BR112017013158B1 - Pó adaptado para a produção de uma composição líquida e composição líquida - Google Patents

Pó adaptado para a produção de uma composição líquida e composição líquida Download PDF

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Abstract

FORMULAÇÕES DE CÁLCIO E FOSFATO PARA INFLAMAÇÃO BUCAL A presente invenção refere-se a composições líquidas e métodos para o tratamento de inflamação bucal por administração de uma composição líquida à cavidade bucal. A composição líquida é preparada de um pó contendo glicerofosfato de cálcio, um ou mais dentre sais de fosfato de sódio, cloreto de sódio e, opcionalmente, bicarbonato de sódio e sílica. 0 pó é misturado com uma qualidade de água para formar um líquido que é supersaturado com íons de íons de cálcio e fosfato e é essencialmente livre de partículas e precipitado visíveis.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se à formulação de pós que, quando dissolvidos em água, formam uma composição líquida supersaturada com íons de cálcio e fosfato. A composição líquida pode ser usada como um enxaguatório bucal para a prevenção e tratamento de inflamação dos tecidos moles da cavidade bucal, que pode resultar da infecção ou trauma ao tecido da mucosa bucal ou para a prevenção e tratamento de xerostomia ou hipossalivação crônica ou complicações a partir dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
[002] A saliva humana desempenha vários papéis na cavidade bucal, incluindo ajudar na prevenção e cura de infecções na boca e a remineralização dos dentes. A saliva é feita de muitos componentes inorgânicos e orgânicos, incluindo eletrólitos, proteínas, imunoglobulinas, enzimas, mucinas, ureia e amônia. Os componentes inorgânicos incluem bicarbonato de sódio, que ajuda na capacidade de tamponamento da saliva. A saliva da mesma forma inclui íons de cálcio e fosfato em estados supersaturados que permitem a manutenção da integridade mineral dos dentes e a promoção de cura do tecido mole. Acredita-se que o cálcio desempenha um papel na prevenção de infecção bucal, protegendo a mucosa bucal e curando as feridas na boca. O fosfato ajuda a modular o equilíbrio do pH na boca, protegendo os dentes e reparando a lesão na mucosa.
[003] O pó NeutraSal® é um produto comercialmente disponível fabricado por Invado Pharmaceutical, LLC. Ele é indicado para a secura da boca (hipossalivação, xerostomia); secura da mucosa bucal devido a fármacos tais como anti-histamínicos ou atropina ou outros agentes anticolinérgicos que suprimem a secreção salivar; e como parte de um programa de higiene bucal para pacientes com a boca seca. O alívio da secura da mucosa bucal nestas condições está associado com a melhoria da dor. O produto NeutraSal® que foi provido comercialmente é um pó contendo aproximadamente sais de cloreto de cálcio di-hidratado, cloreto de sódio, fosfato de sódio, e bicarbonato de sódio. O produto comercial é provido em pacotes contendo 538 mg de pó e as direções determinam que o pó deve ser misturado em 30 ml de água da torneira, destilada ou purificada, dessa forma, formando um líquido que é supersaturado com ambos íons de cálcio e fosfato. O pó NeutraSal® contém uma concentração teórica de íons de cálcio entre 20.000 e 25.000 ppm e uma concentração teórica de íons de fosfato (como fosfato) entre 45.000 e 60.000 ppm (calculada com base no percentual em peso de cada componente do pó seco).
[004] Caphosol® é um produto comercialmente disponível de Jazz Pharmaceuticals que provê uma solução de eletrólitos como um enxaguatório bucal para umedecer, lubrificar e limpar a cavidade bucal incluindo a mucosa da boca, língua e garganta. Diz-se que Caphosol® contém fosfato de sódio dibásico a 0,032% p/p, fosfato de sódio monobásico a 0,009% p/p, cloreto de cálcio a 0,052% p/p, cloreto de sódio a 0,569% p/p e água purificada qs ad. Caphosol® não é provido como um pó; em vez disso, ele é provido em duas soluções aquosas acondicionadas separadamente, uma solução de fosfato (Caphosol A) e uma solução de cálcio (Caphosol B) que, quando ambas as soluções de ampola são combinadas em volumes iguais, formam uma solução supersaturada com relação a ambos os íons de cálcio e de fosfato.
[005] Informações adicionais no que se refere a enxaguatórios bucais podem ser encontradas em Tung patente norte-americana 5.268.267; Tung patente norte-americana No. 5.427.768; Johansen et al. patente norte-americana No. 5.993.785; Johansen et al. patente norte-americana No. 6.387.352; Zahra et al. publicação de patente norte- americana No. 20090130232; Ishibashi et al. publicação de patente norte-americana No. 20060159632, Sampathkumar patente norte-americana No. 4.716.035, Turner patente norte-americana No. 5.540.913; Papas AS et al, "A prospective, randomized trial for the prevention of mucositis in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation", Bone Marrow Transplantation (2003), 31: 705-12; Carl & Emrich, "Management of oral mucositis during local radiation and systemic chemotherapy: A study of 98 patients", J Prosthet Dent (1991), 66: 36169; Corral, LG et al, "Antimicrobial activity of sodium bicarbonate" J Food Science (1988) 53; 3: 981-982.
[006] A publicação norte-americana Weldon No. 2011/0086108 foi atribuída ao cessionário original como a presente invenção (Invado Pharmaceuticals LLC). Ela descreve pós estáveis que, quando dissolvidos em água, formam uma solução carbonada não pressurizada supersaturada com íons de cálcio e fosfato e da mesma forma contendo a presença de dióxido de carbono e bicarbonato de sódio. A solução resultante pode ser usada como um enxaguatório bucal para a prevenção e tratamento de processos inflamatórios dos tecidos moles da boca, garganta e cavidade bucal, o que pode resultar de infecção ou trauma ao tecido da mucosa bucal.
[007] Levin, "The Beneficial Effects of a Supersaturated Calcium Phosphate Rinse on the Oral Cavity in Xerostomia Patients" (Maio de 2014), discute os efeitos benefícios de enxaguatório de fosfato de cálcio supersaturado para o paciente com xerostomia. Ambos os íons de fosfato de cálcio e bicarbonato de sódio encontrados em enxaguatório de fosfato de cálcio supersaturado desempenham papéis significativos na cura e proteção de tecidos da cavidade bucal. O enxaguatório de fosfato de cálcio supersaturado não é uma cura para xerostomia, mas ele é um adjunto poderoso no cuidado e tratamento da ampla variedade de sintomas e gravidades da boca seca associadas com pacientes com xerostomia.
Sumário da Invenção
[008] A presente invenção provê uma composição útil para o tratamento de lesão bucal, inflamação bucal ou dor bucal. A presente invenção compreende glicerofosfato de cálcio, lactato gluconato de cálcio ou uma mistura dos mesmos.
[009] Como um aspecto da presente invenção, um pó é adaptado para a produção de uma composição para o tratamento de lesão bucal, inflamação bucal e/ou dor bucal. O pó compreende glicerofosfato de cálcio ou lactato gluconato de cálcio; um fosfato de sódio; e cloreto de sódio. Por exemplo, o pó pode compreender glicerofosfato de cálcio em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% p/p e no máximo 25% p/p do pó e/ou o pó pode compreender fosfato de sódio dibásico anidro, presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,5% p/p e no máximo cerca de 10% p/p do pó e/ou fosfato de sódio monobásico anidro, presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,3% p/p e no máximo cerca de 6% p/p do pó. Em algumas modalidades, o pó compreende pelo menos 20.000 ppm de íons de cálcio; pelo menos 60.000 ppm de íons de fosfato, calculados com base em percentuais em peso de componentes sólidos no pó. Em algumas modalidades, o pó compreende um agente de tamponamento de pH tal como bicarbonato de sódio, uma composição líquida preparada do pó tem um pH entre cerca de 6,5 e cerca de 7,5.
[0010] Como outro aspecto da presente invenção, um método é provido para o tratamento de um indivíduo tendo uma cavidade bucal. O método compreende mistura do pó como descrito aqui com água para formar uma composição líquida; admissão da composição líquida dentro da cavidade bucal do indivíduo, em que o indivíduo está em necessidade de tratamento para um ou mais dentre lesão bucal, inflamação bucal ou dor bucal; movimentação da composição dentro da cavidade bucal; e expulsão da composição a partir da cavidade bucal do indivíduo.
[0011] Como outro aspecto da presente invenção, uma composição líquida é provida para o uso na prevenção ou tratamento de lesão bucal, inflamação bucal e/ou dor bucal. A composição líquida pode, da mesma forma, ser usada para a prevenção ou tratamento de xerostomia ou hipossalivação crônica ou complicações da hipossalivação. A composição líquida é supersaturada em íons de cálcio e íons de fosfato. Em algumas modalidades, a composição líquida é essencialmente livre de partículas ou precipitados visíveis. Em algumas modalidades, a composição líquida e o produto de mistura de um pó como descrito aqui, em uma razão em peso de pó para água, incluem de cerca de 0,005:1 cerca de 0,1:1.
Descrição Detalhada
[0012] A presente descrição é baseada em parte no desejo de um produto que seja fácil de fabricar, armazenar e usar no tratamento de lesão bucal, inflamação bucal e/ou alívio de dor na cavidade bucal. Composições líquidas são providas para o tratamento de lesão bucal, inflamação bucal e/ou dor bucal por administração de tais composições a um indivíduo em necessidade de tratamento. Sabe-se que a saliva humana é normalmente supersaturada com relação ao cálcio e fosfato. O enxaguatório bucal criado pelos pós contém concentrações significativamente maiores de íons de cálcio e fosfato do que normalmente encontrado na saliva. A composição líquida resultante pode ser supersaturada com íons de cálcio e fosfato na ordem de 10, 100 ou mais vezes aquelas encontradas na saliva humana normal.
[0013] Em algumas modalidades, a presente invenção pode ser provida como um pó contendo uma mistura de glicerofosfato de cálcio ou lactato gluconato de cálcio, sais de fosfato monobásico e dibásico, um ou mais agentes de tamponamento de pH, particularmente bicarbonato de sódio, cloreto de sódio e opcionalmente xilitol. O pó pode conter, da mesma forma, sílica e/ou outros componentes. Quando uma quantidade adequada de água é adicionada a tais pós, por exemplo, em uma razão em peso de pó para água de cerca de 0,018 a cerca de 1, o pó dissolverá rapidamente para criar uma composição líquida supersaturada com relação aos íons de cálcio e fosfato e tendo um pH na faixa de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, alternativamente entre cerca de 7 e cerca de 7,4. A presente invenção pode ser, da mesma forma, provida como a composição líquida preparada de tal pó.
[0014] As presentes composições líquidas ou pós podem compreender, da mesma forma, solutos encontrados naturalmente na saliva, analgésicos, flavorizantes, conservantes, um sal de fluoreto ou íons de fluoreto, um sal de estrôncio ou íons de estrôncio e/ou um polímero hidrofílico. As presentes composições líquidas ou pós podem compreender, da mesma forma, um ou mais conservantes, analgésicos, anti-histamínicos, corticosteroides, agentes antimicrobianos e/ou agentes antifúngicos. Os componentes do pó são preferivelmente ingredientes de grau alimentar.
[0015] Em algumas modalidades, glicerofosfato de cálcio ou lactato gluconato de cálcio ou uma mistura dos mesmos é pelo menos cerca de 5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 6% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 7% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 8% p/p alternativamente pelo menos cerca de 9% p/p alternativamente pelo menos cerca de 10% p/p alternativamente pelo menos cerca de 11% p/p alternativamente pelo menos cerca de 12% p/p alternativamente pelo menos cerca de 13% p/p alternativamente pelo menos cerca de 14% p/p alternativamente pelo menos cerca de 15% p/p, do pó. Em algumas modalidades, o glicerofosfato de cálcio ou lactato gluconato de cálcio ou uma mistura dos mesmos é no máximo cerca de 25% p/p, alternativamente no máximo cerca de 24% p/p, alternativamente no máximo cerca de 23% p/p, alternativamente no máximo cerca de 22% p/p, alternativamente no máximo cerca de 21% p/p, alternativamente no máximo cerca de 20% p/p, alternativamente no máximo cerca de 19% p/p, alternativamente no máximo cerca de 18% p/p, alternativamente no máximo cerca de 17% p/p, alternativamente no máximo cerca de 16% p/p, alternativamente no máximo cerca de 15% p/p do pó. O máximo e mínimo anteriores podem ser combinados para formar uma faixa, desde que o mínimo seja menor do que o máximo.
[0016] Em algumas modalidades, glicerofosfato de cálcio ou lactato gluconato de cálcio está presente no pó em uma quantidade que corresponde a uma concentração de íon de cálcio de pelo menos 1.000 ppm, alternativamente pelo menos 2.000 ppm, alternativamente pelo menos 5.000 ppm, alternativamente pelo menos 10.000 ppm, alternativamente pelo menos 15.000 ppm, alternativamente pelo menos 20.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 22.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 25.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 30.000 ppm, alternativamente no máximo 40.000 ppm. A concentração de íon de cálcio é calculada com base nos percentuais em peso de componentes sólidos no pó. O máximo e mínimo anteriores podem ser combinados para formar uma faixa, desde que o mínimo seja menor do que o máximo.
[0017] Os sais de fosfato adequados podem incluir fosfatos de sódio (tais como fosfato de sódio dibásico anidro e fosfato de sódio monobásico anidro), fosfatos de potássio, citrato de potássio e outros. Em algumas modalidades, o sal(s) de fosfato está presente no pó em uma quantidade que corresponde a uma concentração de íon de fosfato de pelo menos 5.000 ppm, alternativamente pelo menos 10.000 ppm, alternativamente pelo menos 20.000 ppm, alternativamente pelo menos 50.000 ppm, alternativamente pelo menos 60.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 65.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 70.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 75.000 ppm, alternativamente pelo menos ou no máximo 80.000 ppm, alternativamente no máximo 90.000 ppm . A concentração de íon de fosfato é calculada com base em percentuais em peso de componentes só lidos no pó. O máximo e mínimo anteriores podem ser combinados para formar uma faixa, desde que o mínimo seja menor do que o máximo.
[0018] Em algumas modalidades, o fosfato de sódio dibásico anidro é pelo menos cerca de 0,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 0,7% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 1% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 1,1% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 1,2% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 2% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 2,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 4% p/p , do pó. Em algumas modalidades, o fosfato de sódio dibásico anidro é no máximo cerca de 10% p/p, alternativamente no máximo cerca de 7,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 6% p/p, alternativamente no máximo cerca de 5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 4% p/p, alternativamente no máximo cerca de 3 ,25% p/p, alternativamente no máximo cerca de 3% p/p, alternativamente no máximo cerca de 2,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 2% p/p, alternativamente no máximo cerca de 1, 5% p/p , do pó. O máximo e mínimo anteriores podem ser combinados para formar uma faixa, desde que o mínimo seja menor do que o máx imo.
[0019] Em algumas modalidades, o fosfato de sódio monobásico anidro é pelo menos cerca de 0,3% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 0,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 0,6% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 0,7% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 0,8% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 0,9% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 1% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 1,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 2% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 2,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 3% p/p, do pó. Em algumas modalidades , o fosfato de sódio monobásico anidro é no máximo cerca de 6% p/p, alternativamente no máximo cerca de 5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 4% p/p, alternativamente no máximo cerca de 3,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 3% p/p, alternativamente no máximo cerca de 2,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 2% p/p, alternativamente no máximo cerca de 1,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 1% p/p, alternativamente no máximo cerca de 0,9% p/p, alternativamente no máximo cerca de 0,85% p/p, do pó. O máximo e mínimo anteriores podem ser combinados para formar uma faixa, desde que o mínimo seja menor do que o máximo.
[0020] Em algumas modalidades, o bicarbonato de sódio ou outro agente d e tamponamento de pH é incluído no pó. O agente de tamponamento de pH (preferivelmente bicarbonato de sódio) pode ser pelo menos cerca de 1% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 1,5 % p/p, alternativamente pelo menos cerca de 2% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 2,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 3% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 3,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 4% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 4,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 5,5% p/p, alternativamente pelo menos cerca de 6 % p/p do pó. Em algumas modalidades, o bicarbonato de sódio pode ser no máximo cerca de 9% p/p, alternativamente no máximo cerca de 8,5 % p/p, alternativament e no máximo cerca de 8% p/p, alternativamente no máximo cerca de 7,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 7 p/p, alternativamente no máximo cerca de 6,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 6% p/p, alternativamente no máximo cerca de 5,5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 5% p/p, alternativamente no máximo cerca de 4,9% p/p, alternativamente no máximo cerca de 4,5% p/p do pó. O máximo e mínimo anteriores podem ser combinados para formar uma faixa, desde que o mínimo seja menor do que o máximo.
[0021] Analgésicos adequados incluem benzocaína, lidocaína, tetracaína, hexilcaína, bupivacaína, proparacaína, prilocaína, benoxinato, mepivacaína, propoxicaína, diclonina, pramoxina, mepivacaína, procaína, cloroprocaína, ropivacaína, dibucaína e etidocaína e misturas dos mesmos.
[0022] Os conservantes adequados incluem conservantes de grau alimentar ou sistemas de conservante, tais como ácido sórbico e seus sais, ácido benzoico e seus sais, propionato de cálcio, nitrito de sódio, nitrato de sódio, sulfitos (tais como dióxido de enxofre, bissulfito de sódio e hidrogenossulfito de potássio) EDTA dissódico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), terc-butil hidroquinona (TBHQ) e propil galato.
[0023] Anti-histamínicos adequados incluem difenidramina, que pode prover benefícios anti- inflamatórios. Corticosteroides adequados incluem prednisona. Difenidramina e/ou prednisona são contemplados como ingredientes preferidos para a provisão de benefícios anti-inflamatórios.
[0024] Agentes antimicrobianos adequados incluem compostos de clorhexidina e peróxido. Agentes antifúngicos adequados incluem nistatina e anfotericina.
[0025] Polímeros hidrofílicos de grau alimentar adequados podem incluir polialquileno glicóis tais como polietileno glicóis, carbômeros ou outros polímeros de ácido acrílico e gomas tais como goma guar. As presentes composições podem incluir de 0,1% a 70% em peso, alternativamente de 0,5% a 25% em peso, alternativamente de 1% a 20% em peso, alternativamente de 5% a 15% em peso do polímero hidrofílico, com base no peso total do pó.
[0026] A presente descrição da mesma forma provê métodos de preparação de composições líquidas adequadas para o uso no tratamento de lesão bucal, inflamação bucal e/ou dor bucal. As composições adequadas são preparadas como a seguir. Um pó é combinado e misturado com um volume apropriado de água para alcançar a consistência desejada. Por exemplo, 538 mg de pó (ou outra quantidade) podem ser misturados com 30 ml (30 g) ou 40 ml (40 g) ou outra quantidade adequada de água. As razões em peso preferidas de pó para água incluem de cerca de 0,005:1 cerca de 0,1:1, alternativamente 0,01:1 a cerca de 0,05:1, alternativamente cerca de 0,015:1 a cerca de 0,02:1. A presente descrição provê composições líquidas que são essencialmente livres de partículas ou precipitados visíveis nas razões em peso anteriores de pó para água. A água pode ser água destilada, água da torneira, água engarrafada ou água de outra fonte. O pó pode ser acondicionado em um pacote tal como um tubo, sachê ou outro recipiente. O pacote pode ser essencialmente impermeável à umidade, tal como um pacote de folhas.
[0027] A presente descrição da mesma forma provê métodos para o tratamento de feridas orais, mucosite bucal ou inflamação, dor bucal, xerostomia, hipossalivação crônica ou complicações a partir dos mesmos. Os métodos compreendem a administração de uma composição líquida como descrito aqui, por exemplo, como um enxaguatório bucal líquido, a um indivíduo em necessidade de tratamento. Em algumas modalidades, a inflamação bucal, lesão ou dor surge de uma infecção na boca, incluindo entre outros candidíase, monilíase, reativação de vírus latente e infecções secundárias, septicemia e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a inflamação é parte da síndrome mais ampla associada com a mucosite bucal, eritema, síndrome de Sjogren e qualquer combinação dos mesmos. Os presentes métodos podem ser usados, da mesma forma,para o tratamento de inflamação bucal associada com pacientes imunocomprometidos incluindo pacientes de transplante de medula óssea e pacientes com AIDS ou associados com tratamento de quimioterapia ou radiação.
[0028] Em algumas modalidades, a presente descrição provê métodos para o tratamento de xerostomia e/ou hipossalivação crônica que surgem como um efeito colateral da medicação, desidratação, radioterapia envolvendo as glândulas salivares ou uma doença. As medicações com efeitos colaterais xerogênicos incluem anti-histamínicos, antidepressivos, anticolinérgicos, anorexígenos, anti-hipertensivos, antipsicóticos, agentes anti-Parkinson, diuréticos e sedativos. As doenças que causam xerostomia incluem síndrome de Sjogren, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, diabetes melito, hipertensão, fibrose cística e doenças da glândula salivar. Complicações de xerostomia e/ou hipossalivação crônica incluem deterioração dentária, cáries dentárias, candidíase bucal, disgeusia, diestesia oral e outros. Os presentes métodos podem ser usados para a prevenção e tratamento de disfagia e/ou estomatite. Os métodos compreendem a administração de uma composição líquida como descrito aqui, por exemplo, como um enxaguatório bucal líquido, a um indivíduo em necessidade de tratamento.
[0029] O pH salivar em um indivíduo que sofre de xerostomia é comumente ácido, tendo um pH de 6,4 ou menos. As bactérias S. mutans crescem em ambiente ácido. Nos pacientes xerostômicos, não é incomum ver níveis elevados de bactérias S. mutans, frequentemente excedendo 500.000 unidades de formação de colônia (CFU). Os níveis elevados de S. mutans aumentam o risco de cáries dentárias. O tamponamento do pH da saliva pode modular e/ou reduzir os níveis de S. mutans a níveis menores (tais como menores do que 500.000 CFU). O tamponamento do pH da saliva permite, da mesma forma, menos lesões erosivas do tecido. Consequentemente, em algumas modalidades, a presente descrição provê métodos para a modulação do pH médio da saliva na cavidade bucal de um indivíduo em necessidade de tal modulação, tal como um indivíduo que sofre de xerostomia e/ou hipossalivação crônica, por administração de uma composição líquida como descrito aqui para tal indivíduo. Em algumas modalidades, o pH médio da saliva é elevado em pelo menos 0,3 unidade de pH, alternativamente pelo menos 0,5 unidade de pH, alternativamente pelo menos 0,7 unidade de pH, alternativamente pelo menos 1 unidade de pH, alternativamente pelo menos 1,2 unidade de pH. Em algumas modalidades, o pH médio da saliva é elevado em pelo menos 6, alternativamente pelo menos 6,2, alternativamente pelo menos 6,5, alternativamente pelo menos 6,6, alternativamente pelo menos 6,7, alternativamente pelo menos 6,8, alternativamente pelo menos 6,9, alternativamente pelo menos 7, alternativamente pelo menos 7,1. Em algumas modalidades, a presente descrição provê métodos para o equilíbrio ou redução de microflora, tal como bactérias S. mutans, pela administração de uma composição líquida como descrito aqui a um indivíduo em necessidade de tratamento. Por exemplo, a população de S. mutans na cavidade bucal de um indivíduo pode ser reduzida de mais do que 500.000 cfu/ml a menos do que 500.000 cfu/ml, alternativamente menos do que 350.000 cfu/ml, alternativamente menos do que 200.000 cfu/ml.
[0030] As composições líquidas são projetadas para serem fisiologicamente compatíveis com ambos o tecido intacto e o comprometido na boca e aliviarão a dor associada com todos os tipos de lesão ao tecido da mucosa da boca e cavidade bucal. O pH e pressão osmótica das composições podem ser ajustados para serem compatíveis com a saliva, tais como incluindo uma quantidade apropriada de bicarbonato de sódio, por exemplo. Bicarbonato de sódio ajuda no equilíbrio do pH e tamponamento de ácidos bucais na boca.
[0031] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a admissão de uma composição líquida dentro da boca de um indivíduo em necessidade de tratamento, agitando ou gargarejando a composição líquida e expelindo a composição líquida da boca de um indivíduo.
[0032] O pH e pressão osmótica da composição líquida podem ser ajustados para serem compatíveis com a saliva. As faixas adequadas de pH para a composição líquida compreendem de 5,5 a 7,8, alternativamente de 6 a 7,5, alternativamente de 6,6 a 7,1, alternativamente de 6,8 a 7.
Exemplos Exemplo 1
[0033] Este exemplo descreve o teste feito para explorar a(s) causa(s) da formação de partículas ou precipitados visíveis que foram vistos à vezes em enxaguatórios bucais supersaturados. A Tabela 1 provê uma descrição dos testes de solubilidade visual realizados usando vários componentes (incluindo uma amostra comercial), com as quantidades de cada produto pesadas e observações visuais após os componentes serem misturados em água. Os testes foram realizados por um desejo de avaliar a causa de partículas ou precipitados visíveis que foram vistos, visto que evitar as partículas ou precipitados poderia prover um produto mais agradável visualmente embora eles não causem quaisquer problemas com a eficácia do produto.
[0034] Para avaliar a dissolução, os componentes foram pesados e colocados em tubos de centrífuga contendo 30 ml de água da torneira à temperatura ambiente. Os tubos foram agitados suavemente à mão (movimentos para cima e para baixo) por 30 segundos a 1 minuto. As dispersões foram então avaliadas visualmente quanto à turbidez e presença de partículas em suspensão ou precipitado. O pH também foi avaliado usando medidor de pH Mettler Toledo Seven Multi e a seguir o método USP <791>.
[0035] Apenas duas amostras renderam partículas em suspensão ou precipitados: a amostra comercial (Teste 12) e a combinação de fosfato de sódio dibásico anidro e cloreto de cálcio di-hidratado (Teste 7). Assim, o teste demonstrou a insolubilidade relativa de fosfato de sódio dibásico anidro e cloreto de cálcio di-hidratado quando combinados naquelas concentrações. Da mesma forma, um líquido levemente opaco foi observado ao usar cloreto de sódio de uma fonte (Teste 4), mas uma solução transparente foi observada com reagente de cloreto de sódio proveniente de outro fornecedor (Teste 13). Tabela 1
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[0036] Estas observações mostram que a maioria das combinações destes componentes dissolve dentro de 30 segundos ou 1 minuto em 30 ml de água da torneira à temperatura ambiente, mas determinadas combinações de componentes em determinadas concentrações não dissolvem adequadamente.
Exemplo 2
[0037] A fim de evitar a formação ou presença de partículas e precipitados visíveis causados pela combinação de fosfato de sódio dibásico anidro e cloreto de cálcio di- hidratado, outros ingredientes foram avaliados como substitutos potenciais. Os testes de solubilidade visual foram feitos em duplicata usando 3 diferentes fontes de cálcio. A quantidade de material foi ajustada a fim de manter um teor de cálcio consistente de cada sal diferente. A Tabela 2 mostra as composições sólidas feitas das observações visuais quando aquelas composições foram misturadas com 30 ml de água da torneira à temperatura ambiente e o pH medido para a composição líquida resultante. O cloreto de cálcio di-hidratado foi testado a partir de duas fontes diferentes. O pH foi da mesma forma avaliado para todas as dispersões. Verificou-se que o cloreto de cálcio de ambas as fontes, sais de glicerofosfato de cálcio e lactato gluconato de cálcio, é no todo suficientemente solúvel com um pH resultante dentre 7,6 e 8,1. O sal de lactato gluconato de cálcio tem um menor teor de cálcio versus outros sais avaliados, assim ele pode não ser preferido para algumas modalidades. Tabela 2
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Exemplo 3
[0038] As Tabelas 3 a 5 proveem uma descrição dos testes realizados em combinações de diferentes fontes de cálcio, cada tabela descrevendo uma mistura diferente de sais de fosfato de cálcio e de sódio. Verificou-se que ambos os sais de cálcio foram incompatíveis com fosfato de sódio dibásico naquelas concentrações. Verificou-se da mesma forma que sal de glicerofosfato levou a maior pH para a composição líquida. Tabela 3
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Tabela 4
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Tabela 5
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Exemplo 4
[0039] Os seguintes ensaios foram realizados a fim de avaliar a solubilidade visual e os níveis de pH de várias formulações. Nos Exemplos 4a, 4b e 4c, sílica não foi efetivamente incluída, visto que ela não afeta o pH ou a solubilidade dos outros componentes, mas sua quantidade em futuras formulações como visto nas Tabelas 7-9. Os Exemplos 4d e 4e não continham quaisquer ingredientes originais de Invado e sílica (dióxido de silício coloidal) era parte das misturas. Todos os lotes foram preparados por mistura seca à mão de ingredientes usando espátula. Os detalhes de formulação, solubilidade visual e pH de experimentos podem ser encontrados abaixo assim como nas Tabelas 6 a 10.
[0040] O Exemplo 4a foi preparado como uma mistura de referência com os componentes e percentagens mostrados na Tabela 6. Como esperado, esta formulação resultou na precipitação quando misturada com 30 ml de água à temperatura ambiente. Tabela 6
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[0041] O Exemplo 4b foi preparado pela redução da quantidade original de cloreto de sódio em 100 mg (de 404,11 mg a 304,11 mg), fornecendo uma mistura final de pó de 438,0 mg em vez de 538,0 mg. Os componentes e suas quantidades são mostrados na Tabela 7. Esta formulação da mesma forma rendeu precipitação quando misturada com 30 ml de água à temperatura ambiente. Tabela 7
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[0042] O Exemplo 4c foi preparado pela substituição do sal de cloreto de cálcio di-hidratado usado na fórmula original por sal de glicerofosfato de cálcio sem fosfato de sódio dibásico (Tabela 9). Sem fosfato de sódio dibásico, a dispersão produzida foi turva, mas nenhuma partícula em suspensão e precipitado visível foram observados. Tabela 8
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[0043] O Exemplo 4d foi preparado pela adição de fosfato de sódio dibásico anidro a ingredientes usados para o Exemplo 4c (Tabela 10). O nível de fosfatos foi reduzido. Este experimento mostrou a compatibilidade aumentada de glicerofosfato de cálcio em comparação com cloreto de cálcio com fosfato de sódio dibásico, visto que a dispersão produzida era turva, mas nenhuma partícula em suspensão e precipitados visíveis foram observados. Tabela 9
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[0044] O Exemplo 4e é apresentado na Tabela 10 e ele foi preparado pela redução da razão de bicarbonato de sódio e pelo aumento de razões de fosfatos de sódio dibásicos e monobásicos (para suas razões originais como Exemplo 4a). O pH obtido foi mais próximo de 7,0. Esta formulação foi considerada promissora visto que os teores de fosfato e cálcio são equivalentes à formulação Neutrasal original e visto que a dispersão produzida era turva, mas nenhuma partícula em suspensão e nenhum precipitado visível foi observado. Tabela 10
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[0045] Com base nos resultados de ICP do Exemplo 4e, o Exemplo 4f foi preparado pela redução das quantidades dos dois sais de fosfato de sódio e pelo aumento da razão de glicerofosfato de cálcio em comparação com o Exemplo 4f (Tabela 11). O objetivo foi obter razões de 22.000 a 25.000 ppm de íons de cálcio e 65.000 a 70.000 ppm de íons de fosfato (como fosfato) por pacote.
[0046] O pH obtido foi levemente maior do que o Exemplo 4e em 7,23, mas ainda com a faixa aceitável 6,57,5. A dispersão produzida foi levemente turva, mas menor do que o Exemplo 4e. Tabela 11
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[0047] Para resumir, verificou-se que a insolubilidade relativamente alta da combinação de fosfato de sódio dibásico e de cloreto de cálcio produz partículas e precipitados visíveis. Surpreendentemente, o uso de glicerofosfato de cálcio mostrou melhorada solubilidade em combinação com fosfato de sódio dibásico e levou a uma dispersão turva reconstituída, mas nenhuma partícula visível ou precipitado visível foi observado.
[0048] Outras vantagens encontradas pelos exemplos anteriores do uso de glicerofosfato de cálcio são (1) pH aumentado o que permite uma redução de bicarbonato de sódio na formulação; e (2) variabilidade lote a lote reduzida e questões de manuseamento versus cloreto de cálcio. De fato, cloreto de cálcio di-hidratado é extremamente higroscópico. O teor de água depende das condições de armazenamento, mas da mesma forma das condições ambientais e duração na fabricação. A umidade pode causar moléculas de cálcio e fosfato para reagir e formar Ca3(PO4)2 insolúvel (fosfato de cálcio tribásico), dessa forma, criando precipitação quando o pó é misturado com água.
[0049] O Exemplo 4f é especialmente consistente com os objetivos de um teor de íon de cálcio entre cerca de 22.000 e cerca de 25.000 ppm, um teor de íon de fosfato entre cerca de 65.000 e cerca de 70.000 ppm e pH entre cerca de 6,5 e cerca de 7,5. Mais particularmente, ele tem um teor de íon de cálcio calculado de 22.923 ppm e um teor de íon de fosfato calculado de 69.944 ppm (como fosfato). Ambos são calculados com base nos percentuais em peso de componentes sólidos no pó.
[0050] Nas modalidades e descrição anteriores, lactato gluconato de cálcio pode ser usado no lugar de glicerofosfato de cálcio, exceto que as quantidades de lactato gluconato de cálcio devem ser aumentadas em cerca de 2,1 vezes a quantidade de glicerofosfato de cálcio a fim de obter substancialmente o mesmo teor de cálcio no pó ou líquido.
[0051] Com relação às composições descritas no relatório descritivo, pretende-se que o relatório descritivo da mesma forma proveja uma descrição de métodos de uso de quaisquer daquelas composições nos métodos descritos. Com relação aos métodos de fabricação descritos no relatório descritivo, pretende-se que o relatório descritivo da mesma forma proveja uma descrição da fabricação de quaisquer das composições descritas aqui.
[0052] Todas as referências citadas aqui, incluindo patentes, pedidos de patente e publicações são por meio deste incorporados em sua totalidade por referência.
[0053] Em geral, a terminologia pode ser entendida pelo menos em parte a partir do uso no contexto. Por exemplo, termos, tais como "e", "ou" ou "e/ou" são usados intercambiavelmente a menos que o contexto dite o contrário. Em adição, o termo "um ou mais" como usado aqui, dependendo, pelo menos em parte, do contexto pode ser usado para descrever qualquer componente em sentido singular ou pode ser usado para descrever combinações de características, estruturas ou características em um sentido plural. Similarmente, os termos, tais como "um", "uma" ou "o/a" novamente podem ser entendidos como transmitindo um uso singular ou transmitindo um uso plural, a menos que o contexto indique o contrário. A expressão "em uma modalidade", como usado aqui, não se refere necessariamente à mesma modalidade e a expressão "em outra modalidade", como usado aqui, não se refere necessariamente a uma modalidade diferente. Pretende-se, por exemplo, que o assunto reivindicado inclua combinações de modalidades exemplares no todo ou em parte.
[0054] As faixas podem ser expressas como de "cerca de" um valor particular e/ou para "cerca de" outro valor particular. Quando tal faixa é expressa, outro aspecto inclui o valor particular e/ou exatamente o outro valor particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações pelo uso do antecedente "cerca de", entender-se-á que o valor particular forma outro aspecto e é descrito pelos presentes inventores. Entende-se da mesma forma que existem vários valores descritos aqui e que cada valor é da mesma forma aqui descrito como "cerca de" aquele valor particular em adição ao valor por si só. Por exemplo, se o valor "10" for descrito, então "cerca de 10" é da mesma forma descrito.
[0055] Embora elementos, modalidades e aplicações particulares da presente invenção tenham sido mostrados e descritos, entender-se-á, certamente, que a invenção não está limitada aos mesmos uma vez que modificações podem ser feitas por aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo da presente descrição, particularmente à luz dos ensinamentos anteriores.

Claims (14)

1. Pó caracterizado pelo fato de que é adaptado para a produção de uma composição líquida supersaturada em íons cálcio e fosfato e livre de partículas visíveis ou precipitados quando misturada com água para a prevenção ou tratamento de lesão bucal, inflamação bucal, dor bucal, xerostomia ou hipossalivação crônica, o pó compreendendo: glicerofosfato de cálcio; um fosfato de sódio ; e cloreto de sódio.
2. Pó, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó compreende glicerofosfato de cálcio em uma quantidade de 5% p/p a 25% p/p do pó.
3. Pó, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o fosfato de sódio compreende fosfato de sódio dibásico anidro, presente em uma quantidade de 0,5% p/p a 10% p/p do pó, e fosfato de sódio monobásico anidro, presente em uma quantidade de 0,3% p/p a 6% p/p do pó.
4. Pó, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o fosfato de sódio dibásico anidro está presente em uma quantidade de 0,5% p/p a 4,5% p/p do pó, e o fosfato de sódio monobásico anidro está presente em uma quantidade de 0,3% p/p a 2,5% p/p do pó.
5. Pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de compreender ainda um agente de tamponamento de pH.
6. Pó, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agente de tamponamento de pH é bicarbonato de sódio, presente em uma quantidade de 1% p/p a 7,5% p/p do pó.
7. Pó, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a composição líquida tem um pH entre 6,5 e 7,5.
8. Pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de compreender ainda sílica.
9. Pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o pó compreende uma concentração de cálcio de 20.000 ppm a 40.000 ppm, calculada com base em percentuais em peso de componentes sólidos no pó.
10. Pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma concentração de fosfato de 60.000 ppm a 90.000 ppm, calculada com base em percentuais em peso de componentes sólidos no pó.
11. Pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso para tratar lesão bucal, inflamação bucal, dor bucal, xerostomia ou hipossalivação crônica em um indivíduo tendo uma cavidade bucal e em necessidade do mesmo, em que o método compreende misturar o pó com água para formar uma composição líquida.
12. Pó, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso em um indivíduo em necessidade de tratamento para xerostomia ou hipossalivação crônica.
13. Composição líquida caracterizada pelo fato de ser supersaturada em íons de cálcio e fosfato, livre de partículas visíveis ou precipitados, a composição líquida sendo o produto de mistura do pó, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, com água, em uma razão em peso de pó para água de 0,005:1 a 0,1:1.
14. Composição líquida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso para tratar lesão bucal, inflamação bucal, dor bucal, xerostomia ou hipossalivação crônica em um indivíduo tendo uma cavidade bucal e em necessidade do mesmo.
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