉及治疗和预防眼和内分泌-代谢系统的疾病，包括由下丘脑-垂体轴失衡造成的疾病和症状。
就此而言，除了NMDA受体(上文讨论过)之外，去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)系统、血清素转运蛋白(“SERT”)系统、神经营养因子例如脑源性神经营养因子(“BDNF”)、生殖激素例如睾酮和K+、Ca2+和Na+细胞电流，在大量NS、内分泌、代谢和营养过程中也具有重要作用。并且，除了NMDA受体复合物的异常之外，与NET系统、SERT系统、BDNF、K+、Ca2+和Na+细胞电流相关的异常和生殖/性腺系统的异常，也已暗示参与许多NS、代谢和营养障碍包括在背景部分中列出的那些NS障碍的病理发生和恶化。例如，BDNF水平的降低与伴有神经元损伤的神经变性疾病例如帕金森氏症、阿兹海默氏病、多发性硬化症和亨廷顿病相关[Binder,D.K.等，脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor)，GrowthFactors.2004Sep；22(3):123-31]。在帕金森氏症患者的黑质纹状体多巴胺区中和阿兹海默氏病患者的海马中，已观察到BDNF和神经生长因子(NGF)水平的显著降低。
此外，如上所述，已暗示NMDA受体的异常与ADHD的发生相关。BDNF基因和NGFR(神经生长因子受体)基因属于神经营养蛋白家族，参与神经元的发育、塑性和存活，并且在学习和记忆形成以及其他认知功能中发挥重要作用。除了谷氨酸能系统和NMDA受体对ADHD发生的影响之外，最近已发现BDNF系统以及NET系统和SERT系统的表观遗传调控牵涉到ADHD的发生[Banaschewski,T.等，注意力缺失/多动障碍的分子遗传学：概述(Moleculargenetics of attention-deficit/hyperactivity disorder:an overview)，Eur.ChildAdolesc.Psychiatry 19,237–257(2010)；Heinrich等，ADHD中的注意力、认知控制和动因：在学龄早期男孩中将事件相关的脑电位与DNA甲基化模式相联系(Attention,cognitivecontrol and motivation in ADHD:Linking event-related brain potentials and DNAmethylation patterns in boys at early school age)，Scientific Reports 7,Article number:3823(2017)]。因此，再一次，NET系统和SERT系统、BDNF和生殖/性腺系统的异常似乎负面影响许多与NMDA受体的异常所影响的相同的障碍。
NET和SERT是起到质膜转运蛋白功能以调控细胞外单胺神经递质的浓度的蛋白质。它们负责它们结合的胺类神经递质(去甲肾上腺素和血清素)的重摄取。靶向NET和SERT的化合物包括药物例如三环抗抑郁药(TCA’s)和选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)。这些重摄取抑制剂引起突触中神经递质去甲肾上腺素和血清素的浓度的持续提高。d-美沙酮可以抑制NET和SERT[Codd等，中枢作用的镇痛药的血清素和去甲肾上腺素活性：结构决定因素和在镇痛作用中的作用(Serotonin and Norepinephrine activity of centrallyacting analgesics:Structural determinants and role in antinociception)，IPET1995；274(3)1263-1269]，并且因此提高CNS中去甲肾上腺素(NE)和血清素两者的可利用性，对认知功能具有潜在正面效应。正如将在下文实施例部分中更详细描述的，这种对NE和血清素重摄取的抑制活性被本发明人提呈的新的体外研究证实并表征。
BDNF是一种在人类中由BDNF基因编码的蛋白质。BDNF是生长因子的神经营养蛋白家族的成员。神经营养因子存在于脑和外周中。BDNF作用于中枢神经系统和外周神经系统的某些神经元，有助于支持现有神经元的存活，并鼓励新神经元和突触的生长和分化。在脑中，它在对学习、记忆和高级认知功能极为重要的区域即海马、皮层和基底前脑中有活性。BDNF结合到受体(TrkA、TrkB、p75NTR)并调节它们的下游途径。本发明人发现，d-美沙酮可以在人类中上调BDNF血清水平，正如将在下文实施例部分中更详细描述的。
生殖/性腺激素和特别是睾酮，被暗示参与代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症[Corona G等，睾酮增补和身体组成：来自于观察性研究的元分析的结果(Testosteronesupplementation and body composition:results from a meta-analysis ofobservational studies)，J Endocrinol Invest.2016Sep；39(9):967-81]和癫痫[E等，激素与癫痫之间的相互作用(Interactions between hormones andepilepsy)，Seizure.2015May；28:3-11；Frye CA.，孕激素和雄激素在猝发性活动中的效应和机制(Effects and mechanisms of progestogens and androgens in ictalactivity)，Epilepsia.2010Jul；51Suppl 3:135-40]的病理发生。睾酮水平影响抑郁和认知功能[Yeap BB.，老年男性的激素变化和它们对认知和精神健康的影响(Hormonalchanges and their impact on cognition and mental health of ageing men)，Maturitas.2014Oct；79(2):227-35]。此外，睾酮可能是神经保护性的[Chisu V等，睾酮诱导来自于氧化胁迫的神经保护：在小鼠成神经细胞瘤细胞系中对过氧化氢酶活性和3-硝基-L-酪氨酸在α-微管蛋白中的掺入的影响(Testosterone induces neuroprotectionfrom oxidative stress.Effects on catalase activity and3-nitro-L-tyrosineincorporation into alpha-tubulin in a mouse neuroblastoma cell line)，ArchItal Biol.2006May；144(2):63-73]，并因此可能减缓表征细胞衰老的劣化。最后，睾酮的某些作用可能通过BDNF介导[Rasika S等，在成年人脑中BDNF介导睾酮对新神经元的存活的影响(BDNF Mediates the Effects of Testosterone on the Survival of NewNeurons in an Adult Brain)，Proc Natl Acad Sci U S A.1994Aug 16；91(17):7854-8]。本发明人发现，d-美沙酮可以在人类中上调睾酮血清水平，正如将在下文实施例中更详细描述的。尽管不受任何理论限制，但据信这种效应可能由在受到过度刺激的下丘脑神经元的NMDA受体的水平上的NMDA拮抗活性介导，并且因此可能代表了通过下丘脑-垂体轴的调控所介导的效应。在实施例部分中描述的血压变化、血清葡萄糖水平、氧饱和度变化，可能也由下丘脑神经元处相同的NMDAR拮抗性作用所介导。
因此，调节NMDA受体(和NET和SERT系统)并上调BDNF水平和睾酮血清水平的药物可能降低兴奋性毒性，潜在地保护线粒体免于Ca2+过载，提供神经保护，并提高神经元包括下丘脑和视网膜神经元和其他细胞的连通性和营养功能。此外，如果这种药物在人类中显示出有效的迹象，并且被发现是安全的且没有拟精神病或阿片样副作用，则它可能保有治疗NS障碍和它们的神经症状和表现的极大潜力。此外，在人类中提高BDNF和睾酮血清水平的药物也可能对外周神经障碍有用，例如不同病因的外围神经病变包括糖尿病周围神经病变和代谢障碍和与细胞衰老相关的障碍以及它们的症状和表现。
此外，已知神经塑性与生命的发育阶段相关联；然而，存在不断增长的新的证据证明，结构和功能的重新组织贯穿我们的一生发生，并且可能影响大多数CNS和PNS疾病的发作、临床过程和恢复[Ksiazek-Winiarek等，多发性硬化症中的神经塑性：功能和分子背景(Neural Plasticity in Multiple Sclerosis:The Functional and MolecularBackground)，Neural Plast.2015,Article ID 307175]。如上所述，BDNF作用于中枢神经系统和外周神经系统的某些神经元，有助于支持现有神经元的存活，并鼓励新神经元和突触的生长和分化。因此，上调睾酮和BDNF的血清水平的药物，通过影响神经元功能和塑性和细胞的营养功能，是许多障碍的预防、改变其进程和/或治疗其症状和表现的潜在的治疗靶点，包括与正常衰老和加速衰老、包括由疾病和它们的治疗加速的衰老相关的障碍，例如身体忍耐力受损和衰老的其他症状。
由于BDNF似乎参与活动依赖性突触塑性，因此对它在学习和记忆中的作用存在极大兴趣[Binder DK和Scharfman HE，脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophicfactor)，Growth Factors.2004Sep；22(3):123-31]。在人类和动物中许多形式的长期记忆所需的海马，似乎是BDNF作用的重要位点。在情景学习期间，海马中的BDNF表达的快速和选择性诱导已被证实[Hall,J.等，情景学习期间海马中的BDNF表达的快速和选择性诱导(Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus duringcontextual learning)，Nat Neurosci.2000；3:533-535]。另一项研究证实了在猴顶叶皮层中BDNF的上调与工具使用学习相关[Ishibashi,H.等，工具使用学习在猴前顶叶皮层的选择性部分中诱导BDNF表达(Tool-use learning induces BDNF expression in aselective portion of monkey anterior parietal cortex)，Brain Res Mol BrainRes.2002；102:110-112]。在人类中，发现人类BDNF蛋白的5'前肽区域处缬氨酸到甲硫氨酸的多态性与更差的情景记忆相关；在体外，用met-BDNF-GFP转染的神经元表现出去极化诱导的BDNF分泌的降低[Egan,M.F.等，BDNF val66met多态性影响BDNF的活动依赖性分泌和人类记忆和海马功能(The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependentsecretion of BDNF and human memory and hippocampal function)，Cell.2003；112:257-26]。
已知BDNF对多巴胺能神经元以及其他神经元系统行使营养和保护效应。因此，认知功能受损可能由BDNF的减少引起或被BDNF的减少加重。已发现，美金刚胺(一种用于治疗阿兹海默氏病的NMDA受体拮抗剂)在猴中特异性上调BDNF的mRNA和蛋白质表达[Falko,M.等，在SIV感染的猕猴中美金刚胺上调BDNF并防止多巴胺缺乏：美金刚胺的新的药理作用(Memantine Upregulates BDNF and Prevents Dopamine Deficits in SIV-InfectedMacaques:A Novel Pharmacological Action of Memantine)，Neuropsychopharmacology(2008)33,2228–2236]，表明美金刚胺对多巴胺功能的保护效应可能在机制上远离NMDA受体拮抗作用并且可能与BDNF相关。此外，Marvanova[Marvanova M.等，神经保护剂美金刚胺在大鼠脑中诱导脑源性神经营养因子和trkB受体表达(The Neuroprotective AgentMemantine InducesBrain-Derived Neurotrophic Factor and trkB ReceptorExpression in Rat Brain)，Molecular and Cellular Neuroscience 2001；18,247–258]报道了美金刚胺在大鼠脑中提高BDNF的生产。已建议BDNF作为治疗许多NS疾病的可能的治疗候选物[Kandel,E.R.等，《神经科学原理》(Principles of Neural Science)，第5版，2013]。
在这样的背景下，已报道l-美沙酮(外消旋美沙酮的左旋异构体)在美沙酮维持(MMT)患者中降低血液BDNF水平(Schuster R.等，与二乙酰吗啡维持治疗相比在左美沙酮维持治疗中患者中BDNF的甲基化升高和血清浓度降低(Elevated methylation anddecreased serum concentrations of BDNF in patients in levomethadone comparedto diamorphine maintenance treatment)，Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2017；267:33–40)。然而，Tsai等[Tsai,M.C.等，经历美沙酮维持治疗的海洛因依赖性男性患者中的脑源性神经营养因子(BDNF)和氧化胁迫(Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)and oxidative stress inheroin-dependent male patients undergoing methadonemaintenance treatment)，Psychiatry Res.2016Dec 27；249:46-50]发现，外消旋美沙酮在相似的海洛因依赖性MMT患者组中提高BDNF水平。因此本发明人得出新的结论，这些研究的发现合在一起可以间接地支持下述想法，即d-美沙酮而不是l-美沙酮主要负责BDNF水平的提高，并且在提高BDNF水平中d-美沙酮可能比外消旋美沙酮(其含有50％l-美沙酮，后者不仅如Schuster等人所述降低BDNF水平，而且发挥强有力的阿片样物质效应，这将掩盖d-美沙酮的任何正面认知效应活性更高。这个结论以前未被本领域技术人员获得，并且迄今为止，仍然认为使用外消旋美沙酮、d-美沙酮和I-美沙酮存在无数缺点(如上所述)，包括使用通过手性分离或从头合成产生的异构体的缺点(例如不考虑不抵消本文中描述的化合物例如d-美沙酮的益处的程度的杂质)。因此，本发明人的联合工作在至少一个实施方式中教授了在已知组合物中的d-美沙酮，对于多种指征来说是安全有效的。此外，某些实施方式涉及通过手性分离或从头合成生产的d-美沙酮。因此，这些生产允许获得有效的化合物或组合物，它们不需用于提供更高纯度的化合物的更加精确和冗长的制备过程即可制备。
此外，在Tsai等人的文章中讨论的效应，可以通过在NMDA和/或NET和/或SERT系统处调节或通过mRNA的上调来介导，正如Falko等人(2008)所建议的，并且因此也可能是d-美沙酮固有的，正如由本发明人发现并在实施例部分中详述的d-美沙酮对BDNF水平的影响所建议的，而不仅仅是外消旋美沙酮固有的。因此，本发明人获得了另一个新的结论(并且迄今为止未被本领域技术人员设想的结论)：BDNF的这种mRNA介导的提高，在NMDA受体、NET系统和SERT系统处的作用之外，为如下所述由本发明人在人类中发现的来自于d-美沙酮的认知改善提供了另一个可能的解释。此外，这种由Tsai等人报道的在MMT患者中由外消旋美沙酮给药产生的BDNF增加的信号，在与本发明人测试的d-美沙酮的安全有效剂量相当的剂量下看到。
正如所知，l-美沙酮原则上是一种阿片样物质激动剂，而d-美沙酮是非常弱的阿片样物质激动剂，并且本发明人发现这种对中枢阿片样物质受体的活性，在本发明人预期将发挥出临床效应的剂量下是临床上可忽略的，所述临床效应是调节NMDA受体、NET系统和SERT系统处的作用并潜在地上调人类中的BDNF和睾酮血清水平。因此，本发明人第一次确定了如d-美沙酮这种(1)安全且良好耐受的，(2)在预期维持对NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节作用的剂量下不具有阿片样物质活性和拟精神病效应，并且(3)潜在地上调BDNF和睾酮的药物，可以改善认知表现，发挥神经保护作用并对细胞发挥营养作用，调控代谢内分泌轴并治疗眼部疾病，而没有不利的阿片样物质样效应或拟精神病副作用。因此，当例如在由本发明人进行和重新分析的研究中用美沙酮代替其他阿片样物质时(包括Santiago-Palma,J.等，慢性癌症疼痛的管理中的静脉内美沙酮：当用美沙酮代替芬太尼时的安全有效的起始剂量(Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain:safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl)，Cancer 2001；92(7):1919-1925)，美沙酮和先前的阿片样物质(用美沙酮代替的阿片样物质)的阿片能效应彼此中和，并且美沙酮的其他作用(NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节和BDNF和睾酮的提高)的影响变得明显并且在临床上可测量。正如本发明人所示，这些其他作用(NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节和BDNF和睾酮的提高)存在于没有阿片样物质效应的d-美沙酮异构体中，而在外消旋美沙酮和l-美沙酮中它们仍然与强的阿片样物质效应组合(因此临床用途有限)。
这些NMDA、NET、SERT、BDNF、睾酮效应和K+、Ca2+和Na+电流的调节，也可以解释为什么具有基线认知缺损的老年虚弱患者当用美沙酮而不是其他阿片样物质治疗时具有更好的认知功能，正如本发明人(Manfredi PL.，带状疱疹后遗神经痛中的阿片样物质与抗抑郁药的比较：随机安慰剂对照试验(Opioids versus antidepressants in postherpeticneuralgia:A randomized placebo-controlled trial)，[Letter].Neurology.Neurology.2003Mar 25；60(6):1052-3)和其他作者指出的(Vu Bach T等，将美沙酮作为低剂量阿片样物质的辅助药物用于虚弱老年人中的神经性疼痛：病例系列(Useof Methadone as an Adjuvant Medication to Low-Dose Opioids for NeuropathicPain in the Frail Elderly:A Case Series)，J Palliat Med.2016Dec；19(12):1351-1355)。这种认知功能的改善以前从未被归因于美沙酮或其异构体的直接效应，并且代之以归因于来自于其他阿片样物质(当引入美沙酮时中止的阿片样物质)的阿片样物质副作用较低。此外，尽管在成瘾患者中美沙酮的使用已与认知改善相关联，但这些效应尚未被归因于由在NMDA受体、NET系统或SERT系统处的调节，或BDNF和/或睾酮的提高，和/或对K+、Ca2+和Na+电流的调节效应所介导的d-美沙酮的直接作用，正如本发明人现在教授的。
大多数研究表明，美沙酮维持疗法(MMT)和阿片样物质通常与认知功能受损相关，并且缺损延伸到大量领域。然而，许多研究将使用美沙酮的患者中的认知缺损与健康对照进行比较。这些研究忽略了下述事实，即这些是不可比的组，并且具有阿片样物质成瘾的患者通常具有预先存在的认知缺损(高度普遍的ADHD、由非法药物使用引起的认知缺损和共发疾病例如已知损伤认知的HIV和HCV)。
事实上，尽管许多研究认为美沙酮对认知功能具有负面影响[参见Wang,G.Y.等，美沙酮维持治疗与认知功能：系统性综述(Methadone maintenance treatment andcognitive function:a systematic review)，Curr Drug Abuse Rev.2013Sep；6(3):220-30]，但当将使用美沙酮的患者的认知性能与使用非法阿片样物质的患者的认知性能进行比较时，发现了相反的结果。Wang等、Soyka等和Gruber等发现，在经历MMT的患者中，与使用非法阿片制剂的患者相比，认知功能或感觉信息加工得以改善[参见Wang,G.Y.等，美沙酮维持的阿片制剂使用者的神经心理学表现(Neuropsychological performance ofmethadone-maintained opiate users)，J Psychopharmacol.2014Aug；28(8):789-99；Soyka,M.等，在使用美沙酮治疗的患者中的认知功能比在使用海洛因治疗的患者中更好：在使用海洛因、美沙酮或丁丙诺啡的维持治疗下的患者与健康对照的认知功能的比较：开放性试验性研究(Better cognitive function in patients treated with methadonethan in patients treated with heroin:A comparison of cognitive function inpatients under maintenance treatment with heroin,methadone,or buprenorphineand healthy controls:an open pilot study)，Am J Drug Alcohol Abuse.2011Nov；37(6):497-508；Gruber,S.A.等，美沙酮维持在治疗两个月后改善认知性能(Methadonemaintenance improves cognitive performance after two months of treatment)，ExpClin Psychopharmacol.2006May；14(2):157-64，和Wang,G.Y.等，美沙酮替代阿片制剂的使用者中的听觉事件相关电位(Auditory event-related potentials in methadonesubstituted opiateusers)，J Psychopharmacol.2015Sep；29(9):983-95]。并且Grevert等人发现左旋α-乙酰美沙醇LAAM对记忆没有影响(预期强的阿片样物质如LAAM将损害记忆加工)[参见Grevert,P.等，美沙酮和左醋美沙朵(左旋-α-乙酰美沙醇，LAAM)维持不能影响记忆(Failure of methadone and levomethadyl acetate(levo-alpha-acetylmethadol,LAAM)maintenance to affect memory)，Arch Gen Psychiatry.1977Jul；34(7):849-53]。Grevert等，1977的这个出人意料的发现和由Wang等，2014、Soyka等，2011、Gruber等，2006和Wang等，2015注意到的改善，根据联合的知识和发现向本发明人发出了下述信号，当在患者中(或甚至在没有已知疾病或损伤的对象中)测试时，不具有阿片样物质活性的d-美沙酮可能对认知和感觉信息加工具有直接的正面效应。
根据本发明人的联合知识，这些关于认知和记忆的出人意料的发现可能是美沙酮对NMDA、NET和SERT系统的调节和/或BDNF和睾酮的直接效应，并且因此是美沙酮固有的而不与阿片样物质相关，并且不是由非法阿片样物质使用的减少造成的。因此，药物例如d-美沙酮可以改善认知功能和信息加工的缺损，并且可能在病症例如在非法药物使用者中常见的ADHD和与无特定病因的认知缺损相关的其他病症中有用。如本文中所述的这种药物可以通过手性分离或从头合成来生产。并且，该药物(正如将在下文中更详细以及在实施例中描述的)可以是在不需实现ppm范围内的杂质水平的情况下生产的药物(这提高了本发明的化合物的制备和使用的容易性)。
为此目的，本发明人现在在本文中提供了新的人类数据，显示了d-美沙酮在人类中上调BDNF和睾酮血清水平。本发明人还在几项人类研究中发现了改善认知功能的有效性的新信号，线性药代动力学的新证据，和证实了在潜在治疗剂量下不存在阿片样物质的认知副作用和拟精神病副作用的新的药效学数据，以及新的全面安全性数据(因此确认了d-美沙酮用于改善认知缺损和NS障碍的潜力，正如本发明人发现的)。本发明人在本文中还提供了关于微摩尔范围内的d-美沙酮的NMDA受体相互作用的表征的新数据，并提供了新的实验数据显示在系统性给药后d-美沙酮的高于预期的CNS水平。
在本发明人(本文中所述)的试验中，d-美沙酮显示出用于治疗或预防NS障碍和它们的症状或表现的极大希望。到目前为止，d-美沙酮已在三个不同的1期试验(本文中所描述)中证实了出色的安全特性；此外，它的可预测的半衰期及其肝代谢提供了超过美金刚胺(被批准用于中度和晚期痴呆的NMDA拮抗剂)的明显优势，特别是对于具有肾损伤的患者来说。由于其有利的药代动力学(由本发明人揭示)，d-美沙酮可以每天给药一次或两次，而没有奎尼丁或其他药物的附加风险，如同使用被批准与奎尼丁相组合用于假性延髓情绪(PBA)的另一种可商购的NMDA拮抗剂右美沙芬的情况。此外，来自于d-美沙酮的1期研究(上面提到的并在实施例部分中更详细描述的)的数据显示，它是安全且良好耐受的，没有心脏和血液学风险以及使用时可能看到的其他副作用。
最近的证据表明，某些NMDA拮抗剂在给定领域内产生效果的程度与该领域内的刺激程度相关。当如同几种NS障碍时可能发生的那样患者的NMDA受体在受限的NS区域中被异常刺激时，这种特定作用方式是特别重要的。换句话说，d-美沙酮选择性地在谷氨酸能活性被异常增强并产生疾病和症状时调节这种活性[Krystal J.H.等，NMDA激动剂和拮抗剂作为谷氨酸能功能障碍的探针和在神经精神障碍中的药物疗法(NMDA agonists andantagonists as probes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies inneuropsychiatric disorders)，Harv Rev Psychiatry.1999September-October；7(3)125-43]。
合在一起，由本发明人发现的越来越多的证据表明d-美沙酮不仅是一种安全的药剂，而且它除了由本发明人在不同的d-美沙酮专利中已经公开的镇痛和精神病学作用之外，还可以对认知功能发挥临床上可测量的效应。这些新发现使d-美沙酮适合于被开发以用于与神经损伤相关的NMDA拮抗剂和NE/SER重摄取抑制剂以及BDNF和睾酮的提高可能对其有帮助的所有NS疾病的治疗。值得注意的是，除了上面描述的来自于机制的可能益处之外，d-美沙酮对K+电流的调节效应可能为改善认知功能提供附加的作用[Wulff H等，作为治疗药剂的电压门控钾通道(Voltage-gated potassium channels as therapeutictargets)，Nat Rev Drug Discov.2009Dec；8(12):982-1001]。
此外，本发明人在过去30年间进行了大量体内和临床实验。基于他们的联合知识和在整个本申请包括实施例部分中呈现的新数据，本发明人揭示了d-美沙酮对大量新的临床指征的潜在临床有用性。以前，本发明人Charles Inturrisi发现d-美沙酮参与痛感信息的加工，包括对阿片样物质的镇痛效果的耐受的发生(参见美国专利号6,008,258)，并且本发明人Paolo Manfredi和Charles Inturrisi联合发现了d-美沙酮在抑郁症和其他精神病症状的治疗中的效能的潜力(参见美国专利号9,468,611)。
本发明人的独一无二的联合知识[Manfredi是Kornick等，2003(如上)的高级作者和Katchman等，2002(如上)的共同作者]使他们能够进一步追寻d-美沙酮在人类中的心脏安全性的问题。为了试验d-美沙酮在人类中给药的心脏安全性，本发明人现在在多次递增剂量研究(MAD)和单次递增剂量研究(SAD)中提供了关于心脏安全性和关于d-美沙酮对健康志愿者的QTc的影响的前瞻性数据(参见实施例部分)。具体来说，尽管在MAD研究中进行的ECGs和心脏动态ECG分析显示QTcF间期以d-美沙酮浓度依赖性方式增加，但这些增加从未达到临床意义，并且所述研究中的对象都未表现出显著的QTcF延长，其被定义为从基线改变>60msec或绝对QTcF>480msec。更重要的是，在这些安全性研究期间没有对象遭受心脏AE，并且没有临床上显著的异常ECG。这些来自于d-美沙酮的心脏安全性的双盲前瞻性研究的新数据与Bart和Marmor关于外消旋美沙酮的观察性发现相一致[Bart G等，美沙酮和QTc间期：回顾性队列中临床显著因子的缺乏(Methadone and the QTc Interval:Paucity ofClinically Significant Factors in a Retrospective Cohort)，Journal ofAddiction Medicine 2017.11(6):489-493][Marmor M等，冠状动脉疾病和阿片样物质使用(Coronary artery disease and opioid use)，Am J Cardiol.2004May 15；93(10):1295-7]，并支持进一步开发d-美沙酮用于本申请中概述的多种临床指征。
已显示谷氨酸盐输注对具有心力衰竭的患者是有益的，并且柠檬酸循环中间体的合成是被人类心脏提取的谷氨酸盐的主要命运[Pietersen HG等，冠状动脉旁路移植期间心脏的谷氨酸盐代谢(Glutamate metabolism of the heart duringcoronary arterybypass grafting)，Clin Nutr.1998Apr；17(2):73-5]；谷氨酰胺在具有冠心病的患者中可能具有心脏保护作用[Khogali SE等，谷氨酰胺在缺血性心脏病中是有益的吗？(Isglutamine beneficial in ischemic heart disease？)，Nutrition.2002Feb；18(2):123-6]。由谷氨酸盐引起的再灌注心律失常可能通过拮抗NMDA受体来预防[Sun X等，在大鼠体内增加的谷氨酸盐促进缺血-再灌注-诱导的心室心律失常(Increasing glutamatepromotes ischemia-reperfusion-induced ventricular arrhythmias in rats invivo)，Pharmacology.2014；93(1-2):4-9]。谷氨酸盐的释放可用作心搏骤停后正在进行的缺血的早期指示物[Liu Z1等，谷氨酸盐释放预测了大鼠心脏的正在进行的心肌缺血(Glutamate release predicts ongoing myocardial ischemia of rat hearts)，ScandJ Clin Lab Invest.2010Apr 19；70(3):217-24]。上述Pietersen和Khogali关于谷氨酰胺的有益效应、Liu关于谷氨酸盐与正在进行的缺血的相关性和Sun关于NMDA拮抗剂对再灌注心律失常的影响的发现合在一起表明，谷氨酰胺与NMDA拮抗剂例如d-美沙酮相组合，可能对治疗心肌缺血包括不稳定心绞痛具有协同效应，并具有更低的心律失常风险。谷氨酰胺可以被缺血的心脏细胞消耗，而d-美沙酮可以阻止过量的钙进入以免于病理学开放的NMDARs。
最后，d-美沙酮对K+、Ca2+和Na+电流的调节效应[Horrigan FT and Gilly.WF：鱿鱼巨型神经纤维叶神经元中K+电流的美沙酮阻断(Methadone block of K+current insquid giant fiber lobe neurons)，J Gen Physiol.1996Feb 1；107(2):243–260]和对人类心脏快速延迟性整流性钾通道基因K+电流的调节效应[Katchman AN等，阿片样物质激动剂对人类心脏快速延迟性整流性钾通道基因K+电流的影响(Influence of opioidagonists on cardiac human ether-a-go-go-related gene K(+)currents)，J PharmacolExp Ther.2002Nov；303(2):688-94]，提供了另外的潜在机理，用于解释本发明人在NS疾病及其症状和表现中发现的d-美沙酮的新的治疗作用和指示、包括认知改善，以及对精神分裂症和多发性硬化症和肌肉虚劳的治疗效果[Wulff H等，作为治疗靶点的电压门控钾通道(Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets)，Nat Rev DrugDiscov.2009Dec；8(12):982-1001]。此外，不仅对K+电流的作用，而且关于Na+和Ca+电流的抑制的数据，为本申请中提出的多种指征提供了另外的支持。
使用阿片能药物包括外消旋美沙酮的另一个缺点是性腺机能减退的风险[GudinJA,Laitman A,Nalamachu S.，阿片样物质相关的内分泌病(Opioid RelatedEndocrinopathy)，Pain Med.2015Oct；16Suppl 1:S9-15]。本领域技术人员将会想到这种风险可能为d-美沙酮共有。正如在下面的实施例部分中详述的，在本发明人提出的新的临床研究中，d-美沙酮不仅不引起本领域技术人员预计可能发生的性腺机能减退，反而提高(并且在某些情况下使其正常化)睾酮血清水平，发出出人意料的不存在已知的阿片样物质副作用并因此具有更安全的副作用特性的信号，使d-美沙酮被开发用于本申请中提出的多种指征的更好的候选物。由d-美沙酮的血清睾酮水平的正常化不仅发出了副作用特性改善的信号，而且发出了用于治疗一般性性腺机能减退和用于治疗特定形式的与性腺机能减退相关的神经障碍例如认知功能障碍、癫痫或其他神经缺损和Prader-Willi综合征的其他出人意料的治疗性用途的信号[Alsemari A.，性腺机能减退和神经系统疾病(Hypogonadismand neurological diseases)，Neurol Sci.2013May；34(5):629-38]。
这些NS障碍的实例包括阿兹海默氏病，早老性痴呆，老年性痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，认知缺损[包括与衰老和与慢性疾病及其治疗相关的轻度认知缺损(MCI)]，帕金森氏症和帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆，与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)，与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体、原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)、皮质基底节变性、核上性麻痹，癫痫，NS创伤，NS感染，NS炎症[包括来自于自体免疫障碍的炎症包括NMDAR脑炎和毒素引起的细胞病变(包括微生物毒素、重金属、杀虫剂等)]，中风，多发性硬化症，亨廷顿病，线粒体障碍，脆性X染色体综合征，Angelman综合征，遗传性共济失调，神经耳科和眼动障碍，视网膜的神经变性疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病变和与老年性黄斑变性，肌萎缩性侧索硬化症，迟发性运动障碍，多动性障碍，注意力缺陷障碍(“ADHD”)和注意力欠缺障碍，下肢不宁综合征，图雷特综合征，精神分裂症，孤独症谱系障碍，结节性硬化症，雷特综合症，脑性瘫痪，进食障碍[包括神经性厌食症(“AN”)、神经性贪食症(“BN”)和暴食症(“BED”)]，拔毛癖，抠皮癖，啃甲癖，物质和酒精滥用和依赖性，偏头痛，纤维肌痛和任何病因的周围神经病变。
除了如上所概述的神经系统疾病和它们的症状和表现之外，本发明还涉及下述疾病的治疗和/或预防：代谢-内分泌疾病，包括代谢综合征和高血压、高血糖、体脂过高包括肝脏脂肪和异常胆固醇和/或甘油三酯水平，2型糖尿病和肥胖症，以及眼部疾病包括视神经疾病、视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼和干眼综合征。
与这些和其他NS障碍相关的神经系统症状和表现的一些实例可以包括：(1)认知能力包括执行功能、注意力、认知速度、记忆力、语言功能(说、理解、读和写)、时空定位、实践力、进行行动的能力、识别面部或物体的能力、专注度和警觉性的下降、缺损或异常；(2)运动异常，包括静坐不能、运动迟缓、抽搐、肌阵挛、运动障碍(包括与亨廷顿病相关的运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍和神经安定剂诱导的运动障碍)、肌张力障碍、震颤(包括原发性震颤)和下肢不宁综合征；(3)异睡症、失眠和睡眠模式紊乱；(4)精神病；(5)谵妄；(6)躁动；(7)头痛；(8)运动肌无力、痉挛状态、身体耐力受损；(9)感觉缺损(包括视觉的缺损和视野缺损，嗅觉、味觉和听觉的缺损)和触物感痛；(10)家族性自主神经异常；和/或(11)共济失调、平衡或协调障碍、耳鸣和神经耳科和眼动障碍。
此外，本发明涉及内分泌和代谢疾病的治疗和/或预防：包括代谢综合征(高血压、高血糖、过高的体脂和异常的胆固醇或甘油三酯水平)、2型糖尿病和肥胖症和下丘脑-垂体轴失调；以及眼部疾病，包括视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼和干眼综合征。
因此，本发明的一个方面提供了一种在具有NMDA受体的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使NMDA受体拮抗剂物质有效结合到对象的NMDA受体的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有NET和/或SERT的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效结合到对象的NET和/或SERT的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有BDNF受体的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效提高对象的BDNF水平的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有睾酮受体的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效提高对象的睾酮水平的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有下丘脑-垂体轴的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效调控对象的下丘脑-垂体轴的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、内分泌和代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现。通过对下丘脑神经元发挥NMDAR拮抗活性并因此调控下丘脑-垂体轴，d-美沙酮潜在地影响由下丘脑神经元分泌的所有因子(包括促肾上腺素皮质激素释放激素、多巴胺、生长激素释放激素、生长抑素、促性腺激素释放激素以及促甲状腺素释放激素、催产素和血管加压素)和由垂体腺释放的因子(包括促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、生长激素、卵泡刺激素、促黄体激素、催乳素)的结果和受这些因子激活和调控的腺体、激素和功能(肾上腺、甲状腺、性腺、性功能、骨骼和肌肉量、血压、血糖、心肾功能、红细胞生产、免疫系统等)所控制的身体功能。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的各个不同方面的实施方式可以包括使用d-美沙酮治疗NS障碍及其症状例如上文列出的那些、代谢疾病、眼部疾病和衰老。此外，本发明的各个不同方面的实施方式可以包括使用d-美沙酮治疗NS障碍的神经症状或表现，例如：(1)认知能力包括执行功能、注意力、认知速度、记忆力、语言功能(说、理解、读和写)、时空定位、实践力、进行行动的能力、识别面部或物体的能力、专注度和警觉性的下降、缺损或异常；(2)运动异常，包括静坐不能、运动迟缓、抽搐、肌阵挛、运动障碍(包括与亨廷顿病相关的运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍和神经安定剂诱导的运动障碍)、肌张力障碍、震颤(包括原发性震颤)和下肢不宁综合征；(3)异睡症、失眠和睡眠模式紊乱；(4)精神病；(5)谵妄；(6)躁动；(7)头痛；(8)运动肌无力、痉挛状态、身体耐力受损；(9)感觉缺损(包括视觉的缺损和丧失和视野缺损，嗅觉、味觉和听觉的缺损和丧失)和触物感痛；(10)家族性自主神经异常；和/或(11)共济失调、平衡或协调障碍、耳鸣和神经耳科和眼动障碍。
此外，本发明涉及下述疾病的治疗和/或预防：代谢疾病，包括代谢综合征(高血压、高血糖、体脂过高和异常胆固醇或甘油三酯水平)、2型糖尿病和肥胖症，以及眼部疾病，包括视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼和干眼综合征。
在本发明的另一个实施方式中，所述方法可以包括向对象给药超过一种物质。例如，所述方法还可以包括与d-美沙酮的给药相组合向所述对象给药用于治疗NS障碍、内分泌-代谢障碍和眼病和眼部障碍的药物。在各种不同实施方式中，这种NS药物可以选自：胆碱酯酶抑制剂；其他NMDA拮抗剂，包括美金刚胺、右美沙芬和金刚烷胺；心境稳定剂；抗精神病药，包括氯氮平；CNS刺激剂；安非他命类；抗抑郁药；抗焦虑药；锂；镁；锌；镇痛药，包括阿片样物质；阿片样物质拮抗剂，包括纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、1-纳曲醇、右旋纳曲酮，并包括孤啡肽阿片样物质受体(NOP)拮抗剂和选择性k-阿片样物质受体拮抗剂；烟碱受体激动剂和烟碱；牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)和其他胆汁酸、奥贝胆酸、苯基丁酸(PBA)和其他芳香族脂肪酸，钙通道阻断剂和一氮化氮合酶抑制剂，左旋多巴、溴隐亭和其他抗帕金森氏症药物，利鲁唑，依达拉奉，抗癫痫药物，前列腺素类，β-阻断剂，α-肾上腺素能激动剂，碳酸酐酶抑制剂，拟副交感神经药，肾上腺素，高渗剂，降血糖药，抗高血压药，抗肥胖药物，治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物和增补剂。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图说明了本发明的实施方式，并且与上面给出的本发明的一般性描述和下面给出的实施方式的详细描述一起，用于解释本发明的原理。
图1示出d-美沙酮[术语d-美沙酮表示美沙酮的右旋光学异构体盐(右美沙酮)，(+)-美沙酮HCL]的结构。
图2是示出血浆和脑中的美沙酮浓度的图。
图3A-3L以表和图的形式示出基于各种不同化合物的NR1/NR2A峰值电流幅度测量的数值数据。
图4A-4L以表和图的形式示出基于各种不同化合物的NR1/NR2B峰值电流幅度测量的数值数据。
图5A-5L以表和图的形式示出基于各种不同化合物的NR1/NR2A稳态电流幅度测量的数值数据。
图6A-6L以表和图的形式示出基于各种不同化合物的NR1/NR2B稳态电流幅度测量的数值数据。
图7A-7H是各自示出本申请的表12中列出的8个试验对象之一的PK和BDNF浓度的图。(图7A示出1001号对象，图7B示出1002号对象，图7C示出1003号对象，图7D示出1004号对象，图7E示出1005号对象，图7F示出1006号对象，图7G示出1007号对象，并且图7H示出1008号对象)。
图8是示出三位试验对象(1001、1002和1003号对象)的睾酮水平的图。
图9是示出氯胺酮和d-美沙酮对不动、攀爬和游泳计数的影响的图。数据表示平均值±SEM。与介质组相比*p<0.05。
图10示出氯胺酮和d-美沙酮对自发活动的影响的时间过程。数据表示平均值±SEM。
图11示出氯胺酮和d-美沙酮对强迫游泳试验的前5分钟期间和整个60分钟试验期间的总移动距离的影响。数据表示平均值±SEM。
图12示出氯胺酮和d-美沙酮对饲养活动的影响的时间过程。数据表示平均值±SEM。
图13示出氯胺酮和d-美沙酮对强迫游泳试验的前5分钟期间和整个60分钟试验期间的饲养活动的影响。数据表示平均值±SEM。
图14示出在实施例8中讨论的经历雌性尿液嗅探试验(FUST)和/或新奇抑制进食试验(NSFT)的大鼠的给药日程表。
图15A和15B是示出雌性尿液嗅探试验的结果的图。
图15C和15D是示出新奇抑制进食试验的结果的图。
图16是NMDA(拮抗剂放射性配体)的柱状图，示出(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的对照特异性结合的抑制百分率。
图17是δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的对照特异性结合的抑制百分率。
图18是κ(KOP)(激动剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的对照特异性结合的抑制百分率。
图19是μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的对照特异性结合的抑制百分率。
图20是去甲肾上腺素摄取的柱状图，示出(S)-美沙酮盐酸盐、(R)-美沙酮盐酸盐和他喷他多盐酸盐的对照值的抑制百分率。
图21是5-HT摄取的柱状图，示出(S)-美沙酮盐酸盐、(R)-美沙酮盐酸盐和他喷他多盐酸盐的对照值的抑制百分率。
图22是δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的pIC50(M)。
图23是κ(KOP)(激动剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的pIC50(M)。
图24是μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的pIC50(M)。
图25是PCP(拮抗剂放射性配体)的柱状图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的pIC50(M)。
图26是羟吗啡酮盐酸盐一水合物对δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图27是(S)-美沙酮盐酸盐对δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出(S)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图28是(R)-美沙酮盐酸盐对δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出(R)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图29是羟吗啡酮盐酸盐一水合物对κ(KOP)(激动剂放射性配体)的图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图30是(S)-美沙酮盐酸盐对κ(KOP)(激动剂放射性配体)的图，示出(S)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图31是(R)-美沙酮盐酸盐对κ(KOP)(激动剂放射性配体)的图，示出(R)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图32是羟吗啡酮盐酸盐一水合物对μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图33是(S)-美沙酮盐酸盐对μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出(S)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图34是(R)-美沙酮盐酸盐对μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出(R)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图35是羟吗啡酮盐酸盐一水合物对PCP(拮抗剂放射性配体)的图，示出羟吗啡酮盐酸盐一水合物(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图36是(S)-美沙酮盐酸盐对PCP(拮抗剂放射性配体)的图，示出(S)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图37是(R)-美沙酮盐酸盐对PCP(拮抗剂放射性配体)的图，示出(R)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图38是去甲肾上腺素摄取的柱状图，示出他喷他多盐酸盐、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的pIC50(M)。
图39是5-HT摄取的柱状图，示出他喷他多盐酸盐、(S)-美沙酮盐酸盐和(R)-美沙酮盐酸盐的pIC50(M)。
图40是他喷他多盐酸盐对去甲肾上腺素摄取的图，示出他喷他多盐酸盐(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图41是(S)-美沙酮盐酸盐对去甲肾上腺素摄取的图，示出(S)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图42是(R)-美沙酮盐酸盐对去甲肾上腺素摄取的图，示出(R)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图43是他喷他多盐酸盐对5-HT摄取的图，示出他喷他多盐酸盐(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图44是(S)-美沙酮盐酸盐对5-HT摄取的图，示出(S)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图45是(R)-美沙酮盐酸盐对5-HT摄取的图，示出(R)-美沙酮盐酸盐(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图46包括示出d-美沙酮治疗降低收缩血压的图。
图47包括示出d-美沙酮治疗降低舒张血压的图。
图48包括示出d-美沙酮对氧饱和度的影响的图。
图49是BDNF和睾酮血浆水平的线性回归分析的图。
图50是证实d-美沙酮的QTc延长效果的图，其中血浆浓度与ΔΔQTcF之间的关系具有统计显著的斜率。在所述图中，在QTcF间期中从基线的ΔΔQTcF＝安慰剂-校正的变化，CI＝置信区间，对数变换模型；分析是基于PK/QTc群体。带有竖直条的正方形表示在每个十分位数内的中值血浆浓度处表现出的具有90％CI的观察到的平均ΔΔQTcF。带有灰色阴影区的黑色实线表示具有90％CI的模型预测的平均ΔΔQTcF。带有刻痕的水平线示出划分在十分位数中的d-美沙酮浓度的范围。
图51是d-美沙酮-D9对δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D9(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图52是d-美沙酮-D10对δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D10(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图53是d-美沙酮-D16对δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D16(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图54是d-美沙酮-D9对κ(KOP)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D9(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图55是d-美沙酮-D10对κ(KOP)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D10(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图56是d-美沙酮-D16对κ(KOP)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D16(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图57是d-美沙酮-D9对μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D9(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图58是d-美沙酮-D10对μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D10(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图59是d-美沙酮-D16对μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D16(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图60是d-美沙酮-D9对PCP(拮抗剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D9(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图61是d-美沙酮-D10对PCP(拮抗剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D10(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图62是d-美沙酮-D16对PCP(拮抗剂放射性配体)的图，示出d-美沙酮-D16(M)的对数随对照特异性结合的抑制百分率的变化。
图63是d-美沙酮-D9对去甲肾上腺素摄取的图，示出d-美沙酮-D9(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图64是d-美沙酮-D10对去甲肾上腺素摄取的图，示出d-美沙酮-D10(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图65是d-美沙酮-D16对去甲肾上腺素摄取的图，示出d-美沙酮-D16(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图66是d-美沙酮-D9对5-HT摄取的图，示出d-美沙酮-D9(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图67是d-美沙酮-D10对5-HT摄取的图，示出d-美沙酮-D10(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
图68是d-美沙酮-D16对5-HT摄取的图，示出d-美沙酮-D16(M)的对数随对照值的抑制百分率的变化。
具体实施方式
下面将描述本发明的一个或多个具体实施方式。在提供这些实施方式的简洁描述的尝试中，可能没有将实际实施方案的所有特点都描述在本说明书中。应该认识到，在任何这样的实际实施方案的开发中，与任何工程或设计项目中一样，必须做出大量实施方案特异性的决定以实现开发者的特定目的，例如遵守系统相关和商业相关的约束，所述约束可能随着实施方案而变。此外应该认识到，这种开发尝试可能是复杂且耗时的，但无论如何对于本领域普通技术人员来说是具有本公开的益处的设计、制造和生产的常规任务。
有鉴于上文列出的缺点，对预防和/或治疗NS障碍和/或它们的神经症状和表现的安全有效的化合物、组合物、药物和方法等，存在着极大需求。对于预防和/或治疗代谢疾病和眼病及其症状的安全有效的化合物、组合物、药物和方法等，也存在极大需求。因此，本发明涉及通过由于缺少本发明人在这里提出的新数据和某些物质的许多被认为的缺点(如背景中所描述)而迄今为止尚未使用并且事实上未被本领域普通技术人员考虑过的化合物、组合物、药物和方法等，来治疗和预防各种不同的神经系统(NS)障碍[包括中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的障碍]及其神经症状和表现，和代谢-内分泌疾病和细胞衰老及其症状和表现以及眼部疾病和症状。此外，本发明涉及治疗和预防由遗传、变性、中毒性、创伤性、缺血性、传染性、肿瘤性和炎性疾病和衰老以及相关的疾病、症状和表现引起的细胞功能障碍和死亡。
就此而言，除了NMDA受体之外，NET系统、SERT系统和神经营养因子例如脑源性神经营养因子(“BDNF”)和睾酮以及Na+、Ca+、K+离子通道和电流，在大量NS和代谢过程以及眼部疾病和症状中也具有重要作用。并且，除了NMDA受体复合物中的异常之外，与NET系统、SERT系统、BDNF和睾酮以及Na+、Ca+、K+离子通道和电流相关的异常，也与许多障碍的病理发生和恶化有牵连，包括在背景部分中列出的NS障碍和代谢-内分泌和眼部疾病和症状。例如，BDNF水平的降低与具有神经元损伤的神经变性疾病例如帕金森氏症、阿兹海默氏病、多发性硬化症和亨廷顿病相关[Binder,D.K.等，脑源性神经生长因子(Brain-derivedneurotrophic factor)，Growth Factors.2004Sep；22(3):123-31]。在帕金森氏症患者的黑质纹状体多巴胺区中和阿兹海默氏病患者的海马中，已观察到BDNF和神经生长因子(NGF)水平的显著降低。
此外，如上所述，NMDA受体中的异常与ADHD的发生有牵连。BDNF基因和NGFR(神经生长因子受体)基因属于神经营养蛋白家族，参与神经元的发育、塑性和存活，并且可能对于学习和记忆以及认知功能发挥重要作用。除了谷氨酸能系统和NMDA受体对ADHD发生的影响之外，最近已发现BDNF系统以及NET系统和SERT系统的表观遗传调控牵涉到ADHD的发生[Banaschewski,T.等，注意力缺失/多动障碍的分子遗传学：概述(Molecular genetics ofattention-deficit/hyperactivity disorder:an overview)，Eur.ChildAdolesc.Psychiatry19,237–257(2010)；Heinrich等，ADHD中的注意力、认知控制和动因：在学龄早期男孩中将事件相关的脑电位与DNA甲基化模式相联系(Attention,cognitivecontrol and motivation in ADHD:Linking event-related brain potentials and DNAmethylation patterns in boys at early school age)，Scientific Reports 7,Article number:3823(2017)]。因此，再一次，NET系统和SERT系统、BDNF和睾酮的异常似乎负面影响许多与NMDA受体的异常所影响的相同的障碍。
NET是一种细胞外单胺转运蛋白。阻断这种转运蛋白的化合物引起神经递质去甲肾上腺素浓度的持续提高。这通常将导致交感神经系统的刺激和对情绪和记忆的影响(参见下文)。
SERT是一种细胞外单胺转运蛋白。阻断这种转运蛋白的化合物引起神经递质血清素浓度的持续提高。SERT是许多SSRI和三环抗抑郁药类别的抗抑郁药物的靶点(参见下文)。
NE和血清素除了它们已知的对情绪障碍的效应之外，也参与记忆和学习(Zhang G和Stackman RS Jr.，血清素5-HT2A受体在记忆和认知中的作用(The role of serotonin5-HT2A receptors in memory and cognition)，Front.Pharmacol.,October 2015Volume6,article 225)。由本发明人呈现的体外受体研究(在实施例中)显示出d-美沙酮对NET和SERT的抑制的独特的亲和力值；这些神经递质在所选脑区域中提高的可利用性，可能有助于解释本发明人揭示的来自于d-美沙酮的某些认知改善。
BDNF是一种在人类中由BDNF基因编码的蛋白质。BDNF是神经因子的神经营养蛋白家族的成员。神经营养因子存在于脑和外周中。BDNF作用于中枢神经系统和外周神经系统的某些神经元，帮助支持现有神经元的存活，并鼓励新神经元和神经元之间的突触的生长和分化。在脑中，它在海马、皮层和基底前脑中活性特别高，这些是对学习、记忆和高级思维极为重要的区域。BDNF结合到能够对这种生长因子做出响应的受体(TrkA、TrkB、p75NTR)。
睾酮是一种在身体中发挥重要作用的公知的激素。它调控性冲动(性欲)、骨量、脂肪分布、肌肉量和强度、耐力以及红细胞和精子的产生。少量循环睾酮被转化成雌激素的一种形式，即雌二醇。认知功能障碍包括年龄相关的认知功能障碍，代谢综合征(高血压、高血糖、体脂过高和异常胆固醇或甘油三酯水平)，2型糖尿病，癫痫，组织包括神经元、神经、肌肉(包括少肌症和身体耐力受损)、骨骼(包括骨质疏松症)、皮肤包括皱纹、性腺(包括性功能受损和性欲降低)、角膜(包括干眼综合征)、视网膜(包括视网膜的变性疾病)的衰老，年龄相关的听力和平衡受损。所有上述病症，包括正常衰老及其症状和表现和由疾病及其治疗(例如针对癌症的疗法，例如与化疗相关的身体耐力受损)引起的加速衰老，可以通过上调内源睾酮水平来改善。另一个指征是任何原因的低睾酮。此外，来自于阿片样物质疗法和其他药物或医学治疗的医源性低睾酮，可以通过d-美沙酮来治疗或预防。
因此，调节NMDA受体、NET系统和/或SERT系统的药物上调BDNF和睾酮水平，可以降低兴奋性毒性，潜在地保护线粒体免于Ca2+过载，并且潜在地通过不同机制改善认知和其他神经系统疾病和症状以及代谢和眼部疾病和症状。此外，如果这种药物在人类中显示出有效的迹象并被发现是安全的且没有拟精神病或阿片样物质副作用，则它可能保有用于治疗NS障碍及其神经症状和表现以及代谢-内分泌和眼部疾病和症状的极大潜力。此外，提高BDNF水平的药物可能也对外周神经障碍有用，例如不同病因的周围神经病变，包括糖尿病周围神经病变。
此外，已知神经塑性与生命的发育阶段相关联；然而，存在不断增长的证据证明，结构和功能的重新组织贯穿我们的一生发生，并且可能影响大多数CNS和PNS疾病的发作、临床过程和恢复[Ksiazek-Winiarek等，多发性硬化症中的神经塑性：功能和分子背景(Neural Plasticity in Multiple Sclerosis:The Functional and MolecularBackground)，Neural Plast.2015,Article ID 307175]。如上所述，BDNF作用于中枢神经系统和外周神经系统的某些神经元，有助于支持现有神经元的存活，并鼓励新神经元和突触的生长和分化。因此，通过影响神经元塑性，BDNF是预防许多NS障碍、改变其进程和/或治疗其症状和表现的潜在的治疗靶点。
由于BDNF似乎参与活动依赖性突触塑性，因此对它在学习和记忆中的作用存在极大兴趣[Binder DK，脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor)，GrowthFactors.2004Sep；22(3):123-31]。在人类和动物中许多形式的长期记忆所需的海马，似乎是BDNF作用的重要位点。在情景学习期间，海马中的BDNF表达的快速和选择性诱导已被证实(Hall,J.等，情景学习期间海马中的BDNF表达的快速和选择性诱导(Rapid andselective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextuallearning)，Nat Neurosci.2000；3:533-535)。另一项研究证实了在猴顶叶皮层中BDNF的上调与工具使用学习相关(Ishibashi,H.等，工具使用学习在猴前顶叶皮层的选择性部分中诱导BDNF表达(Tool-use learning induces BDNF expression in a selective portionof monkey anterior parietal cortex)，Brain Res Mol Brain Res.2002；102:110-112)。在人类中，发现人类BDNF蛋白的5′前肽区域处缬氨酸到甲硫氨酸的多态性与更差的情景记忆相关；在体外，用met-BDNF-GFP转染的神经元表现出去极化诱导的BDNF分泌的降低(Egan,M.F.等，BDNF val66met多态性影响BDNF的活动依赖性分泌和人类记忆和海马功能(The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion ofBDNF and human memory and hippocampal function)，Cell.2003；112:257-269)。
已知BDNF对多巴胺能神经元以及其他神经元系统行使营养和保护效应。因此，认知功能受损可能由BDNF的减少引起或被BDNF的减少加重。然而，如上所述，Falko等人发现美金刚胺(一种用于治疗阿兹海默氏病的NMDA受体拮抗剂)在猴中特异性上调BDNF的mRNA和蛋白质表达，表明美金刚胺对多巴胺功能的保护效应可能在机制上远离NMDA受体拮抗作用并且可能与BDNF相关。此外，Marvanova M.等，神经保护剂美金刚胺在大鼠脑中诱导脑源性神经营养因子和trkB受体表达(The Neuroprotective Agent Memantine InducesBrain-Derived Neurotrophic Factor and trkB Receptor Expression in Rat Brain)，Molecular and Cellular Neuroscience 2001；18,247–258，报道了美金刚胺在大鼠脑中提高BDNF的生产。因此，已建议BDNF作为治疗许多NS疾病的可能的治疗候选物(Kandel,E.R.等，《神经科学原理》(Principles of Neural Science)，第5版，2013)。
在这样的背景下，已报道l-美沙酮在美沙酮维持(MMT)患者中降低血液BDNF水平(参见Schuster R.等，与二乙酰吗啡维持治疗相比在左美沙酮维持治疗中患者中BDNF的甲基化升高和血清浓度降低(Elevated methylation and decreased serumconcentrations of BDNF in patients in levomethadone compared to diamorphinemaintenance treatment)，Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2017；267:33–40)。然而，如上所述，Tsai等，2016发现，外消旋美沙酮在相似的海洛因依赖性MMT患者组中提高BDNF水平。因此本发明人得出新的结论，这些研究的发现合在一起可以间接地支持下述想法，即d-美沙酮而不是l-美沙酮主要负责BDNF水平的提高，并且在提高BDNF水平中d-美沙酮可能比外消旋美沙酮(其含有50％l-美沙酮，后者不仅如Schuster等人所述降低BDNF水平和抵消d-美沙酮的效应，而且具有强有力的阿片样物质效应)活性更高。这个结论以前未被本领域技术人员获得，并且迄今为止，仍然认为使用外消旋美沙酮、d-美沙酮和I-美沙酮存在无数缺点。
此外，在Tsai等人的文章中讨论的效应，可以通过在NMDA和/或NET系统处调节或通过mRNA的上调来介导，正如Falko等人所建议的，并且因此也可能是d-美沙酮固有的，正如由本发明人发现并在实施例部分中详述的d-美沙酮对BDNF水平的影响所建议的，而不仅仅是外消旋美沙酮固有的。因此，本发明人获得了另一个新的结论(并且迄今为止未被本领域技术人员设想的结论)：BDNF的这种mRNA介导的提高，在NMDA受体、NET系统和SERT系统处的作用之外，为本发明人发现的来自于d-美沙酮的认知改善提供了另一个可能的解释。此外，看到在与本发明人测试的d-美沙酮的安全有效剂量相当的剂量时，这种由Tsai报道的在MMT患者中由外消旋美沙酮给药引起的BDNF的增加。
正如所知，l-美沙酮原则上是一种阿片样物质激动剂，而d-美沙酮是非常弱的阿片样物质激动剂，并且本发明人发现这种对阿片样物质受体的活性，在本发明人预期将发挥出调节NMDA受体、NET系统和SERT系统处的作用并潜在地上调BDNF的临床效应的剂量下不存在。因此，本发明人第一次确定了如d-美沙酮这种(1)安全且良好耐受的，(2)在预期维持对NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节作用的剂量下不具有阿片样物质活性和拟精神病效应，并且(3)潜在地上调BDNF-可以改善认知表现而没有不利的阿片样物质样效应并且没有拟精神病副作用。因此，当例如在由本发明人进行和重新分析的研究包括Santiago-Palma等，2001的研究中用美沙酮代替其他阿片样物质时，美沙酮和先前的阿片样物质(用美沙酮代替的阿片样物质)的阿片样物质效应自身中和，并且美沙酮的其他作用(NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节和BDNF的提高)的影响变得明显并且在临床上可测量。正如本发明人所示，这些其他作用(NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节和BDNF的提高)存在于没有阿片样物质效应的d-美沙酮异构体中，而在外消旋美沙酮和l-美沙酮中它们仍然与强的阿片样物质效应组合(因此临床用途有限)。
这些NMDA、NET、SERT、BDNF、睾酮效应和K+、Ca2+和Na+电流的调节，也可以解释为什么具有基线认知缺损的老年虚弱患者当用美沙酮而不是其他阿片样物质治疗时具有更好的认知功能，正如本发明人Manfredi和其他作者指出的[参见Vu等，将美沙酮作为低剂量阿片样物质的辅助药物用于虚弱老年人中的神经性疼痛：病例系列(Use of Methadone asan Adjuvant Medication to Low-Dose Opioids for Neuropathic Pain in the FrailElderly:A Case Series)，J Palliat Med.2016Dec；19(12):1351-1355]。这种认知功能的改善以前从未被归因于美沙酮或其异构体的直接效应，并且总是被归因于来自于先前的阿片样物质(当引入美沙酮时中止的阿片样物质)的阿片样物质副作用的消失。此外，尽管在成瘾患者中美沙酮的使用已与认知改善相关联，但这些效应尚未被归因于由在NMDA受体、NET系统或SERT系统处的调节或BDNF或睾酮的提高或对K+、Ca2+和Na+电流的调节效应所介导的d-美沙酮的直接作用，正如本发明人现在教授的。
大多数研究表明，美沙酮维持疗法(MMT)和阿片样物质通常与认知功能受损相关，并且缺损延伸到大量领域。然而，许多研究将使用美沙酮的患者中的认知缺损与健康对照进行比较。这些研究忽略了下述事实，即这些是不可比的组，并且具有阿片样物质成瘾的患者通常具有预先存在的认知缺损(高度普遍的ADHD)、由非法药物使用引起的认知缺损和共发疾病例如已知损伤认知的HIV和HCV。
事实上，尽管许多研究将对认知功能的负面影响归因于美沙酮[参见Wang,G.Y.等，美沙酮维持治疗与认知功能：系统性综述(Methadone maintenance treatment andcognitive function:a systematic review)，Curr Drug Abuse Rev.2013Sep；6(3):220-30]，但当将使用美沙酮的患者的认知性能与使用非法阿片样物质的患者的认知性能进行比较时，发现了相反的结果。Wang等、Soyka等和Gruber等发现，在经历MMT的患者中，与使用非法阿片制剂的患者相比，认知功能或感觉信息加工得以改善[参见Wang等，美沙酮维持的阿片制剂使用者的神经心理学表现(Neuropsychological performance of methadone-maintained opiate users)，J Psychopharmacol.2014Aug；28(8):789-99；Soyka,M.等，在使用美沙酮治疗的患者中的认知功能比在使用海洛因治疗的患者中更好：在使用海洛因、美沙酮或丁丙诺啡的维持治疗下的患者与健康对照的认知功能的比较：开放性试验性研究(Better cognitive function in patients treated with methadone than inpatients treated with heroin:A comparison of cognitive function in patientsunder maintenancetreatment with heroin,methadone,or buprenorphine and healthycontrols:an open pilot study)，Am J Drug Alcohol Abuse.2011Nov；37(6):497-508；Gruber,等，美沙酮维持在治疗两个月后改善认知性能(Methadone maintenance improvescognitive performance after two months of treatment)，Exp ClinPsychopharmacol.2006May；14(2):157-64，和Wang等，美沙酮替代阿片制剂的使用者中的听觉事件相关电位(Auditory event-related potentials in methadone substitutedopiate users)，J Psychopharmacol.2015Sep；29(9):983-95]。并且Grevert等人发现左旋-α-乙酰美沙醇LAAM对记忆没有影响(预期强的阿片样物质如LAAM将损害记忆加工)[参见Grevert等，美沙酮和左旋醋美沙朵(左旋-α-乙酰美沙醇，LAAM)维持不能影响记忆(Failure of methadone and levomethadyl acetate(levo-alpha-acetylmethadol,LAAM)maintenance to affect memory)，Arch Gen Psychiatry.1977Jul；34(7):849-53]。Grevert等，1977的这个出人意料的发现和由Wang等，2014、Soyka等，2011、Gruber等，2006和Wang等，2015注意到的改善，现在向本发明人发出了下述信号，即不具有阿片样物质活性的d-美沙酮当在患者中测试时，可能对认知和感觉信息加工具有正面效应。
此外，正如所知，具有ADHD的患者更可能发生对非法药物的依赖性(Biederman等，注意力欠缺多动障碍的年轻成人结果：受控的10年追踪研究(Young adult outcome ofattention deficit hyperactivity disorder:a controlled 10-year follow-upstudy)，Psychological Medicine.2006,36(167–179))，并且美沙酮维持患者与普通人群相比具有更高的ADHD流行率。当与非法药物的使用者相比时，发现使用MMT的患者具有改善的认知功能[Wang等，美沙酮-维持的阿片制剂使用者的神经心理学表现(Neuropsychological performance of methadone-maintained opiate users)，JPsychopharmacol.2014Aug；28(8):789-99；Soyka等，在使用美沙酮治疗的患者中的认知功能比在使用海洛因治疗的患者中更好：在使用海洛因、美沙酮或丁丙诺啡的维持治疗下的患者与健康对照的认知功能的比较：开放性试验性研究(Better cognitive function inpatients treated with methadone than in patients treated with heroin:Acomparison of cognitive function in patients under maintenance treatment withheroin,methadone,or buprenorphine and healthy controls:an open pilot study)，Am J Drug Alcohol Abuse.2011Nov；37(6):497-508；Gruber,S.A.等，美沙酮维持在治疗两个月后改善认知性能(Methadone maintenance improves cognitive performanceafter two months of treatment)，Exp Clin Psychopharmacol.2006May；14(2):157-64]和改善的感觉加工[Wang等，美沙酮替代阿片制剂的使用者中的听觉事件相关电位(Auditory event-related potentials in methadone substituted opiate users)，JPsychopharmacol.2015Sep；29(9):983-95]。已发现，美金刚胺改善具有ADHD的患者的认知功能[Mohammadi等，在具有注意力欠缺多动障碍的儿童和青少年中美金刚胺与哌醋甲酯的比较：双盲随机临床试验(Memantine versus Methylphenidate in Children andAdolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder:A Double-Blind,Randomized Clinical Trial)，Iran J Psychiatry.2015Apr；10(2):106-14]，并且NMDA受体系统在学习、认知功能和记忆能够具有关键作用(Kandel,E.R.等，《神经科学原理》(Principles of Neural Science)，第5版，2013)。众所周知阿片样物质引起镇静，因此任何认知改善可能独立于美沙酮的阿片样物质效应。另一方面，基于本文描述的本发明人的工作，如d-美沙酮这种没有阿片样物质活性并且对NMDA、NET、SERT和BDNF系统有效的药物，可能改善信息加工的缺陷，并且在病症例如ADHD和在MMT和其他障碍例如HIV疾病和癫痫患者中常常看到的非特定病因的轻度认知缺损中是有用的。
根据本发明人的联合知识，这些关于认知和记忆的出人意料的发现可能是美沙酮对NMDA、NET和SERT系统的调节和/或BDNF的直接效应，并且因此是美沙酮固有的而不与阿片样物质相关，并且不是由非法阿片样物质使用的减少造成的。因此，药物例如d-美沙酮可以改善信息加工的缺陷，并且可能在病症例如在非法药物使用者中常见的ADHD和与无特定病因的认知缺损相关的其他病症中有用。在本发明人的发现之前，这类使用药物如d-美沙酮的治疗、方法等，尚未被考虑。
为此目的，本发明人现在在本文中提供了新的人类数据，显示d-美沙酮上调BDNF和睾酮的血清水平并潜在地调控血压和血糖。本发明人还在人类研究中发现了在人类中改善认知功能的有效性的新信号，线性药代动力学的新证据，和证实了在潜在治疗剂量下不存在阿片样物质的认知副作用和拟精神病副作用的新的药效学数据，以及新的全面安全性数据(因此确认了d-美沙酮用于改善认知缺损的潜力，正如本发明人发现的)。本发明人在本文中还提供了关于微摩尔范围内的d-美沙酮的NMDA受体相互作用的表征的新数据，并提供了新的实验数据显示在系统性给药后d-美沙酮的高于预期的CNS水平。本发明人还提供了关于受体研究的新的体外数据，显示d-美沙酮对NET和SERT的抑制的独特的亲和性值。
美金刚胺被FDA批准用于治疗中度到重度阶段的阿兹海默氏病。然而，正如本发明人提到的，d-美沙酮可能具有比美金刚胺更好的NMDA受体亲和性，将对在阿兹海默氏病中被破坏的NMDA系统的调控有效。除了NMDA拮抗活性之外，正如本发明人证实的，d-美沙酮抑制NE和SER重摄取[Codd等，中枢作用的镇痛药的血清素和去甲肾上腺素活性：结构决定因素和在镇痛作用中的作用(Serotonin and Norepinephrine activity of centrallyacting analgesics:Structural determinants and role in antinociception)，IPET1995；274(3)1263-1269]，并且正如本发明人在本文第一次示出的，潜在地提高BDNF水平。d-美沙酮的这些作用可能也有助于它对除了阿兹海默氏病之外的许多NS障碍的治疗作用(Kandel,E.R.等，《神经科学原理》(Principles of Neural Science)，第5版，2013)。因此，d-美沙酮对NET[Codd等，中枢作用的镇痛药的血清素和去甲肾上腺素活性：结构决定因素和在镇痛作用中的作用(Serotonin and Norepinephrine activity of centrallyacting analgesics:Structural determinants and role in antinociception)，IPET1995；274(3)1263-1269]和对BDNF的作用可能提供了对抗阿兹海默氏病症状的进一步优势：越来越多的证据表明去甲肾上腺素能神经支配的损伤极大地加剧AD病理发生和发展(Gannon,M.等，阿兹海默氏病中的去甲肾上腺素能功能障碍(Noradrenergic dysfunctionin Alzheimer's disease)，Front Neurosci.2015；9:220)。
在本发明人(本文中所述)的试验中，d-美沙酮显示出用于治疗或预防NS障碍或它们的症状或表现的极大希望。到目前为止，d-美沙酮已在三个不同的1期试验(在实施例中更详细描述)中证实了出色的安全特性。此外，它的可预测的半衰期及其肝代谢提供了超过美金刚胺的明显优势，特别是对于具有肾损伤的患者来说。由于其有利的药代动力学(由本发明人揭示)，d-美沙酮可以每天给药一次或两次，而没有奎尼丁或其他药物的附加风险。此外，来自于d-美沙酮的1期研究(上面提到的)的数据显示，它是安全且良好耐受的，没有心脏和血液学风险以及来自于组合药物例如的其他潜在副作用。
最近的证据表明，NMDA拮抗剂在给定领域内产生效果的程度与该领域内的刺激程度相关。当如同几种NS障碍包括NS障碍、内分泌-代谢障碍和眼部障碍以及下丘脑神经元和因此下丘脑-垂体轴的障碍时可能发生的那样患者的NMDA受体在人体的受限区域中被异常刺激时，这种特定作用方式可能是重要的。换句话说，d-美沙酮可以选择性地只在谷氨酸能活性被异常增强之处调节这种活性[Krystal J.H.等，NMDA激动剂和拮抗剂作为谷氨酸能功能障碍的探针和在神经精神障碍中的药物疗法(NMDA agonists and antagonists asprobes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatricdisorders)，Harv Rev Psychiatry.1999September-October；7(3)125-43]。
合在一起，由本发明人发现的越来越多的证据表明d-美沙酮不仅是一种安全的药剂，而且它还可以对认知功能以及内分泌-代谢和眼功能发挥临床上可测量的效应。这些新发现使d-美沙酮适合于被开发以用于与神经系统、内分泌-代谢、眼的损伤相关的NMDA拮抗剂和NE重摄取抑制剂以及BDNF和睾酮的提高可能对其有帮助的疾病的治疗，所述疾病例如：阿兹海默氏病，早老性痴呆，老年性痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，认知缺损[包括与衰老和与慢性病及其治疗相关的轻度认知缺损(MCI)]，帕金森氏症和帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆，与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)，与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体、原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)、皮质基底节变性、核上性麻痹，癫痫，NS创伤，NS感染，NS炎症[包括由自体免疫障碍引起的炎症包括NMDAR脑炎，和毒素引起的细胞病变(包括微生物毒素、重金属、杀虫剂等)，中风，多发性硬化症，亨廷顿病，线粒体障碍，脆性X染色体综合征，Angelman综合征，遗传性共济失调，神经耳科和眼动障碍，视网膜的神经变性疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病变和与老年性黄斑变性，肌萎缩性侧索硬化症，迟发性运动障碍，多动性障碍，注意力欠缺多动障碍(“ADHD”)和注意力欠缺障碍，下肢不宁综合征，图雷特综合征，精神分裂症，孤独症谱系障碍，结节性硬化症，雷特综合症，脑性瘫痪，进食障碍[包括神经性厌食症(“AN”)和神经性贪食症(“BN”)和暴食症(“BED”)，拔毛癖，抠皮癖，啃甲癖，和物质和酒精滥用和依赖性]，偏头痛，纤维肌痛，以及任何病因的周围神经病变。此外，本发明涉及下述疾病的治疗和/或预防：内分泌-代谢疾病，包括代谢综合征、2型糖尿病和身体和肝部脂肪增加、高血压、肥胖症，和眼部疾病包括视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼和干眼综合征。并且，本发明人发现，即使是具有非特定病因的非常轻度认知缺损的患者也可对药物如d-美沙酮做出响应，所述药物单独地或与标准疗法相组合，将NMDA拮抗作用与NE和血清素重摄取的抑制相组合，同时提高BDNF和睾酮。
因此，本发明的一个方面提供了一种在具有NMDA受体的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使NMDA受体拮抗剂物质有效结合到对象的NMDA受体的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有NET和/或SERT的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效结合到对象的NET(和/或SERT)的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有BDNF受体的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效提高对象的BDNF水平的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有睾酮受体的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效提高对象的睾酮水平的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、代谢疾病、眼部疾病和衰老。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的另一方面提供了一种在具有下丘脑-垂体轴的对象中治疗NS障碍及其神经症状和表现、内分泌-代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现的方法。所述方法包括在使物质有效调控对象的下丘脑-垂体轴的条件下，向所述对象给药所述物质(例如d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐或其混合物)，并由此改善NS障碍及其神经症状和表现、内分泌和代谢疾病、眼部疾病和衰老及其症状和表现。所述物质可以从其对映异构体分离或从头合成。
本发明的各个不同方面的实施方式可以包括使用d-美沙酮治疗NS障碍例如上文列出的那些。此外，本发明的各个不同方面的实施方式除了治疗和/或预防内分泌-代谢疾病包括代谢综合征、2型糖尿病和身体和肝部脂肪增加、高血压、肥胖症以及眼部疾病包括视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼和干眼综合征之外，可以包括使用d-美沙酮治疗NS障碍的神经症状或表现，例如：(1)认知能力包括执行功能、注意力、认知速度、记忆力、语言功能(说、理解、读和写)、时空定位、实践力、进行行动的能力、识别面部或物体的能力、专注度和警觉性的下降、缺损或异常；(2)运动异常，包括静坐不能、运动迟缓、抽搐、肌阵挛、运动障碍(包括与亨廷顿病相关的运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍和神经安定剂诱导的运动障碍)、肌张力障碍、震颤(包括原发性震颤)和下肢不宁综合征；(3)异睡症、失眠和睡眠模式紊乱；(4)精神病；(5)谵妄；(6)躁动；(7)头痛；(8)运动肌无力、痉挛状态、身体耐力受损；(9)感觉缺损(包括视觉和视野、嗅觉、味觉和听觉的缺损)和触物感痛；(10)家族性自主神经异常；和/或(11)共济失调、平衡或协调障碍、耳鸣和神经耳科和眼动障碍。
在各种不同实施方式中，d-美沙酮可以单独用于治疗对象的NS障碍及其症状和表现、代谢疾病和眼部疾病，或者与其他潜在用于治疗上面列出的障碍的药物或其他NMDA拮抗剂相组合使用。因此，在本发明的另一个实施方式中，所述方法可以包括向对象给药超过一种物质。例如，所述方法还可以包括与d-美沙酮的给药相组合向所述对象给药用于治疗NS障碍的药物。在各种不同实施方式中，这种NS药物可以选自：胆碱酯酶抑制剂；其他NMDA拮抗剂，包括美金刚胺、右美沙芬和金刚烷胺；心境稳定剂；抗精神病药，包括氯氮平；CNS刺激剂；安非他命类；抗抑郁药；抗焦虑药；锂；镁；锌；镇痛药，包括阿片样物质；阿片样物质拮抗剂，包括纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、1-纳曲醇、右旋纳曲酮，并包括NOP拮抗剂和选择性k-阿片样物质受体拮抗剂；烟碱受体激动剂和烟碱；牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)和其他胆汁酸、奥贝胆酸、艾地苯醌、苯基丁酸(PBA)和其他芳香族脂肪酸，钙通道阻断剂和一氮化氮合酶抑制剂，左旋多巴、溴隐亭和其他抗帕金森氏症药物，利鲁唑，依达拉奉，抗癫痫药物，前列腺素类，β-阻断剂，α-肾上腺素能激动剂，碳酸酐酶抑制剂，拟副交感神经药，肾上腺素，高渗剂。
此外，d-美沙酮对所有上述指征的作用可以通过与其他药物组合来增强。NMDA拮抗剂已被用于治疗阿兹海默氏病(美金刚胺)和帕金森氏症(金刚烷胺)。镁是NMDAR阻断剂，并且镁的增补已显示出改善高血压、胰岛素敏感、高血糖、糖尿病、左心室肥厚和血脂异常的潜力；此外，它可以治疗某些类型的惊厥，例如作为子痫的一部分发生的惊厥(EuserAG.Cipolla MJ.，硫酸镁用于子痫的治疗：简要综述(Magnesium sulfate for thetreatment of eclampsia:a brief review)，Stroke.2009Apr；40(4):1169-75)，并且可用于心律失常例如尖端扭转[Houston M.，镁在高血压和心血管疾病中的作用(The role ofmagnesium in hypertension and cardiovascular disease)，J Clin Hypertens(Greenwich).2011Nov；13(11):843-7]；[Rosanoff A.，镁和高血压(Magnesium andhypertension)，Clin Calcium.2005Feb；15(2):255-60]。也已暗示镁参与头痛、CNS创伤、帕金森氏症和阿兹海默氏病的病理发生或治疗(Vink R1.，CNS中的镁：最新进展和开发(Magnesium in the CNS:recent advances and developments)，Magnes Res.2016Mar 1；29(3):95-101)。
可以增强d-美沙酮的作用和/或减轻其副作用的药物包括：胆碱酯酶抑制剂；其他NMDA拮抗剂，包括美金刚胺、右美沙芬和金刚烷胺；心境稳定剂；抗精神病药，包括氯氮平；CNS刺激剂；安非他命类；抗抑郁药；抗焦虑药；锂；镁；锌；镇痛药，包括阿片样物质；阿片样物质拮抗剂，包括纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、1-纳曲醇、右旋纳曲酮，并包括NOP拮抗剂和选择性k-阿片样物质受体拮抗剂；烟碱受体激动剂和烟碱；牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)和其他胆汁酸、奥贝胆酸、艾地苯醌、苯基丁酸(PBA)和其他芳香族脂肪酸，钙通道阻断剂和一氮化氮合酶抑制剂，左旋多巴、溴隐亭和其他抗帕金森氏症药物，利鲁唑，依达拉奉，抗癫痫药物，前列腺素类，β-阻断剂，α-肾上腺素能激动剂，碳酸酐酶抑制剂，拟副交感神经药，肾上腺素，高渗剂。
阿片样物质拮抗剂例如纳曲酮可能具有对抗精神病综合征例如人格解体障碍、抑郁和焦虑的活性，可能增强其他抗抑郁药的效果并改善抑郁(Mischoulon D等，低剂量纳曲酮对使用抗抑郁药的具有重度抑郁症的突破性症状的患者的随机概念验证试验(Randomized,proof-of-concept trial of low dose naltrexone for patients withbreakthrough symptoms of major depressive disorder on antidepressants)，JAffect Disord.2017Jan 15；208:6-14)，并被用于治疗成瘾包括行为成瘾、肥胖症，并被标示外用于(未被FDA或EMEA批准地用于)纤维肌痛、身体耐力受损和多发性硬化症。具体来说，d-美沙酮与阿片样物质拮抗剂例如纳曲酮的组合，当给药用于治疗慢性疼痛包括神经性疼痛、纤维肌痛、偏头痛和其他头痛时，可能是协同的并降低副作用和风险；当给药用于治疗精神病症状和疾病包括抑郁、焦虑、强迫症、自残行为如拔毛癖、抠皮癖、啃甲癖、假性延髓情绪、人格解体障碍、对各种不同物质包括酒精、阿片样物质、尼古丁、苯并二氮杂卓类、刺激剂和其他娱乐性药物成瘾、行为成瘾时，可能是协同的并具有降低的副作用，并且当给药用于本申请列出的所有指征(疾病和症状)和肥胖症和咳嗽时，可能是协同的并具有降低的副作用。
选择性k阿片样物质受体拮抗剂已被用于并正在调查用于精神疾病的治疗(Carroll FI和Carlezon WA，κ阿片样物质受体拮抗剂的开发(Development of KappaOpioid Receptor Antagonists)，Journal of medicinal chemistry.2013；56(6):2178-2195)；选择性k-拮抗剂与d-美沙酮的组合，对于治疗抑郁症和其他精神病征包括对药物和病理性行为成瘾和下面列出的病症来说可能是协同的。可能被d-美沙酮与阿片样物质拮抗剂的组合改善的疾病和病症包括：阿兹海默氏病，早老性痴呆，老年性痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，认知缺损[包括与衰老和慢性病及其治疗相关的轻度认知缺损(MCI)]，帕金森氏症和帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆，与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)，与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体、原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)、皮质基底节变性、核上性麻痹，癫痫，NS创伤，NS感染，NS炎症[包括由自体免疫障碍引起的炎症(例如NMDAR脑炎)和毒素(包括微生物毒素、重金属、杀虫剂等)引起的细胞病变]，中风，多发性硬化症，亨廷顿病，线粒体障碍，脆性X染色体综合征，Angelman综合征，遗传性共济失调，神经耳科和眼动障碍，视网膜的神经变性疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病变和与老年性黄斑变性，肌萎缩性侧索硬化症，迟发性运动障碍，多动性障碍，注意力欠缺多动障碍(“ADHD”)和注意力欠缺障碍，下肢不宁综合征，图雷特综合征，精神分裂症，孤独症谱系障碍，结节性硬化症，雷特综合症，脑性瘫痪，进食障碍[包括神经性厌食症(“AN”)、神经性贪食症(“BN”)和暴食症(“BED”)]，拔毛癖，抠皮癖，啃甲癖，物质和酒精滥用和依赖性，偏头痛，纤维肌痛和任何病因的周围神经病变，代谢疾病和眼部疾病。
与这些和其他NS障碍相关并且可能被d-美沙酮与阿片样物质拮抗剂的组合改善的神经症状和表现的一些实例可以包括：(1)认知能力包括执行功能、注意力、认知速度、记忆力、语言功能(说、理解、读和写)、时空定位、实践力、进行行动的能力、识别面部或物体的能力、专注度和警觉性的下降、缺损或异常；(2)运动异常，包括静坐不能、运动迟缓、抽搐、肌阵挛、运动障碍(包括与亨廷顿病相关的运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍和神经安定剂诱导的运动障碍)、肌张力障碍、震颤(包括原发性震颤)和下肢不宁综合征；(3)异睡症、失眠和睡眠模式紊乱；(4)精神病；(5)谵妄；(6)躁动；(7)头痛；(8)运动肌无力、痉挛状态、身体耐力受损；(9)感觉缺损(包括视觉和视野、嗅觉、味觉和听觉的缺损)和触物感痛；(10)家族性自主神经异常；和/或(11)共济失调、平衡或协调障碍、耳鸣和神经耳科和眼动障碍。代谢疾病和眼病的一些实例包括代谢综合征、2型糖尿病和身体和肝脏脂肪增加、高血压、肥胖症和视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼、干眼综合征和散瞳症。
咳嗽也可以通过d-美沙酮(或其他阿片样物质例如可待因、阿片样物质异构体和阿片样物质同系物和代谢产物例如右美沙芬、消旋吗吩烷、右啡烷、3-甲氧基吗啡烷或3-羟基吗啡烷)与阿片样物质拮抗剂的组合来缓解。所述阿片样物质与阿片样物质拮抗剂之间的组合将保留非阿片样物质作用，例如对NMDA、NA/SERT、BDNF、mTOR系统、睾酮水平的作用，同时降低或废止不需要的阿片样物质副作用和风险(这些组合也变成阿片样药物和阿片样药物的同系物(其被定义为结合到阿片样物质受体的药物)及其具有很低或没有阿片样物质活性的异构体的滥用遏制配方)。这种阿片样物质激动剂/拮抗剂具有上面在不存在阿片样物质效应的情况下列出的非阿片样物质效应和附加的阿片样物质遏制特点的优点；具体来说，所述组合药物可能对目标指征更加有效或同等有效，但具有大大降低的或没有阿片样物质效应(例如镇定效应)和风险(例如滥用和成瘾的风险)，并且将阻止其他阿片样物质的使用。
作为实例，与在配方中不含阿片样物质拮抗剂例如纳曲酮并因此具有滥用、成瘾的风险和其他阿片样物质副作用的目前销售的产品(等)相比，将可待因和/或d-美沙酮和/或右美沙芬与纳曲酮组合的咳嗽糖浆可能对咳嗽同等有效并具有较低的镇定和成瘾潜力。所述纳曲酮与阿片样药物的组合将不仅使所述阿片样物质没有副作用，而且成为阿片样物质滥用遏制药物。这种组合可能也允许改变阿片样物质或阿片样物质组合当例如用作止咳药时的FDA和EDA时间表。到目前为止，对于本领域普通技术人员来说，将阿片样物质与阿片样物质拮抗剂例如纳曲酮以足以抵消阿片样物质受体激动作用所介导的所有或大多数效应的剂量组合，这一点是违反直觉的。然而，本文中描述的本发明人的工作现在揭示，某些阿片样物质除了对阿片样物质受体发挥的作用之外，还存在可能对各种不同疾病、症状和病症的治疗或预防有用的几种作用。
外消旋美沙酮已被用于咳嗽(Molassiotis等，在肺癌中管理咳嗽的临床专家指南：英国任务组关于咳嗽的报告(Clinical expert guidelines for the management ofcough in lung cancer:report of a UK task group on cough)，Cough.2010Oct 6；6:9)和顽固性打嗝的治疗。将NMDA拮抗活性与NE重摄取抑制相组合并潜在地提高BDNF水平、但不具有阿片样物质活性的新药物如d-美沙酮，在单独或与纳曲酮相组合时是安全且良好耐受的，与外消旋美沙酮相比可能对这些顽固性症状的治疗提供独特的优点并且在临床上更加有用。
d-美沙酮与纳曲酮的可能的组合的实例包括剂量为1-5000mg的d-美沙酮和剂量为1-5000mg的纳曲酮(例如1-250mg d-美沙酮与1-50mg纳曲酮组合)，用于：(1)针对细胞的遗传、变性、中毒性、创伤性、缺血性、传染性、肿瘤性和炎性疾病的细胞保护和它们的症状的预防和治疗，(2)疼痛和阿片样物质耐受的治疗，(3)精神疾病和症状包括对药物、酒精、尼古丁成瘾和行为成瘾的治疗，(4)咳嗽，(5)肥胖症，(6)代谢疾病和衰老及其症状和表现，(7)眼部疾病，(8)NS的疾病及其症状和表现。所述-美沙酮/纳曲酮组合可能也阻止d-美沙酮的滥用，并且废止或缩减在某些患者中可能潜在地由较高剂量的d-美沙酮引起的即使是轻度的阿片样物质效应，例如警觉性降低、专注度下降、短期记忆和注意广度下降、无精打采、困倦、呼吸抑制、恶心和呕吐、便秘、头晕和晕眩、瘙痒、鼻塞和充血、哮喘的加重、咳嗽抑制、身体依赖性、成瘾、缩瞳。
由于列出的可能与阿片样物质相关的副作用的缩减，纳曲酮或纳美芬当与对NMDAR儿茶酚胺能或血清素能系统或BDNF或睾酮系统具有作用的任何阿片样物质相组合使用时可能提供协同效应和减轻的副作用，所述阿片样物质例如美沙酮类药物(d-美沙酮、l-美沙酮、美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、EDDP、EMDP、异美沙酮、l-异美沙酮、d-异美沙酮、去甲美沙酮和N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮)，phenaxodone、l-phenaxodone、d-phenaxodone，地恩丙胺、l-地恩丙胺和d-地恩丙胺，吗拉胺、d-吗拉胺和l-吗拉胺；并且当与下述药物相组合使用时也是如此：消旋吗吩烷类药物(右美沙芬、消旋吗吩烷、右啡烷、3-甲氧基吗啡烷、3-羟基吗啡烷、左啡诺、左洛啡烷)，或其他阿片样物质如丁丙诺啡，曲马多，美吡利啶(哌替啶)、其代谢物去甲美吡利啶(去甲哌替啶)，丙氧芬、其代谢物去甲丙氧芬、右丙氧芬、左丙氧芬，芬太尼、其代谢物去甲芬太尼，吗啡、羟考酮、氢吗啡酮及其代谢物，以及所有列出的药物的氘代和氚代类似物。概括来说，这种纳曲酮/阿片样物质组合，通过阻断阿片样物质效应并因此允许其他效应(NMDA、NET、SERT、BDNF、睾酮介导的效应)发挥临床有用的作用(在不存在阿片能作用的情况下)，可能可用于：(1)针对细胞的遗传、变性、中毒性、创伤性、缺血性、传染性、肿瘤性和炎性疾病和老化的细胞保护和它们的症状的预防和治疗，(2)疼痛的治疗，(3)精神疾病和症状的治疗，(4)咳嗽，(5)肥胖症，(6)内分泌和代谢疾病和衰老及其症状和表现，(7)眼部疾病，(8)NS的疾病及其症状和表现。
本发明的另一方面包括使用d-美沙酮治疗与慢性疼痛包括癌症疼痛及其治疗相关的认知症状。
本发明的另一方面包括使用d-美沙酮治疗与癌症及其治疗包括化疗、放射性同位素、免疫疗法和放疗包括脑部放疗相关的认知症状。
本发明的另一方面包括使用d-美沙酮治疗与阿片样物质疗法相关的认知症状。
本发明的另一方面包括使用d-美沙酮治疗或预防中风发生之后和其他NS障碍发生之后的NS损伤，和/或治疗或预防相关的认知症状。通过本申请中概述的NMDAR拮抗作用和其他机制，d-美沙酮具有在急性NS损伤包括中风之后提供神经保护的潜力，并因此限制NS损伤。
如上所述，本发明的各个方面涉及向对象给药物质以影响神经递质的存在(通过阻断受体和/或神经递质的重摄取，或通过提高BDNF或睾酮)。因此，所述NMDA受体能够发挥生物学作用，并且本发明中所述物质的给药有效地阻断所述NMDA受体的生物学作用。所述NMDA受体可能位于所述对象的神经系统中。
可选地或另外，所述对象可能具有能够发挥生物学作用的NET和/或SERT，并且本发明中所述物质的给药有效地在NET处抑制NE重摄取和/或在SERT处抑制血清素摄取。所述NET和/或SERT可能位于所述对象的神经系统中。
可选地或另外，所述对象可能具有能够发挥生物学作用的BDNF受体，并且本发明中所述物质的给药有效地在BDNF受体处增加BDNF。所述BDNF受体可能位于所述对象的神经系统中。
可选地或另外，所述对象可能具有能够发挥生物学作用的睾酮受体，并且本发明中所述物质的给药有效地在睾酮受体处增加睾酮。所述睾酮受体可能位于所述对象的神经系统或其他器官中。
在本发明的各个不同方面和实施方式中，所述NS药物和d-美沙酮的给药通过口服、颊、舌下、直肠、阴道、鼻、通过气溶胶、透皮、肠胃外(例如静脉内、真皮内、皮下和肌肉内注射)、硬膜外、鞘内、眼内、心房内包括植入储库型配方，或局部包括滴眼液进行。此外，所述对象可以是哺乳动物，例如人类。
在各个不同方面和实施方式中，本发明可以进一步包括与d-美沙酮的给药相组合给药至少一种d-美沙酮类似物的d-异构体。
在一个特定实施方式中，所述给药的物质可以是d-美沙酮。并且所述d-美沙酮可以采取可药用盐的形式。此外，所述d-美沙酮可以以约0.01mg至约5,000mg的每日总剂量递送。
本发明的另一方面可以包括与d-美沙酮的给药相组合向所述对象给药另一种药物。在各种不同实施方式中，所述药物可以选自：胆碱酯酶抑制剂；其他NMDA拮抗剂，包括美金刚胺、右美沙芬和金刚烷胺；心境稳定剂；抗精神病药包括氯氮平；CNS刺激剂；安非他命类；抗抑郁药；抗焦虑药；锂；镁；锌；镇痛药，包括阿片样物质；阿片样物质拮抗剂，包括纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、1-纳曲醇、右旋纳曲酮，并包括NOP拮抗剂和选择性k阿片样物质受体拮抗剂；烟碱受体激动剂和烟碱；牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)和其他胆汁酸，奥贝胆酸，艾地苯醌，苯基丁酸(PBA)和其他芳香族脂肪酸，钙通道阻断剂和一氮化氮合酶抑制剂，左旋多巴，溴隐亭和其他抗帕金森氏症药物，利鲁唑，依达拉奉，抗癫痫药物，前列腺素类，β-阻断剂，α-肾上腺素能激动剂，碳酸酐酶抑制剂，拟副交感神经药，肾上腺素，高渗剂。
现在转向本发明人的使用物质例如d-美沙酮治疗或预防NS障碍(和/或它们的症状和表现)的发现：Memorial Sloan Kettering的研究人员进行了一项d-美沙酮的临床研究(由本发明人设计)，以确立它的安全性和镇痛潜力。该试验的结果发表于2016年(Moryl,N.等，d-美沙酮在具有慢性疼痛的患者中的I期研究(A phase I study of d-methadonein patients with chronic pain)，Journal of Opioid Management 2016:12:1；47-55，在此整体通过参考并入本文)。这项I-2a期研究研究了d-美沙酮以每12小时40mg的剂量给药到具有慢性癌症疼痛的患者共12天的效果。在来自于该研究的数据的新的分析后，本发明人发现服用d-美沙酮的患者经历了与治疗前的基线评分相比在使用d-美沙酮治疗的第12天改良小型精神状态(3MS)评分的改善。(正如本领域技术人员所知，所述改良小型精神状态(3MS)被设计用于评估个人的注意力、专注力、时空定向、长期和短期记忆、语言能力、建筑实践力、抽象思维和生成列表的流畅度)。
具体来说，6位可评估的患者中的5位改善至少一个点，其中一位患者改善多达6个点(改善平均值1.8)。只有一位患者在使用d-美沙酮的第12天比治疗前更糟；这位患者恶化了2个点。这些都是具有高基线3MS评分(平均值96.7)的患者，因此本发明人确定：(1)d-美沙酮可能潜在地对具有甚至轻度神经系统损伤的患者有益，这与例如美金刚胺(其被FDA批准仅用于具有中度或重度痴呆的患者)相反，并且(2)数据表明在其中NMDA、NET和/或SERT系统、BDNF或睾酮水平的异常可以通过药物如d-美沙酮调解的NS障碍(例如上文叙述的NS障碍)中，可能从d-美沙酮获益。
值得注意的是，在所述研究当时，调查人员简单地得出d-美沙酮没有认知副作用的结论，而忽视了任何可能的直接治疗益处。来自于所述研究方案的摘录指出，调查人员仅仅在阿片样物质减少的情况下而不是从药物的直接效果假定可能的认知益处，陈述道：“已显示其他NMDA拮抗剂引起认知副作用(23，24，30)。尚不清楚d-美沙酮是否具有这样的效应，或者它是否通过降低阿片样物质需求反而改善认知功能”(参见Moryl,N.等，在具有慢性疼痛的患者中D-美沙酮的I/II期研究——治疗/诊断方案(A Phase I/II Study of D-Methadone in Patients with Chronic Pain-THERAPEUTIC/DIAGNOSTIC PROTOCOL)，Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(2008)IRB#:01-017A(12):1-28的第15页)。
事实上，在所述Moryl 2016研究的整个讨论/结论中，显而易见地没有提到d-美沙酮对认知功能的可能的直接益处。相反，在所述研究中，调查人员陈述了大量临床报告强调了美沙酮与其他阿片样物质相比优越的镇痛效能以及使用美沙酮与使用吗啡相比更少的剂量递增，暗示对美沙酮的镇痛效果的较少耐受。因此，调查人员陈述，美沙酮的这些独特优点(例如美沙酮在难以控制的疼痛中的有效性和对美沙酮的较少耐受)通常被归因于d-美沙酮异构体的NMDA拮抗作用。调查人员还得出结论，他们的研究证实了在具有慢性疼痛的患者中，在两个分药剂中提供的每天80mg剂量的d-美沙酮似乎是安全和良好耐受的。
本发明人的基于在具有癌症相关疼痛的患者中使用d-美沙酮的仅仅前瞻性的人类试验中的数据的新观察是，d-美沙酮不仅如2016Moryl论文得出的结论是安全的，而且可能对认知能力具有直接效应。本发明人的发现得到其他NMDA拮抗剂、NE和SER重摄取抑制剂以及BDNF和睾酮对认知系统、特别是对学习、记忆和神经元塑性的已知效果的证实。在这些患者中描述的认知改善发出了d-美沙酮在许多NS障碍中可能的治疗益处的信号，特别是有鉴于本发明人发现的d-美沙酮的新作用，特别是对于新发现的BDNF和睾酮的上调而言。
这个新发现，即d-美沙酮可能直接改善认知，也通过本发明人发现的并且也基于他们关于美沙酮和d-美沙酮的联合知识的第二条证据得以显示：Manfredi(本发明的发明人之一)和将美沙酮用于疼痛领域的其他作者、专家在过去多年中发表的研究和病例系列显示，外消旋美沙酮的给药改进镇痛并且与其他阿片样物质相比伴有更少的阿片样物质认知副作用[Morley,J.S.等，不受吗啡控制的疼痛中的美沙酮(Methadone in painuncontrolled by morphine)，Lancet.1993Nov13；342(8881):1243；Manfredi,P.L.等，静脉内美沙酮用于不被吗啡和二氢吗啡酮缓解的癌症疼痛(Intravenous methadone forcancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone)，Pain 1997；70:99-101；DeConno,F.等，在196位晚期癌症患者中使用口服美沙酮给药治疗疼痛的临床经验(Clinicalexperience with oral methadone administration in the treatment of pain in196advanced cancer patients)，C.J Clin Oncol.1996Oct；14(10):2836-42；Santiago-Palma,J.等，慢性癌症疼痛的管理中的静脉内美沙酮：当用美沙酮代替芬太尼时的安全有效的起始剂量(Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain:safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl)，Cancer 2001；92(7):1919-1925；Moryl,N.等，阿片样物质轮换的陷阱：在癌症疼痛的治疗中用另一种阿片样物质代替美沙酮(Pitfalls of opioid rotation:substitutinganother opioid for methadone in the treatment of cancer pain)，Pain 2002；96(3):325-328]。这些作者包括本发明的发明人Manfredi，以前总是将从另一种阿片样物质切换到美沙酮后认知和警觉性的改善归因于阿片样物质耐受的降低，并因此归因于等效阿片样物质剂量的降低和更少的阿片样物质副作用。这是本领域普通技术人员的传统智慧。本领域技术人员从未考虑到美沙酮对认知和警觉性的直接正面效应，并因此从未考虑d-美沙酮在NS疾病中可能的治疗意义。
具体来说，在Santiago-Palma等人2001年的前瞻性研究(本发明的发明人Manfredi是高级通讯作者)(整体通过参考并入本文)中，18位患者由于镇静或意识混乱从芬太尼切换成美沙酮。在这些患者中，镇静从1.5降低到0.16(P＝0.001)。在所述18位患者中，6位在即将切换之前意识混乱；在切换后，这6位患者中的5位在主观(感觉头脑清醒并且不感觉意识混乱)和客观上(定向、简单计算和短期记忆的测试)改善。本发明人在回顾了这个和其他类似研究的数据后，能够得出新的结论，即在这些患者中看到的认知改善以及镇静和意识混乱的消解可能由外消旋美沙酮对NMDA、NET和SERT系统和/或BDNF水平和/或睾酮水平的直接效应决定，而不是如以前推测的由芬太尼的阿片样物质副作用的突然缺失决定。因此，由本发明人显示不具有阿片样物质活性和拟精神病效应的d-美沙酮可能对NMDA、NET和SERT系统以及BDNF和睾酮水平有效应，所述效应有益于具有源自于不同病因的认知缺损的患者。
在Moryl N,Santiago-Palma J,Kornick C,Derby S,Fischberg D,Payne R,Manfredi P.，阿片样物质轮换的陷阱：在癌症疼痛的患者中用另一种阿片样物质代替美沙酮(Pitfalls of opioid rotation:substituting another opioid for methadone inpatients with cancer pain)，Pain 96(2002)325-328(Manfredi是高级通讯作者，整体通过参考并入本文)中，前瞻性地将13位患者从美沙酮切换成不同的阿片样物质。这13位患者中的12位由于副作用例如意识混乱(4位患者)、镇静(3位患者)、烦躁(4位患者)和肌阵挛(1位患者)不得不切换回美沙酮。本发明人在回顾了来自于这个和其他类似研究的数据后，现在能够得出结论，即当美沙酮停药时在这些患者中看到的认知恶化可能由外消旋美沙酮对NMDA、NET和SERT系统和/或BDNF水平和/或睾酮水平的直接效应的突然缺失决定，而不是如以前推测的由第二种阿片样物质的毒性效应造成。因此，在美沙酮停药后认知症状的突然出现，代表了d-美沙酮可能对NMDA、NET和SERT系统和/或BDNF水平和/或睾酮水平具有效应的间接但强有力的证据，所述效应直接有益于具有认知缺损的患者，而没有阿片样物质包括外消旋美沙酮和l-美沙酮的副作用和风险(阿片样物质副作用包括认知功能的恶化)，正如本发明人所示(正如将在下文实施例的研究中所证实的)。
此外，由本发明人Manfredi在过去多年中进行的使用阿片样物质、特别是外消旋美沙酮在具有范围从轻度到极重度的认知缺损的患者中治疗疼痛的临床工作[Manfredi,P.L.等，在具有晚期痴呆症的患者中用阿片样物质治疗躁动(Opioid Treatment forAgitation in Patients with Advanced Dementia)，Int J Ger Psy 2003；18:694-699；Manfredi,P.L.等，具有严重痴呆症的老年患者中的疼痛评价(Pain Assessment inElderly Patients with Severe Dementia)，J Pain Sympt Manag 2003；25(1):48-52；Manfredi,P.L.，带状疱疹后遗神经痛中阿片样物质与抗抑郁剂的比较：随机安慰剂对照试验(Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia:A randomizedplacebo-controlled trial)，[Letter].Neurology.Neurology.2003Mar 25；60(6):1052-3]，建议了与用其他阿片样物质治疗的患者相比在用外消旋美沙酮治疗的患者中认知性能的改善。这个发现以前也总是被归因于阿片样物质耐受和NMDA对疼痛的效应的降低以及因此等效阿片样物质剂量的降低。本发明人的合作允许他们联合发现，在用外消旋美沙酮代替其他阿片样物质治疗的患者、包括具有与阿片样物质无关的基线认知缺损的患者中认知和功能性能力的改善，可能指示了NMDA拮抗活性和/或NE或血清素重摄取抑制的直接治疗性作用，和/或可能与BDNF提高相关和/或与睾酮增加相关，并因此在这些患者中由d-美沙酮直接诱导，而不是如以前相信的是阿片样物质耐受降低和等效阿片样物质剂量降低和阿片样物质副作用降低的间接效应。
这个发现的重要暗示在于药物如d-美沙酮可能对许多NS障碍及其症状和表现有效。正如本发明人观察到的：(1)用美沙酮治疗的患者与用其他阿片样物质治疗的患者相比遭受认知副作用的可能性更低[Santiago-Palma,J.等，慢性癌症疼痛的管理中的静脉内美沙酮：当用美沙酮代替芬太尼时的安全有效的起始剂量(Intravenous methadone in themanagement of chronic cancer pain:safe and effective starting doses whensubstituting methadone for fentanyl)，Cancer 2001；92(7):1919-1925；Moryl,N.等，阿片样物质轮换的陷阱：在癌症疼痛的治疗中用另一种阿片样物质代替美沙酮(Pitfallsof opioid rotation:substituting another opioid for methadone in the treatmentof cancer pain)，Pain 2002；96(3):325-328]；(2)从其他阿片样物质切换到美沙酮的患者具有认知缺损的快速改善和意识混乱的消解(Santiago-Palma,J.等，慢性癌症疼痛的管理中的静脉内美沙酮：当用美沙酮代替芬太尼时的安全有效的起始剂量(Intravenousmethadone in the management of chronic cancer pain:safe and effectivestarting doses when substituting methadone for fentanyl)，Cancer 2001)；(3)具有由CNS障碍引起的认知缺损的老年患者与其他阿片样物质相比在使用美沙酮后具有更好的认知功能[Manfredi,P.L.，带状疱疹后遗神经痛中阿片样物质与抗抑郁剂的比较：随机安慰剂对照试验(Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia:Arandomized placebo-controlled trial)，[Letter].Neurology.Neurology.2003Mar 25；60(6):1052-3]；(4)躁动和坐立不安的患者在从另一种阿片样物质切换到美沙酮后立即实现他们的坐立不安的缓解；在这些患者中，运动异常例如肌阵挛也得以改善[Santiago-Palma,J.等，慢性癌症疼痛的管理中的静脉内美沙酮：当用美沙酮代替芬太尼时的安全有效的起始剂量(Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain:safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl)，Cancer 2001]；(5)用美沙酮治疗的患者具有改善的睡眠[这个发现也被De Conno,F.等，在196位晚期癌症患者中使用口服美沙酮给药治疗疼痛的临床经验(Clinical experiencewith oral methadone administration in the treatment of pain in 196advancedcancer patients)，C.J Clin Oncol.1996Oct；14(10):2836-42注意到并发表]；和(6)从美沙酮切换到另一种阿片样物质后患者发生意识混乱、镇静、坐立不安、肌阵挛[Moryl,N.等，阿片样物质轮换的陷阱：在癌症疼痛的治疗中用另一种阿片样物质代替美沙酮(Pitfallsof opioid rotation:substituting another opioid for methadone in the treatmentof cancer pain)，Pain 2002；96(3):325-328]。
根据他们的联合工作，本发明人现在能够将上述1-5点中概括的认知和躁动和睡眠的改善归因于对NMDA受体和NET、SERT和/或BDNF和/或睾酮的直接效应，而不是如以前所想归因于阿片样物质副作用的降低。
由于对认知的直接效应，d-美沙酮可能不仅通过允许等效阿片样物质剂量降低而有益于认知被阿片样物质损伤的患者。相反，独立于阿片样物质治疗，通过直接改善认知功能，它对具有来自于容许通过NMDA、NET和/或SERT系统的调节和/或通过提高BDNF水平和/或睾酮水平得以改善的任何CNS病症的认知缺损的患者，将具有潜在的治疗指示。
本发明的发明人之间的合作导致发现d-美沙酮可能对CNS症状具有可测量的直接治疗效果，而不是如迄今为止被专家所接受的简单地降低其他阿片样物质的副作用。基于这个发现，d-美沙酮将不仅有益于需要镇痛或患有精神症状的患者，而且有益于患有NS疾病及其症状和表现的患者。此外，正如本发明人在回顾了来自于2016年Moryl的I期研究的数据并回顾了他们自己的d-美沙酮和外消旋美沙酮研究之后发现的，d-美沙酮可能还对神经系统症状和表现具有直接效应，而不是如以前推测的仅仅是降低其他阿片样物质的副作用。
尽管即使是本领域有经验的人也忽略并错误解释了患者的3MS评分的改善和其他认知改善(描述在Manfredi和其他作者进行的研究中)，但从本发明人独特的联合观点来看，在关于d-美沙酮和美沙酮的数十年实验和临床研究的基础上，在用d-美沙酮和外消旋美沙酮治疗的患者中看到的认知改善，发出了d-美沙酮对患有CNS障碍及其神经症状和表现的患者、包括具有来自于其他药物或其他疾病的极小或轻度认知缺损的患者可能具有直接的有益效果的信号。记忆和学习异常以及娱乐性药物包括阿片样物质、大麻素类、可卡因、LSD、安非他命类和其他药物例如3,4-亚甲基二氧甲基安非他命(MDMA)继发的其他认知缺损，也可以通过d-美沙酮治疗来改善。
下面是作为本文所描述的治疗的候选者的疾病和病症的一些实例。
阿兹海默氏病和帕金森氏症
阿兹海默氏病是一种进行性神经变性障碍，引起记忆、执行功能、视觉空间功能和语言的缺损和行为变化。受影响的产生神经递质例如乙酰胆碱的神经元断开与其他神经细胞的连接，并最终死亡。例如，当阿兹海默氏病首先破坏海马中的神经细胞时，短期记忆发生故障，并且当大脑皮层中的神经元死亡时，语言技巧和判断力下降。阿兹海默氏病是65岁及以上人群中痴呆症或智力功能丧失的最常见病因。
帕金森氏症(PD)是一种多层面神经变性障碍，以运动(运动迟缓、静止性震颤、僵化和姿势不稳)和非运动症状(REM行为障碍[RBD]、嗅觉减退、便秘、抑郁和认知缺损)两者为特征。即使在PD的早期阶段，认知通常也在大量子领域上受到影响，包括执行功能、注意力/工作记忆和视觉空间功能的问题。Wang报道了认知缺损与运动功能障碍之间的显著关联；值得注意的是，执行功能和注意力与运动迟缓和僵化显著相关，而视觉空间功能与运动迟缓和震颤相关(Wang Y等，帕金森氏症中认知缺损与运动功能障碍之间的关联(Associations between cognitive impairment and motor dysfunction inParkinson’s disease)，Brain and Behavior.2017；7(6))。PD中运动功能障碍与认知下降之间的关联可能突出了由共有神经化学通路所代表的缺陷。这种共有神经化学通路可以潜在地用d-美沙酮靶向。
由兴奋性氨基酸谷氨酸引起的中枢神经系统NMDA受体的功能障碍对阿兹海默氏病和其他CNS障碍的症状有贡献，所述障碍包括帕金森氏症和相关障碍(Paoletti P等，NMDA受体亚基的多样性：对受体性质、突触塑性和疾病的影响(NMDA receptor subunitdiversity:impact on receptor properties,synaptic plasticity and disease)，Nature Reviews Neuroscience 14,383–400(2013))，例如帕金森相关障碍包括但不限于帕金森氏症痴呆，与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍(包括但不限于脑血管淀粉样血管病、后皮层萎缩)，与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍包括但不限于额颞痴呆及其变体、额叶变体，原发性渐进性失语症(语义性痴呆和渐进性非流畅型失语症)，皮质基底节变性，核上性麻痹。
此外，脑去甲肾上腺素能系统通过广泛分布的传出投射为整个脑供应神经递质NE(去甲肾上腺素)，并在调节皮层中的认知活动中发挥枢纽作用。几十年来，已在阿兹海默氏病(AD)患者中观察到深远的去甲肾上腺素能变性，并且最近的研究表明蓝斑(去甲肾上腺素能神经元主要位于之处)是AD相关疾病开始的主要位点。越来越多的证据表明去甲肾上腺素能神经支配的丧失极大加重了AD的发病和发展(Gannon,M.等，阿兹海默氏病中的去甲肾上腺素能功能障碍(Noradrenergic dysfunction in Alzheimer's disease)，FrontNeurosci.2015；9:220)。值得注意的是，已将认知劣化和阿兹海默氏病与生殖激素包括睾酮的下降相关联(Gregory CW和Bowen RL.，基于被遗忘的生殖激素的阿兹海默氏病的新治疗策略(Novel therapeutic strategies for Alzheimer's disease based on theforgotten reproductive hormones)，Cell Mol Life Sci.2005Feb；62(3):313-9)。
目前对阿兹海默氏病存在有限的治疗选项(Eleti S.，阿兹海默氏病痴呆症中的药物：当前的药理学管理和未来方向的概述(Drugs in Alzheimer's disease Dementia:An overview of current pharmacological management and future directions)，Psychiatr Danub.2016Sep；28(Suppl-1):136-140)。仅存在5种FDA批准的用于阿兹海默氏病的药物，并且这些药物中只有一种即美金刚胺(也被显示为在帕金森氏症中具有有益效果)是NMDA拮抗剂。正如上文已经描述过的，NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂调控谷氨酸盐这种在脑中参与学习和记忆的重要神经递质的活性。谷氨酸盐附连到被称为NMDA受体的细胞表面“停靠位点”，允许钙进入所述细胞。这个过程对于细胞信号传导以及学习和记忆来说是重要的。
在阿兹海默氏病中，可能从损伤的细胞释放出过量的谷氨酸盐，导致长期过度暴露于钙，这可以加速细胞损伤。NMDA拮抗剂例如美金刚胺通过部分阻断NMDA受体，可能有助于阻止这种破坏性事件链。更具体来说，假定美金刚胺通过它作为偏好性结合到NMDA受体操控的阳离子通道的低至中等亲和性的非竞争性(开放通道)NMDA受体拮抗剂的作用而发挥其治疗效果。在临床试验中发现，对于患有中度至重度阿兹海默氏病的患者来说，谷氨酸能调节剂美金刚胺与安慰剂相比提供了改善，改善了功能性和认知能力。然而，许多患者对美金刚胺没有响应或响应不良，并且某些患者苦于副作用而使他们停止使用所述药物。美金刚胺通过肾脏消除，肾功能受损导致其积累和副作用。
对美金刚胺无响应的NS障碍及其神经症状和表现，可能代之以对单独或与标准疗法相组合的药物如d-美沙酮有响应，所述d-美沙酮将NMDA拮抗作用与NET和SERT和血清素的抑制以及BDNF和睾酮的上调相组合。正如上文描述的，除了NMDA拮抗活性之外，d-美沙酮还是NE和血清素重摄取的抑制剂[Codd,E.E.等，中枢作用的镇痛药的血清素和去甲肾上腺素活性：结构决定因素和在镇痛作用中的作用(Serotonin and Norepinephrine activityof centrally acting analgesics:Structural determinants and role inantinociception)，IPET 1995；274(3)1263-1269]，并且这种组合调节活性可能有助于减轻神经变性障碍的认知症状，特别是对于患有阿兹海默氏病的患者来说。
因此，将NMDA拮抗活性与NE和血清素重摄取抑制相组合并潜在地提高BDNF和睾酮水平的药物如d-美沙酮，因此可以为阿兹海默氏病和帕金森氏症和其他CNS疾病及其症状和表现的治疗提供独一无二的优点。本发明人的发现，即d-美沙酮改善认知功能和外消旋美沙酮尽管具有强的阿片样物质效应但在某些患者中可以减少镇静、意识混乱和躁动的发现，表明如本发明人所示不具有阿片样物质效应和拟精神病副作用并且在潜在的治疗剂量下改善认知功能的d-美沙酮，可以有效地用于许多CNS障碍包括阿兹海默氏病和帕金森氏症的管理。
精神分裂症包括来自于它的治疗的神经系统副作用
NMDA[Coyle,J.T.，NMDA受体和精神分裂症：简史(NMDA Receptor andSchizophrenia:A Brief History)，Schizophrenia Bulletin vol.38no.5pp.920–926,2012；Paoletti,P.等，NMDA受体亚基的多样性：对受体性质、突触塑性和疾病的影响(NMDAreceptor subunit diversity:impact on receptor properties,synaptic plasticityand disease)，Nature Reviews Neuroscience 14,383–400(2013)]和NE(Shafti SS等，通过去甲肾上腺素重摄取抑制剂改善精神分裂症的缺陷综合征(Amelioration of deficitsyndrome of schizophrenia by norepinephrine reuptake inhibitor)，Ther AdvPsychopharmacol 2015,Vol.5(5)263–270)系统处的破坏已被暗示牵涉到精神分裂症的病理生理学及其表现。
美金刚胺这种如本发明人在实施例中所示与d-美沙酮相似具有微摩尔范围内的亲和力的NMDA拮抗剂，在用奥氮平维持的患者中在6周后与单独的奥氮平相比显著改善正面和负面症状(P<0.001)[Fakhri，A.等，在具有精神分裂症的患者中美金刚胺增强奥氮平的效果：随机安慰剂对照研究(Memantine Enhances the Effect of Olanzapine inPatients With Schizophrenia:A Randomized,Placebo-Controlled Study)，Acta MedIran.2016Nov；54(11):696-703]。在Mazinani的另一项研究中(Mazinani R等，美金刚胺加上利培酮对精神分裂症的症状的效果：随机双盲安慰剂对照试验(Effects of memantineadded to risperidone on the symptoms of schizophrenia:A randomized double-blind,placebo-controlled clinical trial)，Psychiatry Res.2017Jan；247:291-295)，美金刚胺治疗未能显示出对正面和总体精神病症状的改善；然而在干预组中负面症状被显著改善。在干预组中认知功能也被显著改善。
存在几份美沙酮在精神分裂症患者中改善症状的报告[Brizer,D.A.等，美沙酮加神经松驰剂对有治疗抗性的长期类妄想狂精神分裂症的效果(Effect of methadone plusneuroleptics on treatment-resistant chronic paranoid schizophrenia)，Am JPsychiatry.1985Sep；142(9):1106-7]。在上文中更详细讨论的Santiago Palma等人2001年的前瞻性研究中，6位精神错乱患者中的5位在开始美沙酮的2天内得到改善。
然而，还存在几份在美沙酮停药后急性精神病的报告[Berken,GH等，精神分裂性暴怒中的美沙酮：病例研究(Methadone in schizophrenic rage:a case study)，Am JPsychiatry.1978Feb；135(2):248-9；Judd,L.L.等，美沙酮在精神分裂症患者中的行为效果(Behavioral effects of methadone in schizophrenic patients)，Am JPsychiatry.1981Feb；138(2):243-5；Levinson,I.等，美沙酮停药性精神病(Methadonewithdrawal psychosis)，J Clin Psychiatry.1995Feb；56(2):73-6；Sutter,M.等，在阿片样物质维持激动剂和利培酮诱导的比萨综合征中切换后的精神病：具有双重诊断的患者的治疗中两个关键事件(Psychosis after Switch in Opioid Maintenance Agonist andRisperidone-Induced Pisa Syndrome:Two Critical Incidents in the Treatment ofa Patient with Dual Diagnosis)，J Dual Diagn.2016Dec 9:0]。在Willi等，2016的研究中，正面精神病症状严重性的提高明显与美沙酮停药相关(Willi TS等，在具有精神刺激剂依赖性的使用多种药物的人群中影响精神病的正面和负面症状的严重性的因素(Factorsaffecting severity of positive and negative symptoms of psychosis in apolysubstance using population with psychostimulant dependence)，PsychiatryRes.2016Jun 30；240:336-42)。并且发明人之一Manfred在美沙酮停药后在具有疼痛的患者中观察到严重的烦躁、躁动和类妄想狂思维(Moryl N等，阿片样物质轮换的陷阱：在癌症疼痛的患者中用另一种阿片样物质代替美沙酮(Pitfalls of opioid rotation:substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain)，Pain96(2002)325-328)。
在根据本发明人的联合工作(在下文实施例部分中更详细描述)仔细回顾后，上述出版物和观察表明了d-美沙酮在精神分裂症及其症状的管理中的治疗性作用。通过调节NMDA、NET和/或SERT系统和/或潜在地提高BDNF水平和/或睾酮水平，药物如d-美沙酮可能有助于精神分裂症的正面和负面症状两者和相关的认知缺陷。值得注意的是，除了来自于上述机制的可能的益处之外，d-美沙酮对K+电流的调节效应可能为改善精神分裂症及其症状提供了另外的作用[Wulff H等，作为治疗靶的电压门控钾通道(Voltage-gatedpotassium channels as therapeutic targets)，Nat Rev Drug Discov.2009Dec；8(12):982-1001]。
为了避免与阿片样物质副作用相关的风险，包括限制外消旋美沙酮的临床可用性的成瘾和认知副作用，由本发明人揭示的在d-美沙酮中不存在阿片样物质效应和拟精神病效应是至关重要的。
孤独症谱系障碍和社会交往的缺损
孤独症谱系障碍(ASD)以社交困难和受限、重复的行为、兴趣或活动模式为特征。《精神障碍的诊断和统计手册》(The Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)第5版产生了伞式诊断，其包括几种以前分离的病症：自闭症，Asperger综合征，儿童期崩解症和未另行规定的广泛性发展障碍[Sanchack,K.E.等，孤独症谱系障碍：首要护理原则(Autism Spectrum Disorder:Primary Care Principles)，Am FamPhysician.2016Dec 15；94(12):972-979]。
在孤独症谱系障碍(ASD)和精神分裂症(SCZ)中存在交叠的缺损(Morrison KE等，在具有孤独症谱系障碍和精神分裂症的成年人中社会技巧的不同概貌(Distinctprofiles of social skill in adults with autism spectrum disorder andschizophrenia)，Autism Res.2017May；10(5):878-887)。因此，除了治疗SCZ患者的潜力之外，药物如d-美沙酮单独地或作为标准疗法的附属疗法，也对ASD患者有用。
通过调节NMDA和NET系统并潜在地提高BDNF水平，d-美沙酮潜在地对ASD有用。它的正如本发明人所发现的改善认知功能的效果，也表明对ASD患者的潜在有用性。为了避免与阿片样物质副作用相关的风险，包括限制临床可用性的成瘾和认知副作用，由本发明人显示的正如在实施例部分中详述的d-美沙酮不存在临床显著的阿片样物质副作用和拟精神病效应是至关重要的。在ASD和社会交往的缺损中阿片样物质受体受到牵涉(PellissierLP等，μ阿片样物质受体、社会行为和孤独症谱系障碍：奖励问题(μopioid receptor,social behaviour and autism spectrum disorder:reward matters)，Br JPharmacol.2017Apr 3doi:10.1111/bph.13808。[出版前的电子版]。此外，MMT患者之间的家庭关系在MMT后随时间得到一致的改善。在接受MMT干预之前仅有37.9％的药物使用者报告与他们的家庭具有良好的关系；然而，这一比率在治疗6个月后显著提高到59.6％，12个月后提高到75.0％，并在超过12个月后提高到83.2％[Sun HM等，在中国美沙酮维持疗法减少药物使用者的犯罪活动并改善社会幸福感：系统性回顾和元分析(Methadonemaintenance treatment program reduces criminal activity and improves socialwell-being of drug users in China:a systematic review and meta-analysis)，BMJOpen.2015Jan 8；5(1)]。尽管这种改善已被归因于非法药物的戒绝和对阿片样物质受体的作用，但在他们的联合工作的基础上，本发明人提出了一种在神经元水平上可能有益的效应，所述效应不是由立体化学特异性美沙酮作用(阿片能作用)介导，而是由对NMDARs、SERT、NET和K、Na和Ca离子通道的非立体特异性效应和对BDNF的效应介导，所有所述效应不限于外消旋美沙酮，而是被d-美沙酮共有。在特定患者群体中使用不具有外消旋美沙酮的阿片样物质效应并且没有阿片样物质成瘾的精神共病的混杂影响的d-美沙酮的临床试验，允许更好地了解d-美沙酮的特定神经精神指征，包括ASD及其相关的社会技巧的缺损。因此，药物如d-美沙酮可以通过多种机制改善ASD和具有社会交往和技巧缺损的个体，包括与阿片样物质受体的低亲和性相互作用，调节NMDA、NET和/或SERT系统、K、Na和Ca离子通道和/或潜在地调控BDNF水平和/或性激素水平。
功能紊乱的mTOR信号传导可能代表了几种定义明确的具有ASD高发率的综合征中存在的分子异常。ASD可能是定义明确的遗传综合征例如结节性硬化综合征、脆性X染色体综合征、雷特综合症、Angelman综合征、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)相关综合征、1型神经纤维瘤病、Timothy综合征、22q13.3缺失综合征等的临床表现的一部分。这些ASD相关综合征尽管只占所有ASD病例的5％–10％，但对我们对ASD发病机理的了解具有极大贡献(Magdalon J等，功能紊乱的mTORC1信号传导是孤独症谱系障碍的综合征和非综合征形式之间的交汇机制吗？(Dysfunctional mTORC1 Signaling:A Convergent Mechanismbetween Syndromic and Nonsyndromic Forms of Autism Spectrum Disorder？)，Ed.Merlin G.Butler.International Journal of Molecular Sciences 18.3(2017):659.PMC.Web.21Aug.2017)。BDNF通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)发挥它的某些作用(Smith DE等，雷帕霉素和白介素-1β通过调节自吞噬来损害脑源性神经营养因子依赖性神经元存活(Rapamycin and Interleukin-1βImpair Brain-derived NeurotrophicFactor-dependent Neuron Survival by Modulating Autophagy)，July 25,2014TheJournal of Biological Chemistry 289,20615-20629)。在神经元树突中mTOR的活化可以由BDNF诱导，因此，由BDNF诱导的某些种类的突触塑性可能由神经元树突中mTOR-依赖性的受调控的局部翻译所介导(Takei N等，脑源性神经营养因子在神经元树突中诱导翻译机制和蛋白质合成的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白依赖性局部活化(Brain-Derived NeurotrophicFactor Induces Mammalian Target of Rapamycin-Dependent Local Activation ofTranslation Machinery and Protein Synthesis in Neuronal Dendrites)，TheJournal of Neuroscience,November 3,2004·24(44):9760–9769)。研究人员证实，神经元树突中的BDNF激活mTOR和4EBP磷酸化，这是cap依赖性翻译的关键步骤。这是翻译机制的mTOR-依赖性局部活化的分子基础，并且在暴露于BDNF后这种活化在皮层神经元的树突中导致局部蛋白质合成。因此，根据Takei等人的研究，由BDNF诱导的某些种类的突触塑性可能由神经元树突中mTOR-依赖性的受调控的局部翻译所介导。因此，提高BDNF的药物如d-美沙酮可能通过调控功能紊乱的mTOR信号传导而发挥神经保护作用，并且可能潜在地为NS障碍及其症状和表现提供新的治疗方法。
结节性硬化症
结节性硬化综合征(TSC)是一种罕见的多系统遗传疾病，在脑中和其他重要器官例如肾、心、肝、眼、肺和皮肤上引起良性肿瘤生长。症状的组合可以包括惊厥、智力残疾、发育延迟、行为问题、皮肤异常以及肺和肾病。TSC由分别编码错构瘤蛋白和结节蛋白的两个基因TSC1和TSC2中任一者的突变引起。这些蛋白质起到肿瘤生长抑制剂，即调控细胞增殖和分化的因子的作用。患有结节性硬化综合征(TSC)的人的生活质量受到智力和神经系统残疾影响，所述残疾部分由脑中的过量谷氨酸能活性介导。有趣的是，结节性硬化综合征中智力残疾的严重性可能更多与代谢扰动(例如过量谷氨酸能活性，mTOR信号传导过度活跃和BDNF水平低下)而不是皮质结节的密度相关(Burket JA等，(2015)，NMDA受体激活通过它对mTOR信号传导活性的影响调控社交能力(NMDA receptor activation regulatessociability by its effect on mTOR signaling activity)，Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry,60,60–65)。
药物如d-美沙酮，通过阻断NMDAR和NET系统和潜在地提高BDNF水平并因此调节mTOR信号传导，潜在地可用于在结节性硬化症患者中改善生活质量、社交能力和认知功能。
雷特综合症
雷特综合症包括其变体，是女性中残疾的重要原因。症状的发作出现在6至18月龄之间，伴有语言和动作发展指标的发育倒退，失去有目的的用手，并且观察到头生长速率的获得性减速(在某些病例中引起小头畸形)。手定型是典型的，并且常常观察到呼吸不规则例如换气过度和屏气爆发。也观察到孤独症行为。尽管病因是遗传性的，但在这些患者中已观察到神经递质、受体和神经营养因子的各种不同异常。经典的雷特综合症由编码调控基因表达的染色质蛋白(MeCP2)的X连锁的基因(MECP2)中的新生突变造成。
在患有雷特综合症的患者中脑的去甲肾上腺素水平下降[Zoghbi HY等，雷特综合征中脑脊液的生物胺和生物喋呤(Cerebrospinal fluid biogenic amines andbiopterin in Rett syndrome)，Annals of Neurology.25(1):56–60]。研究人员发现，在患有雷特综合症的患者的脑中脑脊液谷氨酸盐水平提高并且NMDA受体增加[Blue ME等，来自于患有雷特综合征的女孩的额叶皮层中氨基酸受体的发育(Development of aminoacid receptors in frontal cortex from girls with Rett syndrome)，Annals ofNeurology 1999；45(4):541–5]。在实验性研究中，已显示氯胺酮的长期给药在MecP2缺陷型小鼠中改善雷特综合征表型(Patrizi A等，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮的长期给药改善雷特综合症表型(Chronic Administration of the N-Methyl-D-AspartateReceptor Antagonist Ketamine Improves Rett Syndrome Phenotype)，BiolPsychiatry.2016May 1；79(9):755-64)。已用右美沙芬和氯胺酮治疗患有雷特综合症的患者并具有一定成功。
基于来自于在下文实施例部分中更详细描述的强迫游泳试验(FST)、雌性嗅尿试验(FUST)和新奇抑制进食试验(NSFT)的新数据，d-美沙酮可能具有与氯胺酮同样强或更强的临床效果；在所有这些试验中，采用与Patrizi在雷特综合征小鼠模型中使用的有效氯胺酮剂量[Patrizi A等，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮的长期给药改善雷特综合症表型(Chronic Administration of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor AntagonistKetamine Improves Rett Syndrome Phenotype)，Biol Psychiatry.2016May 1；79(9):755-64]可比的剂量的d-美沙酮表现出强烈的行为响应，与氯胺酮表现出的行为响应相当；此外，d-美沙酮没有氯胺酮典型的拟精神病效应，正如由本发明人在实施例部分中提供的新的I期试验数据所证实的。此外，本发明人显示(在实施例中)，d-美沙酮的PK数据与每天一次给药相容，不像右美沙芬为了获得令人满意的血液水平需要添加奎尼丁这种潜在的致心律失常药物。此外，右美沙芬具有有活性的代谢物并易受CYP2D6遗传多态性影响，在群体中产生可变的药代动力学和响应，这与d-美沙酮相比是明显的缺点[Zhou SF.，人类细胞色素P450 2D6的多态性及其临床意义：部分II(Polymorphism of human cytochrome P4502D6 and its clinical significance:part II)，Clin Pharmacokinet.48:761-804,2009]。
BDNF在雷特综合症中被解调控，表明基于改善BDNF功能的治疗性干预可能在治疗或减轻这种疾病的症状和征兆中有效(Li W.和Pozzo-Miller L.，BDNF在雷特综合症中的解调控(BDNF deregulation in Rett syndrome)，Neuropharmacology 2014:76)。正如本发明人在实施例部分中揭示的，通过调节NMDA和NET系统和通过上调BDNF水平，药物如d-美沙酮保有减轻雷特综合征的症状和征兆包括呼吸异常的治疗性潜力。正如在实验部分中概述的，通过d-美沙酮对实验模型FST、FUST、NSFT的氯胺酮样行为效应，发出了给药d-美沙酮具有改善雷特综合征表型的强大潜力的信号。
进食障碍
进食障碍包括神经性厌食症(“AN”)和神经性贪食症(“BN”)，和暴食症(“BED”)是以异常的体重调节和进食行为模式以及对体重和体型的态度和感觉的扰乱为特征的障碍。
脑源性神经营养因子(BDNF)在调控脑中神经的存活、发育、功能和塑性中发挥关键作用。最近的使用杂合BDNF(+/-)敲除(BDNF水平降低)小鼠的发现提供了BDNF在调控进食行为中发挥作用的证据。Hashimoto等，2005发现，具有进食障碍的患者中BDNF的血清水平与正常对照相比显著降低；此外，BDNF基因多态性与进食障碍之间的相关性已被证实；另外，Hashimoto综述了BDNF在进食障碍的病理生理中的作用和BDNF基因作为进食障碍的易感性基因的作用；提供BDNF基因是进食障碍的真正易感性基因的确认，可以引起治疗这些障碍的快速治疗进展。此外，对通过p75神经营养蛋白受体(p75NTR)和TrkB受体的信号转导途径的更完整的理解，将为治疗进食障碍提供新的观点(Hashimoto K等，脑源性神经营养因子在进食障碍中的作用：最新发现及其病理生理暗示(Role of brain-derivedneurotrophic factor in eating disorders:recent findings and itspathophysiological implications)，Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry.2005May；29(4):499-504)。
由本发明人显示为与美金刚胺相似具有微摩尔范围内的NMDA受体亲和性，在大鼠中发挥出比氯胺酮更强的行为效应(同时没有拟精神病副作用)，并且可能更重要的是潜在提高BDNF血清水平的新药物如d-美沙酮，可能对治疗进食障碍包括AN、BN和BED有用。
人类肥胖症和罕见综合征和脑源性神经营养因子基因的常见变体和代谢综合征
引起BDNF单倍体不足的罕见的遗传障碍例如WAGR综合征、11p缺失和11p倒位，充当用于理解BDNF在人类能量平衡和神经认知中的作用的模型。具有BDNF单倍体不足或BDNF受体的失活突变的患者表现出摄食过量、儿童期发作的肥胖症、智力残疾和伤害感受受损。Prader-Willi、Smith-Magenis和ROHHAD综合征是不直接影响BDNF基因座但与BDNF单倍体不足共有许多相似临床特点的独立的遗传障碍，并且据信BDNF不足可能对每种这些病症的病理生理有贡献。在普通人群中，也已将影响BDNF基因表达或BDNF蛋白质加工的常见BDNF变体与能量平衡和认知功能的适度改变相关联。因此，BDNF不足的可变程度似乎对一系列表型严重性不同的体重过度增加和认知缺损有贡献(Han JC.，人类肥胖症中脑源性神经营养因子的罕见综合征和常见变体(Rare Syndromes and Common Variants of the Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene in Human Obesity)，Prog Mol Biol TranslSci.2016)。此外，正如本发明人在实施例部分中的实施例8中详述的，d-美沙酮的给药在大鼠中引起体重增加的剂量依赖性减少，发出了可能影响体重控制的信号。
由本发明人发现改善认知性能并提高BDNF水平和上调睾酮的新药物如d-美沙酮，可能可用于治疗肥胖症和神经发育障碍，包括BDNF不足包括WAGR综合征、11p缺失和11p倒位，以及Prader-Willi(实施例部分中描述的来自于d-美沙酮的体重增加的减少和血浆葡萄糖和血压的调控可能也有助于改善Prader-Willi综合征中的症状)、Smith-Magenis和ROHHAD综合征和下丘脑-垂体轴障碍。
食欲的调节涉及包括弓状核的下丘脑回路。在谷氨酸盐过量的情况下，弓状核神经元可能易受兴奋性毒性的侵害。有临床证据表明美金刚胺这种NMDAR拮抗剂可以在肥胖症患者中降低食欲并抑制暴食[Hermanussen,M.等，一种新的抗肥胖症药物治疗：使用美金刚胺拮抗谷氨酸盐门控的Ca2+离子通道使暴食症正常化的第一个临床证据(A new anti-obesity drug treatment:first clinical evidence that,antagonising glutamate-gated Ca2+ion channels with memantine normalizes binge-eating disorders)，EconHum Biol.2005Jul；3(2):329-37；Brennan,B.P.等，暴食症治疗中的美金刚胺：非盲前瞻性试验(Memantine in the treatment of binge eating disorder:an open-label,prospective trial)，Int J Eat Disord.2008 41(6):520-6]。
已发现美沙酮起到降血糖药的作用，并且在文献中已描述了由美沙酮引起的低血糖。在Flory,J.H.等人的研究中[对具有癌症疼痛的住院患者来说美沙酮的使用和低血糖风险(Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia for Inpatients with CancerPain)，Journal of pain and symptom management.2016；51(1):79-87]，线性多变量回归显示美沙酮与平均每日最低血糖降低-5.7mg/dl(95％CI-7.3，-4.1，等同于0.31mmol/l)显著相关，并且增加剂量伴有更大效果。所述研究警告了来自于美沙酮的低血糖风险，但是并未建议将它用作降血糖药物，因为美沙酮是一种具有已知风险的强力阿片样物质，这限制了它的临床使用。
Bathina S等人的最新研究[Bathina S等，BDNF在体外保护胰腺β细胞(RIN5F)以针对四氧嘧啶、链脲佐菌素、多柔比星和苯并(a)芘的细胞毒性作用(BDNF protectspancreaticβcells(RIN5F)against cytotoxic action of alloxan,streptozotocin,doxorubicin and benzo(a)pyrene in vitro)，Metabolism.2016May；65(5):667-84]，表明BDNF具有强力细胞保护作用，将抗氧化防御恢复到正常，并因此防止凋亡并保留胰腺β细胞的胰岛素分泌能力。此外，BDNF在体外提高RIN 5F的生存能力。因此，BDNF不仅具有抗糖尿病作用，而且保持胰腺β细胞的完整性并提高它们的活力。这些结果暗示BDNF起到内源细胞保护分子的作用，这也可解释它在某些神经病症中的有益作用。
此外，代谢综合征及其各个特点(高血压、高血糖、体脂过高和异常胆固醇或甘油三酯水平)也可用能够上调睾酮和BDNF的药物如d-美沙酮治疗。已显示，睾酮除了对性冲动和功能的已知效应之外，也逆转代谢综合征的主要特点。有四分之一的美国成年人群受到影响，代谢综合征和2型糖尿病被称为21世纪最显著的公共健康威胁。睾酮增补的风险利益尚未明确确立(Kovac JR等，在具有代谢综合征的患者的治疗中的睾酮增补疗法(Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients withmetabolic syndrome)，Postgrad Med.2014Nov；126(7):149-56)。最近的元分析支持了睾酮对身体组成和葡萄糖和脂类代谢具有正面效应的观点。此外，观察到对身体组成的显著效应，建议了睾酮增补在肥胖症的治疗和预防中的作用(Corona G等，睾酮增补和身体组成：来自于观察性研究的元分析的结果(Testosterone supplementation and bodycomposition:results from a meta-analysis of observational studies)，JEndocrinol Invest.2016Sep；39(9):967-81)。除了代谢综合征之外，来自于d-美沙酮的睾酮/BDNF的上调也改善衰老的其他医学并发症及其症状和表现，例如少肌症、骨质疏松症、身体耐力受损和贫血。少肌症被临床定义为肌肉量的减少并伴有功能性恶化(在行走速度或距离或握力方面)。由于少肌症是老年人中虚弱、髋骨骨折、残疾和死亡的主要预测因素，因此迫切期待预防它和治疗它的药物的开发(Morley JE.，用于治疗少肌症的药物选项(Pharmacologic Options for the Treatment of Sarcopenia)，Calcif TissueInt.2016Apr；98(4):319-3)。值得注意的是，除了来自于睾酮和BDNF上调的可能的益处之外，d-美沙酮对K+电流的调节效应也可能为改善肌肉萎缩提供治疗作用[Wulff H等，作为治疗靶点的电压门控钾通道(Voltage-gated potassium channels as therapeutictargets)，Nat Rev Drug Discov.2009Dec；8(12):982-1001]。骨质疏松症和代谢综合征也可通过上调睾酮和BDNF的药物如d-美沙酮治疗。由于外源睾酮替代疗法带有潜在风险(Gabrielsen JS等，睾酮处方和公共卫生担忧的趋势(Trends in TestosteronePrescription and Public Health Concerns)，Urol Clin North Am.2016May；43(2):261-71)，因此上调内源睾酮和BDNF的水平的药物如d-美沙酮可能是有益的，并且没有外源睾酮的副作用和风险。
下肢不宁综合征
下肢不宁综合征(RLS)是静息时诱发的、运动响应性、大多为夜间的移动腿的强烈欲望，并通常伴有睡眠期间周期性的动腿。睡眠中断是产生中度到重度RLS的大多数病态的主要因素。尽管多巴胺能系统主要与该综合征的病理生理有关，但谷氨酸能系统的异常也有牵连(Allen,R.P.等，下肢不宁综合征中丘脑的谷氨酸盐/谷氨酰胺(Thalamicglutamate/glutamine in restless legs syndrome)，Neurology 2013；80:2028–2034)。
在Rottach,K.G.等人[作为第二代抗抑郁药的副作用的下肢不宁综合征(Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants)，J Psychiatr Res.2008Nov；43(1):70-5]关于第二代抗抑郁药(氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、依他普仑、万拉法新、度洛西汀、瑞波西汀和米氮平)的作用的研究中，只有瑞波西汀这种选择性NE重摄取抑制剂不引发或恶化RSL。
有趣的是，美沙酮是下肢不宁综合征的第二线的、核准标示外的、非FDA批准的治疗(Ondo WG1，美沙酮用于难治性下肢不宁综合征(Methadone for refractory restlesslegs syndrome)，Mov Disord.2005Mar；20(3):345-8；Trenkwalder,C.等，下肢不宁综合征的治疗：基于证据的回顾和对临床实践的暗示(Treatment of restless legs syndrome:an evidence-based review and implications for clinical practice)，MovDisord.2008Dec 15；23(16):2267-302)。合并了NMDA和NET和SERT系统的调节活性并潜在地提高BDNF水平但没有阿片样物质活性的d-美沙酮，可能与美沙酮同样有效或更加有效而没有阿片样物质风险和副作用，正如本发明人在实施例部分中详述的两个新的1期试验中所示。
失眠、睡眠、觉醒睡眠紊乱-异睡症
最近发现，美金刚胺在阿兹海默氏病患者中改善睡眠[Ishikawa,I.等，在阿兹海默氏病患者中美金刚胺对睡眠构架和精神症状的影响(The effect of memantine onsleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer'sdisease)，Acta Neuropsychiatr.2016Jun；28(3):157-64]。此外，物质滥用与睡眠障碍相关。美沙酮是用于治疗具有阿片样物质使用障碍的患者的一种强力阿片样物质。与用阿片治疗的患者相比，发现用美沙酮治疗的患者具有改善的睡眠，建议了美沙酮在减轻睡眠问题中的作用[Khazaie,H.等，美沙酮维持治疗志愿者和阿片依赖性患者中的睡眠障碍(Sleep Disorders in Methadone Maintenance Treatment Volunteers and Opium-dependent Patients)，2016Apr；8(2):84-89]；并且其他研究人员也在从其他阿片样物质切换成美沙酮的患者中发现了睡眠改善[DeConno F等，在196位晚期癌症患者中在疼痛治疗中使用口服美沙酮给药的临床经验(Clinical experience with oral methadoneadministration in the treatment of pain in 196advanced cancer patients)，C.JClin Oncol.1996Oct；14(10):2836-42]。
基于他们自己的实验和临床研究，本发明人推测外消旋美沙酮对睡眠障碍的这种有利活性可能不是美沙酮固有的(事实上已知阿片样物质使用与睡眠紊乱相关)，但是可能反而适用于d-美沙酮。尽管美沙酮由于其可能包括睡眠破坏的已知的阿片样物质效应而不应用于睡眠障碍，但保留了NMDA和NE调节活性并且如本发明人在实施例中详述的提高BDNF水平但没有阿片样物质活性的药物如d-美沙酮，可能对睡眠障碍有用。因此，归因于DeConno等人美沙酮的阿片样物质效应的睡眠改善效果，根据本发明人的工作被代之以可能归因于本发明人所显示的没有阿片样物质效应的d-美沙酮固有的NMDA和NE平衡活性。NMDA和NET系统以及BDNF都潜在地在睡眠障碍的病理生理中发挥作用。
中风和创伤性和炎性脑损伤，包括感染性和自体免疫脑损伤
已知NMDA谷氨酸受体的过度激活对不同病因包括感染、创伤和中风的急性损伤后的神经元死亡有贡献(Wang Y等，在急性缺血性中风中鉴定促进神经保护和神经修复的潜在靶点和药物的基于网络的方法(Network-Based Approach to Identify PotentialTargets and Drugs that Promote Neuroprotection and Neurorepair in AcuteIschemic Stroke)，Nature Scientific Reports,Jan 2017；Martin,H.G.S.,等，在中风中阻断NMDA受体的致死效应(Blocking the Deadly Effects of the NMDA Receptor inStroke)，Cell 140,January 22,2010)。已报道美金刚胺提高从中风的恢复率[López-Valdés,H.E.等，美金刚胺提高从中风的恢复率(Memantine enhancesrecovery from stroke)，Stroke.2014July；45(7):2093–2100]。
此外，BDNF在脑塑性和修复中发挥重要作用，并且它在动物模型中影响中风的结果。在具有创伤性脑损伤的患者中循环BDNF浓度降低，并且低的BDNF预测了这种损伤后的不良恢复率。在缺血性中风的急性阶段中BDNF蛋白的循环浓度降低，并且低的水平与不良的长期功能结果相关[Stanne,T.M.等，急性脑源性神经营养因子的低的循环水平与缺血性中风后不良的长期功能结果相关(Low Circulating Acute Brain-Derived NeurotrophicFactor Levels Are Associated With Poor Long-Term Functional Outcome AfterIschemic Stroke)，Stroke.2016Jul；47(7):1943-5]。
因此，d-美沙酮通过本发明人所发现的降低兴奋性毒性损伤并提高BDNF水平，不仅可能有助于从通常在一次或多次中风和创伤性和炎性脑损伤后发生的认知缺损的恢复，而且可能减少急性中风和创伤性和炎性脑损伤期间的神经元损伤。
(NMDAR)脑炎
已发现美金刚胺加快从抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎的恢复。这种罕见的脑炎由抗NMDAR自体抗体引起。兴奋性毒性和NMDAR功能障碍在抗NMDAR脑炎中发挥中心作用，引起从精神病到非随意运动、意识困扰和家族性自主神经异常的各种症状。合并了NMDA和NET的调节活性并潜在地提高BDNF水平但不具有阿片样物质活性的药物如d-美沙酮，可能与美金刚胺同样有效或更加有效。
惊厥、癫痫和发育障碍
大量研究显示，NMDA受体可能在几种神经系统疾病包括不同病因的癫痫的病理生理中发挥关键作用。癫痫的动物模型和临床研究证实，NMDA受体活性和表达可以与癫痫相关联被改变，特别是在某些特定惊厥类型中。已将NMDA受体中的突变与几种儿童期发作的癫痫综合征/发育障碍包括在癫痫-失语症谱系中的障碍相关联。这些综合征包括具有中央颞区棘波的良性癫痫(BECTS)、Landau-Kleffner综合征(LKS)和伴有慢波睡眠期间持续棘波(CSWSS)的癫痫性脑病。此外，其他突变将表型范围扩展到超出癫痫-失语症谱系中的障碍，以包括早发型癫痫性脑病，其以严重的婴儿期发作的癫痫和发育欠缺为特征。罕见的癫痫和发育障碍包括与Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化综合征相关的障碍以及癫痫-失语症谱系内的障碍，可能得到NMDA受体拮抗剂[Hani,A.J.等，儿科癫痫的遗传学(Genetics of pediatric epilepsy)，Pediatr Clin North Am.2015Jun；62(3):703-22；Tyler,M.P.等，GRIN2A突变和早发型癫痫性脑病：使用美金刚胺的个性化疗法(GRIN2Amutation and early-onset epileptic encephalopathy:personalized therapy withmemantine)，Annals of Clinical and Translational Neurology 2014；1(3):190–198]、特别是美金刚胺帮助，正如已被Tyler等，2014显示改善惊厥控制。
在临床和临床前研究两者中已显示NMDA受体拮抗剂具有抗癫痫效应[Ghasemi,M.等，NMDA受体复合物作为癫痫中的治疗靶点：综述(The NMDA receptor complex as atherapeutic target in epilepsy:a review)，Epilepsy Behav.2011Dec；22(4):617-40]。实验模型显示，美金刚胺可以防止癫痫状态后的认知缺损(Kalemenev SV等，在锂-匹鲁卡品模型中美金刚胺减弱诱导的癫痫状态后的认知缺损(Memantine attenuatescognitive impairments after status epilepticus induced in a lithium-pilocarpine model)，Dokl Biol Sci.2016Sep；470(1):224-227)。Berman,E.F.等人[阿片样物质不是以纳洛酮依赖性机制减轻惊厥的强制分量：阿片样物质和阿片样肽在大鼠中对抗最大电休克惊厥的抗惊厥效应(Opioids reduce tonic component of seizures,notnaloxone dependent mechanism:The anticonvulsant effect of opioids and opioidpeptides against maximal electroshock seizures in rats)，Neuropharmacology.1984Mar；23(3):367-71]观察到，美沙酮以及其他阿片样物质不仅影响惊厥的阈值[Cowan,A.等，在大鼠中阿片样物质对六氟二乙酯惊厥阈值的差异影响(Differential effects of opioids on flurothyl seizure thresholds in rats)，NIDA Res Monogr 1979；27:198-204]，而且降低惊厥的强直分量。值得注意的是，美金刚胺在癫痫患者中显著改善认知缺损[Marimuthu,P.等，在接受抗癫痫药物的癫痫患者中评估美金刚胺对改善认知性能的效能：双盲安慰剂对照临床试验(IIIb期试验性研究)(Evaluating the efficacy of memantine on improving cognitive functions inepileptic patients receiving anti-epileptic drugs:A double-blindplacebo-controlled clinical trial(Phase IIIb pilot study))，Ann Indian AcadNeurol.2016Jul-Sep；19(3):344-50]。
睾酮可能具有抗惊厥活性，并且已显示睾酮衍生的3α-雄甾烷二醇是脑中内源的保护性神经甾类[Reddy DS.，睾酮衍生的神经甾类3α-雄甾烷二醇的抗惊厥活性(Anticonvulsant activity of the testosterone-derived neurosteroid3alpha-androstanediol)，Neuroreport.2004Mar 1；15(3):515-8]。睾酮可以在患有癫痫的男性中减少惊厥[Herzog AG.，颞叶边缘癫痫的精神神经内分泌特点。部分II：癫痫和生殖甾类(Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy.Part II:Epilepsy andreproductive steroids)，Psychosomatics.1999Mar-Apr；40(2):102-8]。在癫痫患者中睾酮的上调可能降低惊厥频率[E等，激素与癫痫之间的相互作用(Interactionsbetween hormones and epilepsy)，Seizure.2015May；28:3-11；Frye CA.，孕激素和雄激素在发作期活动中的效应和机制(Effects and mechanisms of progestogens andandrogens in ictal activity)，Epilepsia.2010Jul；51Suppl3:135-40]。
本发明人在筛选膜片测定法中研究了d-美沙酮与美金刚胺相比的体外效应，其在下文实施例中更详细描述。d-美沙酮对在HEK293细胞中表达的克隆的人类NMDA NR1/NR2 A和NR1/NR2 B受体的电化学响应的拮抗效应被证明是在低的μM范围内，因此在人类中潜在地发挥临床效果并可能具有神经保护作用。
由本发明人在实施例部分中提出的本研究，证实了d-美沙酮用于治疗惊厥和癫痫、包括与编码NMDA受体的亚基的基因的突变相关的发育和惊厥障碍的潜力。
因此，组合了NMDA和NET的调节活性并潜在地提高BDNF和睾酮水平，并且调控K+、Ca+和Na+细胞电流但没有阿片样物质活性的药物如d-美沙酮，在预防或缩短不同病因的惊厥包括癫痫综合征的惊厥中可能与美金刚胺或美沙酮同样有效或更加有效。最后，正如在整个本申请中所讨论的，d-美沙酮单独地或与其他抗癫痫药物或其他NMDA拮抗剂相组合，可能在预防或治疗认知缺损、因此包括由重复或延长的惊厥(包括惊厥介导的兴奋性毒性)引起的认知缺损和与惊厥障碍及其治疗相关的认知缺损中有用，而没有阿片样物质风险和副作用或氯胺酮样拟精神病效应。
图雷特障碍和强迫症和自残行为
有迹象表明NMDA受体系统和NET可能牵涉到图雷特综合征(TS)和强迫症(OCD)和OCD相关障碍例如自残行为如拔毛癖、抠皮癖、啃甲癖的病理发生。Liu,S.等人进行的研究[强迫症和图雷特综合征享有共同的易感性基因吗？中国汉族人中BDNF Val66Met多态性的关联性研究(Do obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome share acommon susceptibility gene？An association study of the BDNF Val66Metpolymorphism in the Chinese Han population)，World J Biol Psychiatry.2015；16(8):602-9]支持了BDNF Val66Met多态性作为OCD和图雷特综合征的共同遗传易感性的参与。关于使用非典型的阿片样物质包括美沙酮治疗这些障碍已有报道[Meuldijk,R.等，图雷特障碍的美沙酮治疗(Methadone treatment of Tourette's disorder)，Am JPsychiatry.1992Jan；149(1):139-40；Rojas-Corrales,M.O.等，非典型阿片制剂在OCD中的作用：通过5-HT(2A/C)受体介导的行为研究的实验方法(Role of atypical opiates inOCD.Experimental approach through the study of 5-HT(2A/C)receptor-mediatedbehavior)，Psychopharmacology(Berl).2007Feb；190(2):221-31]。除了TS和OCD之外，NMDAR拮抗剂可能对自残行为包括拔毛癖、抠皮癖、剥皮障碍和啃甲癖的治疗有用[Grados,M等，在强迫症和相关障碍中谷氨酸盐药物疗法的选择性综述(A selective review ofglutamate pharmacological therapy in obsessive–compulsive and relateddisorders)，Psychol Res Behav Manag.2015；8:115–131；Muehlmann AM,Devine DP.，在自残行为的动物模型中谷氨酸盐介导的神经塑性(Glutamate-mediated neuroplasticityin an animal model of self-injurious behaviour)，Behav Brain Res.2008May 16；189(1):32-40]。自残行为可能作为孤立表现发生，但是也可能作为综合征和疾病例如Lesch-Nyhan、Prader-Willi和雷特综合症的一部分发生，其也可以通过在本申请的不同部分中详述的药物如d-美沙酮来改善。
然而，阿片样物质具有公知的风险和副作用，并因此不可能作为治疗这些障碍的候选物。此外，阿片样物质活性可能本身对这些障碍有害。因此，组合了NMDA拮抗活性和NE和血清素重摄取抑制并潜在地提高BDNF水平但没有阿片样物质活性，并且安全且良好耐受的药物如d-美沙酮，可能为这些NS障碍及其症状的治疗提供了独特的优点。
多发性硬化症
多发性硬化症(MS)是一种脱髓鞘疾病，其中脑和脊髓中的神经细胞的绝缘护套受损。这种损伤破坏了神经系统的部件通讯的能力，引起多种征兆和症状，包括身体、心智和精神问题。具体的症状包括复视、失明、不平衡、肌肉虚耗、感觉和协调受损。在发作之间，症状可能完全消失，然而通常残留永久性神经问题，特别是随着疾病的发展[Compston,A.等，“多发性硬化症”(Multiple sclerosis)，(April 2002)Lancet.359(9313):1221–31]。
BDNF可能改善作为多发性硬化症中脱髓鞘病变的结果而发生的轴突和少突神经胶质缺损[Huang,Y.等，生长因子作为脱髓鞘疾病的治疗方法的作用(The role of growthfactors as a therapeutic approach to demyelinating disease)，ExpNeurol.2016Sep；283(Pt B):531-40]。在MS患者中已将认知缺损与BDNF降低相关联[Prokopova,B.等，具有新诊断的多发性硬化症的男性和女性患者中的早期认知缺损以及胁迫诱导的BDNF的降低(Early cognitive impairment along with decreased stress-induced BDNF in male and female patients with newly diagnosed multiplesclerosis)，J Neuroimmunol.2017Jan 15；302:34-40]。
因此，组合了NMDA拮抗活性和NE和血清素重摄取抑制并潜在地提高BDNF水平但没有阿片样物质活性，并且安全且良好耐受的药物如d-美沙酮，可能为MS及其神经症状和表现和疾病例如急性脑炎、脑脊髓炎、视神经炎、视神经脊髓炎谱系的障碍和横贯性脊髓炎的治疗，提供了独特的优点。值得注意的是，除了来自于上述机制的可能的益处之外，d-美沙酮对K+电流的调节效应可能为改善多发性硬化症提供了另外的作用(Wulff H等，作为治疗靶点的电压门控钾通道(Voltage-gated potassium channels as therapeutictargets)，Nat Rev Drug Discov.2009Dec；8(12):982-1001)。
肌萎缩性侧索硬化症
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种毁灭性神经变性疾病，引起运动神经元的逐步丧失、运动肌无力并通常在疾病发作后3-5年内引起死亡。治疗选项仍然有限。迄今为止，只有两种药物被FDA批准用于ALS的治疗。第一种药物利鲁唑是一种偏好性阻断TTX敏感性钠通道，可能通过不同的推测机制阻止兴奋性毒性的药物[Doble，利鲁唑的药理学和作用机制(The pharmacology and mechanism of action of riluzole)，Neurology.1996Dec；47(6Suppl 4):S233-41]。第二种药物依达拉奉是一种自由基清除剂，并被显示在ALS的治疗中发挥作用(Abe,Koji等，依达拉奉(MCI-186)在肌萎缩性侧索硬化症患者中的效能和安全性的验证性双盲、平行组、安慰剂对照研究(Confirmatory Double-Blind,Parallel-Group,Placebo-Controlled Study of Efficacy and Safety of Edaravone(MCI-186)inAmyotrophic Lateral Sclerosis Patients)，Amyotrophic Lateral Sclerosis&Frontotemporal Degeneration 15.7-8(2014):610–617)。依达拉奉在2017年5月，利鲁唑批准后22年被FDA批准(Traynor K.，FDA批准依达拉奉用于肌萎缩性侧索硬化症(FDAapproves edaravone for amyotrophic lateral sclerosis)，Am J Health SystPharm.2017Jun 15；74(12):868)。两种批准的药物都仅仅显示出适度疾病改善效能。需要具有更好效能的治疗。已知神经营养性生长因子在中枢神经系统中促进神经元的存活并促进再生，对于它们对ALS的效能存在着重新振作的希望(Henriques,A.等，神经营养性生长因子用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗：我们处于何种位置？(Neurotrophic growthfactors for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis:where do westand？)，Frontiers in Neuroscience,June 2010Vol 4Art32)。也有一些证据支持β2-激动剂可能在ALS中有效的假设[Bartus,R.T.等，β2-肾上腺素受体激动剂作为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的新的安全且潜在有效的疗法(β2-Adrenoceptor agonists as novel,safeand potentially effective therapies for Amyotrophic lateral sclerosis(ALS))，Neurobiology of Disease 85(2016)11–24]。更重要的是，谷氨酸盐诱导的兴奋性毒性是隐藏在导致ALS中神经变性细胞死亡的交织在一起的事件包括线粒体功能障碍、氧化胁迫和蛋白质聚集之后的理论核心(Blasco H等，ALS中的谷氨酸盐假说：病理生理学和药物开发(The glutamatehypothesis in ALS:pathophysiology and drug development)，CurrMed Chem.2014；21(31):3551-75)。
如本发明人在实施例部分中所示组合了NMDA拮抗活性并因此调节谷氨酸盐途径、潜在地阻止兴奋性毒性同时提高BDNF水平和调控NE重摄取，并且是安全且良好耐受的新药物如d-美沙酮，可能为ALS的治疗提供了独特的优点。d-美沙酮可能单独地或与利鲁唑或依达拉奉相组合对ALS显示出有效性。
亨廷顿病
亨廷顿病(HD)是一种具有常染色体显性遗传的致命的进行性神经变性障碍。在人类中，突变的亨廷顿蛋白(htt)诱导纹状体的中型多棘神经元(MSN)的偏好性丧失，并引起运动、认知和情绪缺损。提出的隐含在中型多棘神经元变性之下的细胞机制之一是由谷氨酸受体介导的兴奋性毒性途径(Anitha M等，在亨廷顿病中靶向谷氨酸盐介导的兴奋性毒性：神经祖细胞和部分谷氨酸盐拮抗剂美金刚胺(Targeting glutamate mediatedexcitotoxicity in Huntington's disease:neural progenitors and partialglutamate antagonist--memantine)，Med Hypotheses.2011Jan；76(1):138-40)。阻断过度活跃的NMDA打开的离子通道的药物如d-美沙酮，具有阻止过量钙内流到神经元中并降低中型多棘神经元对谷氨酸盐介导的兴奋性毒性的易损性的潜力。此外，已知神经营养性生长因子在中枢神经系统中促进神经元的存活并促进再生。
因此，组合了NMDA拮抗活性并因此调控谷氨酸盐途径和NE重摄取抑制并潜在地提高BDNF水平，但没有阿片样物质活性并且是安全且良好耐受的药物如d-美沙酮，可能为亨廷顿病及其表现的治疗提供了独特的优点。
线粒体障碍
在线粒体障碍中，特别是在呼吸链疾病(RCDs)中，NS常常受到影响。RCDs的NS表现包括中风样发作、癫痫、偏头痛、共济失调、痉挛状态、运动障碍、神经病、精神障碍、认知下降、视网膜病变和甚至痴呆(线粒体痴呆)。具体来说，已在MELAS、MERRF、LHON、CPEO、KSS、MNGIE、NARP、Leigh综合征和Alpers-Huttenlocher病中报道了线粒体痴呆。Friedreich共济失调是常染色体隐性障碍，其在FXN基因含有扩增的内含子GAA，导致共济失调蛋白的缺陷和线粒体功能障碍时发生。线粒体疾病的治疗限于症状管理和防止其他线粒体故障。
此外，线粒体功能的破坏可能在CNS疾病的病理生理中发挥关键作用：在UCP2敲除小鼠中，发现NMDA驱动的行为、突触和脑振荡功能受损[Hermes,G.等，线粒体解偶联蛋白-2(UCP2)在高等脑功能、神经元塑性和网络振荡中的作用(Role of mitochondrialuncoupling protein-2(UCP2)in higher brain functions,neuronal plasticity andnetwork oscillation)，Mol Metab.2016Apr 9；5(6):415-21]。在大鼠中长期NMDA给药引起线粒体功能障碍[Kim,H.K.等，在大鼠额叶皮层中由长期NMDA给药引起的线粒体功能障碍和脂质过氧化可以通过锂治疗部分阻止(Mitochondrial dysfunction and lipidperoxidation in rat frontal cortex by chronic NMDA administration can bepartially prevented by lithium treatment)，J Psychiatr Res.2016May；76:59-65]。过量细胞外谷氨酸盐导致神经元的不受控制的连续去极化这种被称为兴奋性毒性的有毒过程。就兴奋性毒性而言NMDARs发挥最重要的作用，因为更大量的Ca2+离子可以通过它们移动。这种异常升高的Ca2+细胞内浓度引起线粒体功能障碍[Kritis,A.A.等，在不同细胞系中研究谷氨酸盐诱导的细胞毒性：比较/聚类分析/研究(Researching glutamate-inducedcytotoxicity in different cell lines:a comparative/collective analysis/study)，Front Cell Neurosci.2015Mar17；9:91；Prentice,H.等，在中风和神经变性疾病中针对兴奋性毒性、内质网胁迫和线粒体功能障碍的神经元保护的机制(Mechanisms ofNeuronal Protection against Excitotoxicity,Endoplasmic Reticulum Stress,andMitochondrial Dysfunction in Stroke and Neurodegenerative Diseases)，Oxid MedCell Longev.2015；Dunchen,M.R.，线粒体、钙依赖性神经元死亡和神经变性疾病(Mitochondria,calcium-dependent neuronal death and neurodegenerativedisease)，Pflugers Arch.2012:464(1):111-121]。直接暴露于N-甲基-d-天冬氨酸盐改变线粒体功能[Korde,A.S.等，向N-甲基-d-天冬氨酸盐的直接暴露改变线粒体功能(Directexposure to N-methyl-d-aspartate alters mitochondrial function)，NeurosciLett.2016Jun 3；623:47-51]。
在受影响的线粒体数目达到一定水平后，线粒体疾病可能变得在临床上明显；这种现象被称为“阈值表现”。引起线粒体故障的线粒体Ca2+积累是谷氨酸盐兴奋性毒性中的关键事件。在不存在线粒体膜电位的情况下通过糖酵解维持的细胞对谷氨酸盐兴奋性毒性具有高抗性，因为它们不将Ca2+摄取到线粒体内[Nicholls,D.G.等，神经元兴奋性毒性：线粒体的作用(Neuronal excitotoxicity:the role of mitochondria)，Biofactors.1998；8(3-4):287-99]。已假定兴奋性毒性损伤是Leber遗传性视神经病变(Howell N.，Leber遗传性视神经病变：视神经的呼吸链功能障碍和变性(Leber hereditary opticneuropathy:respiratory chain dysfunction and degeneration of the opticnerve)，1988Vis Res 38:1495–1504)和Leigh病(Lake NJ等，Leigh综合征：神经病理学和发病机理(Leigh syndrome:neuropathology and pathogenesis)，J Neuropathol ExpNeurol.2015Jun；74(6):482-92)中的并行致病因素。
认知缺损也是杜氏肌营养不良的特点。尽管主要不是线粒体疾病，但在杜氏肌营养不良中线粒体也受影响，并且正如在整个本部分中描述的，d-美沙酮潜在地阻止线粒体功能障碍并因此可以改善这种疾病的征兆和症状。
线粒体疾病缺少安全有效的治疗。只有单个患者从胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺、抗氧化剂、维生素、辅酶Q或其他替代物获益[Finsterer,J.，线粒体障碍、认知缺损和痴呆症(Mitochondrial disorders,cognitive impairment and dementia)，J NeurolSci.2009Aug 15；283(1-2):143-8]。
组合了NMDA拮抗活性并因此调控谷氨酸盐途径并潜在地保护线粒体免于兴奋性毒性和NE和血清素重摄取抑制，潜在地提高BDNF水平并调控K+、Ca+和Na细胞电流但没有临床显著的阿片样物质活性和拟精神病副作用，并且安全且良好耐受的新药物如d-美沙酮，可能单独地或与胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、维生素、艾地苯醌、辅酶Q或其他替代物、美金刚胺或其他NMDAR阻断剂相组合，提供影响线粒体及其症状和表现并可能减缓它们的进展的独特优点。
脆性X染色体综合征和脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)
细胞的神经病理学研究已证实了在脆性X染色体基因(FMR1)前突变中对谷氨酸盐的异常神经元响应。在带有所述前突变的人类诱导多能干细胞(iPSC)来源的神经元中，Liu和同事记录了对谷氨酸盐的增加的响应和幅度更高且更频繁的钙尖峰活动[Liu,J.等，iPSC来源的脆性X染色体前突变神经元中的信号传导缺陷(Signaling Defects in iPSC-Derived Fragile X Premutation Neurons)，Hum Mol Genet(2012)21,3795–3805]。
发现在脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)中，美金刚胺有益于代表了据认为包括核心认知缺陷的执行功能/功能障碍的基本组分的注意过程[Yang,J.C.等，在脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征中美金刚胺改善注意过程：来自于随机对照试验的电生理学证据(Memantine Improves Attentional Processes in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome:Electrophysiological Evidence from aRandomized Controlled Trial)，Sci Rep.2016；6:217-19]。FMRP牵涉到控制神经塑性的谷氨酸能途径，包括学习和记忆的机制(McLennan Y等，脆性X染色体综合征(Fragile XSyndrome)，Curr Genomics.2011May；12(3):216–224)。现在由本发明人显示出改善认知功能而没有拟精神病或阿片样物质效应，并且与美金刚胺相似具有微摩尔范围内的NMDAR亲和力，在本申请的实施例部分中呈现的实验中发挥与氯胺酮相似的行为作用，潜在地提高血清BDNF水平并由此影响神经塑性的药物如d-美沙酮，可能阻止谷氨酸盐兴奋性毒性在其中发挥作用的许多神经系统病症的恶化，所述病症包括神经发育障碍包括脆性X染色体综合征、雷特综合症、Prader Willi综合征、Angelman综合征和它们的神经症状和表现，包括肥胖症。
有趣的是，尽管FMRP缺乏是脆性X染色体综合征的病因，但一份报告显示在不具有FMR1突变的患有神经神经障碍的个体的脑中缺乏FMRP。与患有精神障碍的对象相比，来自于对照的侧小脑的尸检脑组织揭示出在具有精神分裂症的对象的脑中与对照脑相比FMRP减少78％，为d-美沙酮对这种指征的有效性提供了进一步的证据(Napoli I.等，脆性X染色体综合征蛋白通过CYFIP1这种新的4E-BP阻遏活性依赖性翻译(The fragile X syndromeprotein represses activity-dependent translation through CYFIP1,a new 4E-BP)，Cell,2008,134(6),1042-1054)。
Angelman综合征
Angelman综合征是一种神经遗传障碍，以发育延迟、严重智力残疾、寡言、具有快乐风范的精力旺盛的行为、运动障碍和癫痫为特征，由可能由15号染色体的各种不同异常引起的UBE3A基因表达不足造成。在Angelman综合征中NMDA介导的突触传递似乎被改变，并且这种异常可能对这种综合征的症状有贡献(Dan B.Angelman综合征：当前的了解和研究前景(Angelman syndrome:Current understanding and research prospects)，Epilepsia,2009 50:2331–2339)。它的一些或所有症状可以通过药物如d-美沙酮改善，所述药物现在被本发明人显示改善认知功能而没有拟精神病或阿片样物质效应，与美金刚胺相似具有微摩尔范围内的NMDAR亲和力，并潜在地提高血清BDNF水平；d-美沙酮可能阻止谷氨酸盐兴奋性毒性在其中发挥作用的许多神经系统病症包括Angelman综合征及其神经症状和表现的恶化。
遗传性共济失调，包括Friedreich's共济失调、橄榄体脑桥小脑萎缩和它们的神 经症状和表现，以及前庭障碍和眼球震颤、僵人综合征
Friedreich's共济失调是一种常染色体隐性障碍，在FXN基因含有扩增的内含子GAA导致共济失调蛋白缺乏和线粒体功能障碍时发生。发现美金刚胺是用于Friedreich's共济失调中急性视神经萎缩的潜在治疗[Peter,S.等，美金刚胺用于Friedreich's共济失调中的视神经萎缩(Memantine for optic nerve atrophy in Friedreich's Ataxia)，德文文章，Ophthalmologe.2016Aug；113(8):704-7]。Iizuka,A.等[NMDA受体拮抗剂美金刚胺的长期口服给药在1型脊髓小脑性共济失调敲入小鼠中延长寿命(Long-term oraladministration of the NMDA receptor antagonist memantine extends life span inspinocerebellar ataxia type 1knock-in mice)，Neurosci Lett.2015Apr 10；592:37-41]描述了在1型脊髓小脑性共济失调SCA1 KI小鼠中突触外NMDARs的异常活化对神经元细胞死亡的贡献。在KI小鼠中，脊髓小脑性共济失调蛋白1基因中的外显子被异常扩展的154CAG重复序列代替。从4周龄起向所述SCA1 KI小鼠口服给药美金刚胺直至死亡。所述治疗显著弱化了SCA1KI小鼠的体重减轻并延长其寿命。此外，美金刚胺显著抑制小脑中的浦肯野细胞和迷走神经背侧运动核中的运动神经元的丧失，二者分别对于运动功能和副交感功能来说是关键的。
这些结果表明，美金刚胺在人类SCA1患者中也可能具有治疗益处。根据Rosini,F.等[具有缓慢扫视和方波扫视侵入的家族性形式的成人小脑共济失调中的眼运动概况和美金刚胺效果(Ocular-motor profile and effects of memantine in a familial formof adult cerebellar ataxia with slow saccades and square wave saccadicintrusions)].PLoS One.2013Jul 22；8(7)]，发现美金刚胺在患有具有扫视侵入的脊髓小脑性共济失调(SCASI)和其他形式的遗传性共济失调的患者中减少宏观扫视振荡并改善固定：美金刚胺可能对扫视侵入包括方波侵入(SWI)和MSO两者具有一定的总体抑制效应，从而在扫视侵入显著存在的这些和其他隐性形式的共济失调包括Friedreich's共济失调中恢复阅读和视觉注意的能力。
2型(SCA2)和3型(SCA3)脊髓小脑性共济失调是常染色体显性神经变性障碍。SCA2主要影响小脑浦肯野神经元。SCA3主要影响齿状和脑桥核和黑质。两种障碍属于聚谷氨酰胺(polyQ)扩展障碍类别。SCA2由胞质蛋白脊髓小脑性共济失调蛋白-2(Atxn2)的氨基末端区域中的polyQ扩展引起。SCA3由胞质蛋白脊髓小脑性共济失调蛋白-3(Atxn3)的羧基末端部分中的polyQ扩展引起。两种障碍在世界范围内广泛存在，并且不存在用于SCA2、SCA3或任何其他polyQ扩展障碍的有效治疗。
最近在SCA2和SCA3遗传小鼠模型中的临床前研究表明，异常的神经元钙(Ca2+)信号传导可能在SCA2和SCA3疾病中发挥重要作用。这些研究还表明Ca2+信号传导抑制剂和稳定剂如美金刚胺以及因此可能d-美沙酮，可能对SCA2和SCA3的治疗具有治疗价值(Bezprozvanny I和Klockgether T.，2和3型脊髓小脑性共济失调的治疗前景(Therapeutic prospects for spinocerebellar ataxia type 2and 3)，DrugsFuture.2009Dec；34(12))。Botez等，1996，描述了通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)直接参与到小脑颗粒细胞中的谷氨酸盐介导的神经毒性中，在橄榄体脑桥小脑萎缩和其他遗传性变性共济失调中使用金刚烷胺和美金刚胺的原理(Botez MI等，遗传性变性共济失调中的盐酸金刚烷胺治疗：双盲研究(Amantadine hydrochloride treatment inheredodegenerative ataxias:a double blind study)，J Neurol NeurosurgPsychiatry.1996Sep；61(3):259-64)。
针对谷氨酸脱羧酶(GAD)的抗体存在于许多具有僵人综合征的患者中，并且在具有指示中枢神经系统(CNS)功能障碍的其他症状例如共济失调、具有僵直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎(PERM)、边缘性脑炎和甚至癫痫的患者中也越来越多地发现。据推测，针对GAD的抗体损害GABA生产，但与GAD抗体相关的神经障碍的准确发病机制尚不确定[Dayalu P和Teener JW，僵人综合征和其他与抗GAD抗体相关的神经障碍(Stiff Person syndrome andother anti-GAD-associated neurologic disorders)，Semin Neurol.2012Nov；32(5):544-9]。过度或不平衡的谷氨酸盐刺激也可能对这些障碍有贡献。很少的患者对使用免疫调节疗法的治疗有响应，并且增强GABA活性的症状治疗剂例如苯二氮卓类和巴氯芬，提供了一定帮助。
此外，NMDA拮抗剂和美金刚胺可以改善前庭障碍和眼球震颤，包括摆动性和婴儿期眼球震颤、Menière's病、前庭阵发、前庭偏头痛[Strupp,M.等，前庭障碍和眼球震颤的药物疗法(Pharmacotherapy of vestibular disorders and nystagmus)，SeminNeurol.2013Jul；33(3):286-96]。
现在由本发明人显示改善认知功能而没有拟精神病或阿片样物质效应，与美金刚胺相似具有微摩尔范围内的NMDAR亲和力，并且潜在地提高血清BDNF水平的新药物如d-美沙酮，可能阻止谷氨酸盐兴奋性毒性在其中发挥作用的许多神经病征的恶化，所述病症包括遗传性共济失调包括Friedreich's共济失调、橄榄体脑桥小脑萎缩和它们的神经症状和表现，急性视神经萎缩和前庭障碍和眼球震颤，包括摆动性和婴儿期眼球震颤、Menière's病、前庭阵发、前庭偏头痛和僵人综合征，以及与GAD抗体相关的其他神经障碍。
视网膜的神经变性、神经发育和炎性疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病变、与老年 性黄斑变性、色素性视网膜炎、视神经炎和LHON。眼前段的疾病和症状包括干眼综合征
在视网膜疾病例如青光眼、糖尿病性视网膜病变和与老年性黄斑变性中，在代谢胁迫期间，谷氨酸盐被释放，引发含有促离子型NMDA受体的神经元例如视网膜神经节细胞和特定类型的无长突细胞的功能障碍和死亡。在NMDA受体活化后细胞死亡的主要原因是钙内流到细胞中，与晚期糖化终产物(AGEs)和/或晚期脂质氧化终产物(ALEs)的形成相关联的自由基的生成，以及线粒体呼吸链的缺陷。黄斑水肿代表了大量血管、炎性、代谢和其他疾病中的多种病理生理途径的终末阶段；新的治疗例如神经保护药剂如神经生长因子和NMDA拮抗剂，可能抑制视网膜中的神经元细胞死亡[Wolfensberger TJ.，黄斑水肿——疗法的原理(Macular Edema-Rationale for Therapy)，Dev Ophthalmol.2017；58:74-86]。在青光眼和视神经炎中可能发生NMDA诱导的神经细胞损伤。美金刚胺这种被本发明人显示与d-美沙酮相似具有微摩尔范围内的用于NMDAR阻断的亲和力的NMDA拮抗剂，在实验性研究中被发现潜在地有益于青光眼[Celiker H等，美金刚胺在青光眼大鼠视网膜中的神经保护效果：电子显微镜研究(Neuroprotective Effects of Memantine in the Retina ofGlaucomatous Rats:An Electron Microscopic Study)，J Ophthalmic VisRes.2016Apr-Jun；11(2):174-82]；作者得出结论，在实验诱导的青光眼中，当在青光眼过程的早期阶段开始时，美金刚胺可能有助于保护视网膜超微结构并因此防止神经元损伤。在患有视神经炎的患者中，也发现美金刚胺在减少视网膜神经纤维层(RNFL)变薄中有效(Esfahani MR等，美金刚胺用于视神经炎的轴突丧失(Memantine for axonal loss ofoptic neuritis)，Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.2012Jun；250(6):863-9)，尽管它不改善视力。
阻止兴奋性细胞毒性事件的物质被认为是潜在神经保护性的。实验研究证实，几种药物减少或阻止缺乏营养物的视网膜神经元的死亡。这些药剂通常阻断NMDA受体以阻止谷氨酸盐的过度作用并停止引起细胞死亡的后续病理生理循环[Schmidt KG等，视网膜的神经变性疾病以及保护和恢复的潜力(Neurodegenerative diseases of the retina andpotential for protection and recovery)，Curr Neuropharmacol.2008Jun；6(2):164-78]。也已发现，谷氨酸盐诱导的视神经萎缩与BDNF表达的变化相关[Ito Y等，小鼠中NMDA诱导的视网膜损伤后视觉通路中的变性变化(Degenerative alterations in the visualpathway after NMDA-induced retinal damage in mice)，Brain Res.2008May 30；1212:89-101]。已假设兴奋性毒性损伤是Leber遗传性视神经病变中的并行致病因素[HowellN.，Leber遗传性视神经病变：视神经的呼吸链功能障碍和变性(Leber hereditary opticneuropathy:respiratory chain dysfunction and degeneration of the opticnerve)，1988Vis Res 38:1495–1504；Sala G.，在Leber遗传性视神经病变胞质杂种中抗氧化剂部分恢复谷氨酸盐转运缺陷(Antioxidants Partially Restore GlutamateTransport Defect in Leber Hereditary Optic Neuropathy Cybrids)，Journal ofNeuroscience Research 2008 86:3331–3337]。在色素性视网膜炎的不同模型中已描述了谷氨酸盐代谢的变化；发现在视网膜变性小鼠模型中谷氨酸盐介导的兴奋性毒性机制对视杆细胞死亡有贡献(Delyfer MN等，在rd1小鼠视网膜中感光细胞变性期间谷氨酸盐介导的兴奋性毒性机制的证据(Evidence for glutamate-mediated excitotoxic mechanismsduring photoreceptor degeneration in the rd1 mouse retina)，Mol Vis.2005Sep 1；11:688-96)。
现在被本发明人显示没有拟精神病或阿片样物质效应，与美金刚胺相似具有微摩尔范围内的NMDAR亲和性，潜在地提高血清BDNF和睾酮水平并调控代谢参数的新药物如d-美沙酮，可能治疗和预防谷氨酸盐兴奋性毒性在其中发挥作用并且BDNF在其中调控神经元塑性的病症，包括视网膜神经节细胞包括感光细胞、双极、神经节、水平和无长突和Muller细胞和视神经的疾病，不论是系统、外用给药包括通过滴眼液或软膏，和/或眼内给药包括玻璃体内注射，包括储库型配方和通过离子电渗。正如在实施例部分中详述的，d-美沙酮提高BDNF水平。BDNF对眼的细胞包括视网膜细胞和角膜细胞的效应，单独地或与对NMDAR的作用相结合，可以预防或治疗视网膜和眼、包括视网膜和包括角膜的神经变性、中毒性、代谢和炎性疾病。此外，青光眼及其并发症的发展中的主要因素之一是眼内压(IOP)升高。已发现阿片样物质通过作用于眼内(外周)阿片样物质受体而降低IOP[Drago F等，阿片制剂和阿片样物质对兔和人类眼内压的影响(Effects of opiates and opioids onintraocular pressure of rabbits and humans)，1985Clin Exp PharmacolPhysiol.1985Mar-Apr；12(2):107-13]。尽管阿片样物质激动剂例如吗啡具有已知的副作用和风险，即使是在外用给药时(通过滴眼液给药的多达50％的药物潜在地被鼻内吸收，具有快速系统性效应，并且在阿片能药物例如吗啡、外消旋美沙酮、I-美沙酮的情况下，具有阿片样物质相关效应)，但被本发明人发现没有中枢认知阿片样物质副作用并且没有拟精神病效应的药物如d-美沙酮，单独地或与降低IOP的其他药物包括前列腺素、β-阻断剂、α-肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、拟副交感神经药、肾上腺素、高渗剂相组合，可能潜在地对局部或系统的降低IOP有用。右美沙芬这种具有与d-美沙酮相似的NMDA拮抗活性的阿片样物质也可以发挥类似的作用。然而，右美沙芬具有许多缺点，包括非常短的半衰期和活性代谢物，并且受在群体中产生可变的药代动力学和响应的CYP2D6遗传多态性影响(ZhouSF.，人类细胞色素P450 2D6的多态性及其临床重要性：部分II(Polymorphism of humancytochrome P450 2D6 and its clinical significance:part II)，ClinPharmacokinet.48:761-804,2009)，这与d-美沙酮相比是明显的缺点。
在实施例部分中详述的研究中，本发明人分析了每天一次向健康志愿者口服给药25mg、50mg和75mg d-美沙酮共10天对瞳孔收缩的效应。总的来说，在第1天到第10天的给药期间，平均瞳孔收缩(MPC)值对于安慰剂组来说幅度最小(最小收缩)，对于25mg和50mg d-美沙酮组来说居中，对于75mg d-美沙酮组来说幅度最大(最大收缩)。75mg d-美沙酮组在给药时间段中在最早的时间点表现出最大平均瞳孔收缩：平均(SD)MPC对于25mg组来说是在第9天-1.32(0.553)mm，对于50mg组来说是第6天-1.43(0.175)mm，对于75mg组来说是第5天-2.24(0.619)mm。在引起瞳孔收缩的剂量下不存在认知中枢阿片样物质副作用，间接证实了通过口服给药的d-美沙酮可以激活眼中的外周阿片样物质受体，而没有阿片样物质的中枢副作用；因此，当瞳孔收缩有利而不需阿片能药物的系统阿片样物质效应时，口服或外用d-美沙酮可能是有用的，例如对于青光眼来说和在眼科检查目的的散瞳后。本发明人在1期MAD研究中描述并在实施例中描述的口服给药D-美沙酮诱导的缩瞳，当药物通过滴眼液外用给药时也可以潜在地介入，不是从系统性吸收和中枢效应，而是从对外周阿片样物质受体的活性的途径。
眼前段的疾病包括干眼综合征正越来越多地变成一种普遍化的健康问题，影响多达40-70％的老年人群，随着衰老和在生活在污染都市地区的人群中发病率提高。尽管实验研究发现阿片样物质拮抗剂纳曲酮通过阻断内源阿片样物质促进角膜的表皮再生[ZagonIS等，纳曲酮这种阿片样物质拮抗剂在糖尿病大鼠中促进角膜的表皮再生(Naltrexone,anopioid antagonist,facilitates reepithelialization of the cornea in diabeticrat)，Invest Ophthalmol Vis Sci.2000Jan；41(1):73-81]，但发现外用吗啡的给药提供镇痛而不干扰角膜愈合[Peyman GA等，吗啡对角膜敏感性和上皮创伤愈合的影响：对局部眼部镇痛的暗示(Effects of morphine on corneal sensitivity and epithelialwound healing:implications for topical ophthalmic analgesia)，Br JOphthalmol.1994Feb；78(2):138–141]。
d-美沙酮除了阻止由谷氨酸盐(非竞争性NMDA开放通道阻断剂)的过量存在引起的细胞损伤之外，还被作者发现提高BDNF和睾酮的血清水平。角膜具有高达每平方毫米7000个的非常高的神经末梢密度；神经分泌因子例如BDNF对于上皮再生来说是重要的[Bikbova G等，糖尿病人角膜中的神经元变化：用于神经保护的前景(Neuronal Changesin the Diabetic Cornea:Perspectives for Neuroprotection)，Biomed Res Int.2016；Article ID:5140823]。角膜中神经纤维的丧失是糖尿病和干眼综合征的主要并发症，其中严重并发症包括从角膜溃疡到视力缺损和失明。由d-美沙酮诱导的BDNF提高可以预防和治疗由各种不同因素包括糖尿病和干眼综合征诱导的角膜去神经。也被本发明人发现的d-美沙酮对睾酮上调的效应，可以进一步改善干眼综合征的过程[Sullivan DA等，雄激素缺乏、睑板腺功能障碍和蒸发蒸发干眼症(Androgen deficiency,Meibomian glanddysfunction,and evaporative dry eye)，Ann N Y Acad Sci.2002Jun；966:211-22]并与BDNF协同发挥对角膜的营养效应。此外，除了降低IOP之外，d-美沙酮对外周阿片样物质受体的弱活性，可能提供症状例如神经性瘙痒、不适、局部炎症和超敏感的缓解，所有这些症状已知是干眼综合征患者的显著负担。d-美沙酮对NE和血清素重摄取的抑制也可改善干眼综合征的局部症状，并且它对情绪的影响可以减轻不适感。
概括来说，由于上面概述的各种不同效应，包括对NMDAR、BDNF、睾酮、外周阿片样物质受体、IOP，d-美沙酮可能在许多眼部疾病中是潜在治疗性的，并且它可以外用给药，包括采取滴眼液或软膏的形式，和通过离子电渗以提高玻璃体穿透性，或通过眼内注射包括作为玻璃体内储库形式，或者它可以系统性给药，用于上文描述的所有眼病和指征。
我们已经开创了d-美沙酮眼用溶液配方，并且我们正计划使用滴眼液的研究，用于确定外用给药的d-美沙酮对眼部疾病的症状和表现的缓解的效果。
皮肤疾病和症状
通过多种作用方式，d-美沙酮在许多皮肤疾病和病症中具有缓解皮肤炎症和瘙痒的潜力，例如银屑病[Brunoni AR等，在银屑病患者中脑源性神经营养因子血浆水平降低(Decreased brain-derived neurotrophic factor plasma levels in psoriasispatients)，Braz J Med Biol Res.2015Aug；48(8):711-4]、白癜风[Kuala M等，在首次发作的白癜风患者中血浆脑源性神经营养因子减少(Reduced serum brain-derivedneurotrophic factor in patients with first onset vitiligo)，Neuropsychiatr DisTreat.2014Dec 12；10:2361-7]，并且因此当系统性给药或甚至以霜剂、洗剂、凝胶或软膏形式外用给药到皮肤上时，也可以发挥皮肤抗衰老和再生效果。除了对BDNF的调控作用之外，d-美沙酮可以通过角化细胞上存在的阿片样物质受体[Slominski AT.，内源阿片样物质系统在调控表皮内稳态中的作用(On the Role of the Endogenous Opioid System inRegulating Epidermal Homeostasis)，Journal of Investigative Dermatology.2015；135,333–334]和通过阻断外周NMDAR[Fuziwara S等，NMDA型谷氨酸受体与皮肤屏障内稳态相关(NMDA-type glutamate receptor is associated with cutaneous barrierhomeostasis)，J Invest Dermatol.2003Jun；120(6):1023-9]，来缓解在许多皮肤疾病中看到的皮肤炎症。通过上文概述的机制，皮肤和皮肤附件包括毛发的衰老、来自于癌症治疗包括外部辐射疗法的加速皮肤衰老，也可以通过系统或局部d-美沙酮来治疗。
瘙痒是一种常见的皮肤病症状，并且在某些情况下也可能对维持疾病过程本身有贡献。d-美沙酮通过其中枢和外周NMDA阻断作用[Haddadi NS等，外周NMDA受体/NO系统阻断在小鼠中抑制由氯喹诱导的瘙痒反应(Peripheral NMDA Receptor/NO SystemBlockage Inhibits Itch Responses Induced by Chloroquine in Mice)，Acta DermVenereol.2017May 8；97(5):571-577]并在外用给药时通过外周阿片样物质受体结合(Iwaszkiewicz KS等，靶向外周阿片样物质受体以促进镇痛和抗炎作用(Targetingperipheral opioid receptors to promote analgesic and anti-inflammatoryactions)，Front Pharmacol 2013；4:132-137)，可以提供皮肤炎症、瘙痒和相关皮肤病情的缓解。因此，湿疹和自体免疫障碍的皮肤表现，也可以通过局部或系统性给药的d-美沙酮来改善。
运动障碍
运动障碍是在亨廷顿病(HD)中和长期治疗帕金森氏症(左旋多巴诱导的运动障碍；LID)或精神分裂症(迟发性运动障碍，TD)后自发出现的不随意肌运动。迟发性运动障碍是一种异常的非随意运动的综合征，其作为长期精神抑制药物治疗的并发症出现。尽管运动障碍的病理生理尚未完全阐明，但可能牵涉到由过量谷氨酸能活性造成的纹状体脑啡肽能神经元的改变。
根据最新研究(Konitsiotis S等，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗作用对精神抑制药物诱导的口面运动障碍的影响(Effects of N-methyl-D-aspartate receptorantagonism on neuroleptic-induced orofacial dyskinesias)，Psychopharmacology(Berl).2006Apr；185(3):369-77)，NMDA受体阻断剂、特别是对含有NR2B亚基的NMDA受体显示出选择性的阻断剂，可能对迟发性运动障碍的治疗特别有效。
在研究中，Andreassen,O.A.等人[大鼠的由长期氟哌啶醇治疗诱导的持久性口部运动障碍的发生被美金刚胺抑制(Inhibition by memantine of the development ofpersistent oral dyskinesias induced by long-term haloperidol treatment ofrats)，British Journal of Phamacology.1996；119,751-757]发现，由氟哌啶醇诱导的长期持续的迟发性运动障碍类似物空咀嚼运动(VCM)，被美金刚胺阻止。这个发现支持理论，即NMDA受体的过度刺激可能是隐含在发生大鼠中的持久VCM以及因此也在人类对象中的TD的机制。
在另一些研究中[Andreassen,O.A.等，美金刚胺在大鼠中减弱纹状体前脑啡肽原mRNA表达的提高和氟哌啶醇诱导的持久口腔运动障碍的发生(Memantine attenuates theincrease in striatal preproenkephalin mRNA expression and development ofhaloperidol-induced persistent oral dyskinesias in rats)，Brain Res.2003；24；994(2):188-92]，美金刚胺抑制氟哌啶醇诱导的持久空咀嚼运动(VCM)的发生，所述VCM通过20周的氟哌啶醇给药来诱导。
Naidu,P.S.I.等人[精神抑制药物诱导的空咀嚼运动(VCMs)中的兴奋性机制：钙和一氧化氮的可能参与(Excitatory mechanisms in neuroleptic-induced vacuouschewing movements(VCMs):possible involvement of calcium and nitric oxide)，Behav.Pharmacol.2001Jun；12(3):209-16]暗示了NMDA受体参与氟哌啶醇诱导的VCM，并且也建议了靶向也被NMDA拮抗剂调控的钙和一氧化氮途径的可能性。
正如本发明人显示的，d-美沙酮可以阻断过度活跃的NMDA受体并潜在地阻止钙在神经元中的过量内流、线粒体毒性和NO生产，降低神经元对谷氨酸盐介导的兴奋性毒性的易损性并诱导BDNF生产。已知神经营养性细胞生长因子在中枢神经系统中促进神经元的存活并促进再生。组合NMDA拮抗活性因此调控谷氨酸盐途径和NE重摄取抑制，潜在地提高BDNF水平但没有阿片样物质活性，并且是安全且良好耐受的新药物如d-美沙酮，可以为不同病因的运动障碍和肌张力障碍包括与亨廷顿病相关的运动障碍的治疗、PD和精神分裂症的治疗，提供独特的优点。
特发性震颤
特发性震颤(ET)是成年人中最常见的运动障碍之一，并且可能造成残疾。尽管疾病过程是良性的，但是它通过酒精摄入的改善可能在某些患者中引起与乙醇滥用相关的并发症。ET的药物治疗仍然不令人满意。其他疗法要求患者对目前批准的疗法具有响应性不足或不可耐受的副作用。
已显示美金刚胺在动物模型中对小脑和下橄榄核神经元发挥神经保护效应并具有抗震颤效果(Iseri PK等，美金刚胺在哈马灵诱导的震颤和神经变性中的效应(Theeffect of memantine in harmaline-induced tremor and neurodegeneration)，Neuropharmacology.2011Sep；61(4):715-23)。
组合了NMDA拮抗活性以及因此调控谷氨酸盐途径和NE重摄取抑制，潜在地提高BDNF水平但没有阿片样物质活性，并且是安全且良好耐受的新药物如d-美沙酮，可能为特发性震颤和其他震颤和运动障碍的治疗提供独特的优点。
听力损伤
感觉-神经听力损伤与脊神经节神经元(SGNs)的损伤相关。SGNs是将听觉信息从耳传递到脑的双极神经元。SGNs对于正常听力的保留来说是必不可少的，它们的存活主要依赖于遗传和环境相互作用。涉及SGNs的噪音引起的、中毒性、感染性、炎性和神经变性疾病可能是感觉-神经听力损伤的原因。除了噪音暴露之外，其他遗传和环境因素例如耳毒性药物、其他毒素、蜂窝电话/智能手机的过度使用和遗传因素，可能潜在地导致SGNs的丧失并引起导致感觉神经性听力损伤。
一种可能的损伤机制据认为涉及谷氨酸盐兴奋性毒性。NMDAR拮抗剂可能可用于暴露后治疗和进一步损伤的预防[Imam,L.等，噪音引起的听力丧失：是现代流行病吗？(Noise-induced hearing loss:a modern epidemic？)，Br J Hosp Med(Lond).2017May2；78(5):286-290]。广泛接受的是，谷氨酸盐是哺乳动物脑中重要的兴奋性神经递质，但过量的谷氨酸盐可以引起“兴奋性毒性”，并在某些损伤和疾病例如脑缺血、创伤性脑障碍、HIV和神经变性障碍中导致神经元死亡。在大鼠中，暴露于过量谷氨酸盐引起高频听力丧失。并且在脊神经节的基底、与高频相关的部分中存在神经元的急剧和选择性减少，但没有发现毛细胞的丧失。创伤性声音暴露、氨基糖苷类抗生素、耳蜗缺血或创伤/感染、自体免疫疾病，都引起谷氨酸盐从内耳细胞过量释放到突触间隙中。谷氨酸盐兴奋性毒性主要通过谷氨酸受体的过度活化引发大量Ca2+内流到神经元中而引起神经元细胞死亡。载有Ca2+的线粒体产生反应性氧物质(ROS)，其包括超氧化物和一氧化氮[Bai,X.I.等，依达拉奉对脊神经节神经元中谷氨酸盐诱导的神经毒性的保护效应(Protective Effect of Edaravoneon Glutamate-Induced Neurotoxicity in Spiral Ganglion Neurons)，Neural Plast2016；2016:4034218]。
被本发明人显示具有与美金刚胺相似的微摩尔范围内的NMDAR亲和性并潜在地提高血清BDNF水平的新药物如d-美沙酮，可能阻止谷氨酸盐兴奋性毒性在其中发挥作用的许多神经病征的恶化，包括感觉-神经听力丧失的预防、治疗或减轻。此外，d-美沙酮可能也在被发现与低的BDNF水平相关的耳鸣中有用[Coskunoglu,A.等，脑源性神经营养因子(BDNF)的血清水平与耳鸣的基因多态性之间的关联性的证据(Evidence of associationsbetween brain-derived neurotrophic factor(BDNF)serum levels and genepolymorphisms with tinnitus)，Noise Health.2017May-Jun；19(88):140-148]。
嗅觉和味觉损伤
嗅觉(以及因此味觉)可能由于遗传、变性、中毒性、感染性、肿瘤性、炎性和创伤性原因而损伤。成体神经发生由神经干细胞的增殖和分化引起。嗅觉上皮具有在一生之中连续再生嗅觉受体神经元的能力。Frontera,J.L.等人[非洲爪蟾的正常和再生嗅觉上皮中脑源性神经营养因子(BDNF)的表达(Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)expression in normal and regenerating olfactory epithelium of Xenopuslaevis)，Ann Anat.2015Mar；198:41-8]证实了BDNF在嗅觉上皮和嗅球中的表达和存在：在正常生理条件下，神经胶质细胞和干细胞在嗅觉上皮以及嗅球中的颗粒细胞中表达BDNF。此外，在同一篇文章中，在大规模再生期间，Frontera等人还证实了表达BDNF的基底细胞的急剧增加以及嗅球和神经中BDNF的增加。合在一起，这些结果建议了BDNF在嗅觉系统的维护和再生中的重要作用。
McDole,B.等人的研究结果[在体内BDNF过表达提高了嗅球颗粒细胞树突棘密度(BDNF over-expression increases olfactory bulb granule cell dendritic spinedensity in vivo)，Neuroscience.2015Sep 24；304:146-60]表明，内源BDNF水平的提高可以促进嗅球颗粒细胞上树突棘的成熟和/或维持。遗忘性轻度认知缺损(AMCI)常常发展成阿兹海默氏病。在Turana,Y.等人的研究中[嗅觉试验、瞳孔反应试验、BDNF血浆水平和APOE基因型的组合(Combination of Olfactory Test,Pupillary Response Test,BDNFPlasma Level,and APOE Genotype)，Int J Alzheimers Dis.2014；2014:912586]，低的BDNF血浆水平与嗅觉缺损和AMCI显著相关(P<0.05)。脑源性神经营养因子(BDNF)与常常以嗅觉损伤为特征的神经变性疾病(例如阿兹海默氏病和帕金森氏症)有关联。
BDNF基因的一种特定的单核苷酸多态性Val66Met，其中BDNF蛋白的细胞内转运和活性依赖性分泌被Tonacci,A.等人发现与嗅觉损伤相关，强调了BDNF对嗅觉功能的神经保护效应[Tonacci等，年轻成人中的脑源性神经营养因子(Val66Met)多态性和嗅觉能力(Brain-derived neurotrophic factor(Val66Met)polymorphism and olfactoryability in young adults)，J Biomed Sci.2013Aug 7；20:57]。
最近的研究(Uranagase A等，在嗅觉上皮再生期间嗅球和上皮中BDNF的表达(BDNF expression in olfactory bulb and epithelium during regeneration ofolfactory epithelium)，Neurosci Lett.2012May 10；516(1):45-9)表明，嗅觉上皮中的BDNF对再生的早期阶段有贡献，并且嗅球中的BDNF在嗅觉受体神经元的再生的晚期阶段中有作用。Ortiz-Lopez,L.等人在2017年的研究[源自于嗅觉上皮的人类神经干细胞/祖细胞对BDNF做出响应表达TrkB受体并迁移(Human neural stem/progenitor cells derivedfrom the olfactory epithelium express the TrkB receptor and migrate inresponse to BDNF)，Neuroscience.2017Jul 4；355:84-100]显示，源自于嗅觉上皮的人类神经干细胞/祖细胞对BDNF做出响应表达TrkB受体并迁移。
嗅觉功能障碍显著影响身体健康、生活质量、营养状况以及日常安全，并且与高死亡率相关(Attems J等，嗅觉和衰老：小型综述(Olfaction and Aging:A Mini-Review)，Gerontology.2015；61(6):485-90)。可以提高BDNF水平的药物如d-美沙酮，可能能够减缓、阻止和逆转嗅觉受损，包括由不同病因、疾病和它们的治疗包括癌症治疗引起的嗅觉减退和嗅觉障碍。
味觉功能障碍也可显著影响身体健康、生活质量、营养状况以及日常安全。味觉神经元依靠BDNF存活；在Bdnf(-/-)小鼠中50％的这些神经元死亡(Patel AV等，舌和颚味觉传入神经各自依赖BDNF和NT-4两者，但舌传入神经与颚传入神经相比依赖性更高(Lingualand palatal gustatory afferents each depend on both BDNF and NT-4,but thedependence is greater for lingual than palatal afferents)，J CompNeurol.2010Aug 15；518(16):3290-301)。可以提高BDNF水平的药物如d-美沙酮，可能能够减缓、阻止和逆转味觉受损，包括由不同病因、疾病和它们的治疗包括癌症治疗引起的味觉减退和味觉障碍。
偏头痛、丛集性头痛和其他头痛
有迹象表明NMDA受体系统和NET可能牵涉到偏头痛、丛集性头痛和其他头痛的病理发生[Nicolodi,M.等，偏头痛中NMDA受体的探索：治疗和理论暗示(Exploration ofNMDA receptors in migraine:therapeutic and theoretic implications)，Int J ClinPharmacol Res.1995；15(5-6):181-9；Nicolodi,M.等，兴奋性氨基酸途径的调节：与镇痛药物滥用相关的长期日常头痛的可能的治疗方法(Modulation of excitatory aminoacids pathway:a possible therapeutic approach to chronic daily headacheassociated with analgesic drugs abuse)，Int J Clin Pharmacol Res.1997；17(2-3):97-100；Roffey,P.等，NMDA受体阻断预防硝基甘油诱导的头痛(NMDA receptor blockadeprevents nitroglycerin-induced headaches)，Headache.2001Jul-Aug；41(7):733；Farinelli,I.等，用于偏头痛的未来药物(Future drugs for migraine)，Intern EmergMed.2009Oct；4(5):367-73]。美金刚胺这种NMDA拮抗剂已被成功地用于头痛治疗和预防[Lindelof,K.I.等，美金刚胺用于慢性紧张型头痛的预防——双盲随机交叉临床试验(Memantine for prophylaxis of chronic tension-type headache--a double-blind,randomized,crossover clinical trial)，Cephalalgia.2009Mar；29(3):314-21；Huang,L.等，美金刚胺用于原发性头痛障碍的预防(Memantine for the prevention of primaryheadache disorders)，Ann Pharmacother.2014Nov；48(11):1507-11；Noruzzadeh R等，美金刚胺用于无先兆偏头痛的预防性治疗：随机双盲安慰剂对照研究(Memantine forProphylactic Treatment of Migraine Without Aura:A Randomized Double-BlindPlacebo-Controlled Study)，Headache.2016Jan；56(1):95-103)。
具有难治性和复发性头痛包括偏头痛、非典型头痛综合征、日常头痛、丛集性头痛的患者，已用l-美沙酮[Sprenger,T.等，使用低剂量左美沙酮成功地预防性治疗慢性丛集性头痛(Successful prophylactic treatment of chronic cluster headache withlow-dose levomethadone)，J Neurol.2008Nov；255(11):1832-3]和外消旋美沙酮(Ribeiro,S.等，阿片样物质用于治疗非恶性慢性疼痛：美沙酮的作用(Opioids fortreating nonmalignant chronic pain:the role of methadone)，Rev BrasAnestesiol.2002Sep；52(5):644-51]成功地治疗。
在从美沙酮切换到吗啡的患者的最近研究中[Glue,P.等，将阿片样物质依赖性患者从美沙酮切换到吗啡：安全性、耐受性和美沙酮的药代动力学(Switching Opioid-Dependent Patients From Methadone to Morphine:Safety,Tolerability,andMethadone Pharmacokinetics)，Clin Pharmacol.2016Aug；56(8):960-5]，最常见的副作用是头痛、恶心和颈部痛，表明了美沙酮针对这些偏头痛典型症状的保护作用的突然缺失。最近的元分析表明，BDNF rs6265和rs2049046多态性与普通偏头痛相关[Cai,X.等，脑源性神经营养因子基因多态性与偏头痛之间的关联：元分析(The association betweenbrain-derived neurotrophic factor gene polymorphism and migraine:a meta-analysis)，J Headache Pain.2017 18(1):13]。发现具有慢性偏头痛的患者具有较低的BDNF水平[Martins,L.B.等，偏头痛与神经营养蛋白水平的改变相关(Migraine isassociated with altered levels of neurotrophins)，Neurosci Lett.2015Feb 5；587:6-10]。已暗示偏头痛和丛集性头痛牵涉到低的睾酮(Glaser R,等，睾酮颗粒植入物和偏头痛：试验性研究(Testosterone pellet implants and migraine headaches:a pilotstudy)，Maturitas.2012Apr；71(4):385-8；Stillman MJ.，用于治疗难治性丛集性头痛的睾酮替代疗法(Testosterone replacement therapy for treatment refractorycluster headache)，Headache.2006Jun；46(6):925-33)。
组合了NMDA拮抗活性和NE重摄取抑制，潜在地提高BDNF水平并上调睾酮水平而没有阿片样物质活性，并且是安全且良好耐受的新药物如d-美沙酮，可能为偏头痛和其他头痛的治疗和预防提供独特的优点。
由急性戒酒引起的神经症状
兴奋性神经递质的积累可能部分介导了在戒酒中看到的各种神经症状，例如震颤性谵妄、头痛、出汗、谵妄、震颤、惊厥和幻觉。在急性戒酒期间睾酮和BDNF显著降低(p<0.001)(A.Heberlein等，在戒酒期间睾酮和BDNF血清水平与渴求的相关性(Associationof testosterone and BDNF serum levels with craving during alcoholwithdrawal)，Alcohol 54(2016)67e72)。上述发现建议了具有NMDA拮抗作用并且现在已被本发明人显示提高睾酮和BDNF水平的d-美沙酮，在治疗戒酒的急性神经症状和征兆例如头痛、谵妄、震颤、惊厥和幻觉中的作用。作为ETOH戒绝的结果并可能由兴奋性毒性介导的高血压，也能通过d-美沙酮治疗，正如在实施例中和下面的血压部分中所示。
纤维肌痛
有迹象表明，NMDA受体系统和NET和异常水平的BDNF可能与纤维肌痛的发病有关。美金刚胺已被成功地用于纤维肌痛[Olivan-Blázquez,B.等，美金刚胺在纤维肌痛治疗中的效能：带有6个月随访的双盲随机对照试验(Efficacy of memantine in the treatmentof fibromyalgia:A double-blind,randomised,controlled trial with 6-monthfollow-up)，Pain.2014Dec；155(12):2517-25]。已报道将美沙酮用于纤维肌痛并获得成功[Ribeiro,S.等，阿片样物质用于治疗非恶性慢性疼痛：美沙酮的作用(Opioids fortreating nonmalignant chronic pain:the role of methadone)，Rev BrasAnestesiol.2002Sep；52(5):644-51]。
基于本发明人的大量工作，在用美沙酮治疗阿片样物质成瘾和/或疼痛的一部分患者中在逐渐减少美沙酮时观察到的长期持续的身体疼痛，可能不是如以前所推测的长期戒除的症状，而是可能代表了隐匿的纤维肌痛的显露。此外，低的睾酮水平与纤维肌痛的发生相关(White HD等，在纤维肌痛患者中用睾酮凝胶治疗疼痛：药代动力学和临床响应(Treatment of pain in fibromyalgia patients with testosterone gel:Pharmacokinetics and clinical response)，Int Immunopharmacol.2015Aug；27(2):249-56。
组合了NMDA拮抗活性和NE重摄取抑制，潜在地提高BDNF水平和睾酮水平并潜在地调节神经外谷氨酸受体而没有阿片样物质活性和拟精神病效应，并且是安全和良好耐受的新药物如d-美沙酮，可能为纤维肌痛的治疗和预防提供独特的优点。
外周神经系统(PNS)的疾病和家族性自主神经异常
BDNF是在外周神经损伤后感觉神经元中上调的唯一神经营养蛋白；已发现BDNF在损伤的感觉神经元中诱导细胞体应答并提高它们延伸神经突的能力(Geremia NM等，内源BDNF在损伤的感觉神经元中调控固有神经元生长程序的诱导(Endogenous BDNFregulates induction of intrinsic neuronal growth programs in injured sensoryneurons)，Exp Neurol.2010May；223(1):128-42.)。已发现较高的BDNF水平与在神经病变秩和评分(NRSS)上的较低评分相关[Andreassen,C.S.I.等，神经营养因子在糖尿病人肌肉中的表达——与神经病变和肌肉强度的关系(Expression of neurotrophic factors indiabetic muscle--relation to neuropathy and muscle strength)，Brain.2009Oct；132(Pt 10):2724-33]。研究人员发现，BDNF刺激更快的外周神经再生(E等，在大鼠模型中脑源性神经营养因子(BDNF)的局部连续释放对外周神经再生的影响(Effects oflocal continuous release of brain derived neurotrophic factor(BDNF)onperipheral nerve regeneration in a rat model)，Exp Neurol.2006Jun；199(2):348-53)。
组合了NMDA拮抗活性和NE重摄取抑制并潜在地提高BDNF水平，但没有阿片样物质活性并且是安全且良好耐受的新药物如d-美沙酮，可能为不同病因的外周神经病变和糖尿病包括其CNS和PNS神经症状和表现的治疗提供独特的优点。外周神经病变可能由代谢障碍包括糖尿病和代谢综合征、炎症和自体免疫疾病、感染、血管病、创伤和神经毒素包括药物、放疗和遗传疾病包括遗传性感觉和自主神经病变引起。外周神经病变除了感觉和运动缺陷之外，还可能引起家族性自主神经异常。除了由PNS功能障碍引起的家族性自主神经异常之外，家族性自主神经异常也可以由CNS功能障碍(包括帕金森氏症和多系统萎缩)或由CNS和CNS两者的功能障碍引起，正如在家族性自主神经异常中那样(Axelrod FB.，家族性自主神经异常(Familial dysautonomia)，Muscle&Nerve 2004；29(3):352-363)。
内分泌和代谢障碍和下丘脑-垂体轴的障碍
正如在实施例中详述的，本发明人发现d-美沙酮上调睾酮的血清水平。值得注意的是，三位试验患者中的两位在基线时具有低睾酮水平(被定义为血清睾酮<7.6nMol/L)，并且根据专家指南，所有三位患者在出现特定症状和征兆的情况下可以是睾酮增补的候选者(Isidori AM,Balercia G,Calogero AE,Corona G,Ferlin A,Francavilla S,Santi D,Maggi M.，在成年男性性腺机能减退中雄激素替代疗法的结果：来自于意大利内分泌学会的推荐意见(Outcomes of androgen replacement therapy in adult malehypogonadism:recommendations from the Italian society of endocrinology)，JEndocrinol Invest.2015Jan；38(1):103-12)。
这种基线时低的睾酮水平是特别重要的，因为它表明试验对象可能已经具有造成低睾酮水平的下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的异常。
正如在本申请的几个部分中指明的，d-美沙酮是一种非竞争性低亲和性开放通道NMDAR拮抗剂，具有以比预期更高的浓度到达CNS的潜力，因此到达下丘脑神经元并对这些神经元上病理性开放的NMDARs选择性地发挥作用。尽管d-美沙酮在人类中上调睾酮血清水平这一发现是基于少量对象，但在试验的3/3对象中，所述结果也与相同患者中的BDNF水平相关联，达到了相关性的统计显著性。这些结果对于本领域技术人员来说是出人意料的，特别是有鉴于阿片样物质的睾酮降低效应(Vuong C等，阿片样物质和阿片样物质类似物对动物和人类内分泌系统的效应(The effects of opioids and opioid analogs on animaland human endocrine systems)，Endocr Rev.2010Feb；31(1):98-132)。尽管出人意料，但这些结果得到体外(Mahachoklertwattana P等，在下丘脑GnRH神经元细胞系(GT1-1)中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通过NMDA介导促性腺激素释放激素(GnRH)的释放(N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptors mediate the release of gonadotropin-releasinghormone(GnRH)by NMDA in a hypothalamic GnRH neuronal cell line(GT1-1))，Endocrinology.1994Mar；134(3):1023-30)和体内(Estienne MJ1,Barb CR.，在公猪中通过兴奋性氨基酸调节生长激素、促黄体激素和睾酮的分泌(Modulation of growthhormone,luteinizing hormone,and testosterone secretion by excitatory aminoacids in boars)，Reprod Biol.2002Mar；2(1):13-24)实验工作的间接支持，显示了氯胺酮这种与d-美沙酮作用于开放NMDAR的相同位点处NMDA拮抗剂在公猪中具有提高睾酮水平的潜力。
尽管我们已经显示睾酮和BDNF潜在地被d-美沙酮上调，并且我们推测这种上调由功能障碍的下丘脑神经元处NMDAR的拮抗作用介导，但我们还推测这同一种机制可能涉及受到同样调控的下丘脑和垂体的所有主要轴包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)、下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)和下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)以及垂体后叶的催产素和血管加压素分泌，因此它们都可能潜在地被药物如d-美沙酮调控。这种对下丘脑神经元的作用机制，对可能受到NMDAR介导的兴奋性毒性继发的功能异常的下丘脑神经元影响的许多身体功能的调控，具有深远的意义。因此，d-美沙酮对下丘脑神经元的病理性开放的NMDAR的作用，可能不仅如本申请中提呈的研究的主题中所示影响睾酮/BDNF，而且具有调控受到由下丘脑神经元分泌的所有其他因子(包括促肾上腺素皮质激素释放激素、多巴胺、生长激素释放激素、生长抑素、促性腺激素释放激素和促甲状腺素释放激素、催产素和血管加压素)以及因此由垂体腺释放的因子(包括促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、生长激素、卵泡刺激素、促黄体激素、催乳素)掌控的身体功能和被这些因子激活和调控的腺体、激素和功能(肾上腺、甲状腺、性腺、性功能、骨骼和肌肉量、血压、血糖、心肾功能、红细胞生产、免疫系统等)的潜力。
最后，尽管靶向CNS和下丘脑中兴奋性毒性的原因可能是符合逻辑的治疗策略，但在许多情况下这种策略反而是不实用或不可能的，因此通过药物如d-美沙酮调控功能异常的NMDAR可能变成潜在的治疗靶点，不仅是对于NS疾病，而且是对于内分泌-代谢功能障碍和疾病，包括在本申请中列出的那些。
概括来说，由过度活跃的NMDAR引起的下丘脑神经元的解调控，可以通过药物如d-美沙酮重置，所述药物具有只在被例如过量的神经递质例如谷氨酸盐病理性过度刺激时才阻断NMDARs的潜力。
因此，在NMDAR对下丘脑神经元的过高活性是贡献因素的许多疾病和病症中，d-美沙酮具有变成治疗靶点的潜力。
进食障碍也可能用可以在下丘脑神经元处潜在地调控NMDARs的药物如d-美沙酮成功地治疗(Stanley BG等，下丘脑外侧NMDA受体和谷氨酸盐作为进食和体重控制的生理调节物(Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiologicalmediators of eating and weight control)，Am J Physiol.1996Feb；270(2Pt 2):R443-9)。
除了公知的代谢效应和对性冲动和功能的效应之外，睾酮似乎诱导针对氧化胁迫的神经保护(Chisu V,Manca P,Lepore G,Gadau S,Zedda M,Farina V，睾酮诱导针对氧化胁迫的神经保护：在小鼠成神经细胞瘤细胞系中对过氧化氢酶活性和3-硝基-L-酪氨酸在α-微管蛋白中的掺入的影响(Testosterone induces neuroprotection from oxidativestress.Effects on catalase activity and 3-nitro-L-tyrosine incorporation intoalpha-tubulin in a mouse neuroblastoma cell line)，Arch Ital Biol.2006May；144(2):63-73)。来自于这项研究的结果建议了睾酮在预防或逆转由正常衰老和疾病及其治疗引起的加速衰老造成的氧化损伤中的潜在作用。
实验结果证实，睾酮对神经元塑性和神经元替代的至少某些效应通过BDNF介导(Rasika S,Alvarez-Buylla A,Nottebohm F.，BDNF介导睾酮对成人脑中新神经元的存活的效应(BDNF Mediates the Effects of Testosterone on the Survival of NewNeurons in an Adult Brain)，Proc Natl Acad Sci U S A.1994Aug16；91(17):7854-8)。这种建议的机制与在我们的用每天25mg d-美沙酮治疗的人类对象中看到的BDNF和睾酮的增加相关；除了预防由正常和加速衰老引起的神经系统劣化、眼部疾病以及肥胖症和代谢综合征指征包括高血压、高血糖、体脂包括肝脂肪过高和异常胆固醇或甘油三酯水平之外，睾酮和BDNF的组合上调为d-美沙酮对本申请中宣称的所有神经系统疾病和其他病症的有效性提供了进一步支持。Wickramatilake CM等人在睾酮与HDL-胆固醇之间发现了显著的正相关性(r＝0.623，P＝0.001)，而与LDL-胆固醇之间发现了负相关性(r＝-0.579，P＝0.001)。睾酮与HDL-胆固醇之间的这种观察到的相关性，建议了所述激素对心血管疾病的保护效应(Wickramatilake CM等，在具有血管造影证实的冠脉疾病的患者中血清睾酮与脂质异常的关联(Association of serum testosterone with lipid abnormalities inpatients with angiographically proven coronary artery disease)，Indian JEndocrinol Metab.2013Nov-Dec；17(6):1061–1065)。低睾酮似乎对脂质分布情况具有负面效应，因此代表了高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高LDL-C和低HDL-C的风险因子，支持了在男性中维持适合的睾酮水平得重要性(Zhang N等，在中年和老年中国人中内源睾酮与脂质分布情况之间的关系(The relationshipbetween endogenous testosterone andlipid profile in middle-aged and elderly Chinese men)，European Journal ofEndocrinology.(2014)170,487–494)。最后，在性腺机能减退的老年男性中睾酮替代疗法可能通过降低总胆固醇和LDL-胆固醇的致动脉粥样硬化级分而不显著改变HDL-胆固醇水平或其子级分HDL2-C和HDL3-C，对脂质代谢具有有益效应(Zgliczynski S等，在性腺机能减退的老年男性中睾酮替代疗法对脂质和脂蛋白的影响(Effect of testosteronereplacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderlymen)，Atherosclerosis.1996Mar；121(1):35-43)。
上述对脂质代谢的效应也可以改善肝脏酒精和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD和NASH与代谢综合征(den Boer M等，肝性脂肪变性：代谢综合征的介导物，从动物模型学到的课程(Hepatic steatosis:a mediator ofthe metabolic syndrome.Lessons from animal models)，Arterioscler Thromb VascBiol.2004Apr；24(4):644-9.Epub 2004)和与在低睾酮状态下观察到的相似的改变的脂质分布情况相关。在统计分析后，脂肪变性程度的提高的等级与总胆固醇(P值-0.001)、LDL(P值-0.000)和VLDL(P值-0.003)值的提高和HDL的降低(P值-0.000)显著相关(Mahaling DU等，在用超声诊断的非酒精性脂肪性肝病的不同等级中脂质分布情况的比较(Comparisonof lipid profile in different grades of non-alcoholic fatty liver diseasediagnosed on ultrasound)，Asian Pac J Trop Biomed.2013Nov；3(11):907–912)。
概括来说，在预期维持对NMDA受体、NET系统和SERT系统的调节作用的剂量下安全且良好耐受并且没有阿片样物质活性和拟精神病效应，并且潜在地上调BDNF和睾酮的药物如d-美沙酮，可能可用于治疗与代谢综合征相关的一种或多种异常，例如高血压、高血清葡萄糖水平、脂质分布情况异常、体脂增加和肝中脂肪增加例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。d-美沙酮的这些作用也可防止心血管疾病包括冠脉疾病、脑血管疾病和外周血管疾病的发生和发展。值得注意的是，认知下降和阿兹海默氏病已与生殖激素包括睾酮的下降相关联(Gregory CW和Bowen RL.，基于被遗忘的生殖激素的新的阿兹海默氏病治疗策略(Novel therapeutic strategies for Alzheimer's diseasebased on the forgotten reproductive hormones)，Cell Mol Life Sci.2005Feb；62(3):313-9)。
尽管在老年男性中增补睾酮的风险利益尚有争议，但在睾酮水平降低和认知功能下降之间存在清楚的相关性(Yeap BB.，激素变化和它们对老年男性的认知和心理健康的影响(Hormonal changes and their impact on cognition and mental health ofageing men)，Maturitas.2014Oct；79(2):227-35)。
除了神经系统疾病和与衰老相关的认知下降之外，来自于d-美沙酮的睾酮/BDNF的上调也改善衰老的其他医学并发症例如少肌症。少肌症被临床定义为肌肉量的减少并伴有功能性恶化(在行走速度或距离或握力方面)。由于少肌症是老年人中虚弱、髋骨骨折、残疾和死亡的主要预测因素，因此迫切期待预防它和治疗它的药物的开发(Morley JE.，用于治疗少肌症的药物选项(Pharmacologic Options for the Treatment of Sarcopenia)，Calcif Tissue Int.2016Apr；98(4):319-3)。通过防止肌肉量损失和体脂减少，d-美沙酮可能阻止随着衰老看到的力量和耐力的逐渐丧失。
骨质疏松症和代谢综合征也可通过上调睾酮和BDNF的药物如d-美沙酮治疗。
睾酮除了对性冲动和功能以及总体能量水平的已知效应之外，还已显示逆转代谢综合征的主要特点。有四分之一的美国成年人群受到影响，代谢综合征和2型糖尿病被称为21世纪最显著的公共健康威胁。外源睾酮增补的风险利益尚未明确确立(Kovac JR,Pastuszak AW,Lamb DJ,Lipshultz LI，在具有代谢综合征的患者的治疗中的睾酮增补疗法(Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients withmetabolic syndrome)，Postgrad Med.2014Nov；126(7):149-56)。最近的元分析支持了睾酮对身体组成和葡萄糖和脂类代谢具有正面效应的观点。此外，观察到对身体组成的显著效应，建议了睾酮增补在肥胖症的治疗和预防中的作用(Corona G,Giagulli VA,MaseroliE,Vignozzi L,Aversa A,Zitzmann M,Saad F,Mannucci E,Maggi M，睾酮增补和身体组成：来自于观察性研究的元分析的结果(Testosterone supplementation and bodycomposition:results from a meta-analysis of observational studies)，JEndocrinol Invest.2016Sep；39(9):967-81)。
癫痫和睾酮
睾酮可能具有抗惊厥活性，并且已显示睾酮衍生的3α-雄甾烷二醇是脑中的内源保护性神经甾类(Reddy DS.，睾酮衍生的神经甾类3α-雄甾烷二醇的抗惊厥活性(Anticonvulsant activity of the testosterone-derived neurosteroid 3alpha-androstanediol)，Neuroreport.2004Mar 1；15(3):515-8)。睾酮可以在患有癫痫的男性中减少惊厥。Herzog AG.，颞叶边缘癫痫的精神神经内分泌特点.部分II：癫痫和生殖甾类(Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy.Part II:Epilepsy andreproductive steroids)，Herzog AG1.Psychosomatics.1999Mar-Apr；40(2):102-8。睾酮的上调可以在癫痫患者中降低惊厥频率(E等，激素与癫痫之间的相互作用(Interactions between hormones and epilepsy)，Seizure.2015May；28:3-11；FryeCA.，孕激素和雄激素在猝发性活动中的效应和机制(Effects and mechanisms ofprogestogens and androgens in ictal activity)，Epilepsia.2010Jul；51Suppl 3:135-40)。性腺机能减退和低睾酮或雌激素水平也与许多神经障碍例如癫痫、共济失调、髓鞘形成障碍、神经肌肉疾病、运动障碍、智力迟钝和耳聋显著相关，建议了可能的因果或共因果关系(Alsemari A.，性腺机能减退和神经系统疾病(Hypogonadism and neurologicaldiseases)，Neurol Sci.2013May；34(5):629-38)。由于外源睾酮替代疗法具有潜在风险(Gabrielsen JS,Najari BB,Alukal JP,Eisenberg ML.，睾酮处方和公共卫生担忧的趋势(Trends in Testosterone Prescription and Public Health Concerns)，Urol ClinNorth Am.2016May；43(2):261-71)，因此通过潜在地作用于下丘脑神经元的功能异常的NMDAR而上调内源睾酮和BDNF的水平的药物如d-美沙酮可能是有益的，并且没有外源睾酮的副作用和风险。
性腺机能减退是阿片样物质疗法和其他药物的副作用。数百万人继续需要阿片样镇痛药来控制中度至重度慢性疼痛。阿片样物质治疗的结果是阿片样物质诱导的雄激素缺乏(OPIAD)。阿片样物质的长期使用可能通过下丘脑-垂体-性腺轴以及下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化而倾向于发生性腺机能减退。产生的性腺机能减退和低睾酮作用可能对性功能受损、性欲减退、不孕和骨质疏松症有贡献(Gudin JA,Laitman A,Nalamachu S.，阿片样物质相关的内分泌病(Opioid Related Endocrinopathy)，Pain Med.2015Oct；16Suppl 1:S9-15)。所有这些症状和病症以及代谢综合征和高血压的风险，可以通过上调睾酮生产的药物如d-美沙酮来阻止。
有鉴于它对上调睾酮和BDNF水平的效应，d-美沙酮可以被指示用于具有下述病症的患者：认知缺损，包括与衰老相关的认知缺损和阿兹海默氏病；代谢综合征；高血压；内分泌疾病和来自于下丘脑-垂体轴的解调控的疾病；癫痫；组织包括神经元、神经、肌肉(包括少肌症)、骨骼(包括骨质疏松症)、皮肤、性腺(包括性功能受损和性冲动下降)、角膜(包括干眼综合征)、视网膜(包括视网膜的变性疾病)的老化，与衰老相关的听力和平衡损伤。所有上述病症，包括正常衰老及其症状和表现和由疾病及其治疗(例如针对癌症的治疗)引起的加速衰老，可以通过上调内源睾酮水平和BDNF和降低兴奋性毒性来改善。
另一种指征是任何原因的低睾酮，包括由心理困扰例如抑郁和焦虑或共发疾病及其治疗引起的低睾酮。此外，来自于阿片样物质疗法和其他药物或医学治疗的医源性低睾酮，可以通过d-美沙酮来治疗或预防。
d-美沙酮对血压的影响
高血压是心血管和脑血管疾病的重要风险因子。尽管大量类别的药物具有抗高血压作用，但现有的疗法存在几个缺点，需要具有改进的副作用情况的新药物。
为了更好地了解d-美沙酮对血压的影响，我们分析了来自于d-美沙酮1期多剂量递增双盲试验的数据。该分析的结果呈现在本申请的实施例部分中。本发明人注意到在d-美沙酮治疗的对象中血压的统计显著的下降。这种降血压效应伴有氧饱和度的提高。
这种平均收缩和舒张血压的降低仍在安全性参数的范围之内，但它发出了潜在可用于治疗高血压和代谢综合征的调控效应的信号。在这些对象中看到的血压下降可能由具有下丘脑-垂体轴的调控的下丘脑神经元处的NMDA拮抗效应来介导(MZ，F.等，在神志清醒的大鼠中对注射到下丘脑或杏仁体核中的NMDA的心血管响应(Cardiovascularresponses to NMDA injected into nuclei of hypothalamus or amygdala inconscious rats)，Pharmacology.2000Nov；61(4):257-62)：Goren的研究为通过位于背内侧核中的NMDA受体并在较低程度上通过位于下丘脑的室旁核中的NMDA受体对血压和心率的紧张性谷氨酸能的影响提供了有力证据。由Glass MJ等人的另一项研究(Glass MJ等，下丘脑室旁核中的NMDA受体塑性对由血管紧张肽II产生的高血压有贡献(NMDA ReceptorPlasticity in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Contributes to theElevated Blood Pressure Produced by Angiotensin II)，Journal of Neuroscience,2015,35(26)9558-9567)表明，PVN神经元中的NMDA受体塑性对血管紧张肽II介导的高血压具有显著贡献。d-美沙酮的这种潜在作用机制建议它作为新的降血压药可能具有许多优点，因为通过调控功能障碍的下丘脑神经元预期不具有使用常用降血压药时看到的副作用。观察到的降血压效应的其他可能的机制包括直接血管舒张，这可能是通过阻断L-型钙通道[Tung KH等，在大鼠中μ-阿片样物质激动剂吗啡和美沙酮的形成鲜明对比的心血管性质(Contrasting cardiovascular properties of theμ-opioid agonists morphine andmethadone in the rat)，Eur J Pharmacol 2015Sep 5；762:372-81]。由于许多患有高血压的患者需要超过一种药物进行成功的血压控制，因此d-美沙酮可能也是非常有用的辅助疗法。
最后，影响儿茶酚胺重摄取和血清素重摄取，发挥NMDAR拮抗作用，上调BDNF和睾酮水平并降低血压的药物如d-美沙酮，除了它对CNS和外周神经处的PNS NMDA受体的活性并因此改善胃肠、心血管、呼吸和肾脏系统的神经源性功能障碍、(发育或变性或中毒性)和兴奋性毒性功能障碍之外，还具有在带有NMDARs的非神经元细胞中降低兴奋性毒性的潜力。例如，在胃肠(包括胰腺细胞，并因此发挥代谢效应例如葡萄糖调控；GI细胞的兴奋性毒性也可能引起GI症状例如恶心)，心血管(因此影响心脏疾病包括抗心律失常效应和抗缺血效应)，呼吸(影响哮喘和其他呼吸系统症状)，生殖和肾和皮肤系统[Gill SS.和PulidoOM.，外周组织中的谷氨酸受体：当前知识、未来研究和对毒理学的暗示(GlutamateReceptors in Peripheral Tissues:Current Knowledge,Future Research andImplications for Toxicology)，Toxicologic Pathology 2001:29(2)208-223]的非神经元细胞。这些对外周细胞的NMDAR阻断效应，在治疗对可以污染食物的毒素例如软骨藻酸和食品添加剂或增强剂(谷氨酸盐和天冬氨酸盐类产品)的急性或慢性暴露中，可能是特别重要的。此外，除了如上所概述的在CNS NMDA受体和外周NMDA受体水平上潜在作用于神经元和非神经元细胞两者之外，d-美沙酮还可能通过在下丘脑神经元水平上调控NMDA受体来发挥其药理作用，因此d-美沙酮可以潜在地调控下丘脑-垂体轴并影响在其影响之下的所有器官，正如本发明人在上面的部分和实施例部分中详细描述的d-美沙酮对上调睾酮和降低血压的效应所示例的。
美沙酮类似物和其他阿片样物质的立体化学特异性
在美沙酮类似物和被分类为阿片样物质的其他药物中，有几种对阿片样物质受体的立体化学亲和性类似于美沙酮及其异构体所显示出的立体化学亲和性：异构体之一与外消旋体或其手性对应物相比对阿片样物质受体具有低得多的亲和性。这些具有临床上可忽略的阿片能效应的异构体可能代之以对其他系统例如NMDAR、SERT、NET具有临床上显著的非立体特异性作用或对K、Na、Ca通道的作用，正如为美沙酮所描述的。在不存在阿片能效应的情况下，这些阿片样药物异构体的非阿片样物质效应可能对本申请中对d-美沙酮、特别是d-异美沙酮和l-吗拉胺所概述的相同的疾病和病症及其症状和表现是潜在治疗性的，这些药物可能也被指示用于治疗疼痛并用于治疗精神症状包括抑郁。因此，这些化合物的一些实例包括：
1)异美沙酮及其异构体d-异美沙酮和l-异美沙酮：d-异美沙酮效力比l-异美沙酮低50倍；
2)吗拉胺及其异构体d-吗拉胺和l-吗拉胺：d-吗拉胺在美国是一级管制药物，因为它具有高阿片能效能、高滥用潜力和高欣快效应；然而，d-吗拉胺在某些欧洲国家在临床上用作镇痛药；l-吗拉胺相反具有可忽略的阿片样物质结合活性(在小鼠热板试验中d-吗拉胺效力比l-吗拉胺高700倍)；因此，l-吗拉胺可能如上所述对其他系统例如NMDA受体系统、SERT、NET具有临床上显著的作用或对K、Na、Ca通道有作用，而没有干扰性的阿片能效应；此外，d-吗拉胺的高欣快效应可能是由阿片样物质效应与不是立体化学特异性的其他效应例如对NMDAR、SERT、NET的效应或对K、Na、Ca通道的作用相组合造成的，或者可能排他地由这些非阿片样物质机制造成，发出了l-吗拉胺用于治疗本申请中对d-美沙酮概述的相同的疾病和病症及其症状和表现，以及用于治疗疼痛和用于治疗精神障碍包括抑郁、对情绪的影响在其中特别重要并且已经为d-美沙酮但没有为d-异美沙酮或l-吗拉胺公开的病症的另外的潜力的信号。对于phenaxodone及其异构体和地恩丙胺及其异构体来说存在着类似的差异[药物化学中的位阻因素：药物受体的不对称探针(阿片样物质配体部分2)(Thesteric factor in medicinal chemistry；dissymetric probes of pharmacologicalreceptors(Opioid ligands part 2))，A.F.Casy.503-543pp.1993.Plenum Press]。丙氧芬是这类阿片能药物的另一个这样的实例：尽管外消旋体和右丙氧芬已因它们的阿片能作用被用作镇痛药，但左旋手性对应物左丙氧芬不具有临床上有意义的阿片样物质效应(National Center for Biotechnology Information.PubChem Compound Database；CID＝200742,https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/200742(2018年1月30日登入)，并且因此可能代之以具有对其他系统例如NMDAR、SERT、NET具有临床上显著的非立体特异性作用或对K、Na、Ca通道的作用，其可能对本申请中概述的指征有用。
本发明的各个不同方面将参考下述实施例更详细地描述。
实施例
基于他们的实验和临床研究和合作经验，本发明人发现了物质例如d-美沙酮可能不仅对疼痛和精神症状有效，而且也可能通过调节NMDA、NET和/或SERT系统和潜在地提高BDNF水平和睾酮水平，并通过调节K+、Ca2+和Na+细胞电流，在治疗或预防NS障碍和它们的神经症状和表现中起作用，并在改善认知功能中起作用。此外，本发明人发现了这些效应如何可能具有治疗性，特别是如果所述障碍、症状或表现与兴奋性毒性、低BDNF水平和低睾酮水平或NET和/或SERT和/或细胞K+、Ca2+和Na+电流的异常相关的话。
为了证实d-美沙酮在人类中在治疗或预防NS障碍和它们的神经症状或表现中或在改善认知功能、内分泌-代谢障碍、眼病、与衰老相关的障碍中的临床效能，本发明人进行了新的临床和临床前研究(如下所述)。概括来说，这些研究显示：(1)d-美沙酮在一定剂量下(例如最高200mg的剂量下)没有拟精神病效应；(2)d-美沙酮在安全且潜在有效的剂量下没有阿片样物质效应，包括认知副作用；(3)d-美沙酮在预期有效地结合对象的NMDA受体和NET并提高BDNF和睾酮水平而不引起临床显著的QTc延长的剂量下遵从线性药代动力学(“PK”)；(4)在皮下给药后，d-美沙酮以比系统浓度(ng/ml血浆浓度)高3.5(10mg/kg)–4.2(20mg/kg)倍的浓度到达CNS(ng/g脑浓度)，表明了在比预期更低(并且更安全)的剂量下的有效性；(5)d-美沙酮对在HEK293细胞中表达的克隆的人类NMDA NR1/NR2 A和NR1/NR2 B受体的电生理反应的拮抗效应在低的μM范围内，并且因此在人类中潜在地发挥临床效应并可能提供神经保护；(6)d-美沙酮在人类中提高血清BDNF(在每天25mg的剂量下共10天)；(7)d-美沙酮在人类中提高血清睾酮(在每天25mg的剂量下共10天)；(8)在人类中存在由d-美沙酮造成的认知功能改善的信号(来自于在人类中单次5mg d-美沙酮剂量)；(9)在人类中存在由d-美沙酮的给药造成的降低血糖的信号(通过每天给药25mg d-美沙酮共10天)，并在大鼠中存在来自于d-美沙酮的体重增加的剂量依赖性减少的信号；(10)d-美沙酮具有与使用氯胺酮时观察到的相当或更强并足以在人类中发挥临床效应和因此可能的神经保护的体内行为效应；(11)d-美沙酮对NMDAR以及对NE和血清素重摄取两者发挥的抑制活性的确认和表征，以及氘化d-美沙酮类似物的NMDAR效应的表征。产生这些结果的研究在下文详细描述：
实施例1：d-美沙酮不表现出拟精神病效应，不表现出阿片样物质效应，不表现出 对QTc间期的临床显著的影响，遵从线性药代动力学并具有血压调控效果。
上面列出的第一项研究结果、即缺少拟精神病效应的证实，是一个重要特点，因为有效阻断NMDA受体的药物(如氯胺酮和MK801)伴有拟精神病效应，这显著限制或妨碍了它们的临床使用(特别是它们用于改善认知功能的用途)。上面列出的第二线研究结果、即缺少中枢阿片样物质效应(并因此缺少阿片样物质的认知副作用)，也是重要的，因为阿片样物质效应可能减少和掩盖由非阿片样物质机制介导的任何认知改善。出于改善认知功能的目的给药具有潜在的拟精神病或中枢阿片样物质效应的药物将是无用的。显示出d-美沙酮以临床上不显著的方式延长QTc的研究结果也是重要的，因为发挥致心律失常作用的药物是用于临床开发的不良候选物。d-美沙酮遵从线性药代动力学这一发现(上面列出的第四项研究结果)是重要的，因为美沙酮被本领域技术人员认为是一种具有长且不可预测的半衰期的药物，具有延迟性剂量过高的风险，因此预期d-美沙酮具有相同的风险。
本发明人进行的实验能够证实d-美沙酮在体内给药到人类对象后不转变成l-美沙酮(一种具有阿片样物质相关副作用的强力阿片样物质)。并且，所述实验证实了d-美沙酮在突然中断后不引起戒断症状，从而消除了直至本发明人的工作之前在现有技术中一直存在的对其临床有用性的另一个顾虑。
为了获得证明这些要点的数据，本发明人执行并分析了在66位健康志愿者中的两项新的连续性1期研究和两项临床前研究。进行这些研究是为了进行表征d-美沙酮的药代动力学和药效学参数，并鉴定可以调节对象的NMDA受体和NET并在人类对象中提高BDNF水平的良好耐受的剂量。现在描述所述I期研究[单剂量递增研究(SAD)和多剂量递增研究(MAD)]：
d-美沙酮在健康志愿者(42位对象)中的单剂量递增(SAD)研究：对于所述SAD研究来说，对象被指派给下述组群：5mg，20mg，60mg，100mg，150mg，200mg。在除了200mg组群之外的每个组群(n＝8)中，对象被随机指派以接受安慰剂(2个对象)或d-美沙酮(6个对象)。所述200mg组群(n＝2)只包括前哨对象。每个组群包括2位前哨对象，其中1位接受d-美沙酮，1位接受安慰剂。组群中的其余6位对象，其中1位接受安慰剂，在所述前哨对象之后至少48小时给药。
d-美沙酮在健康志愿者(24位对象)中的多剂量递增(MAD)研究：所述MAD研究包括3个组群：25mg，50mg和75mg。在每个组群(n＝8)中，对象被随机指派以接受安慰剂(2个对象)或d-美沙酮(6个对象)。连续10天，对象接受单一口服剂量的d-美沙酮。对象在最后一剂之后留在诊所至少72小时，并在最后一次给药后9天内返回进行3次随访。
SAD和MAD研究的概述和结果:：这两项新的1期双盲随机安慰剂对照连续SAD和MAD研究(在健康男性和女性对象的连续组群中进行以调查d-美沙酮的安全性、耐受性和PK)证实，d-美沙酮在基于本发明人的工作预期的对于所述物质结合到NMDA受体和NET/SERT、调节对象的K+、Ca+和Na电流和提高BDNF和睾酮水平来说有效的剂量下是安全的。安全性评估包括治疗诱发的不良事件(TEAEs)、实验室检测值包括睾酮水平、生命体征和心脏监测包括心电图(EKGs)、遥测和动态心电图监测的评估。生命体征由血压、心率、呼吸率、氧饱和度构成。
多达150mg的单剂量和多达75mg的多剂量(每天一次共10天)被良好耐受；没有记录到的TEAs被认为是临床上有意义的。在本发明人的工作的基础上，预期这些剂量(25-50和75mg)结合到NMDA受体和NET/SERT，调节对象的K+、Ca+和Na电流并提高BDNF和睾酮水平。在MAD研究中在6-7剂后实现稳态，正如从SAD研究中看到的大约30小时的消除半衰期所预期的。在所述研究的MAD部分中证实了PK的线性。
将用于PK研究的PK血样离心，等分并储存在-20℃(±5℃)下，以待运输到生物分析实验室。由NWT,Inc.(Salt Lake City,UT)使用经过验证的方法分析血浆样品的d-美沙酮和l-美沙酮。定量的下限(LLOQ)为5ng/mL。d-美沙酮在体内转变成l-美沙酮的可能性使用手性生物分析测定法来试验：对于所有剂量来说，所有l-美沙酮浓度都低于定量极限，因此在给药d-美沙酮的对象中向l-美沙酮的转变没有发生。这个发现是重要的，因为为了充分利用来自于d-美沙酮的认知改善的优点，避免l-异构体的效应(包括对认知功能的阿片样物质副作用)是关键的。
表1-5(下文)示出来自于这些1期SAD和MAD研究的结果。
表1：基线人口统计学数据的概述
BMI＝体重指数，SD＝标准偏差
表2：d-美沙酮的药代动力学参数
AUC0-24＝从零时到24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积，AUC0-inf＝从零时到无穷的血浆浓度-时间曲线下的面积，AUC0-最后＝从零时直至最后可测量到的浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积，AUCtau＝给药间期的血浆浓度-时间曲线下的面积，CL/F＝清除率，Cmax＝观察到的最高血浆浓度，SD＝标准偏差，t1/2＝表观终末消除半衰期，Tmax＝达到观察到的最高血浆浓度的时间，Vd/F＝分布容积，Vz/F＝终末分布容积
a 具有被认为是不可靠的参数的对象未被包括在概述统计数据中。
表3：MAD药代动力学稳态参数
AUCtau＝给药间期的血浆浓度-时间曲线下的面积，CLss/F＝稳态清除率，Css＝在稳态下的浓度，RAUCtau＝AUCtau的累积比率，RCmax＝Cmax的累积比率，RCtrough＝Ctrough的累积比率，SD＝标准偏差
表4：整体在≥3位对象中的治疗诱发的不良事件，根据MedDRA优选项
MedDRA＝调节性活动医学词典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)
表5：呼吸参数：与基线相比降低的最大平均值
CFB＝与基线相比的变化，SD＝标准偏差呼吸率的参考范围为12至20次呼吸/min，并且对于氧饱和度来说参考范围为≥95％。对于SAD研究来说，观察期为给药后72小时。对于MAD研究来说，呼吸率的观察期为第1至9天给药后12小时和第10天给药后72小时；氧饱和度的观察期为第1至10天给药后8小时。
a 在安慰剂组中未发生从基线的负降低。
b 对于呼吸率来说，第5天之后该组群n＝5；对于氧饱和度来说，第3天和第5天之后该组群n＝5。
生命体征：对于所评估的任何生命体征参数来说，在任何时间点的平均值都不在正常范围之外。
下面的表6概述了血压和心率与基线相比的平均变化。包括在第1天和第10天的所有评估时间点；然而，从第2天到第9天，只有给药后2小时的值(即Tmax)被概述在所述表中。在所有治疗组包括安慰剂组中观察到收缩和舒张血压的给药后降低，但在整个本研究中50mg和75mg组的与基线相比的变化一贯为负，并且总的来说在75mg d-美沙酮组中变化的幅度最大。在所有治疗组中发生心率的少量波动，但观察到与血压相似的模式——总的来说，75mg组表现出与基线相比最大的负变化。
表6：与基线相比血压和脉搏率的平均变化的概述(安全性群体)
CFB＝与基线相比的变化，SD＝标准偏差
a 从第5天给药前往后该组群N＝5。
b 平均值包括在第2天至第4天监测不良事件期间对象9018的生命体征；然而所述对象在第2天没有给药。
基线被定义为第1天给药前。
在所述研究期间的所有时间点，所有呼吸率和氧饱和度平均值正常。在所述研究过程中呼吸率或氧饱和度存在很小变动。与基线数据相比变化的平均值概述在表7中。总的来说，呼吸率的大多数变化为正，并且没有剂量响应关系。对于氧饱和度来说，与基线相比的变化在幅度上都小(即≤1％)，并且安慰剂组在所述研究期间表现出最负的变化。没有对象具有低于参比范围的呼吸率或氧饱和度水平。
表7：呼吸率和氧饱和度与基线相比的平均变化的概述(安全性群体)
CFB＝与基线相比的变化，SD＝标准偏差
a 对于呼吸率来说，从第5天给药前往后该组群N＝5；对于氧饱和度来说，在第3天和第5天给药前往后该组群N＝5。
b 平均值包括第2天至第4天监测不良事件期间对象9018的生命体征；然而，所述对象在第2天没有给药。
基线被定义为第1天给药前。
d-美沙酮对血压的影响：关于血压测量的数据示出在上表中。这些数据显示在用d-美沙酮治疗的对象中血压降低。尽管这种收缩和舒张血压的降低仍在安全的参数内，但它发出了潜在可用于治疗高血压和代谢综合征和冠状动脉疾病包括不稳定心绞痛的调节效应的信号。事实上，在本实施例部分中详述的降血压效应和NMDA受体在神经外组织包括心脏及其传导系统上被证实的存在[Gill SS.和Pulido OM.，外周组织中的谷氨酸受体：现有知识、未来研究和对毒理学的暗示(Glutamate Receptors in Peripheral Tissues:Current Knowledge,Future Research and Implications for Toxicology)，Toxicologic Pathology 2001:29(2)208-223]，建议了d-美沙酮可能具有对抗心律失常和缺血性心脏病两者的心脏保护作用。雷诺嗪这种被批准用于治疗心绞痛的药物，抑制心肌电压门控钠通道中的持久或晚期内向钠电流，从而降低细胞内钙水平；d-美沙酮不仅在鱿鱼神经元上而且在鸡成肌细胞上，对离子性电流具有相似的调控活性[Horrigan FT和Gilly WF：鱿鱼巨型神经纤维叶神经元中K+电流的美沙酮阻断(Methadone block of K+current in squid giant fiber lobe neurons)，J Gen Physiol.1996Feb 1；107(2):243–260]，表明与雷诺嗪相似的潜在心脏效应；此外，通过调控NMDAR，d-美沙酮也将引起细胞内钙过载的降低。雷诺嗪影响Na+K+电流，并且尽管它引起Qtc间期延长时，但它似乎是心脏保护性而不是致心律失常的[Scirica BM等，具有新的电生理性质的抗心绞痛药剂雷诺嗪对具有非ST段抬高急性冠脉综合征的患者中心律失常的发生率的影响：来自于非ST段抬高中缺血较少、ST段抬高急性冠脉综合征、心肌梗死中的血栓溶解的雷诺嗪的代谢效率(MERLIN-TIMI 36)的随机对照试验的结果(Effect of ranolazine,an antianginalagent with novel electrophysiological properties,on the incidence ofarrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronarysyndrome:results from the Metabolic Efficiency with Ranolazine for LessIschemia in Non ST Elevation ST Elevation Acute Coronary SyndromeThrombolysis in Myocardial Infarction36(MERLIN-TIMI 36)randomized controlledtrial)，Circulation.2007；116:1647-1652]。除了对离子电流和神经系统外的NMDA受体的直接效应之外，在这些对象中看到的血压的降低可能也由具有下丘脑-垂体轴的调控的下丘脑神经元处的NMDA拮抗效应介导[Glass MJ等，下丘脑室旁核中的NMDA受体塑性对由血管紧张肽II产生的高血压有贡献(NMDA Receptor Plasticity in the HypothalamicParaventricular Nucleus Contributes to the Elevated Blood Pressure Producedby Angiotensin II)，The Journal of Neuroscience,201535(26):9558–9567]。Glass等人的实验研究表明，PVN神经元中的NMDA受体塑性对由血管紧张肽II介导的高血压具有显著贡献。
MAD研究对象的收缩和舒张血压和O2饱和度的统计分析：这些分析利用GraphPadPrism 5.0软件来进行。数据(每个实验组的对象的平均值)从临床研究报告“在健康对象中调查d-美沙酮的多递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学概貌的1期研究”(A Phase1Study to Investigate the Safety,Tolerability,and Pharmacokinetic Profile ofMultiple Ascending Doses of d-Methadone in Healthy Subjects)获得。进行单向ANOVA然后进行Dunnett事后检验，将三组d-美沙酮治疗的对象与安慰剂进行比较，以便评估：(1)不论哪一天和哪个时间点，所述治疗对收缩和舒张血压的降低和O2饱和度的提高的影响；(2)在第1至10天给药后2小时，所述治疗的效果；和(3)在第2至11天给药后24小时，所述治疗的效果。
现在参考图46，可以看出，当考虑所有测量时间点时，d-美沙酮治疗在三个实验组中显著降低收缩血压，而在给药后2小时和24小时，仅仅在50-和75-mg组中收缩血压的平均变化才与安慰剂显著不同。
现在参考图47，可以看出，d-美沙酮治疗在三个实验组中显著降低舒张血压，因为在所述三组用d-美沙酮治疗的对象中平均变化与安慰剂显著不同。
现在参考图48，可以看到d-美沙酮对氧饱和度的影响。在25-和50-mg组中平均变化>0(因此在这些组中O2饱和度的平均值提高)，并且在75-mg组中可以观察到相同的趋势，其中尽管平均变化仍<0，但相对于安慰剂可以观察到显著差异。
此外，在SAD和MAD研究的健康对象中，d-美沙酮不引起临床显著的认知缺陷或拟精神病效应(在Bond-Lader直观类比量表上，正如将在下面的实施例6中更详细示出的)。在连续10天治疗后，d-美沙酮在突然中断后不引起戒断症状，正如使用临床阿片类药物戒断量表(COWS–一种本领域普通技术人员公知的试验)测试到的指向远离d-美沙酮被认为的成瘾潜力。在潜在治疗性剂量下缺少显著的阿片样物质效应，不存在使用阿片样物质和其他NMDA拮抗剂(例如氯胺酮和MK-801)时看到的拟精神病效应以及在d-美沙酮突然中断后不存在戒断症状，建议d-美沙酮可用于认知改善。在没有本实施例(和下文其他实施例)中提供的新数据的情况下，被本领域技术人员认为是具有可能的阿片样物质类效应和可能的拟精神病氯胺酮类效应的药物和具有成瘾潜力的药物的药物如d-美沙酮，将几乎不可能临床用于改善患者的认知功能。本发明人第一次显示了给药到健康人类对象的d-美沙酮不具有这些效应，并因此可以成功地用于在人类中改善认知功能。
心脏安全：d-美沙酮对QTc延长和治疗诱发的不良事件(TEAE)的影响，MAD研究：在第1天到第10天给药前和给药后2、4、6和8小时以及最后一次给药后24小时进行心电图(ECGs)。ECGs在对象以仰卧或半仰卧位静息至少5分钟后进行。所述ECG电子测量并计算室性心率和PR、QRS、QT、QTc间期。使用Fridericia公式进行QTc校正。
由调查人员决定，可以在研究期间的任何时间(例如在观察到潜在的缺血或任何心脏异常的情况下)进行使用常规导联放置的标准12导联ECG。
连续心脏监测(心电遥测)在第1天至第10天从给药前进行到给药后至少8小时，并包括心率和心律的实时测量。
使用霍尔特氏心电动态监测仪收集连续ECG数据。除了允许个人护理和可能需要断开检测仪的其他活动的时间之外，保持霍尔特氏心电动态监测仪在位。将霍尔特氏心电动态监测仪ECG数据送往iCardiac Technologies进行分析。连续的霍尔特氏心电动态监测记录在第1天到第7天和第10天到第12天进行。在与PK抽血配对(并在其之前)的下述时间点(在所有情况下标称时间对应于下述时间点)，从所述连续记录提取出12导联ECG：
第1天：给药前45、30和15分钟和给药后0.5、1、2、4、6、8和12小时
第2天至第6天：给药前1小时和给药后2、4、6和8小时
第7天：给药前1小时
第10天：给药前1小时和给药后2、4、6、8和12小时
第11天：最后一次给药后24和36小时
第12天：最后一次给药后大约48小时
所述12导联霍尔特氏心电动态监测和ECG设备由iCardiac Technologies提供并支持。所有ECG数据使用Global Instrumentation(Manlius,NY,USA)M12R ECG连续12导联数字记录仪收集。所述连续12导联数字ECG的数据被储存在SD存储卡上。用于分析的ECGs由iCardiac Technologies从中央读取。
在iCardiac的中心实验室中遵守下述原则：
(1)ECG分析人员对对象、访视和治疗分组不知情。
(2)特定对象的基线和治疗后ECGs在同一导联上通读并由同一阅读者分析。
(3)主要分析导联是导联II。如果导联II不可分析，则对于整个对象数据集来说将主要分析导联切换到另一个导联。
由调查人员给出的异常、不临床显著的ECG解释根据治疗组和时间点呈现在下面的表8中。在研究期间没有临床显著的异常的按计划进行的ECG。
表8
CFB＝与基线相比的变化，F/U＝随访，SD＝标准偏差
a 对于该治疗组来说，在第3天给药后的所有时间点和从第5天给药前往后N＝5。
在所述研究期间存在如下几个ECG相关的AE——都是不临床显著的：
对象9005在第5天，在给药25mg d-美沙酮后大约6小时30分钟经历室性期前收缩(即室性早搏)。这个AE被评估为轻度且与研究药物无关。
对象9007在第7天，在给药25mg d-美沙酮后大约1小时30分钟经历室性期前收缩(即室性早搏并具有二联律运行)。这个AE被评估为轻度并且可能与研究药物相关。
对象9011在第4天，在给药25mg d-美沙酮后2小时经历窦性心动过速。这个AE被评估为轻度并且可能与研究药物相关。
对象9018在第1天，在给药75mg d-美沙酮后22小时12分钟经历心动过缓。这个AE被评估为轻度并可能与研究药物相关。
对象9027在第6天，在给药50mg d-美沙酮后大约1小时20分钟经历室性期前收缩(即室性早搏)。这个AE被评估为轻度并且与研究药物无关。这个对象也在第10天在给药后1小时35分钟经历期外收缩(即二联律)，并在第10天在给药后23小时15分钟经历室性期前收缩(即室性异位节律)。第10天的两种AE被评估为轻度并可能与研究药物相关。应该指出，对象9027具有进行中的室性期前收缩的医疗史发现；然而，以前由心脏病学家做出的评估认为所述对象具有稳定的心功能状态。
考虑到QTc延长是使用外消旋美沙酮时的顾虑，因此这种ECG对d-美沙酮来说是特别感兴趣的。在本研究中，QTcF间期在女性中>450ms或在男性>430ms被认为是延长的。均在75mg d-美沙酮组中的三位对象在研究期间具有如上所定义的QTcF延长的ECG异常，但都不是临床显著的：
对象9019(女性)在第6天给药后4小时(455msec)、第7天(458msec)和第9天(452msec)给药后8小时和第10天给药后6小时(452msec)经历4次QTc延长的发生。
对象9035(女性)在第6天给药后2小时(454msec)、第9天给药后2小时和8小时(各自453msec)和第10天给药后6小时(462msec)经历4次QTc延长的发生。
对象9036(男性)在第6天给药后2小时(434msec)经历1次QTc延长的发生。
下面的表9示出了异常(NCS)整体心电图解释结果的概述(安全性群体)：
表9：与基线相比QTcF间期的变化的概述(安全性群体)
CFB＝与基线相比的变化，F/U＝随访，SD＝标准偏差
a 对于该治疗组来说，在第3天的所有给药后时间点和从第5天给药前往后N＝5。
b 平均值和中值包括在第2天至第4天监测不良事件期间对象9018的心电图数据；然而，所述对象在第2天未给药。
基线被定义为第1天给药前。
对于d-美沙酮治疗组来说，在所述研究期间QTcF间期增加。在第1天，QTcF的最大平均安慰剂校正的CFB值(ΔΔQTcF)出现在给药后2小时：在25mg、50mg和75mg d-美沙酮组中分别为6.8msec、15.2msec和16.0msec。在第10天，这些值增加到12.4msec(给药后12小时)、26.8msec(给药后2小时)和28.8msec(给药后8小时)。在25mg、50mg和75mg d-美沙酮组中分别有1、2和3位对象具有>30msec的CFB值。没有对象具有大于60msec的CFB值，并且没有对象具有大于480msec的QTcF；在所述研究中观察到的最大QTcF间期是462ms。
在暴露-响应分析中，数据的最初调查指示了ΔΔQTcF与血浆浓度之间的非线性关系。因此进行了二次项拟合并发现是统计显著的，并在非线性模型中进行调查。调查结果确定，通过对浓度使用对数变换Conc＝log(Conc/C0)，ΔΔQTcF与血浆浓度之间的关系可以被准确建模。此外应该注意到，50mg治疗组的Cmax几何平均值高于75mg组，并且50mg组中的3位对象具有比75mg组中更高的浓度。因此从群体中排除这3位对象，进行了另外的灵敏度分析。这个模型提供了对数据的更好拟合。所有3个模型确认了d-美沙酮的QTc延长效应以及对于对数变换模型来说血浆浓度与ΔΔQTcF之间的关系的统计显著的斜率(参见下面的图1)。对2个最高剂量来说，在观察到的d-美沙酮血浆浓度几何平均值(50mg：587ng/mL；75mg：563ng/mL)处预测的ΔΔQT效应在16.0msec至21.0msec之间变化，这明显低于观察到的效应。因此，QT效应的大小向患者的外推应该谨慎地进行。
参考图50，人们可以看到横跨d-美沙酮血浆浓度的十分位数的模型预测的和观察到的ΔΔQTcF。
概括来说，MAD研究中的心动力学ECG分析显示，QTcF间期以d-美沙酮浓度依赖性方式增加。这种增加从未达到临床显著，并且在所述研究中没有对象表现出显著的QTcF延长，其被定义为与基线相比的变化>60msec或绝对QTcF>480msec。
心脏安全性：d-美沙酮对QT延长的影响，SAD：在下面的表10中根据治疗组和时间点呈现了整体ECG解释。在所述研究期间没有临床显著的异常的按计划进行的ECG。总的来说，在安慰剂组中异常ECGs(不临床显著的)的发生率最高(排除了N＝1的200mg d-美沙酮组中100％的发生率)。
表10：整体心电图解释结果的概述(安全性群体)
NCS＝不临床显著的
在所述研究期间，在遥测期间观察到3个与心脏相关的TEAE：
第一，对象9005在安慰剂给药后大约3小时40分钟经历了不到1分钟的室上性心动过速。这个TEAE被调查人员评估为可能与研究药物相关。该对象的所有按计划进行的ECG都是正常的。
第二，对象9036在60mg d-美沙酮给药后大约1小时14分钟经历了窦性心动过缓。这个TEAE持续了大约2小时47分钟。这个TEAE被调查人员评估为可能与研究药物相关。值得注意的是，该对象在所述研究期间有几个按计划进行的ECG指示了窦性心动过缓，包括在筛选和准入时，但都不被认为是临床显著的。
第三，对象9058在安慰剂给药后大约3小时39分钟经历了持续不到1分钟的室性期前收缩。这个TEAE被调查人员评估为可能与研究药物相关。该对象在所述研究期间有几个按计划进行的ECG显示出异常，包括在筛选和准入时，但都不被认为是临床显著的。
所有3个TEAE都被调查人员评估在强度上为轻度，并且所有3位对象都不经干预即恢复。
在下面的表11中，根据治疗组和时间点提供了在研究期间观察到的QTcF延长的发生率的概述。
表11：ECG异常结果的概述：QTcF延长(安全性群体)
在下面的表12中，根据对象概述了在所述研究中发生的QTcF延长。为每个时间点提供了所有3个读数和平均值，并提供了给药前的值作为基线比较(延长的值用粗体表示)。在所述研究期间观察到的QTcF延长都不被调查人员认为是临床显著的。
表12：根据对象分类的QTcF延长(安全性群体)
延长的QTc值用粗体示出。
有1位女性对象经历了单次给药后QTcF延长，但它仅仅比450ms的阈值多出1ms。因此，该对象的平均QTcF值正常。有9位男性对象在研究期间经历至少1次QTcF延长(>430ms)。然而，这9位对象中只有4位具有大于阈值的平均QTcF值。对象9056在研究期间经历了最大延长，并具有在所述研究中观察到的最大QTcF间期，为457ms。然而，该对象的延长模式似乎不是药物相关的，因为延长从给药前直至给药后48小时被观察到。
在所述SAD研究中QTcF延长的总体发生率低(10位对象，23.8％)，并且没有观察到剂量相关的效应。观察到的QTcF延长都不被调查人员认为是临床显著的。
来自于关于d-美沙酮的心脏安全性的MAD和SAD研究的这些新数据，特别是不存在临床显著的异常EKGs，与Bart关于外消旋美沙酮的发现相符[Bart G等，美沙酮和QTc间期：回顾性队列中临床显著因子的缺乏(Methadone and the QTc Interval:Paucity ofClinically Significant Factors in a Retrospective Cohort)，Journal ofAddiction Medicine 2017.11(6):489-493；Marmor M等，冠状动脉疾病和阿片样物质使用(Coronary artery disease and opioid use)，Am J Cardiol.2004May 15；93(10):1295-7]，并且支持进一步开发d-美沙酮用于本申请中概述的大量临床指征。
实施例2：系统性给药的d-美沙酮在CNS中实现了足以结合NMDA受体、NET和SERT并 潜在地提高BDNF水平的水平
在确立(如上所述)给药到人类的d-美沙酮不转变成l-美沙酮并且没有使用其他阿片样物质(例如美沙酮)时常见的效应和使用其他NMDA受体拮抗剂(例如氯胺酮)时看到的可能干扰预想的d-美沙酮对认知功能改善的所需效应的副作用后，本发明人在大鼠中进行了另一项临床前研究，以显示系统性(皮下)给药的d-美沙酮在CNS中实现了足够的水平，以使所述物质结合到NMDA受体、NET、SERT并潜在地提高BDNF水平和睾酮水平。
材料和方法：在本研究中使用来自于Harlan(Indianapolis,IN)的雄性SpragueDawley大鼠(收到时150g)。在收到后，为大鼠指派独一无二的身份编号，并分组饲养在具有微隔离器滤膜顶的聚碳酸酯笼子中，每笼3只大鼠。在进行研究之前对所有大鼠进行检查、触摸和称重，以确保足够的健康和适合性。在研究期间提供鼠粮和水随意取用。动物在研究期间单个饲养。测试化合物每天一次长期给药共15天。测试化合物：将d-美沙酮(10、20和40mg/kg；Relmada Therapeutics)溶解在盐水中并以1ml/kg的给药体积皮下给药(S.C.)。介质对照：将盐水以1ml/kg的给药体积皮下给药(S.C.)。血浆和脑收集：从测试化合物和介质组收集血浆和脑。将大鼠斩首，将躯干血液收集在含有K2EDTA的微量离心管中并保持在冰上用于短期储存。在15分钟内将所述管在被设定以维持在2℃至8℃的冷冻离心机中，以1,500至2,000x g离心10至15分钟。在离心后20(±10)分钟内从所述样品分离血浆，转移到微量离心管中并置于干冰上。将样品储存在-80℃冰箱中，直至运输到7th wave实验室。将脑取出在聚丙烯弹扣盖小瓶中并在干冰上冷冻。所有样品在运输到7th wave实验室之前储存在-80℃冰箱中。
下述来自于本研究的数据(参见下面的表13和图2)显示，d-美沙酮被容易地跨过血脑屏障运输，并且脑中的d-美沙酮水平比血清中高3-4倍。
表13
BLQ＝低于定量下限(对于血浆来说4.90ng/mL，对于脑来说19.7ng/g)
由该数据显示的发现证实了d-美沙酮在治疗NS障碍及其表现中的潜力，进一步建议了它可能在比仅基于血清药代动力学所预期的更低的剂量下有效，并因此降低了对CNS之外的器官的毒性的可能性。这种比预期更高的CNS浓度也可以使d-美沙酮成为比例如美金刚胺更好的候选物，用于需要较高CNS水平的NMDA受体拮抗剂的疾病。
实施例3：在体外d-美沙酮的NMDA拮抗效应与美金刚胺相当
本发明人之一以前已发现d-美沙酮发挥NMDAR拮抗活性(Gorman,A.L.ElliottKJ,Inturrisi CE)。美沙酮的d-和l-异构体结合到大鼠前脑和脊髓中的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上的非竞争性位点(The d-and l-isomers of methadone bind to thenon-competitive site on the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in ratforebrain and spinal cord)，Nerurosci Lett 1997:223:5-8)。正如上文已经描述的，美金刚胺是一种被批准用于中度到重度阿兹海默氏病的NMDA受体拮抗剂(在商品名下)。已发现美金刚胺在大鼠脑中提高脑源性神经营养因子(BDNF)的生产，因此为它的神经保护效应提供了一种可能的解释(Marvanova M.等，神经保护剂美金刚胺在大鼠脑中诱导脑源性神经营养因子和trkB受体表达(The Neuroprotective AgentMemantine Induces Brain-Derived Neurotrophic Factor and trkB ReceptorExpression in Rat Brain)，Molecular and Cellular Neuroscience 2001；18,247–258)。因此，本发明人检查了d-美沙酮和美金刚胺对在HEK293细胞中表达的克隆的人类NMDA NR1/NR2 A和NR1/NR2 B受体的电生理反应的拮抗效应。
为此，本研究在下述筛选膜片测定法中检查了十(10)种测试物品(示出在表14中)的体外效应：(1)在HEK293细胞中表达的由人类GRIN1和GRIN2A基因编码的NMDA谷氨酸受体NR1/NR2A；和(2)在HEK293细胞中表达的由人类GRIN1和GRIN2B基因编码的NMDA谷氨酸受体NR1/NR2B。本研究中的板的载样示出在表15中。
表14：测试物品信息：化合物在实验中的实际浓度
表15：化合物的板载样
[板载样图。10种化合物，2种阳性对照，8个浓度，4份平行样]
材料和方法
克隆测试系统：在本研究中使用的细胞是HEK293细胞(人胚胎肾细胞；株系来源：ATCC,Manassas,VA；子株系来源：Charles River Corporation,Cleveland,OH)。将细胞按照Charles River的标准操作程序维持在组织培养箱中。储用物维持低温储存。将用于电生理学实验的细胞在150-mm塑料培养皿中铺板。将细胞用腺病毒5DNA转化，用离子通道或受体cDNA转染。
HEK293培养程序：将HEK293细胞用编码NR1和NR2A或NR2B的适合的离子通道或受体cDNA转染。使用并入到表达质粒中的G418和博来霉素抗性基因来选择稳定的转染体。使用培养基中的G418和博来霉素维持选择压力。细胞在增补有10％胎牛血清、100U/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素、100μg/mL博来霉素、5μg/mL杀稻瘟菌素和500μg/mL G418的Dulbecco改良的Eagle培养基/营养物混合物F-12(D-MEM/F-12)中培养。
测试物品的效应以8点浓度响应格式(8个平行样孔/浓度)进行评估。所有试验和对照溶液都含有0.3％DMSO。使用自动液体操作系统(SciClone ALH3000，CaliperLifeScienses)将测试物品配方装入到384孔化合物板中。
为了核实所述测定法的灵敏度，以8种浓度施加拮抗剂阳性对照物品(美金刚胺)。
筛选膜片程序(用于NR1/NR2A和NR1/NR2B受体拮抗剂测定法)：如上所述，所述测试系统涉及在HEK293细胞中表达的NR1/NR2A和NR1/NR2B促离子型谷氨酸受体。
电生理程序：使用的细胞内溶液(mM)是：50mM CsCl，90mM CsF，2mM MgCl2，5mMEGTA，10mM HEPES。将它用CsOH调节到pH 7.2。该溶液成批制备并冷藏储存。在记录阶段的预备中，将所述细胞内溶液装入PPC平板电极的细胞内仓室中。细胞外溶液HB-PS(以mM为单位的组成)是：NaCl，137；KCl，1.0；CaCl2，2；HEPES，10；葡萄糖，10。将它的pH用NaOH调节到7.4(并将溶液冷藏直至使用)。(保持电位：-100mV，拮抗剂施加期间的电位：-45mV)。
记录程序：将细胞外缓冲液装入PPC板孔中(每孔11μL)。将细胞悬液吸取到PPC平板电极的孔中(每孔9μL)。通过膜片穿孔确立全细胞记录配置，并通过板载膜片钳放大器记录膜电流。进行两次记录(扫描)：(1)在测试物品施加期间(持续时间为至少15秒)和(2)激动剂(～EC80 10μM L-谷氨酸盐)和测试物品共同施加期间，以检测所述测试物品的拮抗效应。
测试物品施加：所述施加由在第一次施加期间添加20μL 2X浓度的测试物品溶液构成。将激动剂(10μM谷氨酸盐和50μM甘氨酸)与1X浓度的测试物品混合。添加速率为10μL/s(2秒的总施加时间)。
阳性对照是美金刚胺盐酸盐：0.1–300μM甘氨酸(8种浓度剂量响应)。并且阳性对照激动剂是0-100μM L-谷氨酸盐(8种浓度剂量响应，半对数标度)。
数据分析：活化在下述测量值的基础上以三种方式计算：(1)峰值电流幅度，和(2)激动剂添加后2秒的电流幅度。
将抑制浓度响应数据拟合到下述形式的方程：抑制的％＝％VC+{(％PC-％VC)/[1+([Test]/IC50)N]}，其中[Test]是测试物品的浓度，IC50是产生半最大抑制的测试物品的浓度，N是希尔系数，抑制的％是在测试物品的每种浓度下被抑制的离子通道电流的百分率。非线性最小二乘拟合用Excel的XLfit插件(Microsoft,Redmond,WA)求解。
结果
测试物品对NR1/NR2A和NR1/NR2B的IC50和希尔斜率值示出在表16和表17中。表16代表了峰值电流幅度的测量值，表17代表了在化合物施加后2秒的稳态电流测量值。图3A-3L、4A-4L、5A-5L和6A-6L代表了两个测量值的概述数据文件(数值信息和浓度响应曲线)。
表16：NR1/NR2A和NR1/NR2B峰值电流幅度测量值。10种TA和阳性对照的IC50和希尔斜率(HillSlope)系数。
*-示出了EC50
表17：NR1/NR2A和NR1/NR2B稳态电流幅度测量值。10种TA和阳性对照的IC50和希尔斜率系数。
*-示出了EC50
本研究的结果(参见下面的表18)证实了在低μM范围内两种化合物的大约等同的峰值电流拮抗作用。
表18：(筛选膜片测定法研究)
这些结果建议d-美沙酮可能具有与美金刚胺相似的对阿兹海默氏病人的作用。此外，在本发明人的关于认知功能的发现的基础上，d-美沙酮可能对轻度认知缺损的治疗有效，因此d-美沙酮可能提供了与美金刚胺相比的改进：尽管美金刚胺只对中度或重度痴呆症有帮助，但本发明人发现d-美沙酮可能在具有非常轻度的认知缺损的患者中改善认知功能。此外，d-美沙酮也可能为出于各种不同原因包括肾损害而不能耐受美金刚胺的患者提供可选的选项(d-美沙酮被肝脏排泄)。d-美沙酮的另一个优点在于它比预期更高的CNS穿透性，这建议了在较低系统剂量下较好的效能。
实施例4：d-美沙酮在人类中提高血清BDNF
方法
接下来，在8位健康对象的随机双盲安慰剂对照研究中，本发明人测试了在d-美沙酮给药(每天25mg共10天)之前和之后4小时的BDNF水平[在治疗前和在第2-6天和第10天给药25mg剂量的d-美沙酮(6位患者)或安慰剂(2位患者)后4小时进行PK和BDNF水平测试]。所述分析利用ELISA试剂盒来进行，这种方法对于本领域普通技术人员来说是公知的。BDNF的定量测定通过标准校准曲线来进行，所述曲线使用浓度范围为0.066至16ng/ml(n＝7)的人类重组BDNF进行，以与血浆样品完全相同的方式进行处理。校准曲线拟合别构S形方程(r2≥0.99)。每种浓度是三次独立确定的结果。数据被表示为平均值和SD。
结果
在d-美沙酮治疗组中，6位对象中的6位(100％)在d-美沙酮治疗之后显示出与治疗前的BDNF水平相比提高的BDNF水平，其中治疗后第10天的BDNF血清水平在治疗前BDNF水平的2倍至17倍的范围内；在对象1008中观察到第10天最小的增加(治疗前水平的2倍)：该对象在所有6位治疗对象中具有最小的第10天d-美沙酮水平、Cmax和AUC和最长的Tmax，与相对于其他治疗对象较低的d-美沙酮药代动力学配置相一致。相比之下，在d-美沙酮水平为0的安慰剂对象(1006和1007)中，BDNF血清水平降低或保持不变(参见下面的表19和图7A-7H)。
表19：25mg MAD研究
尽管这些结果的显著性可能受到对象数目少的限制，但6位d-美沙酮治疗对象中100％具有BDNF水平与d-美沙酮水平的相关性是强烈统计显著的；当与同一组中的两位安慰剂对象中缺少类似的提高相比时，所述结果获得甚至更高的统计显著性(p<0.0001)。这些结果显示，以每天25mg的剂量口服给药到经历潜在的产生压力的事件(10天住院临床试验)的健康对象的d-美沙酮显著上调BDNF血清水平，并且这种提高与测量到的血清d-美沙酮浓度相关(在第2天p＝0.028，在第6天p＝0.043，在第10天p＝0.028，都相比于治疗前的BDNF血清水平)。BDNF的提高在所有6位d-美沙酮治疗对象中在第2天开始出现，但在安慰剂治疗的对象中没有，并且同样地只对d-美沙酮治疗的对象并且不对安慰剂对象来说这种提高在整个10天的研究中维持，表明了d-美沙酮对BDNF水平的快速发生且持续的效应。
结果的统计分析
所述分析利用GraphPad Prism 5.0和SPSS软件进行。并且每个时间点的BDNF水平(ng/ml)和血清d-美沙酮(ng/ml)的描述性统计量报告在表20中。
表20：描述性统计量
相关性：本发明人首先将所有数据合在一起试验(BDNF的血浆水平相比于PK)。然后本发明人试验了所述治疗对象而不包括安慰剂对象的所有数据。然后本发明人试验了所述治疗对象不包括基线数据的所有数据。所有Spearman相关性是显著的(p<0.0001)。随后，本发明人准备了将对象按照时间点分开的数据集，并分析在D2、6和10BDNF浓度是否与PK相关。在这种情况下，当考虑安慰剂对象时，关联性在D2(p＝0.040，r＝0.73)和D10(p＝0.017，r＝0,80)是显著的。结果示出在表21(下面)中。
表21：Spearman相关性分析的结果
相关性在0.05水平上是显著的(双侧)。
比较：然后本发明人进行了Wilcoxon符号秩检验，以比较基线(T0)与D2、D6和D10时的BDNF浓度。所有差异是统计显著的。具体来说，当考虑8位对象(治疗+安慰剂)时：T0-D2p＝0.036，T0-D6 p＝0.043，T0-D10 p＝0.025；当考虑6位对象(不包括安慰剂)时：T0-D2 p＝0.028，T0-D6 p＝0.043，T0-D10 p＝0.028。
(参见下面的表22)。
表22：描述性统计量(不包括安慰剂)
N 平均值 标准偏差 最小值 最大值
BDNF_T0 6 .83100 .601393 .375 1.922
BDNF_D2 6 3.62950 2.699290 1.862 8.995
BDNF_D6 5 3.26720 1.037399 2.348 4.820
BDNF_D10 6 5.18217 2.831985 2.853 10.697
检验统计量a
aWilcoxon符号秩检验
b基于负秩数
值得注意的是，给药50mg和75mg剂量的d-美沙酮的对象始终如一地显示出与治疗前的值相比治疗后BDNF水平的提高，但是这种提高针对安慰剂未达到统计显著性。
结论：在这些结果的基础上，本发明人得出结论，25mg d-美沙酮的给药在健康志愿者中显著提高BDNF血清水平。血浆BDNF浓度不与在同一时间点测量到的药物浓度强烈相关(如果安慰剂对象被排除在用于相关性分析的数据之外的话，正如严格的统计方法所建议的)。在这些对象中，如上文实施例3的表18中所示由d-美沙酮在NMDAR亚型处的差异作用引起的兴奋性神经元放电率的调节，可能决定了BDNF的活动依赖性释放[Kuczewski N等，脑源性神经营养因子的活动依赖性树突分泌调节突触塑性(Activity-dependentdendritic secretion of brain-derived neurotrophic factor modulates synapticplasticity)，Eur J Neurosci32:1239–1244]。d-美沙酮的给药可以逆转在本申请中提出权利要求的许多疾病包括神经系统障碍、内分泌-代谢障碍、心血管障碍、与衰老相关的障碍、眼部疾病、皮肤病或其症状和表现中看到的BDNF的下调。
实施例5：d-美沙酮在人类中提高血清睾酮水平
在如上对BDNF上调效应所描述的同一项双盲研究中，每天给药25mg d-美沙酮共10天在测试的所有三位男性对象中提高睾酮水平；此外，在第16天即d-美沙酮治疗终止后6天的睾酮血清水平似乎趋向于基线水平，即d-美沙酮治疗之前的睾酮水平，证实了d-美沙酮对睾酮上调的直接效应。给药日程表和得到的数据示出在下面的表23和图8中。在这些相同的患者中，睾酮的上调与上面部分中描述的d-美沙酮介导的血清BDNF水平的提高相关联。睾酮的提高可能造成了在我们的男性对象中看到的BDNF提高。女性中BDNF的提高可能也是激素介导的，但在女性中没有测量激素水平。
表23
25mg d-美沙酮的给药日程表：在3位男性对象中每天一次，共10天
统计分析
这项分析利用GraphPad Prism 5.0软件来进行。
数据(25mg男性对象组的睾酮和BDNF水平)通过线性回归分析进行检验。如下面的图49和表24中所示，在第12天的睾酮与第10天的BDNF血浆水平之间可以观察到r2＝0.997。进行Spearman相关性分析，由于对象数目有限，没有给出显著结果。
表24：线性回归分析结果
上述发现是重要的，因为本领域技术人员知道阿片样物质包括美沙酮已与低睾酮水平相关联。d-美沙酮反而提高睾酮水平这一出人意料的发现，为开发它用于在整个本申请中提出权利要求的指征提供了支持，并消解了又一个以为的缺点。
实施例6：d-美沙酮向人类的给药可以引起认知功能的改善
当本发明人着眼于d-美沙酮在健康志愿者中的药效学时，它们能够证实即使在较高剂量下也不存在拟精神病症状。健康对象的基线认知功能通常太高而不能检测到治疗之前和之后Bond-Lader直观类比量表的认知域的变化。然而，将所述研究的SAD 5mg d-美沙酮臂与安慰剂臂进行比较(双盲随机设计，d-美沙酮臂中的6位患者和安慰剂臂中的11位患者)，发现对于通过关于精神警觉度和认知功能的Bond-Lader直观类比量表探索的所有域来说具有改善的分值。5mg d-美沙酮治疗组中的Tmax中值为2.5小时(范围2-3)，Cmax平均值为53.3(最小值为29.6，中值为48.40，最大值为83.9)。每位患者的Bond-Lader VAS评分在给药(安慰剂或5mg d-美沙酮)后2-3-5小时确定。
结果概述在下面的表25中，并且表明在健康对象中，剂量低至5mg的d-美沙酮可能存在正面认知效应：接受5mg d-美沙酮的对象感觉更加警觉、头脑更加清醒、更加机智灵敏、专注力更高并且更加精通。并且这些跨对象(接受1剂5mg d-美沙酮的6位对象)的发现跨越Bond-Lader直观类比量表的所有认知域是始终如一的。在本申请中，本发明人以前讨论了来自于Moryl等人研究的数据的新分析(Moryl,N.等，d-美沙酮在具有慢性疼痛的患者中的I期研究(A phase I study of d-methadone in patients with chronic pain)，Journal of Opioid Management 2016:12:1；47-55)：本发明人能够发现，服用d-美沙酮的患者经历他们的改良小型精神状态评分的改进。这些发现合在一起表明，在长时间段内给药较高剂量的d-美沙酮反而可能有助于其中存在正常功能神经回路的即使微妙的扰乱和正常神经元塑性的改变，并且其中需要所选神经通路的调控和神经塑性的调控，包括NMDA受体系统和NET系统的调控和BDNF和睾酮水平的上调以及K+、Ca+和Na+电流的调节的疾病，所有这些调控都受到d-美沙酮影响。
表25：Bond-Lader直观类比量表：单剂给药研究药物(安慰剂或d-美沙酮5mg)后2-3-5小时认知域的平均评分
由于本发明人揭示的在具有转移癌症但没有已知NS损伤的对象中对认知功能的临床效应(Moryl N等，d-美沙酮在具有慢性疼痛的患者中的I期研究(A phase I study ofd-methadone in patients with chronic pain)，Journal of Opioid Management 2016:12:1；47-55)以及如上所述由本发明人做出的关于在正常对象的Bond-Lader量表的所有测试的认知域中来自于非常低的5mg单剂d-美沙酮的认知改善的发现，除了在NS疾病中的潜在治疗作用之外，d-美沙酮可能也有益于随着衰老发生的整体生理劣化。BDNF这种神经营养蛋白生长因子家族的成员，在生理上介导神经发生的诱导和神经元分化，促进神经元生长和存活并维持突触塑性和神经元互连。已显示组织中的BDNF水平随着衰老而降低[Tapia-Arancibia,L.等，正常衰老和阿兹海默氏病中脑BDNF功能的新见解(New insightsinto brain BDNF function in normal aging and Alzheimer disease)，BrainResearch Reviews 2008.59(1):201–20]。使用人类对象的研究发现，海马体积随着BDNF血浆水平的下降而减小[Erickson,K.I.等，脑源性神经营养因子与海马体积的衰老相关的减小相关(Brain-derived neurotrophic factor is associated with age-relateddecline in hippocampal volume)，The Journal of Neuroscience 2010.30(15):5368–75]。
因此，不成瘾并且没有阿片样物质类和拟精神病认知效应，具有高CNS穿透性和调控关键NS途径例如NMDA受体系统和SERT和NET系统的潜力，并潜在地提高BDNF和睾酮水平的安全、良好耐受的药物例如d-美沙酮，可能有益于当前在目前批准用于CNS障碍和它们的神经症状和表现的药物的狭窄领域内缺少可选方案的大量患者。并且，被本发明人显示在正常对象中临床改善认知功能并且被本发明人显示提高BDNF水平的药物如d-美沙酮，可能减轻或预防在正常或加速老化或衰老期间发生并可以通过较高水平的BDNF和/或睾酮并通过调控NMDAR活性来逆转或阻止的轻度认知缺损和其他各种不同的NS劣化。由于神经元也发挥营养功能并且对维持肌肉、骨骼、皮肤和事实上所有器官也是必不可少的，因此d-美沙酮，通过NMDA受体拮抗作用介导的抗凋亡作用和细胞中过量钙内流(其是促凋亡的)的减少来保护神经元抵抗衰老，并通过BDNF和性腺甾类包括睾酮来促进神经元存活率的提高，在具有正常衰老的对象和具有加速衰老的对象中保守强烈的抗衰老潜力，所述加速衰老包括由大量原因包括遗传原因(儿童早衰综合征包括Hutchinson–Gilford儿童早衰综合征(HGPS)和类儿童早衰综合征和“加速衰老疾病”(例如Werner综合征、Cockayne综合征或着色性干皮症))和来自于外部原因例如中毒性、创伤性、缺血性、传染性、肿瘤性和炎性疾病及其治疗包括化疗和放疗(包括脑部放疗)引起的加速衰老引起的加速衰老。
新的NMDA受体拮抗剂的临床有用性和应用受到它们的副作用(MK-801、氯胺酮)或过弱的体内效应(美金刚胺、金刚烷胺、右美沙芬)影响。本发明人现在显示，d-美沙酮是安全的(参见上面的实施例1)并潜在地对大量临床指征有效。
实施例7：d-美沙酮的给药在人类中引起血糖降低
本发明人还发现了可能从d-美沙酮的给药降低血糖的信号。在本研究中，从人类中每天剂量25mg d-美沙酮的10天过程发生了血糖的降低：在血糖正常的健康志愿者中，在用每天25mg d-美沙酮治疗10天后，在第10天和第12天血清葡萄糖浓度可能降低。所述分析利用比色试剂盒进行。葡萄糖的定量测定通过使用量在0至10纳摩尔范围内的葡萄糖(n＝6)构建的标准校准曲线来进行。所述校准曲线显示出对葡萄糖量的线性依赖性(r2≥0.992)。数据示出在表26(下面)中。
表26
对象 基线 第10天 第12天
1001 5.5 5.2 5.3
1002 5.3 5.3 4.5
1003 4.2 5.9 4.9
1004 5.7 5.4 4.9
1005 4.6 4.9 4.1
1006P 5.0 5.4 4.9
1007P 4.3 5.8 4.8
1008 5.1 3.2 4.9
结果
安慰剂组中的两位患者1006和1007在第10天与基线相比平均葡萄糖水平提高+0.95mmol/l。在6位d-美沙酮治疗的患者中，在第10天与基线相比平均葡萄糖水平降低-0.08mmol/l。安慰剂组中的两位患者在第12天与基线相比平均葡萄糖水平提高+0.2mmol/l。并且在6位d-美沙酮治疗的患者中，在第12天与基线相比平均葡萄糖水平降低-0.43mmol/l。
在这项前瞻性双盲安慰剂对照的8位正常血糖对象研究中，注意到在治疗组(6位患者)中与安慰剂组(2位对象)相比血清葡萄糖降低；这种降低似乎不与d-美沙酮水平或BDNF水平相关，并坚持到10天的d-美沙酮治疗期停止后至少2天。
在本研究中，正常葡萄糖水平是征召的必要条件，因此当检查数据时，也应该考虑朝向平均值的回归。此外，由于d-美沙酮可以通过NMDA、BDNF和/或睾酮调控或其他机制充当异常(高血糖水平)的调控物，因此当在高血糖患者而不是正常血糖对象的组群中重复这项研究时，结果可能更加有意义并达到统计显著性。
概括来说，上述结果传递了d-美沙酮的可能的血糖降低效应的信号。当在具有高血糖(糖尿病和代谢综合征)的患者中进行试验时，这些葡萄糖降低效应可能变得更加明显。尽管高剂量外消旋美沙酮的降血糖效应以前已被描述[Flory JH等，具有癌症疼痛的住院患者的美沙酮使用和低血糖风险(Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia forInpatients with Cancer Pain)，Journal of pain and symptom management.2016；51(1):79-87]，但这是第一次提到d-美沙酮的这一效应。
实施例8：在大鼠中d-美沙酮的给药引起体重增加的剂量依赖性减少
除了如上所述在人类中血糖的可能的降低之外，本发明人在神经性疼痛的慢性束紧性神经损伤模型上的实验期间，还发现了来自于d-美沙酮向大鼠的给药的体重增加的剂量依赖性减少的信号。材料和方法：在研究中使用来自于Harlan(Indianapolis,IN)的雄性Sprague Dawley大鼠(收到时150g)。在收到后，为大鼠指派独一无二的身份编号，并分组饲养在具有微隔离器滤膜顶的聚碳酸酯笼子中，每笼3只大鼠。在进行研究之前对所有大鼠进行检查、触摸和称重，以确保足够的健康和适合性。在研究期间提供鼠粮和水随意取用。动物在研究期间单个饲养。测试化合物每天一次长期给药共15天。测试化合物：将d-美沙酮(10、20和40mg/kg；Relmada Therapeutics)溶解在盐水中并以1ml/kg的给药体积皮下给药(S.C.)。介质对照：将盐水以1ml/kg的给药体积皮下给药(S.C.)。提供有随意取用的食物和水的大鼠，以三种剂量之一给药d-美沙酮15天，并将它们的体重相对于基线的变动与给药介质的大鼠的体重进行比较，如下面的表27中所示。
表27
当给药更高剂量的d-美沙酮时，大鼠显得体重增加更少，建议了可能对代谢和/或食物摄取的效应。通过方差分析(ANOVA)随后进行Fisher LSD事后比较，对数据进行分析。如果p<0.05，效应被认为是显著的。数据被呈现为平均值±平均值的标准误差(S.E.M.)。观察到治疗与体重之间的显著相互作用(p<0.001)。所有大鼠在研究期间体重增加，然而，用d-美沙酮(40mg/kg)治疗的大鼠与用介质治疗的动物相比体重增加较少。因此，d-美沙酮作为NMDA拮抗剂的作用及其提高BDNF和睾酮水平的潜力表明，没有美沙酮的阿片样物质副作用的d-美沙酮可用于在葡萄糖耐受改变的患者例如具有DM或代谢综合征的患者或体重过重和肥胖患者中调控代谢参数。因此，通过它对BDNF和睾酮水平、NMDAR以及NET和SERT的效应影响认知功能、行为和能量平衡，d-美沙酮可能对体重增加、肥胖症、DM和代谢综合征和衰老的治疗和预防有用。
实施例9：d-美沙酮表现出足以发挥临床效果和神经保护作用的体内行为效应
本发明人还在大鼠中进行了强迫游泳试验。尽管强迫游泳试验以前已被成功用于评估药物的抗抑郁效应的潜力，但本发明人在这个实施例中更具体地研究了d-美沙酮与氯胺酮相比在体内的实际行为效应。
氯胺酮是一种公知的NMDA受体拮抗剂，在临床上被批准用于麻醉。除了作为麻醉药的用途之外，氯胺酮的临床有用性受到它的拟精神病效应限制。然而，d-美沙酮现在已被本发明人显示在具有改善认知和其他神经系统疾病和表现的潜力的剂量下没有拟精神病效应和其他临床上显著的阿片样物质副作用(参见上文的实施例1)。
材料和方法
在本研究中使用雄性Sprague Dawley大鼠(从Envigo；Indianapolis,IN获得)。在收到后，为大鼠指派独一无二的身份编号(尾标)。将动物每笼3只饲养在具有微隔离器滤膜顶的聚碳酸酯笼子中并驯化7天。在进行研究之前对所有大鼠进行检查、触摸和称重，以确保足够的健康和适合性。将大鼠维持在12/12小时光/暗周期下。室温被维持在20℃至23℃之间，相对湿度50％左右。在研究期间提供标准鼠粮和水以备随意取用。将动物在治疗组间随机分派，每个治疗组10只大鼠。
如上所述，在本实施例中将要试验的化合物是d-美沙酮。具体来说，本实施例使用溶解在无菌水中的d-美沙酮(从Mallinckrodt,St.Louis,MO获得，lot#1410000367)。具体来说，d-美沙酮给药配方通过将称重量的d-美沙酮溶解在计算体积的无菌注射用水中以获得10、20和40mg/mL的浓度来制备。
此外，用于本实施例的参比化合物是溶解在盐水中的氯胺酮(从PattersonVeterinary,Chicago,IL获得，lot#AH013JC)。氯胺酮给药配方通过将100mg/mL氯胺酮的储用溶液稀释成10mg/mL的所需剂量来制备。
用于d-美沙酮和氯胺酮两者的给药配方在即将使用之前制备。然后将大鼠用介质、氯胺酮或d-美沙酮给药，24小时后进行强迫游泳和自发活动试验。氯胺酮以1mL/kg的给药体积腹膜内(“IP”)给药。d-美沙酮和介质以1mL/kg的给药体积皮下给药(“SC”)。
强迫游泳程序：当强迫大鼠在没有逃跑可能的小圆筒中游泳时，它们除了防止它们被淹没所需的少量运动之外容易采用特征性的不动姿势并且不继续尝试逃跑。这种由程序引起的不动可以通过广泛种类的抗抑郁剂逆转或大大减少，表明这个试验对抗抑郁剂样效应敏感。然而，由于这个试验也获得许多假阳性(例如精神兴奋剂和抗组胺能药物)，也进行了自发活动以排除过度活跃。
所有实验在大鼠的光周期中，在环境温度和人工光照下进行。每个强迫游泳仓室由透明丙烯酸树脂构造(高度＝40cm；直径＝20.3cm)。在化合物给药之前将所有大鼠暴露于游泳试验(“习性养成”)。这种给药前的游泳试验由在含有23±1℃水的单个圆筒中的一个15min时段构成，随后在24h后进行5min的实验性试验。水位在习性养成期间为16cm深，在试验期间为30cm深。每5秒记录不动、攀爬和游泳行为，每个对象总共60个计数。在动物不能维持鼻子高于水面的姿势的情况下，将它立即从水中取出并因此从所述研究中取消。
大鼠在第1天(在习性养成后；强迫游泳试验之前24小时)给药介质、氯胺酮或d-美沙酮。所述试验和试验的视频文件的分析，由对治疗不知情的观察者进行。数据被表示为在5min的试验内总行为的频率。
自发活动评估：自发活动使用本领域普通技术人员已知的Hamilton Kinder装置(可以从Kinder Scientific,San Diego,CA商购)来评估。试验仓室是不同于当前鼠笼的老式标准大鼠笼(24x 45cm)，其内部装有两个钢架(24x 46cm)，并装配有二维4x 8光束格栅，以监测水平和竖直自发活动。光电管光束的中断被计算机系统以5min的素材屉自动记录60分钟。所述分析被配置成将所述仓室的空场分成中心和外周区域。测量距竖直光束间断处的距离。
将大鼠带到实验间，在试验开始之前适应实验间至少1小时。为每只试验用大鼠使用干净的笼子。在自发活动试验之前24小时，大鼠被给药介质、氯胺酮或d-美沙酮。
统计分析：数据通过方差分析(ANOVA)进行分析，然后在适合时(在显著的主要或相互作用效应后)进行使用Fisher检验的事后比较。如果p<0.05，则效应被认为是显著的。表现出比平均值高或低2个标准偏差的单个测量值的任何大鼠，从分析中移除。
来自于强迫游泳试验的结果
如上所述，在强迫游泳试验程序期间，每5秒记录不动、攀爬和游泳行为，每个对象总共60个计数(产生每个对象5分钟的试验)。数据被表示为在所述试验期间每种行为的频率。氯胺酮和d-美沙酮对不动、攀爬和游泳行为的频率的影响示出在图9中[其中数据表示平均值±平均值的标准误差(SEM)；*与介质组相比p<0.05]。
不动：正如可以从图9看到的，与介质治疗的动物相比，d-美沙酮(10、20和40mg/kg)和氯胺酮显著降低不动的频率。d-美沙酮(20和40mg/kg)的效应量级明显高于氯胺酮。所述强迫游泳试验的与不动相关的统计数据可以在下面的表28-30中看到。
表28：不动的ANOVA表
表29：不动的平均值表
表30：不动的Fisher’s PLSD
攀爬：正如可以在图9看到的，与介质治疗的动物相比，d-美沙酮(40mg/kg)显著提高攀爬的频率。所述强迫游泳试验的与攀爬相关的统计数据可以在下面的表31-33中看到。
表31：攀爬的ANOVA表
表32：攀爬的平均值表
表33：攀爬的Fisher’s PLSD
游泳：正如可以从图9看到的，与介质治疗的动物相比，d-美沙酮(10、20和40mg/kg)和氯胺酮显著提高游泳的频率。与氯胺酮相比，用d-美沙酮(20mg/kg)治疗的大鼠显示出增加的游泳行为。所述强迫游泳试验的与游泳相关的统计数据可以在下面的表34-36中看到。
表34：游泳的ANOVA表
表35：游泳的平均值表
表36：游泳的Fisher’s PLSD
来自于自发活动评估的结果
如上所述，在所述研究的自发活动部分期间，检查水平自发活动(总移动距离)和竖直自发活动(直立)两者。每个这些类型的活动的结果在下文讨论。
总移动距离：氯胺酮和d-美沙酮对自发活动的影响的时间过程显示在图10中(数据表示平均值±SEM)。双向重复测量ANOVA没有发现显著治疗效果并且没有显著的治疗x时间相互作用。通过将60分钟试验期间的数据相加计算出总移动距离，并显示在图11中(数据表示平均值±SEM)。单向ANOVA没有发现氯胺酮或d-美沙酮对这个测量值的显著影响。此外，在对应于强迫游泳试验的时间的试验的前5分钟期间移动的距离显示在图11中。单向ANOVA没有发现显著的治疗效果。自发活动的移动距离的统计数据可以在下面的表37-41中看到。
表37：时间的ANOVA表
表38：第1-5min的ANOVA表
表39：第1-5min的平均值表
表40：总移动距离的ANOVA表
表41：总移动距离的平均值表(cm/60min)
直立：氯胺酮和d-美沙酮对直立活动的影响的时间过程示出在图12中(数据表示平均值±SEM)。双向重复测量ANOVA没有发现显著治疗效果并且没有显著的治疗x时间相互作用。将60分钟试验期间的数据相加得到总直立频率，并显示在图13中。单向ANOVA没有发现氯胺酮或d-美沙酮对这个测量值的显著影响。此外，在对应于强迫游泳试验的时间的试验的前5分钟期间的直立显示在图13中(数据表示平均值±SEM)。单向ANOVA没有发现显著的治疗效果。自发活动的直立频率的统计数据可以在下面的表42-46中看到。
表42：时间的ANOVA表
表43：第1-5min的ANOVA表
表44：第1-5min的平均值表
表45：总直立的ANOVA表
表46：总直立的平均值表
结论
本实施例中描述的研究评估了在试验之前24小时单次给药后d-美沙酮(10、20和40mg/kg)的行为效应。对于强迫游泳试验来说：在所有试验的剂量下，d-美沙酮与介质相比显著减少大鼠的不动，表明了NMDA介导的行为效应。此外，d-美沙酮(20和40mg/kg)对不动的效应大于使用氯胺酮(10mg/kg)时看到的效应。此外，与介质治疗的动物相比，d-美沙酮(40mg/kg)显著提高攀爬的频率。与介质治疗的动物相比，d-美沙酮(10、20和40mg/kg)和氯胺酮显著提高游泳的频率。与氯胺酮相比，用d-美沙酮(20mg/kg)治疗的大鼠显示出增加的游泳行为。应该指出，d-美沙酮(10、20和40mg/kg)在强迫游泳试验中的效应不被大鼠的自发活动的任何变化混淆。合在一起，这项大鼠中的强迫游泳试验的结果表明d-美沙酮具有体内行为效应，其与使用氯胺酮时看到的效应相当或更强，并且足以在人类中发挥可能与对NMDAR、NET、SERT系统和神经营养蛋白和/或睾酮的调节的作用相关的临床效应。
由于d-美沙酮在潜在的治疗剂量下没有显示出拟精神病效应或其他限制性副作用的迹象(实施例1)，因此大鼠强迫游泳试验的结果表明，d-美沙酮潜在地具有临床上有用的体内NMDAR拮抗效应，其可能适用于其中涉及到NMDARs、兴奋性毒性、BDNF、睾酮的调控和神经塑性调节的大量神经系统疾病和症状。
实施例10：雌性尿液嗅探试验(FUST)和新奇抑制进食实验(NSFT)证实了d-美沙酮 在体内表现出足以发挥临床效果和神经保护作用的行为效应
尽管FUST对抗抑郁剂的急性效果敏感并且NSFT对抗焦虑药的急性给药和长期抗抑郁剂治疗敏感，但它们两者也都依赖于记忆和学习，因此上面讨论的结果也可以表明d-美沙酮对记忆和学习的效应，其不依赖于对心境或焦虑的效应。
本实施例的研究的目的是检查具有NMDA竞争性拮抗剂性质的d-美沙酮与NMDA受体拮抗剂氯胺酮相比对大鼠行为的影响。
行为试验：初始研究在FUST和NSFT中检查了d-美沙酮或氯胺酮对行为的影响。雌性尿液嗅探试验(FUST)被设计用于监测啮齿动物中对抗抑郁剂的急性给药敏感的追求奖赏的活动。新奇抑制进食实验(NSFT)度量啮齿动物在新环境中对进食的排斥。这个试验评估动物在反感环境中接近并进食熟悉食物的延时。所述试验对抗焦虑药的急性给药和长期抗抑郁剂治疗敏感，但是对急性抗抑郁剂不敏感。
FUST按照已发表的程序(其对于本领域普通技术人员来说是已知的)进行。使大鼠对放置在它们的饲养笼中的在自来水中蘸过的棉头涂药器适应60min。对于所述试验来说，首先将大鼠暴露于在自来水中蘸过的棉签5min，并在45min后暴露于灌注有新鲜雌性尿液的另一个棉签。视频记录雄性行为并确定嗅探所述棉头涂药器花费的总时间。对于NSFT来说，将大鼠禁食24hr，然后置于在中央放置有食物颗粒的旷场中；以秒为单位记录进食的延时。作为对照，对在饲养笼中的摄食进行定量。
药物给药：大鼠被给药介质、氯胺酮(10mg/kg，ip)或d-美沙酮(20mg/kg，sc)。在FUST中的行为在给药后24hr进行，NSFT在给药后72hr进行(给药的总体时间表在图14中示出)。
结果
FUST的结果示出在图15A和15B中，并证实了与介质组相比，氯胺酮的给药增加了雄性大鼠在从事嗅探雌性尿液上花费的时间(图15B)。同样地，与介质相比，单剂d-美沙酮增加了嗅探雌性尿液花费的时间。作为对比，氯胺酮或d-美沙酮对嗅探水的时间没有影响，证实了药物治疗的效应对雌性尿液的奖赏效应是特异的(图15A)。因此，两种化合物都引起啮齿动物行为的统计上显著的变化，说明了d-美沙酮在人类中与急性和慢性抗抑郁作用、抗焦虑作用和可能与独立于心境和焦虑的记忆和学习的改善相容的效应。
NSFT的结果示出在图15C和15D中，并证实了单剂氯胺酮显著减少了在新的旷场中进食的延时。同样地，单剂d-美沙酮也显著减少了进入和进食新饲料的延时。作为对比，氯胺酮或美沙酮都不影响在饲养笼中的进食延时。这些发现证实氯胺酮和d-美沙酮在NSFT中产生快速的抗抑郁剂样作用，这种效应仅在长期给药SSRI抗抑郁剂后观察到。因此，两种化合物都引起啮齿动物行为的统计上显著的变化，说明了d-美沙酮在人类中与急性和慢性抗抑郁作用、抗焦虑作用和可能与独立于心境和焦虑的记忆和学习的改善相容的效应。由于d-美沙酮在潜在的治疗剂量下没有显示出拟精神病效应或其他限制性副作用的迹象(实施例1)，因此FUST和NSFT的结果表明，d-美沙酮潜在地具有临床上有用的体内NMDAR拮抗效应，其可能适用于其中涉及到NMDARs、兴奋性毒性、BDNF、睾酮的调控和神经塑性调节的大量神经系统疾病和症状。
实施例11：d-美沙酮抑制NE和血清素两者的重摄取
d-美沙酮对去甲肾上腺素和血清素摄取的抑制活性由Codd等人(1995)报道，并使用本发明人在本实施例中提呈的两个新的体外研究(研究1和研究2)得以确认和扩展。
概括来说，这里的体外试验揭示出(S)-美沙酮盐酸盐(d-美沙酮)对血清素被血清素转运蛋白(SERT或5-HT)的摄取和去甲肾上腺素被去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的摄取显示出显著抑制(在试验标准的范围内)。SERT和NET两者都是许多抗抑郁药物的靶点，并且这些转运蛋白牵涉到许多精神和神经病症。
研究1
本研究的目的是在结合测定法中和在酶和摄取测定法中试验7种化合物。具体来说，7种化合物[羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐、(R)-美沙酮盐酸盐、他喷他多盐酸盐和在本文中被称为d-美沙酮“D9”、“D10”和“D16”的3种氘代的d-美沙酮化合物]以1.0E-05M的浓度进行试验。D9、D10和D16各自的结构式如下：
d-美沙酮D9
d-美沙酮D10
d-美沙酮D16
化合物结合被计算为每个靶特异性的放射活性标记的配体的结合的抑制百分数。并且化合物的酶抑制效应被计算为对照酶活性的抑制百分数。
显示出高于50％的抑制或刺激的结果被认为代表了所述试验化合物的显著效应。并且这样的效应在这里被观察到并列于下面的表47-53中。
表47：羟吗啡酮盐酸盐一水合物
测定法 1.0E-05M
δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体) 96.8％
κ(KOP)(激动剂放射性配体) 98.4％
μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体) 99.6％
表48：(S)-美沙酮盐酸盐
测定法 1.0E-05M
δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体) 59.6％
κ(KOP)(激动剂放射性配体) 86.5％
μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体) 99.8％
去甲肾上腺素摄取 61.6％
5-HT摄取 91％
表49：(R)-美沙酮盐酸盐
测定法 1.0E-05M
δ(DOP)(h)(激动剂放射性配体) 92.2％
κ(KOP)(激动剂放射性配体) 91.4％
μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体) 99.3％
去甲肾上腺素摄取 90.3％
5-HT摄取 101.4％
表50：他喷他多盐酸盐
测定法 1.0E-05M
去甲肾上腺素摄取 94.1％
5-HT摄取 89.1％
表51：化合物D-美沙酮-D9
测定法 1.0E-05M
κ(KOP)(激动剂放射性配体) 84.2％
μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体) 97.5％
去甲肾上腺素摄取 61.4％
5-HT摄取 90.5％
表52：化合物D-美沙酮-D10
测定法 1.0E-05M
κ(KOP)(激动剂放射性配体) 86.7％
μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体) 97.6％
去甲肾上腺素摄取 70.2％
5-HT摄取 98％
表53：化合物D-美沙酮-D16
测定法 1.0E-05M
κ(KOP)(激动剂放射性配体) 84.5％
μ(MOP)(h)(激动剂放射性配体) 96.8％
去甲肾上腺素摄取 71.8％
5-HT摄取 95.2％
化合物：本研究的实验包括试验化合物(示出在下面的表54中)和参比化合物两者。所述试验化合物由Relmada Therapeutics(New York,NY)制造。
表54：试验化合物
参比化合物：在每个实验中以及在适用情况下，相应的参比化合物与试验化合物同时进行试验，并将数据与在Eurofins Cerep(Celle l’Evescault,France)确定的历史值进行比较。根据Eurofins验证标准操作程序，实验被接受。
材料和方法
实验条件：实验条件和流程概述在下面的表55和56中。具体来说，表55是用于结合测定法的条件和流程。表56具体来说是用于酶和摄取测定法的条件和流程。在试验期间可能出现与表中描述的实验流程相比的少量变动，然而，它们对获得的结果的质量没有影响。
表55：体外药理学：结合测定法
表56：体外药理学：酶和摄取测定法
结果
本实施例的研究1的测定法的结果示出在下面的表57-60和图16-21中。表57和58分别显示了试验化合物和参比化合物的体外药理学结合测定法的结果。图16-19示出了试验化合物的结合测定法的结果。表59和60分别显示了试验化合物和参比化合物的体外药理学酶和摄取测定法的结果。图20和21示出了试验化合物的酶和摄取测定法的结果。
表57：试验化合物的体外药理学结果：结合测定法
表58：参比化合物的体外药理学结果：结合测定法
表59：试验化合物的体外药理学结果：酶和摄取测定法
表60：参比化合物和体外药理学结果：酶和摄取测定法
显示出高于50％的抑制(或对于在基础条件下运行的测定法来说，刺激)的结果被认为代表了试验化合物的显著效应。50％是我们推荐的用于进一步研究(从浓度响应曲线确定IC50或EC50值)的最常用的截止值。
显示出在25％至50％之间的抑制(或刺激)的结果指示了微弱至中等的效应(在大多数测定法中，它们应该通过进一步试验来确认，因为它们在可能发生更多实验间变差的范围内)。
显示出低于25％的抑制(或刺激)的结果不被认为是显著的，并且主要归因于信号在对照水平附近的变差。
低至中等的负值没有实际意义，并被归因于信号在对照水平附近的变差。有时使用高浓度试验化合物获得的高的负值(≥50％)通常归因于所述试验化合物在测定法中的非特异性效应。在罕见情况下，它们可能表明试验化合物的别构效应。
结果的分析和表示(体外药理学：结合测定法)：结果被表示为对照特异性结合的百分数
和在试验化合物存在下得到的对照特异性结合的抑制百分数
IC50值(引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)通过使用希尔方程曲线拟合对使用平行样值的平均值产生的竞争曲线进行非线性回归分析来确定
其中Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50，nH＝斜率因子。这个分析使用在Cerep开发的软件(Hill软件)来进行，并通过与商业化软件4.0for(by SPSS Inc.)产生的数据进行比较来验证。
抑制常数(Ki)使用Cheng Prusoff方程来计算
其中L＝测定法中放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲和性。使用斯卡查德图来确定KD。
结果的分析和表示(体外药理学：酶和摄取测定法)：结果被表示为对照特异性活性的百分数
和在试验化合物存在下获得的对照特异性活性的抑制百分数
IC50值(引起对照特异性活性的半最大抑制的浓度)、EC50值(产生对照基础活性的半最大提高的浓度)和希尔系数(nH)通过使用希尔方程曲线拟合对使用平行样值的平均值产生的抑制/浓度响应曲线进行非线性回归分析来确定
其中Y＝特异性活性，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50或EC50，nH＝斜率因子。
这个分析使用在Cerep开发的软件(Hill软件)来进行，并通过与商业化软件4.0for(by SPSS Inc.)产生的数据进行比较来验证。
研究2
本研究的目的是在结合测定法中和在酶和摄取测定法中试验7种化合物。具体来说，7种化合物[羟吗啡酮盐酸盐一水合物、(S)-美沙酮盐酸盐、(R)-美沙酮盐酸盐、他喷他多盐酸盐、D9、D10和D16]以几种浓度进行试验，用于IC50或EC50确定。化合物结合被计算为每个靶特异性的放射活性标记的配体的结合的抑制百分数。并且化合物的酶抑制效应被计算为对照酶活性的抑制百分数。
显示出高于50％的抑制或刺激的结果被认为代表了所述试验化合物的显著效应。并且这样的效应在这里被观察到并列于下面的表61-67中。下面只报告了可计算的IC50和EC50。
表61：羟吗啡酮盐酸盐一水合物
表62：他喷他多盐酸盐
测定法 IC<sub>50</sub> K<sub>i</sub> K<sub>B</sub> EC<sub>50</sub> nH
5-HT摄取 8.5E-07M
去甲肾上腺素摄取 2.6E-07M
表63：(S)-美沙酮盐酸盐
表64：(R)-美沙酮盐酸盐
表65：化合物D-美沙酮-D9
表66：化合物D-美沙酮-D10
表67：化合物D-美沙酮-D16
化合物：本研究的实验包括试验化合物(示出在下面的表68中)和参比化合物两者。所述试验化合物由Relmada Therapeutics(New York,NY)制造。
表68：试验化合物
参比化合物：在每个实验中以及在适用情况下，相应的参比化合物与试验化合物同时进行试验，并将数据与在Eurofins Cerep(Celle l’Evescault,France)确定的历史值进行比较。根据Eurofins验证标准操作程序，实验被接受。
材料和方法
实验条件：实验条件和流程概述在下面的表69和70中。具体来说，表69是用于结合测定法的条件和流程。表70具体来说是用于酶和摄取测定法的条件和流程。在试验期间可能出现与下面描述的实验流程相比的少量变动，然而，它们对获得的结果的质量没有影响。
表69：体外药理学：结合测定法
表70：体外药理学：酶和摄取测定法
结果
本实施例的研究2的测定法的结果示出在图22-45和51-68以及表71和72(下文)中。
体外药理学：结合测定法(IC50确定：试验化合物结果)：试验化合物在体外药理学结合测定法中的IC50确定的结果示出在图22-37和51-62中。
表71：IC50确定：参比化合物结果
体外药理学：酶和摄取测定法(IC50确定：试验化合物结果)：试验化合物在体外药理学和摄取测定法中的IC50确定的结果示出在图38-45和63-68中。
表72：IC50确定：参比化合物结果
显示出高于50％的抑制(或对于在基础条件下运行的测定法来说，刺激)的结果被认为代表了试验化合物的显著效应。50％是我们推荐的用于进一步研究(从浓度响应曲线确定IC50或EC50值)的最常用的截止值。
显示出在25％至50％之间的抑制(或刺激)的结果指示了微弱至中等的效应(在大多数测定法中，它们应该通过进一步试验来确认，因为它们在可能发生更多实验间变差的范围内)。
显示出低于25％的抑制(或刺激)的结果不被认为是显著的，并且主要归因于信号在对照水平附近的变差。
低至中等的负值没有实际意义，并被归因于信号在对照水平附近的变差。有时使用高浓度试验化合物获得的高的负值(≥50％)通常归因于所述试验化合物在测定法中的非特异性效应。在罕见情况下，它们可能表明试验化合物的别构效应。
结果的分析和表示(体外药理学：结合测定法)：结果被表示为对照特异性结合的百分数
和在试验化合物存在下对照特异性结合的抑制百分数
IC50值(引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)通过使用希尔方程曲线拟合对使用平行样值的平均值产生的竞争曲线进行非线性回归分析来确定
其中Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50，nH＝斜率因子。这个分析使用在Cerep开发的软件(Hill软件)来进行，并通过与商业化软件4.0for(by SPSS Inc.)产生的数据进行比较来验证。
抑制常数(Ki)使用Cheng Prusoff方程来计算
其中L＝测定法中放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲和性。使用斯卡查德图来确定KD。
结果的分析和表示(体外药理学：酶和摄取测定法)：结果被表示为对照特异性活性的百分数
和在试验化合物存在下获得的对照特异性活性的抑制百分数
IC50值(引起对照特异性活性的半最大抑制的浓度)、EC50值(产生对照基础活性的半最大提高的浓度)和希尔系数(nH)通过使用希尔方程曲线拟合对使用平行样值的平均值产生的抑制/浓度响应曲线进行非线性回归分析来确定
其中Y＝特异性活性，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50或EC50，nH＝斜率因子。
这个分析使用在Cerep开发的软件(Hill软件)来进行，并通过与商业化软件4.0for(by SPSS Inc.)产生的数据进行比较来验证。
氘化和氚化的d-美沙酮和d-美沙酮类似物
正如在整个本申请中呈现的，由本发明人提出、分析并解释的实验和临床证据支持了将d-美沙酮用于许多临床指征。由本发明人分析的实验性研究之一表明氘的掺入提高了d-美沙酮的NMDA拮抗亲和性。尚不知道在d-美沙酮氘化后在NMDA受体处的拮抗活性的这种变化是否可以在不同研究中重现，以及它是否将潜在地改变d-美沙酮的临床效应。然而，由于NMDAR拮抗活性的变化可能改变d-美沙酮的临床效应，因此本发明人计划调查产生更高拮抗剂亲和性的氘化美沙酮的结构特点，将这些结构特点并入到d-美沙酮和d-美沙酮类似物中，并针对为d-美沙酮建议的相同的临床指征进一步评估氘化d-美沙酮和氘化d-美沙酮类似物。在本文中提出了显示出提高的NMDA亲和性的氘化d-美沙酮的实例。氘化d-美沙酮类似化合物的实例包括：(–)-[乙酰基-2H3]α-乙酰美沙醇盐酸盐和(–)-[2,2,3-2H3]α-乙酰美沙醇盐酸盐。尽管氚(氢-3)以与氢相似的方式与其他物质反应，但它们的质量差异有时引起化合物的化学性质差异。具有可能临床上有用的NMDA阻断活性的氚化d-美沙酮类似化合物的实例包括：(–)-[1,2-3H]α-乙酰基去甲美沙醇盐酸盐；(–)-[1,1,1,2,2,3-2H6]α-乙酰美沙醇盐酸盐；(–)-[1,2-3H2]α-乙酰美沙醇[参见DRUG SUPPLY PROGRAM CATALOG25TH EDITION MAY 2016(The National Institute on Drug Abuse(NIDA)Drug SupplyProgram(DSP)]。
如上所述，可用于治疗NS障碍和它们的神经症状和表现的药物很少并常常具有限制它们的使用的副作用。对于眼病、内分泌-代谢疾病和血压控制来说需要另外的治疗策略。基于在整个本申请包括实施例部分中描述的科学工作和本发明人的临床经验，预期d-美沙酮被具有这些障碍的大多数患者良好耐受，并具有在功能改变的受限区域中充当神经传递和神经元塑性的调节物而不是作用于所有细胞的潜力。具体来说，预期d-美沙酮在其中NMDA系统被长期且病理性上调和/或其中NET和SERT系统被下调或其中BDNF或睾酮水平不足的受限区域中发挥它的调控功能，而不显著影响功能正常的细胞。因此，d-美沙酮可能：(1)对各种不同的NS障碍(例如早期阿兹海默氏病)有效且良好耐受；(2)对于各种不同的NS障碍(例如中度和重度阿兹海默氏病)来说比美金刚胺更加有效且更好地耐受；(3)为由于肾损伤或其他原因不能耐受美金刚胺的患者提供可选方案；(4)与用于ADHD和认知功能、学习和记忆的其他障碍的可用药物包括刺激剂相比更好地耐受；(5)对于下肢不宁综合征、癫痫、纤维肌痛、偏头痛和其他头痛和不同病因的周围神经病变来说比美沙酮有效和更好耐受；(6)为只有很少或没有可用治疗选项的CNS疾病和症状提供治疗选项；和(7)对眼部疾病和症状、内分泌-代谢疾病和血压的控制有效。
本文中叙述的本发明的实施方式旨在仅仅是示例性的，并且本领域技术人员能够对它做出大量改变和修改，而不背离本发明的精神。尽管如此，某些改变和修改尽管产生次于最佳的结果，但可能仍然产生令人满意的结果。所有这些改变和修改打算在随附的权利要求书所定义的本发明的范围之内。

Claims (26)

1.一种用于治疗或预防神经系统障碍、内分泌-代谢障碍、心血管障碍、与衰老相关的障碍、眼病、皮肤病或其症状和表现或用于改善认知功能的方法，所述方法包括：
向对象给药选自d-美沙酮、β-d-美沙醇、α-l-美沙醇、β-l-美沙醇、α-d-美沙醇、乙酰美沙醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、β-d-乙酰美沙醇、β-l-乙酰美沙醇、d-α-去甲美沙醇、l-α-去甲美沙醇、去甲乙酰美沙醇、二去甲乙酰美沙醇、美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇、2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(“EDDP”)、2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基吡咯啉(“EMDP”)、d-异美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-吗拉胺、其可药用盐及其混合物的物质；
其中所述物质从其对映异构体分离或从头合成；并且
其中所述物质的给药在有效地使所述物质执行以下各项的条件下进行：
(a)调控所述对象中脑源性神经营养因子(BDNF)或睾酮的水平，
(b)结合到所述对象的NMDA受体、NET或SERT，或
(c)调节所述对象的细胞的K+、Ca2+或Na+电流。
2.权利要求1所述的方法，其中所述物质是d-美沙酮。
3.权利要求2所述的方法，其中所述d-美沙酮的给药通过口、颊、舌下、直肠、阴道、鼻、气溶胶、透皮、肠胃外、脑膜外、鞘内、心房内、眼内或局部包括滴眼液和其他眼用配方、包括离子电渗和皮肤用配方来进行。
4.权利要求2所述的方法，进一步包括与所述d-美沙酮的给药相组合向所述对象给药第二种物质。
5.权利要求4所述的方法，其中所述与d-美沙酮相组合的第二种物质选自：选自美金刚胺、右美沙芬和金刚烷胺的NMDA通道阻断剂；氯胺酮；(±)-5-(氨基羰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺盐酸盐(ADCIHCl)；CGS 19755(赛福太)；选自7-氯-4-羟基-3-(-3-苯氧基苯基)-2(1H)喹啉(L 701,324)的甘氨酸/NMDA受体拮抗剂；(+)-(R)-3-氨基-1-羟基吡咯烷-2-酮[(+)-(R)-HA-966]；(±)-3-氨基-1-羟基吡咯烷-2-酮[(±)-HA-966]；胆碱酯酶抑制剂；心境稳定剂；抗精神病药；氯氮平；CNS刺激剂；安非他命类；抗抑郁药；抗焦虑药；锂；镁；锌；谷氨酰胺；谷氨酸盐；阿斯巴甜；天冬氨酸盐；镇痛药；阿片能药物；选自纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、1-纳曲醇、右旋纳曲酮、孤啡肽阿片样物质受体(NOP)拮抗剂和选择性k-阿片样物质受体拮抗剂的阿片样物质拮抗剂；烟碱受体激动剂和烟碱；牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)；其他胆汁酸，奥贝胆酸，艾地苯醌，苯基丁酸(PBA)，其他芳香族脂肪酸，钙通道阻断剂，一氮化氮合酶抑制剂，左旋多巴，溴隐亭，其他抗帕金森氏症药物，利鲁唑，依达拉奉，抗癫痫药物，前列腺素类，β-阻断剂，α-肾上腺素能激动剂，碳酸酐酶抑制剂，拟副交感神经药，肾上腺素，高渗剂，降血糖药，抗高血压药，抗缺血药，抗肥胖药物，皮质甾类，免疫抑制剂，和非甾类消炎药。
6.权利要求1所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
7.权利要求5所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
8.权利要求4所述的方法，其中所述第二种物质和d-美沙酮的给药通过口、颊、舌下、直肠、阴道、鼻、气溶胶、透皮、肠胃外、脑膜外、鞘内、心房内、眼内包括植入储库配方、或局部包括滴眼液和其他眼用配方、包括离子电渗和皮肤用配方来进行。
9.权利要求2所述的方法，其还包括与所述d-美沙酮的给药相组合给药至少一种下述化合物：美沙酮，l-美沙酮，β-d-美沙醇，α-l-美沙醇，β-l-美沙醇，α-d-美沙醇，乙酰美沙醇，d-α-乙酰美沙醇，l-α-乙酰美沙醇，β-d-乙酰美沙醇，β-l-乙酰美沙醇，d-α-去甲美沙醇，l-α-去甲美沙醇，去甲乙酰美沙醇，二去甲乙酰美沙醇，美沙醇，去甲美沙醇，二去甲美沙醇，EDDP，EMDP，异美沙酮，l-异美沙酮，d-异美沙酮，去甲美沙酮和N-甲基-美沙酮，N-甲基-d-美沙酮，N-甲基-l-美沙酮，phenaxodone，l-phenaxodone，d-phenaxodone，地恩丙胺、l-地恩丙胺和d-地恩丙胺，吗拉胺、d-吗拉胺和l-吗拉胺，左丙氧芬。
10.权利要求2所述的方法，其中所述d-美沙酮采取可药用盐的形式。
11.权利要求2所述的方法，其中所述d-美沙酮被静脉内给药。
12.权利要求2所述的方法，其中所述d-美沙酮以约0.01mg至约5,000mg的每日总剂量递送。
13.权利要求1所述的方法，其中所述神经系统障碍选自阿兹海默氏病、早老性痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、认知缺损、帕金森氏症、帕金森相关障碍、与β淀粉样蛋白的积累相关的障碍、与τ蛋白及其代谢物的积累或破坏相关的障碍、额叶变体、原发性渐进性失语症、语义性痴呆、渐进性非流畅型失语症、皮质基底节变性、核上性麻痹、癫痫、NS创伤、NS感染、NS炎症、毒素引起的细胞病变、中风、多发性硬化症、亨廷顿病、线粒体障碍、Leigh综合征、LHON、脆性X染色体综合征、Angelman综合征、遗传性共济失调、神经耳科和眼动障碍、视网膜的神经变性疾病、肌萎缩性侧索硬化症、迟发性运动障碍、多动性障碍、注意力欠缺多动障碍、注意力欠缺障碍、下肢不宁综合征、图雷特综合征、精神分裂症、孤独症谱系障碍、结节性硬化症、雷特综合症、脑性瘫痪、奖赏系统的障碍、暴食症、拔毛癖、抠皮癖、啃甲癖、偏头痛、纤维肌痛和任何病因的周围神经病变。
14.权利要求1所述的方法，其中所述神经系统障碍的症状或表现选自：选自执行功能、注意力、认知速度、记忆力、语言功能、时空定位、实践力、进行行动的能力、识别面部或物体的能力、专注度和警觉性的认知能力的下降、缺损或异常；选自静坐不能、运动迟缓、抽搐、肌阵挛、运动障碍、肌张力障碍、震颤和下肢不宁综合征的运动异常；异睡症；失眠；睡眠模式紊乱；精神病；谵妄；躁动；头痛；运动肌无力；痉挛状态；身体耐力受损；感觉缺损；触物感痛；家族性自主神经异常；共济失调；平衡或协调障碍；耳鸣；神经耳科和眼动障碍；选自谵妄、头痛、震颤和幻觉的戒酒的神经系统症状和表现；社交技能受损，换气过度；呼吸暂停；手足无措；脊柱侧凸；小头畸形；选自拔毛癖、抠皮癖、啃甲癖的自残行为；和瘙痒。
15.权利要求1所述的方法，其中所述内分泌-代谢障碍选自代谢综合征、肥胖症、高血糖、2型糖尿病、高血压、选自心肌梗塞、心绞痛和不稳定型心绞痛的冠状动脉疾病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、性腺功能减退症、睾酮不足、下丘脑-垂体轴障碍、选自WAGR综合症、11p缺失和11p倒置的BDNF不足、Prader-Willi综合征、Smith-Magenis综合征和ROHHAD综合征。
16.权利要求1所述的方法，其中所述与生理性或加速衰老相关的障碍及其症状和表现选自认知缺损、少肌症、骨质疏松症、性功能障碍、身体耐力受损、感觉缺损和听觉、嗅觉、味觉、平衡感或视觉的缺损。
17.权利要求1所述的方法，其中所述眼部疾病或症状选自视神经疾病、视网膜疾病、玻璃体疾病、角膜疾病、青光眼、干眼综合征和散瞳症。
18.权利要求1所述的方法，其中所述皮肤疾病或症状选自银屑病、湿疹、白癜风和由选自自体免疫疾病和物理原因或放疗的多种原因引起的皮肤炎症、和选自拔毛癖、抠皮癖、啃甲癖的自残行为和瘙痒。
19.权利要求13、14、15、16、17或18所述的方法，其中所述物质是d-美沙酮，并且其中所述方法还包括与所述d-美沙酮相组合给药纳曲酮。
20.权利要求19所述的方法，其中所述d-美沙酮和纳曲酮的组合被进一步给药以治疗或预防一种或多种下述病症：咳嗽，疼痛，神经性疼痛，戒酒，选自抑郁、焦虑、假性延髓情绪、疲乏和强迫症的精神障碍，选自拔毛癖、抠皮癖和啃甲癖的自残行为，自我感丧失症，对处方药物、非法药物或酒精成瘾，和行为成瘾。
21.权利要求13、14、15、16、17或18所述的方法，其中所述物质是d-美沙酮，并且其中所述方法还包括与所述d-美沙酮相组合给药第二种物质，其中所述第二种物质选自镁、苏糖酸镁、锌及其可药用盐。
22.权利要求21所述的方法，其中所述d-美沙酮与所述第二种物质的组合被进一步给药以治疗一种或多种下述病症：咳嗽，疼痛，神经性疼痛，戒酒，对处方药物、非法药物或酒精成瘾，和行为成瘾。
23.一种用于治疗或预防病症包括神经系统障碍、内分泌-代谢障碍、心血管障碍、与衰老相关的障碍、眼病、皮肤病或其症状和表现用于改善认知功能的方法，所述方法包括：
与选自下述的至少一种物质相组合向对象给药纳曲酮：美沙酮，l-美沙酮，d-美沙酮，β-d-美沙醇，α-l-美沙醇，β-l-美沙醇，α-d-美沙醇，乙酰美沙醇，d-α-乙酰美沙醇，l-α-乙酰美沙醇，β-d-乙酰美沙醇，β-l-乙酰美沙醇，d-α-去甲美沙醇，l-α-去甲美沙醇，去甲乙酰美沙醇，二去甲乙酰美沙醇，美沙醇，去甲美沙醇，二去甲美沙醇，EDDP，EMDP，异美沙酮，l-异美沙酮，d-异美沙酮，去甲美沙酮，N-甲基-美沙酮，N-甲基-d-美沙酮，N-甲基-l-美沙酮，phenaxodone，l-phenaxodone，d-phenaxodone，地恩丙胺，l-地恩丙胺，d-地恩丙胺，吗拉胺，d-吗拉胺，l-吗拉胺，消旋吗吩烷样药物，右美沙芬，消旋吗吩烷，右啡烷，3-甲氧基吗啡烷，3-羟基吗啡烷，左啡诺，左洛啡烷，丁丙诺啡，曲马多，美吡利啶，哌替啶，去甲美吡利啶，去甲哌替啶，丙氧芬，去甲丙氧芬，右丙氧芬，左丙氧芬，芬太尼，去甲芬太尼，吗啡，羟考酮，氢吗啡酮，及其代谢物；
其中所述物质从其对映异构体分离或从头合成；并且
其中所述物质的给药在有效地使所述物质执行以下各项的条件下进行：
(a)调控所述对象中脑源性神经营养因子(BDNF)或睾酮的水平，
(b)结合到所述对象的NMDA受体、NET或SERT，或
(c)调节所述对象的细胞的K+、Ca2+或Na+电流。
24.一种用于治疗或预防病症包括神经系统障碍、内分泌-代谢障碍、心血管障碍、与衰老相关的障碍、眼病、皮肤病或其症状和表现或用于改善认知功能的方法，所述方法包括：
向对象给药选自d-异美沙酮、l-吗拉胺、左丙氧芬、其代谢物及其组合的物质；
其中所述物质从其对映异构体分离或从头合成；并且
其中所述物质的给药在有效地使所述物质执行以下各项的条件下进行：
(a)调控所述对象中脑源性神经营养因子(BDNF)或睾酮的水平，
(b)结合到所述对象的NMDA受体、NET或SERT，或
(c)调节所述对象的细胞的K+、Ca2+或Na+电流。
25.一种用于治疗或预防病症包括神经系统障碍、内分泌-代谢障碍、心血管障碍、与衰老相关的障碍、眼病、皮肤病或其症状和表现或用于改善认知功能的方法，所述方法包括：
向对象给药选自下述物质的氘化或氚化类似物的物质：d-美沙酮，β-d-美沙醇，α-l-美沙醇，β-l-美沙醇，α-d-美沙醇，乙酰美沙醇，d-α-乙酰美沙醇，l-α-乙酰美沙醇，β-d-乙酰美沙醇，β-l-乙酰美沙醇，d-α-去甲美沙醇，l-α-去甲美沙醇，去甲乙酰美沙醇，二去甲乙酰美沙醇，美沙醇，去甲美沙醇，二去甲美沙醇，2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(“EDDP”)，2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基吡咯啉(“EMDP”)，d-异美沙酮，去甲美沙酮，N-甲基-美沙酮，N-甲基-d-美沙酮，N-甲基-l-美沙酮，l-吗拉胺，和左丙氧芬；
其中所述物质从其对映异构体分离或从头合成；并且
其中所述物质的给药在有效地使所述物质执行以下各项的条件下进行：
(a)调控所述对象中脑源性神经营养因子(BDNF)或睾酮的水平，
(b)结合到所述对象的NMDA受体、NET或SERT，或
(c)调节所述对象的细胞的K+、Ca2+或Na+电流。
26.权利要求25所述的方法，进一步包括与所述物质相组合给药d-美沙酮。
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