BR112015020658B1 - Método de conservação e estabilização de proteínas aplicável para desenvolvimentos industriais de formulações de produtos sanitários, farmacêuticos e cosméticos - Google Patents
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Abstract
MÉTODO DE CONSERVAÇÃO E ESTABILIZAÇÃO DE PROTEÍNAS, APLICÁVEL PARA DESENVOLVIMENTOS INDUSTRIAIS DE FORMULAÇÕES DE PRODUTOS SANITÁRIOS, FARMACÊUTICOS E COSMÉTICOS. Particularmente fatores de crescimento celulares e/ou proteínas como o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento fibroblástico (bFGF), que compreende uma fase de dispersão, em condições normais de pressão e temperatura, donde se realiza a incorporação das proteínas em um meio anidro constituído por componentes de caráter oleoso que apresentam restos hidrófilos e garantem as interações com as proteínas mantendo sua conformação no estado nativo, sendo tais componentes óleo de pepita de uva, uma base de vários componentes e butilidroxitolueno.
Description
[001] A invenção, tal como expressa o enunciado do presente memorial descritivo, refere-se a um método de conservação e estabilização de proteínas, aplicável para desenvolvimentos industriais de formulações de produtos sanitários, farmacêuticos e cosméticos.
[002] O objeto da invenção está centrado em um método que contempla a criação de um sistema disperso como meio de conservação, estabilização e armazenamento de proteínas em uma fase de caráter oleoso em condições normais de pressão e temperatura. Particularmente, o método que a invenção propõe é com base na incorporação de proteínas como fatores de crescimento celulares, tais como o fator de crescimento epidérmico Epidermal Growth Factor (EGF) e o fator de crescimento fibroblástico Fibroblast Growth Factor (bFGF), embora sem se limitar a eles, em um meio constituído por componentes, como o óleo de pepita de uva, uma base composta por diversos compostos que serão explicados mais adiante na presente descrição, e butilhidroxitolueno (BHT), que constituem a citada fase oleosa. Concretamente, o método preconizado aproveita que alguns grupos químicos dos componentes da fase oleosa promovem certas interações físico-químicas com os restos das proteínas que potencializam durante mais tempo a manutenção da estrutura molecular natural das proteínas, conseguindo que o referido método seja simples, econômico e de aplicação geral, com potencial capacidade para substituir técnicas complexas de conservação e/ou meios aquosos habitualmente utilizados para a conservação de proteínas.
[003] O campo de aplicação da presente invenção é enquadrado dentro do setor industrial químico, centrando-se particularmente no âmbito da indústria dedicada à fabricação de produtos farmacêuticos e cosméticos, em particular os destinados a conservar fatores de crescimento.
[004] Na atualidade, a estabilidade de proteínas tem causado um grande interesse do setor químico, farmacêutico e cosmético. As proteínas são utilizadas como substâncias ativas de numerosos tratamentos em enfermidades tais como a diabetes, o câncer, a hemofilia, o infarto do miocárdio, para citar algumas patologias [Krishnamurthy e Manning, 2002]. Destacar que a utilização de estruturas proteicas como os fatores de crescimento, p.ex., o EGF, causou grande interesse da indústria cosmética nos últimos anos. De forma que, se não é possível estabilizar uma proteína adequadamente, ela pode perder sua estrutura natural com a consequente perda da sua atividade biológica [Krishnamurthy e Manning, 2002].
[005] O problema é que a estabilização de proteínas é particularmente difícil devido a serem muito suscetíveis a sofrer fenômenos de degradação: físicos, químicos e enzimáticos. A degradação química está relacionada com processos de desaminação, oxidação, redução, hidrólise e interações químicas como as interações de enlace por pontes dissulfeto. A degradação física inclui processos de adsorção em superfície, agregação, dissociação, desnaturalização e fotólise. Além disso, existem fatores que influem na agregação das proteínas, relacionados com as propriedades do meio de dispersão, tais como, temperatura (relacionada com a termodinâmica e cinética de transformação da conformação estrutural proteica), pH (relacionada com interações de cargas positivas ou negativas com os restos proteicos), força iônica (relacionado com os sais e sua concentração para interagir com grupos carregados) e agentes tensoativos (relacionados com a estabilidade termodinâmica de conformação) [Chi e cols., 2003].
[006] Existem processos tecnológicos para conseguir que as proteínas permaneçam durante mais tempo com sua conformação natural, e tais processos podem ser realizados por processos físicos, tais como o congelamento (abaixo de -10 °C) ou a liofilização (para a eliminação da umidade presente em uma solução aquosa de proteína), não obstante até os produtos obtidos por estes métodos sofrem degradação; ou podem ser realizados processos químicos, por meio da adição de co- dissolventes [Chang e Pikal, 2009].
[007] O EGF foi o primeiro polipeptídio isolado e caracterizado como fator de crescimento. Apresenta uma atividade biológica relacionada com sua estrutura natural, capaz de estimular a proliferação de queratinócitos e fibroblastos (com a consequente formação de colágeno), induz a angiogênese (formação de vasos novos) e realiza a posterior vascularização da zona onde é aplicado. Estas propriedades favorecem o surgimento pele nova com uma grossura considerável, devolvendo a ela a sua elasticidade e firmeza, diminuindo, assim, os efeitos não desejados de oxidação celular e dando lugar por tanto à eliminação de rugas [Tang e cois., 1994]. Tal fator de crescimento começou a ser utilizado recentemente em formulações tópicas, e foram obtidos muito bons resultados relacionados com a regeneração tissular, a aceleração na cicatrização de queimaduras, tratamento de queloides, acne e estrias, inclusive melhoras em resultados de tratamentos do tipo cirúrgico, favorecimento da consolidação de enxertos de pele, bem como a aplicação post-peeling. Não obstante, tais proteínas são cada vez mais utilizadas na indústria farmacêutica e cosmética, mas não foram utilizadas massivamente devido a seus preços elevados e sua difícil estabilização. [Schouest e cois., 2012].
[008] O fator de crescimento de fibroblastos (bFGF, fibroblast growth factor) é um fator de crescimento que atua aumentando o índice de atividade mitótica e a síntese de ADN, facilitando a proliferação de várias células precursoras, como o condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, etc., que formam o tecido fibroso, de união e suporte do corpo. Contribui para a cicatrização de feridas, a hemopojese, a angiogênese ou o desenvolvimento embrionário. Para tanto, realizam funções muito variadas: a) contribuem para a reepitelização dos tecidos danificados durante a cicatrização; b) têm uma atividade indutora de formação de vasos sanguíneos; c) intervêm em processos de diferenciação das linhas de células sanguíneas; e, d) participam da diferenciação do músculo esquelético e cardíaco, da maturação dos pulmões e da especificação dos hepatócitos a partir das células da endoderme.
[009] O objetivo da presente invenção é portanto o desenvolvimento de um novo método de conservação e estabilização de proteínas, aplicável para desenvolvimentos industriais de formulações de produtos sanitários, farmacêuticos e cosméticos que, diferentemente dos métodos convencionais, é realizado em fase oleosa, conseguindo que seja mais simples e econômico, devendo ser assinalado que, pelo menos por parte do solicitante, desconhece-se a existência de qualquer documento ou invenção que divulgue um método de conservação e estabilização de proteínas ou invenção similar que apresente características técnicas semelhantes às daquilo que neste é preconizado.
[010] Foi desenvolvido um meio de dispersão de proteínas cujos componentes dotam o meio de um caráter oleoso. Assim o EGF, o bFGF e outros fatores de crescimento celulares e/ou proteínas, como foi assinalado, são macromoléculas com difícil estabilização, devido a que, na atualidade, a maioria dos meios de dispersão é de caráter aquoso e consegue a estabilização em um período de tempo curto, por meio da utilização de sistemas dispersos como as emulsões ou de métodos caros e muito específicos que tampouco garantem uma maior duração da estrutura natural da proteína, tal como a liofilização.
[011] Com a presente invenção, foi realizado o desenvolvimento do EGF e outros fatores de crescimento e/ou proteínas em meio oleoso como produto intermediário para ser utilizado em processos industriais específicos, promovendo a estabilidade das proteínas com relação aos métodos existentes na atualidade, para obter, assim, uma ação mais eficaz por não se desnaturalizarem as proteínas no referido meio.
[012] De maneira mais concreta, segundo o método da presente invenção, na formulação, os fatores de crescimento ficam rodeados de um meio anidro constituído por outros componentes que atuam como coadjuvantes, interagindo com os restos das proteínas, sendo tais componentes: óleo de pepita de uva, que cria um meio que reduz as interações eletrostáticas com os restos proteicos mantendo a sua conformação no estado nativo; base composta por: triglicérides de ácidos Cáprico e Caprílico; PEG-18 castor oil dideate; Propileno glicol; Pentaerythcityl tetra Di-T-Bencyl hidróxi hidrocinamato (Pentaerythcityl tetra Di-T-Bencyl hidroxy hydrocinnamate); tocoferol, Trisisopropanolamina que favorece as interações por forças intermoleculares com os domínios das proteínas, tornando a estrutura termodinamicamente mais estável; e butilhidroxitolueno (BHT), que atua como antioxidante evitando, em grande parte, fenômenos de degradação química por oxidação nas proteínas.
[013] Cabe destacar que o processo de interposição da proteína com os componentes da fase oleosa é realizado com uma qualidade apropriada, e tal processo é realizado, preferentemente, em salas brancas, sob condições de fluxo laminar, onde são garantidos controles da qualidade ambiental, bem como controles microbiológicos para assegurar a esterilidade do produto.
[014] Finalmente, e de forma sucinta, a presente invenção propõe o desenvolvimento de um método de conservação, armazenamento e estabilização de proteínas que contempla uma fase de dispersão anidra (isto é, na ausência de água) com qualidade ambiental e microbiológica, mediante a aplicação de substâncias oleosas que apresentam restos hidrófilos que garantem as interações com as proteínas que mantêm sua conformação no estado natural, constituindo um método econômico, reprodutível e simples com relação a outros métodos, que requerem a utilização de dispositivos, métodos complexos e pessoal qualificado.
[015] Descrita suficientemente a natureza da presente invenção, bem como a forma de colocá-la em prática, não se considera necessário tornar mais extensa a sua explicação, para que qualquer especialista na matéria compreenda o seu alcance e as vantagens que derivam dela, fazendo-se constar que, dentro de sua essencialidade, poderá ser levada à prática em outras formas de realização que difiram, em detalhe, da indicada a título de exemplo, e às quais alcançará, igualmente a proteção que se reúne, sempre que não se altere, mude ou modifique o seu princípio fundamental. BIBLIOGRAFIA Chang LL, Pikal MJ. Mechanisms of Protein Stabilization in the Solid State. J. Pharm. Sci. 98; 2009: 2886-2908. Chi EY, Krishnan S, Randolph TW, Carpenter JF. Physical stability of proteins in aqueous solution: mechanism and driving forces in nonnative protein aggregation. Pharm Res. 2003; 20: 1325-36. Krishnamurthy R, Manning MC. The stability fator: importance in formulation development. Curr Pharm Biotechnol. 2002; 3: 361-71. Schouest JM, Lun TK, Moy RL. Improved texture and appearance of barley produced, synthetic, human-like epidermal growth factor (EGF) serum. J. Drugs Dermatol. 2012; 11 (5): 613-620. Tang Z, Zhang Z, Zheng E et al. Cell aging of human diploid fibroblasts is associated with changes in responsiveness to epidermal growth fator and changes in HER-2 expression. Mechanisms of Ageing and Development 1994; 73 (1): 57-67
Claims (2)
1) "MÉTODO DE CONSERVAÇÃO E ESTABILIZAÇÃO DE PROTEÍNAS, APLICÁVEL PARA DESENVOLVIMENTOS INDUSTRIAIS DE FORMULAÇÕES DE PRODUTOS SANITÁRIOS, FARMACÊUTICOS E COSMÉTICOS, particularmente fatores de crescimento celulares e/ou proteínas, tais como o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento fibroblástico (bFGF), caracterizado por compreender: - uma etapa de incorporação das proteínas em um meio anidro constituído por componentes de caráter oleoso que apresentam restos hidrófilos e interações com as proteínas mantendo sua conformação no estado nativo; - a fase oleosa compreendendo óleo de pepita de uva. e - uma base composta por triglicérides de ácidos cáprico e caprílico; dideato de óleo de mamona PEG-18 Propileno glicol, hidrocinamato de pentaeritritil tetra di- t-benzil hidroxil, tocoferol e trisisopropanolamina.
2) "MÉTODO DE CONSERVAÇÃO E ESTABILIZAÇÃO DE PROTEÍNAS, APLICÁVEL PARA DESENVOLVIMENTOS INDUSTRIAIS DE FORMULAÇÕES DE PRODUTOS SANITÁRIOS, FARMACÊUTICOS E COSMÉTICOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os componentes da fase oleosa compreenderem o antioxidante butilidroxitolueno.
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