BR112017027954B1

BR112017027954B1 - Uso de composição no tratamento de tumores de célula epitelioide

Info

Publication number: BR112017027954B1
Application number: BR112017027954-1A
Authority: BR
Inventors: Neil P. Desai
Original assignee: Abraxis Bioscience, Llc
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-29
Publication date: 2023-10-03
Also published as: IL256274A; JP6987644B2; US20210322391A1; BR112017027954A2; JP2023175811A; RS62743B1; US20180177770A1; ES2897991T3; EA202092187A1; CN108024999A; CN116473964A; CY1124926T1; KR102606071B1; LT3313401T; AU2016285720A1; PL3313401T3; KR20180021836A; US10973806B2; JP2022043090A; CA2990693A1

Abstract

uso de composição no tratamento de tumores de célula epitelioide. a presente invenção fornece métodos e composições para o tratamento de tumores de célula epitelioide (tal como um pecoma) administrando uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mtor e uma albumina.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade de Pedido Provisório dos Estados Unidos 62/186.252, depositado em 29 de Junho de 2015, o teor do qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção refere-se aos métodos e composições para o tratamento de doenças proliferativas pertencendo à família de tumores de célula epitelioide, tal como tumores de célula epitelioide perivascular (PEComas), administrando composições que compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR, tal como um fármaco limus, e uma albumina.

ANTECEDENTES

[003] Tumor de célula epitelioide perivascular (PEComas) são uma família de neoplasmas mesenquimais raros compostos de células epitelioides histológica e imunologicamente distintas. A família PEComa tumores incluem, por exemplo, linfangioleiomiomatose (LAM), angiomiolipoma (AML), tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar, e PEComa de outro modo não especificado (PEComa-NOS; um termo referindo-se aos PEComas bem menos caracterizados de uma variedade de outras origens). PEComas compartilham um tipo de célula distinto, a saber, a célula epitelioide perivascular, e são frequentemente estruturadas como ninhos e folhas, ou células ocasionalmente fusiformes, com uma associação focal com as paredes do vaso sanguíneo. Veja, Hornick, J. L. et al., Histopathology, 48:75-82 (2006); Wildgruber, M. et al., World J Surg Oncol, 12:1-4 (2014).

[004] Enquanto a maioria PEComas é benigna, um subgrupo de PEComas agressivos exibe compartamento maligno e desenvolve, por exemplo, metástases localmente invasivas ou distantes. Veja, Gennatas, C. et al., World J Surg Oncol, 10:1-4 (2012); Wagner, A. J. et al, J Clin Oncol, 28:835-840 (2010); Koenig, A. M et al., J Med Case Reports, 3: 1-5 (2009).

[005] O tratamento de primeira linha de PEComas é ressecção cirúrgica. Veja, Martignoni, G. et al., Virchows Arch, 452:119-132 (2008). O regime de tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia permanece controverso. A raridade de PEComas documentados preveniu o uso de experimentos terapêuticos designados para investigar o novo regime para o tratamento de PEComas. Veja, Selvaggi, F. et al., BMC Surg, 11 (2011); Waters, P. S. et al., Int J Surg Case Reports, 3:89-91 (2012). Não existe nenhum tratamento de segunda linha para PEComas inoperáveis, agressivos, avançados, metastáticos ou malignos. Consequentemente, estes subgrupos de PEComas permanecem muito difícieis de tratar. O prognóstico para pacientes dentro destes subgrupos de pacientes é fraco, com uma sobrevivência média estimada ser de 12 a 17 meses após diagnóstico de doença avançada. Além disso, por exemplo, a taxa de sobrevivência de 5 anos de PEComa uterino metastático é de aproximadamente 16%. Veja, Khaja, F. et al., Case Reports in Medicine, 2013:1-4 (2013).

[006] As descrições de todas as publicações, patentes, pedidos de patente e pedidos de patente publicados referidos aqui são pelo presente incorporados por referência em sua totalidade.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] O pedido presente, em algumas modalidades, fornece um método de tratamento de um tumor epitelioide em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o tumor epitelioide é um tumor de célula epitelioide perivascular (PEComa). Em algumas modalidades, o PEComa é selecionado do grupo que consiste em um tumor ‘açúcar’ de célula clara pulmonar, um PEComa de outro modo não especificado (PEComa-NOS), angiomiolipoma, e linfangioleiomiomatose. Em algumas modalidades, o tumor epitelioide é maligno. Em algumas modalidades, o tumor epitelioide é localmente avançado. Em algumas modalidades, o tumor epitelioide é metastático.

[008] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o inibidor de mTOR é um fármaco limus, tal como sirolimus.

[009] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, a quantidade eficaz do inibidor de mTOR na composição de nanopartícula é de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 (incluindo, por exemplo, cerca de 45- 100 mg/m2, cerca de 75100 mg/m2, ou cerca de 45, 50, 75, ou 100 mg/m2). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada 2 de cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada 3 out of 4 semanas. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias.

[0010] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos administrada intraperitonealmente, intratecalmente, acima, a composição intravenosamente, intravesicularmente, intrapulmonarmente, de nanopartícula é intra-arterialmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intratraquealmente, intraocularmente, transdermicamente, oralmente, intraportalmente, intra-hepaticamente, infusão arterial hepática, ou por inalação. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada intravenosamente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é administrada subcutaneamente.

[0011] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, as nanopartículas na composição têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, tal como não maior do que cerca de 120 nm.

[0012] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o inibidor de mTOR nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina.

[0013] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo é humano.

[0014] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo é selecionado para o tratamento com base em um nível (por exemplo, um nível elevado) de um marcador de melanócito (incluindo, por exemplo, HMB45, MelanA, e fator de transcrição de microftalmia) e um marcador de músculo liso (incluindo, por exemplo, actina de músculo liso, actina pan-muscular, h-caldesmon, e calponina). Em algumas modalidades, o nível do marcador melanocítico e o marcador de músculo liso é determinado por imuno- histoquímica.

[0015] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo é selecionado para o tratamento com base no estado de mutação de um gene selecionado do grupo que consiste em TSC1, TSC2, TFE3, RHEB, MTOR, AKT, PIK3CA, e PTEN. Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para o tratamento se o indivíduo tiver uma mutação no gene, por exemplo, como determinado por sequenciamento de gene. Em algumas modalidades, o sequenciamento de gene é com base no sequenciamento de um DNA circulante ou livre de célula em uma amostra sanguínea. Em algumas modalidades, o sequenciamento de gene é com base no sequenciamento de DNA em uma amostra de tumor.

[0016] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo é selecionado para o tratamento com base no estado de fosforilação de uma proteína selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, e 4EBP1. Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para o tratamento se a proteína no indivíduo for fosforilado. Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para tratamento se a proteína no indivíduo não for fosforilado. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação da proteína é determinado por imuno-histoquímica.

[0017] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo é selecionado para o tratamento com base em um nível de um marcador de proliferação ou um marcador de apoptose, tal como, o marcador de proliferação, Ki-67, ou o marcador de apoptose, PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para o tratamento com base no nível do marcador de proliferação e o marcador de apoptose, por exemplo, como determinado por imuno-histoquímica.

[0018] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo não foi anteriormente tratado com um inibidor de mTOR.

[0019] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo foi anteriormente tratado com quimioterapia, radiação, ou cirurgia.

[0020] Estes e outros aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalada subsequente e das reivindicações anexas. Deve-se entender que uma, alguma, ou todas as propriedades das várias modalidades descritas aqui podem ser combinadas para formar outras modalidades da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0021] A presente invenção fornece métodos e composições para o tratamento de tumores de célula epitelioide, tal como tumor de célula epitelioide perivascular (PEComas), em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (aqui a seguir, também referido como "composição de nanopartícula de mTOR") e uma albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende um fármaco limus e uma albumina (aqui a seguir, também referido como "composição de nanopartícula de limus").

[0022] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, a albumina é albumina humana (tal como albumina de soro humano). Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula médio das nanopartículas na composição de nanopartícula não é maior do que cerca de 150 nm (tal como não maior do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, a composição compreende uma formulação de nanopartícula estabilizada com albumina de sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0023] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o tamanho de partícula médio das nanopartículas na composição de nanopartícula é não maior do que cerca de 150 nm (tal como menor do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus é revestido com a albumina, e em que o tamanho de partícula médio das nanopartículas na composição de nanopartícula é não maior do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab- sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus.

[0024] Em algumas modalidades, a composição é administrada intravenosamente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intraportalmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intra-arterialmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intraperitonealmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intra-hepaticamente. Em algumas modalidades, a composição é administrada por infusão arterial hepática. Em algumas modalidades, a composição é administrada intravesicularmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada subcutaneamente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intratecalmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intrapulmonarmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intramuscularmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intratraquealmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intraocularmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada transdermicamente. Em algumas modalidades, a composição é administrada oralmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada por inalação.

[0025] PEComas que podem ser tratados com os métodos descritos aqui incluem, porém não estão limitados à linfangioleiomiomatose (LAM), angiomiolipoma (AML), tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar, um PEComa de outro modo não especificado (PEComa- NOS), e formas malignas dos mesmos. Em algumas modalidades, o PEComa é qualquer PEComa de estágio precoce, PEComa não metastático, PEComa primário, PEComa avançado, PEComa localmente avançado, PEComa metastático, PEComa em remissão, PEComa recorrente, PEComa em uma configuração de adjuvante, ou PEComa em uma configuração de neoadjuvante. Em algumas modalidades, o PEComa é resistente ao tratamento com uma formulação de não nanopartícula de um agente quimioterapêutico (tal como formulação de não nanopartícula de um fármaco limus).

[0026] Os métodos descritos aqui podem ser usados para qualquer um ou mais dos seguintes propósitos: alívio de um ou mais sintomas de um PEComa, retardo de progressão de um PEComa, contração de tamanho de tumor em um paciente de PEComa, inibição de crescimento de tumor de um PEComa, prolongamento da sobrevivência global, prolongamento da sobrevivência livre de doença, prolongamento de tempo para progressão de doença para um PEComa, prevenção ou retardo de uma metástase de tumor de PEComa, redução de uma metástase de tumor de PEComa pré-existente, redução de incidência ou carga de uma mestátase de tumor de PEComa pré-existente, e prevenção de recorrência de um PEComa.

[0027] São também fornecidas composições (tal como composições farmacêuticas), medicamento, kits, e dosagens de unidade úteis para os métodos descritos aqui.

[0028] São também fornecidos métodos de tratamento de PEComas de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, em que o tratamento é baseado em uma expressão sobre o nível de atividade ou estado de mutação de um ou mais biomarcadores. Os biomarcadores incluem, porém não estão limitados aos genes de série de reação de mTOR, incluindo, porém não limitado a PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, RHEB, e TFE3, phosphoproteins incluindo, porém não limitados a, p-AKT, p-S6, p-S6K, p-4EBP1, e p-SPARC, marcadores de proliferação incluindo, porém não limitados a, Ki-67, e marcadores de apoptose incluindo, porém não limitados a, PARP.

Definições

[0029] Como usado aqui, "tratamento" ou "tratando" é um método para obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo resultados clínicos. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: alívio de um ou mais sintomas resultantes da doença, diminuição da extensão da doença, estabilização da doença (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença), prevenção ou retardo da dispersão (por exemplo, metástase) da doença, prevenção ou retardo da recorrência da doença, retardo ou diminuição da progressão da doença, melhora do estado de doença, provendo uma remissão (parcial ou total) da doença, diminuição da dose de um ou mais outros medicamentos requeridos para tratar a doença, retardo da progressão da doença, aumento da qualidade de vida, e/ou prolongamento de sobrevivência. Também abrangida por "tratamento" é uma redução de uma consequência patológica de um PEComa. Os métodos da invenção contemplam qualquer um ou mais destes aspectos de tratamento.

[0030] O termo "indivíduo" refere-se a um mamífero e inclui, porém não é limitado a, humano, bovino, cavalo, felino, canino, roedor, ou primata. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano.

[0031] Como usado aqui, um indivíduo "em risco" é um indivíduo que está em risco de desenvolver um PEComa. Um indivíduo "em risco" pode ou não ter doença detectável, e pode ou não exibir doença detectável antes dos métodos de tratamento descritos aqui. "Em risco" significa que um indivíduo tem um ou mais dos assim camados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de um PEComa, que são descritos aqui. Um indivíduo tendo um ou mais destes fatores de risco tem uma probabilidade maior de desenvolver do que um indivíduo sem este fator(s) de risco.

[0032] "Parâmetro de adjuvante" refere-se a um parâmetro clínico em que um indivíduo tinha um histórico de um PEComa, e geralmente (porém não necessariamente) era responsiva à terapia, que inclui, porém não está limitado à cirurgia (por exemplo, ressecção cirúrgica), radioterapia, e quimioteria. Entretanto, por causa de seu histórico de um PEComa, estes indivíduos são considerados em risco de desenvolvimento da doença. O tratamento ou administração no "parâmetro de adjuvante" refere-se a um modo subsequente de tratamento. O grau de risco (por exemplo, quando um indivíduo no parâmetro de adjuvante é considerado como "risco elevado" ou "baixo risco") depende de diversos fatores, mais usualmente a extensão de doença quando primeiro tratado.

[0033] "Parâmetro de neoadjuvante" refere-se a um parâmetro clínico em que o método é realizado antes da terapia primária/definitiva.

[0034] Como usado aqui, "retardo" do desenvolvimento de um PEComa significa deferir, impedir, diminuir, retardar, estabilizar, e/ou desenvolvimento postpone da doença. Este retardo pode ser de comprimento variáveis de tempo, dependendo da história da doença e/ou indivíduo sendo tratado. Como é evidente para alguém versado na técnica, um retardo suficiente ou significante pode, em efeito, abranger prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a doença. Um método que "retarda" o desenvolvimento de um PEComa é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento de doença em uma determinada estrutura de tempo e/ou reduz a extensão da doença em uma determina a estrutura de tempo, quando em comparação com não usando o método. Tais comparações são tipicamente com base em estudos clínicos, usando um número estatisticamente significante de indivíduos. O desenvolvimento de PEComa pode ser detectável usando métodos padrão, incluindo, porém não limitados a, tomografia axial computadorizada (varredura CAT), Imageamento por Ressonância Magnética (MRI), Ultrassonografia abdominal, testes de coagulação, arteriografia, ou biópsia. O desenvolvimento pode também referir-se à progressão de PEComa que pode ser inicialmente não detectável e incluir a ocorrência, recorrência, e início.

[0035] O termo "quantidade eficaz" usado aqui refere-se a uma quantidade de um composto ou composição suficiente para tartar um distúrbio, condição ou doença especificada tal como melhora, alívio, e/ou retardo de um ou mais de seus sintomas. Em referência a um PEComa, uma quantidade eficaz compreende uma quantidade suficiente para fazer com que um tumor se retraia e/ou diminuir a taxa de crescimento do tumor (tal como suprimir o crescimento de tumor) ou impeder ou retarder outra proliferação celular indesejada em um PEComa. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para retardar o desenvolvimento de um PEComa. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para impeder ou retardar a recorrência. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou amis administrações. No caso de PEComas, a quantidade eficaz do fármaco ou composição pode: (i) reduzir o número de células epitelioides; (ii) reduzir o tamanho de tumor; (iii) inibir, retardar, diminuir até certo ponto e Preferivelmente interromper uma infiltração de célula de cancer de PEComa em órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, reduzir até certo ponto e preferivelmente interromper) metástase de tumor; (v) inibir o crescimento de tumor; (vi) impedir ou retaradar ocorrência e/ou recorrência de tumor e/ou (vii) aliviar até até certo ponto um ou mais sintomas associados com um PEComa.

[0036] Como usado aqui, por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente compatível" entende-se um material que não é biologicamente ou de outro modo indensejável, por exemplo, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis insignificantes ou interagindo de uma maneira deletéria com qualquer um dos outros componentes da composição em que ela está contida. Veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis atenderam preferivelmente os padrões requeridos de testes toxicológicos e fabricação e/ou são inclusos no Guia de Ingrediente Ativo preparado pela administração de U.S. Food e Drug.

[0037] Como usado aqui, o termo "Nab" significa ligada à albumina de nanopartícula. Por exemplo, Nab-sirolimus é uma formulação ligada à albumina de nanopartícula de sirolimus. Nab-sirolimus é também conhecido como Nab-rapamicina, que foi anteriormente descrito, por exemplo, veja, WO2008109163A1, WO2014151853, WO2008137148A2, e WO2012149451A1.

[0038] Como usado aqui, o termo "estado de mutação" refere-se ao estado de uma sequência de gene (por exemplo, contend uma mutação) com relação a uma sequência de gene de referência ou do tipo selvagem.

[0039] Entende-se que os aspectos e modalidades da invenção descritos aqui incluem "consistindo" e/ou "consistindo essencialmente de" aspectos e modalidades.

[0040] Referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) variações que são direcionadas aquele valor ou parâmetro de per si. Por exemplo, a descrição referindo-se a "cerca de X" inclui a descrição de "X".

[0041] Como usado aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um, uma," "ou," e "o, a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente dite de outro modo.

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE PEComas

[0042] A presente invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa em um indivíduo (tal como humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0043] "inibidor de mTOR" usado aqui refere-se aos inibidores de mTOR. mTOR é uma proteína cinase específica de serina/treonina a jusante da série de reação de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K)/Akt (proteína cinase B), e um regulador chave de sobrevivência, proliferação, estresse, e metabolismo celular. A desregulação da série de reação de mTOR foi encoontrada em muitos carcinomas humanos, e inibição de mTOR produziu efeitos inibitórios substanciais sobre a progressão de tumor. Inibidores de mTOR descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, BEZ235 (NVP-BEZ235), everolimus (também conhecido como RAD001, Zortress, Certican, e Afinitor), rapamicina (também conhecida como sirolimus ou Rapamune), AZD8055, temsirolimus (também conhecido como CCI-779 e Torisel), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, Palomid 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, e eforolimus (também conhecido como ridaforolimus ou deforolimus).

[0044] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus, que inclui sirolimus e seus análogos. Exemplos de fármacos limus incluem, porém não estão limitados a, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK- 8669), zotarolimus (ABT-578), pimecrolimus, e tacrolimus (FK-506). Em algumas modalidades, o fármaco limus é selecionado do grupo que consiste em temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT- 578), pimecrolimus, e tacrolimus (FK-506).

[0045] Em algumas modalidades, o PEComa é linfangioleiomiomatose. Em algumas modalidades, o PEComa é angiomiolipoma. Em algumas modalidades, o PEComa é um tumor ‘açúcar’ de célula clara pulmonar. Em algumas modalidades, o PEComa é um tumor ‘açúcar’ de célular clara extrapulmonar. Em algumas modalidades, o PEComa é um PEComa-NOS. Em algumas modalidades, o PEComa é maligno.

[0046] Em algumas modalidades, o PEComa é: PEComa de estágio precoce, PEComa não metastático, PEComa não invasivo, PEComa invasivo, PEComa primário, PEComa avançado, PEComa localmente avançado, PEComa metastático, PEComa recorrente, ou PEComa em remissão. Em algumas modalidades, o PEComa foi refratário a terapia anterior. Em algumas modalidades, o PEComa é resistente ao tratamento com uma formulação de não nanopartícula de um agente quimioterapêutico (tal como formulação de não nanopartícula de um inibidor de mTOR, tal como um fármaco limus).

[0047] Em algumas modalidades, o PEComa é ressectável localizado (por exemplo, tumores que podem ser completamente removidos cirurgicamente), não ressectável loclizado (por exemplo, os tumores localizados podem ser não ressectáveis porque estruturas cruciais de vaso sanguíneo estão envolvidas), ou não ressecáveis (por exemplo, características de tumor e condições de paciente prevenindo a remoção cirúrgica).

[0048] Em algumas modalidades, o PEComa está localizado emo u intimamente associado com um rim, bexiga, próstata, útero, ovário, vulva, vagina, pulmão, pâncreas, fígado, linfonodo, e/ou pele.

[0049] Em algumas modalidades, o PEComa é, de acordo com as classificações de TNM, um tumor de estágio a I (tumor simples sem invasão vascular), um tumor de estágio II (tumor simples com invasão vascular, ou tumores múltiplos, nenhum maior do que 5 cm), um tumor de estágio III (múltiplos tumores, qualquer maior do que 5 cm), um tumor de estágio IV (tumores com invasão direta de órgãos adjacebtes diferentes da vesícula biliar, ou perforação do peritôneo visceral), tumor de N1 (mestátase de linfonodo regional), ou tumor de M1 (mestátase distante). Em algumas modalidades, o PEComa é, de acordo comos critérios de adaptação AJCC (Comissão de Junta Americana sobre Câncer), PEComa de estágio de T1, T2, T3, ou T4. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio clínico de Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b, ou T4. Em algumas modalidades, o indivíduo é at a clinical stage of Tis, CIS, Ta, ou T1.

[0050] Em algumas modalidades, o PEComa é caracterizado com expressão imuno-histoquimicamente positiva de um marcador de melanócito e um marcador de músculo liso. Em algumas modalidades, o marcador melanócito é selecionado do grupo que consiste em HMB45, MelanA, e fator de transcrição de microftalmia. Em algumas modalidades, o marcador de músculo liso é selecionado do grupo que consiste em actina de músculo liso, actina pan-muscular, h-caldesmon, e calponina. Em algumas modalidades, a caracterização de PEComa é feita na biópsia de tumor primário. Em algumas modalidades, a caracterização de PEComa é feita na biópsia de tumor metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo é diagnosticado com um PEComa por caracterização de um tumor com expressão imuno- histoquimicamente positiva de um marcador de melanócito e um marcador de músculo liso. Em algumas modalidades, o marcador melanocítico é selecionado do grupo que consiste em HMB45, MelanA, e fator de transcrição de microftalmia. Em algumas modalidades, o marcador de músculo liso é selecionado do grupo que consiste em actina de músculo liso, actina pan-muscular, h-caldesmon, e calponina. Em algumas modalidades, o diagnóstico é feito na biópsia de tumor primário. Em algumas modalidades, o diagnóstico é feito sobre a biópia de tumor metastático.

[0051] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa ressectável localizado em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa ressectável localizado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o PEComa é resectable com multiple resections.

[0052] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa não ressecável localizado em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa não ressecável localizado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0053] Desse modo, por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa não ressecável em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa não ressecável em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0054] Desse modo, por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa maligno em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0055] Desse modo, por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0056] Desse modo, por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0057] Desse modo, por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab- sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0058] Desse modo, por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab- sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0059] Os métodos fornecidos aqui podem ser usados para tratar um indivíduo (por exemplo, humano) que foi diagnosticado com ou é suspeito de ter um PEComa. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é pelo menos cerca de qualquer de 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, ou 85 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo é male. Em algumas modalidades, o indivíduo é fêmea. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma ressecção de tumor. Em algumas modalidades, o indivíduo recusou a cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo é medicamente inoperável.

[0060] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano que exibe um ou mais sintomas associados com um PEComa. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio precoce de um PEComa. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio avançado de um PEComa. Em algumas modalidades, o indivíduo é geneticamente, ou de outro modo, predisposto (por exemplo, tendo um fator de risco) desenvolver um PEComa. Indivíduos em risco de PEComa incluem, por exemplo, aqueles cujo risco é determinado por análise de marcadores genéticos ou bioquímicos. Estes fatores de risco incluem, porém não estão limitados à, idade, sexo, raça, dieta, história de doença anterior, presença de doença precursora, considerações genéticas (por exemplo, estado de mutação de complexo de esclerose tuberosa (TSC)), e exposição ambiental. Em algumas modalidades, os indivíduos em risco de PEComa incluem, por exemplo, aqueles tendo parentes que expimentaram PEComa, e aqueles cujo risco é determinado por análise de marcadores genéticos ou bioquímicos (por exemplo, nível de expressão e atividade ou estado de mutação). Biomarcadores incluem, porém não estão limitados a, genes de série de reação de MTOR, incluindo, porém não limitados a PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, RHEB, e TFE3, fosfoproteínas incluindo, porém não limitadas a, p-AKT, p-S6, p-S6K, p-4EBP1, p-SPARC, marcadores de proliferação incluindo, porém não limitados a, Ki67, e marcadores de apoptose incluindo, porém não limitados a, PARP ou fragmentos do mesmo. Em algumas modalidades, uma amostra de sague ou biópsia de tumor de um indivíduo é usada para avaliar os biomarcadores.

[0061] Os métodos fornecidos aqui pode ser praticados em uma configuração de adjuvante. Em algumas modalidades, o método é pracado em uma configuração de neoadjuvante, isto é, o método pode ser realizado antes da terapia primária/definitiva. Em algumas modalidades, o método é usado para tratar um indivíduo que foi anteriormente tratado. Em algumas modalidades, o indivíduo que não foi anteriormente tratado. Em algumas modalidades, o método é usado como uma terapia de primeira linha. Em algumas modalidades, o método é usado como uma terapia de segunda linha. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi anteriormente tratado com um inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi anteriormente tratado com um fármaco limus.

[0062] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prolongamento de tempo de porgressão de doença de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o método prolonga o tempo para a progressão de doença em pelo menos qualquer de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0063] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prolongamento de sobrevivência de um indivíduo tendo um PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o método prolonga a sobrevivência do indivíduo em pelo menos qualquer de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, ou 24 meses. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0064] Em algumas modalidades, é fornecido um método de alívio de um ou mais sintomas em um indivíduo tendo um PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab- sirolimus.

[0065] Em algumas modalidades, é fornecido um método de melhora da qualidade de vida em um indivíduo tendo um PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab- sirolimus.

[0066] Em algumas modalidades, o indivíduo foi anteriormente tratado com relação a um PEComa (também referido como a "terapia anteriror). Em algumas modalidades, o indivíduo é resistante ao tratamento de PEComa com outros agentes (tal como formulação de não nanopartículas de inibidores de mTOR). Em algumas modalidades, o indivíduo é inicialmente responsivo ao tratamento de PEComa com outros agentes, progrediu após o tratamento. Tratamentos anteriores incluem, porém não estão limitados a, quimioterapia, radiação, e cirurgia. Em algumas modalidades, a terapia anterior parou durante mais do que ou 28 dias antes da iniciação dos métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, a terapia anterior parou durante mais do que 5 meias vidas dos agentes da terapia anterior antes da iniciação dos métodos descritos aqui.

[0067] Em algumas modalidades, o indivíduo tem recorrente um PEComa após uma terapia anterior. Por exemplo, o indivíduo pode ser inicialmente responsivo ao tratamento com a terapia anterior, porém desenvolve PEComa após cerca de qualquer de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, ou 60 meses na cessação da terapia anterior.

[0068] Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a uma terapia anterior.

[0069] Em algumas modalidades, o indivíduo progrediu na terapia anterior no momento do tratamento. Por exemplo, o indivíduo progrediu em um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 meses sob tratamento com a terapia anterior.

[0070] Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente a uma terapia anterior.

[0071] Em algumas modalidades, o indivíduo é unsuitable to continue com a terapia anterior, por exemplo, devido a insuficiência em responder e/ou devido à toxicidade.

[0072] Em algumas modalidades, o indivíduo não é responsivo à terapia anterior.

[0073] Em algumas modalidades, o indivíduo é parcialmente responsivo à terapia anterior ou exibe um grau menos desjável de responsividade.

[0074] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de linfangioleiomiomatose em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0075] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de angiomiolipoma em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0076] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de a tumores de ‘açúcar’ de célula clara pulmonar em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0077] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa-NOS em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0078] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa metastático em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0079] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa localmente avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0080] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa maligno avançado em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0081] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa recorrente em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0082] Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que o fármaco limus nas nanopartículas está associado (por exemplo, revestido) com a albumina. Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina, em que as nanopartículas compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, e em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana, em que as nanopartículas compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com a albumina humana, em que as nanopartículas têm um tamanho de partícula médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, é fornecido um método de estabilização de PEComa (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença) em um indivíduo (por exemplo, humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, incluindo, por exemplo, cerca de 45 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 e cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrado em uma dose de cerca de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada semanalmente. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada duas de cada três semanas (por exemplo, dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

[0083] Os métodos descritos aqui são úteis para vários aspectos de tratamento de um PEComa. Em algumas modalidades, é fornecido um método de inibição de proliferação de célula epiteloide perivascular (tal como crescimento de tumor de PEComa) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) de proliferação celular são inibidos. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na nanopartícula na composição é administrada por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula de limus é administrada três de quatro semanas (por exemplo, dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab- sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0084] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prevenção de recorrência local (por exemplo, recorrência de tumor após ressecção) em um indivíduo tendo um PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10% de (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) metástase são inibidos. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na composição de nanopartícula é administrada por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanoparticles tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0085] Em algumas modalidades, é fornecido um método de inibição de uma metástase de tumor de PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) metástase são inibidos. Em algumas modalidades, um método de inibição de metástase para o linfonodo é fornecido. Em algumas modalidades, um método de inibição de mestátase ao linfonodo pulmão é fornecido. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na composição de nanopartícula é administrado por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanoparticles tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0086] Em algumas modalidades, é fornecido um método de redução de (tal como erradicação) uma mestátase de tumor de PEComa pré-existente (tal como mestátase pulmonar ou mestátase ao linfonodo linfonodo) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) de metástase são reduzidos. Em algumas modalidades, um método de redução de mestátase em linfonodo é fornecido. Em algumas modalidades, um método de redução de mestátase ao linfonodo pulmão é fornecido. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na composição de nanopartícula é administrada por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanoparticles tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab- sirolimus.

[0087] Em algumas modalidades, é fornecido um método de redução de incidência ou carga de uma mestátase de tumor de PEComa pré-existente (tal como mestátase pulmonar ou mestátase ao linfonodo linfonodo) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na nanopartícula na composição é administrada por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanoparticles tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0088] Em algumas modalidades, é fornecido um método de redução do tamanho de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o tamano do tumor é reduzido em pelo menos cerca de 10% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%). Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na composição de nanopartícula é administrada por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanoparticles tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0089] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prolongamento do tempo para progressão da doença de um PEComa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o método prolonga o tempo para progressão da doença em pelo menos qualquer de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na composição de nanopartícula é administrado por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0090] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prolongamento da sobrevivência de um indivíduo tendo o PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o método prolonga a sobrevivência do indivíduo em pelo menos qualquer de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, ou 24 meses. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na composição de nanopartícula é administrado por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0091] Em algumas modalidades, é fornecido um método de aliviar um ou mais sintomas em um indivíduo tendo um PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na nanopartícula na composição é administrado por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a composição compreende Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0092] Em algumas modalidades, é fornecido um método de supressão da progrssão de lesões de CIS (carcinoma in situ) em um indivíduo tendo um PEComa, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus. Em algumas modalidades, o fármaco limus é sirolimus. Em algumas modalidades, o fármaco limus na nanopartícula na composição é administrado por administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas tendo um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem um fármaco limus associado (por exemplo, revestido) com albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (tal como não mais do que cerca de 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina humana e sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou menos (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, a média ou diâmertro médio das nanopatículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a média ou diâmertro médio das nanopatículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, a composição compreende Nab- sirolimus. Em algumas modalidades, a composição é Nab-sirolimus.

[0093] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab- sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 100 mg/m2. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab- sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 100 mg/m2, e em que a composição é administrada semanalmente, 2 de cada 3 semanas (por exemplo, nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 100 mg/m2, em que a composição é administrada semanalmente, 2 de cada 3 semanas (por exemplo, nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias), e em que a dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 segundos. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 100 mg/m2, e em que a composição é administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas (por exemplo, nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 100 mg/m2, em que a composição é administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas (por exemplo, nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias), e em que a dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 segundos.

[0094] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab- sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 75 mg/m2. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab- sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 75 mg/m2, e em que a composição é administrada semanalmente, 2 de cada 3 semanas (por exemplo, nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 75 mg/m2, em que a composição é administrada semanalmente, 2 de cada 3 semanas (por exemplo, nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias), e em que a dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 segundos. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 75 mg/m2, e em que a composição é administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas (por exemplo, nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 75 mg/m2, em que a composição é administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas (por exemplo, nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias), e em que a dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 segundos.

[0095] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab- sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 56 mg/m2. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab- sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 56 mg/m2, e em que a composição é administrada semanalmente, 2 de cada 3 semanas (por exemplo, nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 56 mg/m2, em que a composição é administrada semanalmente, 2 de cada 3 semanas (por exemplo, nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias), e em que a dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 segundos. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 56 mg/m2, e em que a composição é administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas (por exemplo, nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem sirolimus e uma albumina (por exemplo, nanopartículas que compreendem sirolimus revestido com albumina, por exemplo, Nab-sirolimus), em que a composição é administrada em uma dose de 56 mg/m2, em que a composição é administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas (por exemplo, nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias), e em que a dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 segundos.

[0096] São também fornecidas composições farmacêuticas compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como fármaco de limus, por exemplo, sirolimus) para uso em qualquer dos métodos de tratamento de PEComa descritos aqui. Em algumas modalidades, as composições compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como fármaco de limus, por exemplo, sirolimus) e albumina (tal como albumina humana).

Uso de Biomarcadores

[0097] A presente Invenção, em um aspect, fornece métodos de tratamento de um tumor celular epitelioide, tal como um PEComa, com base em uma expressão ou nível de atividade ou estado de mutação de um ou mais biomarcadores.

[0098] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato de o indivíduo ter um estado de mutação em um gene. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™(certificado por CLIA). Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Como usado aqui, "gene de série de reações associado com mTOR" refere-se a um gene que codifica uma moléula, tal como uma proteína, que diretamente ou indiretamente interage emo ou com a série de reações de sinalização de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0099] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato de o indivíduo ter um estado de fosforilação de uma proteína associada com a série de reações de sinalização de mTOR. Em algumas modalidades, a proteína é selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, 4EBP1, e SPARC. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada em um sítio de aminoácido específico. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0100] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter um nível de expressão de um marcador de proliferação. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki- 67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter um nível de expressão de um marcador de apoptose. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0101] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, e em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato de o indivíduo ter um estado de mutação em um gene. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™. Em algumas modalidades, o gene é selecionado de um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0102] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato de o indivíduo ter um estado de fosforilação de uma proteína associada com a série de reações de sinalização de mTOR. Em algumas modalidades, a proteína é selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, 4EBP1, e SPARC. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada em um sítio de aminoácido específico. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0103] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter um nível de expressão de um marcador de proliferação. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki-67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter um nível de expressão de um marcador de apoptose. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0104] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo compreendendo: (a) avaliar um estado de mutação em um gene no indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato de ter o estado de mutação no gene. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™. Em algumas modalidades, o gene é selecionado de um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0105] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo compreendendo: (a) avaliar um estado de fosforilação de uma proteína no indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato de ter o estado de fosforilação da proteína associada com a série de reações de sinalização de mTOR associada com a série de reações de sinalização de mTOR. Em algumas modalidades, a proteína é selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, 4EBP1, e SPARC. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada em um sítio de aminoácido específico. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0106] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo compreendendo: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de proliferação no indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki-67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, o individual tendo um nível de expressão de um marcador de proliferação compreendendo: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de apoptose no indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de apoptose. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0107] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo compreendendo: (a) avaliar um estado de mutação em um gene no indivíduo; (b) selecionar (por exemplo, identificar ou recomendar) o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o estado de mutação no gene; e (c) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™. Em algumas modalidades, o gene é selecionado de um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0108] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo compreendendo: (a) avaliar um estado de fosforilação de uma proteína no indivíduo; (b) selecionar (por exemplo, identificar ou recomendar) o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o estado de fosforilação da proteína; e (c) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, a proteína é selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, 4EBP1, e SPARC. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada em um sítio de aminoácido específico. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0109] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo compreendendo: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de proliferação no indivíduo; (b) selecionar (por exemplo, identificar ou recomendar) o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação; e (c) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o indivíduo é selecionado para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki-67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) em um indivíduo, o individual tendo um nível de expressão de um marcador de proliferação compreendendo: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de apoptose no indivíduo; (b) selecionar (por exemplo, identificar ou recomendar) o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação; e (c) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0110] Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um estado de mutação em um gene no indivíduo; e (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o estado de mutação no gene. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™. Em algumas modalidades, o gene é selecionado de um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0111] Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um estado de fosforilação de uma proteína no indivíduo; e (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o estado de fosforilação da proteína associada com a série de reações de sinalização de mTOR. Em algumas modalidades, a proteína é selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, 4EBP1, e SPARC. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada em um sítio de aminoácido específico. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0112] Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de proliferação no indivíduo; e (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki-67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de apoptose no indivíduo; e (b) selecionar (por exemplo, identificar ou recomendar) o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0113] Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um estado de mutação em um gene no indivíduo; (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o estado de mutação no gene; e (c) administrar uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem o fármaco limus e a albumina ao indivíduo selecionado. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™. Em algumas modalidades, o gene é selecionado de um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0114] Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um estado de fosforilação em uma proteína no indivíduo; (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o estado de fosforilação na proteína; e (c) administrar uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem o fármaco limus e a albumina ao indivíduo selecionado. Em algumas modalidades, a proteína é selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, 4EBP1, e SPARC. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada em um sítio de aminoácido específico. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0115] Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de proliferação no indivíduo; (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de proliferação; e (c) administrar uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem o fármaco limus e a albumina ao indivíduo selecionado. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki-67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, é fornecido um método de selecionar (incluindo identificar ou recomendar) um indivíduo tendo um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, PEComa metastático ou localmente avançado) para tratamento com uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, em que o método compreende: (a) avaliar um nível de expressão de um marcador de apoptose no indivíduo; (b) selecionar ou recomendar o indivíduo para tratamento com base no fato do indivíduo ter o nível de expressão do marcador de apoptose; e (c) administrar uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem o fármaco limus e a albumina ao indivíduo selecionado. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0116] São também fornecidos aqui métodos de avaliar se um indivíduo com um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) é mais provável de responder ou menos provável de responder ao tratamento com base no fato do indivíduo ter um estado de mutação em um gene, em que o tratamento compreende uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, e em que o método compreende avaliar o estado de mutação do gene no indivíduo. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina ao indivíduo que é determinado ter probabilidade de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, a presença de uma mutação no gene indica que o indivíduo é mais provável de responder ao tratamento, e a ausência de uma mutação no gene indica que o indivíduo é menos provável de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do teste de ONCOPANEL™. Em algumas modalidades, o gene é selecionado de um gene de série de reações de mTOR. Em algumas modalidades, o gene é um gene de série de reações associado com mTOR. Em algumas modalidades, o gene é selecionado do grupo que consiste em PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Em algumas modalidades, o gene é TFE3. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de análise de mutação de biópsia de tumor. Em algumas modalidades, o estado de mutação é identificado em uma amostra do indivíduo por meio de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra é obtida antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a amostra é obtida após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0117] São também fornecidos aqui métodos de avaliar se um indivíduo com um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) é mais provável de responder ou menos provável de responder ao tratamento com base no fato do indivíduo ter um estado de fosforilação em uma proteína, em que o tratamento compreende uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, e em que o método compreende avaliar o estado de fosforilação da proteína no indivíduo. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina ao indivíduo que é determinado ter probabilidade de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, a proteína de fosforilação indica que o indivíduo é mais provável de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, a proteína não fosforilada indica que o indivíduo é mais provável de responder ao tratamento.

[0118] São também fornecidos aqui métodos de avaliar se um indivíduo com um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) é mais provável de responder ou menos provável de responder ao tratamento com base no fato do indivíduo ter um nível de expressão de um marcador de proliferação, em que o tratamento compreende uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, e em que o método compreende avaliar o nível de expressão do marcador de proliferação no indivíduo. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina ao indivíduo que é determinado ter probabilidade de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação indica que o indivíduo é mais provável de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, o marcador de proliferação é Ki-67. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. São também fornecidos aqui métodos de avaliar se um indivíduo com um PEComa (tal como um PEComa maligno, por exemplo, um PEComa metastático ou localmente avançado) é mais provável de responder ou menos provável de responder ao tratamento com base no fato do indivíduo ter um nível de expressão de um marcador de apoptose, em que o tratamento compreende uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina, e em que o método compreende avaliar o nível de expressão do marcador de apoptose no indivíduo. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz da composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina ao indivíduo que é determinado ter probabilidade de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de apoptose indica que o indivíduo é menos provável de responder ao tratamento. Em algumas modalidades, o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de expressão do marcador de proliferação é medido em uma amostra do indivíduo por meio de imunoistoquimia. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor.

[0119] O estado de mutação de um gene pode ser avaliado a partir de várias fontes de amostra. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, o DNA livre de célula é isolado da amostra de sangue. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. O estado de mutação de um gene pode ser avaliado por meio de vários métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Em algumas modalidades, o estado de mutação do gene é avaliado usando métodos de sequeciamento de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, o estado de mutação do gene é avaliado usando sequenciamento de próxima geração. Em algumas modalidades, o estado de mutação do gene isolado de uma amostra de sangue é avaliado usando sequenciamento de próxima geração. Em algumas modalidades, o estado de mutação do gene é avaliado usando sequenciamento de exoma. Em algumas modalidades, o estado de mutação de um gene é avaliado usando análise de hibridização in situ de fluorescência. Em algumas modalidades, o estado de mutação é avaliado antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o estado de mutação é avaliado após o início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o estado de mutação é avaliado antes e após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0120] O estado de fosforilação de uma proteína pode ser avaliado a partir de várias fontes de amostra. Em algumas modalidades, a amostra é uma biópsia de tumor. O estado de fosforilação de uma proteína pode ser avaliado por meio de vários métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é avaliado usando a imunohistoquímica. O estado de fosforilação de uma proteína pode ser específico de sítio. O estado de fosforilação de uma proteína pode ser comparado com uma amostra de controle. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é avaliado antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é avaliado após o início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o estado de fosforilação é avaliado antes e após o início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, a proteína é fosforilada. Em algumas modalidades, a proteína não é fosforilada. Em algumas modalidades, o aminoácido específico de sítio é fosforilado. Em algumas modalidades, o aminoácido específico de sítio é não fosforilado.

[0121] O nível de expressão de uma proteína (tal como uma proliferação ou um marcador de apoptose) pode ser em nível alto ou em nível baixo quando comparado com uma amostra de controle. Em algumas modalidades, o nível da proteína em um indivíduo é comparado ao nível da proteína em uma amostra de controle. Em algumas modalidades o nível da proteína em um indivíduo é comparado ao nível da proteína em múltiplas amostras de controle. Em algumas modalidades, múltiplas amostras de controle são usadas para gerar uma estatística que é usada para classificar o nível da proteína em um indivíduo com PEComa. O estado de fosforilação de uma proteína pode ser comparado com uma amostra de controle. Em algumas modalidades, o nível de expressão é avaliado antes do início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o nível de expressão é avaliado após o início dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o nível de expressão é avaliado antes e após o início dos métodos de tratamento descritos aqui.

[0122] A classificação ou ranqueamento do nível de proteína (por exemplo, alto e baixo) pode ser determinada em relação a uma distribuição estatística de níveis de controle. Em algumas modalidades, a classificação ou ranqueamento é relativa a uma amostra de controle obtida do indivíduo. Em alguma modalidade, os níveis da proteína são classificados ou ranqueados em relaçlão a uma distribuição estatística de níveis de controle. Em algumas modalidades, o nível da proteína é classificado ou ranqueado em relação ao nível de uma amostra de controle obtido do indivíduo.

[0123] As amostras de controle podem ser obtidas usando as fontes de amostra e métodos como amostras de não controle. Em algumas modalidades, a amostra de controle é obtida de um indivíduo diferente (por exemplo, um indivíduo não tendo PEComa e/ou um indivíduo que compartilha identidade étnica, idade, e de gênero). Em algumas modalidades quando a amostra é uma amostra de tecido tumoral, a amostra de controle pode ser uma amostra não cancerosa do mesmo indivíduo. Em algumas modalidades, múltiplas amostras de controle (por exemplo, de diferentes indivíduos) são usados para determiner uma faixa de níveis de biomarcadores em um tecido particular, órgão, ou população celular. Em algumas modalidades, a amostra de controle é um tecido cultivado ou célula que foi determinada ser um controle próprio. Em algumas modalidades, o controle é um célula que não expressa o biomarcador. Em algumas modalidades, um nível normal clinicamente aceitável em um teste padronizado é usado como um nível de controle para determinar o nível de biomarcador. Em algumas modalidades, o nível de referência de biomarcador no sujeito é classificado como alto, médio ou baixo de acordo com um sistema de classificação, tal como um sistema de classificação baseado em imunohistoquímica. Em algumas modalidades, o nível de referência de biomarcador no sujeito é classificado como uma amostra baixa qundo o escore é menor do que ou igual ao escore médio global.

[0124] Em algumas modalidades, o nível de biomarcador é determinado medindo-se o nível de um biomarcador em um indivíduo e comparando-o a um controle ou referência (por exemplo, o nível médio para a determinada população de paciente ou nível de um segundo indivíduo). Por exemplo, se o nível de um biomarcador para o indivíduo único é determinado estar acima do nível médio da população de paciente, aquele indivíduo é determinado ter um alto nível de biomarcador. Alternativamente, se o nível de um biomarcador para o indivíduo único é determinado estar abaixo o nível médio da população de paciente, aquele indivíduo é determinado ter um nível baixo de biomarcador. Em algumas modalidades, o indivíduo é comparado com um segundo indivíduo e/ou uma população de paciente que é responsive ao tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo é comparado com um segundo indivíduo e/ou uma população de paciente que não é responsiva ao tratamento. Em qualquer das modalidades aqui, os níveis podem ser determinados medindo-se o nível de um ácido nucleico que codifica um biomarcador. Por exemplo, se o nível de um mRNA codificando um biomarcador para o indivíduo único é determinado estar acima do nível médio da população de paciente, aquele indivíduo é determinado ter um alto nível de um mRNA condificando o biomarcador. Alternativamente, se o nível de mRNA codificando o biomarcador para o indivíduo único é determinado estar abaixo do nível médio da população de paciente, aquele indivíduo é determinado ter um baixo nível de um mRNA codificando o biomarcador.

[0125] Em algumas modalidades, o nível de referência de um biomarcador é determinado obtendo-se uma distribuição estatística de níveos de biomarcador.

[0126] Em algumas modalidades, métodos de bioinformática são usados para a determinação e classificação dos níveis do biomarcador. Vários métodos de bioinformática foram desenvolvidos para avaliar perfis de expressão de conjunto de gene usando os dados de perfilagem de expressão de gene. Os métodos incluem, porém não são limitados a, aqueles descritos em Segal, E. et al. Nat. Genet. 34:66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Nat'l Acad Sci Estados Unidos da América 102:13544-13549 (2005); Novak B A e Jain A N. Bioinformatics 22:233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23:2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6 (2007).

[0127] Em algumas modalidades, o nível de expressão de proteína é determinado, por exemplo, por imunohistoquímica. Por exemplo, os critérios para níveis altos e baixos podem ser feitos com base no número de células de manchamento positivas e/ou na intensidade do manchamento, por exemplo, usando-se um anticorpo que especificamente reconhece a proteína biomarcadora. Em algumas modalidades, o nível é baixo se menor do que cerca de 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% cells have positive staining. Em algumas modalidades, o nível é baixo se o manchamento é 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% menos intenso do que um manchamento de controle positivo.

[0128] Em algumas modalidades, o nível é alto se maior do que cerca de 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90%, as células tem manchamento positivo. Em algumas modalidades, o nível é alto se o manchamento é tão intenso quanto o manchamento de controle positivo. Em algumas modalidades, o nível é alto se o manchamento é 80%, 85% ou 90% tão intenso quanto o manchamento de controle positivo.

[0129] Em algumas modalidades, manchamento forte, manchamento moderado e manchamento fraco são níveis calibrados de manchamento, em que uma faixa é estabelecida e a intensidade de manchamento é ajustada dentro da faixa. Em algumas modalidades, o manchamento forte é um manchamento acima do percentil 75 da faixa de intensidade, o manchamento moderado é o manchamento do percentil 25 ao 75 da faixa de intensidade, e o manchamento baixo é p manchamento abaixo do percentil 25 da faixa de intensidade. Em alguns aspectos, alguém versado na técnica, e familiar com uma técnica de manchamento particular, ajusta o tamanho de compartimento e define as categorias de manchamento.

[0130] Em algumas modalidades, um biomarcador é avaliado a partir de uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, um biomarcador é avaliado a partir de uma amostra de DNA livre de célula. Em algumas modalidades, um biomarcador é avaliado usando sequenciamento de próxima geração. Em algumas modalidades, um biomarcador é avaliado a partir de uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, um biomarcador é avaliado usando a imunohistoquímica.

[0131] São também fornecidos aqui métodos de direcionar o tratamento de um PEComa liberando-se uma amostra a um laboratório de diagnóstico para determinação de níveos de biomarcador; fornecendo uma amostra de controle com um nível conhecido de um biomarcador fornecendo um anticorpo a um biomarcador; submetendo a amostra e amostra de controle à ligação pelo anticorpo, e/ou detectando uma quantidade relativa de ligação de anticorpo, em que o nível da amostra é usado para fornecer uma conclusão de que um paciente deve receber um tratamento com qualquer um dos métodos descritos aqui.

[0132] São também fornecidos aqui métodos de direcionar o tratamento de uma doença, também compreendendo revisar ou analisar os dados em relação à presença (ou nível) de um biomarcador em uma amostra; e fornecer uma consluão para um indivíduo, tal como um fornecedor de assistência à saúde ou um gerenciador de assistência à saúde, sobre a probabilidade e adequabilidade dele responder a um tratamento, a conclusão sendo com base na revisão ou análise de dados. Em um aspecto da Invenção, uma conclusão é a transmissão dos dados sobre uma rede.

[0133] O teste de ONCOPANELTM pode ser usado para pesquisar as sequências de de DNA exônicas de genes relacionados a câncer e regiões intrônicas para detecção de aberrações genéticas, incluindo mutações somáticas, variações de número de cópia e recombinações estruturais em DNA de várias fontes de amostras (tal como uma biópsia de tumor ou amostra de sangue), desse modo fornecendo uma lista de candidato de aberrações genéticas que podem ser aberrações de ativação de mTOR. Em algumas modalidades, a aberração de gene associado a mTOR é uma aberração genética ou um nível aberrante (tal como nível de expressão ou nível de atividade) em um gene selecionado do teste de ONCOPANELTM. Veja, por exemplo, Wagle N. et al. Cancer discovery 2.1 (2012): 82-93.

[0134] Uma versão exemplar do teste de ONCOPANELTM inclui 300 gênes de câncer e 113 íntrons através de 35 genes. Os 300 genes incluídos no teste de ONCOPANELTM exemplar são: ABL1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX12B, APC, AR, ARAF, ARID1A, ARID1B, ARID2, ASXL1, ATM, ATRX, AURKA, AURKB, AXL, B2M, BAP1, BCL2, BCL2L1, BCL2L12, BCL6, BCOR, BCORL1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BUB1B, CADM2, CARD11, CBL, CBLB, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CD274, CD58, CD79B, CDC73, CDH1, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CHEK2, CIITA, CREBBP, CRKL, CRLF2, CRTC1, CRTC2, CSF1R, CSF3R, CTNNB1, CUX1, CYLD, DDB2, DDR2, DEPDC5, DICER1, DIS3, DMD, DNMT3A, EED, EGFR, EP300, EPHA3, EPHA5, EPHA7, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ESR1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM46C, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FAS, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FKBP9, FLCN, FLT1, FLT3, FLT4, FUS, GATA3, GATA4, GATA6, GLI1, GLI2, GLI3, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB2L1, GPC3, GSTM5, H3F3A, HNF1A, HRAS, ID3, IDH1, IDH2, IGF1R, IKZF1, IKZF3, INSIG1, JAK2, JAK3, KCNIP1, KDM5C, KDM6A, KDM6B, KDR, KEAP1, KIT, KRAS, LINC00894, LMO1, LMO2, LMO3, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MCL1, MDM2, MDM4, MECOM, MEF2B, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLL (KMT2A), MLL2 (KTM2D), MPL, MSH2, MSH6, MTOR, MUTYH, MYB, MYBL1, MYC, MYCL1 (MYCL), MYCN, MYD88, NBN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NFKBIZ, NKX2-1, NOTCH1, NOTCH2, NPM1, NPRL2, NPRL3, NRAS, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PALB2, PARK2, PAX5, PBRM1, PDCD1LG2, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3R1, PIM1, PMS1, PMS2, PNRC1, PRAME, PRDM1, PRF1, PRKAR1A, PRKCI, PRKCZ, PRKDC, PRPF40B, PRPF8, PSMD13, PTCH1, PTEN, PTK2, PTPN11, PTPRD, QKI, RAD21, RAF1, RARA, RB1, RBL2, RECQL4, REL, RET, RFWD2, RHEB, RHPN2, ROS1, RPL26, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SF1, SF3B1, SH2B3, SLITRK6, SMAD2, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SMO, SOCS1, SOX2, SOX9, SQSTM1, SRC, SRSF2, STAG1, STAG2, STAT3, STAT6, STK11, SUFU, SUZ12, SYK, TCF3, TCF7L1, TCF7L2, TERC, TERT, TET2, TLR4, TNFAIP3, TP53, TSC1, TSC2, U2AF1, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XPO1, ZNF217, ZNF708, ZRSR2. As regiões intrônicas pesquisadas no teste de ONCOPANELTM exemplar são embaladas em íntrons específicos de ABL1, AKT3, ALK, BCL2, BCL6, BRAF, CIITA, EGFR, ERG, ETV1, EWSR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FUS, IGH, IGL, JAK2, MLL, MYC, NPM1, NTRK1, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PPARG, RAF1, RARA, RET, ROS1, SS18, TRA, TRB, TRG, TMPRSS2. As aberrações de ativação de mTOR (tais como aberração genética e níveis genéticos) de qualquer dos genes incluídos em qualquer modalidade ou versão do teste de ONCOPANELTM, incluindo, porém não limitadas a, os genes ou regiões intrônicas listadas acima, são contempladas pelo presente pedido para servir como base para selecionar um indivíduo para tratamento com o inibidor de composições de nanopartícula de mTOR.

Dosagem e Método de Administração das Composições de Nanopartícula

[0135] A dose das nanopartículas de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limuss) administrada a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com a composição particular, o modo de administração, e o tipo de PEComa sendo tratado. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é eficaz para resultar em uma resposta objetiva (tal como uma resposta parcial ou uma resposta completa). Em algumas modalidades, a quantidade da composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus) é sulficiente para resultar em uma resposta completa no indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade da composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus) é sulficiente para resultar em uma resposta parcial no indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade da composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus) administrada (por exemplo, quando administrada sozinha) é suficiente para produzir uma taxa de resposta global maior do que cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ou 64% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus). As respostas de um indivíduo ao tratamento dos métodos descritos aqui podem ser determinadas, por exemplo, com base nos níveis de RECIST, cistoscopia (com ou sem biópsia), biópsia, citologia, e imageamento de CT.

[0136] Em algumas modalidades, a quantidade da composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus) é suficiente para produzir uma biópsia negativa no indivíduo.

[0137] Em algumas modalidades, a quantidade da composição é suficiente para prolongar sobrevivência livre de progressão do indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é suficiente para prolongar a sobrevivência global do indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade da composição (por exemplo, quando administrada sozinha) é suficiente para produzir benefício clínico maior do que cerca de 50%, 60%, 70% ou 77% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus).

[0138] Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade suficiente para diminuir o tamanho de um tumor, diminuir o número de células de câncer, ou diminuir a taxa de crescimento de um tumor por pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% em comparação com o tamanho de tumor correspondente ou taxa de crescimento de tumor no mesmo sujeito antes do tratamento ou em comparação com a atividade correspondente em outros sujeitos não recebendo o tratamento. Os meétodos padrão podem ser usados para medir a magnitude deste efeito, tal como enssaios in vitro com enzima purificada, ensaios baseados em célula, modelos animais, ou teste humano.

[0139] Em algumas modalidades, a quantidade do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição é abaixo do nível que induz um efeito toxicológico (isto é, um efeito acima de um nível clinicamente aceitável de toxicidade) ou é em um nível em que um efeito colateral potencial pode ser controlado ou tolerado quando a composição é administrada ao indivíduo.

[0140] Em algumas modalidades, a quantidade da composição é próximo de uma dose tolerada máxima (MTD) da composição após o mesmo regime de dosagem. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é maior do que cerca de 80%, 90%, 95% ou 98% do MTD.

[0141] Em algumas modalidades, as quantidades eficazes de um inibidor de mTOR (por exemplo, um fármaco limus) na composição de nanopartícula incluem, porém não são limitadas a, pelo menos cerca de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, ou 1080 mg/m2 de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus). Em várias modalidades, a composição inclui menos do que cerca de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, ou 30 mg/m2 de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus). Em algumas modalidades, a quantidade do inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) por administração é menor do que cerca de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, ou 1 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) na composição é incluída em qualquer das seguintes faixas: cerca de 1 a cerca de 5 mg/m2, cerca de 5 a cerca de 10 mg/m2, cerca de 10 a cerca de 25 mg/m2, cerca de 25 a cerca de 50 mg/m2, cerca de 50 a cerca de 75 mg/m2, cerca de 75 a cerca de 100 mg/m2, cerca de 100 a cerca de 125 mg/m2, cerca de 125 a cerca de 150 mg/m2, cerca de 150 a cerca de 175 mg/m2, cerca de 175 a cerca de 200 mg/m2, cerca de 200 a cerca de 225 mg/m2, cerca de 225 a cerca de 250 mg/m2, cerca de 250 a cerca de 300 mg/m2, cerca de 300 a cerca de 350 mg/m2, ou cerca de 350 a cerca de 400 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) na composição é de cerca de 5 a cerca de 300 mg/m2, tal como cerca de 100 a cerca de 150 mg/m2, cerca de 120 mg/m2, cerca de 130 mg/m2, ou cerca de 140 mg/m2.

[0142] Em algumas modalidades de qualquer dos aspectos acima, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) na composição inclui pelo menos cerca de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, ou 60 mg/kg. Em várias modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) na composição inclui menos do que cerca de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou 1 mg/kg de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus).

[0143] Em algumas modalidades, as frequências de dosagem para a administração da composição de nanopartículas incluem, porém não são limitados a, diária, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, semanalmente sem intervalo, três de quatro semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou duas de três semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada a cerca de uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 6 semanas, ou uma vez a cada 8 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada pelo menos cerca de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, ou 7x (isto é, diariamente) por ssemana. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são menores do que cerca de 6 meses, 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15, dias, 14 dias, 13 dias, 12 dias, 11 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, ou 1 dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são maiores do que cerca de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, ou 12 meses. Em algumas modalidades, não há nenhum intervalo no horário de dosagem. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada administração não é maior do que cerca de uma semana.

[0144] Em algumas modalidades, a frequência de dosagem é uma vez a cada dois dias por uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, sete vezes, oito vezes, nove vezes, dez vezes, e onze vezes. Em algumas modalidades, a frequência de dosagem é uma vez a cada dois dias por cinco vezes. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) é administrado durante um período de pelo menos dez dias, em que o intervalo entre cada administração não é maior do que cerca de dois dias, e em que a dose do inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) em cada administração é de cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 250 mg/m2, cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2, tal como cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 25 mg/m2, ou cerca de 25 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.

[0145] A administração da composição pode ser extendida durante um período prolongado de tempo, tal como de cerca de um mês até cerca de sete anos. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, ou 84 meses.

[0146] Em algumas modalidades, a dosagem de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) em uma composição de nanopartícula pode ser na faixa de 5 a 400 mg/m2 quando dada em um horário de 3 semanas, ou 5 a 250 mg/m2 (tal como 80 a 150 mg/m2, por exemplo, 100 a 120 mg/m2) quando dada em um horário semanal. Por exemplo, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus) é de cerca de 60 a cerca de 300 mg/m2 (por exemplo, cerca de 260 mg/m2) em um horário de três semanas.

[0147] Em algumas modalidades, os horários de dosagem exemplares para a administração da composição de nanopartícula (por exemplo, composição de nanopartícula de sirolimus/albumina) incluem, porém não são limitados a, 100 mg/m2, semanalmente, sem intervalo; 100 mg/m2, semanalmente, 2 de 3 semanas; 100 mg/m2, semanalmente, 3 de 4 semanas; 75 mg/m2, semanalmente, sem intervalo; 75 mg/m2, semanalmente, 2 de 3 semanas; 75 mg/m2, semanalmente, 3 de 4 semanas; 56 mg/m2, semanalmente, sem intervalo; 56 mg/m2, semanalmente, 2 de 3 semanas; 56 mg/m2, semanalmente, 3 de 4 semanas. A frequência de dosagem da composição pode ser ajustada sobre o curso do tratamento com base no diagnóstico do medico administrador.

[0148] Em algumas modalidades, o indivíduo é tratado durante pelo menos cerca de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez ciclos de tratamento.

[0149] As composições descritas aqui permitem a infusão da composição em um indivíduo durante um tempo de infusão que é mais curto do que cerca de 24 horas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de infusão menor do que cerca de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, ou 10 minutos. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de infusão de cerca de 30 minutos.

[0150] Em algumas modalidades, a dose exemplar do inibidor de mTOR (em algumas modalidades um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição de nanopartícula inclui, porém não é limitada a, cerca de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, e 300 mg/m2. Por exemplo, a dosagem de um inibidor de mTOR em uma composição de nanopartícula pode ser na faixa de cerca de 100 a 400 mg/m2 quando dada em um horário de 3 semanas, ou cerca de 50 a 250 mg/m2 quando dada em um horário semanal.

[0151] A composição de nanopartícula de mTOR (tal como uma composição de nanopartícula de limus) pode ser administrada a um indivíduo (tal como ser humano) por meio de várias rotinas, incluindo, por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, por inalação, intravesicular, intramuscular, intra-traqueal, subcutânea, intraocular, intratecal, transmucosal, e trandérmica. Em algumas modalidades, a formulação de liberação contínua prolongada da composição pode ser usada. Em algumas modalidades, a composição é administrada intravenosamente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intravesicularmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intra-arterialmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada intraperitonealmente.

[0152] Em algumas modalidades, quando a composição de nanopartícula de limus é administrada intravesicularmente, a dosagem de um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) em uma composição de nanopartícula pode ser na faixa de cerca de 30 mg a cerca de 400 mg em um volume de cerca de 20 a cerca de 150 ml, por exemplo, retida na bexiga durante cerca de 30 minutos a cerca de 4 horas. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é retida na bexiga durante cerca de 30 minutos a cerca de 4 horas, incluindo, por exemplo, cerca de 30 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 1 hora a cerca de 2 horas, cerca de 2 horas a cerca de 3 horas, ou cerca de 3 horas a cerca de 4 horas.

[0153] Em algumas modalidades, a dosagem de um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) é de cerca de 100 a cerca de 400 mg, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o fármaco limus é administrada em cerca de 100 mg semanalmente, cerca de 200 mg semanalmente, cerca de 300 mg semanalmente, cerca de 100 mg duas vezes semanalmente, ou cerca de 200 mg duas vezes semanalmente. Em algumas modalidades, a administração é também seguida por uma dose de manutenção mensal (que pode ser igual ou diferente das doses semanais).

[0154] Em algumas modalidades, quando a composição de nanopartícula de limus é administrada intravenosamente, a dosagem de um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) em uma composição de nanopartícula pode ser na faixa de cerca de 30 mg a cerca de 400 mg. As composições descritas aqui permitem a infusão da composição em um indivíduo durante um tempo de infusão que é mais curto do que cerca de 24 horas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de infusão menor do que cerca de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, ou 10 minutos. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de infusão de cerca de 30 minutos a cerca de 40 minutos.

Composições de Nanopartícula

[0155] As composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem (em várias modalidades consistindo essencialmente em) um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus). As nanopartículas podem também compreender uma albumina (tal como albumina de soro humano ou albumina humana). As nanoparticles de fármacos pouco solúveis em água foram descritas nas, por exemplo, patentes dos Estados Unidos nos 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868. 6.537.579. 7.820.788, e também nas patentes dos Estados Unidos publicadas, nos 2006/0263434 e 2007/0082838; Pedido de Patente PCT WO08/137148, cada dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0156] Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas com uma média ou diâmetro médio não maior do que cerca de 1000 nanômetros (nm), tal como não mais do que cerca de (ou menos do que cerca de) qualquer um de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 120, e 100 nm. Em algumas modalidades, a média ou diâmetro médio das nanopartículas não é maior do que que cerca de 150 nm (tal como não maior do que cerca de 120 nm). Em algumas modalidades, a média ou diâmetro médio das nanopartículas não é maior do que que cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, a média ou diâmertro médio das nanopatículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, a média ou diâmertro médio das nanopatículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, as nanopartículas são filtráveis de forma estéril.

[0157] Em algumas modalidades, as nanopartículas na composição descrita aqui têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, incluindo, por exemplo, não maior do que cerca de qualquer um de 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, ou 60 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50% (por exemplo, pelo menos cerca de qualquer um de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%) das nanopartículas na composição têm um diâmetro não maior do que cerca de 150 nm, incluindo, por exemplo, não maior do que cerca de qualquer um de 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, ou 60 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50% (por exemplo, pelo menos qualquer um de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%) das nanopartículas na composição incluem-se na faixa de cerca de incluem-se na faixa de cerca de 20 nm a cerca de 150 nm, incluindo, por exemplo, cerca de 40 nm a cerca de 120 nm.

[0158] Em algumas modalidades, a albumina tem grupos sulfidrila que podem formar ligações de dissulfeto. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 5% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer um de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%) da albumina na porção de nanopartícula da composição são reticulados (por exemplo, reticulados por meio de uma ou mais ligações de dissulfeto).

[0159] Em algumas modalidades, as nanopartículas que compreendem o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) são associadas (por exemplo, revestidas) com uma albumina (por exemplo, albumina humana ou albumina de soro humano). Em algumas modalidades, a composição compreende um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) tanto em forma de nanopartícula quanto em forma de não nanopartícula (por exemplo, na forma de soluções ou na forma de complexos de albumina/nanopartícula solúveis), em que pelo menos cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição são em forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) nas nanopartículas constitui mais do que cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% das nanopartículas em peso. Em algumas modalidades, as nanopartículas têm uma matriz não polimérica. Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem um núcleo de um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) que é substancialmente livre de materiais poliméricos (tal como matriz polimérica).

[0160] Em algumas modalidades, a composição compreende uma albumina em ambas porções de nanopartículas e não nanopartículas da composição, em que pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% da albumina na composição são em porção de não nanopartícula da composição.

[0161] Em algumas modalidades, a relação de peso de uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano) e um inibidor de mTOR na composição de nanopartícula é de cerca de 18:1 ou menos, tal como cerca de 15:1 ou menos, por exemplo, cerca de 10:1 ou menos. Em algumas modalidades, a relação de peso de uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano) e um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição inclui-se na faixa de qualquer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 13:1, cerca de 4:1 a cerca de 12:1, cerca de 5:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a relação de peso de uma albumina e um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na porção de nanopartícula da composição é de cerca de qualquer um de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, ou menos. Em algumas modalidades, a relação de peso da albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano) e o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição é qualquer um dos seguintes: cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 1:1 a cerca de 15:1, cerca de 1:1 a cerca de 12:1, cerca de 1:1 a cerca de 10:1, cerca de 1:1 a cerca de 9:1, cerca de 1:1 a cerca de 8:1, cerca de 1:1 a cerca de 7:1, cerca de 1:1 a cerca de 6:1, cerca de 1:1 a cerca de 5:1, cerca de 1:1 a cerca de 4:1, cerca de 1:1 a cerca de 3:1, cerca de 1:1 a cerca de 2:1, cerca de 1:1 a cerca de 1:1.

[0162] Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula compreende uma ou mais das características acima.

[0163] As nanopartículas descritas aqui podem estar presentes em uma formulação seca (tal como composição liofilizada) ou suspensas em um meio biocompatível. Os meios biocompatíveis adequados incluem, porém não são limitados a, água, meios aquosos tamponados, salina, salina tamponada, soluções opcionalmente tamponadas de aminoácidos, soluções opcionalmente tamponadas de proteínas, soluções opcionalmente tamponadas de açúcares, soluções opcionalmente tamponadas de vitaminas, soluções opcionalmente tamponadas de polímeros sintéticos, emulsões contendo lipídeo, e similares.

[0164] Albumina de soro humano (HSA) é uma proteína globular altamente solúvel de Mr 65K e consiste em 585 aminoácidos. A HSA é a protreína mais abundante no plasma e responsável por 70 a 80 % da pressão osmótica coloide de plasma humano. A sequência de aminoácido de HSA contém um total de 17 pontes de dissulfeto, um tiol livre (Cys 34), e um triptofano único (Trp 214). O uso intravenoso de solução de HSA foi indicado para a prevenção e tratamento de choque hipovolêmico (veja, por exemplo, Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977)) e Houser et al., Surgery, Gynecology e Obstetrics, 150: 811-816 (1980)) e juntamente com a transfusão de permute no tratamento de hiperbilirubinemia neonatal (veja, por exemplo, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Outras albuminas são contempladas, tal como albumina de soro bovino. O uso de tais albuminas não humanas podem ser apropriados, por exemplo, no contexto de uso destas composições em mamíferos não humanos, tal como o veterinário (incluindo animais doméstivcos e contexto agrícola). A albumina de soro humano (HSA) tem múltiplos sítios de ligação hidrofóbicos (um total de oito para ácidos graxos, um ligante endógeno de HSA) e se liga a um conjunto diversificado de fármacos, especialmente a compostos hidrofóbicos neutros e negativamente carregados (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9° edição, McGraw-Hill, Nova Iorque (1996)). Dois sítios de ligação de alta afinidade foram propostos nos subdomínios IIA e IIIA da HSA, que são as bolsas hidrofóbicas altamente alongadas com lisina carregada e resíduos de arginina próximos da superfície que funciona como pontos de ligação para aspectos de ligante polar (veja, por exemplo, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), e Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). sirolimus e propofol foram mostrados se ligarem à HSA (veja, por exemplo, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), e Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Além disso, docetaxel foi mostrado se ligar a proteínas de plasma humano (veja, por exemplo, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)).

[0165] A albumina (por exemplo, albumina humana ou albumina de soro humano), na composição, geralmente, serves como um veículo para o inibidor de mTOR, isto é, a albumina na composição torna o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) mais facilmente suspenso em um meio aquoso ou ajuda a manter a suspensão quando comparada às composições que não compreendem uma albumina. Isto pode evitar o uso de solventes tóxicos (ou tensoativos) para solubilizar o inibidor de mTOR, e desse modo pode reduzir um ou mais efeitos colaterais de administração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) em um indivíduo (tal como um ser humano). Desse modo, em algumas modalidades, a composição descrita aqui é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativos, tal como Cremophor (ou óleo de rícino polioxietilado, incluindo Cremophor EL® (BASF)). Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativos. Uma composição é "substancialmente livre de Cremophor" ou "substancialmente livre de tensoativo" se a quantidade de Cremophor ou tensoativo na composição não é suficiente para causar um ou mais efeito(s) collateral(is) em um indivíduo quando a composição de nanopartícula é administrada a ele. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula contém menos do que cerca de qualquer um de 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% ou 1% de tensoativo ou solvente orgânico. Em algumas modalidades, a albumina é albumina humana ou albumina de soro humano. Em algumas modalidades, a albumina é albumina recombinante.

[0166] A quantidade de uma albumina na composição descrita aqui variará dependendo de outros componentes na composição. Em algumas modalidades, a composição compreende uma albumina em uma quantidade que é suficiente para estabilizar o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) em uma suspensão aquosa, por exemplo, na forma de uma suspensão coloidal estável (tal como uma suspensão estável de nanopartículas). Em algumas modalidades, a albumina é em uma quantidade que reduz a taxa de sedimentação do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) em um meio aquoso. Para composições contendo partícula, a quantidade da albumina também depende do tamanho e densidade de nanopartículas do inibidor de mTOR.

[0167] Um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) é "estabilizado" em uma suspensão aquosa se ele permanece suspenso em um meio aquoso (tal como sem precipitação visível e sedimentação) durante um período prolongado de tempo, tal como para pelo menos cerca de 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, ou 72 horas. A suspensão é geralmente, porém não necessariamente, adequada para administração a um indivíduo (tal como ser humano). A estabilidade da suspensão é geralmente (porém não necessariamente) evaliada em uma temperatura de armazenamento (tal como temperatura ambiente (tal como 20 a 25°C) ou condições refrigeradas (tal como 4°C)). Por exemplo, uma suspensão é estável em uma temperatura se ela não exibe nenhuma floculação ou aglomeração de partícula visível a olho nu ou quando vista sob o microscópio óptico em 1000 vezes, em cerca de quinze minutos após a preparação da suspensão. A estabilidade pode também ser avaliada sob condições de teste aceleradas, tal como em uma temperatura que é maior do que cerca de 40°C.

[0168] Em algumas modalidades, a albumina está presente em uma quantidade que é suficiente para estabilizar o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) em uma suspensão aquosa em uma certa concentração. Por exemplo, a concentração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição é de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, incluindo, por exemplo, qualquer de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) é pelo menos cerca de 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, e 50 mg/ml. Em algumas modalidades, a albumina está presente em uma quantidade que evita o uso de tensoativos (tal como Cremophor), de modo que a composição seja livre ou substancialmente livre de tensoativo (tal como Cremophor).

[0169] Em algumas modalidades, a composição, em forma líquida, compreende de cerca de 0,1% a cerca de 50% (peso/volume) (por exemplo, cerca de 0,5% (peso/volume), cerca de 5% (peso/volume), cerca de 10% (peso/volume), cerca de 15% (peso/volume), cerca de 20% (peso/volume), cerca de 30% (peso/volume), cerca de 40% (peso/volume), ou cerca de 50% (peso/volume)) de uma albumina. Em algumas modalidades, a composição, em forma líquida, compreende cerca de 0,5% a cerca de 5% (peso/volume) de uma albumina.

[0170] Em algumas modalidades, a relação de peso de albumina para o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) na composição de nanopartícula é de tal forma que uma quantidade suficiente de inibidor de mTOR se ligue, ou seja transportada na, à célula. Quando a relação de peso de uma albumina para inibidor de mTOR tiver que ser otimizada para diferentes albuminas e combinações de inibidor de mTOR, geralmente a relação de peso de uma albumina, para inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) (peso/peso) será de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, cerca de 0,02:1 a cerca de 50:1, cerca de 0,05:1 a cerca de 20:1, cerca de 0,1:1 a cerca de 20:1, cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, ou cerca de 9:1. Em algumas modalidades, a relação de peso de albumina para inibidor de mTOR é de cerca de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1 ou menos. Em algumas modalidades, a relação de peso da albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano) para o inibidor de mTOR na composição é qualquer um dos seguintes: cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 1:1 a cerca de 15:1, cerca de 1:1 a cerca de 12:1, cerca de 1:1 a cerca de 10:1, cerca de 1:1 a cerca de 9:1, cerca de 1:1 a cerca de 8:1, cerca de 1:1 a cerca de 7:1, cerca de 1:1 a cerca de 6:1, cerca de 1:1 a cerca de 5:1, cerca de 1:1 a cerca de 4:1, cerca de 1:1 a cerca de 3:1, cerca de 1:1 a cerca de 2:1, cerca de 1:1 a cerca de 1:1.

[0171] Em algumas modalidades, a albumina permite que a composição seja administrada a um indivíduo (tal como ser humano) sem efeitos colaterais significantes. Em algumas modalidades, a albumina (tal como albumina de soro humano ou albumina humana) é em uma quantidade que é eficaz para reduzir um ou mais efeitos colaterais de administração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) a um ser humano. O termo "reduzindo um ou mais efeitos colaterais" de administração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) refere-se a redução, alívio, eliminação ou evitação de um ou mais efeitos indesejáveis causados pelo inibidor de mTOR, bem como efeitos colaterais causados por veículos de liberação (tais como solventes que solventes que tornam o fármaco limuss adequado para injeção) usado para liberar o inbidor de mTOR. Tais efeitos colaterais incluem, por exemplo, mielossulpressão, neurotoxicidade, hipersensibilidade, inflamação, irritação venosa, flebite, dor, irritação de pele, neuropatia periférica, febre neutropênica, reação anafilática, trombose venosa, extravasamento, e combinações dos mesmos. Estes efeitos colaterais, entretanto, são meramente exemplars e outros efeitos colaterais, ou combinação de efeitos colaterais, associados com fármaco de limuss (tal como sirolimus) podem ser reduzidos.

[0172] Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana (tal como albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm).

[0173] Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem sirolimus e albumina humana (tal como albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina e inibidor de sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1.

[0174] Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana (tal como albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm).

[0175] Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem sirolimus associado (por exemplo, revestido) com albumina humana (tal como albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina e do sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1.

[0176] Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem sirolimus estabilizado por albumina humana (tal como albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm).

[0177] Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a relação de peso da albumina e do inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas descritas aqui compreendem nanopartículas que compreendem sirolimus estabilizado por albumina humana (tal como albumina de soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm), em que a relação de peso de albumina e do sirolimus na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1.

[0178] Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula compreendem Nab-sirolimus. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícula é Nab-sirolimus. Nab-sirolimus é uma formulação de sirolimus estabilizado por albumina humana USP, que pode ser dispersa em solução fisiológica diretamente injetável. A relação de peso de albumina humana e sirolimus é de cerca de 8:1 a cerca de 9:1. Quando disperse em um meio aquoso adequado tal como injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de dextrose a 5%, o Nab-sirolimus forma uma suspensão coloidal estável de sirolimus. O tamanho de partícula médio das nanopartículas na suspensão coloidal é de cerca de 100 nanômetros. Visto que a HSA é livremente solúvel em água, Nab- sirolimus pode ser reconstituído em uma ampla faixa de concentrações variando de diluído (0,1 mg/ml sirolimus) a concentrado (20 mg/ml de sirolimus), incluindo, por exemplo, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml.

[0179] Os métodos de preparer as composições de nanopartículas são conhecidos na técnica. Por exemplo, as nanopartículas contendo inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) e uma albumina (tal como albumina de soro humano ou albumina humana) podem ser preparadas sob condições de forças de alto cisalhamento (por exemplo, sonicação, homogeneização de alta pressão, ou similares). Esstes métodos são descritos, por exemplo, nas patentes dos Estados Unidos nos 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868. 6.537.579 e 7.820.788 e também nas patentes dos Estados Unidos publicadas, nos 2007/0082838, 2006/0263434 e Pedido PCT WO08/137148.

[0180] Resumidamente, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) é dissolvido em um solvent orgânico, e a solução pode ser adicionada a uma solução de albumina. A mistura é submetida à homogeneização de alta pressão. O solvente orgânico pode em seguida ser removido por evaporação. A dispersão obtida pode ser também liofilizada. O solvente orgânico adequado inclui, por exemplo, cetonas, ésteres, éteres, solventes clorados, e outros solventes conhecidos na técnica. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser cloreto de metileno ou clorofórmio/etanol (por exemplo, com uma relação de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, ou 9:1).

Inibidor de mTOR

[0181] Os métodos descritos aqui em algumas modalidades compreendem administração de composições de nanopartículas de inibidores de mTOR. O "inibidor de mTOR" usado aqui refere-se a um inibidor de mTOR. mTOR é um proteína cinase específica de serina/treonina a jusante da série de reações de fosfatidilinositol 3- cinase (PI3K)/Akt (proteína cinase B), e um regulador fundamental de sobrevivência, prliferação, estresse e metabolismo celular. A desregulação da série de reações da mTOR foi constatada em muitos carcinomas humanos, e a inibição de mTOR produziu efeitos inibidores substanciais sobre a progressão de tumor. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTOR cinase.

[0182] O alvo do mamífero da rapamicina (mTOR) (também conhecido como alvo metabólico de rapamicinaa ou proteína 1 assiciada com 12-rapamicina de proteína de ligação de FK506 (FRAP1)) é uma proteína cinase de serina/treonina atípica que está presente em dois complexos distintos, Complexo 1 de mTOR (mTORC1) e Complex 2 de mTOR (mTORC2). mTORC1 é composto de mTOR, proteína associada com regulador de mTOR (Raptor), letal mamífero com proteína 8 de SEC13 (MLST8), PRAS40 e DEPTOR (Kim et al. (2002). Cell 110: 16375; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942-5). A mTORC1 integra quatro sinais entradas de sinal principais: nutrientes (tal como aminoácidos e ácido fosfatídico), fatores de crescimento (insulina), energia e estresse (tal como hipoxia e dano no DNA). A disponibilidade de aminoácido é sinalizado para mTORC1 por meio de uma série de reações envolvendo os fatores de crescimento Rag e Ragulator (LAMTOR1-3) e sinal de hormônios (por exemplo, insulina) para mTORC1 por meio de Akt, que inativa TSC2 para prevenir a inibição de mTORC1. Alternativamente, os níveis de ATP baixos levam à ativação dependente de AMPK de TSC2 e fosforilação de fosforilação de raptor para reduzir as proteínas de sinalização de mTORC1.

[0183] A mTORC1 ativa tem vários efeitos biológicos a jusante, incluindo a translação de mRNA por meio da fosforilação de alvos a jusante (4E-BP1 e p70 S6 Cinase), supressão de autofagia (Atg13, ULK1), biogênese do ribossoma, e ativação de transcrição levando ao metabolism mitochondrial ou adipogênese. Consequentemente, a atividade de mTORC1 promove crescimento cellular quando as condições são favoráveis ou processos catabólicos durante estresse ou quando as condições são desfavoráveis.

[0184] A mTORC2 é composta de mTOR, companheiro insensível à rapamicina de mTOR (RICTOR), GβL, e proteína cinase ativada por estresse em mamífero interagindo proteína 1 (mSIN1). Em contraste com a mTORC1, para a qual muitos sinais a montante e funções celulares foram definidos (veja acima), relativamente pouco é conhecido sobre a biologia de mTORC2. A mTORC2 regula a organização do citoesqueleto por meio de seu estímulo de fibras de esfoço de factina F, paxillina, RhoA, Rac1, Cdc42, e proteína cinase C α (PKCα). Observou- se que a redução de componentes de mTORC2 afeta a polimerização de actina e perturba a morfologia da célula (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). Isto sugere que a mTORC2 controla o citoesqueleto de actina promovendo-se a fosforilação de proteína cinase Ca (PKCa), fosforilação de paraxilina e sua relocalização para adesões focais, e a carga de GTP de RhoA e Rac1. O mecanismo molecular pelo qual a mTORC2 regula estes processos não foi determinado.

[0185] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTORC1. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTORC2.

[0186] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fármaco limus, que inclui sirolimus e seus análogos. Os exemplos de fármaco de limuss incluem, porém não são limitados a, temsirolimus (CCI-779), everolimo (RAD001), ridaforolimo (AP-23573), deforolimo (MK-8669), zotarolimo (ABT-578), pimecromlimo, e tacromlimo (FK-506). Em algumas modalidades, o fármaco limus é selecionado do grupo que consiste em temsirolimus (CCI-779), everolimo (RAD001), ridaforolimo (AP-23573), deforolimo (MK-8669), zotarolimo (ABT-578), pimecromlimo, e tacromlimo (FK-506).

[0187] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é sirolimus. O sirolimus é anticorpo macrolídeo que se complexa com FKBP-12 e inibe a série de reações de mTOR ligando-se à mTORC1.

[0188] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é selecionado do grupo que consiste em sirolimus (rapamicina), BEZ235 (NVP- BEZ235), everolimo (também conhecido como RAD001, Zortress, Certican, e Afinitor), AZD8055, temsirolimus (também conhecido como CCI-779 e Torisel), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP- BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI- 587), PP-121, OSI-027, Plasmídeo 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, e eforolimo (também conhecido como ridaforolimo ou deforolimo).

[0189] BEZ235 (NVP-BEZ235) é um derivado de imidazoquilonina que é um inibidor catalítico de mTORCI (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). O everolimo é o 40-O-(2-hidroxietil) derivado de rapamicina e se liga à ciclofilina FKBP-12, e esta forma complexo também com mTORC1. AZD8055 é uma molécula pequena que se liga à fosforilação de mTORC1 (p70S6K e 4E-BP1). O temsirolimus é uma molécula pequena que forma um complexo com a proteína de ligação de FK506 e proíbe a ativação de mTOR quando ela reside no complexo de mTORC1. PI-103 é uma molécula pequena que inibe a ativação do complexo sensível à rapamicina (mTORC1) (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733-47). KU-0063794 é uma molécula pequena que se liga à fosforilação de mTORC1 a Ser2448 de uma maneira dependente de tempo e dependente de dose. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687, e são, cada um, inibidores de molécula de mTORC1. PF-04691502 inibe a atividade de mTORC1. GDC-0980 é uma molécula peque oralmente biodisponível que inibe PI3 Cinase Classe I e TORC1. A Torina 1 é um potente inibodor de molécula pequena de mTOR. WAY-600 é um inibidor de mTOR seletivo e competitivo em ATP, potente. WYE-125132 é um inibidor de mTORC1 molécula pequena competitiva em ATP. GSK2126458 é um inibidor de mTORC1. PKI-587 é um inibidor dual altamente potente de PI3Ka, mTOR asy e mTOR. PP-121 é um inibidor de PDGFR de múltiplos alvos, Hck, mTOR, VEGFR2, Src e Abl. OSI-027 é um inibidor dual seletivo e potente de mTORC1 e mTORC2 com IC50 de 22 nM e 65 nM, respectivamente. Plasmídeo 529 é um inhibitor de mTORC1 de molécula pequena que possui falta de afinidade com ABCB1/ABCG2 e tem boa penetração cerebral (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc.28126 (e-publicado antes da impressão). PP242 é um anibidor de mTOR seletivo. XL765 é um inibidor dual de mTOR/PI3k para mTOR, p110α, p110β, p110y e p110δ. GSK1059615 é um inibidor novo e dual de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Ky e mTOR. WYE-354 inibe a mTORCI em células de HEK293 (0,2 μM-5 μM) e em células de HUVEC (10 nM-1μM). WYE-354 é um inibidor compeptitivo de ATP e específico, potente, de mTOR. Deforolimo (Ridaforolimus, AP23573, MK-8669) é um anibidor de mTOR seletivo.

[0190] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR cinase é selecionado do grupo que consiste em CC-115 e CC-223.

Outros Componentes nas Composições de Nanopartículas

[0191] As nanopartículas descritas aqui podem ser apresentadas em uma composição que inclui outros agentes, excipientes, ou estabilizadores. Por exemplo, para aumentar a estabilidade aumentando-se o potencial zeta negativo de nanopartículas, certos componentes negativamente carregados podem ser adicionados. Tais componentes negativamente carregados incluem, porém não são limitados a, sais biliares de ácidos biliares que consistem em ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido turocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desidrocólico e outros; fosfolipíeos, incluindo fosfolipídeos baseados em lecitina (gema de ovo) que incluem as seguintes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilfosfatidilcolina, estearoillinoleoilfosfatidilcolina, estearoiloleoilfosfatidilcolina, estearoilaraquidoilfosfatidilcolina, e dipalmitoilfosfatidilcolina. Outros fosfolipídeos incluindo L-α- dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), diesteariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), e outros compostos relacionados. Os tensoativos e emulsificantes negativamente carregados são também adequados como aditivos, por exemplo, sulfato de colesterila de sódio e similares.

[0192] Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração a um ser humano. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração a um mamífero tais como, no contexto veterinário, animais domésticos e animais agrícolas. Há uma ampla variedade de formulações adequadas da composição de nanopartícula (veja, por exemplo, as patentes dos Estados Unidos nos 5.916.596 e 6.096.331). As formulações e métodos seguintes são meramente exemplares e n]ao são de nenhuma maneira limitantes. As formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) soluções líquidas, tal como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em diluentes, tal como água, salina ou suco de laranja, (b) cápsulas, sachês ou comprimidos, cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grânulos, (c) suspensões em um líquido apropriado, e (d) emulsões adequadas. As formas de comprimido podem incluir um ou mais de lactose, manitol, corn amido, amido de batata, celulose microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicone coloidal, croscarmellose sódica, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes umidificadores, preservatives, agentes conservantes, e excipientes farmacologicamente compatíveis. As formas de lozango podem compreender o ingrediente ativo em um aromatizante, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, bem como pastilhas compreendendo o ingrediente acima em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis, e similares contendo, além do ingrediente ativo, tais excipientes são bem conhecidos na técnica.

[0193] Os exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados incluem, porém não são limitados a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginates, tragacanto, gelatina, silicate de cálcio, cellulose microcristalina, polivinilpirrolidona, cellulose, água, solução de salina, xarope, metilcelulose, metil- e propilidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral. As formulações podem, além disso, incluir agentes de lubrificação, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes de conservação, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes.

[0194] As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis isotônicas, aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostático, e solutos que tornam a formulação compatível com o sangue do recipiente destinado, e as suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizadores, agentes espessantes, estabilizadores, e preservativos. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose única ou múltiplas doses, tais como ampolas e frasconetes, e podem ser armazenadas em uma condição de congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do excipiente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos, e comprimidos da espécie anteriormente descrita. As formulações injetáveis são preferidas.

[0195] Em algumas modalidades, a composição é formulada para ter uma faixa de pH de cerca de 4,5 a cerca de 9,0, incluindo, por exemplo, faixas de pH de qualquer de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,5 a cerca de 7,5, e cerca de 6,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades, o pH da composição é formulado para não menos do que cerca de 6, incluindo, por exemplo, não menos do que cerca de 6,5, 7, ou 8 (tal como cerca de 8). A composição pode também ser feita para ser isotônica com sangue pela adição de um modificador de tonicidade adequado, tal como glicerol.

Kits, Medicamentos, Composições e Dosagens Unitárias

[0196] A Invenção também fornece kits, medicamentos, composições e formas de dosage unitária para uso em qualquer dos métodos descritos aqui.

[0197] Os kits da Invenção incluem um ou mais recipientes compreendendo fármaco de composições de nanopartículas contendo limus (ou formas de dosagem unitária e/ou artigos de fabricação), também compreendem instruções para uso de acordo com qualquer dos métodos descritos aqui. O kit pode também compreender uma descrição de seleção de um indivíduo ou tratamento adequado. As instruções fornecidas no kit da invenção são tipicamente instruções escritas em um rótulo ou iencarte de embalagem (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), porém instruções legíveis por máquina (por exemplo, instruções realizadas em um disco de armazenamento magnético ou óptico) são também aceitáveis.

[0198] Por exemplo, em algumas modalidades, o kit compreende a) uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina (tal como albumina de soro humano), e b) instruções para administrar a composição de nanopartícula para tratamento de a PEComa. Em algumas modalidades, o kit compreende a) uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina (tal como albumina de soro humano), e b) intruções para administrar (tal como administração subcutaneamente ou intravenosamente) a composição de nanopartícula e os outros agentes para tratamento da PEComa. As nanopartículas e os outros agentes podem estar presentes em recipientes separados ou em um recipiente único. Por exemplo, o kit pode compreender uma composição distinta ou duas ou mais composições em que uma coimposição compreende nanopartículas e uma composição compreende outro agente.

[0199] Os kits da Invenção são em embalagens adequadas. As embalagens incluem, porém não são limitdas a, fraconetes, garrafas, jarras, embalagem flexível (por exemplo, sacos plásticos ou Mylar selados), e similares. Os kits podem opcionalmente fornecer componentes adicionais tais como tampões e informação interpretativa. O presente pedido, desse modo, também fornece artigos de fabricação, que incluem frasconetes (tais como frasconetes selados), garrafos, jarras, embalagem flexível e similares.

[0200] As instruções em relação ao uso da composição de nanopartículas, geralmente, inclui informação como para dosagem, horáario de dosagem, e rotina de administração para o tratamento destinado. Os teores podem ser doses unitárias, embalagens volumétricas (por exemplo, embalagens de múltiplas doses) ou doses subunitárias. Por exemplo, podem ser fornecidos kits que contenham dosagens suficientes do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus, por exemplo, sirolimus) como descrito aqui para fornecer tratamento eficaz de um indivíduo durante um período prolongado, tal como uma semana, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, ou mais. Os kits podem também incluir múltiplas doses unitárias do inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e composições farmacêuticas e intruções para uso e embaladas em quantidades sulficientes para armazenamento e uso em farmácias, por exemplo, farmácias de hospital e farmácias comunitárias.

[0201] São também fornecidos medicamentos, composições e formas de dosagem úteis para os métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, é fornecido um medicamento (ou composição) para uso no tratamento de um PEComa, compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (tal como um fármaco limus) e uma albumina (tal como albumina de soro humano).

[0202] Aqueles versados na técnica reconhecerão que várias modalidades são possíveis dentro do escopo e espírito desta invenção. A Invenção agora será descrita com maiores detalhes por referência aos seguintes exemplos não limitantes. Os seguintes exemplos também ilustram a Invenção, porém, certamente, não devem ser interpretados como limitando seu escopo de modo algum.

EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo de Múltiplos Centros de Estudo de Fase II com Pacientes Recebendo Tratamento com ABI-009

[0203] Pacientes com PEComa maligno avançado que não foram anteriormente tratados com um inibidor de mTOR foram inscritos em um estudo de fase II, estudo de única ramificação, de rótulo aberto, multi- institucional para avaliar a eficácia e perfil de segurança de ABI-009 intravenoso (também referido aqui como Nab-sirolimus ou Nab- rapamicina). Se os critérios de utilidade não forem cumpridos, o Estágio 2 abrirá para inscrição.

[0204] Pelo menos 30 pacientes serão inscritos no estudo. A histologia de PEComa maligno pode ser avaliado localmente em cada instituição para inscrição, porém deverão ser respectivamente confirmados por uma revisão centralizada para cada paciente após inscrição para attender aos critérios pré-especificados com respeito ao PEComa maligno como delineado nos critérios de inclusão. Se o paciente não atender retrospectivamente a estes critérios, uma substituição será considerada.

[0205] A paciente será elegível para inclusão neste estudo, apenas se todos os seguintes critérios forem atendidos: (i) os pacientes devem ter um diagnóstico histologicamente confirmado de PEComa maligno avançado; (ii) os pacientes devem ter bloqueio tumoral disponível junto com o relato de patologia correspondente (ou aproximadamente 30 lâminas não manuseadas, com um mínimo de 16 lâminas são obrigatórias), e/ou biópsia fresca para permitir confirmação centralizada respectiva de PEComa maligno e para análise de série de reação de mTOR e análise de biomarcador; (iii) os pacientes devem ter uma ou mais lesões alvo mensuráveis por varredura de CT ou MRI ou doença mensurável por RECIST v1.1; (iv) os pacientes não devem ter sido anteriormente tratados com um inibidor de mTOR; (v) antes do tratamento (investigacional ou outro), quimioterapia, radioterapia, cirurgia, ou outros agentes terapêuticos (exceto os inibidores de mTOR) é permitido, se concluído 5 meias vidas ou >28 dias antes da inscrição, qualquer que seja é mais curto; (vi) pacientes elegíveis, 18 anos ou mais velhos, com estado de desempenho de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1; (vii) os pacientes devem ter os seguintes níveis de química sanguínea na análise (obtidos <14 dias antes da inscrição (laboratório local): (a) bilirrubina total <1,5 x limite superior de (ULN) mg/dl normal, (b) AST <2,5 x ULN (<5 x ULN se atribuível à mestátase de fígado), (c) creatinina sérica <1,5 x ULN; (viii) parâmetros biológicos adequados como demonstrado pelas seguintes contagens sanguíneas em análise (obtidas <14 dias antes da inscrição, laboratório local): (a) contagem de neutrófilo absoluto (ANC) >1,5 x 109/L, (b) contagem de plaqueta >100.000/mm3 (100 x 109/L), (c) hemoglobina >9 g/dL; (ix) proteína da urina <2 g de proteinúria / 24 hr; (x) triglicerídeo sérico <300 mg/dL; colesterol sérico < 350 mg/dL; (xi) homem ou mulher não grávida e não amamentando (mulheres com potencial de engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz sem interrupção de 28 dias antes do início de IP. e enquanto em medicamento de estudo e ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo (β-hCG) na análise e concordar em fazer o teste de gravidez durante o curso do estudo, e após o término do estudo, e pacientes masculinos devem praticar abstinência ou concordar em usar um preservativo durante o contato sexual com uma mulher gravida ou uma mulher de potencial para engravidar enquanto participando do estudo, mesmo se ele tiver passado por uma vasectomia bem sucedida); (xii) expectative de vida >3 meses, como determinado pelo investigador; (xiii) capacidade de entender e assinar o consentimento informado; (xiv) vontade e capacidade de cumprir com as visitas programadas, testes laboratoriais, e outros procedimentos de estudo.

[0206] Um paciente não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios aplicar-se: (i) pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) são excluídos; (ii) metástases do sistema nervosa central (CNS) não controladas ou sintomáticas (um paciente com metástases de CNS controladas e assintomáticas podem participar neste estudo. Como tal, o paciente deve ter concluído qualquer um antes do tratamento com relação às metástases de CNS >28 dias (incluindo radioterapia e/ou cirurgia) antes do início de tratamento neste estudo e não deve estar recebendo terapia com corticosteroids crônica com relação às metástases de CNS); (iii) sangramento gastrointestinal ativo, se dependente de transfusão; (iv) anormalidade da tireoide pré- existente é permitida desde que a função da tireoide possa ser controlada com medicação; (v) enfermidade psiquiátrica ou médica séria descontrolada. Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" diferente de cânceres de pele de não melanoma, carcinoma in situ da cerviz, cancer de próstata incidental ressectada (no estágio pT2 com Escore de Gleason < 6 e PSA pós-operativo <0,5 ng/mL), ou outros carcinoma in situ adequadamente tratado são inelegíveis (pacientes não são considerados ter uma malignidade "atualmente ativa" se eles tiverem concluído a terapia e estiverem livres de doença durante >1 ano); (vi) terapia direcionada ao fígado em um período de 2 meses de inscrição (antes do tratamento com radioterapia (incluindo esferas radiorrotuladas e/ou cyberknife, embolização arterial hepática (com ou sem quimioterapia) ou ciroterapia/ablação) é permitida se estas terapias não afetarem as áreas de doença mensurável sendo usada para este protocolo); (vii) infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso sistêmico que foi concluído <14 dias antes da inscrição (com a exceção de infecçao do trato urinário ou infecção do trato respiratório superior não complicada); (viii) diabetes melito descontrolada como definido por HbA1c >8% com respeito à terapia adequada, doença da artéria coronária instável ou infarto do miocárdio durante os 6 meses anteriores; (ix) recebendo qualquer terapia antitumor concomitante; (x) pacientes com história de doença de pulmão intersticial e/ou pneumonite, ou hipertensão pulmonar; (xi) o uso de certas medicações e drogas ilícitas dentro de 5 meias vidas ou 28 dias, seja qual for é mais curto antes da primeira dose de fármaco de estudo e durante a duração do estudo não será permitido (xii) o uso de fortes inibidores e indutores de CYP3A4 dentro dos 14 dias antes de receber a primeira dose de ABI-009. Adicionalmente, o uso de quaisquer substratos de CYP3A4 conhecidos com janela terapêutica estreita (tal como fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprida, di-hidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) dentro de um período de 14 dias antes de receber a primeira dose de ABI-009.

[0207] O estudo é esperado levar aproximadamente 32 meses do primeiro paciente inscrito ao último acompanhamento do paciente, incluindo aproximadamente 24 meses do período de inscrição, um tratamento estimado de 6 (ou até que o tratamento já não seja mais tolerado) e um término da visita de tratamento nas 4 semanas (+/- 7 dias) após o último tratamento.

[0208] As seguintes avaliações serão realizadas no Dia 1 de cada ciclo, a menos que de outro modo especificado: (i) exame físico; (ii) avaliação de peso; (iii) cálculo de BSA; (iv) medicação concomitante e avaliação de procedimentos; (v) sinais vitais (tais como temperatura, pressão sanguínea sistólica e diastólica, e pulso); (vi) estado de desempenho de ECOG; (vii) ECG; (viii) painel químico clínico (incluindo, porém não limitado a sódio, potássio, cloreto, glicose, fosfato alcalino (ALP), AST/SGOT, ALT/SGPT, albumina sérica); (ix) CBC, diferentcial e contagem de plaqueta; (x) função de tireoide; (xi) análise quanto à hepatite e infecção por HIV (todo ciclo de numeração ímpar iniciando com C3); (xii) lipídeos em jejum (todo ciclo de numeração par iniciando com C2); (xiii) avaliação de evento adverso; (xiv) avaliação de farmacocinéticos (apenas no Ciclo 1 Dia 1).

[0209] As seguintes avaliações serão realizadas no Dia 8 de cada ciclo, a menos que de outro modo especificado: (i) avaliação de procedimentos e medicação concomitante; (ii) sinais vitais; (iii) CBC, contagem diferencial e plaqueta; (iv) função de tireoide; (v) avaliação de evento adverso; (vi) avaliação de farmacocinéticos (apenas no Ciclo 1 Dia 8).

[0210] A resposta ao tumor será avaliada por varredura por CT ou MRI do tórax, abdômen, e pelvi; preparação e avaliação de imagem seguirão as especificações fornecidas no RECIST versão 1.1. A mesma modalidade (CT ou MRI) deve ser usada na análise e epor todo o estudo.

[0211] O Término de Estudo (EOS) definido como a data da última visita do último paciente a concluir o estudo, ou a data de recebimento do último ponto de dados do último paciente que é requerido para análise primária, secundária, e/ou exploratória, como pré-especificado no protocolo.

[0212] Término de Tratamento (EOT) com respeito a um paciente é definido como a data da última dose de ABI-009. Término de Visita de Tratamento com respeito a um paciente é quando os procedimentos e avaliações de segurança são realizados após o último tratameto, que deve ocorrer em pelo menos 4 semanas (± 7 dias) após a última dose de ABI-009.

[0213] O período de acompanhamento é o período de tempo em estudo após a visita de EOT. Todos os pacientes que descontinuam o fármaco de estudo e não retiram o consentimento completo para participar no estudo continuarão na fase de acompanhamento para terapia anticâncer de sobrevivência e iniciação. O acompanhamento continuará aproximadamente a cada 12 semanas (+/- 3 semanas), até a morte, retirada de consentimento, ou fechamento do estudo, o que for mais antigo. Esta avaliação pode ser feita por revisão de registro e/ou contato telefônico.

[0214] Um estudo de PK de rapamicina será realizado com amostragem de PK limitado em todos os pacientes neste estudo de fase 2. Amostras de sangue serão obtidas apenas durante o ciclo 1, dia 1 (C1D1) e serão tiradas imediatamente pré-dose (antes da infusão), 0,5hr (imediatamente antes do término de infusão), 1 hora, 2 horas, 4 horas e em 168 horas (imediatamente antes da dosagem em C1D8). Observe que T = 0 é definido como o início de infusão, isto é, todos os momentos de coleta de amostra são relativos ao início de infusão. A amostra no término da infusão (0,5 hora) é coletada imediatamente antes da infusão ser interrompida. Se a duração da infusão for mudada, a amostra deverá ser coletada imediatamente antes do término da infusão. As amostras de sangue completas serão coletadas em tubos de EDTA para determinação de rapamicina em um laboratório central.

[0215] Os pacientes receberão ABI-009 100 mg/m2 durante 2 de cada 3 semanas por infusão IV durante 30 minutos. Dois níveis de redução de dose serão permitidos: 75 mg/m2 e 56 mg/m2. Os pacientes continuarão a terapia até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, até que, na opinião do investigador, o paciente já não se beneficie da terapia, ou na discrição dos pacientes.

[0216] Os pacientes serão avaliados quanto à resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (SD), ou doença progressiva (PD) por imageamento por CT. MRI realçado por contraste pode ser também usado, contanto que a esma modalidade seja usada por todo o estudo. Os resultados de varredura de linha de base podem ser aceitos de instituições externas, porém devem ser feitos em um período de 4 semanas de início de terapia e devem incluir (como clinicamente indicado), CT ou MRI do tórax, abdominal, e pélvico. A primeira avaliação de resposta por varreduras de CT ou MRI documentando as lesões alvo será feita 6 semanas após o primeiro tratamento e deve ser repetida a cada 6 semanas durante o primeiro ano, em seguida a cada 12 semanas, por conseguinte, até a progressão da doença. Se uma observação inicial de resposta objetiva (CR ou PR) for feita, uma verredura de confirmação deverá ser feita em 6 semanas após observação inicial.

[0217] A finalidade primária, ORR, será determinada por radiologista(s) independente. A revisão radiológica independente seguirá uma carta de imagem separada.

[0218] Após progressão da doença, os pacientes serão acompanhados quanto à sobrevivência a cada 12 semanas, ou mais frequentemente, como necessário, até a morte, retirada de consentimento, ou o fechamento de estudo, o que for mais antigo.

[0219] A segurança e tolerabilidade serão monitoradas através de relato contínuo de tratamento e eventos adversos relacionados ao tratamento (AEs), AEs de interesse especial, anormalidades laboratoriais, e incidência de pacientes experimentando modificações de dose, retardo de dose/dose não adminsitrada, interrupções de dose, e/ou descontinuação prematura de IP devido a um AE. Todos os AEs serão registrados pelo investigador a partir do momento que o paciente assina o consentimento informado até 28 dias após a última dose de IP. Os eventos adversos serão classificados por National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03.

[0220] Avaliações de exame físico, sinal vital, laboratoriais (por exemplo, química sérica, hematologia), e estado de desempenho de ECOG serão monitorados. Todos os SAEs (independente da relação com IP) serão acompanhados até a resolução. Análise de laboratório será realizada de acordo com o cronograma do estudo.

[0221] Uma análise primária abordará todos os objetivos do estudo e será conduzida quando todos os pacientes tiverem a oportunidade de serem tratados durante pelo menos 6 meses. Todas as análises de eficácia e segurança primárias, secundárias, e exploratórias serão conduzidas no momento da análise primária, com a exceção dos biomarcadores que podem ser analissdos em uma data posterior.

[0222] A finalidade primária é ORR por revisão radiológica independente, e é definida como a proporção de pacientes que conseguem um PR ou CR confirmado por RECIST 1.1.

[0223] Este estudo é designado para testar se o ORR confirmado em pacientes tratados com ABI-009 é maior do que 5% como determinado com o uso do teste binominal exato de 1 lado com erro tipo 1 de 0,025. Com aproximadamente 30 pacientes, o estudo fornecerá mais do que 95% de força para rejeitar a hipótese nula que o ORR é <5% obteve uma taxa de resposta real de 30%. Além do teste de hipótese, o número e porcentagem de pacientes obtendo ORR serão sumariados e uma confidência de 95% exata será fornecida. Assumindo um ORR observado de 30%, a ligação menor do intervalo de confidência de 95% (CI) para o ORR estimado excluirá os valores menores do que 14,7%.

[0224] Análise de taxa de PFS, PFS dos pontos finais de eficácia secundária em 6 meses, DOR, e OS serão feitos separadamente para 2 subgrupos de pacientes: 1) aqueles com doença metastática; e 2) aqueles com doença localmente avançada não ressectável ou ressectável com múltiplas ressecções. Alguns dos pacientes no subgrupo localmente avançado podem ser clinicamente indicados receber cirurgia, se houver encolhimento de tumor suficiente, introduziria um viés para a análise.

[0225] Para pacientes com doença metastática, PFS em 6 meses, PFS médio, DOR, e OS serão sumariados usando análise de Kaplan- Meier (KM). Quartis com 95% de CIs serão sumariados. O número de pacientes com doença localmente avançado não ressectável ou ressectável com múltiplas ressecções é esperado ser pequeno; portanto PFS (médio e em 6 meses), DOR, e OS para estes pacientes serão sumariados por estatísticas descritivas.

[0226] Um objetivo chave da perfilagem molecular de tumor é identificar marcadores específicos que são preditos de resposta a ABI- 009.

[0227] Amostras sanguíneas serão obtidas para coleta de DNA plasmático livre de célula (amostras pré- e pós tratamento, obrigatórias): análise molecular de ensaio de DNA plasmático livre de célula usando sequenciamento de próxima geração para avaliar a prevalência de mutações identificadas na amostra de tumor primário ao longo do tempo como uma medida de resposta à terapia.

[0228] Análise de mutação de biópsia de tumor ou mudanças epigenéticas serão também concluídas. Biópsias de tecido fresco ou arquivado de tumores de pré-tratamento são requeridas de pacientes neste estudo (obrigatório). Além disso, biópsias no tratamento serão realizadas para avaliar os efeitos farmacodinâmicos, se disponíveis. Após o último tratamento e no momento da progressão, se uma biópsia for realizada, uma amostra de tumor será coletada. As biópsias de tumor serão coletadas e as mudanças farmacodinâmicas analisadas para determinar o efeito do fármaco sobre o alvo(s) no tumor, bem como para potencailemnte analisar os mecanismos moleculares associados com resistência adquirida. O sequenciamento de exoma usando o teste ONCOPANEL™ (BWH Pathology Department, CLIA certificado) de aproximadamente 300 genes será realizado para avaliar as mutações em todos os genes de série de reação de mTOR conhecidos, incluindo, porém não limitados a PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. A avaliação de correlações de resposta clínica à terapia será conduzida, bem como testando a correlação entre a biópsia e análises de DNA circulante. Análise de FISH (hibridização in situ de fluorescência) de translocações em TFE3 será concluída. Estes estudos serão realizados no laboratório Center of Advanced Molecular Diagnostics em Brigham e Women's Hospital, Boston, Massachusetts, também CLIA certificado.

[0229] A imuno-histoquímica em marcadores de série de reação relevantes, incluindo, porém não limitados a: fosfoproteínas p-AKT, p- S6, p-S6K, p-4EBP1, e p-SPARC; marcadores de proliferação, tal como Ki-67; e marcadores de apoptose, tal como PARP ou fragmentos do mesmo, será concluída. As amostras pós-tratamento (progressão) serão analisadas por sequenciamento de exoma similar como acima, para pesquisar as causas de resistência, incluindo mutações secundárias e ampliação genômica ou eventos de deleção.

Exemplo 2: Estudo piloto clínico de Nab-sirolimus em malignidades anormais de série de reação de mTOR

[0230] Um teste clínico de única ramificação, de fase II é designado para avaliar a eficácia de Nab-sirolimus (também referido como ABI- 009) em um indivíduo com um PEComa e um estado de mutação de um gene de série de reação de mTOR, particularmente, indivíduos com um estado de mutação de um gene que confiriria sensibilidade aos inibidores de mTOR (tal como uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um fármaco limus e uma albumina). O estado de mutação de gene é identificado por meio de experimentos de sequenciamento de próxima geração de indivíduos no estudo clínico. Um objetivo primário do estudo é avaliar a taxa de resposta de Nab- sirolimus em indivíduos com um PEComa e um estado de mutação de ativação de mTOR. Objetivos secundários são (1) estimar o tempo para progressão e sobrevivência global dos indivíduos selecionados; e (2) estimar um perfil de eventos adversos de Nab-sirolimus nos indivíduos selecionados. Adicionalmente, pesquisa correlativa é realizada para avaliar a taxa de um estado de mutação de gene de ativação de mTOR individual e avaliar a associação o estado de mutação de gene de ativação de mTOR individual resultados clínicos com relação aos indivíduos com um PEComa.

[0231] Um grupo simples de indivíduos é inscrito no estudo clínico. Antes do registro, os indivíduos são avaliados em um laboratório certificado por CLIA quanto às mutações de gene de ativação de mTOR em pelo menos um gene associado a mTOR selecionado do grupo que consiste em AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4, e BAP1, por exemplo. Indivíduos tendo pelo menos uma mutação de gene de ativação de mTOR e atendendo a todos os critérios de inclusão são selecionados para o tratamento. Uma amostra de tecido incrustrada em parafina arquivada (PPFE) pode opcionalmente ser obtida de cada indivíduo. Os indivíduos selecionados são administrados com Nab-sirolimus intravenosamente em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias, ou cerca de 100 mg/m2 nos dias 1, e 8 de um ciclo de 21 dias. O Nab-sirolimus é infudido durante cerca de 30 minutos durante cada administração. Os indivíduos continuam receber o tratamento com Nab-sirolimus e são ativamente monitorados até a ocorrência de progressão de doença e/ou eventos adversos inaceitáveis, ou até o indivíduo recusar a receber o tratamento. Se múltiplos eventos adversos forem observados, a dose de Nab- sirolimus poderá ser interrompida ou reduzida para permitir o controle de toxicidades relacionadas ao fármaco. Por exemplo, a dose de Nab- sirolimus pode ser primeiro reduzida para 56 mg/m2 IV nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias, e em seguida para um segundo momento reduzida para 45 mg/m2 IV nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias. Apenas duas reduções de dose são permitidas por indivíduo. Tratamentos auxiliares, tais como antieméticos, fatores de crescimento (G-CSF), bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas dolorosas, pré-existentes, sangue e produtos sanguíneos, warfarina ou LMWH, e/ou loperamida para diarreia podem ser permitidos ao critério do médico. Os indivíduos devem retornar à instituição de consentimento para tratamento e avaliação pelo menos a cada 28 dias (ou a cada cerca de 25 a cerca de 31 dias) durante o tratamento. Biomarcadores (tais como sequências e níveis de AKT1, MTOR, PIK3CA, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, e PTEN, e nível de 4EBP1 fosforilado e S6) são avaliados para cada indivíduo no dia 1 de ciclo 1, dia 1 (± 3 dias) de ciclo 2, e dia 1 (± 3 dias) de ciclo 3 e em seguida a cada 2 ciclos posteriormente. Uma amostra sanguínea é coletada de cada indivíduo para analisar o DNA circulante (por exemplo, livre de célula) e após o curso completo do tratamento.

[0232] Várias amostras biológicas são coletadas de cada indivíduo durante o curso do estudo (por exemplo, antes do tratamento, em tratamento, após tratamento), e as amostras biológicas são usadas para avaliar o estado mutacional e o nível de biomarcadores relevantes. As amostras biológicas em tratamento podem ser coletadas do indivíduo, por exemplo, no dia 1 de ciclo 1, dia 1 (± 3 dias) de ciclo 2, e dia 1 (± 3 dias) de ciclo 3 e em seguida a cada 2 ciclos posteriormente. Uma amostra sanguínea é coletada de cada indivíduo antes e depois do tratamento. Uma amostra de DNA plasmático livre de célula é preparade de cada amostra sanguínea para avaliação de DNA circulante. As amostras de DNA plasmático livre de célula são analisadas usando métodos de sequenciamento de próxima geração para avaliar a prevalência de mutações de gene de ativação de mTOR identificadas na amostra de tumor primário ao longo do tempo como uma medida de resposta ao tratamento. Adicionalmente, amostras de biópsia de tumor fresca ou arquivada (tal como PPFE) são coletadas de cada indivíduo antes do tratamento, e opcionalmente durante o curso do tratamento (isto é, em tratamento). As amostras de biópsia de tumor em tratamento são usadas para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de Nab-sirolimus nos indivíduos. As amostras de biópsia de tumor pós-tratamento são coletadas de cada indivíduo no momento da progressão da doença após resposta ao tratamento para avaliar os mecanismos de resistência, incluindo mutações secundárias, ampliações genômicas, ou eventos de deleção. Experimentos de sequenciamento de exoma usando o teste ONCOPANELTM de aproximadamente 300 genes são realizados para avaliar as mutações em genes de série de reação de mTOR, incluindo, porém não limitados a, PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, e RHEB. Adicionalmente, aberrações de ativação de mTOR (tais como sequências e níveis de biomarcadores, incluindo, porém não limitados a, AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4, e BAP1), e nível de AKT fosforilado (isto é, p-AKT), 4EBP1 (isto é, p-4EBP1) e S6K (isto é, p-S6K) são avaliados usando as amostras de biópsia de tumor. Marcadores de poliferação (tal como Ki-67) e marcadores de apoptose (tal como PARP) podem ser avaliados usando métodos de imuno-histoquímica. Análise de FISH (hibridização in situ de fluorescência) de translocações em TFE3 é analisado. Os resultados de avaliação são usados para avaliar a correlação das mutações de gene de ativação de mTOR com a resposta clínica ao tratamento, e testar a correlação entre as mutações de gene de ativação de mTOR identificadas nas amostras de biópsia de tumor e DNA circulante.

[0233] A finalidade primária deste estudo é a proporção de respostas confirmadas. Em PEComas, uma resposta confirmada é definida ser um CR ou PR, observada como o estado de objetivo em duas avaliações consecutivas de pelo menos 8 semanas à parte. A resposta confirmada será avaliada durante todos os ciclos de tratamento. Um intervalo de confidência binomal extato para a proproção de resposta confirmada real é calculado. Finalidades secundárias deste estudo incluem de tempo de sobreivência, tempo para progressão da doença, e eventos adversos. A distribuição de tempo de sobrevivência e a distribuição de tempo para progressão de doença são estimadas usando o método de Kaplan-Meier. Para todas as finalidades primárias e secundárias, análise estatística é realizada com relação à população de paciente global e dentro de cada grupo de doença.

[0234] Pesquisa correlativa é realizada para determinar a associação do tratamento com qualidade de vida de um estado de mutação de gene de ativação de indivíduo mTOR para o grupo global de pacientes. A qualidade de vida é avaliada antes da revisão da resposta ao tratamento e discussões de saúde geral do paciente desde a última avaliação de tratamento. A qualidade de vida é medida usando o EORTC QLQ-C30, um questionário de relato de paciente de 30 itens sobre a capacidade de função do paciente, sintomas relacionados com cancer e seu tratamento, saúde global e qualidade de vida, e impacto financeiro percebido do câncer e seu tratamento. Trajetórias de escore de escala da qualidade de vida ao longo do tempo são examinadas usando plotagens de fluxo e plotagens medias com barras de erro de desvio padrão. Mudanças de linha de base em cada ciclo são estatisticamente testadas usando testes t pareados, e meios de resposta padronizados são interpretados após aplicação de ajuste de Middel (2002) usando reduções de Cohen (1988): <0,20=trivial; 0,20- <0,50=pequenas; 0,5-<0,8=moderadas; e >0,8=grandes. A taxa de aberrações de ativação de mTOR individual é descrita, e a associação com resposta confirmada é investigada usando um teste exato de Fisher. Associações com o tempo para progressão e sobrevivência global são investigadas usando testes de log-rank. Valores p de um lado < 0,10 são considerados estatisticamente significantes do começo ao fim.

[0235] Indivíduos elegíveis devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão: (a) ter confirmação histológica de um PEComa (tal como linfangioleiomiomatose); (b) ter câncer em estágio avançado; (c) ter pelo menos uma mutação de gene de série de reação de mTOR confirmada em um laboratório certificado por CLIA, e a mutação de série de reação de mTOR é selecionada de mutações genéticas em AKT1, MTOR, PIK3CA, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN (por exemplo, deleção de PTEN), TP53, FGFR4, e BAP1; (d) não ter nenhum dos tratamentos: (1) quimioterapia dentro de um período de 4 semanas antes do tratamento com Nab-sirolimus; (2) terapia hormonal dentro de um período de 4 semanas antes do tratamento com Nab-sirolimus; (3) radioterapia dentro de um período de 4 semanas antes do tratamento com Nab-sirolimus; (4) tratamento com nitrossoureias, mitomicina, ou radioterapia extensive dentro de um período de 6 semanas antes do tratamento com Nab-sirolimus; (5) agentes imunossupressores dentro de um período de 3 semanas antes do tratamento com Nab-sirolimus (exceto corticosteroides usados antieméticos); (6) uso de terapia de inibidor de série de reação de mTOR anterior; (d) ter os seguintes valores laboratoriais obtidos não mais do que 14 dias antes de registro: (1) contagem de neutrófilo absoluto (ANC) >1500/mm3, contagem de plaqueta > 100,000/mm3; (2) Hemoglobina > 9,0 g/dL; (3) bilirrubina total <1.5 x limite superior institucional de normal (ULN); (4) Aspartato transaminase (AST); Alanina Aminotransferase (ALT) 3 x ULN, ou 5 X ULN se o indivíduo tiver envolvimento de tumor no fígado; (5) Colesterol sérico < 350 mg/dL; (6) Triglicerídeo sérico < 300 mg/dL; (7) Creatinina sérica < 1,5 x ULN; (e) ter anteriormente fracassado, incapaz de tolerar, ou recusar outras terapias ativas disponíveis; (f) ter função de coagulação adequada como definido por qualquer um dos seguintes cristérios: (1) INR < 1,5 X ULN; (2) Para indivíduos recebendo warfarina ou LMWH, os indivíduos devem, na opinião do investigador, ser clinicamente estáveis sem nenhuma evidência de sangramento ativo enquanto recebendo terapia anticoagulante.

[0236] Os critérios de exclusão são: (a) mulheres grávidas ou enfermeiras, ou mulheres com potencial de engravidar, que são biologicamente capazes de conceber, ou homens que são capazes de serem pais de uma criança, não empregando duas formas de contracepção altamente eficazes; (b) pacientes com a história de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonia; (c) recebendo qualquer terapia antitumor concomitante ou inibidores de CYP3A4; (d) história de reações alérgicas atribuídas aos compostos de composição química ou biológica similar incluindo macrolídeo (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, e eritromicina) e antibióticos de cetolida; (e) cirurgia maior (por exemplo, intratorácico, intra-abdominal ou intra- pélvica) < 4 semanas antes do registro ou falta de recuperação dos efeitos colaterais de tal cirurgia com as excessões de fixação de porta, nefrectomia, biópsias de tumor, e cirurgias menores; (f) uso concorrente de qualquer outros agentes anticâncer aprovados ou investigacionais que seriam conconsiderados como um tratamento para o neoplasma primário; (g) diabetes melito descontrolada como definido por HbA1c > 8% com respeito à terapia adequada; (h) doença da artéria coronária instável ou infarto do miocárdio durante 6 meses anteriores; e (i) hipertensão não cntrolada por medicação.

Exemplo 3: Tratamento de PEComa metastático com nab-sirolimus

[0237] Um paciente com um PEComa pulmonar (anteriormente tratado com terapia de radiação adjuvante e em seguida ressecção cirúrgica do PEComa pulmonar cerca de 5 meses antes) apresentado com uma nova suspeita de lesão metastática em varredura por CT. O novo linfonodo precarinal (mediastinal) era de aproximadamente 1,5 cm de diâmetro. Visto que o tamanho da nova lesão era limítrofe com respeito aos critérios de entrada para o PEC001 (RECIST, requerendo doença mensurável), o paciente foi submetido a outra varredura por CT aproximadamente 1 mês depois. Naquele momento, a lesão foi mensurável e o paciente também tinha uma nova lesão pleural de > 2cm. Dada a presença de uma nova lesão desde a última varredura de CT, o PEComa metastático foi considerado como um tumor agressivo que progrediu rapidamente. O paciente consentiu o estudo de PEC001 e o tratamento com nab-sirolimus (também referido como ABI-009) iniciou em uma dose de 100 mg/m2 administrada por infusão IV durante 30 minutos e repetida em uma programação de 2 de 3 semanas. A próxima varredura por CT de acompanhamento foi programada após 6 semanas de acordo com o protocolo clínico PEC001. Durante aquele período, o paciente recebeu nab-sirolimus de acordo com o protocolo, tolerou bem o fármaco e não reportou nenhum evento adverso significante. No acompanhamento por varredura por CT, as lesões não mostraram nenhuma mudança a partir da varredura anterior e a doença foi considerada ser mantida estável pelo tratamento com nab-sirolimus. Outro tratamento e acompanhamento continuam de acordo com o protocolo e o paciente continua a tolerar o tratamento sem nenhum evento adverso significante.

Claims

1. Uso de uma composição compreendendo nanopartículas de sirolimus e uma albumina, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento intravenoso para tratamento de um tumor de célula epitelioide perivascular (PEComa) maligno em um indivíduo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o PEComa é selecionado do grupo que consiste em um tumor ‘açúcar’ de célula clara pulmonar, e um PEComa de outro modo não especificado (PEComa-NOS).

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o tumor epitelioide é localmente avançado ou metástase.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o tumor epitelioide é recorrente.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de sirolimus na composição de nanopartícula é de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de sirolimus na composição de nanopartícula é de cerca de 100 mg/m2.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração da composição de nanopartícula semanalmente.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração da composição de nanopartícula semanalmente, 2 de cada 3 semanas.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que as nanopartículas na composição têm um diâmetro médio não maior do que cerca de 150 nm.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o sirolimus nas nanopartículas está associado com a albumina.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a relação de peso de albumina e sirolimus na composição de nanopartícula é de cerca de 1:1 a cerca de 9:1.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a albumina é albumina humana.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é humano.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado para o tratamento com base em um nível de um marcador de melanócito e um marcador de músculo liso.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o marcador melanocítico é selecionado do grupo que consiste em HMB45, MelanA, e fator de transcrição de microftalmia.

16. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que o marcador de músculo liso é selecionado do grupo que consiste em actina de músculo liso, actina pan-muscular, h-caldesmon, e calponina.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo apresenta um nível elevado of o marcador melanocítico e o marcador de músculo liso.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado para o tratamento com base no estado de mutação de um gene selecionado do grupo que consiste em TSC1, TSC2, TFE3, RHEB, MTOR, AKT, PIK3CA, e PTEN.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado para o tratamento se o indivíduo tiver uma mutação no gene.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado para o tratamento com base no estado de fosforilação de uma proteína selecionada do grupo que consiste em AKT, S6, S6K, e 4EBP1.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado para o tratamento com base em um nível de um ou mais de marcador de proliferação ou um marcador de apoptose.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o marcador de proliferação é Ki-67.

23. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o marcador de apoptose é PARP ou um fragmento do mesmo.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não foi anteriormente tratado com um inibidor de mTOR.

25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi anteriormente tratado com quimioterapia, radiação, ou cirurgia.