BR112016018681B1 - sistema de distribuição de substâncias que compreende pelo menos um material polimérico formador de uma matriz e um fármaco anabólico, processo de produção do mesmo e artigo de manufatura - Google Patents
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Abstract
IMPLANTE QUE COMPREENDE FGF-18. A invenção refere-se ao campo de composições farmacêuticas. Mais particular-mente, ela é dirigida a sistemas de distribuição de substâncias (ou implante), tais como suportes e membranas, que compreendem um fármaco anabólico, tal como um composto de Fator de Crescimento de Fibroblastos 18 (FGF-18), a métodos de produção de tal sistema de distribuição, bem como seu uso. Os implantes de acordo com a invenção são para uso para o tratamento de trans-tornos de cartilagem, tais como osteoartrite, lesão da cartilagem ou defeitos osteocondrais.
Description
[0001] A invenção refere-se ao campo de composições farmacêuticas. Mais particularmente, ela é dirigida a sistemas de distribuição de substâncias (ou implante), tais como os suportes e membranas, que compreendem um fármaco anabólico, tal como composto de um Fator de Crescimento de Fibroblastos 18 (FGF-18), a métodos de produção de tal sistema de distribuição, bem como seu uso. Os implantes de acordo com a invenção são para uso para o tratamento de transtornos da cartilagem, tais como osteoartrite, lesão da cartilagem ou defeitos osteocondrais.
[0002] O fator de crescimento de fibroblastos 18 (FGF-18) é um membro da família de proteínas do Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF), intimamente relacionado com o FGF-8 e FGF-17. Os membros da família FGF são caracterizados por domínios de ligação à heparina. Tal domínio de ligação à heparina putativo foi identificado para o FGF-18. Postula-se que a sinalização mediada pelo receptor é iniciada quando de ligação do ligante de FGF em complexo com proteoglicanas de sulfato de heparina na superfície celular. Foi mostrado que FGF-18 é um agente proliferativo para condrócitos e osteoblastos (Ellsworth et al., 2002; Shimoaka et al., 2002). O FGF-18 foi proposto para o tratamento de transtornos da cartilagem, tais como osteoartrite (OA) e lesão da cartilagem (CI), quer isoladamente (documento WO2008/023063) ou em combinação com ácido hialurônico (documento WO2004/032849).
[0003] Composições farmacêuticas que compreendem um polipeptídeo de FGF são conhecidas da técnica. O documento WO2012172072 descreve uma formulação liofilizada que contém FGF- 18, em que a dita composição compreende FGF-18, um tampão, um tensoativo de poloxâmero e um açúcar como agente de estabilização. A dita formulação liofilizada de FGF18 está mostrando resultados promissores no tratamento de OA ou IC. O regime de dosagem atual usando a dita formulação liofilizada, é um ciclo de tratamento de injeção uma vez por semana durante 3 semanas. O ciclo de tratamento pode ser repetido.
[0004] A principal deficiência da formulação atual de FGF-18 é que, uma vez injetada intra-articularmente (i.a.), a presença de FGF18 no fluido sinovial pode induzir ao crescimento descontrolado de cartilagem também em áreas saudáveis. Isto pode induzir, naturalmente, a efeitos indesejáveis, tal como redução da mobilidade articular. A distribuição de FGF18 seletivamente ao nível do local alvo poderia promover o crescimento de cartilagem somente na área lesionada. Em particular, a distribuição de FGF18 ao nível da área danificada pode ser altamente benéfica para o tratamento de OA ou IC, principalmente quando associada à microfratura. A microfratura é uma técnica cirúrgica para reparação da cartilagem articular que funciona através ao criar pequenas fraturas no osso subjacente. Isto causa a liberação de células-tronco mesenquimais pluripotentes a partir da medula óssea (Ringe J. et al., 2012). Preencher o furo na cartilagem com um suporte ou uma membrana que contém FGF18 direcionaria as células no interior da dita matriz as quais, então, atuariam como suporte mecânico para o crescimento de células e reservatório de fármaco ao mesmo tempo. Por esta razão, seria preferível que o FGF18 fosse liberado lentamente a partir do suporte/membrana para o tecido circundante e/ou ficasse retido no suporte/membrana.
[0005] Uma abordagem típica em manipulação tecidual é o confinamento de fatores de crescimento em uma matriz 3D, isto é, uma estrutura de suporte ou sobre uma membrana, a qual pode ser quer implantada ou injetada, dependendo das propriedades mecânicas, de modo a assumir a forma do local aceitador (Yun et al., 2010). Características obrigatórias dos suportes/membranas são biocompatibilidade e capacidade de reabsorção. Além disso, suportes/membranas devem ser capazes de fornecer o ambiente ideal para que as células cresçam, proliferem e reformem o tecido danificado. De forma ideal, a matriz deverá se assemelhar às mesmas propriedades mecânicas do tecido original e deverá apresentar uma microporosidade capaz de hospedar células (poros interligados com um tamanho suficiente) (Tessmar e Gopferich, 2007).
[0006] Algumas matrizes úteis para a manipulação tecidual já são comercializadas. Por exemplo, a membrana Chondro-GideTM (Geistlich Biomaterials) consiste em colágeno de tipo I e III localizados em uma estrutura em bicamada. Esta membrana foi aprovada em alguns países, por exemplo, na França, em combinação com o implante de condrócitos autólogo (de preferência em combinação com o produto aprovado ChondroCelectTM). Um produto similar, Maci (Genzyme), foi aprovado recentemente no mercado europeu. Ele consiste em condrócitos autólogos expandidos ex vivo que expressam genes marcadores específicos para condrócitos cultivados sobre uma membrana de colágeno de tipo I/III (Maix). ChondromimeticTM (Orthomimetics Ltda.) é um suporte composto de colágeno bovino de tipo I e glicosaminoglicanas de sulfato de condroitina-6 (suporte de colágeno/GAG). Este implante também foi aprovado para o mercado Europeu.
[0007] Por exemplo, o documento WO2012113812 descreve um suporte nanofibroso funcionalizado através de revestimento com múltiplas camadas de polieletrólitos, isto é, pelo menos uma camada poliânionica e uma camada policatiônica. Moléculas terapêuticas, tal como FGF18, podem ser incluídas nas múltiplas camadas de polieletrólito. Em particular, a molécula terapêutica pode formar a camada polianiônica. O dito suporte pode ainda, opcionalmente, compreender osteoblastos dentro de um hidrogel de colágeno e condrócitos dentro de um hidrogel de alginato, cada hidrogel sendo depositado sobre o suporte revestido. O dito suporte é para ser implantado in situ, por meio de cirurgia.
[0008] Quando se prepara uma composição farmacêutica que compreende uma proteína bioativa, a dita composição deve ser formulada de modo que a atividade da proteína seja mantida por um período de tempo adequado. Uma perda de atividade/estabilidade da proteína pode resultar em instabilidades químicas ou físicas da proteína, principalmente em virtude de desnaturação, agregação ou oxidação. Os produtos resultantes podem, assim, ser farmaceuticamente inaceitáveis. Embora o uso de excipiente(s) e/ou matriz seja conhecido por aumentar a estabilidade de uma dada proteína, os efeitos estabilizadores destes excipientes são altamente dependentes do polímero na matriz, da natureza dos excipientes, se houver, e da proteína bioativa em si.
[0009] Embora os procedimentos de manipulação tecidual sejam promissores, a taxa de integração ou qualidade da cartilagem produzida tem de ser aprimorada. Portanto, há uma necessidade de uma composição aprimorada que permita uma boa integração e boa qualidade da cartilagem produzida (isto é, principalmente cartilagem hialina). Há também uma necessidade de um sistema alternativo para fornecer um composto terapêutico ao local do defeito. Na verdade, a geração da dita cartilagem hialina é valiosa tanto como agente terapêutico quando um componente para matrizes biológicas (Power et al., 2012). As ditas composições podem ser úteis na estrutura de procedimentos de manipulação tecidual para o tratamento de um transtorno da cartilagem em um paciente, tal como osteoartrite, lesão da cartilagem ou defeitos osteocondrais.
[00010] É descrito aqui um sistema de distribuição de substâncias que compreende pelo menos um material polimérico formador de uma matriz e um fármaco anabólico, em que o dito fármaco anabólico está incluído no pelo menos um material polimérico formador de matriz. A dita matriz é, de preferência, um suporte ou uma membrana. Em uma modalidade particular, o suporte é um suporte bifásico ou a membrana é uma membrana em bicamadas. De preferência, o pelo menos um material polimérico é colágeno. Alternativamente, o pelo menos um material polimérico é uma combinação de colágeno e glicosaminoglicanas (GAG). O fármaco anabólico contido no sistema de liberação é, de preferência, um composto de FGF-18. Em uma modalidade particular da invenção, o composto de FGF-18 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) um polipeptídeo que compreende ou consiste na forma madura de FGF-18 humano compreendendo os resíduos 28-207 de SEQ ID NO: 1 ou b) um polipeptídeo que compreende ou consiste em SEQ ID NO: 2.
[00011] O sistema de distribuição de substâncias de acordo com a presente invenção pode ainda compreender células condrogênicas, incluindo células-tronco mesenquimais. De preferência, tais células condrogênicas são condrócitos. Em particular, as células condrogênicas, tais como condrócitos, ou as células-tronco mesenquimais são coletadas ou isoladas a partir do paciente que precisa de um tratamento ou de um doador diferente (de preferência pertencente à mesma espécie).
[00012] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para produção do sistema de distribuição de substâncias de acordo com a presente invenção que compreende as etapas de: a) preparação de uma matriz que compreende pelo menos um material polimérico e b) adição do fármaco anabólico à matriz preparada na etapa a), em que o dito fármaco anabólico está incluído no pelo menos um material polimérico formador de matriz. Alternativamente, o dito processo compreende ainda a etapa c) adição de células condrogênicas à matriz preparada na etapa a).
[00013] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de substâncias descrito aqui é para uso no tratamento de um transtorno da cartilagem. O transtorno da cartilagem é, de preferência, selecionado a partir de osteoartrite, lesão da cartilagem e defeitos osteocondrais.
[00014] O sistema de distribuição de substâncias de acordo com a invenção é, de preferência, administrado a um paciente que precisa do dito tratamento por meio de um procedimento de transplante.
[00015] Em ainda outra modalidade, é descrito aqui um artigo de manufatura que compreende o sistema de distribuição de substâncias de acordo com a invenção. De preferência, os componentes do dito artigo de manufatura são combinados extemporaneamente. Alternativamente, os componentes do dito artigo de manufatura são combinados antes ou após implantação.
[00016] O termo "composto anabólico" ou "fármaco anabólico" deve ser entendido como um composto ou um fármaco que tenha efeitos anabólicos sobre a cartilagem, de preferência levando à reparação da cartilagem. No contexto da presente invenção, um "composto anabólico" ou "fármaco anabólico" é, de preferência, uma proteína terapêutica que tem um efeito anabólico sobre a cartilagem. Entre tais compostos ou proteínas terapêuticas, o composto preferido é um composto de FGF-18 (conforme definido aqui).
[00017] O termo "composto de FGF-18" ou "FGF-18", conforme usado aqui, se destina a ser uma proteína que mantém de pelo menos uma atividade biológica da proteína FGF-18 humana. FGF-18 pode estar em sua forma madura nativa, uma forma recombinante ou uma forma truncada da mesma. As atividades biológicas da proteína FGF- 18 humana incluem principalmente o aumento da proliferação de condrócitos ou osteoblastos (vide documento WO98/16644) ou formação de cartilagem (vide documento WO2008/023063). A FGF-18 humana nativa ou de tipo selvagem é uma proteína expressa por condrócitos da cartilagem articular. FGF-18 humana foi designado por zFGF-5 primeiro e é totalmente descrita no documento WO98/16644. SEQ ID NO: 1 corresponde à sequência de aminoácidos do polipeptídeo de FGF-18 nativa humana, com um peptídeo sinalizador que consiste nos resíduos de aminoácidos 1 (Met) a 27 (Ala). A forma madura de FGF-18 humana corresponde à sequência de aminoácidos a partir do resíduo 28 (Glu) ao resíduo 207 (Ala) de SEQ ID NO: 1 (180 aminoácidos).
[00018] A FGF-18, na presente invenção, pode ser produzida por meio do método recombinante, conforme ensinado pelo Pedido WO2006/063362. Dependendo das condições e sistemas de expressão, a FGF-18 da presente invenção é expressa em uma célula hospedeira recombinante com um resíduo inicial de metionina (Met) ou com uma sequência sinalizadora para secreção. Quando expressa em hospedeira procariota, tal como em E. coli, a FGF-18 contém um resíduo de Met adicional no N-terminal de sua sequência. Por exemplo, a sequência de aminoácidos de FGF-18 humana, quando expressa em E. coli, começa com um resíduo de Met no N-terminal (posição 1), seguido pelos resíduos 28 (Glu) ao resíduo 207 (Ala) de SEQ ID NO: 1.
[00019] O termo "forma truncada" de FGF18, conforme usado aqui, se refere a uma proteína que compreende ou consiste nos resíduos 28 (Glu) a 196 (Lys) de SEQ ID NO: 1. De preferência, a forma truncada da proteína FGF-18 é o polipeptídeo designado "trFGF-18" (170 aminoácidos, também conhecido como rhFGF18 ou esprifermina), o qual começa com um resíduo de Met (no N-terminal), seguido pelos resíduos de aminoácido 28 (Glu) -196 (Lys) da FGF-18 humana de tipo selvagem. A sequência de aminoácidos de trFGF-18 é mostrada em SEQ ID NO: 2 (resíduos de aminoácidos 2 a 170 de SEQ ID NO: 2 corresponde aos resíduos de aminoácidos 28-196 de SEQ ID NO: 1). trFGF-18 é uma forma truncada recombinante de FGF-18 humana produzido em E. coli (vide documento WO2006/063362). Foi mostrado que a trFGF-18 exibe atividades similares àquelas da FGF-18 humana madura, por exemplo, ela aumenta a proliferação de condrócitos e deposição de cartilagem, levando à reparação e reconstrução de uma variedade de tecidos cartilaginosos (vide documento WO2008/023063).
[00020] O termo "homogêneo" significa que os vários componentes da formulação são misturados, combinados, agitados ou fundidos juntos, isto é, eles não formam camadas de componentes separadas.
[00021] O termo "transtorno de cartilagem", conforme usado aqui, abrange transtornos resultantes de danos em virtude de lesões, tais como lesões traumáticas, condropatia ou artrite. Tais transtornos resultam em um defeito, mais preferivelmente em um defeito de cartilagem. Exemplos de transtornos de cartilagem que podem ser tratados por meio de administração da formulação de FGF-18 descrita aqui incluem, porém sem limitações, artrite, tal como osteoartrite, lesão da cartilagem e defeitos osteocondrais. Doenças/transtornos degenerativos da cartilagem ou da articulação, tais como condrocalcinose, policondrite, policondrite recidivante, espondilite anquilosante ou costocondrite, também estão abrangidos por esta terminologia. A International Cartilage Repair Society propôs um sistema artroscópico de classificação para avaliar a gravidade do defeito da cartilagem: grau 0: (normal) cartilagem saudável, grau 1: a cartilagem tem um ponto fraco ou bolhas, grau 2: rasgos menores visíveis na cartilagem, grau 3: lesões têm fissuras profundas (mais do que 50 % de camada de cartilagem) e grau 4: o rasgo na cartilagem expõe o osso subjacente (subcronal). (vide a publicação da ICRS: http://www.cartilage.org/_files/contentmanagement/ICRS_evaluation.pdf, página 13).
[00022] O termo “artrite”, conforme usado aqui, abrange transtornos tais como osteoartrite, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite infecciosa, artrite psoriática, doença de Still (início de artrite reumatoide juvenil) ou osteocondrite dissecante. Ele inclui, de preferência, doenças ou transtornos nos quais algumas das cartilagens são danificadas ou se separa do osso subjacente.
[00023] O termo "osteoartrite" é usado para se referir à forma mais comum de artrite. O termo "osteoartrite" é considerado como um transtorno de cartilagem o qual abrange tanto osteoartrite primária quanto osteoartrite secundária (vide, por exemplo, The Merck Manual, 17a edição, página 449). A osteoartrite pode ser causada pela ruptura da cartilagem. Partes da cartilagem podem se romper ou fragmentos de degradação de componentes da cartilagem (colágeno de tipo II, agrecana) podem vazar da articulação e causar dor e inchaço na articulação entre os ossos. Com o passar do tempo, a cartilagem pode desgastar inteiramente e os ossos rasparão entre si. A osteoartrite pode afetar qualquer articulação mas, usualmente, afeta mãos e articulações que suportam peso, tais como quadris, joelhos, pés e espinha dorsal. Em um exemplo preferido, a osteoartrite pode ser osteoartrite do joelho ou osteoartrite do quadril. Esta designação abrange principalmente as formas de osteoartrite que são classificadas como estágio 1 a estágio 4 ou grau 1 a grau 6 de acordo com o sistema de classificação OARSI. Aqueles versados na técnica estão completamente cientes das classificações de osteoartrite que são usadas na técnica, em particular o dito sistema de avaliação OARSI (também denominado OOCHAS; vide, por exemplo, Custers et al., 2007). A osteoartrite é um dos transtornos de cartilagem preferidos que podem ser tratados ao administrar os compostos de FGF-18 de acordo com a presente invenção.
[00024] O termo "lesão da cartilagem", conforme usado aqui, é um transtorno da cartilagem ou dano à cartilagem que resulta principalmente de um trauma. Lesões da cartilagem podem ocorrer principalmente após destruição mecânica traumática, principalmente ainda um acidente ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de microfratura). Este termo "lesão da cartilagem" também inclui fratura condral ou osteocondral e dano ao menisco. Também considerada dentro desta definição é a lesão relacionada ao esporte ou desgaste relacionado ao esporte de tecidos da articulação. O termo também inclui microdano ou trauma contuso, uma fratura condral, uma fratura osteocondral ou dano ao menisco.
[00025] O termo "defeitos osteocondrais" (OCD) é um transtorno no qual defeitos da cartilagem cobrem a extremidade de um osso em uma articulação. Estes defeitos são, mais frequentemente, em virtude de um trauma ou lesão, mas também podem ser em virtude de uma patologia. O OCD pode levar à OA.
[00026] O termo "matriz" se refere a uma estrutura 3-dimensional (3D), tal como membrana ou suporte. Tal matriz pode ser usada como um "implante" ou como um "sistema de distribuição de substâncias" ou "sistema de distribuição" quando a matriz ou implante compreende ainda o fármaco anabólico (isto é, a proteína terapêutica que tem um efeito anabólico sobre a cartilagem a ser distribuída). Os termos "implante", "sistema de distribuição de substâncias" ou "sistema de distribuição" são permutáveis aqui.
[00027] Os termos "implantação" ou "transplante" são permutáveis. Similarmente, os termos "implante", "transplante" ou "colocação do sistema" são permutáveis.
[00028] O termo "liberação lenta", de acordo com a presente invenção, significa que baixas quantidade de um dado composto, tal como o composto de FGF-18, são liberadas ao longo de um período de pelo menos 4 semanas e mais.
[00029] Embora procedimentos restauradores de cartilagem que fazem uso de matrizes ou implantes sejam promissores, a qualidade da cartilagem produzida tem de ser aprimorada. Portanto, há uma necessidade de um sistema de liberação aprimorado que permita uma boa integração e boa qualidade da cartilagem produzida (isto é, principalmente cartilagem hialina). Surpreendentemente, descobriu-se que, quando o FGF-18 é usado em uma matriz, tal como uma membrana de colágeno ou um suporte de colágeno/glicosaminoglicana, ele produz um tecido de reparação superior em relação a uma matriz em si ou uma matriz combinada com uma proteína diferente.
[00030] O principal objetivo da presente invenção é, portanto, um sistema de distribuição de substâncias que compreende pelo menos um material polimérico formador de uma matriz e um fármaco anabólico, em que o dito fármaco anabólico está incluído no pelo menos um material polimérico formador de matriz. A dita matriz é adequada para introdução ao nível da cartilagem. O sistema de distribuição de substâncias de acordo com a presente invenção pode ainda compreender células condrogênicas. O sistema de distribuição de substâncias também pode compreender adicionalmente outros excipientes ou outros componentes. A vantagem do uso de tal sistema de distribuição é a possibilidade de introduzir o implante já contendo um composto anabólico diretamente na cartilagem ou defeito osteocondral. Alternativamente, o fármaco anabólico e/ou as células condrogênicas, se houver, podem ser introduzidos no implante uma vez este tenha sido implantado no defeito.
[00031] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para produzir o sistema de distribuição de substâncias ou implante de acordo com a presente invenção que compreende as etapas de: a) preparação de uma matriz que compreende pelo menos um material polimérico e b) a adição do fármaco anabólico à matriz preparada na etapa a) em que o dito fármaco anabólico está incluído no pelo menos um material polimérico formador de matriz. Alternativamente, o dito processo compreende ainda a etapa c) adição de células condrogênicas à matriz preparada na etapa a). Qualquer uma das etapas b) e c) pode ser realizada antes de implantação ou após implantação (isto é, in situ) no defeito.
[00032] Em ainda outra modalidade, é aqui descrito um artigo de manufatura que compreende o sistema de distribuição de substâncias de acordo com a invenção. De preferência, os componentes do dito artigo de manufatura são combinados extemporaneamente. Alternativamente, os componentes do dito artigo de manufatura são combinados antes ou após implantação. Também é descrito um material de embalagem que fornece instruções para formar o sistema de distribuição de acordo com a presente invenção.
[00033] No contexto da presente invenção como um todo, a matriz (ou implante) é, de preferência, uma estrutura de suporte ou uma membrana. Em uma modalidade particular, o suporte é um suporte bifásico ou a membrana é uma membrana em bicamadas. De preferência, o pelo menos um material polimérico é colágeno. Alternativamente, o pelo menos um material polimérico é uma combinação de colágeno e glicosaminoglicanas (GAG). A matriz pode ser uma matriz já disponível no mercado, tal como a membrana Chondro-GideTM, o suporte ChondromimeticTM ou qualquer outra matriz comercialmente disponível (aprovada ou ainda não aprovada pelas agências reguladoras). Alternativamente, a matriz pode ser feita internamente.
[00034] O fármaco anabólico (isto é, a proteína terapêutica que tem efeitos anabólicos sobre a cartilagem) contida no sistema de liberação (isto é, incluída no pelo menos um material polimérico formador de matriz) é, de preferência, um composto de FGF-18. Em uma modalidade particular da invenção, o composto de FGF-18 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) um polipeptídeo que compreende ou consiste na forma madura de FGF-18 humano que compreende os resíduos 28-207 de SEQ ID NO: 1 ou b) um polipeptídeo que compreende ou consiste em SEQ ID NO: 2. Em particular, este composto é selecionado a partir de FGF-18 maduro humano de tipo selvagem ou trFGF-18. Mais preferivelmente, o composto de FGF-18 é esprifermina.
[00035] No contexto da presente invenção, o fármaco anabólico, tal como um composto de FGF-18, é adicionado ao sistema de distribuição em uma dose de ou de cerca de 0,05 a 200 mcg/sistema, de preferência de ou de cerca de 0,5 a 100 mcg/sistema, mais preferivelmente de ou de cerca de 1, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 150 ou 200 mcg/sistema, ainda mais preferivelmente de ou de cerca de 5, 6, 10, 20, 30, 32, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 mcg/sistema.
[00036] Quando as células condrogênicas são adicionadas ao sistema de liberação, tais células condrogênicas são, de preferência, condrócitos. Em particular, as células condrogênicas, tais como condrócitos, são coletadas ou isoladas a partir de um mamífero e expandidas em um meio de cultura antes de serem implantadas junto com a matriz (adição das células antes ou após implante). Em uma modalidade particular, o meio de cultura no qual as células são expandidas pode compreender um composto anabólico, tal como o composto de FGF-18. Em tal caso, o composto anabólico é, de preferência, adicionado intermitentemente ao meio de cultura ou armazenamento durante cerca de um dia por semana, a dita adição de um dia sendo repetida toda semana durante pelo menos 2 semanas de cultura, pelo menos 3 semanas de cultura ou pelo menos 4 semanas de cultura. De preferência, o dito composto anabólico é adicionado intermitentemente ao meio de cultura ou armazenamento um dia por semana, a dita adição de um dia sendo repetida toda semana durante 2 semanas de cultura, 3 semanas de cultura ou 4 semanas de cultura. Alternativamente, o fármaco anabólico pode ser adicionado intermitentemente ao meio de cultura ou armazenamento durante cerca de um dia por mês, a dita adição de um dia por mês sendo repetida durante pelo menos 2 meses de cultura, pelo menos 3 meses de cultura ou pelo menos 4 meses da cultura. De preferência, o fármaco anabólico é adicionado intermitentemente ao meio de cultura ou armazenamento um dia por mês, a dita adição de um dia sendo repetida todo mês durante 2 meses de cultura, 3 meses de cultura ou 4 meses de cultura.
[00037] O mamífero é, de preferência, o paciente que precisa de um tratamento ou um doador diferente (de preferência pertencente à mesma espécie). O dito mamífero é, mais particularmente, um ser humano. No entanto, ele também pode ser um mamífero tal como, e sem qualquer limitação, um cavalo, uma ovelha, um cão, um gato, um coelho, um rato ou um camundongo.
[00038] O sistema de distribuição de substâncias descrito aqui é, de preferência, para uso no tratamento de um transtorno da cartilagem. Alternativamente, é descrito aqui um método para o tratamento de um transtorno de cartilagem que compreende a etapa de administração do sistema de distribuição de substâncias de acordo com a presente invenção. Alternativamente, ele também abrange um método para o tratamento de um transtorno de cartilagem que compreende a etapa de administração de um implante de acordo com a presente invenção, em que o fármaco anabólico, tal como um composto de FGF-18, e/ou as células condrogênicas são adicionados ao dito implante antes ou após implantação. O transtorno de cartilagem é, de preferência, selecionado a partir de osteoartrite, lesão da cartilagem e defeitos osteocondrais.
[00039] O sistema de distribuição de substâncias de acordo com a invenção é, de preferência, administrado a um paciente que precisa do dito tratamento por meio de implante ou transplante ou, de outra forma, colocação do sistema no defeito ou em um local que precisa de reparação, regeneração ou crescimento da cartilagem articular.
[00040] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção. O âmbito da invenção não deverá ser interpretado como consistindo meramente nos exemplos a seguir.
[00041] Figura 1a. Suporte de peso percentual das ovelhas do grupo de controle.
[00042] Figura 1b. Suporte de peso percentual do grupo tratado com FGF-18 intra-articular.
[00043] Figura 1c. Suporte de peso percentual do grupo tratado com 32 μg de rhFGF-18 aplicados sobre uma membrana Chondri-Gide no ponto de cirurgia.
[00044] Figura 1d. Suporte de peso percentual do grupo tratado com 6,4 μg de rhFGF-18 aplicados sobre uma membrana Chondri- Gide no ponto de cirurgia
[00045] Figura 2. O efeito de rhFGF18 sobre a pontuação ICRS total.
[00046] Figura 3. O efeito de rhFGF18 sobre a rigidez da cartilagem em reparação.
[00047] Figura 4. Efeito de rhFGF-18 sobre a pontuação de O'Driscoll Modificada.
[00048] Figura 5. Alteração degenerativa em MFC e LTS (p = 0,0381) na necropsia.
[00049] Figura 6. Pontuação de reparação bruta da International Cartilage Repair Society na MFC (p = 0,0015) e LTS (p > 0,05).
[00050] Figura 7. Medições de rigidez dos defeitos na MFC (p > 0,05) e LTS (p = 0,0033), expresso como percentagem de medições no membro contralateral.
[00051] Figura 8. Medições de rigidez dos defeitos na MFC (p > 0,05) e LTS (p = 0,0002), expresso como percentagem de medições na cartilagem perilesional.
[00052] Figura 9. A pontuação de O'Driscoll Modificada para MFC (p = 0,0390) e LTS (p > 0,05) mostrando uma comparação entre grupos.
[00053] SEQ ID NO: 1: Sequência de aminoácidos do polipeptídeo de FGF-18 humano nativo.
[00054] SEQ ID NO: 2: Sequência de aminoácidos de FGF-18 truncado recombinante (esprifermina).
[00055] SEQ ID NO.3: Sequência de aminoácidos de BMP-7 recombinante (também conhecida como eptotermina alfa).
[00056] O FGF-18 truncado recombinante (rhFGF-18) dos presentes exemplos foi preparado por meio de expressão em E. coli, de acordo com a técnica descrita no Pedido WO2006/063362. Nos exemplos a seguir, rhFGF-18, FGF-18 ou esprifermina são usados indiferentemente.
[00057] Análise da marcha: Uma placa de força (Accusway, AMTI, EUA) foi usada para quantificar o suporte de peso do membro operado. O suporte de peso foi medido em uma marcha a pé antes da cirurgia 2 semanas, 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 4 meses e 5 meses após a cirurgia. Em cada ponto de tempo, cada animal teve um total de 10 registros adquiridos em uma marcha a pé para permitir que um valor de suporte de peso médio fosse calculado. Cada medição foi convertida em N de força/kg e calculada como uma percentagem do peso de suporte medido adquirido antes de cirurgia para cada animal. Os dados de suporte de peso foram agrupados em grupos de tratamento para análise final.
[00058] Morfologia macroscópica: As articulações foram abertas, fotografadas e a superfície dos locais com defeito osteocondral registradas às cegas com a pontuação da Internacional Cartilage Repair Society (ICRS) (Tabela 3).
[00059] Ensaio mecânico: Após as observações morfológicas macroscópicas terem sido feitas, cada local de implante foi submetido a ensaios mecânicos não destrutivos para determinar as alterações na superfície da cartilagem em torno do implante ou defeito vazio. As medições de rigidez foram coletadas em duplicata a partir do centro do defeito osteocondral e em uma distância de 1 mm a partir da borda de origem do defeito osteocondral criado nas posições de 12, 3, 6 e 9 horas e 1 mm a partir da borda na cartilagem perilesional usando um durômetro digital portátil (Shore S1, escala M, Instron Ltda., Reino Unido). Um número entre 0-100 foi dado com um erro calibrado integrado de +/- 5. Estas medições foram, então, repetidas no membro contralateral, nos mesmos locais anatômicos.
[00060] Histologia: após as medições de rigidez, os espécimes foram descalcificados em citrato de sódio/ácido fórmico ao longo de duas semanas. Após descalcificação completa, as amostras foram desidratadas através de uma série de trocas de concentrações crescentes de etanol e, então, embebidas em parafina. Cortes de 10 μm de espessura foram feitas através da porção central do defeito. Os cortes foram corados com azul de toluidina e safranina O/Fast Green. Os cortes histológicos foram marcados às cegas por um investigador usando uma pontuação de O'Driscoll modificada (Tabela 4). Os animais que tiveram a melhor pontuação e a média total das pontuações de O'Driscoll modificadas dentro de seu grupo experimental foram, então, identificados e imuno-histoquímica realizada nestes cortes. Além da pontuação total de O'Driscoll modificada, os componentes individuais do sistema de pontuação foram analisados separadamente.
[00061] Imuno-histoquímica: Os anticorpos primários que a seguir foram usados neste estudo: monoclonal de camundongo anti-colágeno de tipo I humano (MP Biomedicals, EUA), anticorpo monoclonal anti- colágeno de tipo II humano (MP Biomedicals, EUA) e anticorpo monoclonal de camundongo anticolágeno de tipo VI de coelho (Abcam, Reino Unido). Anticorpo anti-camundongo de coelho e imunoglobulinas secundárias conjugadas com peroxidase de rábano foram usados conforme o caso e a reação colorida desenvolvida com tetracloreto de 3',3-diaminobenzidina (DAB) a 0,1%/peróxido de hidrogênio a 0,01%. Soro normal específico para a espécie foi usado como um controle em todos os experimentos.
[00062] Análise estatística: O pacote de software estatístico GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA) foi usado para análise de dados. A significância estatística entre os grupos e dentro dos grupos para cada ponto final foi determinada principalmente usando um teste não paramétrico de Kruskal-Wallis, com um teste de comparação múltipla de Dunns post hoc. Em um exemplo foi usado o teste ANOVA one-way com teste de comparação múltipla de Tukey post hoc. Um nível de p < 0,05 foi aceito como significativo em todas as análises. Exemplo 1: Suporte de colágeno que compreende rhFGF-18 Método
[00063] Trinta e cinco ovelhas Sheep Welsh Mountain com esqueleto maduro entre as idades de 3 e 5 anos de idade foram incluídas no estudo. Os animais foram despachados em 7 grupos de tratamento, dois dos quais atuaram como controles (Tabela 1). Antes da cirurgia, todos os animais foram anestesiados com uma mistura de isoflurano, óxido nitroso e oxigênio. O animal foi colocado em decúbito dorsal e, após preparação cirúrgica, a articulação do joelho deixada aberta por meio de uma abordagem parapatelar lateral. Após subluxação patelar, um defeito condral de espessura total com diâmetro 8 mm foi produzido na superfície de suporte de peso do côndilo femoral medial usando uma biópsia e cureta. Foi tomado cuidado para assegurar que a cartilagem calcificada fosse removida do osso subcondral e a borda do defeito fosse perpendicular ao osso subcondral. Após criação do defeito, 6 furos de microfratura foram produzidos no defeito usando um microperfurador. Estes furos de microfratura passavam através da placa do osso subcondral. Após criação da microfratura, nos grupos que receberam o tratamento, uma membrana Chondro-GideTM carregada com a quantidade apropriada de rhFGF-18 foi colada no defeito condral usando cola Tisseal Fibrin e a articulação fechada de uma forma convencional.
[00064] Para os animais tratados, i.a., 30 ng/mL de rhFGF-18 foram injetados na articulação fêmoro-tibial medial uma vez por semana durante 3 semanas. Os animais que receberam um ciclo de rhFGF-18 receberam injeções em 4, 5 e 6 semanas pós-operatório, os animais que receberam dois ciclos de rhFGF-18 receberam injeções em 4, 5 e 6 semanas e 16, 17 e 18 semanas pós-operatório. Todos os animais foram sacrificados em 6 meses após a cirurgia. Tabela 1- Grupos Experimentais
[00065] No grupo controle (Figura 1A), houve uma diminuição acentuada no suporte de peso após a cirurgia e, então, um aumento lento na capacidade de suporte de peso sobre o membro operado ao longo do tempo. O suporte de peso retornou para os níveis pré-cirurgia e foi alcançado em 2 meses, isto é, não há nenhuma diferença estatística entre os valores registrados pré-cirurgia e em 2, 3, 4 e 5 meses.
[00066] No grupo B (Figura 1B), houve um aumento significativo na capacidade de suporte de peso após cirurgia comparado com o controle (média controle 46,3 +\- 23,63 quando comparado com o grupo B média 73,4 +\- 13,7) (t teste, p < 0,0001) e, então, um lento aumento na capacidade de suporte de peso no membro operado ao longo do tempo. Houve uma diferença estatisticamente significativa (p <0,05) no suporte de peso após a cirurgia, comparado com aquele detectado em 1 m. Nenhuma outra significância pôde ser detectada. O suporte de peso retornou para os níveis pré-cirurgia e foi alcançado em 2 meses, isto é, não há nenhuma diferença estatística entre os valores registrados pré-cirurgia e em 2, 3, 4 e 5 meses.
[00067] Em contraste com os grupos de controle e com rhFGF-18 intra-articular, o grupo H, não foram detectadas diferenças significativas entre o suporte de peso antes da cirurgia e pós-cirurgia (Figura 1C), isto é, não foi possível detectar que os animais tinham recebido qualquer intervenção cirúrgica durante este período de tempo. Isto foi significativamente diferente da redução na capacidade de suporte de peso detectada em 2w pós-cirurgia em todos os outros grupos medidos.
[00068] No grupo G, o suporte de peso pós-cirurgia retornou para níveis não significativamente diferentes dos níveis antes de cirurgia em 2 meses (Figura 1D), embora tenha havido uma tendência similar observada àquela notada na dose mais elevada de rhFGF- 18/membrana.
[00069] O efeito de rhFGF18 sobre a morfologia macroscópica do tecido cicatrizado foi quantificado usando a pontuação ICRS (Tabela 3). Não houve diferenças estatisticamente significativas na histologia macroscópica das lesões conforme medido pelo sistema de pontuação de morfologia macroscópica ICRS. Análise individual dos componentes da pontuação de morfologia ICRS não identificou um componente que tivesse quaisquer resultados estatisticamente significativos. Estes resultados indicam que a adição de 32 μg de rhFGF-18 aplicados sobre uma membrana Chondri-Gide no ponto de cirurgia leva a uma redução significativa na dor pós-operatória em 2 semanas pós-cirurgia, conforme avaliado usando uma placa de força. Não foi detectada nenhuma outra diferença significativa.
[00070] Medições de rigidez foram tomadas a partir do defeito condral e do local correspondente no membro não operado usando um durômetro digital portátil (Shore S1, escala M, Instron Ltda., Reino Unido) (Figura 3). Nenhuma diferença significativa estava presente entre os grupos. (Neste experimento, foi objetivada uma restauração da rigidez mecânica da cartilagem operada para coincidir com a cartilagem de controle), portanto, nenhuma diferença significativa entre o membro operado e aquele não operado é o resultado desejado.
[00071] A qualidade da reparação histológica dentro da lesão e do tecido adjacente foi quantificada usando a pontuação de O'Driscoll modificada (Figura 4). Nenhuma diferença significativa foi detectada com um teste de Kriskall-Wallis. De modo a avaliar os dados de forma diferente, um ANOVA one-way foi realizado com o teste post-hoc de Tukey. Ambos os grupos de controle (Grupos A e C) tinham médias que não eram significativamente diferentes estatisticamente, conforme seria de esperar. Conforme demonstrado em estudos anteriores, a administração de dois ciclos de rhFGF-18 i.a. melhorou significativamente a pontuação de O'Driscoll modificada. Além disso, houve um aumento estatisticamente significativo na pontuação de O'Driscoll modificada quando tanto 6,4 μg quanto 32 μg de rhFGF-18 foram carregados na membrana Chondro-GideTM. Não houve diferença entre o FGF-18 injetado intra-articularmente e 32 μg de rhFGF-18 carregados sobre a membrana no ponto de cirurgia.
[00072] Subanálise dos componentes da pontuação de O'Driscoll modificada foi realizada de modo a identificar especificamente quais parâmetros histológicos foram e não foram afetados pela inclusão de rhFGF-18. Quando todos os dados foram incluídos, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi detectada em qualquer um dos componentes individuais do sistema de pontuação.
[00073] IHC para o colágeno de tipo I, II e VI foi realizada. Isto demonstrou que o tecido de reparação produzido nas amostras de controle era predominantemente hialina/fibrocartilagem misto (IHC de colágeno de tipo I e II, com pouca coloração para colágeno de tipo VI organizado). Em contraste, na presença de rhFGF-18, o tecido de reparação era colágeno de tipo II positiva com coloração clara para colágeno de tipo VI pericelular, indicando uma reparação na cartilagem hialina madura onde presente. Estes resultados indicam que a adição de dois ciclos de rhFGF-18 após cirurgia intra-articular ou 32 μg de rhFGF-18 distribuídos sobre uma membrana Chondri-GideTM no ponto de cirurgia leva a uma melhora significativa na pontuação de O'Driscoll modificada. A histologia demonstra que o tecido de reparação produzido na presença destes sistemas de distribuição de rhFGF-18 é positivo para colágeno de tipos II e VI, isto é, é cartilagem hialina, comparado com um tecido de hialina/fibrocartilagem misto produzido nos controles e nos animais tratados com a dose mais baixa de rhFGF-18 distribuído sobre a membrana no ponto de cirurgia.
[00074] Neste estudo, foi demonstrado que a inclusão de 32 μg de rhFGF-18 distribuídos sobre uma membrana Chondro-GideTM no ponto de cirurgia reduziu significativamente a dor pós-operatória 2 semanas após a cirurgia (comparado com os controles, doses mais baixas de rhFGF-18 aplicado sobre a membrana e rhFGF-18 intra-articular) e melhorou significativamente a pontuação de O'Driscoll modificada comparado com controles e doses mais baixas de rhFGF-18 aplicado sobre a membrana e tinha uma pontuação de O'Driscoll modificada equivalente comparado com rhFGF-18 intra-articular. Estes resultados, ainda que com quantidades muito pequenas de animais, indicam que a aplicação de rhFGF-18 sobre uma membrana Chondro-GideTM é um tratamento eficaz para defeitos condrais tratados por microfratura. Exemplo 2: Suporte de colágeno/GAG que compreende rhFGF-18 Método:
[00075] Defeitos osteocondrais (5,8 x 6 mm) foram criados no côndilo femoral medial (MFC) e no sulco da tróclea lateral (LTS) do joelho direito de 24 ovelhas Welsh Mountain de esqueleto maduro. Os defeitos foram deixados sem tratamento (Controle; grupo A) ou preenchidos com um suporte de colágeno/GAG de 6 x 6 mm (um suporte Chondromimetic) em si (suporte apenas; controle; grupo B) ou em combinação com rhFGF-18 (30 μg, grupo C) ou BMP-7 (100 μg; grupo D) (n = 6 para cada grupo) (vide Tabela 2). Aos 6 meses, as ovelhas foram humanamente sacrificadas, ponto no qual o tecido de reparação foi submetido a testes mecânicos não destrutivos, avaliação macroscópica com a pontuação de reparação ICRS e foi avaliado quanto à presença de alterações degenerativas. Isto foi seguido por análise histológica e imuno-histoquímica buscando marcadores específicos para cartilagem de proteoglicana (safranina O/Fast Green) e colágenos de tipos I, II e VI. Os cortes foram pontuados com a pontuação semiquantitativa de O'Driscoll modificada. A análise estatística incluiu uma análise de variância e teste post-hoc com correção de Bonferroni com p < 0,05 definido como o nível de significância.
[00076] Chondromimetic (Orthomimetics Ltda.) é um suporte composto de colágeno bovino de tipo I e glicosaminoglicanas de 6- sulfato de condroitina (suporte de colágeno/GAG). Tabela 2 - Grupos Experimentais
[00077] Nenhum dos animais apresentou quaisquer sinais de infecção após a cirurgia. Alterações degenerativas foram observadas em muitos animais no grupo com LTS, especialmente nos grupos de controle (Figura 5). Isto provavelmente seria um resultado da abordagem parapatelar lateral, com a alteração resultante na biomecânica fêmoro-patelar. Análise não paramétrica mostrou uma diferença estatisticamente significativa entre a degeneração no grupo com BMP-7 comparado com o suporte apenas (p = 0,0381).
[00078] Todos os animais foram pontuados por um observador, o qual desconhecia o grupo de tratamento. A Figura 6 mostra a distribuição das pontuações entre os grupos. Tanto FGF-18 quanto BMP-7 melhoraram significativamente as pontuações ICRS de reparação na MFC comparado com os defeitos vazios (p < 0,05). A tendência para melhora da reparação é observada com ambos os fatores de crescimento comparado com o suporte apenas, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p > 0,05). Variabilidade muito maior é observada entre os controles do que com fatores de crescimento na MFC; no entanto, o inverso é verdadeiro no LTS.
[00079] Medições repetidas foram tomadas por um observador usando o durômetro digital Shore S1 (Instron). Na MFC (Figura 8) não houve diferença entre os grupos de tratamento no percentual médio de rigidez do membro contralateral (p = 0,31), nem da cartilagem perile- sional (p = 0,573). No grupo com LTS (Figura 8), BMP-7 era significativamente menos dura do que tanto rhFGF-18 quanto o defeito vazio quando comparado com a cartilagem do membro contralateral (p = 0,0033) e menos dura do que tanto o suporte apenas quanto rhFGF- 18 quando comparado com sua cartilagem perilesional (p = 0,0002) (p < 0,05 para todas as análises post-hoc).
[00080] Grupo A de controle = defeitos vazios (fotos não mostradas): Bom tecido preenchendo os defeitos vazios foram observados em todos os animais em geral. Na maioria dos defeitos, um avanço da linha de base com uma camada fina de cartilagem foi observado. Coloração positiva para safranina O foi observada em todos os defeitos na MFC, com coloração relativamente pobre no LTS. Todos os defeitos mostraram coloração positiva para colágeno de tipo I, com alguma coloração positiva para colágeno de tipo II. Nenhum defeito exibiu coloração positiva para colágeno de tipo VI pericelular. Estas observações indicam que uma reparação da fibrocartilagem estava presente no defeito, com muitos mostrando um tecido de reparação fibroso.
[00081] Grupo B de controle = suporte apenas (imagens não mostradas): Boa integração lateral foi observada em todos os defeitos. Tentativas de regeneração da cartilagem articular foram observadas, particularmente na MFC, com condrócitos nos vazios localizados em colunas na zona profunda, com condrócitos mais achatados na zona superficial. Isto foi observado principalmente nas margens laterais, com tecido desorganizado frequentemente encontrado centralmente. Uma tendência recorrente foi a presença de uma fenda ou fissura localizada centralmente na camada condral em quatro dos seis defeitos na MFC e suporte residual no aspecto profundo de todos os defeitos. No entanto, este suporte residual mostra novo tecido conjuntivo dentro da estrutura porosa e novo material sendo depositado nas travessas. Os cortes mostram coloração moderada para safranina O, com um quadro misto de coloração para colágeno de tipo I e II. Um grau de coloração pericelular de tipo VI foi observado, novamente nas margens laterais, com coloração principalmente da matriz interterritorial centralmente. Estes resultados são sugestivos de uma reparação da fibrocartilagem com algumas áreas de aspectos de tipo cartilagem hialina, especialmente nas margens laterais.
[00082] Grupo C tratado com FGF-18 (imagens não mostradas) = todos os defeitos mostraram boa regeneração óssea subcondral, sendo observado que muitos tinham suporte restante in situ. Nenhum defeito teve formação cística. Uma fissura foi comumente observada no centro do defeito, a qual se estende para baixo até metade do defeito, muitas vezes se comunicando com o suporte. A espessura da camada de cartilagem tinha sido recriada em cinco dos seis defeitos na MFC e dois dos seis defeitos no LTS, especialmente lateralmente, onde havia excelente integração com a cartilagem hospedeira e o tecido, em sua maioria, se assemelhava à arquitetura da cartilagem hialina. A reparação dos tecidos mais fibrocartilaginoso foi, muitas vezes, observada mais centralmente. Em geral, excelente coloração para safranina O esteve presente durante os defeitos, indicando boa produção de proteoglicanas. No melhor dos casos, houve coloração negativa para colágeno de tipo I, com coloração positiva para colágeno de tipo II e tipo VI pericelular, indicativo de tecido de reparação muito parecido com a cartilagem hialina. Em geral, foi observado tecido de reparação com áreas altamente sugestivas de cartilagem hialina misturado com fibrocartilagem de boa qualidade.
[00083] Grupo D tratado com BMP-7 (imagens não mostradas) = pobre preenchimento do defeito foi observado em quatro dos seis defeitos no LTS, com coloração muito pobre para safranina O nos outros dois defeitos. A integração lateral foi moderada no máximo, com pobre integridade do tecido de fibrocartilagem e tecido nativo adjacente. Na MFC, a deposição de proteoglicana foi melhorada, conforme observado pelo aumento da coloração para safranina O; no entanto, a espessura da camada de cartilagem é mais reduzida, comparado com a cartilagem nativa. Dois dos seis defeitos na MFC foram associados a grandes cistos subcondrais. Descobriu-se que estes eram cistos na parede e aparentemente não se comunicam com a superfície articular, revestidos de células inflamatórias crônicas. Apenas uma pequena quantidade do composto de base estava associada aos cistos. Na melhor das hipóteses, fibrocartilagem é observada com coloração positiva tanto para colágeno de tipo I quanto II. Nenhum corte exibiu coloração pericelular normal para colágeno de tipo VI. Suporte residual foi observado na maioria dos defeitos na MFC comparado com o LTS. Um maior número de cistos foram encontrados na MFC relacionados à BMP-7 do que qualquer um dos outros grupos de tratamento, ambos os quais eram grandes.
[00084] Todos os cortes de safranina O/Fast Green foram pontuados usando a pontuação de histologia de O'Driscoll modificada por um observador às cegas que era um especialista em analisar reparação da cartilagem articular. Uma melhora significativa foi observada no grupo com rhFGF-18 em MFC quando comparado com o defeito vazio (p = 0,0390) (Figura 9). Uma tendência similar foi observada no LTS, no entanto, nenhuma significância estatística foi alcançada. Curiosamente, o grupo com BMP-7 exibiu os piores resultados de todos no LTS, com uma ampla variabilidade.
[00085] Com base nos resultados deste estudo, conclui-se que rhFGF18, quando combinado com o suporte Chondromimetic em um modelo de defeito osteocondral ovino, produz um tecido de reparação superior ao suporte individualmente ou BMP-7 combinada com o suporte Chondromimetic.
[00086] São abrangidos pela presente invenção: 1) Um sistema de distribuição de substâncias que compreende pelo menos um material polimérico formador de uma matriz e um fármaco anabólico. 2) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com 1), em que a matriz é um suporte ou uma membrana. 3) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com 2), em que o suporte é um suporte bifásico ou em que a membrana é uma membrana em bicamadas. 4) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 3), em que o pelo menos um material polimérico é colágeno. 5) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 3), em que o pelo menos um material polimérico é uma combinação de colágeno e glicosaminoglicanas (GAG). 6) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 5), ainda compreendendo células condrogênicas. 7) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 6), em que o fármaco anabólico é um composto de FGF-18. 8) O sistema de distribuição de substâncias de acordo com 7), em que o composto de FGF-18 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) um polipeptídeo que compreende ou consiste na forma madura de FGF-18 humano que compreende os resíduos 28-207 de SEQ ID NO: 1 ou b) um polipeptídeo que compreende ou consiste em SEQ ID NO: 2. 9) Um processo para produção do sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 8), o qual com- preende as etapas de: a) preparação de uma matriz que compreende pelo menos um material polimérico e b) adição do fármaco anabólico para a matriz preparada na etapa a). 10) Processo de acordo com 9), ainda compreendendo a etapa c) adição de células condrogênicas à matriz preparada na etapa a). 11) Um sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 8) para uso no tratamento de um transtorno da cartilagem. 12) O sistema de distribuição de substâncias para uso de acordo com 11), em que o transtorno da cartilagem é selecionado a partir de osteoartrite, lesão da cartilagem e defeitos osteocondrais. 13) O sistema de fornecimento de substâncias para uso de acordo com a 11) ou 12), em que o sistema de distribuição de substâncias é administrado a um paciente que precisa do dito tratamento por meio de um procedimento de transplante. 14) Um artigo de manufatura que compreende o sistema de distribuição de substâncias de acordo com qualquer um de 1) a 8). 15) O artigo de manufatura de acordo com 14), em que cada um dos componentes são combinados antes de implantação ou após implantação.
[00087] Tabela 3. Critérios de pontuação usando as ICRS marcar para avaliar a cicatrização do defeito condral
[00088] Tabela 4. Pontuação de histologia de O’Driscoll modificada
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Claims (9)
1. Sistema de distribuição de substâncias que compreende pelo menos um material polimérico formador de uma matriz e um fármaco anabólico, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um material polimérico compreende colágeno e em que o dito fármaco anabólico está incluído no pelo menos um material polimérico formador da matriz, em que a matriz é um suporte bifásico ou uma membrana bifásica, e em que o fármaco anabólico é um composto de FGF-18 em uma dose de 5 a 100 mcg/sistema, em que o composto FGF-18 é selecionado do grupo que consiste em: a) um polipeptídeo compreendendo ou consistindo na forma madura de FGF-18 humano compreendendo os resíduos 28-207 da SEQ ID NO: 1, ou b) um polipeptídeo compreendendo ou consistindo em SEQ ID NO: 2.
2. Sistema de distribuição de substâncias, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um material polimérico é uma combinação de colágeno e glicosaminoglicanas (GAG).
3. Sistema de distribuição de substâncias, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda células condrogênicas.
4. Processo para produção do sistema de distribuição de substâncias como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparação de uma matriz que compreende pelo menos um material polimérico e b) adição do fármaco anabólico à matriz preparada na etapa a), em que o dito fármaco anabólico está incluído no pelo menos um material polimérico formador de matriz.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa c) adição de células condrogênicas à matriz preparada na etapa a).
6. Sistema de distribuição de substâncias, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um transtorno da cartilagem.
7. Sistema de distribuição de substâncias, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o transtorno da cartilagem é selecionado a partir de osteoartrite, lesão da cartilagem e defeitos osteocondrais.
8. Artigo de manufatura, caracterizado pelo fato de que compreende o sistema de distribuição de substâncias como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
9. Artigo de manufatura, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada um dos componentes são combinados antes de implantação ou após implantação.
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
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