BR112019013824A2 - composição cosmética que compreende uma associação de óleo de pongamia e do 4-t-butilciclohexanol para combater a rosácea - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se à nova associação a seguir: óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol e suas aplicações nos campos da cosmética e da dermatologia para combater as vermelhidões da pele. mais especificamente, a presente invenção refere-se à utilização cosmética de uma composição que compreende a dita associação para combater a rosácea.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO COSMÉTICA QUE COMPREENDE UMA ASSOCIAÇÃO DE ÓLEO DE PONGAMIA E DO 4-TBUTILCICLOHEXANOL PARA COMBATER A ROSÁCEA.

[001] A presente invenção se refere à nova associação a seguir: óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol; e suas aplicações nos campos da cosmética e da dermatologia para combater as vermelhidões.

[002] Mais particularmente, a presente invenção se refere à utilização cosmética de uma composição que compreende a dita associação para combater a rosácea.

[003] A pele é o órgão do corpo humano mais extenso, com cerca de 2 m² de superfície. Ela representa diversos papéis fundamentais dos quais aquele de proteção em relação ao exterior, de regulação térmica, de síntese hormonal e ela possui também uma função imunológica. A pele é constituída de três camadas sobrepostas que são a epiderme, em renovação permanente, a derme e a hipoderme que garante a estrutura fibrosa. A pele, por sua cor, sua textura e sua qualidade possui também uma função psicossocial incontestável.

[004] As peles sensíveis têm em comum reagir rapidamente e excessivamente a uma variação de temperatura, ao frio, ao vento, a produtos de higiene ou de toilete irritantes, a cuidados não adaptados. As vermelhidões do rosto são o apanágio das peles sensíveis, estas peles que se singulariam por uma reatividade exacerbada da pele e dos vasos cutâneos. As vermelhidões são mais ou menos intermitentes, porém, sempre desagradáveis e incômodas.

[005] A vermelhidão intermitente, também denominada flush é uma reação de vasodilatação aguda que pode ser devida a uma situação banal ou um pouco « estressante » tal como uma interrogação para um estudante, uma entrevista de emprego, uma conversação afetivamente emocionante ou conflitual, porém, também a uma variação

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2/21 de temperatura que solicita a circulação do sangue no nível do rosto. Uma alimentação muito quente, bebidas alcoólicas ou certos alimentos (especiarias, mostarda...) também podem causar estas vermelhidões. [006] Diferentes fatores podem favorecer e agravar estas vermelhidões: os fatores externos, como o frio ou o sol que acarretam uma aceleração da microcirculação cutânea; os fatores internos como as emoções, o consumo de café ou de especiarias; a herança: as vermelhidões podem surgir em pessoas que possuem uma pele vasorreativa, uma característica cutânea que pode ser familiar ou então o envelhecimento cutâneo: desde 25 anos a pele é mais sensível às vermelhidões.

[007] Com o passar do tempo, as vermelhidões podem se tornar permanentes, especialmente no nível das bochechas. O que se denomina a eritrose que constitui uma vermelhidão difusa, mas permanente localizada mais frequentemente nas bochechas sob a forma de placas vermelhas.

[008] A rosácea representa um agravante da eritrose com o aparecimento de pequenos vasos dilatados.

[009] Quando surgem espinhas e a vermelhidão se torna permanente, trata-se então da rosácea. Denominada outrora « acne rosácea », porque além das vermelhidões, ela envolve também espinhas que lembram a acne dos adolescentes.

[010] A rosácea é uma dermatose inflamatória comum crônica e progressiva ligada a um relaxamento vascular. Trata-se de uma afecção que atinge os pequenos vasos do rosto. Ela atinge frequentemente as pessoas de pele clara e pode ter consequências psicoafetivas importantes. O nome desta patologia faz referência à cor característica que afeta o rosto por ocasião da doença. O aspecto geral do rosto fazendo lembrar erroneamente um excesso crônico de consumo de álcool, a rosácea é uma doença bastante frequente, pois na França, 2 a

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3% da população adulta são atingidas. As mulheres são particularmente afetadas, pois contam-se duas mulheres para um homem que sofrem de rosácea. Ela afeta principalmente a parte central do rosto e se caracteriza por uma vermelhidão do rosto ou ondas de calor, um eritema facial, pápulas, pústulas, uma telangiectasia e às vezes lesões oculares denominadas rosácea ocular. Nestes casos graves, particularmente nos homens, o tecido mole do nariz pode inchar e produzir uma inchação bulbosa denominada rinofima. A rosácea evolui, mas de maneira não obrigatória, durante muitos anos por manifestações agravadas por diferentes estímulos como as variações de temperatura, o álcool, as especiarias, a exposição solar ou as emoções.

[011] Os mecanismos de ocorrência da rosácea são atualmente ainda muito mal compreendidos. Entre as certezas dos cientistas, há a origem vascular da doença. Os vasos sanguíneos seriam portadores de uma anomalia de funcionamento, em particularmente em indivíduos do tipo nórdico de pele clara, olhos claros e cabelos claros. Esta predisposição geográfica se encontra na França, onde a doença é muito rara no sul e muito mais frequente no norte do Loire. Do outro lado do mediterrâneo e particularmente em pele negra, a doença é praticamente inexistente.

[012] É comum classificar a rosácea em 4 tipos em função de características clínicas de acordo com Wilkin e outros, J. Am. Acad. Dermatol., 46(4): 584-587, 2002).

[013] As características primárias como as ondas vasomotoras, o eritema persistente, as pápulas e as pústulas, as telangiectasias e as características secundárias como as sensações de queimadura ou de picada, as placas, os aspectos secos da pele, os edemas, as manifestações oculares, as variações fimatosas da rosácea são frequentemente observados em associação. Todos estes sinais permitem dividir os pacientes nestes quatro tipos, mas é possível que

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4/21 pacientes apresentem simultaneamente características evocadoras de mais de um tipo de rosácea.

[014] - A rosácea eritematotelangiectásica: ela se caracteriza principalmente por ondas vasomotoras e um eritema facial central persistente. A presença de telangiectasias é comum, porém não essencial ao diagnóstico deste tipo. Um edema facial central, sensações de queimadura e de picada e uma rugosidade ou descamação são às vezes igualmente observados.

[015] - A rosácea papulo-pustulosa: ela se caracteriza por um eritema facial central persistente e por pápulas e/ou pústulas transitórias distribuídas no centro do rosto. Todavia, as pápulas e as pústulas podem igualmente entrar em contato com as regiões periorificiais, como as zonas peribucal, perinasal ou periocular. Este tipo de rosácea lembra a acne, mas os cravos estão ausentes. Mas a rosácea e a acne podem coexistir. Os pacientes atingidos por este tipo de rosácea se queixam às vezes de sensações de queimadura e de picada. Este tipo é frequentemente observado antes ou ao mesmo tempo que o tipo anterior, inclusive a presença de telangiectasias. Estas últimas correm o risco de serem mascaradas pelo eritema persistente e pelas pápulas ou pústulas.

[016] - A rosácea fimatosa: ela se manifesta por um espessamento da pele, dos nódulos com superfície irregular e um inchaço. O rinofima é a apresentação mais comum, mas a rosácea fimatosa pode afetar outras zonas, como o queixo, a fronte, as bochechas ou as orelhas. No pacientes afetados por este tipo de rosácea, a presença de aberturas foliculares crescidas e proeminentes às vezes é relata na região afetada, assim como as telangiectasias. Este tipo é frequentemente observado antes ou ao mesmo tempo que os tipos 1 ou 2. Em caso de rinofima, estas marcas adicionais correm o risco de serem particularmente acentuados na região nasal.

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5/21 [017] - A rosácea ocular ou oftálmica: o diagnóstico de rosácea ocular deve ser considerado quando um paciente apresenta um ou diversos sinais e sintomas oculares a seguir: aspecto lacrimejante ou injetado de sangue, sensação de corpo estranho, de queimadura ou de picada, secura, comichão, fotossensibilidade, visão turva, telangectiasia da conjuntiva e da borda da pálpebra ou eritema da pálpebra e periocular. Uma blefarite, uma conjuntivite e uma irregularidade das bordas da pálpebra são outros sinais eventualmente detectados. Um calázio ou uma infecção estafilocócica crônica que se manifesta por um terçol e cuja causa é uma disfunção das glândulas de Meibomius é um sinal frequente de afecção ocular ligada a uma rosácea.

[018] O diagnóstico de rosácea ocular é mais frequentemente apresentado quando sinais e sintomas cutâneos são igualmente detectados.

[019] Enfim existem outras formas mais raras de rosáceas, em particular, a rosácea granulomatosa.

[020] Apesar de sua frequência, suas causas permanecem ainda mal determinadas e podem implicar diversos fatores. A alimentação e os fatores climáticos representam um papel na doença e possuem um impacto sobre estes sintomas. Existe às vezes, nos pacientes afetados de rosácea, uma disfunção das veias do rosto, que se traduz por uma estagnação do sangue nos vasos da face, acarretado em cascata a dilatação dos vasos, o edema e a alteração do endotélio.

[021] Os corticoides podem igualmente ser incriminados, especialmente em 2 situações, a primeira é a rosácea que é agravada pela aplicação de corticóides. A segunda é o aparecimento da doença em seguida da utilização a longo prazo deste tipo de medicamentos, fala-se mesmo em rosácea esteroidiana.

[022] Foi demonstrado que existia na rosácea um aumento significativo da expressão das citocinas IL-8, IL-1 b, TNF-α, dos genes

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6/21 em relação com a inflamação (NALP-3 e CASP-1) assim como um aumento da expressão de outros genes implicados nos fenômenos inflamatórios e vasculares (Annales de Dermatologie et de Vénéréologie Volume 139, n° 12S página B81 (dezembro 2012)). Estas citocinas constituem, portanto, marcadores de escolha do acompanhamento e/ou do tratamento desta afecção.

[023] Os tratamentos por via oral com os derivados de tetraciclina são problemáticos por diversas razões, mas particularmente por seus efeitos secundários não negligenciáveis. A administração oral de tetraciclinas, como, por exemplo, a doxiciclina, pode induzir uma fotossensibilidade, até mesmo uma fototoxicidade ou ainda distúrbios gastrointestinais.

[024] O pedido de patente W02002/074290 descreve a utilização tópica de pelo menos um composto anti-inflamatório não esteroidiano para tratar a rosácea, estes compostos podem estar associados a um composto nitro-imidazol. Entretanto, é relatado que a combinação deste tratamento induz efeitos secundários significativos, especialmente gastrointestinais e renais (Edwards, Br. J. Vener Dis., 56, 285-290, 1980).

[025] Existe, portanto, uma necessidade de dispor de ativos eficazes no tratamento da rosácea, que eles possam ser utilizados durante longos períodos com efeitos secundários tão limitados quanto possível.

[026] A presente invenção tem assim por objetivo propor um tratamento eficaz da rosácea. De preferência, este tratamento é efetuado por via tópica, o que reduz consideravelmente qualquer efeito secundário sistêmico.

[027] A presente invenção tem, portanto, por objetivo a associação de óleo de pongamia e do 4-t-butilciclohexanol para a sua utilização na prevenção e/ou no tratamento da rosácea.

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7/21 [028] De acordo com um modo de realização em particular a associação de óleo de pongamia e do 4-t-butilciclohexanol constitui o único ativo para a prevenção e/ou para o tratamento da rosácea ou para a prevenção e/ou para o tratamento das vermelhidões cutâneas.

[029] A presente invenção tem, portanto, por objetivo a associação de óleo de pongamia e do 4-t-butilciclohexanol para a sua utilização na prevenção e/ou no tratamento das vermelhidões cutâneas.

[030] As vermelhidões cutâneas podem ser vermelhidões intermitentes (isto é, ondas), particularmente localizadas no nível das bochechas ou uma eritrose, particularmente localizadas no nível das bochechas.

[031] A pongamia ou Karanja, Pongamia pinnata é uma árvore da família das Fabáceas. Ela se difundiu na índia, na Indonésia, na Malásia, em Taiwan, em Bangladesh, Sri Lanka, sul da China, Japão, África Ocidental, no norte da Austrália e na América do Norte. Esta árvore pode viver em condições bastante variadas, pode sobreviver a temperaturas de 50 a 50 O e a altitudes de 0 a 12 00 m. ela pode crescer em quase todos os tipos de solo, mesmo pobres em nitrogênio e ricos em sal e suporta bem a secura. Existe um grande número de nomes científicos para definir esta árvore, o que mostra que esta planta se apresenta sob uma grande variedade de formas, que foram descritas às vezes como espécies diferentes. A pongamia mede até 18 m de altura. As suas folhas são não paripenadas, de comprimento de 15 a 20 cm, os folíolos em 2 a 5 pares, opostos, lisos, brilhosos, subcoriáceos. As flores são brancas, violáceas ou rosadas. O fruto é um pequeno fruto lenhoso, com 35 a 50 mm de comprimento, indeiscente. A semente é única, comprimida, da forma de uma pequena fava, envolta da medula. [032] O exame fitoquímico das diferentes partes da pongamia mostra a presença dos compostos específicos como as furanoflavonas, os furanoflavonóis, as cromenoflavonas, as furanodicetonas.

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8/21 [033] As sementes contêm óleo (27-40%), proteínas (17-20%), mucilagem (aproximadamente 14%), amino ácidos e traços de um óleo essencial. Outros compostos são encontrados igualmente, como as flavonas das quais a karanjina e o pongamol, chalconas, rotenonas, ácidos fenóis, esteróis.

[034] O óleo presente nas sementes provenientes de árvores da índia contém principalmente os ácidos oleico, linoleico, linolênico e behênico. Ao passo que o óleo das sementes de pongamia provenientes do Paquistão, contém os ácidos mirístico, palmítico, esteárico, oleico, linoleico, linolênico, araquídico, behênico e lignocérico. A fração não saponificável é importante (5,5%). Ela contém β-sitoesterol e outros esteróis, oleato de metila, 3'-metoxifurano (2, 3: 7, 8) flavona, karanjina e pongamol que lhe conferem um gosto amargo assim como outras moléculas minoritárias que pertence à mesma série das fluranoflavonas: pongapina, kanjona, pongaglabrona, lancolatina B, iso-pongaflavona, pongol e glabracalcona. Com o tempo a karanjina precipita, porque quanto mais antigo um óleo, menos ele contém a mesma ao passo que o teor de pongamol permanece o mesmo durante todo o tempo.

[035] O óleo de pongamia é utilizado principalmente na índia por sua atividade antiparasitária bem como na terapia humana como na de animais, mas também em agricultura para proteger as colheitas contra os seus agressores, insetos e nematódeos. Em terapia humana, o óleo de pongamia é aplicado sobre a pele para eliminar o parasita da sarna. Esta atividade acaricida tem sido muito desenvolvida, ela é maior quando o óleo é associado ao ácido ascórbico. Diferentes extratos de pongamia (óleo ou extrato de sementes, folhas ou casca) mostram igualmente uma atividade repulsiva em relação a espécies nocivas para diversas plantas cultivadas, com efeito, os extratos de pongamia se revelaram eficazes para umas quarenta espécies nocivas. Além disso, o óleo de pongamia apresenta uma atividade antimicrobiana contra

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9/21 diversas bactérias dos gêneros Bacillus, Micrococcus, Pseudomonas, Staphylococcus, Salmonella, Sarcina, Escherichia e Xanthomonas.

[036] A atividade acaricida identificada para o óleo de pongamia é o ponto de partida de sua utilização na rosácea. O óleo de pongamia não é conhecido como tendo uma atividade anti-inflamatória, nem em todas as patologias cutâneas que possuem uma ligação com a inflamação.

[037] O 4-t-butilciclohexanol é um antagonista de TRPV1 (receptor potencial transitório vaniloide 1). Os receptores TRPV1 são receptores ionotrópicos ativados por moléculas da família dos vaniloides, tal como a capsaicina presente na pimenta. Os receptores TRPV1 fazem parte da família dos TRP. Esta família de receptores é sensível aos estímulos mecânicos, térmicos e a certas substâncias químicas. Os TRPV1 são receptores do tipo canais de cátions não seletivos, que permitem, em resposta a um estímulo, a entrada dos íons de cálcio em sua maioria.

[038] Os TRPV1 estão localizados no nível da extremidade periférica dos neurônios sensitivos de pequeno diâmetro. Estes são receptores sensoriais expressos no nível do envoltório cutâneo, das mucosas e em certas regiões do sistema nervoso central. Eles são ativados por um calor nociceptivo, um pH baixo, assim como os metabolitos de ácidos linoleicos oxidados sintetizados por ocasião de queimaduras e de maneira geral por outras substâncias que pertencem à família dos valinoides. Quando o TRPV1 for submetido a um de seus estímulos, o receptor é ativado e muda de conformação o que acarreta uma abertura do canal-cátion.

[039] Foram relatados níveis de expressão importantes de TRPV1 em pacientes que apresentam uma pele sensível, ao passo que são mencionados níveis não detectáveis em pessoas que não se queixam de pele sensível (Facer e outros, BMC Neurology, 2007, 7-11) [040] O 4-t-butilciclohexanol, em formulação com o pentileno

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10/21 glicol, é comercializado com o nome Symsitive® 1609, trata-se de um antagonista TRPV1, ele é estável a pHs de 3 a 12 e a temperaturas até 50Ό. Ele se revela eficaz para pequenos problemas de pele, como o repuxamento, a pinicação. Em compensação este composto não é conhecido por ter uma atividade na inflamação, nem em todas as patologias cutâneas que possuem uma ligação com a inflamação.

[041 ] De maneira surpreendente, os inventores descobriram que a associação do óleo de pongamia e do 4-t-butilciclohexanol era dotada de uma atividade anti-inflamatória extremamente interessante (exemplo 1).

[042] A presente invenção tem assim por objetivo propor um tratamento da rosácea, que diminui especialmente os efeitos secundários para o paciente. De preferência, este tratamento é efetuado por via tópica, o que reduz consideravelmente qualquer efeito secundário sistêmico.

[043] A presente invenção tem, portanto, por objetivo uma associação que compreende o óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol para sua utilização no tratamento e/ou na prevenção da rosácea.

[044] De preferência, o 4-t-butilciclohexanol está sob a forma trans.

[045] De preferência, o 4-t-butilciclohexanol é solubilizado no pentileno glicol.

[046] De uma maneira também toda preferida o 4-tbutilciclohexanol é solubilizado no octil dodecanol.

[047] A presente invenção tem também por objetivo uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol para a sua utilização no tratamento e/ou na prevenção da rosácea, a qual é escolhida entre o grupo constituído da rosácea eritematotelangiectásica, a rosácea papulo-pustulosa, a rosácea fimatosa, a rosácea ocular.

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11/21 [048] De preferência o 4-t-butilciclohexanol está sob a forma trans.

[049] A presente invenção também tem por objetivo uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol para a sua utilização no tratamento e/ou na prevenção das patologias inflamatórias.

[050] A presente invenção tem igualmente por objetivo a utilização da associação que compreende óleo de pongamia e 4-tbutilciclohexanol para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir a rosácea.

[051] De preferência, o 4-t-butilciclohexanol está sob a forma trans.

[052] A presente invenção tem igualmente por objetivo a utilização da associação que compreende óleo de pongamia e 4-tbutilciclohexanol para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir as patologias inflamatórias.

[053] De preferência, a associação de acordo com a invenção é aplicada por via tópica.

[054] Assim, a associação de acordo com um dos modos de realização da invenção é caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sob uma forma apropriada e adaptada a uma aplicação por via tópica.

[055] Por aplicação tópica, entende-se uma aplicação sobre a pele, as mucosas e/ou os pelos.

[056] O termo « tratamento » ou « tratar » a rosácea, ou as patologias inflamatórias, significa diminuir e/ou inibir o desenvolvimento da rosácea ou das patologias inflamatórias e/ou de seus sintomas.

[057] Por sintoma da rosácea, entende-se a vermelhidão persistente, sensações de queimadura e de picada, ondas de calor ou a telangiectasia.

[058] De preferência a presente invenção tem igualmente por

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12/21 objetivo a utilização da associação que compreende óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol para atenuar e/ou prevenir as vermelhidões. A utilização é preferencialmente por via tópica e trata-se de uma utilização cosmética.

[059] Por vermelhidões entendem-se mais particularmente as vermelhidões cutâneas, as vermelhidões cutâneas intermitentes (isto é, ondas), mais particularmente localizadas no nível das bochechas.

[060] A presente invenção visa assim um método cosmético de atenuação e/ou de prevenção das vermelhidões cutâneas que compreende a aplicação tópica de uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol.

[061] Em tal método cosmético, as vermelhidões cutâneas estão localizadas no nível das bochechas.

[062] A presente invenção se refere também a uma composição cosmética para atenuar e/ou prevenir as vermelhidões cutâneas que compreende uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-tbutilciclohexanol com um excipiente cosmeticamente aceitável, mais particularmente aceitável para uma aplicação tópica.

[063] De preferência, o 4-t-butilciclohexanol está solubilizado no pentileno glicol.

[064] De maneira igualmente preferida, o 4-t-butilciclohexanol está solubilizado no octil dodecanol.

[065] Em um modo de realização da invenção, cuja composição cosmética é caracterizada pelo fato de que o excipiente dermatologicamente ou dermocosmeticamente aceitável compreende um solvente escolhido entre o octil dodecanol, o 1,5-pentanodiol e pelo menos um óleo vegetal. De preferência, o solvente é o octil dodecanol ou o 1,5-pentanodiol.

[066] Na presente invenção, entende-se designar por «cosmeticamente, dermatologicamente ou dermocosmeticamente

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13/21 aceitável» o que é útil na preparação de uma composição cosmética, dermatológica ou dermocosmética, que é de modo geral segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e que seja aceitável para uma utilização terapêutica ou cosmética, especialmente por aplicação tópica.

[067] As composições dermatológicas, cosméticas e dermocosméticas de acordo com a invenção poderão se apresentar sob as formas que são habitualmente conhecidas para uma administração tópica, ou seja, especialmente as loções, as espumas, os géis, as dispersões, as emulsões, os sprays, os soros, as máscaras ou os cremes, com excipientes que permitem especialmente uma penetração cutânea para melhorar as propriedades e a acessibilidade do princípio ativo. Vantajosamente, trata-se de um creme, de uma emulsão.

[068] A invenção visa assim composições dermatológicas ou dermocosméticas de acordo com um dos modos de realização da presente invenção, caracterizadas pelo fato de que elas se apresentam sob uma forma apropriada e adaptada a uma aplicação tópica.

[069] Estas composições contêm de modo geral, além dos compostos da associação de acordo com a presente invenção, um maio fisiologicamente aceitável, em geral à base de água ou de solvente, por exemplo, álcoois, éteres ou glicóis. Elas podem igualmente conter agentes tensoativos, agentes formadores de complexos, conservantes, agentes estabilizadores, emulsificantes, espessantes, gelificantes, umectantes, emolientes, oligo-elementos, óleos essenciais, perfumes, colorantes, agentes de aspecto fosco, filtros químicos ou minerais, agentes hidratantes ou águas termais etc.

[070] Tipicamente o 4-t-butilciclohexanol é veiculado e solubilizado em um solvente do tipo álcool graxo, alcano diol que compreende de 3 a 20 átomos de carbono ou então um óleo vegetal.

[071] A invenção visa assim uma associação que compreende

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14/21 óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol na qual o 4-t-butilciclohexanol é solubilizado em solvente do tipo álcool graxo, alcano diol que compreende de 3 a 20 átomos de carbono ou então um óleo vegetal. As utilizações visadas antes referem-se também a tal associação.

[072] O excipiente cosmeticamente, dermatologicamente ou dermocosmeticamente aceitável pode assim compreender pelo menos um álcool graxo e/ou pelo menos alcano diol, que compreende de 3 a 20 átomos de carbono e/ou pelo menos um óleo vegetal.

[073] O alcano diol pode assim ser escolhido no grupo constituído pelo 1,2-propileno glicol, 2-metilpropano-1,3-diol, 1,2-butileno glicol, 1, 3-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1, 3-pentanodiol, 1, 5-pentanodiol, 2, 4pentanodiol, 2-metil-pentano-2, 4-diol, 1,2-hexanodiol, 1,6-hexanodiol, 1, 2-octanodiol, dipropileno glicol, de preferência o 1, 2-butileno glicol, 1,2-pentanodiol e dipropileno glicol.

[074] Mais particularmente trata-se do 1, 5-pentanodiol, também denominado pentileno glicol.

[075] O álcool graxo pode ser escolhido no grupo dos álcoois graxos lineares ou ramificados que consistem em decanol, decenol, octanol, octenol, dodecanol, dodecenol, octadienol, decadienol, dodecadienol, álcool oleílico, álcool ricinoleílico, álcool erucílico, álcool estearílico, álcool isoestearílico, álcool cetílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool araquidílico, álcool linoleílico, álcool linolenílico, hexildecanol, octildodecanol (em particular, o 2-octil-1-dodecanol), álcool cetearílico e álcool beneílico.

[076] De maneira preferida, trata-se do octil dodecanol.

[077] A invenção visa assim uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol na qual o 4-t-butilciclohexanol é solubilizado em solvente escolhido no constituído pelo octil dodecanol, o 1,5-pentanodiol e pelo menos um óleo vegetal.

[078] O óleo vegetal pode ser escolhido no grupo constituído pelo

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15/21 óleo de amêndoas, o óleo de amendoim, o óleo de argan, o óleo de abacate, o óleo de cártamo, o óleo de coco, o óleo de canola, o óleo de algodão, o óleo de sementes de trigo, o óleo de linhaça, o óleo de milho, o óleo de neem, o óleo de avelã, o óleo de nozes, o óleo de sementes, o óleo de papoula, o óleo de oliva, o óleo de dendê, o óleo de semente de abóbora, o óleo de semente de uva, o óleo de rícino, o óleo de arroz, o óleo de gergelim, o óleo de soja, o óleo de girassol, o óleo de microalgas.

[079] O excipiente cosmeticamente, dermatologicamente ou dermocosmeticamente aceitável pode igualmente compreender o finsolv TN ou o miritol.

[080] Vantajosamente, as composições de acordo com a presente invenção compreenderão também a água da Avène.

[081] Estas composições também podem conter outros princípios ativos que conduzem a um efeito complementar ou eventualmente sinérgico.

[082] Vantajosamente, as composições de acordo com a presente invenção compreenderão 0,01 até 5% em peso, de preferência 0,05 até 2% em peso, de maneira mais preferida 0,1 até 1% em peso de óleo de pongamia em relação ao peso total da composição. De uma maneira preferida a composição compreenderá 0,1% em peso de óleo de pongamia em relação ao peso total da composição. De uma maneira toda também preferida, a composição compreenderá 0,5% em peso de óleo de pongamia em relação ao peso total da composição.

[083] Vantajosamente, as composições de acordo com a presente invenção compreenderão 0,01 até 5% em peso, de preferência 0,05 até 2% em peso, de maneira ainda preferida 0,1 até 1% em peso de 4-tbutilciclohexanol em relação ao peso total da composição. De uma maneira preferida a composição compreenderá 0,1% em peso de 4-tbutilciclohexanol em relação ao peso total da composição. De uma

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16/21 maneira toda também preferida, a composição compreenderá 0,5% em peso de 4-t-butilciclohexanol em relação ao peso total da composição. [084] As composições e associações dermatológicas, dermocosméticas ou cosméticas de acordo com a invenção poderão compreender óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol em uma proporção em massa de 4-t-butilciclohexanol: óleo de pongamia compreendida entre 1:10 e 10:1, mais particularmente 1:1, até mesmo mais particularmente ainda 1:5.

[085] A invenção se refere, portanto, a uma associação ou a uma composição dermatológica ou dermocosmética para a sua utilização no tratamento e/ou na prevenção da rosácea tal como detalhada antes naquela proporção em massa de 4-t-butilciclohexanol: óleo de pongamia está compreendida entre 1:10 e 10:1, mais particularmente 1:1, até mesmo mais particularmente ainda de 1:5.

[086] A invenção se refere ainda a uma associação ou a uma composição cosmética para a sua utilização no tratamento e/ou na prevenção das vermelhidões cutâneas, tal como detalhada antes, na qual a proporção em massa de 4-t-butilciclohexanol: óleo de pongamia está compreendida entre 1:10 e 10:1, mais particularmente 1:1, até mesmo mais particularmente ainda de 1:5.

[087] A invenção se refere ainda a uma associação ou a uma composição cosmética para a atenuação e/ou a prevenção das vermelhidões cutâneas, tal como é detalhado antes, em que a proporção em massa de 4-t-butilciclohexanol:óleo de pongamia está compreendida entre 1:10 e 10:1, mais particularmente 1:1, até mesmo mais particularmente ainda 1:5.

[088] Tais composições podem ser fabricadas de acordo com os processos bem conhecidos do versado na técnica.

[089] Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem limitar o seu âmbito.

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Exemplo 1: teste farmacolóqico da associação de óleo de ponqamia e de 4-t-butilciclohexanol em pentileno glicol [090] O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da associação de óleo de pongamia e do 4-t-butilciclohexanol em pentileno glicol sobre a resposta inflamatória de queratinócitos epidérmicos humanos normais em um ambiente da rosácea. O ambiente da rosácea é imitado pela mistura de três agonistas; um mediador da inflamação, um mediador da imunidade inata e um componente bacteriano escolhidos entre os agentes ativadores de TNF, agentes ativadores dos receptores TLR2 (receptores similares a toll) e agentes ativadores dos receptores TRP (TRPV1, TRPA1), peptídeo LL37, como descrito em Steinhoff et al., 2013, JAAD.

Protocolo [091 ] O óleo de pongamia é avaliado a 10 pg/mL (correspondentes a 0,001%), o pentileno glicol 4-t-butilciclohexanol é avaliado a 300μΜ (correspondentes a 47 pg/mL de 4-t-butilciclohexanol e, portanto, a 0,0047%). Um inibidor IKK avaliado a 10pM foi utilizado como controle positivo.

[092] Os queratinócitos epidérmicos humanos em um ambiente rosácea foram expostos durante 25 h com os compostos.

[093] O sobrenadante de cultura é então retirado, centrifugado e congelado a -200. A produção de IL8 é quantificada por ELISA, de acordo com as instruções do fornecedor (R&D Systems). É calculada uma porcentagem de inibição da secreção de IL8 após a exposição aos diferentes compostos testados. A análise estatística é realizada utilizando-se uma análise de variância de uma via (ANOVA) seguida pelo teste de Dunnett.

[094] São realizadas e calculadas as médias de setes experimentos independentes.

Resultados

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18/21 [095] Os resultados estão resumidos na tabela a seguir:

		(IL8) (pg/mL)	SEM	% inh	P
Veículo (DMSO)	Controle	69,1	5	-	-
Veículo (DMSO)	Rosácea	3267,0	177	-	###
IKK	10 pM	515,2	41	86	***
Óleo de pongamia	10 pg/mL	2739,5	173	16	*
PG4B	300 μΜ	2381,8	242	28	**
PG4B + óleo de pongamia	300 μΜ + 10 pg/mL	1667,0	199	50	***

In: inibição

PG4B: pentileno glicol 4-t-butilciclohexanol *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 versus o grupo de rosácea, ###p<0,001 versus o controle.

[096] Quando os queratinócitos estiverem em ambiente de rosácea, é observada uma secreção muito nítida de IL8, passando de 69 ± 5 pg/mL em condições de controle (0,1% de DMSO) a 3267 ± 177 pg/mL. O inibidor de referência IKK que bloqueia a via de NFkB, inibe de maneira muito elevada esta secreção IL8 (86% de inibição) o que permite validar o teste farmacológico utilizado.

[097] O 4-t-butilciclohexanol a 300μΜ em pentileno glicol inibe de uma maneira estatisticamente significativa a produção de IL8. O óleo de pongamia a 10 g/mL inibe mais insuficientemente a secreção de IL8, porém sempre de uma maneira estatisticamente significativa. Em compensação, a associação do pentileno glicol 4-t-butilciclohexanol e do óleo de pongamia às mesmas concentrações que inibe anteriormente a secreção de IL8 de forma mais importante do que com os compostos considerados isoladamente, quer seja com o pentileno glicol 4-t-butilciclohexanol (P<0,05) ou com o óleo de pongamia (p<0,001). Assim, os inventores puseram em evidência uma real sinergia sobre a inibição da produção de IL8 com a associação do

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19/21 pentileno glicol 4-t-butilciclohexanol e do óleo de pongamia. Com tal atividade, esta associação possui propriedades relaxantes e calmantes muito promissoras.

Exemplo 2: exemplo de composição de acordo com a invenção:

Óleo de pongamia	0,1 a 1%
4-t-butilciclohexanol em Pentileno glicol	0,1 a 1%
Hidróxido de sódio	0,1 a 0,5%
Triglicerídeo cáprico/caprílico	1 a 5%
Poloxâmero	0,5 a 2%
Ácido benzoico	0,1 a 0,2%
EDTA sódio	0,05 a 0,6%
Benzoato C12-C15	1 a 10%
Polímero cruzado de acrilatos/C10-30 alquila	0,1 a 2%
Carbômero	0,05 a 0,3%
Clorofenesina	0,1 a 0,3%
Álcool alquílico C14-22	0,1 a 2%
Água da Avène	qsp

Exemplo 3: exemplo de composição de acordo com a invenção:

Óleo de pongamia	0,1 a 1%
4-t-butilciclohexanol em Pentileno glicol	0,1 a 1%
Hidróxido de sódio	0,1 a 0,5%
Acetato de tocoferila	0,1 a 2%
Dodecanol octila	2 a 15%
Hesperidina metil chalcona	0,05 a 0,5%
Glicerina	3 a 10%
EDTA sódio	0,05 a 0,6%
Polímero cruzado de acrilatos/C10-30 alquila	0,1 a 2%
Hexanodiol caprilil glicol tropolona	0,2 a 4%
Corante	qsp
Água de Avène	qsp

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Exemplo 4: exemplo de composição de acordo com a invenção:

Óleo de pongamia	0,1 a 1%
4-t-butilciclohexanol em Pentileno glicol	0,1 a 1%
Polímero de acrilato	1 a 2%
Benzoato C12-C15	2 a 10%
Butil metóxi de benzoilmetano	1 a 4%
Brometo de cetrimônio	0,01 a 0,5%
Cetil Fosfato de potássio	1 a 5%
Coco-caprilato/caprato	2 a 10%
Sulfato de dextrano	0,2 a 0,5%
Carbonato de dicaprilila	2 a 10%
EDTA sódio	0,05 a 0,6%
Etilhexiloxifenol metoxifenila	1 a 5%
Glicerina	3 a 10%
Manteiga de carité	1 a 4%
Meticona	0,5 a 4%
Metil gluceth	1 a 4%
Óxido de titânio	0,2 a 2%
Pentileno glico	1 a 5%
Sorbitol	1 a 5%
Estearato de glicerila	1 a 3%
Tocoferil glicosídeo	0,01 a 0,5%
Triazona etil hexila	1 a 5%
Perfumes	qsp
Corantes	qsp
Água de Avène	qsp

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Exemplo 5: exemplo de composição de acordo com a invenção:

Óleo de pongamia	0,1 a 1%
4-t-butilciclohexanol em Pentileno glicol	0,1 a 1%
Benzoato C12-C15	2 a 10%
Amido octenilsuccinato de alumínio	1 a 3%
Butil metóxi dibenzoilmetano	1 a 4%
Carbômero	0,05 a 0,3%
Brometo de cetrimônio	0,01 a 0,5%
Cetil Fosfato de potássio	1 a 5%
Coco-caprilato/caprato	2 a 10%
Sulfato de dextrano	0,2 a 0,5%
Carbonato de dicaprilila	2 a 10%
EDTA sódio	0,05 a 0,6%
Etilhexiloxifeno metoxifenila	1 a 5%
Salicilato de etilhexila	2 a 5%
Glicerina	3 a 10%
Meticona	0,5 a 4%
Metil gluceth	1 a 4%
Óxido de titânio	0,2 a 2%
Pentileno glicol	1 a 8%
Sorbitol	1 a 5%
Estearato de glicerila	1 a 3%
Tocoferil glicosídeo	0,01 a 0,5%
Triazona etil hexila	1 a 5%
Perfumes	qsp
Corantes	qsp
Água de Avène	qsp

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Claims (10)

1. Associação, caracterizada pelo fato de que compreende o óleo de pongamia e 4-t-butilciclohexanol solubilizado no 1,5-pentanodiol para a sua utilização no tratamento e/ou na prevenção da rosácea.

2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rosácea é escolhida entre o grupo constituído pela rosácea eritematotelangiectásica, a rosácea papulopustulosa, a rosácea fimatosa, a rosácea ocular.

3. Associação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sob uma forma apropriada a uma aplicação por via tópica.

4. Composição dermatológica ou dermocosmética, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma associação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em combinação com pelo menos um excipiente dermatologicamente ou dermocosmeticamente aceitável.

5. Composição dermatológica ou dermocosmética de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que ela compreende 0,01 a 5% em peso, de preferência 0,05 a 2% em peso de óleo de pongamia em relação ao peso total da composição.

6. Composição dermatológica ou dermocosmética de acordo com areivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que ela compreende 0,01 a 5% em peso, de preferência de 0,05 a 2% em peso, de 4-t-butilciclohexanol solubilizado no 1,5-pentanodiol em relação ao peso total da composição.

7. Composição dermatológica ou dermocosmética de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sob uma forma apropriada a uma aplicação tópica.

8. Associação de óleo de pongamia e de 4-t-butilciclohexanol solubilizado no 1,5-pentanodiol, caracterizada pelo fato de que é para

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2/2 utilização na prevenção e/ou no tratamento de vermelhidões cutâneas.

9. Método cosmético de atenuação e/ou de prevenção das vermelhidões cutâneas, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação tópica de uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-t- butilciclohexanol solubilizado no 1,5-pentanodiol.

10. Composição cosmética para atenuar e/ou prevenir as vermelhidões cutâneas, caracterizada pelo fato de que compreende uma associação que compreende óleo de pongamia e 4-tbutilciclohexanol solubilizado no 1,5-pentanodiol com excipiente cosmeticamente aceitável, mais particularmente aceitável para uma aplicação tópica.