BR112018013235B1 - Preparação farmacêutica compactada, método para sua produção e método para mascarar um sabor desagradável da mesma - Google Patents

Abstract

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA COMPACTADA. A presente invenção resolve o problema de fornecer uma preparação farmacêutica compactada que exibe um efeito de mascaramento superior para reduzir sabores desagradáveis causados por fármacos ácidos, e é capaz de manter, de forma estável, uma boa textura de ingestão sem reduzir o efeito de mascaramento dos sabores desagradáveis ao longo do tempo. A preparação farmacêutica compactada de acordo com a presente invenção, que soluciona o problema acima, é caracterizada por conter partículas revestidas obtidas pela formação de um revestimento polimérico entérico sobre as partículas de núcleo, incluindo um fármaco ácido, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica compactada na qual um sabor desagradável de um fármaco ácido é mascarado e, mais particularmente, se refere a uma preparação farmacêutica compactada na qual o efeito de mascaramento de um sabor desagradável, tal como amargor ou irritação da mucosa de um fármaco ácido é elevado, e também a durabilidade do efeito é excelente.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0002] Um fármaco ácido a ser usado em um produto farmacêutico tem, em geral, amargor ou adstringência e também tem uma forte irritação da mucosa e provoca um sabor desagradável quando ingerido. Existia um problema pelo fato de que a presença de tal sabor desagradável deteriora a sensação de ingestão de um paciente. Portanto, como um método para mascarar um sabor desagradável, vários métodos têm sido estudados até agora, e são conhecidos um método que usa um edulcorante ou similar, um método para realizar revestimento ou encapsulação, e assim por diante. Como o método que usa um edulcorante, por exemplo, é descrito um método no qual sucralose, que é um edulcorante, um flavorizante e um álcool de açúcar são adicionados ao ibuprofeno, seguido por granulação (PTL 1). Além disso, como uma técnica de revestimento ou encapsulação, por exemplo, um método no qual são produzidas partículas de núcleo que contêm ibuprofeno e um revestimento com múltiplas camadas, incluindo camadas de revestimento formadas a partir de um polímero solúvel em água, tal como hidroxipropilmetilcelulose, e um polímero insolúvel em água, tal como etilcelulose, é aplicado às partículas de núcleo (PTL 2), e um método no qual um material de núcleo que contém ibuprofeno é revestido com um material de filme obtido por meio de gelificação de uma mistura de gelatina e um alginato, formando, assim, microcápsulas (PTL 3).

[0003] Além disso, são propostos um método no qual se usa partículas para mascaramento de sabor desagradável obtidas por aplicação de uma primeira camada de revestimento contendo um composto polimérico ligeiramente solúvel e um agente regulador de dissolução para partículas de núcleo, e também por aplicação de uma segunda camada de revestimento contendo um composto polimérico ligeiramente solúvel em água e um respectivo agente de desintegração sobre a mesma, a quebra durante a formação de comprimidos é suprimida e um efeito para suprimir o amargor na boca e um efeito de rápida dissolução no estômago após a formação de comprimidos podem ser obtidos simultaneamente (PTL4), e um método no qual são preparadas partículas compósitas amorfas contendo ibuprofeno amorfo e hidróxido de alumínio, seguido por meio de compactação das partículas, por meio da qual o amargor é suprimido (PTL5). Além disso, como um método para a produção de uma preparação farmacêutica contendo ibuprofeno compactado ou similar, é descrito um método no qual são preparadas partículas de fármaco granuladas obtidas através de granulação por agitação enquanto se pulveriza ou deixa cair uma solução aquosa contendo frutose em pó que contém um fármaco, seguido por formação de comprimidos a partir das partículas (PTL 6). LISTA DE CITAÇÕES Literatura patentária

[0004] PTL 1: JP-A-2011-26310

[0005] PTL 2: JP-A-2010-37326

[0006] PTL 3: JP-A-2005-187416

[0007] PTL 4: JP-A-2001-106639

[0008] PTL 5: WO 2010/117035

[0009] PTL 6: JP-A-2011-37840

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema Técnico

[0010] No entanto, quando uma preparação farmacêutica compactada foi preparada usando partículas para mascaramento pelas técnicas supracitadas, um efeito de mascaramento não foi suficientemente obtido em alguns casos. Em particular, no caso de um medicamento sublimável como o ibuprofeno, mesmo quando um sabor desagradável foi mascarado imediatamente após a compactação, foi observada uma tendência de que o sabor desagradável aparecesse com o decorrer do tempo. A fim de evitar a deterioração do desempenho de mascaramento em virtude de tal tratamento de compactação tanto quanto possível, também foi considerado reduzir o teor das partículas para mascaramento na preparação farmacêutica compactada. No entanto, houve problemas pelo fato de que, para garantir a dose, a concepção da preparação farmacêutica é acompanhada por restrições, por exemplo, é necessário ampliar o formato ou aumentar o número de preparações farmacêuticas a serem ingeridos por dose, etc., e também a capacidade de ingestão é reduzida.

[0011] Em vista disso, um objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação farmacêutica compactada que tenha um excelente efeito de mascaramento para reduzir um sabor desagradável causado por um fármaco ácido e seja capaz de manter, de forma estável, uma boa sensação de ingestão sem reduzir o efeito de mascaramento do sabor desagradável ao longo do tempo.

Solução Para o Problema

[0012] Os presentes inventores fizeram estudos intensivos para desenvolver um método no qual o amargor ou a irritação de uma preparação farmacêutica compactada contendo um fármaco ácido é evitada e o efeito não seja atenuado com o tempo e descobriu-se que, ao combinar um fármaco ácido com um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água para formar partículas de núcleo, além de aplicar um filme de um polímero entérico-solúvel sobre as partículas de núcleo para formar partículas revestidas, e formular as partículas revestidas em uma preparação farmacêutica por meio de compactação, o amargor ou irritação do fármaco ácido é eficazmente suprimido e, também, o efeito é mantido de forma estável durante um longo período de tempo e, assim, concluíram a presente invenção.

[0013] Isto é, a presente invenção é uma preparação farmacêutica compactada contendo partículas revestidas obtidas pela aplicação de um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico a partículas de núcleo contendo um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água.

[0014] Além disso, a presente invenção é um método para produzir uma preparação farmacêutica compactada caracterizado pelo fato de que as partículas de núcleo são obtidas por meio de granulação de um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água e, então, são obtidas partículas revestidas por meio de aplicação de um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico às partículas de núcleo e, em seguida, as partículas revestidas são compactadas.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0015] A preparação farmacêutica compactada da presente invenção pode suprimir eficazmente o amargor intenso ou a irritação da mucosa que paralisa a língua causada por um fármaco ácido ao combinar o fármaco ácido com um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água para formar partículas de núcleo e, além disso, aplicar um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico às partículas de núcleo. Além disso, o efeito não é reduzido com o tempo e o efeito de mascaramento do sabor desagradável é mantido de forma estável por um longo período de tempo. Adicionalmente, não há rugosidade ou textura de pó quando ele é ingerido e a sensação de ingestão também é excelente e, ainda, a propriedade de desintegração na cavidade oral é favorável.

DESCRIÇÃO DAS CONCRETIZAÇÕES

[0016] A preparação farmacêutica compactada da presente invenção (daqui em diante referida algumas vezes como "preparação farmacêutica da presente invenção") contém partículas revestidas (referidas aqui algumas vezes como "partículas revestidas") obtidas por meio de aplicação de um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico às partículas de núcleo (daqui em diante algumas vezes ditas como "partículas de núcleo") contendo um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água. O fármaco ácido não está particularmente limitado, no entanto, um fármaco ácido que tem um sabor desagradável é favoravelmente usado. No sabor desagradável, desprazer, desconforto, etc., que são sentidos quando ingeridos, tais como amargor, adstringência e irritação da mucosa, são amplamente incluídos. Especificamente, fármacos ácidos anti- inflamatórios não esteroidais, tais como fármacos anti- inflamatórios com base em ácido salicílico, como a aspirina, etenzamida e diflunisal, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais com base em ácido fenâmico, como ácido flufenâmico, ácido mefenâmico e ácido tolfenâmico, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais com base em ácido propiônico, como alminoprofeno, ibuprofeno, oxaprozina, cetoprofeno, zaltoprofeno, ácido tiaprofênico, naproxeno, fenoprofeno, pranoprofeno e loxoprofeno, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais com base em ácido acético, como acemetacina, anfenac, indometacina, farnesil indometacina, etodolaco, diclofenaco, sulindaco, fenbufeno, felbinaco, proglumetacina, mofezolaco e nabumetona, e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais com base em oxicam, como ampiroxicam, piroxicam, tenoxicam, meloxicam e lornoxicam, são preferidos em virtude de que o efeito de mascaramento ou similar da presente invenção ainda pode ser exibido, e fármacos anti- inflamatórios não esteroidais com base em ácido propiônico são mais preferidos e ibuprofeno é particularmente preferido. Na presente invenção, um tipo ou dois ou mais tipos destes fármacos ácidos podem ser usados, e sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de metais alcalinos dos mesmos, também estão incluídos.

[0017] Na preparação farmacêutica da presente invenção, o teor do fármaco ácido não está particularmente limitado e pode ser apropriadamente determinado de acordo com a dose tolerada na administração oral de cada fármaco ou similar. Por exemplo, no caso onde o fármaco ácido é o ibuprofeno, o ibuprofeno está, de preferência, contido nas partículas de núcleo em uma quantidade de 1 a 98% em massa (daqui em diante referido simplesmente como "%"), mais preferivelmente 50 a 70%. O conteúdo do mesmo nas partículas revestidas é, de preferência, a partir de 1 a 95%, mais preferivelmente a partir de 45 a 65%. Além disso, o teor do fármaco ácido nas partículas revestidas em relação à massa total da preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 1 a 90%, mais preferivelmente a partir de 25 a 55%.

[0018] As partículas de núcleo que constituem a preparação farmacêutica da presente invenção contêm um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água diferente do fármaco ácido supracitado.

[0019] O polímero solúvel no ambiente gástrico não está particularmente limitado, contudo, exemplos do mesmo incluem polímeros com base em polivinil acetal, como dietilaminoacetato de polivinil acetal (por exemplo, AEA), e compostos poliméricos com base em ácido metacrílico solúveis no ambiente gástrico, como um copolímero de metacrilato de metila-metacrilato de butila e metacrilato de dimetilaminoetila (também conhecido como copolímero de metacrilato de aminoalquila E: por exemplo, Eudragit EPO ou Eudragit E100) e um copolímero de metacrilato de metila-metacrilato de dietilaminoetila (por exemplo, Kollicoat Smart Seal 30D) e, destes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados. Dentre estes, polímeros com base em polivinil acetal são preferidos porque o efeito de mascaramento e a durabilidade do mesmo e assim por diante, são excelentes e, particularmente, acetato de dietilamino polivinil acetal é preferido.

[0020] Na preparação farmacêutica da presente invenção, o teor do polímero solúvel no ambiente gástrico não está particularmente limitado, no entanto, por exemplo, o teor do polímero solúvel no ambiente gástrico nas partículas de núcleo é, de preferência, a partir de 0,1 a 50% em termos de teor de sólidos do ponto de vista do efeito de mascaramento e a durabilidade do mesmo e, assim por diante, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 25%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,5 a 5%. O teor do polímero solúvel no ambiente gástrico nas partículas revestidas é, de preferência, a partir de 0,1 a 45%, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 20%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,5 a 4%. O teor do polímero solúvel no ambiente gástrico nas partículas revestidas em relação à massa total da preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 0,1 a 40%, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 15%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,4 a 3%.

[0021] Além disso, o polímero insolúvel em água não está particularmente limitado, contudo, exemplos preferidos do mesmo incluem compostos poliméricos com base em ácido metacrílico insolúveis em água, tais como um copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila (também conhecido como uma dispersão líquida de copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila, por exemplo, Eudragit NE30D), e um copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila- cloreto de trimetilamônio de metacrilato de etila (também conhecido como copolímero de metacrilato de aminoalquila RS, por exemplo, Eudragit RS100, Eudragit RSPO, Eudragit RL ou Eudragit RLPO, e também conhecido como uma dispersão aquosa líquida de copolímero de metacrilato de aminoalquila RS, por exemplo, Eudragit RS30D ou Eudragit RL30D), e compostos poliméricos com base em celulose insolúveis em água, tais como etilcelulose (por exemplo, Ethocel ou Aquacoat), celulose cristalina (por exemplo, Ceolus, Avicel ou Celphere ou Farmacell) e hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição (por exemplo, L-HPC) e, destes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados. Em particular, é preferível usar um composto polimérico com base em ácido metacrílico insolúvel em água e um composto polimérico com base em celulose insolúvel em água em combinação porque o efeito de mascaramento e a durabilidade do mesmo são excelentes, e dentre estes, é preferível usar um copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila e celulose cristalina em combinação. A proporção do teor em massa do copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila para a celulose cristalina nas partículas de núcleo é, de preferência, a partir de 1:5 a 1:200 (copolímero de acrilato de etila-metacrilato de etila:celulose cristalina) em termos de teor de sólidos, mais preferivelmente a partir de 1:10 a 1:50, particularmente de preferência a partir de 1:25 a 1:30. Também nas partículas revestidas, é preferível definir a proporção de teor em massa da mesma maneira.

[0022] Na preparação farmacêutica da presente invenção, o teor do polímero insolúvel em água não está particularmente limitado, contudo, por exemplo, o teor do mesmo nas partículas de núcleo é, de preferência, a partir de 1 a 7% em termos de teor de sólidos, mais preferivelmente a partir de 10 a 60%, ainda mais preferivelmente a partir de 20 a 50%. O conteúdo do mesmo nas partículas revestidas é, de preferência, a partir de 1 a 60%, mais preferivelmente a partir de 10 a 50%, ainda mais preferivelmente a partir de 20 a 40%. O teor do polímero solúvel em água presente nas partículas revestidas em relação à massa total da preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 1 a 40%, mais preferivelmente a partir de 5 a 35%, ainda mais preferivelmente a partir de 10 a 30%.

[0023] O polímero solúvel em água não está particularmente limitado, contudo, exemplos preferidos do mesmo incluem metilcelulose, hipromelose, hidroxipropil celulose, polietileno glicol, álcool polivinílico (um produto parcialmente saponificado) e polivinilpirrolidona e, destes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados. Dentre estes, de preferência, o álcool polivinílico (um produto parcialmente saponificado) é usado porque o efeito de mascaramento e a durabilidade do mesmo são excelentes.

[0024] Na preparação farmacêutica da presente invenção, o teor do polímero solúvel em água não está particularmente limitado, no entanto, por exemplo, o teor do mesmo nas partículas de núcleo é, de preferência, a partir de 0,1 a 12% em termos de teor de sólidos, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 5%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,5 a 3%. O teor do mesmo nas partículas revestidas é, de preferência, a partir de 0,1 a 10%, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 4%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,5 a 2%. Além disso, o teor do polímero solúvel em água nas partículas revestidas em relação à massa total da preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 0,02 a 5%, mais preferivelmente a partir de 0,05 a 2%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,1 a 1,3%.

[0025] Na preparação farmacêutica da presente invenção, para as partículas de núcleo, pode ser adicionado, ainda, um agente para ajuste de pH conforme necessário. Exemplos específicos do mesmo incluem substâncias descritas como um agente para ajuste de pH no Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2007 (editado pelo Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo, Ltda.), tal como ácido adípico, ácido cítrico, citrato de sódio, citrato de sódio di-hidrogenado, glicina, ácido succínico, ácido tartárico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ácido maleico, ácido cítrico anidro e ácido DL- málico. Ao adicionar um agente para ajuste de pH, a propriedade de mascaramento é aprimorada e também é obtido um efeito de aprimoramento na capacidade de fabricação das partículas de núcleo.

[0026] Na preparação farmacêutica da presente invenção, o teor do agente para ajuste de pH não está particularmente limitado, no entanto, por exemplo, o teor do agente para ajuste de pH nas partículas de núcleo é, de preferência, a partir de 0,1 a 12% em termos de teor de sólidos, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 5%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,5 a 3%. O teor do agente para ajuste de pH nas partículas revestidas é, de preferência, a partir de 0,1 a 10%, mais preferivelmente a partir de 0,2 a 4%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,5 a 2%. Além disso, o teor do agente para ajuste de pH nas partículas revestidas em relação à massa total da preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 0,02 a 5%, mais preferivelmente a partir de 0,05 a 2%, ainda mais preferivelmente a partir de 0,1 a 1,3%.

[0027] O polímero solúvel no ambiente entérico para revestimento das partículas de núcleo não está particularmente limitado, no entanto, exemplos do mesmo incluem compostos poliméricos com base em ácido metacrílico solúvel no ambiente entérico, como um copolímero de acrilato de etila-ácido metacrílico (também conhecido como copolímero de metacrilato LD, por exemplo, Eudragit L30D-55 ou Eudragit L100-55), um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metila (também conhecido como copolímero de metacrilato L, por exemplo, Eudragit L100, e também conhecido como copolímero de metacrilato S, por exemplo, Eudragit S100), e um copolímero de acrilato de metila-metacrilato de metila-ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit FS30D) e compostos poliméricos com base em celulose solúveis no ambiente entérico, como ftalato de acetato de celulose (por exemplo, CAP, ftalato de acetato de celulose), ftalato de hipromelose (por exemplo, HP- 55), succinato de acetato de hipromelose, ftalato de acetato de polivinila, acetato de celulose e carboximetil celulose e, dentre estes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados. Dentre estes, um copolímero de ácido metacrílico- acrilato de etila solúvel no ambiente entérico é, de preferência, usado porque o efeito de mascaramento e a durabilidade do mesmo e similares são excelentes.

[0028] Na preparação farmacêutica da presente invenção, o teor do polímero solúvel no ambiente entérico não está particularmente limitado, no entanto, do ponto de vista do efeito de mascaramento e durabilidade do mesmo, por exemplo, o teor do polímero solúvel no ambiente entérico nas partículas revestidas é, de preferência, a partir de 1 a 30% em termos do teor de sólidos, mais preferivelmente a partir de 2 a 20%, ainda mais preferivelmente a partir de 5 a 16%. O teor do polímero solúvel no ambiente entérico nas partículas revestidas em relação à massa total da preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 0,5 a 25%, mais preferivelmente a partir de 1 a 16%, ainda mais preferivelmente a partir de 2 a 8%.

[0029] Na preparação farmacêutica da presente invenção, ao filme do polímero solúvel no ambiente entérico diferente do polímero solúvel no ambiente entérico, pode ser adicionado um agente de revestimento, que pode, em geral, ser adicionado a um filme de revestimento, tal como talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido silícico anidro leve, polietileno glicol, citrato de trietila, ácido esteárico, dióxido de silício hidratado ou óxido de titânio (Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2007, editado pelo Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo, Ltda.) ou um aditivo farmacêutico descrito como um plastificante, um agente antiaderente, um lubrificante, um agente para mascaramento do sabor, um agente antiespumante, um agente flavorizante, um aromatizante, um agente de coloração, um agente para ajuste de pH, um excipiente, um dispersante, um agente desintegrante, um agente aromático, um conservante, um agente de fluidificação ou similar. Exemplos específicos destes incluem os mesmos aditivos farmacêuticos a serem adicionados durante a compactação descrita abaixo.

[0030] Na preparação farmacêutica da presente invenção, a quantidade de revestimento do filme do polímero solúvel no ambiente entérico a ser aplicado às partículas de núcleo é, de preferência, ajustada para 2 a 200 partes em massa, mais preferivelmente 4 a 100 partes em massa, particularmente de preferência 6 a 20 partes em massa, em relação a 100 partes em massa das partículas de núcleo.

[0031] A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser produzida de acordo com um método convencional. Por exemplo, primeiro, o fármaco ácido, o polímero solúvel no ambiente gástrico, o polímero insolúvel em água e o polímero solúvel em água e, de acordo com a necessidade, o agente para ajuste de pH são adicionados, seguido de granulação, por meio da qual são preparadas as partículas de núcleo. Sobre as partículas de núcleo, é pulverizado um líquido de revestimento contendo o polímero solúvel no ambiente entérico ou similar, por meio do qual é formado um filme. Além disso, as partículas revestidas obtidas são compactadas juntamente com outros aditivos farmacêuticos, por meio dos quais a preparação farmacêutica da presente invenção é produzida. Exemplos de tais aditivos farmacêuticos (daqui em diante algumas vezes referidos como "componentes de formação de comprimidos"), exceto quanto às partículas revestidas a serem adicionadas durante a compactação, incluem um excipiente, um agente melhorador de fluidez, um lubrificante, um aglutinante, um agente desintegrante, um agente para mascaramento de sabor, um edulcorante e um flavorizante a serem geralmente usados em um comprimido. Estes aditivos são descritos na PFSB/ELD Notification No1204-1 (Pharmaceutical Administration and Regulations), Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2007 (editado pelo Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo, Ltda.), e a oitava edição de Specifications and Standards for Food Additives do Japão (Japan Food Additives Association).

[0032] Exemplos do excipiente incluem lactose, manitol, eritritol, amido, amido de milho, amido pré- gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, hidroxipropilcelulose, açúcar branco refinado, um álcool de açúcar, ácido silícico anidro leve, silicato de cálcio, óxido de titânio e carbonato de cálcio precipitado. Dentre estes excipientes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados.

[0033] Exemplos do aglutinante incluem gelatina, goma arábica em pó, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hipromelose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, um copolímero de álcool polivinílico-ácido acrílico-metacrilato de metila, um copolímero de enxertia de álcool polivinílico- polietileno glicol, pululana, dextrina, celulose cálcica, carboximetilcelulose, carboximetil celulose sódica, goma- laca, um polímero de carboxivinila, carboximetil amido de sódio, carboximetiletil celulose e ftalato de acetato de celulose. Dentre estes aglutinantes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados.

[0034] Exemplos do agente desintegrante incluem croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona insolúvel reticulada, carmelose cálcica, carboximetil amido de sódio, amido de batata, amido de milho e amido pré- gelatinizado. Dentre estes agentes desintegrantes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados.

[0035] Exemplos do lubrificante incluem talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, um éster de ácido graxo de sacarose e polietileno glicol. Dentre estes lubrificantes, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados.

[0036] Exemplos do edulcorante incluem aspartame, acessulfame de potássio, xilitol, alcaçuz, sacarina e maltitol.

[0037] Exemplos do agente para mascaramento de sabor incluem ácido DL-málico, ácido cítrico e ácido tartárico.

[0038] O teor do componente para formação de comprimidos na preparação farmacêutica da presente invenção não está particularmente limitado e pode ser apropriadamente determinado de acordo com a dose tolerada na administração oral de cada fármaco ou similar. Por exemplo, o teor do componente para formação de comprimidos na preparação farmacêutica compactada é, de preferência, a partir de 10 a 90%, mais preferivelmente a partir de 25 a 60%, ainda mais preferivelmente a partir de 35 a 45%.

[0039] A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em um comprimido de desintegração oral, em um comprimido mastigável, em um comprimido não revestido ou similar ao controlar arbitrariamente o componente para formação de comprimidos. Por exemplo, no caso onde o fármaco é o ibuprofeno, ao usar um componente para formação de comprimidos que consiste em um excipiente, tal como uma celulose, um amido ou um anidrido silícico em uma quantidade de 75 a 98%, um lubrificante tal como talco ou estearato de magnésio em uma quantidade de 1 a 5%, um edulcorante tal como acessulfame de potássio ou aspartame em uma quantidade de 2 a 10%, um agente para mascaramento de sabor tal como ácido DL-málico em uma quantidade de 2 a 8% e um flavorizante em uma quantidade de 0,1 a 2% como o componente para formação de comprimidos, um comprimido de desintegração oral no qual o tempo de desintegração é muito curto, um sabor desagradável, tal como amargor ou formigamento pelo fármaco é mascarado e, além disso, não há rugosidade ou textura de pó e, também, o desempenho de mascaramento não muda durante um longo período de tempo. Por exemplo, um ano e meio ou mais pode ser obtido.

[0040] A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser produzida por meio de granulação de um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água, obtendo, assim, partículas de núcleo e, então, aplicando um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico às partículas de núcleo, obtendo, assim, partículas revestidas e, em seguida, compactando as partículas revestidas. Mais especificamente, primeiro um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água, um polímero solúvel em água e, de acordo com a necessidade, um agente para ajuste de pH são misturados e, depois, a esta mistura em pó, em um solvente, tal como água ou um álcool inferior ou uma solução aquosa mista dos mesmos é adicionada, seguido de amassamento e granulação. Neste ponto, o polímero solúvel em água, o polímero insolúvel em água, o polímero solúvel em água e o agente para ajuste de pH são parcial ou totalmente dissolvidos ou dispersos em água ou em um álcool inferior, uma solução aquosa mista dos mesmos ou similar e a solução ou dispersão resultante podem ser adicionadas. A granulação pode ser realizada usando um método de granulação de acordo com um método de granulação conhecido, tal como um método de granulação por agitação em alta velocidade ou um método de granulação em leito fluidizado, um método em que mistura, amassamento, prensagem, aquecimento, resfriamento, extrusão e granulação são realizados usando uma extrusora, tal como uma extrusora de parafuso duplo ou similar. A propósito, como o álcool inferior, pode ser usado um álcool primário que tem 2 a 3 átomos de carbono, tal como etanol ou isopropanol. O polímero solúvel no ambiente gástrico, o polímero insolúvel em água e o polímero solúvel em água podem ser granulados após estes polímeros serem colocados juntos e dissolvidos ou dispersos no solvente e, então, adicionados ao pó misturado ou podem ser granulados após cada polímero ser independentemente dissolvido ou disperso no solvente e cada solução ou dispersão é adicionada ao pó misturado. O material granulado formado por esta etapa de granulação é subsequentemente seco por um secador de leito fluidizado ou similar, por meio do qual as partículas de núcleo são preparadas. Neste ponto, de acordo com a necessidade, moagem, peneiramento, dimensionamento ou similar podem ser realizados antes ou após a secagem. Assim como para os diâmetros de partícula das partículas de núcleo, o diâmetro médio de partícula é a partir de cerca de 20 a 1000 µm, de preferência a partir de 50 a 700 µm. A propósito, o diâmetro médio das partículas de núcleo é um valor medido a partir da distribuição de massa/volume.

[0041] Subsequentemente, as partículas de núcleo obtidas são fluidizadas em um leito fluidizado e um líquido de revestimento obtido por meio de dissolução ou dispersão do polímero solúvel em um ambiente entérico em um solvente apropriado, tal como água ou um álcool inferior ou uma solução aquosa mista dos mesmos, é pulverizado no leito fluidizado, preparando, assim, partículas revestidas com um filme do polímero solúvel no ambiente entérico. Ao líquido de revestimento, um aditivo farmacêutico, tal como um plastificante, pode ser adicionado de acordo com a necessidade, conforme descrito acima.

[0042] As partículas revestidas são misturadas com um componente de enchimento em pó que consiste em um aditivo farmacêutico a ser geralmente usado em um comprimido, tal como um excipiente, um agente desintegrante, um lubrificante, um agente para mascaramento de sabor, um edulcorante ou um flavorizante, preparando, assim, um pó para formação de comprimidos e o pó para formação de comprimidos é compactado usando uma máquina de formação de comprimidos de punção única, uma máquina de formação de comprimidos rotativa, ou similar, por meio da qual a preparação farmacêutica compactada da presente invenção é produzida. A pressão durante a compactação é, de preferência, a partir de 1 a 110 kN, mais preferivelmente a partir de 2 a 90 kN. Além disso, o comprimido, após compactação é, de preferência, moldado em um formato que é facilmente ingerido, tal como um comprimido redondo com um diâmetro de aproximadamente cerca de 7 a 15 mm.

[0043] A preparação farmacêutica compactada da presente invenção assim produzida não requer uma etapa complicada, tal como revestimento ou encapsulação em múltiplas camadas, ou um dispositivo especial e, portanto, o custo de produção também é baixo e o processamento é fácil. Além disso, o polímero solúvel em ambiente gástrico, o polímero insolúvel em água e o polímero solúvel em água são adicionados ao fármaco ácido, formando, assim, partículas de núcleo, que são revestidas com o filme do polímero solúvel no ambiente entérico, formando, assim, partículas revestidas, seguido de compactação e, portanto, o amargor ou adstringência do fármaco ácido é suprimida, nenhuma rugosidade ou textura de pó é sentida, de modo que a sensação de ingestão é excelente e, adicionalmente, o efeito de supressão do amargor ou adstringência é mantido por um longo período de tempo e, portanto, a estabilidade também é excelente. Além disso, a propriedade de desintegração na cavidade oral também é excelente e, assim, a preparação é favorável como um comprimido de desintegração oral ou similar.

[0044] Como concretizações particularmente preferidas da preparação farmacêutica da presente invenção descrita acima, as composições mostradas na Tabela 1 a seguir podem ser exemplificadas. Tabela 1.

EXEMPLOS

[0045] Em seguida, a presente invenção será descrita mais especificamente apresentando Exemplos e Exemplos Comparativos; no entanto, a presente invenção não está, de modo algum limitada, aos mesmos.

Exemplo 1

[0046] A granulação foi realizada mediante colocação de 600 g de ibuprofeno, 330 g de celulose cristalina, 24 g de acetato de dietilamino polivinil acetal, 40 g de um líquido de dispersão de copolímero de metacrilato de etila- acrilato de metila (teor de sólidos: 30 %), 12 g de ácido DL-málico, 12 g de álcool polivinílico (um produto parcialmente saponificado) e 100 g de água purificada em um granulador de mistura de tipo agitação em alta velocidade. Subsequentemente, o material granulado obtido foi seco usando um secador de leito fluidizado e dimensionado usando uma máquina de dimensionamento, por meio da qual foram obtidas partículas de núcleo com um diâmetro médio de partícula de 235 µm. Foram retirados 950 g das partículas de núcleo e um líquido de revestimento obtido ao misturar uniformemente 450 g de um líquido de dispersão de copolímero de metacrilato LD (teor de sólidos: 30%), 13,5 g de citrato de trietila, 13,5 g de ácido silícico anidro leve e 333 de água purificada foram pulverizados sobre as mesmas no leito fluidizado até que o aumento de massa das partículas de núcleo atingisse 10,9%, por meio do que partículas revestidas foram obtidas. 450 g das partículas revestidas foram uniformemente misturados com 139,4 g de celulose cristalina, 110,7 g de amido de milho, 7,4 g de acessulfame de potássio, 7,4 g de aspartame, 11,1 g de ácido DL-málico, 0,7 g de um flavorizante, 3,7 g de ácido silícico anidro leve, 3,7 g de talco e 3,7 g de estearato de magnésio, por meio do que foi preparado um pó para formação de comprimidos. Este pó para formação de comprimidos foi compactado por uma máquina de formação de comprimidos rotativa usando um almofariz e um pilão com um diâmetro de 12 mm, pelo que foi obtido um comprimido com uma espessura de cerca de 4,6 mm e uma massa por comprimido de 600 mg e que contém 200 mg de ibuprofeno.

[0047] O teor (% em massa) dos respectivos componentes neste comprimido é mostrado na Tabela 2 a seguir. Tabela 2.

Exemplo de Teste 1

[0048] Em relação ao comprimido do Exemplo 1 após produção, um teste sensorial quanto a um sabor desagradável foi realizado por 20 indivíduos de teste. Cada indivíduo de teste ingeriu o comprimido, colocando-o na língua sem mastigar e deixando-o repousar até a desintegração ocorrer e avaliou o amargor ou o formigamento e uma rugosidade ou textura de pó quando ele foi ingerido de acordo com os critérios a seguir, respectivamente. Além disso, cada indivíduo de teste também mediu o tempo até o comprimido desintegrar na boca após a ingestão. Os resultados da avaliação do respectivo indivíduo de teste e as médias são apresentados na Tabela 3. Critérios de Avaliação para Mascaramento de Amargor e Formigamento (Pontuação) (Conteúdo) 4 pontos: O comprimido tem um efeito de mascaramento muito alto. 3 pontos: O comprimido tem um efeito de mascaramento. 2 pontos: O comprimido tem um efeito de mascaramento leve. 1 ponto: O comprimido tem um efeito de mascaramento muito leve. 0 ponto: O comprimido não possui efeito de mascaramento. Critérios de Avaliação para Sensação de Ingestão quanto à rugosidade ou textura de Pó (Pontuação) (Conteúdo) 4 pontos: O comprimido não tem rugosidade ou textura de pó. 3 pontos: O comprimido tem uma rugosidade ou textura de pó muito leve. 2 pontos: O comprimido tem uma rugosidade ou textura de pó leve. 1 ponto: O comprimido tem uma rugosidade ou textura de pó. 0 pontos: O comprimido tem uma rugosidade ou textura de pó muito forte. Tabela 3.

[0049] Conforme mostrado na Tabela 3, no comprimido do Exemplo 1, o sabor desagradável, tal como amargor ou forte irritação pelo ibuprofeno, foi reduzido e o efeito de mascaramento foi excelente. Além disso, quase nenhuma rugosidade ou textura de pó foi sentida e a sensação de ingestão também foi favorável. Além disso, o comprimido desintegrou em pouco tempo na cavidade oral e a propriedade de desintegração também foi excelente.

Exemplo 2

[0050] Um pó para formação de comprimidos foi produzido da mesma maneira conforme no Exemplo 1 e o pó para formação de comprimidos foi compactado em uma máquina de formação de comprimidos rotativa usando um almofariz e um pilão com um diâmetro de 9 mm, por meio do que foi obtido um comprimido que tem uma espessura de cerca de 4 mm e uma massa por comprimido de 300 mg e que contém 100 mg de ibuprofeno.

Exemplo 3

[0051] Um pó para formação de comprimidos foi produzido da mesma maneira conforme no Exemplo 1 e o pó para formação de comprimidos foi compactado por uma máquina de formação de comprimidos rotativa usando um almofariz e um pilão com um diâmetro de 11 mm, por meio do que foi obtido um comprimido que tem uma espessura de cerca de 0,11 mm e uma massa por comprimido de 450 mg e que contém 150 mg de ibuprofeno.

Exemplo 4

[0052] Um pó para formação de comprimidos foi produzido da mesma maneira conforme no Exemplo 1 e o pó para formação de comprimidos foi compactado por uma máquina de formação de comprimidos rotativa usando um almofariz e um pilão com um diâmetro de 15 mm, por meio do que foi obtido um comprimido que tem uma espessura de cerca de 5,8 mm e uma massa por comprimido de 1200 mg e que contém 400 mg de ibuprofeno.

Exemplo de Teste 2

[0053] O comprimido obtido no Exemplo 1 foi embalado em PTP e colocado em um saco com interior de alumínio juntamente com um agente de secagem e o saco foi hermeticamente selado. Em seguida, o comprimido foi armazenado durante 24 meses em temperatura ambiente (em uma câmara termostática a 25°C e umidade relativa 40%). Em seguida, um teste sensorial foi realizado por 12 indivíduos de teste de acordo com os mesmos critérios de avaliação conforme no Exemplo de Teste 1. Os resultados determinados para os respectivos indivíduos de teste e as médias são apresentados na Tabela 4. Tabela 4.

[0054] Conforme mostrado na Tabela 4, foi revelado que, no comprimido do Exemplo 1, o efeito de mascaramento do sabor desagradável do ibuprofeno é mantido com quase nenhuma alteração imediatamente após produção, mesmo após ter sido armazenado em temperatura ambiente durante 24 meses. Além disso, quase nenhuma rugosidade ou textura de pó foi sentida e uma boa sensação de ingestão também foi mantida. Adicionalmente, o tempo de desintegração também foi muito curto e nenhuma alteração na propriedade de desintegração foi observada comparado com o estado inicial.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0055] A preparação farmacêutica compactada da presente invenção tem um efeito excelente de mascarar o amargor, a irritação ou similar de um fármaco ácido e também tem uma excelente durabilidade do efeito e, além disso, tem uma boa sensação de ingestão e, portanto, pode ser usada favoravelmente como um comprimido de desintegração oral ou similar que contém um fármaco ácido com um sabor desagradável como ingrediente ativo.

Claims (12)

1. Preparação farmacêutica compactada caracterizada por compreender partículas revestidas obtidas pela aplicação de um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico a partículas de núcleo contendo um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água, em que o fármaco ácido é ibuprofeno, o polímero solúvel no ambiente gástrico é dietilaminoacetato de polivinil acetal, o polímero insolúvel em água é um copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila e celulose cristalina, e o polímero solúvel no ambiente entérico é um copolímero de ácido metacrílico- acrilato de etila.

2. Preparação farmacêutica compactada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a proporção de teor de massa do copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila para a celulose cristalina nas partículas de núcleo ser a partir de 1:5 a 1:200.

3. Preparação farmacêutica compactada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada por o polímero solúvel em água ser de um tipo ou dois ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hipromelose, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, álcool polivinílico (um produto parcialmente saponificado) e polivinilpirrolidona.

4. Preparação farmacêutica compactada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por um agente para ajuste de pH estar ainda contido nas partículas de núcleo.

5. Preparação farmacêutica compactada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por, nas partículas de núcleo, o teor do polímero solúvel no ambiente gástrico ser a partir de 0,1 a 50% em massa, o teor do polímero insolúvel em água ser a partir de 1 a 70% em massa e o teor do polímero solúvel em água ser a partir de 0,1 a 12% em massa.

6. Preparação farmacêutica compactada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o teor do polímero solúvel no ambiente entérico nas partículas revestidas ser a partir de 1 a 30% em massa.

7. Método para produzir uma preparação farmacêutica compactada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por as partículas de núcleo serem obtidas por meio de granulação de um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água e, então, partículas revestidas serem obtidas pela aplicação de um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico às partículas de núcleo e, em seguida, as partículas revestidas serem compactadas, em que o fármaco ácido é ibuprofeno, o polímero solúvel no ambiente gástrico é dietilaminoacetato de polivinil acetal, o polímero insolúvel em água é um copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila e celulose cristalina, e o polímero solúvel no ambiente entérico é um copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etila.

8. Método para produzir uma preparação farmacêutica compactada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o polímero solúvel em água ser de um tipo ou dois ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hipromelose, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, álcool polivinílico (um produto parcialmente saponificado) e polivinilpirrolidona.

9. Método para produzir uma preparação farmacêutica compactada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 e 8, caracterizado por o filme de um polímero solúvel no ambiente entérico ser aplicado de modo que o teor do polímero solúvel no ambiente entérico nas partículas revestidas seja a partir de 1 a 30% em massa.

10. Método para mascarar um sabor desagradável de uma preparação farmacêutica compactada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por as partículas de núcleo serem obtidas por meio de granulação de um fármaco ácido, um polímero solúvel no ambiente gástrico, um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água e, então, partículas revestidas serem obtidas pela aplicação de um filme de um polímero solúvel no ambiente entérico às partículas de núcleo e, em seguida, as partículas revestidas serem compactadas, em que o fármaco ácido é ibuprofeno, o polímero solúvel no ambiente gástrico é dietilaminoacetato de polivinil acetal, o polímero insolúvel em água é um copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila e celulose cristalina, e o polímero solúvel no ambiente entérico é um copolímero de ácido metacrílico- acrilato de etila.

11. Método para mascarar um sabor desagradável de uma preparação farmacêutica compactada, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o polímero solúvel em água ser de um tipo ou dois ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hipromelose, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, álcool polivinílico (um produto parcialmente saponificado) e polivinilpirrolidona.

12. Método para mascarar um sabor desagradável de uma preparação farmacêutica compactada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 e 11, caracterizado por o filme de um polímero solúvel no ambiente entérico ser aplicado de modo que o teor do polímero solúvel no ambiente entérico nas partículas revestidas seja a partir de 1 a 30% em massa.