BR112017008070B1 - Composição farmacêutica para elevar o trofismo da mucosa nasal - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ELEVAR O TROFISMO DA MUCOSA NASAL. Composição para aplicação tópica, para uso no aumento do trofismo da mucosa nasal compreendendo um éster de vitamina E com um ácido carboxílico da fórmula R-COOH, em que R é um radical alquila apresentando 1 a 19 átomos de carbono ou um radical alquenila ou alquinila apresentando 2 a 19 átomos de carbono e um veículo oleoso; tal composição podendo ser usada para o tratamento de rinite atrófica crônica e para obtenção de reparação tecidual da mucosa nasal após cirurgia nasal e sinusal.

Description

DESCRIÇÃO Campo de Aplicação

[0001] A presente invenção se refere ao campo da indústria farmacêutica. Em particular, a invenção se refere a uma composição farmacêutica para elevar o trofismo da mucosa nasal, por exemplo, no caso de rinite atrófica crônica ou após cirurgia nasal e sinusal.

Técnica Anterior

[0002] A rinite atrófica crônica, que é dividida em rinite atrófica crônica primária e rinite atrófica crônica secundária, representa uma doença de grande interesse em otologia tanto devido às modificações crônicas da mucosa nasal como às possíveis complicações causadas por infecções sofridas por uma mucosa deteriorada e metaplásica.

[0003] Os sintomas de rinite atrófica incluem uma sensação de obstrução do septo nasal, como consequência da atrofia das terminações nervosas, ardor, tosse e desordem do olfato.

[0004] A terapia, que é atualmente utilizada para a rinite atrófica, apesar de apresentar apenas uma fraca eficácia, consiste essencialmente em limpar as cavidades nasais por lavagem utilizando soluções salinas isotônicas e hipertônicas para prevenir ou limitar a formação de crostas. São também utilizadas pomadas nasais à base de pantenol, soluções oleosas como óleo de gergelim ou óleo à base de vitamina A, bem como sprays aquosos à base de ácido hialurônico ou pantenol.

[0005] O Pedido de Patente WO97/45098 descreve a utilização de acetato de tocoferol como o único ingrediente de um medicamento para o tratamento de rinite atrófica. No entanto, o acetato de tocoferol - como ele é - não é fácil de aplicar na mucosa nasal devido à sua alta viscosidade.

[0006] O Pedido de Patente WO 00/02554 descreve a utilização de acetato de tocoferol como o único ingrediente de um medicamento para o tratamento de rinite incrustada, resultante da adenoidectomia, que não é uma intervenção de cirurgia nasal e sinusal.

[0007] O documento FR 2 981 273 revela formulações tópicas para o tratamento de mucosas, compreendendo entre outros 40-85% de acetato de tocoferol, 10-60% de um macerado de flores de calêndula em óleo vegetal de rosa almiscarado, palmitato de retinol, palmitato de ascorbila, ubiquinona e lactobacilos. Descreve-se apenas a aplicação desta formulação no tratamento da mucosa oral e vaginal.

[0008] A deterioração do trofismo da mucosa nasal também ocorre em outra condição, ou seja, após cirurgia nasal e sinusal. O déficit respiratório nasal deve-se principalmente a dois fatores: um fator mucoso, representado pela hipertrofia do corneto inferior e pelo corneto médio acessoriamente, e um fator estrutural, constituído por alterações morfológico-estruturais do septo nasal e da pirâmide. A correção cirúrgica de uma obstrução nasal deve considerar a coexistência frequente dos dois fatores acima mencionados na etiologia da obstrução e isso leva à necessidade frequente de uma cirurgia de "septo/corneto".

[0009] O período de cicatrização médio dos tecidos após cirurgia nasal e sinusal é de cerca de 20 dias e durante este período é necessária uma limpeza constante das cavidades nasais com soluções salinas hipertônicas e instilação tópica de óleos medicados para facilitar um reparo tecidual correto com o objetivo de evitar a estagnação de coágulos sanguíneos e muco, o que poderia levar a complicações pós-operatórias (septo e sinéquias do corneto, tecido fibroso que afeta o estômago ou o piso nasal etc.).

Sumário da Invenção

[0010] O objetivo da presente invenção é proporcionar um medicamento para aumentar o trofismo da mucosa nasal.

[0011] Em um primeiro aspecto, o objetivo era obter esse aumento do trofismo da mucosa nasal após cirurgia nasal e sinusal.

[0012] Em um segundo aspecto, o objetivo era obter esse aumento do trofismo da mucosa nasal em caso de rinite atrófica crônica.

[0013] Os objetivos acima mencionados foram obtidos proporcionando uma composição para aplicação tópica, para aumentar o trofismo da mucosa nasal, compreendendo um éster de vitamina E com um ácido carboxílico da fórmula R-COOH, em que R é um radical alquila com 1 a 19 átomos de carbono, ou um radical alquenila ou alquinila com 2 a 19 átomos de carbono, e um veículo oleoso.

[0014] De acordo com um aspecto da presente invenção, tal composição se destina a utilização no reparo tecidual da mucosa nasal após cirurgia nasal e sinusal.

[0015] De acordo com outro aspecto da presente invenção, tal composição se destina a utilização no tratamento da rinite atrófica crônica.

[0016] De preferência a composição acima mencionada não compreende qualquer outro ingrediente além do éster de vitamina E acima mencionado e do veículo oleoso acima mencionado.

[0017] O termo "vitamina E" engloba os seguintes compostos: d-α-toboferol, uma mistura dos dois enantiômeros d e 1 de α-tocoferol, uma mistura de outros tocoferóis (β, Y, δ, ε, Z, n) ou tocotrienóis.

[0018] De preferência, o éster acima mencionado é acetato, n-propionato ou linoleato de vitamina E.

[0019] Particularmente preferido é o uso de acetato de vitamina E, em particular acetato de alfa- tocoferila.

[0020] De preferência a composição compreende de 3% a 80%, convenientemente de 5% a 40% e vantajosamente de 10% a 30% em peso do éster de vitamina E acima mencionado com relação ao peso total da composição.

[0021] Preferencialmente, o veículo oleoso é selecionado do grupo que compreende (nome INCI indicado entre parêntesis) poliisobuteno hidrogenado (poliisobuteno hidrogenado), polideceno hidrogenado (polideceno hidrogenado), misturas de poliisobuteno hidrogenado e/ou polideceno hidrogenado com poliolefinas hidrogenadas, em particular poliolefinas C6-C14 hidrogenadas (poliolefinas C6-C14 hidrogenadas) glicerídeo caprílico/cáprico (triglicerídeo caprílico/cáprico), olus oil (olus oil), óleo de semente de baobá (óleo de semente de Adansonia Digitata), caprilato/caprato de coco (caprilato/caprato de coco), esqualano de oliva (esqualano de oliva), óleo de girassol (Óleo de Semente de Girassol (Helianthus Annus)), Óleo de Jojoba (óleo de Simmondsia Chinensis), caprilato de coco (caprilato de coco), isononanoato de isononila (isononanoato de isononila), ciclopentasiloxano (ciclopentasiloxano) e suas misturas.

[0022] Um veículo particularmente preferido é constituído por polideceno hidrogenado.

[0023] Uma composição particularmente preferida consiste em acetato de alfa-tocoferila e polideceno hidrogenado.

[0024] Vantajosamente, tal composição consiste em acetato de alfa-tocoferila 10-30% e polideceno hidrogenado 70-90%.

[0025] A invenção também se refere a um éster de vitamina E com um ácido carboxílico da fórmula R-COOH, em que R é um radical alquila com 1 a 19 átomos de carbono, ou um radical alquenila ou alquinila com 2 a 19 átomos de carbono para utilização na reparação tecidual da mucosa nasal após cirurgia nasal e sinusal.

[0026] De preferência, o éster de vitamina E para o uso em questão é acetato de vitamina E, convenientemente acetato de alfa-tocoferila.

[0027] Todas as percentagens indicadas no presente pedido serão consideradas, salvo indicação em contrário, como porcentagens em peso em relação ao peso total da composição.

Breve descrição dos desenhos

[0028] A figura 1a é uma imagem rinofibroscópica do corneto inferior direito de um paciente que sofre de rinite atrófica primária antes do tratamento com o produto VEA® Oris.

[0029] A figura 1b é uma imagem rinofibroscópica do corneto inferior direito do mesmo paciente da figura 1a, após três meses de tratamento com o produto VEA® Oris.

[0030] A figura 2a é uma imagem rinofibroscópica da mucosa nasal de um paciente do grupo A do ensaio clínico em pacientes submetidos a intervenções de septoplastia, turbinectomia inferior e etmoidectomia anterior e posterior como descrito a seguir.

[0031] A figura 2b é uma imagem rinofibroscópica da mucosa nasal de um paciente do grupo B do ensaio clínico em pacientes submetidos a septoplastia, turbinectomia inferior e intervenções de etmoidectomia anterior e posterior, como se descreve a seguir.

Descrição detalhada

[0032] Ao longo dos anos, o requerente produziu uma preparação para pulverização com base no acetato de alfa-tocoferila, vendida sob a denominação VEA® Oris (acetato de alfa-tocoferila 14% e polideceno hidrogenado 86%), para aplicação na mucosa da cavidade orofaringeana possuindo uma ação emoliente e protetora. Tendo em conta os efeitos favoráveis observados na prevenção e tratamento da faringite, que excedem as expectativas plausíveis de uma mera ação emoliente sobre a mucosa, e também considerando a facilidade de aplicação de tal preparação de pulverização, o Requerente pensou em verificar se esse produto tinha também um efeito favorável na mucosa nasal de pacientes com rinite atrófica crônica.

[0033] Verificou-se, de fato, que VEA® Oris exerce uma ação terapêutica sobre a rinite atrófica crônica, em particular a rinite atrófica primária, tal como ficará claro a partir dos resultados de ensaio descritos a seguir.

Ensaio clínico 1

[0034] Treze pacientes (9 mulheres e 4 homens) com idades entre 34 e 70 anos (média de idade de 50,23) com sensação de nariz seco e hiposmia, quase sempre associados a dificuldades de respiração nasal foram recrutados no período compreendido entre setembro de 2013 e março de 2014.

[0035] Os pacientes foram submetidos a uma anamnese precisa para excluir possíveis pacientes afetados por rinite atrófica secundária (SAR). Pacientes que haviam sido previamente submetidos à cirurgia nasal-sinosal, pacientes que usavam vasoconstritores e/ou inaladores para fins terapêuticos e pacientes que testaram positivos para testes cutâneos e sorológicos alérgicos também foram excluídos do estudo.

[0036] O esquema de tratamento utilizado previa a administração de VEA® ORIS spray através do nariz de acordo com as seguintes doses: 2 inalações por narina 3 vezes/dia, durante 3 meses.

[0037] O estágio de observação após o tratamento com VEA® ORIS proporcionou observação clínica endoscópica, avaliação clínica e funcional através de rinomanometria e teste de depuração mucociliar.

[0038] Do ponto de vista sintomatológico, todos os pacientes revelaram melhora considerável da sensação de nariz seco e percepção do fluxo aéreo nasal (remissão do sentimento paradoxal de obstrução nasal).

[0039] A observação endoscópica permitiu comprovação de aumento da hidratação e do suprimento sanguíneo da mucosa nasal, observado a partir das imagens rinofibroscópicas da figura 1a e 1b: a figura 1a mostra que a mucosa atrófica tem uma cor branco-amarelada enquanto a figura 1b mostra melhora considerável do trofismo da mucosa, que parece rosada e bem perfundida no final do tratamento.

[0040] A avaliação rinomanométrica basal revelou melhora da funcionalidade respiratória nasal devido ao aumento do fluxo nasal e redução da resistência.

[0041] O teste de depuração mucociliar, após tratamento com VEA® ORIS, revelou uma redução do tempo médio de trânsito em 17 min.

Ensaio clínico 2

[0042] O efeito favorável do VEA® ORIS no trofismo da mucosa nasal também foi confirmado no tratamento da mucosa nasal após cirurgia nasal e sinusal.

[0043] A atividade do VEA® ORIS também foi testada em protocolo terapêutico administrado a pacientes submetidos a intervenções de septoplastia, turbinectomia inferior e etmoidectomia anterior e posterior, com o objetivo de avaliar sua ação reepitelizante e possível redução na formação de crostas sero hemáticas.

[0044] Quarenta e quatro pacientes (25 homens (M) e 19 mulheres (F)) com idades entre 22 e 43 anos (média de idade de cerca de 34,1) foram recrutados e divididos em 2 grupos: - Grupo A: 21 pacientes (13 M e 8 F); 15 dos quais (10 M e 5 F) com desvio de septo nasal associado à hipertrofia dos cornetos inferiores e 6 (3 M e 3 F) portadores de sinusite etmoidal crônica; - Grupo B: 23 pacientes (19 M e 4 F) 12 dos quais (11 M e 1 F) com desvio de septo nasal associado à hipertrofia dos cornetos inferiores e 11 (8 M e 3 F) portadores de sinusite etmoidal crônica.

[0045] O desvio do septo nasal com hipertrofia dos cornetos inferiores foi tratado com ressecção submucosa do septo nasal e turbinectomia inferior bilateral; sinusite etmoidal crônica com etmoidectomia anterior e posterior em FESS (cirurgia endoscópica funcional do seio).

[0046] O tratamento farmacológico pós-cirúrgico previa o seguinte esquema: - Grupo A: solução salina hipertônica (2 inalações por narina 8/10 vezes por dia durante 10 dias) associada a VEA® ORIS spray (2 inalações por narina 3 vezes por dia) por 20 dias. - Grupo B: solução salina hipertônica (2 inalações por narina 8/10 vezes por dia durante 10 dias) associada ao óleo de niaouli (2 aplicações por narina 3 vezes ao dia) por 20 dias.

[0047] Os controles clínicos foram realizados após 7 dias, após 15 dias, após um mês e após 3 meses da cirurgia; a avaliação clínica proporcionou rinoscopia de fibra óptica, rinomanometria e classificação dos sintomas nasais (NSS).

[0048] Após os primeiros 15 dias, observou-se uma redução na produção de crostas nos pacientes do grupo A em relação aos do grupo B, com uma mucosa nasal que começou a recuperar seu trofismo.

[0049] A figura 2a, em relação a um paciente do grupo A, na verdade mostra baixa presença de crostas sero hemáticas e uma reepitelização já em estágio avançado, enquanto que a fig. 2b, que se refere a um paciente do grupo B, mostra a presença de várias crostas sero hemáticas na cavidade nasal.

[0050] O controle após 1 mês revelou o que se segue: - os pacientes do grupo A tiveram bom trofismo da mucosa nasal sem crostas em relação aos pacientes do grupo B os quais revelaram uma cavidade nasal não inteiramente desobstruída e uma mucosa ainda parcialmente desepitelizada; - os pacientes do grupo A revelaram uma boa pontuação NSS equivalente a 8 (pontuação média) em relação aos pacientes do grupo B os quais revelaram uma pontuação média de 5.

[0051] No controle clínico endoscópico após 3 meses os pacientes do grupo B revelaram resultados semelhantes aos obtidos pelos pacientes do grupo A após 1 mês.

[0052] O tratamento após cirurgia do seio nasal tem como fundamento a cicatrização tecidual e a recuperação funcional mais completa, reduzindo assim os tempos de cicatrização; para este fim, o uso de VEA® ORIS revelou ser válido e mais eficiente em relação ao protocolo terapêutico utilizado no grupo de controle.

[0053] Adicionalmente, foram preparadas as seguintes formulações: 1) Linoleato de alfa-tocoferila 14% Polideceno hidrogenado 86% 2) Acetato de alfa-tocoferila 10% Poliisobuteno hidrogenado 90% 3) Acetato de alfa-tocoferila 25% Olus oil 75%

[0054] Um ensaio preliminar das três formulações acima mencionadas (em forma de spray nasal) em três respectivos grupos de cinco pacientes diagnosticados com rinite atrófica primária, nas mesmas condições de ensaio do referido ensaio clínico 1, proporcionou resultados comparáveis aos obtidos no ensaio com o produto VEA® Oris.

[0055] As três formulações acima citadas foram também testadas em três respectivos grupos de cinco pacientes, sendo 3 com septo nasal desviado associado à hipertrofia dos cornetos inferiores e 2 com sinusite etmoidal crônica, todos submetidos à septoplastia, turbinectomia inferior e intervenções de etmoidectomia anterior e posterior, nas mesmas condições experimentais do ensaio clínico 2. Os resultados obtidos são comparáveis aos obtidos no ensaio com VEA® Oris.

Claims (14)

1. Uso de uma composição para aplicação tópica compreendendo 10 a 30% de um éster de alfa-tocoferol selecionado a partir de acetato de alfa-tocoferol ou linoleato de alfa-tocoferol e 70 a 90% de um veículo oleoso selecionado do grupo que consiste em poliisobuteno hidrogenado, polideceno hidrogenado Olus Oil e triglicerídeo caprílico/cáprico caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para obter o reparo tecidual da mucosa nasal após cirurgia nasal e sinusal, a referida cirurgia nasal e sinusal sendo selecionada a partir do grupo que consiste em septoplastia, turbinectomia inferior, etmoidoctomia anterior e etmoidoctomia posterior.

2. Uso de uma composição para aplicação tópica compreendendo 10 a 30% de um éster de alfa-tocoferol selecionado a partir de acetato de tocoferol ou linoleato de tocoferol e 70 a 90% de um veículo oleoso selecionado do grupo que consiste em poliisobuteno hidrogenado, polideceno hidrogenado Olus Oil e triglicerídeo caprílico/cáprico caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar rinite atrófica crônica.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo referido veículo oleoso consistir em polideceno hidrogenado.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo referido éster de alfa-tocoferol ser acetato de alfa-tocoferila.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela referida composição consistir em acetato de alfa-tocoferila e polideceno hidrogenado.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo referido veículo oleoso consistir em polideceno hidrogenado.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo referido éster de vitamina E de alfata- tocoferol ser acetato de alfa-tocoferila.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela referida composição consistir em acetato de alfa-tocoferila e polideceno hidrogenado.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo referido veículo oleoso consistir em triglicerídeo cáprilico/cáprico.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo referido éster de alfa-tocoferol ser acetato de alfa-tocoferila.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela referida composição consistir em acetato de alfa-tocoferila e triglicerídeo cáprilico/cáprico.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo referido veículo oleoso consistir em triglicerídeo cáprilico/cáprico.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo referido éster de alfa-tocoferol ser acetato de alfa-tocoferila.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela referida composição consistir em acetato de alfa-tocoferila e triglicerídeo cáprilico/cáprico.