PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Número de Série 62/181.481, depositado em 18 de junho de 2015, o conteúdo do qual é confiado e incorporado aqui por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se às composições tópicas e métodos para tratar psoríase. Em particular, esta invenção refere-se às composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de ingredientes ativos e métodos utilizando os mesmos para tratar a psoríase. Mais particularmente, esta invenção refere-se às composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de um corticosteróide e um retinóide, e métodos utilizando os mesmos para tratar a psoríase.
[003] A psoríase é uma doença de pele crônica afetando aproximadamente cerca de 2 - 4 por cento da população no mundo. Mais de sete milhões de pessoas nos Estados Unidos são afetadas. Embora a patogênese da psoríase ainda não tenha sido completamente elucidada, evidências significativas indicam que as mudanças epidérmicas ocorrem como uma resposta secundária a infiltrados imunológicos celulares na pele. A psoríase é caracterizada por áreas discretas de inflamação da pele com vermelhidão, espessamento, descamação intensa e, em alguns casos, coceira. A doença tem impacto significativo na qualidade de vida dos indivíduos afetados, ambos fisicamente e psicologicamente. Hoje não há cura para psoríase e o tratamento é direcionado em reduzir a gravidade e extensão das placas psoriáticas e dos sintomas relacionados. A medição primária do sucesso do tratamento utilizada pelo "U.S. Food and Drug Administration" na avaliação dos produtos para o tratamento de psoríase é a melhora geral significativa na gravidade da psoríase com base na Avaliação Global de Investigadores.
[004] A terapia sistêmica tal como metotrexato, ou biológicas tais como etanercepte, adalimumabe, infliximabe, etc. são os tratamentos preferidos quando o envolvimento da pele é extenso; por exemplo, dez por cento da área de superfície do corpo ou mais. Um número grande daqueles que sofrem de psoríase tem a doença menos extensiva, e medicações tópicas são consideradas uma alternativa mais prudente e segura na maioria destes casos. Dentre as terapias tópicas estão os corticosteróides anti-inflamatórios; particularmente, os superpotentes, tais como propionate de halobetasol, derivados de vitamina D, tais como calcipotriol, um retinóide conhecido como tazaroteno e coaltar. Cada uma das terapias tópicas tem algum grau de eficácia, mas cada uma tem limitações no grau de melhora das placas psoriáticas que pode ser alcançado ou a ocorrência de efeitos adversos.
[005] O propionato de halobetasol (um corticosteróide tópico) está disponível comercialmente e tem sido utilizado para tratar psoríase por cerca de 20 anos ou mais em potência de 0,05% em uma variedade de formas de dosagem, tais como cremes e pomadas. O halobetasol é bastante eficaz em melhorar os sinais e sintomas de psoriase; entretanto, ambos os efeitos adversos sistêmico e local limitam seu uso crônico. A duração do tratamento é limitada a 2 semanas pelo FDA, e os sinais e sintomas de psoriase frequentemente ressaltam (pioram) após o fim do tratamento.
[006] Há muitos anos o tazaroteno (um retinóide) está disponível comercialmente e tem sido utilizado para tratar psoriase por via tópica como cremes e géis de 0,05% e 0,1%. 0 tazaroteno geralmente mostra eficácia moderada em psoriase; entretanto, seu uso na psoriase é gravemente limitado pela irritação local da pele. Os dermatologistas tratam psoriase e alcançam bons resultados clinicos utilizando a terapia sequencial com um corticosteróide pela manhã e tazaroteno aplicado à noite.
[007] Ainda existe a necessidade por medicamentos tópicos mais eficazes e seguros com efeitos adversos reduzidos para o controle de psoriase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Em geral, a presente invenção fornece composições tópicas e métodos para tratar psoriase.
[009] Em um aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de ingredientes ativos selecionados a partir do grupo que consiste em agentes de modulação da resposta imunológica dermatológicos e agentes antiproliferatives, e métodos de utilização dos mesmos para o tratamento de psoriase.
[0010] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de: (a) um corticosteróide ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um retinóide ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e métodos de utilização dos mesmos para tratar psoriase. Em uma modalidade, tai psoriase é psoriase de placa.
[0011] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, e métodos de utilização das mesmas para tratar a psoriase. Em uma modalidade, tal psoriase é psoriase de placa.
[0012] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável ou um éster não etilico de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, e métodos de utilização das mesmas para tratar a psoriase; em que cada um de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável ou um éster não etilico farmaceuticamente aceitável de ácido tazarotênico está presente na composição em uma concentração positiva de menos do que 0,09% com base no peso da composição. Um éster não etilico de ácido tazarotênico é um éster de ácido tazarotênico que não é o éster etilico. Por exemplo, um éster não etilico pode ser éster metilico, propilico, isopropilico, butilico, isobutilico, pentilico, isopentilico, arilico, fenilico ou naftilico. Em uma modalidade, a concentração de halobetasol ou urn sal farmaceuticamente aceitável está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,049 por cento em peso ("% em peso") ; e a concentração de tazaroteno ou urn sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,049% em peso.
[0013] Outras características e vantagens da presente invenção serão aparentes a partir dos desenhos anexos e a seguinte descrição detalhada e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] Em geral, a presente invenção fornece composições tópicas e métodos para tratar psoriase.
[0015] Ao longo desta divulgação, salvo se indicado de outro modo, a concentração de um ingrediente da composição está em percentual em peso em relação à composição total.
[0016] Em um aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de ingredientes ativos selecionados a partir do grupo que consiste em agentes de modulação de resposta imunológica dermatológica e agentes antiproliferatives, e métodos de utilização das mesmas para tratar psoriase.
[0017] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica tópica da presente invenção é utilizada para tratar ou melhorar a psoriase em pacientes sofrendo de placa psoriática moderada a grave.
[0018] Em ainda outro aspecto, uma composição farmacêutica tópica da presente invenção é utilizada para tratar ou melhorar a psoríase em pacientes com psoríase cobrindo até cerca de 12 por cento da área de superfície do corpo.
[0019] Os inventores descobriram inesperadamente que uma composição dermatológica tópica compreendendo dois ingredientes ativos diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes de modulação de resposta imunológica e agentes antiproliferatives é sinergicamente mais eficaz do que as eficácias combinadas de composições, cada uma compreendendo apenas um dos ingredientes ativos no tratamento de psoríase. Em um aspecto, um ingrediente ativo é um corticosteróide e o outro ingrediente ativo é um retinóide. Os corticosteróides também são alternativamente conhecidos como esteróides, corticóides ou glicocorticosteróides.
[0020] Em particular, os inventores descobriram surpreendentemente que uma composição compreendendo halobetasol (um corticosteróide) e tazaroteno (um retinóide) é sinergicamente mais eficaz do que as eficácias combinadas (isto é, a soma das eficácias) das composições, cada uma compreendendo apenas um destes ingredientes ativos.
[0021] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de: (a) um corticosteróide ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um retinóide ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e métodos de utilização das mesmas para tratar psoríase.
[0022] Em um aspecto, um corticosteróide incluído em uma composição da presente invenção é selecionado a partir de corticosteróides de classe 1. A classificação dos corticosteróides e exemplos dos mesmos são divulgados na Tabela 1. Tabela 1
[0023] 0 propionato de clobetasol e o propionato de halobetasol têm sido utilizados para tratar dermatoses responsivas a esteróides, incluindo psoriase, sempre em uma concentração de 0,05%, em várias formas de dosagem incluindo pomadas, cremes, soluções, sprays e géis.
[0024] O dipropionato de betametasona tem sido utilizado para tratar dermatoses responsivas a esteróide, incluindo psoriase, sempre em uma concentração de 0,064% equivalente a 0,05% de betametasona, em várias formas de dosagem, incluindo pomadas, cremes, géis e loções.
[0025] A fluocinonida tem sido utilizada para tratar dermatoses responsivas a esteróide, incluindo psoriase, em várias concentrações variando de 0,001% a 0,1%, em várias formas de dosagem, incluindo pomadas, cremes, géis e soluções. Apenas as formulações de 0,1% foram classificadas como superpotentes.
[0026] 0 diacetato de diflorasona tem sido utilizado para tratar dermatoses responsivas a esteróide, incluindo psoriase, em várias concentrações de 0,05%, como uma pomada e como um creme. Apenas a formulação de pomada foi classificada como superpotente.
[0027] A supressão do eixo HPA a partir do uso a longo prazo de preparações tópicas contendo propionato de clobetasol e propionato de halobetasol e outros corticosteróides superpotentes limitou a duração da terapia permitida pelo FDA. A duração da terapia permitida na rotulagem de corticosteróides tópicos superpotentes é normalmente limitada a duas semanas.
[0028] Em um aspecto, o corticosteróide está presente em uma concentração abaixo daquela que é presentemente utilizada em formulações tópicas. A formulação contém o corticosteróide em uma concentração positiva menor do que 0,05% p/p.
[0029] Em certas modalidades da presente invenção, um corticosteróide ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na composição em uma concentração positiva menor do que 0,05% com base no peso da composição. Alternativamente, o corticosteróide está presente na composição em uma concentração na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,049% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,04% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,035% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,03% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,025% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,015% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,01% em peso.
[0030] Em ainda outro aspecto, um retinóide incluido em uma composição da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em tazaroteno, bexaroteno e adapaleno. Estes retinóides são comumente conhecidos como retinóides de terceira geração.
[0031] Em ainda outro aspecto, um retinóide pertencendo ao grupo conhecido como retinóides de segunda geração (tais como etretinato e acitretina) pode ser utilizado em uma composição da presente invenção para pacientes que sofrem da condição psoriática.
[0032] Em um aspecto, o retinóide está presente em uma concentração abaixo daquela que é presentemente utilizada em formulações tópicas. Por exemplo, tazaroteno ou sal de ácido tazarotênico está incluido em uma composição da presente invenção em uma concentração positiva menor do que 0,05% em peso.
[0033] Em certas modalidades da presente invenção, um retinóide ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na composição em uma concentração positiva menor do que 0,09% com base no peso da composição. Por exemplo, o retinóide está presente na composição em uma concentração na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,09% em peso, ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,08% em peso, ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,07% em peso, ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,06% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,09% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,08% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,07% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,06% em peso, ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,049% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,045% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,04% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,03% em peso, ou de cerca de 0, 005 a cerca de 0,02% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,01% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,049% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,045% em peso, ou de cerca de 0,02 a cerca de 0,045% em peso, ou de cerca de 0,03 a cerca de 0,045% em peso.
[0034] Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável ou um éster não etilico farmaceuticamente aceitável de ácido tazarotênico para tratar psoriase; em que (a) o halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na composição em uma concentração na faixa de cerca de 0,005 a cerca de 0,035% em peso, ou de cerca de 0,005 a cerca de 0,025% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,025% em peso; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável ou um éster não etilico farmaceuticamente aceitável de ácido tazarotênico está presente na composição em uma concentração na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,049% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,049% em peso, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,045% em peso, ou de cerca de 0,02 a cerca de 0,04% em peso, ou de cerca de 0,02 a cerca de 0,045% em peso, ou de cerca de 0,03 a cerca de 0,045% em peso.
[0035] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica compreende uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma concentração de 0,01% em peso; e (b) tazaroteno em uma concentração de 0,045% em peso, ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável em uma concentração que fornece 0,045% em peso como tazaroteno para tratar psoriase.
[0036] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica compreende uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma concentração de 0,01% em peso; e (b) tazaroteno em uma concentração de 0,045% em peso, ou um éster farmaceuticamente aceitável, diferente de éster etilico, de ácido tazarotênico em uma concentração que fornece 0,045% em peso como tazaroteno para tratar psoriase. Exemplos não limitantes de ésteres não etilicos de ácido tazarotênico são divulgados aqui acima.
[0037] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica compreende uma combinação de: (a) propionato de halobetasol em uma concentração de 0,01% em peso; e (b) tazaroteno em uma concentração de 0,045% em peso para tratar psoriase.
[0038] Em um aspecto, uma composição farmacêutica tópica da presente invenção está na forma de dosagem de gel, emulsão (incluindo loção, creme e leite), xampu, espuma, suspensão, liquido, spray, pasta ou pomada. Em certas modalidades preferidas, uma composição farmacêutica tópica da presente invenção é uma emulsão óleo-em-água, em que uma fase oleosa interna está dispersa em uma fase aquosa continua. Alternativamente, emulsões água-em-óleo-em-água, água-em-óleo e óleo-em-água-em-óleo também estão contempladas. A emulsão pode ser uma macroemulsão, uma microemulsão ou uma nanoemulsão. Também estão contempladas outras formulações em que uma fase oleosa e uma fase aquosa coexistem dentro da formulação, tal como uma emulsão multivesicular, que não é uma emulsão verdadeira, divulgada em Espinoza, Patente U.S. No. 6.709.663. Também está contemplada uma dispersão lipossomal em um gel, creme ou outra forma de dosagem. Também estão contempladas outras formulações em que ingredientes liquidos polares e não polares, com ou sem ingredientes semipolares, coexistem com a formulação.
[0039] Além dos ingredientes ativos como divulgados acima, uma composição da presente invenção compreende um ou mais excipientes aceitáveis dermatologicamente, tais como óleos liquidos, agentes de modificação de viscosidade de ceras, agentes espessantes, agentes de gelificação, álcoois, surfactantes, agentes quelantes, tampões, conservantes, umectantes, emolientes, estabilizadores, diluentes, agentes de dispersão, emulsificantes, agentes de umidade, estabilizadores, ajustadores de pH, solventes ou cossolventes.
[0040] A formulação da invenção pode conter desejavelmente um agente espessante para fornecer viscosidade de modo que a formulação pode ser fornecida na forma de uma loção, gel, creme ou pomada. Preferencialmente, mas não necessariamente, o agente espessante é miscivel ou solúvel em um fluido aquoso. Exemplos não limitantes de agentes espessantes adequados incluem acácia, ácido alginico e seus sais, ácido hialurônico e seus sais, carbômeros (também conhecidos como polímeros carboxi vinil, que são ácido poliacrilico reticulado), carboximetilcelulose, etilcelulose, gelatina, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metilcelulose, poloxâmeros, polivinilpirrolidona, álcool polivinil, tragacanto, goma xantana, silicato de magnésio alumínio e bentonita. 0 agente espessante pode também residir na porção oleosa ou lipofílica da formulação. Exemplos de agentes espessantes lipofílicos adequados incluem álcool cetílico, álcool estearílico, estearato de gliceril, cera de abelha branca, cera microcristalina, polímeros de polisobutano hidrogenados e cera emulsificante.
[0041] Um grupo adequado de agentes de espessamento é carbômeros, tais como Carbopol® e policarbofil (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohio). Os homopolímeros Carbopol® são polímeros de ácido acrílico reticulados com sacarose alil ou alilpentaeritritol. Os copolímeros Carbopol® são polímeros de ácido acrílico e acrilato alquil C10-C30 reticulado com alilpentaeritritol. Os interpolímeros Carbopol® são homopolímeros de carbômero ou copolímeros que contêm um copolímero de bloco de polietileno glicol e um éster de ácido alquil de cadeia longa. O policarbofil Noveon® é um polímero de ácido acrílico reticulado com divinil glicol.
[0042] Um surfactante ou emulsificante está incluído, se desejado ou necessário. Surfactantes aniônicos, catiônicos ou não iônicos farmaceuticamente aceitáveis podem estar incluídos em uma composição da presente invenção. Os surfactantes não iônicos são preferidos. Exemplos não limitantes de surfactantes não iônicos são Octoxinol (também conhecido como éter tetrametilbutilfenil Macrogol, octilfenoxi polietoxietanol ou éter polioxietileno octilfenil), tal como Octoxinol 1, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 30, 40, 70 (em que o número indica o número de unidades de oxietileno repetidas), ou outros Octoxinois que compreendem números diferentes de unidades repetidas de oxietileno na cadeia lateral, ésteres sorbitano (tais como monooleato sorbitano e monoestearato sorbitano, comumente conhecidos por seus nomes comerciais Span 80 e Span 60), polissorbatos (tais como polissorbato 80 (monooleato sorbitano polioxietileno), polissorbato 60 (monoestearato sorbitano polioxietileno), polissorbato 20 (monolaurato sorbinato polioxietileno) , comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (polimeros de bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como aqueles comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Pluronic®; por exemplo, Pluronic® F127 ou Pluronic® F108), ou poloxaminas (polimeros de bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno ligado à diamina de etileno, tais como aquelas comumente conhecidas por seus nomes comerciais de Tetronic®; por exemplo, Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908, etc.), outros surfactantes não iônicos tais como Brij® (éter alquil polioxietileno tendo uma fórmula de CH3- (CH2) 10-16- (O-C2H4) 1-25-OH) , Myrj® (ácido esteárico esterificado com polioxietileno tendo 40-100 unidades de oxietileno repetidas), e álcoois graxos de cadeia longa (por exemplo, álcool oleilico, álcool estearilico, álcool miristilico, álcool docosahexaenoilico, etc.) com cadeias de carbono tendo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (por exemplo, tal como de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono).
[0043] Além disso, os emulsificantes poliméricos tais como aqueles conhecidos sob o nome comercial Pemulen™ (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohio) podem ser utilizados. Estes são polimeros de ácido acrilico, modificados por acrilatos aquil de cadeia longa (C10-C30) , e reticulados com alilpentaeritritol.
[0044] Um emulsificante aniônico pode ser utilizado, tal como o oleato de potássio ou sódico, estearato de trietanolamina, lauril sulfato de sódio, sulfossuccinato dioctil de sódio e docusato de sódio. Os menos preferidos são emulsificantes catiônicos tais como sais de amónio quaternário. Ainda, outros emulsificantes incluem monoestearato de gliceril, monooleato de polioxietileno, monoestearato de polioxietileno, monolaurato de polioxietileno, oleato de potássio, lauril sulfato de sódio, oleato de sódio, monolaurato sorbitano, monopalmitato sorbitano, monoestearato sorbitano, triestearato sorbitano, monooleato sorbitano, trioleato sorbitano, oleato de trietanolamina, monolaurato de polioxietileno sorbitano, monopalmitato de polioxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano, triestearato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano e trioleato de polioxietileno sorbitano.
[0045] A formulação desejavelmente contém um umectante dermatologicamente aceitável tal como glicerina, sorbitol, hexileno glicol, propileno glicol ou ureia. Além disso, a formulação pode conter um emoliente tal como petrolato, lanolina, óleo mineral, óleo mineral leve, ácido esteárico, ciclometicona ou dimeticona. Agentes quelantes tais como EDTA e seus sais podem ser incluídos em uma formulação da presente invenção.
[0046] 0 componente de óleo líquido da composição inclui um ou mais materiais que são praticamente insolúveis ou insolúveis em água e que são líquidos em temperatura ambiente. Por exemplo, em uma modalidade, o componente de óleo líquido da composição inclui um ou mais materiais que são praticamente insolúveis ou insolúveis em água e que são líquidos em temperatura ambiente de 22 °C. 0 componente de óleo líquido pode ser selecionado a partir de um ou mais ingredientes do grupo que consiste em ésteres de ácido dicarboxílico ("DCAE"), ésteres de ácido monocarboxílico ("MCAE"), óleo de fígado de peixe, triglicerídeos de cadeia longa (em que cada cadeia lateral tem 14-18 carbonos, tais como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de semente de algodão ou derivados dos mesmos), diésteres de propileno glicol, triglicerídeos de cadeia média (tais como aqueles em que cada cadeia lateral têm 8-10 carbonos; por exemplo; por exemplo, triglicerídeos de ácido cáprico/caprílico), óleo mineral tipo hidrocarboneto, óleo mineral leve, esqualeno e esqualano, álcoois graxos (tais como álcool octildodecanol e isoestearílico) e ácidos graxos (tais como ácido isosteárico e ácido oleico).
[0047] Em algumas modalidades, o componente óleo líquido compreende um éster de ácido dicarboxílico e óleo mineral leve. Em algumas outras modalidades, o componente oleo líquido compreende um ou mais triglicerídeos de cadeia longa.
[0048] A formulação pode incluir outros liquidos lipofilicos em uma quantidade que é suficiente para ser miscivel com o éster de ácido dicarboxilico e/ou éster de ácido monocarboxilico. 0 liquido lipofilico pode ser um emoliente, tal como óleo de lanolina, óleo mineral, óleo mineral leve, ácido isoesteárico, esqualeno, octildodecanol, óleo de coco fracionado, ciclometicona ou dimeticona.
[0049] Em adição ao componente de óleo liquido, a formulação pode conter ingredientes praticamente insolúveis ou insolúveis em água que não são liquidos em temperatura ambiente, mas são solúveis no componente de óleo liquido.
[0050] Um DCAE que é adequado para a presente invenção tem a fórmula RiOOC-(CH2) n-COOR2, em que Ri e R2 são grupos alquil contendo entre 1 e 4 carbonos ou grupos aril e podem ser iguais ou podem ser diferentes e em que (CH2)n é uma cadeia linear ou ramificada e n está entre 1 e 12. Exemplos de DCAEs contendo um ou mais grupos aril são ésteres dibenzil de ácidos carboxilicos. Um éster de ácido dicarboxilico preferido é sebacato dietil, que tem a fórmula CH3CH2OOC-(CH2) 8-COOCH2CH3. Exemplos de outros ésteres de ácido dicarboxilico adequados (em que Ri e R2 são os mesmos) são ésteres dimetil, dietil, dipropil, diisopropil, dibutil e diisobutil tais como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato e azalato. Exemplos de ésteres de ácido dicarboxilico adequados (em que Ri é diferente de R2) são ésteres metil etil, metil propil, metil butil, metil isopropil, etil propil, etil butil, etil isopropil e propil butil tais como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azalato e sebacato.
[0051] Alternativamente, ou em combinação■com o DCAE, a formulação pode conter um MCAE. 0 MCAE que é adequado para a presente invenção tem a fórmula CH3- (CH2) n-COORi, em que Ri é um grupo alquil contendo entre 1 e 4 carbonos ou um grupo aril, e em que (CH2)n é uma cadeia linear ou ramificada e n está entre 1 e 12. Exemplos de tais ésteres de ácido monocarboxilico incluem metil, etil, propil, isopropil, butil ou um aril tais como formato de benzil, acetato, propionato, butirato, valerato, laurato, miristato, palmitato e estearato. Exemplos de ésteres de ácido monocarboxilico preferidos são palmitato de isopropil e miristato de isopropil.
[0052] A fase de óleo liquido pode ser utilizada beneficamente para dissolver um ou mais dos ingredientes ativos dentro da emulsão ou outro tipo de formulação da presente invenção. Em uma modalidade, o corticosteróide e o retinóide são ambos dissolvidos na fase de óleo liquido dentro da formulação em temperatura ambiente. Em outra modalidade, o corticosteróide está dissolvido na fase de óleo liquido e o retinóide está suspenso dentro da formulação em temperatura ambiente. Em ainda outra modalidade, o retinóide está dissolvido na fase de óleo liquido e o corticosteróide está suspenso dentro da formulação em temperatura ambiente. No caso em que o retinóide ou o corticosteróide está suspenso na formulação, é preferido que o ingrediente ativo suspenso seja micronizado, isto é, que o tamanho de particula médio é preferencialmente cerca de 25 microns em diâmetro ou menos.
[0053] Em um aspecto, uma composição da presente invenção compreende os ingredientes nas concentrações mostradas na Tabela 2. Tabela 2 Composições da Presente Invenção para Tratar Psoriase
[0054] Exemplos não limitantes das composições da presente invenção são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 Algumas Composições de Emulsão da Presente Invenção para Tratar Psoriase
Nota: (1) Estes ingredientes são classificados amplamente como Auxiliares Farmacêuticos.
[0055] Uma loção tendo uma composição como mostrada na última coluna da Tabela 2 foi preparada como segue.
[0056] Uma fase aquosa separada foi preparada. Em um recipiente de fabricação equipado com um instrumento de mistura (tal como uma hélice) e controle de temperatura, água purificada e edetato dissódico di-hidratado foram combinados e a mistura foi agitada até uma solução clara ser alcançada. Sorbitol, metilparabeno e propilparabeno foram então adicionados à mistura. A mistura foi misturada continuamente e foi aquecida para aproximadamente 75 °C. A mistura foi agitada até uma solução ser obtida. A mistura então foi removida da fonte de calor e deixada resfriar para abaixo de 40 °C com mistura continua. Com a mistura continua, o Carbopol® 981 foi adicionado à mistura e disperso. A mistura continuou até que o Carbopol® 981 estivesse completamente disperso e hidratado.
[0057] Uma fase oleosa separada foi preparada. Em um recipiente equipado com um instrumento de mistura tal como uma hélice, sebacato dietil, propionato de halobetasol e tazaroteno foram combinados. A mistura foi agitada até uma solução ser alcançada. Com mistura continua, o óleo mineral leve e o monooleato sorbitano foram adicionados. A mistura continuou até uma solução ser obtida.
[0058] Em um recipiente separado, uma solução IN de hidróxido de sódio é preparada.
[0059] Com mistura em alta velocidade, a fase oleosa contendo os ingredientes ativos (propionato de halobetasol e tazaroteno) foi adicionada à fase aquosa. 0 Pemulen™ TR-1 foi lentamente adicionado na mistura. A mistura continuou até uma emulsão homogênea ser obtida. A velocidade da mistura foi diminuída e a mistura continuou por um tempo adicional de 10 minutos a 1 hora. Com a mistura continua, uma quantidade apropriada da solução de hidróxido de sódio foi adicionada incrementalmente para obter um pH de 5,5 ± 0,5. A mistura ainda continuou até uma loção homogênea ser obtida, tal como por 30 minutos a 3 horas.
[0060] Alternativamente, o Pemulen™ TR-1 pode ser adicionado na fase aquosa quando esta é preparada.
[0061] Um estudo clinico em pacientes com psoriase foi conduzido para comparar a eficácia de uma composição da presente invenção contendo propionato de halobetasol e tazaroteno ("IDP-118"); placebo ("Veiculo"); uma composição contendo apenas propionato de halobetasol ("HP"); e uma composição contendo apenas tazaroteno ("Taz"). As composições para os estudos clinicos são mostradas na Tabela 4. Tabela 4 Composições para Estudos Clinicos
[0062] Um estudo clínico duplo cego foi conduzido pelo qual nem o paciente com psoríase nem o investigador sabiam a identidade da loção de teste atribuída. As loções rotuladas em modo cego foram aplicadas nas placas psoriáticas uma vez ao dia. Todas as loções de teste foram iguais, exceto pelas diferenças nos ingredientes ativos sendo estudados. Aproximadamente 212 indivíduos foram randomizados em uma proporção 2:2:2:1 para receber Loção IDP-118 (uma composição da presente invenção, compreendendo 0,01% de propionato de halobetasol e 0,045% de tazaroteno), Loção HP (0,01% de propionato de halobetasol), Loção Taz (0,045% de tazaroteno) e Loção Veiculo (sem ingredientes ativos), como segue: • 59 indivíduos para a Loção IDP-118 ("grupo IDP 118") • 63 indivíduos para a Loção HP 0,01% ("grupo HP") • 59 indivíduos para a Loção Taz 0,045% ("grupo Taz") • 31 indivíduos para a Loção Veiculo ("grupo Veiculo"). Dezoitos centros de investigação participaram no estudo clinico, cada um seguindo o mesmo protocolo. Os principais critérios de inscrição foram que cada individuo tinha pelo menos gravidade moderada de psoriase; isto é, uma classificação de 3 ou 4, como definida pela escala de Avaliação Global do Investigador ("IGA") mostrada na Tabela 5. Tabela 5 Avaliação Global do Investigador
[0063] Para cada paciente o investigador determinou e registrou as áreas tratáveis afetadas pela psoriase na visita de linha de base. As áreas tratáveis foram definidas como todas as áreas de psoriase identificadas na linha de base compreendendo uma área de superfície do corpo (BSA) de 3% a 12% e designadas para o tratamento com a droga do estudo. De acordo com o protocolo, as áreas afetadas tratáveis não incluem a face, couro cabeludo, palmas, solas, axilas ou áreas intertriginosas. Se as palmas e solas foram afetadas, a droga do estudo poderia ser aplicada a critério do investigador; entretanto, estas áreas não foram incluídas na BSA tratável ou avaliações de eficácia. Também, uma lesão alvo (placa de psoriase) foi identificada na visita de linha de base para ser utilizada unicamente para avaliação de três sinais de psoriase: eritema, elevação de placa e descamação.
[0064] A droga do estudo atribuída foi aplicada topicamente na área afetada (como determinado pelo investigador na linha de base) uma vez ao dia por 8 semanas. A aplicação inicial foi feita no centro de investigação durante o dia para instrução do coordenador do estudo ou designado. Os sujeitos foram instruídos para evitar exposição à luz solar direta para prevenir gueimadura. Os indivíduos aplicaram seus tratamentos diários em casa como explicado pelo coordenador do estudo ou designado em cada centro de investigação. Os sujeitos foram solicitados a devolver seus recipientes da droga do estudo em suas visitas clinicas nas Semanas 2, 4, 6 e 8. Os indivíduos foram solicitados a não aplicar a droga do estudo no dia da visita clinica até as avaliações serem concluídas na clinica. 0 coordenador do estudo ou designado em cada centro de investigação dispensou 2 recipientes novos da droga do estudo para cada individuo na linha de base e nas semanas 2, 4 e 6. Com a conclusão do periodo de tratamento de 8 semanas, todos os suprimentos da droga do estudo foram devolvidos ao centro de investigação e todos os indivíduos foram solicitados a retornar ao centro de investigação 4 semanas mais tarde para uma visita de acompanhamento pós-conclusão do tratamento (Semana 12) . Durante o estudo, só foi permitido que cada individuo utilizasse hidratantes e produtos de limpeza não medicados aprovados; nenhum protetor solar ou outros produtos de cuidado da pele foram permitidos nas áreas de tratamento.
[0065] Os investigadores monitoraram a eficácia em cada visita do estudo avaliando a área tratável e determinando a classificação IGA para gravidade de psoriase, e classificando a lesão alvo para eritema, elevação de placa e descamação em cada individuo.
[0066] A informação sobre os eventos adversos observados e relatados ("AEs") foi obtida em cada visita. Uma avaliação fisica abreviada foi realizada na linha de base, semana 8 (final do tratamento) e Semana 12 (a visita de acompanhamento 4 semanas após a conclusão do tratamento) para todos os indivíduos.
[0067] Os sinais de psoriase (eritema, elevação de placa e descamação) foram avaliados para a lesão alvo selecionada utilizando as escalas de classificação mostradas na Tabela 4. As melhoras nestes sinais são uma medida da eficácia da droga estudada. A avaliação de eficácia foi feita em 2, 4, 6 e 8 semanas durante a fase de tratamento e na visita da semana 12 (a visita de acompanhamento 4 semanas após o tratamento).
[0068] A tolerabilidade foi avaliada através de avaliações dos sinais e sintomas do local selecionado (coceira, ressecamento e queimação/ardência) . Além disso, as áreas de tratamento foram avaliadas em cada visita para a presença ou ausência de eventos adversos relacionados à droga conhecidos significativos: atrofia de pele, estrias, telangiectasia e foliculite.
[0069] A eficácia das quatro drogas do estudo foi avaliada com base nas classificações IGA, que é a melhora na classificação de gravidade de psoriase IGA ao longo do tempo.
[0070] A Eficácia Clinica foi determinada com base no percentual de indivíduos que tiveram sucesso no tratamento.
[0071] O grupo IDP-118 foi comparado a cada um dos outros grupos de tratamento: (1) grupo HP, (2) grupo Taz e (3) grupo Veiculo.
[0072] Para ser julgado como sucesso no tratamento, os indivíduos tinham que mostrar melhora de dois graus no IGA a partir da linha de base, e ter uma classificação IGA de "claro ou quase claro" no momento da avaliação. Os indivíduos que não alcançaram sucesso no tratamento por este padrão foram considerados falhas de tratamento, mesmo que tais indivíduos possam ter experimentado algum grau de melhora na psoriase.
Resultados
[0073] A eficácia do IDP-118 compreendendo 0,01% de Propionato de Halobetasol e 0,045% de Tazaroteno é mostrada e discutida.
[0074] Após a conclusão do estudo clinico os códigos de caráter cego foram quebrados e os resultados tabulados. Os dados para o IGA dicotomizado com os individuos categorizados como Sucesso no Tratamento ou Falhas são apresentados na Tabela 6
[0075] Como exigido pelo FDA, sucesso foi definido como pelo menos uma melhora de dois graus a partir da Linha de base na classificação e uma classificação IGA igual a 'Claro' ou 'Quase Claro'. Também é mostrada na Tabela 7 a análise estatística do IDP-118 comparado a cada um dos outros grupos de tratamento com base no percentual de individuos alcançando Sucesso no Tratamento. Os valores P são a partir de um teste Cochran-Mantel-Haenszel utilizando testes emparelhados comparando o IDP-118 ao Veiculo, o IDP-118 ao HP e o IDP-118 ao Taz. A semana 12 é o tempo de avaliação de acompanhamento, 4 semanas após o fim do tratamento. Tabela 6 Sucessos e Falhas de Tratamento com Base na Melhora na Classificação IGA
(a)Sucesso foi definido como pelo menos uma melhora de dois graus a partir da Linha de Base na classificação IGA e uma classificação IGA igual a 'Claro' ou 'Quase Claro'. (b)Valor p a partir de um teste Cochran-Mantel-Haenszel. Testes paralelos foram conduzidos comparando o IDP-118 ao Veiculo e o IDP-118 ao HP ou Taz. Tabela 7 Percentual de Individuos Alcançando Sucesso no Tratamento
[0076] A Eficácia Clinica Real comparada à Eficácia Clinica Aditiva Prevista (como um percentual de indivíduos alcançando "Sucesso no Tratamento") é mostrada na Tabela 8. Os percentuais de "Sucesso no Tratamento" para os grupos de tratamento ativos (IDP-118, HP e Taz) foram corrigidos para o efeito veiculo subtraindo os resultados do grupo Veiculo reais de cada um para determinar o Sucesso no Tratamento liquido, são mostradas como uma percenagem do número de indivíduos tratados. Tabela 8 Taxas de Sucesso no Tratamento Comparativas para os Grupos IDP-118, HP e Taz
[0077] O efeito sinérgico do IDP-118 é ilustrado comparando a eficácia clinica do IDP-118 à eficácia prevista da combinação do HP e Taz (veja Tabela 9) . A percentagem ajustada por controle de pacientes que foram tratados com sucesso com o IDP-118 foi maior do que a soma das percentagens ajustadas por controle de pacientes que foram tratados com sucesso com o HP e o Taz em todos os tempos de avaliação: 2 semanas de tratamento, 4 semanas de tratamento, 8 semanas de tratamento e 4 semanas após a conclusão de 8 semanas de tratamento (Semana 12). Tabela 9 Eficácia Clinica Sinérgica do IDP-118 nas semanas 2, 4, 8 e 12
[0078] A eficácia do IDP-118 foi comparada àquela do HP (0,01% de propionato de halobetasol), Taz (0,045% de tazaroteno) e o placebo (veiculo do IDP-118) em termos de sucesso na resolução de eritema, elevação de placa e descamação. Os resultados são mostrados nas Tabelas 10-12. A taxa de sucesso para o IDP-118 é maior do que aquela do HP, e muito maior do que aquelas para o Taz e o placebo. Estas comparações foram feitas nas avaliações de uma lesão alvo que foi identificada na linha de base antes do tratamento ser iniciado.
[0079] O percentual de pacientes que experimentaram eventos adversos, como indicado por coceira, queimação e ardência, é muito menor para aqueles que foram tratados com o IDP-118 do que aqueles tratados com o HP ou Taz. Os resultados são mostrados na Tabela 13. Tabela 10 Gravidade do Eritema ao Longo do Tempo
Tabela 10 (Continuação) Tabela 11 Grau de Elevação de Placa ao Longo do Tempo
Tabela 11 (Continuação)
Tabela 12 Grau de Descamação ao Longo do Tempo Tabela 12 (Continuação)
Tabela 13 Frequência de Reações de Pele Locais ao Longo do Tempo
Tabela 13 (Continuação)
[0080] 0 IDP-118 foi consistentemente mais eficaz do que o HP 0,01%, Taz 0,045% ou veiculo em alcançar o sucesso no tratamento, definido como pelo menos uma melhora de dois graus a partir da Linha de Base na classificação na linha de base e uma classificação de Claro ou Quase Claro no tempo de avaliação. O IDP-118 demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o veiculo tão cedo quanto duas semanas após o inicio do tratamento. Na Semana 8, final do tratamento, 52,5% dos indivíduos no grupo IDP-118 tiveram sucesso no tratamento comparado com 33,3% no grupo HP, 18,6% no grupo Taz e 9,7% no grupo Veiculo (veja Tabela 5). Testes emparelhados comparando o IDP-118 com o veiculo e o HP 0,01% ou Taz 0045% mostraram diferenças no grupo de tratamento estatisticamente significativas em ambas Semana 8 (final do tratamento) e Semana 12 (acompanhamento 4 semanas após o tratamento).Dos individuos no grupo IDP-118 que alcançaram sucesso no tratamento na Semana 8, mais do que a metade mantiveram o estado (sucesso no tratamento) na Semana 12, quatro semanas após a conclusão da aplicação diária do material de teste, demonstrando a ausência do efeito de rebote do corticosteróide.
[0081] As mudanças no percentual e média absoluta na classificação IGA a partir da Linha de Base em cada visita foram consistentes com os resultados do IGA dicotomizado. Na Semana 8, a mudança média a partir da classificação IGA de Linha de Base foi -1,42 no grupo IDP-118 comparado com -1,24 no grupo HP, -0,64 no grupo Taz e -0,42 no grupo Veiculo.
[0082] Não houve reações adversas graves relatadas em qualquer um dos pacientes tratados com o IDP-118 durante o periodo de oito semanas de aplicação diária da composição ou o periodo de acompanhamento livre de medicação de quatro semanas.
[0083] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar psoriase. O método compreende aplicar topicamente em uma área afetada do corpo de um sujeito sofrendo de psoriase qualquer uma das composições da presente invenção, como divulgada aqui, uma ou mais vezes ao dia por um periodo de tempo suficiente para tratar tal psoriase. Por exemplo, tal periodo de tempo pode ser 1 a 30 dias ou mais longo, conforme necessário. Por exemplo, tal periodo de tempo pode ser uma semana, duas semanas, quatro semanas, oito semanas, doze semanas ou mais longo, conforme necessário. Por exemplo, uma composição da presente invenção é aplicada topicamente nas áreas afetadas do corpo uma vez ao dia por 7-14 dias. Alternativamente, pode ser aplicada duas ou três vezes ao dia por 7-14 dias. Alternativamente, pode ser aplicação uma vez ao dia por uma semana a seis meses. Por exemplo, pode ser aplicada uma vez ao dia por duas semanas, quatro semanas, oito semanas ou doze semanas. Em uma modalidade, o tratamento pode ser interrompido por 1-7 dias (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias) após um periodo de tratamento prolongado antes de ser retomado por outro periodo de tratamento prolongado. Tal periodo prolongado pode ser 7 dias, 7-14 dias, 7-21 dias, 7-30 dias, ou mais longo antes de mais tratamento ser necessário ou desejado.
[0084] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar psoriase topicamente com a composição farmacêutica compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster; em que cada um de: (a) halobetasol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster está presente na composição em uma concentração positiva menor do que 0,05% com base no peso da composição; em que a eficácia clinica da combinação é maior do que de tanto o componente halobetasol ou o componentes tazaroteno na mesma concentração quando utilizado sozinho.
[0085] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar psoriase topicamente com a composição farmacêutica compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster; em que cada um de: (a) halobetasol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster está presente na composição em uma concentração positiva menor do que 0,05% com base no peso da composição; em que a taxa de sucesso clinico do componente halobetasol na mesma concentração utilizado sozinho mais a taxa de sucesso clinico do componente tazaroteno utilizado sozinho na mesma concentração.
[0086] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas tópicas compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo, e métodos de utilização do mesmo para tratar psoriase; em que a composição farmacêutica é um creme, loção, pomada, gel, xampu, suspensão, pasta, emplastro, espuma, spray ou solução. Exemplos proféticos de alguns destes tipos são ilustrados na Tabela 14.
[0087] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar psoriase topicamente com a composição farmacêutica compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster; em que a composição é aplicada pelo menos uma vez ao dia por 4 semanas, tal como por 6 semanas ou 8 semanas.
[0088] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar psoriase topicamente com a composição farmacêutica compreendendo uma combinação de: (a) halobetasol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster do mesmo; e (b) tazaroteno ou um sal de ácido tazarotênico farmaceuticamente aceitável, ou éster; em que a composição é aplicada uma vez ao dia por mais do que 2 semanas, tal como 4 semanas, por 6 semanas ou por 8 semanas sem quaisquer eventos adversos graves (efeitos colaterais).
[0089] Em ainda outro aspecto, uma composição da presente invenção que pode ser utilizada em qualquer um dos métodos divulgados aqui, pode ser na forma de uma solução, um spray, um leite, uma espuma ou uma pomada. Exemplos não limitantes destas composições são mostrados na Tabela 14. Tabela 14 Exemplos de Várias Formas de Dosagem das Composições da Presente Invenção
[0090] Em ainda outro aspecto, uma composição da presente invenção pode ser utilizada em conjunto com outro método de tratamento de psoriase, tal como fototerapia (por exemplo, com luz ultravioleta).
[0091] Em ainda outro aspecto, uma composição da presente invenção pode ser utilizada em conjunto com outro medicamento para tratar psoriase. Tal outro medicamento por ser um agente anti-TNF-a (por exemplo, infliximabe, etanercepte, adalimumabe ou golimumabe), um agente tendo como alvo o eixo Thl7/IL-23 (por exemplo, ustekinumab ou briakinumab), um inibidor de proteina quinase C (por exemplo, AEB071), um inibidor de proteina quinase ativada por mitogênio (por exemplo, BMS-582949), um inibidor de tirosina quinase tipo FMS (por exemplo, lestaurtinib), um inibidor de quinase Janus (tofacitinib, ASP-015K ou INCB018424), um inibidor de fosfodiesterase 4 (por exemplo, apremilast, AN2728 ou MK0873), um inibidor do fator de crescimento de nervo (por exemplo, CF101), um agente antifolato (por exemplo, metotrexato, aminopterina ou BCX-4208), um inibidor de calcineurina (por exemplo, ciclosporina), um agente antiangiogênico (por exemplo, anticorpo anti-VEGF ou VEGFR solúvel), ou um análogo de vitamina D ou derivado. Tal outro tratamento pode ser administrado a um paciente em substancialmente o mesmo tempo ou em um tempo diferente. Tal outra medicação pode ser administrada topicamente, oralmente ou por injeção ou infusão.
[0092] Embora a presente divulgação mostre e descreve um número de modalidades exemplares, será evidente aos especialistas na técnica que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espirito e escopo do conceito inventivo subjacente e o mesmo não é limitado às composições particulares, processos, métodos ou estruturas aqui mostradas e descritas.