BR112018004394B1 - Composto graxo de polialcóxi, e, método para fabricação de um composto graxo de polialcóxi - Google Patents

Composto graxo de polialcóxi, e, método para fabricação de um composto graxo de polialcóxi Download PDF

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Abstract

é provido é um composto graxo de polialcóxi tendo a estrutura (i) em que r1 é um grupo graxo; r2 é h ou um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído; n é 0 a 5; x1 é s ou nh; x2 é o, s ou nh; e r3 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas da estrutura (ii) e da estrutura (iii).

Description

[001] Muitas vezes, é desejável fornecer uma solução aquosa de uma proteína. É desejável que tais soluções aquosas permaneçam estáveis por um longo período de tempo. A falta de estabilidade inclui, por exemplo, um ou ambos os seguintes processos: desnaturação da proteína ou aglomeração das moléculas da proteína.
[002] O documento US 5.635.461 descreve um surfactante aniônico tendo a fórmula
Figure img0001
[003] É desejado fornecer um surfactante que forneça estabilidade melhorada a uma solução aquosa de proteína. É também desejado fornecer uma mistura de um tal surfactante com uma proteína, em que a mistura pode formar uma estabilidade.
[004] A seguir está uma declaração da invenção.
[005] Um primeiro aspecto da presente invenção é um composto graxo de polialcóxi tendo a estrutura (I)
Figure img0002
em que R1 é um grupo graxo; R2 é H ou um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído; n é 0 a 5; X1 é S ou NH; X2 é O, S ou NH; e R3 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas da estrutura (II) e da estrutura (III)
Figure img0003
[006] Se n for 2 ou maior, os vários grupos X1 podem ser diferentes uns dos outros ou os mesmos entre si, ou qualquer combinação dos mesmos. Se n for 2 ou maior, os vários grupos R2 podem ser diferentes uns dos outros ou os mesmos entre si, ou qualquer combinação dos mesmos.
[007] Um segundo aspecto da presente invenção é uma composição compreendendo uma ou mais proteínas e um ou mais compostos graxos de polialcóxi, em que a razão em peso da referida proteína para o referido composto graxo de polialcóxi é de 0,05:1 a 200:1 e em que o referido composto graxo de polialcóxi tem a estrutura (I)
Figure img0004
em que R1 é um grupo graxo; R2 é H ou um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído; n é 0 a 5; X1 é O, S ou NH; X2 é O, S ou NH; e R3 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas de (II) e (III)
Figure img0005
[008] A seguir está uma descrição detalhada da invenção.
[009] Conforme usado aqui, os seguintes termos têm as definições designadas, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0010] Um composto de polialcóxi é um composto que contém um ou mais grupos tendo a estrutura -(-A-O)m-, onde m é três ou mais, e A é um grupo alquila não substituído. O grupo A pode ser linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. Os vários grupos A entre os vários grupos - (-A-O)- podem ser iguais ou diferentes.
[0011] Um composto graxo é um composto que contém um ou mais grupos graxos. Um grupo graxo é um grupo que contém 8 ou mais átomos de carbono, cada um dos quais estando ligado a um ou mais dos outros átomos de carbono no grupo. Um composto graxo de polialcóxi é um composto que é tanto um composto de polialcóxi como um composto graxo.
[0012] Um grupo hidrocarbila é um grupo que contém átomos de hidrogênio e carbono. Um grupo hidrocarbila não substituído contém apenas átomos de hidrogênio e carbono. Um grupo hidrocarbila substituído contém um ou mais grupos substituintes que contêm um ou mais átomos diferentes de hidrogênio e carbono.
[0013] Um grupo polimérico é um grupo relativamente grande constituído pelos produtos da reação de unidades de repetição químicas menores. Os grupos poliméricos têm peso molecular médio numérico de 500 ou mais. Os grupos poliméricos podem ter estruturas que são lineares, ramificadas, em forma de estrela, aneladas, hiper-ramificadas, reticuladas, ou uma combinação das mesmas; grupos poliméricos podem ter um único tipo de unidade de repetição ("grupos homopoliméricos") ou podem ter mais do que um tipo de unidade de repetição ("grupos copoliméricos"). O grupo copolimérico pode ter os vários tipos de unidades de repetição dispostas aleatoriamente, em sequência, em blocos, em outros arranjos ou em qualquer mistura ou combinação dos mesmos.
[0014] As moléculas que podem reagir umas com as outras para formar as unidades de repetição de um grupo polimérico são aqui conhecidas como "monômeros". As unidades de repetição assim formadas são aqui conhecidas como "unidades polimerizadas" do monômero. Um composto contendo um ou mais grupos poliméricos é um polímero.
[0015] Uma proteína é um polímero em que as unidades polimerizadas são unidades polimerizadas de aminoácidos. Os aminoácidos são ligados entre si por ligações peptídicas. Uma proteína contém 20 ou mais unidades polimerizadas de um ou mais aminoácidos. O termo proteína inclui cadeias polipeptídicas lineares, bem como estruturas mais complexas que contêm cadeias polipeptídicas.
[0016] Uma proteína é considerada como estando em solução em um meio líquido (ou, sinonimamente, dissolvida no meio líquido) se as moléculas da proteína estiverem distribuídas ao longo do meio líquido contínuo sob a forma de moléculas individuais dissolvidas. A proteína é considerada como dissolvida em água se o meio líquido contínuo contiver água na quantidade de 60% ou mais em peso com base no peso do meio líquido contínuo.
[0017] Um grupo químico é um grupo iônico se houver um valor de pH entre 4,5 e 8,5, de modo que, quando o grupo químico estiver em contato com água a esse valor de pH, 50% em moles ou mais desses grupos químicos presentes estão na forma iônica.
[0018] Um tampão é (i) um composto que tem a capacidade de aceitar um próton para formar o ácido conjugado desse composto, e o ácido conjugado desse composto tem pKa menor que 9, ou (ii) um composto que tem a capacidade para liberar um próton, e o composto tem pKa maior que 5.
[0019] Quando uma razão é aqui dita como sendo X:1 ou maior, entende-se que a razão é Y:1, em que Y é maior ou igual a X. Por exemplo, se uma razão é de 3:1 ou maior, essa razão pode ser de 3:1 ou 5:1 ou 100:1, mas pode não ser 2:1. De modo semelhante, quando uma razão é dita aqui como sendo de W:1 ou menos, entende-se que a razão é Z:1, em que Z é menor ou igual a W. Por exemplo, se uma razão for 15:1 ou menos, essa razão pode ser 15:1 ou 10:1 ou 0,1:1, mas não pode ser de 20:1.
[0020] A composição da presente invenção é um composto graxo de polialcóxi tendo a estrutura (I)
Figure img0006
onde R1 é um grupo graxo; R2 é H ou um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído; n é 0 a 5; X1 é O, S ou NH; X2 é O, S ou NH; e R3 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas da estrutura (II) e da estrutura (III)
Figure img0007
[0021] De preferência, R1 é um grupo alifático substituído ou não substituído. Entre os grupos alifáticos substituídos, o substituinte preferencial é hidroxila. Com mais preferência R1 é um grupo alifático não substituído; com mais preferência, R1 é um grupo alquila não substituído. De preferência, R1 é linear. De preferência, R1 tem 9 ou mais átomos de carbono; com mais preferência, 10 ou mais. De preferência, R1 tem 22 ou menos átomos de carbono; com mais preferência, 20 ou menos; com mais preferência, 18 ou menos; com mais preferência 16 ou menos.
[0022] De preferência, X1 é NH. De preferência, X2 é O ou NH; com mais preferência, NH.
[0023] De preferência, R2 tem 20 ou menos átomos; com mais preferência, 15 ou menos. De preferência, se R2 não é hidrogênio, então R2 contém um ou mais átomos de carbono. De preferência, R2 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto não substituído; com mais preferência, R2 é hidrogênio, um grupo alquila não substituído ou um grupo alquila cujo único substituinte é um grupo hidrocarboneto aromático não substituído. Entre os grupos alquila não substituídos, é preferencial a metila. Entre os grupos alquila cujo único substituinte é um grupo hidrocarboneto aromático não substituído, o preferencial é -CH2-(C6H5), em que -(C6H5) é um anel de benzeno. De preferência, R2 é escolhido de modo que um composto com a estrutura (IV)
Figure img0008
seja um dos 20 aminoácidos biológicos canônicos.
[0024] De preferência, R3 tem peso molecular médio numérico de 600 ou maior; com mais preferência, 800 ou maior. De preferência, R3 tem um peso molecular médio numérico de 10.000 ou menos; com mais preferência, 5.000 ou menos; com mais preferência, 3.000 ou menos; com mais preferência, 2.500 ou menos; com mais preferência, 2.000 ou menos; com mais preferência, 1.500 ou menos. De preferência, o grupo R3 ou é um copolímero estatístico de (II) e (III) ou um copolímero de bloco de (II) e (III); com mais preferência, o grupo R3 é um copolímero estatístico de (II) e (III). De preferência, - o símbolo R3 tem a estrutura -R4-CH3, onde R4 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas de estrutura (II) e a estrutura (III). De preferência, R4 não tem outras unidades polimerizadas em adição à estrutura (II) e (III).
[0025] De preferência, n é 0 ou 1.
[0026] É útil caracterizar a razão molar (aqui a "razão de PO/EO") de unidades da estrutura (II) para unidades da estrutura (III). De preferência, a razão de PO/EO é 0,01:1 ou maior; com mais preferência, 0,02:1 ou maior; com mais preferência, 0,05:1 ou maior; com mais preferência 0,1:1 ou maior. De preferência, a razão de PO/EO é 2:1 ou menos; com mais preferência, 1,5:1 ou menos; com mais preferência, 1:1 ou menos; com mais preferência, 0,5:1 ou menos.
[0027] De preferência, o composto da estrutura (I) não tem grupos iônicos.
[0028] O composto da estrutura (I) pode ser feito por qualquer método. Um método preferencial consiste em reagir um composto tendo a estrutura NH2-R3 com um composto selecionado dos compostos da estrutura V
Figure img0009
e compostos da estrutura VI
Figure img0010
em que X3 é O, S, ou NH. Preferências de R1, X2, R2, R3, e n são os mesmos que os descritos acima. De preferência, X3 é O.
[0029] Um método mais preferencial de fazer algumas modalidades do composto da estrutura (I) é o seguinte. Em uma primeira etapa, um cloreto de acila é reagido com um aminoácido para formar uma amida graxa funcional carboxilada como segue:
Figure img0011
Então, em uma segunda etapa, a amida graxa com funcionalidade carboxilada é reagida com um composto de polialcóxi terminado em amina, como segue:
Figure img0012
onde PO é a estrutura (II) e EO é a estrutura (III).
[0030] Um uso preferencial do composto da estrutura (I) está em uma composição que contém uma ou mais proteínas e um ou mais compostos de estrutura (I).
[0031] As proteínas preferenciais têm 40 ou mais unidades polimerizadas de aminoácidos; com mais preferência, 100 ou mais.
[0032] As proteínas preferenciais são selecionadas a partir de anticorpos monoclonais, fatores de crescimento, insulinas, imunoglobulinas, anticorpos policlonais, hormônios, enzimas, polipeptídeos, fusões de peptídeos, proteínas glicosiladas, antígenos, subunidades de antígenos, ou combinações dos mesmos. As proteínas preferenciais têm eficácia terapêutica para tratar uma doença ou condição médica ou para funcionar como vacinas. Também são contempladas proteínas que têm um efeito benéfico sobre uma composição alimentar ou uma composição de limpeza ou uma formulação de revestimentos.
[0033] De preferência, a razão em peso da proteína para o composto da estrutura (I) é 0,1:1 ou maior; com mais preferência, 0,2:1 ou maior; com mais preferência, 0,5:1 ou maior; com mais preferência, 0,9:1 ou maior. De preferência, a razão em peso de proteína para o composto da estrutura (I) é de 150:1 ou menos; com mais preferência, 100:1 ou menos.
[0034] Um método preferencial de fazer uma formulação que contém tanto uma proteína como um composto da estrutura (I) é misturar água, uma ou mais proteínas, um ou mais compostos de estrutura (I) e ingredientes adicionais opcionais para formar uma formulação (aqui denominada formulação "F1") em que a proteína é dissolvida em água.
[0035] De preferência, a quantidade de água na formulação F1, em peso com base no peso da formulação F1, é de 50 % ou mais; com mais preferência, 60 % ou mais; com mais preferência, 70 % ou mais.
[0036] Na formulação F1, de preferência, as moléculas de proteína não são agregadas em partículas grandes, mesmo que as partículas agregadas estejam dispersas no meio líquido. De preferência, se houver partículas agregadas que contenham moléculas de proteína, o diâmetro médio do volume de tais partículas é 10 nm ou menor; com mais preferência, 6 nm ou menor.
[0037] Na formulação F1, de preferência, a quantidade de proteína é de 0,01 mg/mL ou mais; com mais preferência, 0,1 mg/mL ou mais; com mais preferência, 0,9 mg/mL ou mais; na formulação F1, de preferência, a quantidade de proteína é de 400 mg/ml ou menos; com mais preferência, 300 mg/ml ou menos; com mais preferência, 250 mg/mL ou menos.
[0038] Na formulação F1, de preferência, a quantidade de composto da estrutura (I) é de 0,01 mg/mL ou mais; com mais preferência, 0,1 mg/mL ou mais; com mais preferência, 0,5 mg/mL ou mais. Na formulação F1, de preferência, a quantidade de composto da estrutura (I) é de 50 mg/mL ou menos; com mais preferência, 10 mg/mL ou menos; com mais preferência, 5 mg/mL ou menos.
[0039] A formulação F1 contém, opcionalmente, um ou mais ingredientes adicionais. Os ingredientes adicionais são compostos que não sejam água, proteínas e compostos com estrutura (I). Ingredientes adicionais preferenciais são surfactantes que não têm estrutura (I), açúcares, sais, tampões, aminoácidos, sais de aminoácidos e misturas dos mesmos. Quando tais ingredientes adicionais estão presentes, de preferência, a quantidade total de todos os ingredientes adicionais é de 300 mg/ml ou menos.
[0040] Para inclusão na formulação F1, dentre os surfactantes não tendo a estrutura (I), são preferenciais os surfactantes não iônicos; mais preferenciais, são os derivados de polioxietileno de monolaurato de sorbitano (por exemplo, polissorbato 20 e polissorbato 80) e copolímeros de tribloco tendo um bloco central de unidades polimerizadas de óxido de propileno e blocos de extremidade de unidades polimerizadas de óxido de etileno (por exemplo, polioxâmero F127 e polioxâmero 188).
[0041] Para inclusão na formulação F1, os açúcares preferenciais são sacarose, glicose, manose, trealose, maltose e misturas dos mesmos.
[0042] Para inclusão na formulação F1, os sais preferenciais têm cátions escolhidos entre hidrogênio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, amônio e misturas dos mesmos. Os sais preferenciais têm ânions escolhidos entre fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, carbonato, acetato, citrato, sulfato e misturas dos mesmos. Os tampões preferenciais têm cátions escolhidos entre hidrogênio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, amônio e misturas dos mesmos. Os tampões preferenciais têm ânions escolhidos entre fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, carbonato, acetato, citrato, sulfato e misturas dos mesmos.
[0043] Para inclusão na formulação F1, os aminoácidos preferenciais e os sais dos mesmos são selecionados a partir de lisina, glicina, arginina, histidina e misturas dos mesmos.
[0044] Na formulação F1, é contemplado que as partículas que contêm proteína são dissolvidas em meio aquoso contínuo. Dos compostos diferentes das proteínas que estão presentes na formulação F1, cada composto pode, independentemente dos outros compostos, ser encontrado dissolvido no meio aquoso; encontrado em partículas dispersas que não contêm proteína; encontrado fixo a algumas ou a todas as moléculas de proteína dissolvidas; ou encontrado distribuído entre dois ou mais desses locais.
[0045] É contemplado que a formulação F1 terá boa estabilidade. Ou seja, está contemplado que a formulação F1 resistirá à desnaturação da proteína e resistirá a aglomeração das moléculas dissolvidas em partículas aglomeradas.
[0046] Um método para armazenar e/ou transportar a mistura de proteína e composto da estrutura (I) é fazer uma formulação F1 e depois remover a água da formulação F1 através de um processo de secagem. É contemplado que o material sólido produzido por secagem para Formulação F1 (aqui denominado sólido "S1") pode ser facilmente armazenado e transportado sem desnaturação da proteína ou outra degradação. É ainda contemplado que, após o transporte e/ou o armazenamento, o sólido S1 pode ser misturado com água para produzir uma solução que tem propriedades semelhantes às propriedades da formulação F1.
[0047] A seguir estão os exemplos da presente invenção.
[0048] Os procedimentos foram realizados a temperatura ambiente, aproximadamente 23°C, exceto quando indicado de outra forma.
[0049] Os seguintes termos e abreviaturas são usados. BSA = albumina de soro bovino IgG = imunoglobulina G; normalmente disponível do soro de coelho ou humano; nos exemplos abaixo, a fonte da IgG é notada. THF = tetra-hidrofurano PO = estrutura (II) EO = estrutura (III) PEA1 = Jeffamine™ M1000 poli-éter-amina (Hunstman), peso molecular aproximado de 1.000 e razão de PO/EO de 3/19 PEA2 = Jeffamine™ M2070 poli-éter-amina (Hunstman), peso molecular aproximado de 2070 e razão de PO/EO de 10/31
[0050] As medidas de dispersão dinâmica de luz (DLS) foram realizadas da seguinte forma. As medidas de dispersão de luz foram realizadas em um instrumento DLS de alto rendimento Wyatt DyanaPro™. As amostras foram preparadas com uma concentração variável de proteína e 1 mg/ml de surfactante em tampão de citrato-salino, pH 7, citrato de sódio 15 milimolar, cloreto de sódio 150 milimolar. Os pós de Orencia™ e Remicade™ foram reconstituídos com água em vez de tampão. Foram colocados 30 μL de cada amostra nas cavidades de uma placa de polímero de ciclo-olefina preta de 384 cavidades Aurora com fundo transparente (Brooks Life Science Systems). Em cima de cada cavidade, foram adicionados 15 μL de óleo de silicone. Para estudos de rampa de temperatura, as amostras foram deixadas equilibrar a 25°C e depois foram aumentadas para 80°C a 0,05 C/min. As medições de DLS foram obtidas continuamente, fazendo um ciclo de cavidade para cavidade com aquisições de 5 x 3 segundos por cavidade por ciclo. Para estudos isotérmicos, as amostras foram aumentadas de 1°C/min para 40°C, 50°C e a temperatura final (50°C para Remicade, 65°C para BSA, 73°C para Orencia) e os dados foram coletados continuamente durante aproximadamente 36 horas.
[0051] Os experimentos de dicroismo circular (CD) foram conduzidos em um espectropolarímetro JASCO J-1500 CD. Foram preparadas soluções de proteína [5% de BSA (50 mg/mL) e 0,2% de IgG (2 mg/mL)] em tampão de solução salina tamponada com fosfato 10 mM (PBS) pH 7,3. As amostras de BSA foram diluídas a 1:10 com tampão de PBS antes da medição.
[0052] A Calorimetria de Varredura Nano-Diferencial (nano-DSC) foi realizada utilizando um equipamento Modelo 6100 Nano II DSC, Calorimetry Science Corporation, EUA. Tanto a amostra (tipicamente solução de proteína de 2,5 mg/ml) como a referência (tampão de fosfato) foram varridas a uma pressão de 0,3 MPa (3 bar) e a uma taxa de varredura de 1°C/min. A varredura foi de 15°C a 105°C.
[0053] A síntese do composto da estrutura (I) ("surfactante") foi realizada da seguinte forma:
[0054] Derivado de aminoácido de N-miristoil foi preparado pela reação de cloreto de miristoíla com glicina na presença de hidróxido de sódio e trietilamina, a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) durante 4 horas. O derivado de aminoácido de N-miristoil (5 mmol) e poli-éter-amina (PEA1 ou PEA2) (5 mmol de grupo amina) foram adicionados a um balão de fundo redondo de um gargalo de 50 mL contendo uma barra de agitação e equipado com um condensador e um adaptador de entrada de gás. O balão foi colocado em um banho de óleo e foi aquecido como segue: 1 h a 100°C, 1 h a 125°C, 1 h a 150°C, 1,5 h a 175°C e 1,5 h a 200°C. Durante este tempo, a evolução da água foi observada uma vez que a temperatura de reação atingiu 175 - 200°C. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C), vácuo foi aplicado no balão, depois o balão foi aquecido novamente durante 30 min a 100°C, 30 min a 125°C, 30 min a 150°C, 30 min a 175°C e 2 h a 200°C. O aquecimento foi descontinuado e a mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois o balão foi preenchido com nitrogênio. Os espectros de NMR de 1H e 13C foram consistentes com as estruturas dos surfactantes.
[0055] Para os compostos de estrutura (I) com n = 0, o cloreto de miristoíla foi reagido diretamente com a resina Jeffamine como descrito acima.
[0056] Em cada surfactante inventivo que foi feito, R1- foi CH3(CH2)11CH2-. X1 e X2 eram ambos N. R3 era um copolímero de unidades de óxido de propileno e unidades de óxido de etileno, com extremidade nivelada com um grupo metila.
[0057] Os surfactantes da invenção que foram feitos foram os seguintes:
Figure img0013
Figure img0014
Exemplo 1: Teste de soluções de proteína contendo BSA
[0058] A varredura por DLS de 5 mg/mL de BSA com vários surfactantes como indicado. A velocidade de varredura foi de 0,05°C/min de 25 a 80°C. Os surfactantes foram todos de 1 mg/mL. Na varredura por DLS, as amostras foram testadas para volume - diâmetro médio de partícula como função da temperatura. Cada amostra eventualmente mostrou um aumento de diâmetro. A temperatura do início (Tinicial) foi registrada. Uma Tinicial mais alta significa uma solução de proteína mais estável.
[0059] O Nano-DSC de BSA (5 mg/mL) foi realizado com vários surfactantes (5 mg/mL). O gráfico de Nano-DSC do fluxo de calor versus temperatura mostra um pico entre 60°C e 85°C que é marcado como o pico de "desdobramento", e indica a temperatura na qual a proteína se desnatura à taxa máxima. A temperatura do pico de desdobramento (Tm) é relatada. A Tm mais alta significa uma solução de proteína mais estável.
[0060] As amostras de BSA de dicroísmo circular (CD) (5 mg/mL) com diferentes surfactantes foram medidas após o envelhecimento por calor a 70°C durante 30 minutos. O gráfico de CD vs. comprimento de onda mostra um pico a 222 nm, indicando a absorvência da alfa-hélice. A diminuição do pico de alfa-hélice indica a desnaturação. Para cada amostra, o CD a 222 nm foi examinado e a diferença entre o valor da amostra inicial foi comparada com o valor da mesma amostra após o envelhecimento por calor a 70°C durante 30 minutos; essa diferença é relatada como ΔCD. O maior valor absoluto de ΔCD significa uma solução de proteína menos estável.
[0061] Além disso foi realizado o DLS isotermal de BSA (5 mg/ml) com 1 mg/mL de surfactantes 62°C. O diâmetro médio da partícula - volume foi medido em função do tempo. O diâmetro em 2000 segundos (D2k) foi registrado. O menor valor de D2k significa uma solução de proteína mais estável.
[0062] Os resultados foram os seguintes. "nt" significa não testado.
Figure img0015
[0063] Nos resultados de Tinicial, todos os exemplos da invenção mostraram estabilidade comparável ou superior aos exemplos comparativos, e os Exemplos 2, 3 e 4 foram especialmente superiores aos exemplos comparativos. Nos resultados de Tm, todos os exemplos inventivos mostraram estabilidade comparável ou superior aos exemplos comparativos, e o Exemplo 4 foi especialmente superior que os exemplos comparativos. Nos resultados de ΔCD, todos os exemplos inventivos mostraram resultados muito superiores às amostras comparativas. Nos resultados de D2k, o único exemplo inventivo testado, Exemplo 4, foi superior aos exemplos comparativos.
Exemplo 2: Teste de soluções de proteína contendo IgG
[0064] A varredura por DLS foi realizada em soluções de proteína contendo 1 mg/mL de IgG de coelho, a 0,05°C/min de 25°C a 80°C, com surfactantes de 1 mg/mL. A Tinicial foi de 66°C para todas as amostras, mas, à medida que a temperatura foi aumentada acima da Tinicial, a amostra usando o Exemplo 1 mostrou o crescimento muito mais lento do diâmetro de partícula do que todas as outras amostras.
[0065] A DLS isotérmica foi realizada com 1 mg/mL de IgG de coelho a 65°C, e o tamanho a 4000 segundos (D4k) foi relatado. A técnica de CD utilizando a IgG humana comparou a alteração na absorbância a 218 nm devido ao envelhecimento térmico a 65°C durante 18 horas. Os resultados foram os seguintes:
Figure img0016
[0066] Nos resultados de ΔCD, os exemplos inventivos foram superiores aos exemplos comparativos. Nos resultados de D4k, o Exemplo 3 foi superior aos exemplos comparativos.
Exemplo 3: Resultados usando o pó de Orencia™.
[0067] O pó de ORENCIA™ (abatacept) (fabricado por Bristol- Myers Squib) foi obtido por prescrição. Orencia foi diluída com água a 4 mg/mL e testado por varrimento de DLS para Tinicial. Além disso, a Orencia foi diluída para 10 mg/mL com água e testada por DLS isotérmica a 73°C, e o diâmetro foi observado às 20 horas (D20h). Nas soluções de proteína, D20h tende a crescer à medida que o tempo passa e as soluções menos estáveis atingem os valores mais altos de D20h. O menor valor de D20h significa uma solução de proteína mais estável. As soluções de Orencia a 1 mg/mL foram testadas em ua experimento de etapa isotérmica; o diâmetro das partículas foi medido por DLS em função do tempo durante uma retenção de 45 horas a 50°C, seguido por 15 horas a 60°C. O diâmetro no final deste processo, Dstep, foi registrado. Valores menores de Dstep significam uma solução de proteína mais estável.
[0068] Os resultados foram os seguintes.
Figure img0017
Figure img0018
[0069] Nos resultados da Tinicial e de D20h, as amostras da invenção apresentaram solução de proteína mais estável do que as amostras comparativas.
Exemplo 4: resultados do teste em Remicade™
[0070] O pó de REMICADE™ (infliximab) (fabricado por Johnson e Johnson) foi obtido por prescrição. O pó de Remicade foi diluído para 1 mg/mL em água. Usando a varredura por DLS, a Tinicial foi medida como descrito acima. Além disso, a DLS isotérmica foi realizada a 50°C e observou-se o tempo em que o diâmetro da partícula começou a crescer rapidamente (t-grow). Os resultados foram os seguintes:
Figure img0019
As amostras inventivas mostraram desempenho comparável às amostras comparativas.

Claims (14)

1. Composto graxo de polialcóxi, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura (I)
Figure img0020
em que R1 é um grupo graxo contendo 8 ou mais átomos de carbono; R2 é H ou um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído; n é 1; X1 é S ou NH; X2 é O ou NH; e R é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas de estrutura (II) e a estrutura (III)
Figure img0021
2. Composto graxo de polialcóxi de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -R3 tem a estrutura -R4-CH3, em que R é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas de (II) e (III)
Figure img0022
3. Composto graxo de polialcóxi de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -R3 tem um peso molecular médio numérico de 600 a 10.000.
4. Composto graxo de polialcóxi de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é NH.
5. Composto graxo de polialcóxi de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, uma alquila não substituída ou uma alquila substituída com um hidrocarboneto aromático não substituído.
6. Composto graxo de polialcóxi de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -R é um grupo alquila linear não substituído com 10 a 16 átomos de carbono, em que -R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila e -CH2-(C6H5), onde, -(C6H5) é um anel benzeno, e em que -R tem um peso molecular médio numérico de 800 a 3000.
7. Método para fabricação de um composto graxo de polialcóxi como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a reação de um composto que tem a estrutura NH2-R3 com um composto selecionado a partir de compostos de estrutura V
Figure img0023
e compostos de estrutura VI
Figure img0024
em que X3 é S ou NH.
8. Composto graxo de polialcoxi, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura (I)
Figure img0025
em que R1 é um grupo graxo contendo 8 ou mais átomos de carbono; R2 é H ou um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído; n é 0 a 5; X1 é S ou NH; X2 é NH; e R3 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas de estrutura (II) e a estrutura (III)
Figure img0026
em que R3 tem um peso molecular médio numérico de 600 a 10.000 e uma razão PO/EO de 0,01: 1 ou maior e 2: 1 ou menos.
9. Composto graxo de polialcoxi de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que -R3 tem a estrutura -R4-CH3, em que R4 é um grupo polimérico que compreende unidades polimerizadas de (II) e (III)
Figure img0027
10. Composto graxo de polialcoxi de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que n é 1.
11. Composto graxo de polialcoxi de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X1 é NH.
12. Composto graxo de polialcoxi de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, uma alquila não substituída ou uma alquila substituída com um hidrocarboneto aromático não substituído.
13. Composto graxo de polialcoxi de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 tem uma razão PO/EO de 0,02: 1 ou maior e 1,5: 1 ou menos, preferencialmente uma razão PO/EO de 0,05: 1 ou maior e 1: 1 ou menos, mais preferencialmente uma razão PO/EO de 0,1: 1 ou maior e 0,5: 1 ou menos.
14. Composto graxo de polialcoxi de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que -R1 é um grupo alquila linear não substituído com 10 a 16 átomos de carbono, em que -R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila e -CH2-(C6H5), onde, -(C6H5) é um anel benzeno, e em que -R3 tem um peso molecular médio numérico de 800 a 3000 e uma razão PO/EO de 0,1: 1 ou maior e 0,5: 1 ou menos.
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