BR112015019598B1 - Métodos para aprimorar a aparência de e/ou reduzir substancialmente a formação de cicatrizes e outros efeitos visíveis de feridas curadas, quelóides e cicatrizes hipertróficas - Google Patents

Abstract

RESUMO Patente de Invenção: "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA APRIMORAR A APARÊNCIA E A FORMAÇÃO DE TECIDO DE CICATRIZ”. A presente invenção refere-se a métodos e composições para degradar colágeno em pele de mamífero de modo a aprimorar, assim, a aparência e/ou reduzir o tamanho de uma ferida fechada, que pode ser uma cicatriz ou um queloide e celulite ou outras afecções em que colágeno em excesso é um problema.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATO

Este pedido reivindica a prioridade do benefício do Pedido Provisório de número de série U.S. 61/766.292 depositado no dia 19 de fevereiro de 2013 e do Pedido Provisório de número de série U.S. 61/777.059 depositado no dia 12 de março de 2013 e é relacionado ao Dossiê do Advogado de pedido de patente copendente n° U.S. JCO5096USNP depositado simultaneamente com este documento e intitulado "Methods and Compositions for Improving Appearance and Formation of Scar Tissue". As descrições completas dos pedidos de patente dos U.S. supracitados relacionados são ora incorporadas, a título de referência, para todos os propósitos.

CAMPO DO PEDIDO DE PATENTE

Esta invenção refere-se a métodos e composições para degradar colágeno em pele de mamífero de modo a aprimorar, assim, a aparência e/ou reduzir o tamanho de uma ferida fechada, que pode ser uma cicatriz ou um queloide e celulite ou outras afecções em que colágeno em excesso é um problema.

ANTECEDENTES DO PEDIDO

Uma cicatriz se forma em resposta a uma lesão cutânea como uma parte do processo de cura de ferina natural. O mesmo é um processo longo e contínuo, embora seja tipicamente reconhecido por ocorrer em estágios. O processo de cura de ferida se inicia imediatamente após a lesão, com um estágio inflamatório. Durante esse estágio, que tipicamente dura a partir de dois dias até uma semana (dependendo da ferida), os tecidos danificados e matéria estranha são removidos da ferida. O estágio proliferative ocorre em um momento após o estágio inflamatório e é caracterizado pela proliferação de fibroblasto e produção de colágeno e proteoglicano. É durante o estágio proliferativo que a matriz extracelular é sintetizada a fim de fornecer integridade estrutural à ferida. O estágio proliferativo, em geral, dura cerca de quatro dias até diversas semanas, dependendo da natureza da ferida e é durante esse estágio que as cicatrizes hipertróficas, em geral, se formam. O último estágio é denominado estágio de remodelação. Durante o estágio de remodelação, a matriz anteriormente construída e aleatoriamente organizada é remodelada em uma estrutura organizada que é altamente reticulada e alinhada para aumentar uma força mecânica.

Os padrões de alteração da matriz de tecido de conexão durante o reparo após a lesão exigem um equilíbrio delicado entre a síntese e a degradação de colágeno e proteoglicanos. Em circunstâncias normais, esse equilíbrio é mantido, enquanto em diversos estados doentios, o mesmo é alterado, de modo a levar a uma deposição excessiva de colágeno, a uma perda de tecido funcional ou a uma desfiguração. Com cicatrizes hipertróficas e quelóides, a fase biossintética continua por mais tempo do que o necessário para reparar a ferida. A fim de manter um abastecimento de nutrientes, ocorre um crescimento interno vascular, de modo a resultar em cicatrizes grandes e altamente vascularizadas que são de aparência desagradável e podem ser incapacitantes. As quelóides e cicatrizes hipertróficas resultam em deformidade funcional e cosmética. As mesmas são um problema clínico comum.

Embora os recursos histológicos que caracterizam as cicatrizes hipertróficas tenham sido bem documentados, a fisiopatologia subjacente não é bem conhecida. As cicatrizes hipertróficas são um efeito colateral de cura de ferida excessiva e em geral resultam na superprodução de células, colágeno e proteoglicanos. As cicatrizes hipertróficas são espessas e assumem a forma de uma cicatriz elevada na pele como um resultado de superprodução de células, colágeno e proteoglicanos.

Um queloide é uma cicatriz elevada que excede os limites da lesão inicial (diferente de cicatrizes hipertróficas que tipicamente ficam no interior dos limites da ferida) e é raramente corrigida através de intervenção cirúrgica. As quelóides são tipicamente caracterizadas como tumores que consistem em massas altamente hiperplásticas que ocorrem na derme e tecido subcutâneo adjacente em indivíduos suscetíveis, mais comumente após um trauma. As quelóides podem crescer e formar um nódulo firme que é, muitas vezes, maior que a cicatriz original e são tipicamente crescimentos fibróticos que contêm uma coleção de fibroblastos atípicos e uma abundância aumentada de componentes de matriz extracelular, especificamente colágeno.

As quelóides são frequentemente mais graves do que as cicatrizes hipertróficas, devido ao fato de que as mesmas tendem a invadir o tecido adjacente normal, enquanto as cicatrizes hipertróficas tendem a permanecer confinadas no interior da borda da cicatriz original.

Embora sejam comumente benignas, as cicatrizes hipertróficas e quelóides frequentemente geram desconforto, dor, pruridos, desfiguração física e qualidade de vida prejudicada.

A maioria dos produtos de redução de cicatriz contém silicone em um formato de folha ou gel e extratos de cebola (produtos de Mederma Skin Care). Em geral, são necessários mais de 3 meses para observar algum efeito, devido ao fato de que tais produtos não contêm um ingrediente ativo eficaz tal como qualquer forma de colagenase que alveja a causa da formação de cicatriz. Consulte www.mederma.com/learni ng/cari ng_fo r_scars.

Outras tentativas de tratar cicatrizes hipertróficas e quelóides incluem cirurgia, pressão mecânica, esteroides, irradiação de raios x e crioterapia. Há muitas desvantagens associadas a cada um desses métodos. A remoção cirúrgica dos tecidos de cicatriz é frequentemente incompleta e pode resultar em um desenvolvimento adicional de cicatrizes hipertróficas e quelóides na incisão e pontos de sutura. Os tratamentos com esteroide são imprevisíveis e frequentemente resultam na despigmentação da pele. A terapia com raios X é o único tratamento eficaz previsível até o presente momento; entretanto, devido ao seu potencial para causa câncer, o mesmo não é, em geral, recomendado ou aceito. A abordagem mais comum para controlar uma cicatriz e, em particular, uma formação de cicatriz excessiva, é aplicar pressão, que parece ser consideravelmente eficaz em muitos casos. Esse tratamento tem uma aplicação limitada, em geral com base no tamanho e local do tecido de cicatriz no corpo. Outros tratamentos co mumente usados são a aplicação de Vitamina E e corticoesteroides.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para aprimorar a aparência e/ou substancialmente reduzir a formação de cicatrizes e outros efeitos visíveis de feridas curadas e celulite, inclusive quelóides e cicatrizes hipertróficas, que compreende, consiste essencialmente em e consiste em colocar o colágeno contido no dito tecido de cicatriz ou na ferida em contato com uma composição antiviral que compreende pelo menos um polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado em uma quantidade eficaz para degradar o dito colágeno. É previsto que os métodos e composições dessa invenção incluam o tratamento de qualquer afecção que se beneficie com o modo de tratamento de degradar ou destruir o colágeno.

Surpreendentemente, constatou-se que baixas concentrações de certos polímeros de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado conhecidos por suas propriedades sutis podem degradar de modo bem-sucedido o colágeno localizado no interior ou ao redor da pele, em particular, nas camadas epiteliais da pele. Tais polímeros também podem degradar o colágeno na matriz extracelular, tal como o formado em conexão com a ferida que se cura e em conjunto com a celulite.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS

Um dos métodos dessa invenção se refere a um método e composição para tratar uma ferida fechada que tem tecido de cicatriz em uma superfície de pele de um indivíduo mamífero. Tal tecido de cicatriz pode incluir uma cicatriz hipertrófica e/ou uma cicatriz de queloide.

Preferencialmente, um método para administrar as composições dessa invenção compreende, consiste essencialmente em e consiste em injetar uma composição que contém um polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado em uma cicatriz que se formou sobre uma ferida fechada.

Em outra modalidade, é proposto que a composição possa ser aplicada a uma ferida aberta antes da formação de cicatriz. Uma composição de acordo com a presente invenção pode ser aplicada de modo tópico diretamente ao local da ferida ou como uma parte de uma atadura, que é colocada sobre a ferida.

Preferencialmente, as composições da presente invenção contêm pelo menos um polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado e um solvente aquoso. O solvente pode ser qualquer solvente não irritante, tal como água desionizada e solução salina tamponada com fosfato (PBS), que é aceitável para uma injeção no interior da cicatriz. Em outra modalidade, a composição pode ser uma composição tópica adequada para ser dispensada diretamente à superfície da pele, tal como uma loção ou um creme conforme descrito abaixo.

As composições da presente invenção podem ser depositadas em dispositivos que podem ser aplicados à pele, inclusive atadura de hidrogel adesivas, composições injetáveis, kits e métodos para atenuar a formação de cicatrizes e/ou quelóides em um local de ferida através da degradação do colágeno.

Conforme usado neste documento, o termo "ferida" significa um tipo de lesão em que a pele é rompida, cortada ou perfurada (uma ferida aberta) ou em que um trauma por ação contundente gera uma contusão (uma ferida fechada).

Conforme usado neste documento, o termo "ferida fechada" pode incluir uma cicatriz hipertrófica, queloide, contratura de Dupuytren, cicatriz fibrótica ou uma cicatriz reativa e similares.

Preferencialmente, ao tratar da formação de cicatriz de uma ferida curada e/ou fechada, o método da presente invenção compreende, consiste essencialmente em e consiste em injetar uma composição de acordo com a presente invenção no interior do tecido de cicatriz. Preferencialmente, a composição deve ser colocada abaixo da camada do estrato córneo, a camada mais externa da pele.

Preferencialmente, as composições injetáveis da presente invenção contêm pelo menos cerca de 0,1% de polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado e preferencialmente pelo menos cerca de 50% de solvente, inclusive suspensões, coloides, hidrogéis e emulsões, por exemplo, água ou misturas de água e propilenoglicol. Tais composições podem ser preparadas como injetáveis, tanto como soluções líquidas quanto como suspensões. As formas sólidas adequadas para se dissolverem em um hidrogel ou uma solução líquida ou para serem suspensas em líquido antes do uso também podem ser preparadas. A preparação também pode ser emulsionada. O ingrediente ativo pode ser misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo e em quantidades adequadas para o uso nos métodos terapêuticos aqui descritos. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol ou similares e combinações dos mesmos. Além disso, se fordesejado, a composição pode conter quantidades mínimas de substâncias auxiliares, tais como agentes de umidificação ou emulsificação, agentes de tamponamento de pH e similares que intensificam a eficácia do ingrediente ativo. Os detalhes sobre as técnicas para a formulação e administração podem ser encontrados na edição mais recente de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).

Para métodos de administração tópica, preferencialmente, uma composição que contém pelo menos cerca de 0,1% de polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado e preferencialmente pelo menos cerca de 50% de solvente, inclusive água desionizada e solução tampão de fosfato pode ser incorporada em uma atadura ou aplicada diretamente à superfície da ferida. Os solventes/intensificadores de penetração adequados para uso na presente invenção são álcoois, inclusive, mas sem limitações, etanol, propilenoglicol ou uma combinação dos mesmos. Os umectantes/solventes adequados para uso na presente invenção incluem, mas sem limitações, polietilenoglicol, glicerina, sorbitol, xilitol ou qualquer combinação de qualquer um dos mencionados acima. Os veículos anidrosos adequados para uso no presente documento incluem, mas sem limitações, álcoois que podem ser os mesmos ou diferentes do intensificador de penetração de álcool. Os exemplos não limitadores de tais álcoois são isobutanol e álcool isopropílico. Os intensificadores de penetração mecânicos também podem ser utilizados. Os métodos de intensificação de penetração podem ser encontrados nas Patentes n° U.S. 7.879.823, n° U.S. 7.179.475, n° U.S. 6.890.553 e na Publicação de Patente n° U.S. 2012/0321574, que se encontram ora incorporados, a título de referência.

Conforme usado neste documento, o termo "tensoativo" é um agente ativo de superfície, ou uma substância que, quando dissolvida em água ou uma solução aquosa, reduz sua tensão de superfície ou a tensão interfacial entre a mesma e outro líquido.

Material polimérico

Os exemplos de materiais poliméricos úteis nas composições e métodos da presente invenção incluem acrílico de baixo peso molecular, outros polímeros etilenicamente insaturados, poliésteres, policarbonatos, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poliureias, poliimiadas, polissulfonas, polissulfetos, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Os exemplos adequados de polímeros acrílicos de baixo peso molecular incluem acrílico hidrofobicamente modificado, polissacarídeo, celulose, polímeros de amido, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Os polímeros acrílicos de baixo peso molecular adequados incluem polímeros acrílicos hidrofobicamente modificado, assim como outros polímeros acrílicos, qualquer um dos quais podem ser formados através de solução, suspensão, precipitação, dispersão, emulsão, emulsão inversa, microemulsão, métodos de polimerização micelar e combinações de dois ou mais dos mesmos. Os polímeros acrílicos para uso na presente invenção podem ser derivados de qualquer um ou mais monômeros selecionados dentre o grupo que consiste em (met)acrilatos, (met)acrilamidas, éteres de vinila, ésteres e amidas, éteres de alila, ésteres, aminas e amidas, itaconatos, crotonatos, estirênicos e olefinas. Os polímeros acrílicos podem ser hidrofílicos não iônicos, hidrofóbicos não iônicos, aniônicos, catiônicos, zwiteriônicos, macrômero não associativo, macrômero associativo ou multifuncional/de reticulação.

Para uso na presente invenção, o termo polímero de "baixo peso molecular" refere-se a um polímero que tem um peso molecular numérico médio (Mn) de cerca de 100.000 ou menos, conforme medido pela cromatografia de permeação em gel (GPC) calibrado com um poli (metacrilato de metila (PMMA) padrão. Em determinadas modalidades preferenciais, os polímeros de baixo peso molecular são aqueles que têm faixas de peso molecular de cerca de 5.000 a cerca de 80.000 Mn, com mais preferência de cerca de 10.000 a cerca de 50.000 Mn, e com mais preferência entre cerca de 15.000 e 40.000 Mn.

Determinados polímeros hidrofobicamente modificados e métodos para produzir tais polímeros são descritos no documento de Patente n° U.S. 6.433.061, expedido para Marchant et al. e ora incorporada, a título de referência. Os materiais poliméricos úteis na composição da presente invenção são copolímeros acrílicos lineares preferencialmente não reticulados que são muito suaves para a pele e mucosa. Tais polímeros lineares não reticulados são, de preferência, de baixo peso molecular tendo um peso molecular numérico médio de 100.000 ou menos, conforme medido pela cromatografia de permeação em gel (GPC) calibrada com um padrão de poli(metacrilato de metila) (PMMA) (conforme usado na presente invenção, a não ser que seja especificado de outro modo, todos os números de pesos moleculares médios (Mn) referem-se ao peso molecular medido de tal forma). Dessa forma, o material polimérico funciona como um composto copolimérico. O composto copolimérico é polimerizado a partir de pelo menos dois componentes monoméricos. O primeiro componente monomérico é selecionado a partir de um ou mais monômeros a,p-etilenicamente insaturados contendo pelo menos um grupo de ácido carboxílico. Este grupo ácido pode ser derivado dos monoácidos ou diácidos, anidridos dos ácidos dicarboxílicos, monoésteres dos diácidos, e sais dos mesmos. O segundo componente monomérico é hidrofobicamente modificado (em relação ao primeiro componente monomérico) e é selecionado a partir de um ou mais monômeros não ácidos a,p-etilenicamente insaturados contendo um grupo alquila Ci a C9, incluindo ésteres alquílicos Ci a C9 do ácido (met)acrílico lineares e ramificados, ésteres vinílicos dos ácidos carboxílicos Ci a C™ lineares e ramificados e misturas dos mesmos. Em um aspecto da invenção, o segundo componente monomérico é representado pela fórmula: CH₂=CRX

em que R é hidrogênio ou metila; X é -C(O)OR1 ou - OC(O)R2; R1 é Ci a C9 alquila linear ou ramificado; e R2 é hidrogênio Ci a C9 alquila linear ou ramificado. Em outro aspecto da invenção R1 e R2 são Ci a Cs alquila linear ou ramificado e em um aspecto adicional R1 e R2 são C2 a C5 alquila linear ou ramificado.

Dessa forma, preferencialmente, os polímeros hidrofobicamente modificados úteis nas composições e métodos da presente invenção compreendem, consistem essencialmente em e consistem em um copolímero acrílico linear de baixo peso molecular, não reticulado, derivado de pelo menos um primeiro componente monomérico selecionado dentre o grupo que consiste em ácido (met)acrílico e pelo menos um segundo componente monomérico selecionado dentre o grupo que consiste em um ou mais (met)acrilatos de Ci a C9 alquila, em que o copolímero de baixo peso molecular tem um peso molecular numérico médio de cerca de 100.000 ou menos.

Os primeiros componentes monoméricos exemplares incluem ácido (met)acrílico, ácido itacônico, ácido citracônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido crotônico, ácido aconítico, e misturas dos mesmos. Os segundos componentes monoméricos exemplificado res incluem (met)acrilato de etila, (met)acrilato de butila, (met)acrilato de 2-etil hexila, formato de vinila, acetato de vinila, acetato de 1-metil vinila, propionato de vinila, butirato de vinila, 2-etil hexanoato de vinila, pivalato de vinila, neodecanoato de vinila, e misturas dos mesmos. Conforme usado na presente invenção, os termos ácido "(met)acrílico" e "(met)acrilato" significam que incluem os derivados metil correspondentes do ácido acrílico e o correspondente acrilato de alquila. Por exemplo, ácido "(met)acrílico" refere-se ao ácido acrílico e/ou ácido metacrílico e "(met)acrilato" refere-se ao acrilato de alquila e/ou metacrilato de alquila.

Com mais preferência, o dito primeiro componente monomérico é selecionado do grupo que consiste em ácido (met)acrílico e o dito segundo componente monomérico é selecionado do grupo que consiste em pelo menos um alquil (met)acrilato de Ci a C9.

Os compostos de copolímeros acrílicos lineares não reticulados úteis nas composições e métodos da presente invenção podem ser sintetizados através das técnicas de polimerização de radical livre conhecidas na técnica. Em um aspecto da invenção, a razão de peso do primeiro componente monomérico para o segundo componente monomérico utilizado varia de cerca de 20:80 a cerca de 50:50. Em outro aspecto, da razão de peso do primeiro componente monomérico para o segundo componente monomérico é de cerca de 35:65 e em um aspecto adicional, a razão de peso do primeiro componente monomérico para o segundo componente monomérico é de cerca de 25:75.

Os métodos de sintetização dos polímeros de baixo peso molecular hidrofobicamente modificados úteis nas composições e métodos da presente invenção podem ser encontrados na Patente n° U.S.6.433.061, que se encontra ora incorporada neste documento, a título de referência.

Os materiais copoliméricos lineares úteis nos métodos e composições da presente invenção têm, preferencialmente, uma viscosidade de 500 mPa.s ou menos (Brookfield RVT, 20 rpm, eixo n° 1) em 5% em peso de concentração de sólidos de polímero em água desionizada e neutralizado até um pH 7 com 18% em peso de solução de NaOH. A viscosidade pode situar-se na faixa de cerca de 1 a cerca de 500 mPa.s, em um outro aspecto, de cerca de 10 a cerca de 250 mPa.s, em um outro aspecto, e de cerca de 15 a cerca de 150 mPa.s em ainda um outro aspecto.

De preferência, o copolímero acrílico linear não reticulado de baixo peso molecular presente nas composições e nos métodos desta invenção é um copolímero acrilato de potássio.

Os polímeros de baixo peso molecular hidrofobicamente modificados úteis nas composições e nos métodos da presente invenção estão preferencialmente presentes nas ditas composições em quantidades que são eficazes para inibir, interferir com ou degradar a matriz de colágeno em um modelo de cura de ferida. Consequentemente, as composições e métodos da presente invenção degradam colágeno e, portanto, previnem a formação de queloide e cicatrizes hipertróficas.

Preferencialmente, as mesmas devem estar presentes nas composições da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 100% em peso da composição. Mais preferencialmente, as mesmas devem estar presentes nas composições da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso da composição. Com mais preferência, os mesmos precisam estar presentes na quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição. Mais preferencialmente, as mesmas precisam estar presentes na quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% em peso da composição. Com a maior preferência, as mesmas precisam estar presentes na quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% em peso da composição.

Para aplicações injetáveis, o polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado pode ser dissolvido em solução salina tamponada com fosfato (abreviação: PBS). PBS é uma solução tampão comumente usada em pesquisa biológica. A mesma é uma solução de sal à base de água que contém cloreto de sódio, fosfato de sódio, e, em algumas formulações, cloreto de potássio e fosfato de potássio. Os grupos de fosfato de tampão ajudam a manter um pH constante. A osmolaridade e concentrações de íon da solução, em geral, são compatíveis com as do copo humano (isotônicas). A preparação de uma composição farmacológica que contém ingredientes ativos dissolvidos ou dispersos na mesma é bem entendida na técnica e não precisam ser limitadas com base na formulação. As preparações líquidas incluem soluções, suspensões, coloides, hidrogéis e emulsões, por exemplo, água ou misturas de água e propilenoglicol. Tais composições podem ser preparadas como injetáveis, tanto como soluções líquidas quanto como suspensões. As formas sólidas adequadas para se dissolverem em um hidrogel ou uma solução líquida ou para serem suspensas em líquido antes do uso também podem ser preparadas. A preparação pode também ser emulsificada. O ingrediente ativo pode ser misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo e em quantidades adequadas para uso nos métodos terapêuticos aqui descritos. Excipientes adequados incluem, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol ou similares e combinações dos mesmos. Além disso, se desejado, a composição pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares como agentes umedecedores ou emulsificantes, agentes tamponadores de pH ou similares, que melhoram a eficácia do ingrediente ativo. Detalhes sobre as técnicas de formulação e administração podem ser encontrados na edição mais recente da publicação Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).

As composições da presente invenção podem estar sob a forma de uma loção ou um líquido que pode ser aplicado sobre a superfície da pele ou sobre uma superfície inanimada que tem uma ferida. A mesma pode, ainda, ser uma composição que é aplicada diretamente à pele ou contida em uma atadura de adesivo (isso é, a solução de tratamento é contida com a porção absorvente da atadura) e colocada sobre a superfície de pele que tem a ferida. Esses tipos de composição podem ser mais viscosos e podem ter por base uma composição de gel ou hidrogel.

As composições da presente invenção podem ser transformada em uma ampla variedade de tipos de produtos que incluem, mas não se limitam a: líquidos, loções, cremes, géis, bastões, aspersões, cremes para barbear, pomadas, líquidos de limpeza e barras sólidas, xampus, pastas, pós, mousses, lenços, emplastros, bandagem para ferimentos e bandagens adesivas, hidrogéis e filmes. Esses tipos de produtos podem conter vários tipos de carreadores tópicos cosmeticamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, soluções, emulsões (por exemplo, microemulsões e nanoemulsões) géis, sólidos e lipossomas. Os seguintes são exemplos não limitadores de tais carreadores. Outros carreadores podem ser formulados pelo versados na técnica de formulação de tais tipos de produto.

As composições tópicas úteis nos métodos da presente invenção podem ser formuladas como soluções. As soluções contêm, preferencialmente, um solvente aquoso (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de 90% a cerca de 99% de um solvente aquoso cosmeticamente adequado).

As composições de uso tópico úteis nos métodos da presente invenção podem ser formuladas como uma solução que contém um emoliente. Essas composições contêm, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 50% de um ou mais emolientes. Conforme usado aqui, o termo "emolientes" refere-se a materiais usados para a prevenção ou alívio do ressecamento, bem como para a proteção da pele. Uma ampla variedade de emolientes adequados é conhecida e pode ser usada na presente invenção. Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a Edição, Volume 1, páginas 32 a 43 (1972) e o International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, editores Wenninger e McEwen, páginas 1.656 a 1.661, 1.626 e 1.654 a 1.655 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7° Edição, 1997) (doravante "ICI Handbook") contém diversos exemplos de materiais para uso nas composições e métodos da presente invenção.

Uma loção pode, ainda, ser produzida a partir desse tipo de solução. As loções contêm, preferencialmente, cerca de 1% a cerca de 20% (com mais preferência, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s) e cerca de 50% a cerca de 90% (com mais preferência, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água.

Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme contém, preferencialmente, de cerca de 5% a cerca de 50% (com mais preferência, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um emoliente(s) e cerca de 45% a cerca de 85% (com mais preferência, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.

Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é uma pomada. Uma pomada pode conter uma base simples de óleos animais ou vegetais ou hidrocarbonetos semissólidos. Uma pomada pode conter, preferencialmente, de cerca de 2% a cerca de 10% de um ou mais emolientes, mais cerca de 0,1% a cerca de 2% de agente(s) espessante(s). Uma descrição mais completa de agentes espessantes ou agentes de aumento de viscosidade úteis à presente invenção pode ser encontrada em Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a. Edição, Volume 1, páginas 72 a 73 (1972), e no ICI Handbook, páginas 1.693 a 1.697.

As composições tópicas úteis nos métodos da presente invenção também podem ser formuladas conforme emulsões. Se o carreador for uma emulsão, preferencialmente, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do carreador contém emulsificante(s). Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Os emulsificantes adequados são estabelecidos, por exemplo, no documento de Patente n° U.S. 3.755.560, documento de Patente n° U.S. 4.421.769, McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Edição norte-americana, páginas 317 a 324 (1986) e o ICI Handbook, páginas 1.673 a 1.686, que se encontram ora incorporados, a título de referência.

Loções e cremes podem também ser formulados como emulsões. Preferencialmente, tais loções contêm de 0,5% a cerca de 5% de um ou mais emulsificantes. Tais cremes contêm, preferencialmente, de cerca de 1% a cerca de 20% (mais preferencial mente, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um ou mais emolientes; de cerca de 20% a cerca de 80% (mais preferencialmente, de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (mais preferencialmente, de cerca de 2% a cerca de 5%) de um ou mais emulsificantes.

Outras composições úteis nos métodos da presente invenção incluem géis e composições líquidas que podem ser aplicáveis às superfícies de mucosa para inibir uma transmissão virai. As superfícies de mucosa incluem, mas sem limitações, a vagina, reto, passagens nasais, boca e garganta. Preferencialmente, tais composições devem incluir pelo menos um álcool polimérico, inclusive glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol, sorbitol ou uma combinação dos mesmos. Outros álcoois poli-hídricos conhecidos pelos elementos de habilidade comum na técnica podem ser usados nas composições e métodos da presente invenção, inclusive polietilenoglicóis na faixa de peso molecular de cerca de 300 a cerca de 1.450. Preferencialmente, deve haver de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso de glicerina e de cerca de 2 a cerca de 40% em peso de propilenoglicol.

As composições de mucosa da presente invenção também devem conter um ou mais polímeros derivados de celulose solúveis em água. Preferencialmente, tais polímeros devem ser uma goma de celulose, tal como um ou mais polímero de hidroxialquilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero de hidroxialquilcelulose deve ser um ou mais dentre hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroximpropilcelulose, hidroximpropilmetilcelulose e similares. Preferencialmente, o polímero derivado de celulose deve estar presente nas composições da presente invenção na quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 2% em peso da composição.

As composições da presente invenção destinadas ao uso vaginal também podem conter um ou mais espermicidas, inclusive, mas sem limitações ao nonoxinol-9 e similares. Embora tais espermicidas possam ser classificados como tensoativos, em geral, os mesmos têm um HLB menor que 16 e não são úteis como ou nas composições de limpeza e não formam espuma.

Preferencialmente, uma base inorgânica pode ser usada para ajustar o pH da composição para ser compatível com o da mucosa vaginal, oral ou retal. O hidróxido de potássio ou outra base de metal alcalino ou metal alcalino-terroso pode ser útil para fornecer o pH adequado. Obviamente, qualquer outra base fisiológica aceitável também pode ser usada de tal maneira. A partir de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso de base inorgânica é preferencialmente usado.

As composições da presente invenção podem ser preparada de acordo com os métodos e processos conhecidos pelos versados na técnica ou de acordo com os métodos de preparação da presente invenção. Por exemplo, componentes solúveis em água, tais como glicerina, propilenoglicol, sorbitol, base inorgânica, preservativos e similares podem ser dissolvidos em água e a tal combinação, os polímeros derivados de celulose podem ser adicionados. Outro método de preparação é misturar todos os ingredientes em uma pasta sem água e, em seguida, adicionar a pasta à água.

A composição é, de preferência, substancialmente livre de tensoativo, inclusive tensoativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos ou não iônicos.

Incluídos em uma formação da composição de líquido ou loção podem estar: água, óleos, preservativos, emulsificantes, intensificadores de viscosidade, emolientes, eletrólitos, fragrância, tampões, modificadores de pH, protetores de pele, sequestrantes de íon de metal e similares.

Atadura para feridas

Os artigos absorventes, tais como ataduras também podem ser usados para cobrir a ferida aberta e entregar uma solução de tratamento que contém o polímerode baixo peso molecular hidrofobicamente modificado. Na presente invenção, qualquer atadura absorvente pode ser usada. Tipicamente, as ataduras têm três camadas: uma camada voltada para a pele, uma camada absorvente e uma camada superior que está voltada na direção oposta à pele do usuário. A camada de fundo da atadura é orientada em direção à pele do usuário e pode ser produzida a partir de um filme de passagem ou outro material que não grude na ferida, mas permita que a solução de tratamento penetre. A camada absorvente pode ser produzida a partir de fibras absorventes e contém a solução de tratamento. A camada superior também pode ser um filme de passagem. A camada superior pode ter uma área aberta menor do que a camada de fundo; isso irá prevenir o escape indesejável da solução de tratamento a partir da camada absorvente. As ataduras podem ter um formato quadrado, retangular, arredondado, oval ou triangular. As ataduras podem variar, em geral, na faixa de 0,25 mm a 5 mm de espessura.

Materiais

Os copolimeros Acrilatos de Potássio (Lubrizol, Wickliffe, OH) foram abastecidos como uma formulação 30% de princípio ativo. A solução foi diluída para 0,5% de princípio ativo e 5% de princípio ativo em água destilada, uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou polímero-4 de cruzamento de acrilatos (SF2). As soluções a seguir foram abastecidas em concentrações diferentes e todas foram diluídas até uma formulação de 0,5% de princípio ativo em água. EDP200 Copolímero de ácido acrílico/metacrílico de ureído (Rhodia, Aubervillier, Cedex) foi abastecido em formulação de 17,7% de princípio ativo. EDP 300 copolímero de ácido metacrílico de N, N- dimetilacrilamida de ureído (Rhodia, Aubervillier, Cedex) foi abastecido em uma formulação de 16,4% de princípio ativo. O poliacrilato-33 (Rhodia, Cranbury, NJ) foi abastecido em uma formulação de 29% de princípio ativo. O Copolímero de Acrilatos 4 (Lubrizol, Wickliffe, OH) foi abastecido em uma formulação de 32% de princípio ativo. O Copolímero de Acrilatos (Lubrizol, Pedricktown, NJ) foi abastecido em uma formulação de 30% de princípio ativo. O Carbomato de Laurila de Inulina (Produtos Químicos à base de Beneo-Bio (Bélgica) foi abastecido em uma formulação de 100% de princípio ativo. O Dodecenilscuccinato de Amido Batata Hidrolisado com Sódio (Akzo Nobel, Salisbury, NC) foi abastecido em uma formulação de 100% de princípio ativo. O Copolímero Octadeceno/MA (Chevron-Phillips, The Woodlands, Texas) foi abastecido em uma formulação de 2% de princípio ativo. As sub-diluições foram adicionalmente produzidas em água ou solução salina tamponada com fosfato (PBS)(Mattek, Ashland, MA) para os experimentos.

Exemplo 1 Ensaio de cura de ferida:

O experimento de cura de ferida descrito abaixo foi usado para avaliar as propriedades de reepitelialização de materiais de acordo com a invenção. O experimento também pode ser usado para determinar a degradação de colágeno de uma formulação.

Os equivalentes de pele de espessura completa foram fabricados em uma matriz de colágeno humano folheada com fibroblastos. Os queratinócitos humanos foram cultivados sobre a matriz de colágeno e em seguida tirados do meio para produzir um estrato córneo diferenciado. Os equivalentes completos foram fabricados e adquiridos junto à Mattek (Ashland, MA) e foi fedido que o meio incluísse fatores de crescimento adicionais. O meio também foi suplementado com 2% de soro humano (Lonza, Gampel, Vaiais). Os equivalentes foram recebidos e cultivados segundo as instruções do fabricante. Uma punção de biópsia de 3 mm (Miltex, Plainsboro, NJ) foi realizada no meio do equivalente ao tecido de pele, de modo a remover a camada epidérmica, porém, deixando a camada de colágeno intacta. 6 pl da solução de tensoativo foram aplicados à área da punção de biópsia. Os equivalentes foram cultivados de acordo com as instruções do fabricante durante cinco dias. No quinto dia, as células foram colhidas e transferidas para uma solução tamponada de 10% de formalina (VWR, Bridgeport, NJ). As amostras foram manchadas para manchamento de Hematoxilina e eosina (H&E) (American Histolabs, Gaithersburg, MD). As amostras foram submetidas à digitalização de imagem em 4x com o uso de um microscópio Olympus BH2 com estágio móvel (Center Valley, PA). As mesmas foram, então, analisadas com o uso do software de imageamento da Nikon (NIS) (Melville, NY). A área de superfície e cálculos de micron foram analisados com o uso do software NIS calibrado. Tabela 1 Degradação da matriz de colágeno medida através do comprimento da matriz de colágeno no meio do leito de ferida.

Número são ± SEM relatados, *p < 0,001 Comparados através de One Way ANOVA

Resultados

0,5% de princípio ativo de Copolímero de Acrilatos de Potássio gerou uma degradação significativa da matriz de colágeno guando testado no modelo de cura de ferida. A Tabela 1 mostra a profundidade da matriz de colágeno medida no meio do leito de ferida. O Copolímero de Acrilatos de Potássio foi comparado com outro polímero de carbômero, Polímero-4 de cruzamento de Acrilatos. O Copolímero de Acrilatos de Potássio misturado com solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou Copolímero de Acrilatos de Potássio misturado com Polímero-4 de cruzamento de Acrilatos gerou uma degradação significativa da matriz de colágeno (p < 0,001). De modo interessante, apenas o colágeno foi degradado, os queratinócitos permaneceram intactos.

Exemplo 2 Ensaio de degradação de gelatina

A gelatina é uma forma irreversivelmente hidrolisada de colágeno e é, portanto, um bom modelo de hidrogéis de colágeno. Esse experimento examina como as composições de acordo com a invenção que contêm diferentes concentrações de copolímero de acrilatos de potássio liquefizeram a gelatina ao longo do tempo.

Uma gelatina 2,5% (p/v) purificada (Amresco, Solon, OH) foi produzida em solução salina tamponada com fosfato (Mattek, Ashland, MA) e aquecida até 80 °C até a fusão. A solução foi resfriada e colocada tanto em placas de 6 cavidades quanto de 24 cavidades. A solução foi solidificada à temperatura ambiente durante um mínimo de 24 horas. Após o gel sólido ter se formado, 100 pl das várias composições que continham copolímero de acrilatos de potássio foram adicionados à gelatina solidificada. Em diferentes pontos de tempo, as amostras foram aspiradas e pesadas em uma balança analítica para medir a quantidade de gelatina liquefeita. As quantidades aspiradas foram pipetadas de volta para o interior das cavidades após a pesagem. Os experimentos foram finalizados após não mais que 6 dias.

Para confirmar que o Copolímero de Acrilatos de Potássio pode degradar o colágeno, diluições de Copolímero de Acrilatos de Potássio foram aplicadas a uma matriz de gelatina purificada. 100 pl de Copolímero de Acrilatos de Potássio foram aplicados em diferentes concentrações aos hidrogéis de gelatina, a quantidade de gelatina liquefeita foi medida 48 horas após a aplicação, mostrado na Tabela 2. Tabela 2. Copolímero de acrilatos de potássio mostra um aumento dependente de dose na gelatina liquefeita 48 horas após a aplicação.

Números são ± SEM relatados, *p = 0,05 comparados com Água, **p < 0,001 comparados com água analisada através de One Way ANOVA.

O Copolímero de Acrilatos de Potássio gerou uma degradação de colágeno dependente de dose em 48 horas após a aplicação; o Copolímero de Acrilatos de Potássio de formulação de 0,1% de princípio ativo gerou significativamente mais degradação da matriz de gelatina do que a água. Isso deu continuidade à tendência conforme a concentração de Copolímero de Acrilatos de Potássio aumentou na solução.

A capacidade de um polímero hidrofobicamente modificado para degradar uma matriz de colágeno é uma função especializada que não é idêntica para todos os polímeros hidrofobicamente modificados. Essa capacidade, provavelmente, tem relação com o tamanho e formato dos HM Ps.

Por exemplo, o polímero de acrilato de potássio, um tensoativo polimérico suave hidrofobicamente modificado, demonstra uma capacidade surpreendente para degradar o colágeno de modo eficaz em uma ampla faixa de concentrações. Isso tem uma ampla faixa de aplicações clínicas a partir da redução de cicatrização de queloide até a redução de implantes de colágeno.

Claims (12)

1. Método para aprimorar a aparência de e/ou reduzir substancialmente a formação de cicatrizes e outros efeitos visíveis de feridas curadas, quelóides e cicatrizes hipertróficas, caracterizado pelo fato de que coloca o colágeno contido no dito tecido de cicatriz ou ferida em contato com uma composição que compreende pelo menos um polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado em uma quantidade eficaz para degradar o dito colágeno.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aplicar de modo injetável a dita composição a uma cicatriz, ferida curada, queloide ou cicatriz hipertrófica de um indivíduo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aplicar de modo tópico a dita composição a uma cicatriz, ferida curada, queloide ou cicatriz hipertrófica de um indivíduo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende adicionalmente um intensificador de penetração.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado está presente na dita composição em uma quantidade de 0,1% a 10%, em peso, da composição.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende adicionalmente pelo menos 50% de solvente prótico.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende pelo menos 97% de água.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição é aplicada com o uso de um intensificador de penetração mecânico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende uma forma de dosagem selecionada dentre o grupo que consiste em: uma solução, um líquido, uma loção, um creme, um gel, um bastão, um aspersor, um creme para barbear, uma pomada, uma lavagem de líquido de limpeza, uma barra sólida, um xampu, uma pasta, um pó, um mousse, um lenço, um emplastro, um curativo de ferida, uma atadura de adesivo, um hidrogel e um filme.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado é selecionado dentre o grupo que consiste em acrílico de baixo peso molecular, celulose, outros polímeros etilenicamente insaturados, poliésteres, policarbonatos, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poliureias, poliimidas, polissulfonas, polissulfetos, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado compreende um polímero derivado de ao menos um primeiro componente monomérico que é ácido (met)acrílico e ao menos um segundo componente monomérico selecionado do grupo que consiste em um ou mais (met)acrilatos de alquila Ci a Cg, sendo que o copolímero de baixo peso molecular tem um peso molecular médio de cerca de 100.000 ou menos.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito polímero de baixo peso molecular hidrofobicamente modificado é um copolímero de acrilato de potássio.