CN1980680A - 用于疤痕组织治疗的机能化硅氧烷 - Google Patents

用于疤痕组织治疗的机能化硅氧烷 Download PDF

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CN1980680A CNA2005800222241A CN200580022224A CN1980680A CN 1980680 A CN1980680 A CN 1980680A CN A2005800222241 A CNA2005800222241 A CN A2005800222241A CN 200580022224 A CN200580022224 A CN 200580022224A CN 1980680 A CN1980680 A CN 1980680A
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华盛顿·桑切茨
格里伊姆·艾伦·乔治
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Abstract

一种新的、用于治疗创伤、烧伤或其他病况的组合物，其含有一种或多种式(I)化合物，其中：m＝0－6n＝6－100Q、R和R′可各自独立的选自C1－5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2) y (OU) yCH3、(OCH2CH2) yOU、(OCH2CH2) yOH、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3－z、 PO4H3－zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″U″′SH、SO2和SO3H；其中的U、U′、U″和U″′可各自独立的选自任何烷基、烯基或炔基，其中的碳原子数在1－31之间；其中的X＝卤素；其中的y＝1－100；条件是Q、R和R′不可以都是C1烷基；且其中的是(I)化合物在组合物中的含量至少占1％。

Description

用于疤痕组织治疗的机能化硅氧烷
技术领域
本发明广泛地涉及一种用于治疗创伤、烧伤和其他皮肤病的组合物，但并不限于这些用途。特别地，本发明涉及一种含有一种或多种作为皮肤状况诸如创伤、烧伤和伤疤的治疗剂的机能化的硅氧烷，但并不限于这些用途。
背景技术
当皮肤或真皮由于切割或烧伤而受伤时，会形成疤痕组织。当所有的创伤都因形成疤痕而愈合时，在某些情况下，会形成过于肥大和/或瘢痕疙瘩状疤痕。由于细胞外基质组分的过度生成，过大的疤痕会导致红斑状、隆起且增厚的组织。瘢痕疙瘩形成会导致纤维状疤痕组织形成的增加，和过于肥大的瘢痕形成相同，这是由外伤和手术引起的。所述疤痕在恢复从重度烧伤恢复中特别重要。
常规的疤痕治疗利用凝胶片状的硅氧烷聚合物。硅氧烷聚合物被认为是生物学惰性的，并因此广泛用于各种医学用途，例如，心脏瓣膜替代品，水凝胶基质的接触眼镜。它们还用于临床恢复肥厚性瘢痕，作为压力治疗、X-射线疗法和皮质激素注射的替代方案。硅酮凝胶基本上没有副作用。然而，治疗时间延长，需要每天高达12小时，连续数月(如描述于，诸如SCLicensing Corporation的US 6,337,076 B1)。延长的瘢痕治疗是不便的，更有效的硅凝胶治疗研究仍在持续。
为了理解凝胶的功效，某些提出的作用方式包括(i)随着皮肤温度增加，胶原蛋白酶活性率增加(ii)静电感应(iii)皮肤从闭塞到水合(iv)从凝胶中迁徙出来的活性组分的化学和机械效果。然而，如US 6,337,076中所讨论的，作用机制仍然未知。
医用级别硅酮凝胶主要包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)，一种重复单元为[(CH3)2SiO]的合成聚合物。硅酮凝胶有轻微的交联，从而形成含有PDMS流体的三维基质。PDMS具有高度的生物相容性、疏水性和弹性，并发现可用于植体和压敏粘附剂中。功能性的低分子量硅酮流体可用于化妆品(如狮王公司的JP2003081806)的增强剂和药品的皮肤传递试剂(如道康宁公司的US5,145,933)。然而，它们在瘢痕恢复上的效果的原因尚未为人所知。
发明目的
因此，本发明的一个目的是提供一种有效且便利的用于治疗创伤、烧伤、疤痕组织和/或其他皮肤状况的组合物和/或方法，其可克服或者缓解一种或多种现有技术中存在的问题或者提供一种有效的商业代替品。
发明内容
本发明涉及一种含有硅氧烷化合物的组合物，其中该化合物优选地可以从表皮角质层扩散入下表皮和真皮层，由此可有效的治疗包括以下但不限于创伤、烧伤，减少肥大疤痕组织，和/或其他的皮肤状况。
根据本发明第一个方面，本发明提供了一种可用于治疗创伤、烧伤或者其他皮肤状况的组合物，其中含有式(1)的化合物：
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可各自独立的选自C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、DH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH2)yOH、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3-z、PO4H3-zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″USH、SO2和SO3H；
其中的U、U′、U″和U可各自独立地选自任何烷基、烯基或炔基，其中的碳原子数在1-31之间；
其中的X＝卤素；
其中的y＝1-100；
条件是Q、R和R′不可以都是C1烷基；且
式(I)化合物在组合物中的含量至少占1％。
可以理解，R和R′可以是连接形成成键或桥接烷基基团的端基基团，从而可形成环状体系。
根据本发明第一方面的一个实施例，式(I)化合物在组合物中的含量至少占5％。
根据本发明第一方面的另一个实施例，式(I)化合物在组合物中的含量至少占10％。
根据本发明第一方面的又一个实施方式，式(I)化合物在组合物中的含量至少占30％。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种含有式(I)化合物的组合物在制备治疗创伤、烧伤和其他皮肤状况的药物中的用途：其中式(I)化合物在药物中的含量至少为1％。
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可独立的选自：C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH2)yOH，、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2 R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3-z、PO4H3-zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″USH、SO2和SO3H；
其中U、U′、U″和U可独立的选自：任何碳原子数量在1-31之间的烷基、烯基或炔基；
其中X＝卤素；
其中y＝1-100；
条件是Q、R和R′不能同时全部为C1烷基。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了一种治疗创伤、烧伤或者其他皮肤病况的方法，包括给予患者一种含有有效量的式(I)化合物的足额和文的步骤：
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q，R和R′可独立的选自：C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2)y(OU)yCH3，(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH2)yOH、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3-z、PO4H3-zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″USH、SO2 and SO3H；
其中U、U′、U″和U可独立的选自：任何碳原子数量在1-31之间的烷基、烯基或炔基；
其中的X＝卤素；
其中的y＝1-100；
条件是Q、R和R′不全部为C1烷基；且
式(I)化合物在组合物中的含量至少为1％；且
所述化合物可以从角质层迁移至表皮以下层。
根据本发明的本发明第三个方面的具体实施例，所述方法进一步包括局部给予组合物的步骤。
根据本发明的第三个方面的另一个具体实施例，所述方法进一步包括给予可导单核细胞活化作用的有效量的组合物以的步骤。
根据本发明的第三个方面的又一具体实施例，所述方法进一步包括给予可抑制造纤维细胞生长的有效量的组合物的步骤
根据本发明的第三个方面的进一步的具体实施例，所述方法进一步的包括根据可有效下调胶原形成的量而给予组合物的步骤。
根据本发明的第三个方面的进一步的再一具体实施例，所述方法进一步的包括根据不抑制细胞增殖的有效量而给予组合物的步骤。
根据本发明的第三个方面的进一步的又一具体实施例，所述方法进一步的包括根据可有效促进胶原蛋白酶活性的量而给予组合物的步骤。
在说明书中，术语“含有”或相似术语指的是非-排除性的包含，这样，含有所列的元素的组合物、方法、系统或装置，不仅仅含有这些元素，还有可能包括其他未列出元素。
附图说明
为了使本发明更易于理解和发挥实际功效，参考附图和实施例，本发明优选的实施方式可以通过实施例的方式进行描述；其中：
表1：从Cica-Care医用凝胶中获取的分子样品，
表2：不同温度下硅酮在角质层中的扩散，
表3：PDMS的官能团取代基列表，
表4：PDMS的官能团取代基列表，
表5：PDMS的官能团取代基列表，
表6：细胞用硅氧烷处理后的吸光度分析，
表7：细胞用硅氧烷处理后在540nm下，使用粘胶纤维红80的吸光度分析，
表8：细胞用硅氧烷处理后在540nm下，使用粘胶纤维红80的吸光度分析，
表9：细胞用硅氧烷处理后在540nm下，使用粘胶纤维红80的吸光度分析，
表10：细胞用硅氧烷处理后在540nm下，使用粘胶纤维红80的吸光度分析，
表11：细胞用硅氧烷处理后在540nm下，使用粘胶纤维红80的吸光度分析，
表12：细胞用硅氧烷处理后在540nm下，使用粘胶纤维红80的吸光度分析，
表13：通过自动酶标仪，在发射波长为540nm的2.5M的NaOH-甲醇中的粘胶纤维红中，测定用硅氧烷处理的包皮成纤维细胞和肥大成纤维细胞得到的平均结果，
图1a：硅酮医用凝胶用氯仿提取后得到的低分子量硅酮低聚物的MALDI-MS分析。所显示的是由环状 甲基/羟甲基，甲基/甲氧基-端基(■)和甲基/羟基-端基低聚物(●)引起的进程，
图1b：硅酮医用凝胶用氯仿提取之后得到的低分子量的硅酮低聚物：(A)NaSi17C34H102O17、(B)NaSi17C34H102O17SiC2H6CH3OCH3和(C)NaSi17C34H102O17SiC2H6CH3OH的MALDI-MS分析的同位素预测，最高量n＝17，
图2：硅酮医用凝胶用氯仿提取后得到的低分子量硅酮低聚物的MALDI-MS分析。光谱显示，低分子量时发生了聚乙二醇污染。图中显示的是环状()甲基/羟甲基、甲基/甲氧基-端基 和甲基/羟基-端基低聚物(◆)引起的进程，
图3：通过对着金属MALDI靶挤压得到从新鲜硅酮医用凝胶转变来的组分的MALDI-MS。光谱显示，在低分子量情况下会发生聚乙二醇污染。图中显示的是环状低聚物()引起的进程，
图4：通过对着金属MALDI靶挤压得到的从水-洗硅酮医用凝胶转变的组分的MALDI-MS。显示的是由甲基/羟甲基-(甲基/甲氧基)-低聚物()引起的进程，
图5：与Cica-Care硅酮凝胶接触16周之后明胶横切面的EDX元素分析：(a)：与凝胶接触的表面；(b)：主体(中心)；(c)：后表面；(d)对比明胶，
图6：与Cica-Care硅酮凝胶接触16周之后明胶横切面的硅的EDX元素图。硅为对应不同敏感阈值(a)和(b)的以灰色背景中的白色区带，
图7：疤痕组织横截面的STEM图像：(a)显示表皮范围(70μm)；(b)示出表皮/真皮界面的最大强度的硅的EDX图，
图8：与Cica-Care硅酮凝胶(氯仿)提取物接触之后的疤痕组织表面的MALDI质谱，显示存在环状
Figure A20058002222400131
和甲基/羟基-端基(●)低聚物，
图9：在存在低分子量功能性硅酮情况下，离体培养的成纤维细胞，
图10：在低分子量功能性硅酮(传代数显示在括号中)存在的情况下，培养的离体初级包皮和肥大衍生的成纤维细胞，
图11：表7的图解，在功能性硅酮存在下，培养的包皮和肥大衍生的成纤维细胞。
具体实施方式
本发明提供了一种可穿过表皮进入真皮层的含有一种或多种如式(I)的功能性硅氧烷的组合物，以及，该组合物在有效治疗创伤、烧伤或其他皮肤状况，包括肥大和瘢痕疙瘩性瘢痕形成中的用途。
如本文中所述，“硅氧烷”指的是任何具有交替排列的硅和氧原子的化合物的大类。
如本文中所述，术语“官能团”或“官能化”指的是其普通定义，指的是优选选自卤素原子、C1-C15烷基、取代的C1-C15烷基、全卤化烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苯甲基、杂芳基、取代的杂芳基、氰基、和硝基的化学基团。官能团也可选自-SRs、-ORo、-NRY1RY2、-N+Rq1Rq2Rq3、-N＝N-Rq1、-P+Rq1Rq2Rq3、-CORC、-C(＝NORo)RC、-CSRC、-OCORC、-OCONRq1Rq2、-OCO2RC、-CONRq1Rq2、-C(＝N)NRq1Rq2、-CO2RO、-SO2NRq1Rq2、-SO3Ro、-SO2Ro、-PO(ORo)2、-NRq1CSNRq2Rq3。这些官能团的取代基Rq1、Rq2、Rq3、Ro和Rs优选地分别选自氢原子、C1-C15烷基、取代的C1-C15烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苯甲基、杂芳基、取代的杂芳基，并且可以是组成脂族或芳香族杂环的组成基团。Rc优选地选自氢原子、C1-C15烷基、取代的C1-C15烷基、全卤化烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苯甲基、杂芳基、取代的杂芳基和氰基。
如本文中所述，术语“烷基”指的是任何无支链或有支链的、饱和碳氢化合物，优选C1-C15无支链的、饱和的、未取代的碳氢化合物，最优选的是甲基、乙基、异丁基和叔丁基。在取代的饱和碳氢化合物中，优选C1-C15单-和二-和全-卤素取代的饱和的碳氢化合物和氨基取代的碳氢化合物，最优选的是全氟甲基、全氯甲基、全氟-叔-丁基、和全氯-叔-丁基。
术语“取代的烷基”指的是任何无支链或有支链的、取代的饱和碳氢化合物，无支链的C1-C15烷基仲胺、取代的C1-C15二级烷基胺和无支链的C1-C15烷基叔胺属于“取代的烷基”的定义之内，但并非优选。术语“取代的烷基”指的是任何无支链的或有支链的、取代的饱和碳氢化合物。环状化合物，可以是环状碳氢化合物和具有杂原子的环状化合物，都属于“烷基”的含意之内。
如本文中所述，术语“烯基”指的是任何无支链的或支链的、取代的或未取代的、不饱和碳氢化合物，优选的是C1-C15无支链的、单-不饱和的和双-不饱和的、未取代的碳氢化合物，最优选的是单-不饱和的、二-卤素取代的碳氢化合物。术语“取代的烯基”指的是任何无支链的或支链的、取代的不饱和碳氢化合物，被一个或多个功能性基团取代的、无支链的C1-C15烯基仲胺、取代的C1-C15二级烯基胺、以及无支链的C1-C15烯基叔胺都属于“取代的烷基”的定义。术语“取代的烯基”指的是任何无支链的或支链的、取代的不饱和碳氢化合物。环状化合物、可以是不饱和的环状碳氢化合物和环状的含有杂原子的化合物，都属于“烯基”的范围之内。
如本文中所述，术语“炔基”指的是任何无支链的或支链的、取代的或未取代的、不饱和碳氢化合物，优选的是C1-C15无支链的、单-不饱和的和双-不饱和的、未取代的碳氢化合物，最优选的是单-不饱和的、二-卤素取代的碳氢化合物。术语“取代的炔基”指的是任何被一个或多个官能取代的、无支链的或支链的、取代的不饱和碳氢化合物，其中，无支链的C1-C15炔基仲胺、取代的C1-C15二级炔基胺和无支链的C1-C15炔基叔胺都在“取代的烷基”的定义之内。术语“取代的炔基”还指的是无支链的或有支链的、取代的不饱和碳氢化合物。环状化合物、可以是不饱和的环状碳氢化合物和含有杂原子的环状化合物，都属于“炔基”的含意之内。
如本文中所述，术语“卤素”和“卤原子”指的是任何元素周期表中第17栏的辐射-稳定的原子，优选的是氟、氯、溴或碘，特别优选的是氟和氯。
如本文中所述，术语“醇”指的是任何无支链的或有支链的、饱和的或不饱和的醇，优选C1-C6无支链的、饱和的、未取代的醇，最优选甲基、乙基、异丁基和叔丁基醇。在取代的醇中，优选饱和醇、C1-C6单-和二-取代的饱和的醇。术语“醇”包括取代的烷基醇和取代的烯基醇。
如本文中所述，术语“羟烷基”优选的选自具有1-15个碳原子的直链、支链、环状和二环状结构和它们的混合，其被一个或多个羟基取代。适宜的羟烷基可选自羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
如本文中所述，术语“芳基”或“Ar”包括术语“取代的芳基”、“杂芳基”和“取代的杂芳基”，其指的是芳香碳氢环，优选的具有5或6个成环原子。术语“杂芳香基”和“取代的杂芳香基”指的是芳香碳氢环，其中，至少一个杂原子，例如氧、硫或氮原子与至少一个碳原子共存于环中。“芳基”，更广泛的，“取代的芳基”、“杂芳基”和，特别是，“取代的杂芳基”，指的是芳香族碳氢环，优选含有5或6个成环碳原子，更优选的含有6个成环原子。术语“取代的芳香基”包括单和多-取代的芳香基，其可以被例如烷基、芳基、烷氧基、叠氮基、胺和氨基取代。“杂芳基”和“取代的杂芳基”如果单独的使用，特别指的是含有至少一个杂原子，例如氧、硫或氮原子，与至少一个碳原子同在环中的芳香族碳氢环。
在一个优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的组合物，其中含有式(I)的化合物：
Figure A20058002222400161
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可独立的选自：C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH 2)yOH、UOH、CO2U、CO2H、UCO2H、UCO2R′、CO2COU、芳香基和芳香基U；
其中，U选自任何碳原子数在1-31之间的烷基、烯基或炔基；
其中y＝1-100；
条件是Q、R和R′不能全为C1烷基；且
其中的式(I)化合物在组合物中的含量至少占1％。
在另一个优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的组合物，其中含有式(I)的化合物：
Figure A20058002222400162
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可独立的选自：C1-5烷基、OH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU和UOH；
其中的U选自碳原子数量在1-31之间的烷基、烯基或炔基；
其中y＝1-100；
条件是Q、R和R′不能全部为C1烷基；且
其中的式(I)化合物在组合物中的含量至少占1％。
在一个特定的实施例中，当式(I)中存在m时，m等于1、2、3、4、5或6。
在另一个特定的实施例中，式(I)中n的值在10-50之间，20-30之间，或任何10-50之间的整数。
在一项实施例中，式(I)中U的碳原子数可以是1-10之间的任意整数。
在其他特定实施例中，式(I)中U的碳原子数可以是2-6之间的任意整数。
在一个特别的具体实施例中，式(I)中的y是1-100之间的任意整数。
在一个更为特别的实施例中，y可以是5、10、15、20、25、30、35、40、45、40、55、60、6S、70、75、80、85、90、95或100。
在一个特定的实施例中，式(I)化合物可以是乙氧基硅酮化合物、甲氧基硅酮化合物、或下文所指的化合物GP582、GP426、PG507、GP226或GP218。
在一个特别优选的实施例中，式(I)化合物是GP507、GP226或GP218。
在一个特定的实施例中，硅氧烷可至少占组合物的5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、95％。
优选地，硅氧烷可以占15％-45％，更优选地，为30-35％。
可以理解，如说明书和所附的权利要求书中所述，术语“量”和“浓度”是可相互替换的，并且具有相同的含意。
组合物和/或治疗方法可适于任何动物使用，包括哺乳动物诸如人类、家畜、表演动物和家畜。
优选地，哺乳动物是人类。
如前文所述，本发明涉及一种或多种药物组合物形式的硅氧烷化合物的用药。
如上文所描述的，组合物可根据本发明的第三个方面使用。
适宜地，该组合物可进一步的包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂”指的是可以安全用于系统性给药的固体或液体填充剂、稀释剂或包合物质。根据给药途径的特定性，可以使用本领域公知的各种载体。载体可以选自糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、人工油、聚醇、海藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和盐类，诸如无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，有机酸盐诸如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、以及无热原-水。
优选地，药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂是适于给予哺乳动物、优选人类的。
在一项实施例中，药物组合物可以是含有皮肤病学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂的皮肤病学组合物。
描述药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂的有用的参考是Remington的药物科学(Mack Publishing Co.N.J.USA，1991)，此书在此处引入作为参考。
向患者提供本发明组合物，可使用任何安全的给药途径。例如，口服、直肠、非肠道、舌下、颊腔、静脉、动脉、肌内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹膜内、脑室内、经皮等等。
在一项特定实施例中，组合物适于局部给予。
在另一项特定实施例中，适于局部给药的组合物是霜膏、软膏或洗液。
在另一项特定实施例中，组合含有一种或多种以下物质：乙氧基硅酮、甲氧基硅酮、GP582、GP426、GP507、GP226和GP218。
在又一项特定实施例中，局部给药的组合物含有一种或多种以下物质：GP218、GP226和GP507。
优选地，组合物以如下形式给药：硅酮可从皮肤和/或其他组织层中迁移的方式。
本发明人在配制品中加入色素以掩盖凸起面部和身体部的高度血管化瘢痕的红色。
制剂还可含有防晒剂、麻醉剂或其他常用和公知的皮肤用配制品的添加剂。
可以理解，用于治疗或化妆制剂中的硅酮不能含有导致过敏和刺激的任何硅烷醇或任何其他官能团。
剂型可包括片剂、分散剂、悬浮剂、注射剂、溶液、糖浆、锭剂、胶囊、栓剂、气雾剂、经皮贴剂等等。这些剂型也可含有可注射或可植入用于控释目的的控释装置或者其他改进的具有附加的控释作用的植入物。治疗剂的控释可以通过包衣，例如用疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、腊、高脂肪族醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纤维素衍生物诸如羟丙甲基纤维素。此外，控释可能受到其他的聚合物基质、脂质体和/或微球使用的影响。
上述组合物可以剂型相容的方式以药学上有效的量给药。给予本发明所述患者的剂量必须足以在患者体内适宜长的时间内产生有益的反应。给予的试剂量可根据治疗患者的年龄、性别、体重和体质来决定，这些因素可以通过医生来判断。可以理解，本领域技术人员易于确定患者的适宜剂量。
可以理解，本发明的组合物和方法可组成试剂盒，或者使用试剂盒的组件。本领域技术人员易于理解如何以本文中所含的信息和常规知识为基础构建试剂盒。
术语“药学上可接受的盐”特别的在指的是式(I)化合物的药学上可接受的盐时，指的是化合物的任何药学上可接受的盐，优选的指的是化合物的酸加成盐。药学上可接受的盐的优选的例子是化合物的酸式加成盐。药学上可接受的盐的其他优选的例子是碱金属盐(钠或钾)、碱土金属盐(钙或镁)或衍生自氨和或药学上可接受的有机胺的铵盐，该有机胺例如是C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙(撑)二胺或三-(羟甲基)-氨基甲烷。考虑到本发明的化合物是碱性胺，优选的药学上可接受盐的例子是药学上可接受的无机或有机酸的加成盐，例如盐酸、硫酸、磷酸或脂肪羧酸或芳香羧酸或磺酸，例如醋酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、p-苯磺酸或萘磺酸。本发明优选的药物组合物含有式(I)化合物的药学上可接受的盐。
术语“红斑”指的是任何皮肤发红，特别是慢性的神经源性的皮肤发红。
术语“盐离子”指的是通过将阳离子与中性分子相结合得到离子，诸如通过将Na+或K+与中性分子结合得到的：[M+Na]+或[M+K]+。
由此，本发明可以被充分理解并被付诸实施，本发明可以通过以下非限制性的实施例作为参考进行描述。
实施例：试验部分
实施例1：从Cica-Care硅酮凝胶中得到的低分子量物质发生转移的鉴定
从Bums Unit，Royal Brisbane医院获得硅酮凝胶Cica-Care(Smith和Nephew)。使用MALDI-TOF-MS用于确定原料主体以及那些可能从硅酮凝胶表面发生转移的部分的化学组成、摩尔质量和低聚物分布。
在确定主体中的低分子量物质的组成的研究中，凝胶必须用氯仿充分的提取。这将导致交联凝胶失重36％。
在另一项实施例中，凝胶用水提取以确定是否有水溶性或亲水性物质存在凝胶中。此时失重大大减少(4％)。
为了分析表面物质，人们需通过将凝胶表面与组成MALDI靶的不锈钢盘相接触使得其转移到MALDI靶上。为了准备MALDI分析用的样本，通常向靶盘上的基质(20∶1的4-羟基联苯丙二腈(4-hydroxybenzilidenemalononitrile)∶碘化钠)中加入1pg样本，并使之干燥。从450 N2激光在337nm处发射得到的离子在Micromass Tof-Spec 2E质谱仪中分析。
GC/MS用于检测提取物中任何低于960Da的低分子量物质。通过将硅酮凝胶用甲醇分离以制备样本。随后将使用带有HT5毛细管柱的Fisons8000气相色谱并连接着四极MD800质谱的装置进行结构分析。12m柱具有5％苯(当量)的聚碳硼烷-硅氧烷，内径为0.22mm。所有的注射以分次注射形式注射，清洁活化间隔时间为60s。在清洁活化期间，柱温度在40℃，之后温度以15℃/分钟的速度升高至350℃。
实施例2：主要物质分离的结果和讨论
图1示出了用氯仿提取凝胶而得到的低分子量硅酮样品的MALDI质谱。质谱显示样品的分子量在1080Da至2640Da之间。出去1080Da以保证排除基质中加合离子(nx192Da)对分析谱的干扰。
在图1a中，对应于[(CH3)2-Si-O]n的74Da的分离峰是显著特征。对应于盐组分(sodiated species)的峰的n是逐步增加的，在约n＝17时达到峰值。因为量的限制和MALDI-MS的敏感度，所述组分通常不能被诸如GC/MS等分析法所检测到。人们认识到，尽管多分散样本显示选择性电离作用和检测结果，从未-分馏的样本中得到的结果会向着低分子量物质发生偏移(Montaudo，et al.，Rapid.Commun，Mass Spectrom.，1995，9，1158)。由于在基质中存在碘化钠而有助于电离，因此在MALDI谱中可以观察到盐组分。如下文中所述，在聚二甲基硅氧烷样本中的两种非常接近的组分为线性(a)和环状(b)的低聚物。
Figure A20058002222400211
由于PDMS是由n＝4的环状起始物料(八甲基环四硅氧烷或D4)开环聚合而成的，因此在反应物中总是存在环状低聚物。由此除了线性低聚物之外，还有约10％的硅酮以低分子量环状低聚物的形式存在于PDMS中。使用质谱的仪器软件，有可能激发n＝17的线性和环状低聚物所需要的同位素物质(Hunt，et al.，Polym.Int.，2000，49(7)，633)。如此操作之后(如图1(b)中所示)，光谱会指向环状物质，少量的分布源于线性物质，线性物质并非那些在每端带有甲基官能性的物质(如上文(a)中所示)，而是那些具有一个甲氧基或羟甲基基团的物质。
除了图1中所示的甲基/羟基-、甲基/羟甲基-和甲基/甲氧基组合，所有可能的端基都进行了模拟，但没有发现有进一步改进数据。进行了端基的结合状况的试验有氢/氢、甲基/氢、甲基/甲基、甲基/羟基、羟基/羟基、甲氧基/甲氧基、羟甲基/羟甲基、甲基/乙烯基、硅烷醇/乙烯基和乙烯基/乙烯基。
本发明人由此断定，用氯仿提取硅酮凝胶可除去所有环状和线性物质，但是由于电离作用，环状物质的MALDI检测更为容易(Axelsson，et al.Macromolecules，1996，29，8875-8882)。
低于960Da的物质由GC/MS鉴定。这导致与D5和D6相应的峰。没有D4峰的原因是从凝胶中除去了挥发性物质。
实施例3：评估迁移性硅酮物质的胶原系统模型
明胶，或者水解牛胶原可用作模型系统以确定硅酮物质从医用明胶中的转移。明胶投入含有抗生素以防止在试验期间遭受微生物侵害的溶液之中。硅酮凝胶置于与明胶表面接触的环境中16周，然后在冷冻干燥之后横切以获得横切面，用于在扫描电子显微镜中通过能量分散性X-射线(EDX)分析获得硅元素图。也可对横切的疤痕组织进行扫描透射式电子显微镜(STEM)操作。之前在液氮条件下储存的样本用RMCTVII超薄切片机在液氮温度下使用玻璃刀冷冻-切割成1-2μm，1mm2。然后将冷冻切片收集在双格中，并迅速在真空下冷冻干燥(10-4mmHg)过夜。在120kV的PhilipsCM200扫描透射式电子显微镜中进行X-射线显微分析，获得硅图谱。
实施例4：水性凝胶提取组分的MALDI分析
为了确定如果将凝胶置于水性环境中(正如可能与皮肤发生长时间的接触)是否能得到相同的物质，用水提取凝胶，并如上重复MALDI分析。图谱示于图2中。该图谱与图1中所示的明显不同，其中含有其他的化学物质。已发现这是因为存在着少量的聚(乙二醇)(PEG)，该物质存在于凝胶中但是当物质用氯仿提取时，含量变得很少。在硅酮定量之前，已除去PEG。在谱图2的分析中，数据的拟合只可能是，与线性硅氧烷相比，环状物质仍然是少数，该线性硅氧烷仍然是甲基/羟基或者是甲基/甲氧基-或甲基/羟甲基-端基低聚物。此类物质的相对浓度可以从表1中所示的MALDI数据中估出来。该表将通过两种提取介质除去的环状和线性物质的相对量进行了对比。可以看出，当用氯仿提取时，环状物质占可提取物的60％，当用水提取时，下降到40％。
当用水代替氯仿进行提取时，以甲基/羟甲基或甲基/甲氧基以及甲基/羟基为端基的线性物质有所增加。当用水提取时，线性对环状物质的比例高于用氯仿提取的情况。
实施例5：凝胶表面的物质和发生迁徙的物质的鉴定
如果PDMS物质从凝胶到皮肤中的转移过程对于创伤的愈合很重要，那么，鉴定在凝胶表面和可能发生迁移的物质，而不仅仅是那些可能被提取的物质，就很重要。MALDI的敏感度可以允许测定通过凝胶与分析靶的接触而发生转移的少量物料，该测定可通过蓄积一层基质物质并如上文所述进行质谱测定。
图3示出了从Cica-Care新鲜样本中转移的物质的MALDI质谱。如上文所述，质谱又一次被PEG所干扰，但是主要的硅酮物质仍然是环状低聚物。在通常使用凝胶治疗皮肤时，会遇到水，并且在延长的使用中，皮肤会频繁的遭受冲洗。据此，得到对着靶的潮湿样本进行冲洗和接触后得到的物质的MALDI图谱。该结果示于图4中，且主要低聚物是线性甲基/羟甲基或甲氧基-为端基的物质。
涉及将凝胶直接与MALDI靶相接触的试验鉴定了在湿或干性凝胶表面的低分子量物质，但没有显示它们能转移进入皮肤或者疤痕组织之中。为此，发明人使用了明胶基质的模型系统。该模型体系中，选择明胶以提供胶原基质，并且选择源自于真皮皮肤胶原的过度产生的肥厚性瘢痕。明胶提供一种易于冷冻干燥且切割以确定硅的分布的水解的1型牛胶原。然而，原则上，由于MALDI光谱仪的仪器软件提供一种根据激光点构建的线性图，因此MALDI可用作作图试验，但是100μm的低分辨率限制了MALDI光谱仪器在此的使用。为了克服MALDI的缺点，发明人使用了扫描电子显微镜的能量分散X射线分析(EDX)法以提供可选择的半定量技术。发明人仔细地确保通过冷冻干燥后水已经被除去，这是EDX所需要的。
图5显示，在与硅酮凝胶片接触16周之后，明胶的横切片样本不同部位的代表性的EDX谱图：从前端表面开始(a)、穿过主体(b)至后表面(c)。可以看出，硅信号从其他谱带明显区分开来。自从在明胶中加入抗生素之后，出现了硫和氯谱带。可构建硅在整个凝胶厚度分布的谱图，结果示于图6两个阈值敏感性水平中。(在这些图中，NB硅显示的是最亮的区域)。图像显示，存在硅进入到胶原层的迁移，并且在主体中有一些区域中有高度的局部浓度。从图中注意到，最高浓度出现在与凝胶接触的一侧，但是却在偏离凝胶以及明胶主体的表面检测到了显著的浓度。前部指的是贴剂使用时对着的表面，但是后表面的高浓度暗示，在明胶内部发生了迁移，并且蓄积在后表面。
具有高度表面活性的硅氧烷，可以在空气-明胶界面发生聚集，但是必须通过水或者疏水性胶原扩散以穿过明胶。环状和甲基-端基的线性物质是高度疏水性的，并且与胶原结合是所期望的。例如，据报道，在血红素蛋白和PDMS之间的疏水性作用可导致变性发生(Anderson，et al.，生物物理杂志，1995，68，(5)2091)，且n＝4的小环物质导致(八甲基环四硅氧烷或D4)包括fibrinogenin和纤维结合素(它们是伤口愈合蛋白)的构像性的变化(Sun，et al.，生物材料，1998，18，(24)1593)。
基于上述结果，主体中具有高浓度硅酮物质的区带显示，在某些区域的硅氧烷低聚物和胶原之间发生了强烈的疏水性作用。然而，一项早期提到的有趣结果是，当凝胶是湿的时候，硅酮凝胶表面富含环状物质，与通过MALDI检测到的表面上的线性低聚物相比，上述物质只是少数组分。
实施例6：通过可流动的和可联合的物质缓解肥厚性瘢痕的机理
据最近的报道，用亲水性基团改性的线性硅酮可在界面与蛋白结合，使之稳定并防止变性(zelisko，et al.，第28届生物活性材料控制释放国际讨论会及第四届消费品和多样化产品会议论文集，2001，2，997)。是否简单的羟基端基足以获得此稳定效果，或者是否硅酮可通过疏水性作用在结构上发生错位而促进变性，对理解这些可流动和可联合的物质缓解肥厚性瘢痕的可能机理很有意义。由于外推的从水解的胶原基质到真皮层迁徙量很少，研究只能针对确切的从硅酮凝胶片中转移到皮肤和疤痕组织的物质。
图7(a)示出了疤痕组织的横截面的STEM照片和表皮和表皮下层的范围。图7(b)示出了相同横截面的硅的X-射线显微分析。可以看出，硅在样本中有广泛的分布，且最高浓度出现在真皮和表皮接触区域。烧伤之后，由重-上皮形成而引起的表皮中的浓度与真皮相比非常低，分布也从界面的最大处朝着真皮内层下降。
必须注意，在健康皮肤中存在着硅，其与胶原相关联，从而使从模型系统至皮肤的扩展复杂化。此外，健康皮肤中的硅和护肤品中因偶然使用而产生的硅都可导致测定时产生高浓度的背景基线。硅的形式是未知的，因此需要对皮肤上硅酮物质进行MALDI-MS分析。
实施例7：PDMS物质的电离和解析
本发明人对施用了氯仿提取物的疤痕组织所实施的试验(标注在大部分为环状物质的图3中)显示，会发生低分子量硅酮的电离和解析(但是在较弱的信噪比S/N)。此结果示于图8，其为施用了硅酮的烧伤瘢痕表面样本的MALDI质谱。在分析前，将基质的细微喷雾施用到部分脱水的皮肤上。
在另一个使用了MALDI-TOF质谱测定法的分子成像报告中，对组织进行直接解析会产生富余分子诸如脂质和蛋白片段对低分子量区域(MW＜1500)的信号干扰(Caprioli，et al.，Anal.Chem.，1997，69，475)。本发明人发现，对含有或不含有基质溶液蓄积在其上的皮肤进行MALDI-TOF质谱分析，没有检测到干扰的生物活性物质，这大概是因为分析条件已经根据PDMS低聚物作了优化。由此，总体上，本发明人对模型明胶体系的研究可以直接扩展到皮肤和疤痕组织以确定当使用硅酮凝胶贴剂时，环状或线性硅氧烷物质能否在瘢痕表面条件下发生迁移。图8暗示这可以通过仔细的比较解吸和解析的低聚物而确定。图1中MALDI图谱(如所用的提取)和图8的相比较，表明甲基/羟甲基-(或甲氧基-)为端基的低聚物没有被疤痕组织所解吸附。对于此现象，有多种解释，但是最有可能的是，低聚物优先转移到了表皮，且与蛋白或其他的细胞外基质组分发生强烈的结合。
本发明人对皮肤和疤痕组织进行连续的观察以更确切地确定可从角质层转移到真皮的物质以及它们对胶原性质所产生的影响。如图7中所示的皮肤切片的直接的MALDI分析中，具有挑战性的是，电离时所用的氮激光脉冲的有限的空间分辨率。表皮的整个厚度的通常为100μm，当重-上皮形成之后，厚度比健康组织要薄，在图7中为～70μm。
实施例8：官能化硅酮从角质层的转移
按照现有技术中描述的方法，将完整厚度的皮肤提取物分层以从表皮中分离出真皮(Kligmann，et al.，Arch.Dermatol.，1964，88，702)。分层后的角质层表皮用胰蛋白酶消化磷酸缓冲液处理以除去可视的组织，留下角质化的角质层。分离出的角质层在滤纸上干燥后冷冻储存至所需。
据报道，角质层的平均厚度约为15-18μm。从腹部还原术(abdominalreduction)中得到的角质层采用电子显微镜确定的平均厚度为20μm。角质层结构像砖墙，也像简单的斜向对角线通道结构。还可认为，角质层扩散通过的脂质导管的实际长度要远长于角质层的厚度。无论如何描述分子穿越角质层的实际扩散，当今不同的研究者都认为疏水性物质只能穿越细胞外通道。
渗透物的扩散系数的计算需要渗透膜以外的其他信息。同时还需要穿透物在稳定状态下渗透的速率。通常采用一个双室隔间来确定渗透速率，其中渗透物在其穿过薄膜后被连续不断的除去。在与内反射元素(IRE)直接接触时，衰减总反射率(ATR)分析不除去在薄膜另一端出现的渗透物，并且仅可测定薄切片或薄层中的渗透物浓度。ATR不能测定渗透速率，但是可用于确定扩散系数。根据定义，扩散系数是角质层阻挡穿透物质发生穿透的度量。
表2是发明人从用硅酮医用凝胶处理之后并且提取了低分子量的硅酮油之后(分别在表2的左侧和右侧)的角质层的ATR分析中得到的数据的概要。硅酮医用凝胶试验在不同于提取的低分子量硅酮的温度下进行(分别为22℃和32℃)。这证明了扩散系数的温度依赖性质，验证其具有Fickian扩散性质。
本发明人已示出，硅酮医用凝胶的PDMS扩散不但可以穿透角质层，还可以扩散入表皮和真皮。然而，在肥厚性瘢痕中，真皮和表皮之间并没有一条清楚的界限。肥厚性瘢痕包括高度紊乱的胶原束；角质层也比正常瘢痕和健康组织要薄得多。薄切片显微镜观察到的细胞内活性不足以预言任何硅酮渗透物和成纤维细胞或单核细胞之间的相互作用。然而，由于硅酮渗透超过200μm，可以推断，该疏水性材料不仅可以而且还会活化单核细胞。众所周知，硅酮可使成纤维细胞失活，而成纤维细胞负责胶原和胶原蛋白酶的合成。由此，人们相信，高浓度硅元素的唯一源头是由于低分子量的硅酮低聚物从所施用的硅酮医用凝胶中发生迁移。由此可获得硅元素分布的可视图像，从而可从中推断出可迁徙硅酮物质发生的渗透。该相互关系对于确定肥大性疤痕组织内低分子量硅酮物质的蓄积非常重要。
概况的说，角质层通常被认为是非-渗透性屏障时，某些分子却可以穿过此屏障。本发明人已找出一系列环状和线性的聚硅氧烷，特别是，可从疏水性表皮层穿越到亲水性真皮下层的取代的或“官能性的”PDMS。已发现，PDMS聚合物上的取代基或官能化的基团的性质是转移到水性环境中的速度和数量的决定因素。带有水溶性基团的聚硅氧烷被发现可以比疏水性聚硅氧烷更高的速率进行扩散。硅酮聚合物本身是疏水性的，因为其在硅氧烷主链上具有高度的烷基取代。然而，即使是这些取代基微小替换都能改变整个PDMS分子的疏水性质。由此，通过改变环状和线性PDMS聚合物的不同的取代基，可制备出一系列功能化的PDMS分子，从而使得其在上疏水性表皮和下亲水性组织中都能迁移。
为了不被任何特定的理论所束缚，本发明人估计功能化的PDMS的作用方式是一种在分子内和细胞内水平的偶然联级(causal cascade)。官能性PDMS的迁移穿透并扩散于角质层内，并且至健康的和瘢痕化组织中，在此功能性的PDMS与所在的局部组织中的细胞外基质和蛋白性组分发生作用。据信有三种主要的作用方式对肥厚性瘢痕的恢复起作用。
单核细胞活化
据报道，人类单核细胞在存在硅酮时会发生活化，由此暗示免疫细胞渗透可增加巨噬细胞活性。在以前的硅酮医用凝胶治疗中，由肥大性疤痕组织渗入的免疫细胞显示可明确增加巨噬细胞活性(Borgognoni，et al.，2000，/www.medbc.com/annals/review/，13，164)，其暗示硅酮医用凝胶是单核细胞活化的一种机制。众所周知，当血浆蛋白被吸收入硅酮后，会变成变性并活化单核细胞(Naim et al.，Colloids and Surfaces，1998，11，(1/2)79)。因此，可以估计上文所述的物质可用于诱导成纤维细胞抑制。
成纤维细胞抑制
据暗示，硅酮聚合物可灭活和抑制人类成纤维细胞的生长(McCauley，et al.，J.Surg.Res.，1990，49，103)。McCauley等人描述了在硅酮凝胶修复假体聚合物存在时，人类皮肤成纤维细胞的行为，其中该聚合物主要制备用于乳房植入应用。所讨论的聚合物与Royal Brisbane医院Bums Unit用于肥厚性瘢痕恢复的Cica-Care硅酮医用凝胶具有相同的结构。这些小组工作的发现暗示其显示对人皮肤成纤维细胞具有灭活作用，其可降低细胞的耐受性并引起生存的成纤维细胞的细胞内组分的形态学变化。尽管作用机制未知，在瘢痕恢复中的主要因素是可以理解的。本发明人因此认为前述物质可用于抑制成纤维细胞的生长。
对胶原蛋白酶的强化作用
无论是单核细胞还是成纤维细胞都对胶原蛋白酶的合成的调节起主要作用。众所周知，发生过量胶原沉着，主要胶原蛋白酶调节通道均会被活性硅氧烷所影响，从而恢复平衡。因此可以估计上文所述的物质可用于诱导胶原蛋白酶的强化。
实施例9：PDMS组织内迁移试剂的合成
PDMS的预定合成示于表3-5中，可采取硅酮聚合物的合成，通过环状聚硅氧烷三聚体或四聚体的开环聚合反应来实施。缩聚反应是硅酮聚合物另外的合成路径(Maravigna et al.，高级聚合物科学，1998，5)，其中通过反应性羟基基团在链的端位发生取代，随后进行取代反应，由此得到“官能化”的硅酮聚合物(Mark，硅基聚合物科学：资源纵览，1990)。羟基可被取代成二甲基和乙烯基端基。为了获得这些硅酮片的凝胶性质，PDMS可通过公知方法进行交联(Rawe，聚合物化学原理1995)。通过吸收加入的过氧化物的分解而产生的游离基而在乙烯基端位实现交联(Hirshowitz，et al.，Eur.J.Plast.Surg.，1993，16，5；Rawe，聚合物化学原理1995)。过氧化物2，4-二氯苯酰可用于处理硅酮橡胶。此外，这些聚合物可以用内聚合物筛(inner polymer mesh)进行增强，诸如聚对苯二甲酸乙酯或聚四氟乙烯(Ahn et al.，Surgery，1989，106，781 andSuare，et al.，Dermatol.Surg.，1998，24，567)。
在开环聚合反应中，大环物质的产率为10-15wt％。反应性官能端基可通过与水、醇、二乙烯基四甲基二硅氧烷反应，或者四甲基二硅氧烷与氯硅氧烷端基反应获得，使用的方法描述于Colas(Colas，ChimieNouvelle，1990，8，(30)847)，其他适宜的反应方法描述如下：
Figure A20058002222400301
在PDMS的聚合反应中，会形成各种摩尔质量的一系列低聚物，从而导致分子量分布(MWD)。分子量的实验测定仅可得到平均值，由此可表达出几种平均值。聚合物的多分散性(PD)指的是Mw/Mn的比例，它描述了组成聚合物样本的各种低聚物的质量之间的接近程度。多分散性比例很小，例如≈1.2，表示低聚物的分子量分布很接近并且分子重量的范围比较窄。然而，PD很高的话，例如3.0，则表示分子重量的范围很广，并且在质谱两个端值之间的差异很显著。正常的Mw/Mn分布≈2。
实施例10：初生包皮和肥厚性成纤维细胞离体硅酮结果：细胞活性
众所周知，暴露于体外硅酮流体和硅酮医用凝胶中可相应地活化和灭活单核细胞与成纤维细胞(Kuhn et al.Int.J.Sur.Investig.，2001，2(6)，443；McCauley，et al.，J.Surg.Res.，1990，49，103；Naimet al.，Colloids and Surfaces，1998，11，(1/2)79)。在过去，这么做的前提是在治疗位点上，皮肤表面上的硅酮流体可作为阻隔剂，或者可影响水合作用从而不会渗透进入可视组织。然而，正如发明人在上文中所证实的，本发明的硅酮可穿透角质层。除了皮肤渗透性之外，发明人还研究了官能化的硅酮物质和成纤维细胞之间的相互反应。
从Cica-Care医用凝胶中提取的7种低分子量硅酮，因为相对那些从医用凝胶贴剂种提取的化合物而言，这7种化合物分子量范围和官能性接近，因此选择它们与两种成纤维细胞原代细胞系在离体进行测试。测得的硅酮如下：
具有官能性端基的乙氧基端封的3400amu线性硅酮；低粘度；乙氧基端基封闭二甲基硅酮；澄清，无色至轻微混浊的液体；Wt./加仑＝8.0磅；25℃粘度＝68cSt.；闪点(P.M.C.C)＞200；100％活性；2.8％(重量)乙氧基含量；(此处称为乙氧基)；
甲氧基封端的3500amu线性硅酮端基官能团(此处称为甲氧基)，
GP582：羟基封端的18000amu的线性硅酮端基官能团；25℃下名义粘度为750cSt；澄清无色液体；Wt./加仑＝8.1磅；比重＝0.98；100％硅酮；
GP426：羟基封端的3400amu的线性硅酮端基官能团；25℃下名义粘度为100cSt；Wt./加仑＝8.1磅；比重＝0.99；100％硅酮；
GP507：有支链的原醇3000amu；有支链的官能团；100％活性原醇官能性硅酮聚合物；澄清，无色至稻草色液体；wt./加仑＝8.0磅；25℃粘度＝293cST.；闪点(P.M.C.C)＞200F；比重＝0.98；OH含量(原醇)＝3.55％；
GP226：下垂式结构聚醇4300amu有支链的官能团；水-可分散性；由于在硅酮和聚醇嵌段之间存在稳定的SI-C键，因此可抵抗由水解作用引起的破裂；低表面张力；水中可分散性；非-可水解的；低凝固点；100％活性聚氧乙烯(EO)改性的二甲基聚硅氧烷嵌段共聚物；澄清至混浊、无色至稻草色；wt./加仑＝8.0磅；25℃下粘度＝90cST.；闪点(P.M.C.C)＞300F；比重＝1.04；100％活性；42％硅酮；凝固点32；以及
GP218：下垂型结构聚醇5100amu，有支链的官能团；二甲基/硅酮聚醇共聚物。
可以理解，式(I)中m、n和y的值可以进行选择，以使式(I)化合物的平均分子量符合或接近符合列出的用于测试的化合物的分子量。
经测试的硅酮可从美国密执安州Flint市G-5251 Fenton路的Genesee聚合物公司得到。
测试硅酮的主要性质列于如下：
a)其中四种硅酮化合物是端基功能性的，且可与水性环境部分相混合(乙氧基、甲氧基、GP582和GP426)
b)唯一可完全在水性环境中混合/分散的硅酮是有聚乙二醇(PEG)官能团的、带支链酯的低分子量硅酮(样本GP226)。
对照组与处理过的成纤维细胞在相同条件下培养。图9含有8块小板，标记着a)-h)，表示用Sulphorhodamine B染色的包皮成纤维细胞原代细胞的结果。
成纤维细胞来自于婴儿包皮，并可根据需要进行扩展。细胞播种于Dulbecco改性的Eagles培养基10％胎儿小牛血清和作为杀菌剂的链霉素加上Gibcobrl(青霉素和链霉素)Cat#15140-122 lot#1007346。组织培养的塑料96孔平板用每孔2x103个细胞培养，并放置48小时(复制四次)，平板分成几个处理区域，用于采用上述7种硅酮之一的处理。在放置一段时间后，细胞中分别灌注各种硅酮以进行培养，直至对照区域发生融合。
一旦在对照区域中发生融合，按照记载在Raman等人的文章中(Ramanet al.，)，将细胞混合并用Sulphorhodamine B染色，且每种治疗区域中的典型情况都进行拍照。然后按照Raman等人记载的方法(Raman et al.，同上)将细胞溶解。溶解后的样本置于自动酶标仪中并在540nm波长下分析。
根据改进了的Kiernan等人、Kiernan，J.A.和Lowe等人的方法，对样本进行溶解(Kiernan et al.，2001，Biotech.Histochem.，76(5-6)，261；Kiernan，J.A.，可从 http://www.histosearch.com/histonet/ Oct01/Re.siriusredforcollagenra.html网页得到；以及Lowe et al.，1997)。简言之，使用50/50的2.5M NaOH和甲醇的苛性溶液，将平板置于540nm下的自动酶标仪中。
所述结果示于图9中，含有非-特异性蛋白染料sulphorhodamine B，显示低分子量官能化的硅酮影响成纤维细胞的自然生成。这些硅氧烷的效果在图9的视检中很明显，其中的成纤维细胞显示在嵌板中b)、d)和f)，这些分别用GP507、GP218和GP226处理，与嵌板a)中的对照组相比，示出细胞形态学上的非连续性变化。
示于图9的在试验中染色了的细胞同样在540nm处使用BioRad自动酶标仪Benchmark Plus分光光度计在氙光下进行分析。所得分光光度法分析结果示于表6中。
表6中的数据显示，对照组和GP507组在强度上几乎是相同的。然而，由于使用了非-特异性蛋白染料sulphorhodamine B，试验的结果显示了细胞的总蛋白产量但无法作为特定蛋白诸如胶原蛋白的量的指示。
实施例11：新生包皮和肥厚性成纤维细胞离体硅酮结果：胶原生成
为了进一步的研究本发明硅氧烷对蛋白生成的影响，在相同条件下培养的相同通道和批次的原代细胞，与上文所列的7中官能化的硅酮一起培养，详见在上文实施例10中有详细记载。从患有肥厚性瘢痕的捐献者的前臂中得到的肥厚性源的成纤维细胞原代细胞系也要进行分析。
细胞用上文所述的方法处置，除了每次复制都是传代的，并且细胞用胶原特异性染色Sirius红进行染色。
如上文所述，图9和表6中带有非-特异性蛋白染料sulphorhodamineB的结果显示了总蛋白合成的信息，而不是蛋白被合成的类型。为了确定用低分子量官能化的硅酮处理的成纤维细胞的活性，发明人制定了新的规程。
胶原经常染色进行组织学分析，但常规的组织学规程并不适合本发明研究的需要。为了选择性地确定初级成纤维细胞离体的胶原生产能力，本发明人使用了胶原特殊染色Sirius红(化学索引名和号：Direct red80，35780)特殊染色法，因为其易于操作而常规用于组织学配制品(Kiernan et al.Biotech.Histochem.，2001，76(5-6)，261)。
本发明人为了染色固定的初级成纤维细胞而率先使用的方法是以对三种组织学预备-方法的改编为基础。在发明人的染色方法中，sirius红染色液通过如下方法制备：将0.5g的Sirius红F3B，(直接红80C.I.号35780；经验分子式C45H26N10O21S6Na6式重1373.125amu)溶解于500mL的饱和水性苦味酸中。通过将5mL的冰醋酸与11mL的蒸馏水混合制备冲洗液。细胞通过在生长介质的顶端加入25μL的冷50％三氯乙酸(TCA，4℃)并且在4℃下孵化1小时。然后用水轻微的洗涤细胞，然后每孔都用50μL的Sirius红溶液灌注，并在室温下培养30分钟。小孔排干后用蒸馏水轻轻冲洗，并将有代表性的孔进行数位拍照。
可以根据Kiernan等人、Kiernan，J.A.，和Lowe等人(Kiernan et al.，2001，Biotech.Histochem.，76(5-6)，261；Kiernan，J.A.，可在http://www.histosearch.com/histonet/Oct01/Re.siriusredforcollag enra.html网页得到；以及Lowe et al.，1997)的改性方法对样品溶解化。简言之，使用50/50的2.5M NaOH和甲醇的苛性溶液，然后将平板置于540nm下的自动酶标仪。
如上文所述，使用两种主要的初级细胞系以检测官能化的硅酮对胶原生成的影响。首先，使用与上述相似的包皮初级成纤维细胞(FF)。其次，使用肥厚性源初级成纤维细胞(HF)。使用两种细胞系以确定是否任何种细胞(FF或HF)对低分子量硅酮有任何显著的副作用。
这一系的研究利用了不同的规程以接种原代细胞系。并非在同时接种所有的复制物，而是导入原代细胞之后分别接种。该步骤确保在分离融合细胞之后，每次都可对新的细胞代进行测试。
在此试验中，进行三次复制。试验中所使用的首先复制的包皮成纤维细胞原代细胞(HFF1)是传代18(P18)，同时第一次复制的肥厚性衍生原代细胞(HSF1)是传代4(P4)。表7-12和图10描写了所述试验的结果，包括微-平板读写结果。HFF2和HFF3分别是包皮成纤维细胞原代细胞的第二和第三传代(也即，分别为传代19和20)。类似地，HSF2和HSF3分别为肥厚性衍生原代细胞的第二和第三传代(也即，分别为传代5和传代6)。
按照上文所述对细胞进行处理，除了每次复制都以传代为结果，并且细胞使用胶原特异性的Sirius红染色。
可以通过用sirius红染色并在540nm处分析吸收度来测定溶液中胶原的水平。为了测定吸收度，在用自动酶标仪在540nm处测定前，先将酸性染料溶解在NaOH-甲醇(2.5M)混合物中。吸收度的平均结果的研究列于表13中。用于每个单独试验的固化的和染色后的平板重新-溶解并如上文所述在分光光度计中在540nm下进行分析。图10显示，使用sirius红固定和染色的原代细胞的代表性影像。
离体试验的结果，如图10和表7-13所示，显示每个被测试的硅酮都对处理细胞中的成纤维细胞产生下调节，在这方面与Kuhn等人和McCauley等人的试验结果是一致的(Kuhn et al.Int.J.Sur.Investig.，2001，2(6)，443；McCauley，et al.，J.Surg.Res.，1990，49，103)。所有测试的硅酮均具有下调节作用，具有最显著的效果的是GP226。
仅仅根据图10的视检，可以认为，两种最为有效的官能化的硅酮是GP218和GP226。这些化合物都是硅酮-聚醇官能性化合物。这些聚合物的的可混合性或水分散能力与它们的分子量有关，聚合物的分子量越大，聚合物的分散性或溶解性越差。
为了不被任何一种理论所束缚，对于GP218和GP226的有效性的一种解释是，因为它们在水性溶液中易于分散，它们可以在细胞外形成封套，防止细胞营养物质摄取。
表13中的突出显示部分以及图11柱状图中相应的柱，显示使用GP218、GP226和GP507官能化的硅酮处理的成纤维细胞的平均胶原产生水平要低于平均对照。非常有意思的是原醇官能化的硅酮GP507的结果。该产品显示能在不抑制细胞增殖的条件下下调胶原生产，其对于伤口早期聚合处理具有特殊意义，特别是对于烧伤而言。
WA医院烧伤中心的Fiona Woods医生报道，一旦发生上皮形成就进行早期的硅酮治疗介入，可预防肥厚发展和伤口的过度挛缩。然而，该话语还需要医学试验来证明。
如果在硅酮医用凝胶治疗的早期历史中有报道说这些贴剂可以在重-上皮形成导致严重的创伤感染和分泌物蓄积之前使用的话，最好在上皮形成之前尽早的使用霜膏或软膏，以预防过度的瘢痕形成和创伤挛缩。最好是，成纤维细胞可增殖而胶原产生受天然胶原旋转的限制，以实现正常的创伤成熟过程。
实施例12：包含官能化硅酮的霜膏制剂
本发明的官能化的硅酮适宜用在局部给药的组合物中。GP218、GP226和GP507掺入到霜膏制剂中。该制剂以水性乳液为基础，其中的官能化硅酮为活性成分，分散在组合物总重中最少的量为30％(质量百分比)。
本发明人制备的分别含有如上文式(I)的硅酮GP218、GP226和GP507的特别适宜局部使用的的霜膏制剂含有：
医用级初级榨取橄榄油            12.0000％
甘油                            8.0000％
上文式(I)的硅酮                 30.0000％
精炼羊毛脂                      6.0000％
柠檬酸                          0.8000％
尿素                            0.8000％
维生素A                              0.0005％
cithrol GMS(硬脂酸甘油酯)            12.0000％
Dolawax GP200(硬脂酸鲸腊酰PEG 20酯)  8.0000％
溶剂(如，超纯水(Millipore))          22.3995％
这是基本的配方，还可加入其他公知的组分。本领域技术人员理解其中适宜的百分含量都可以进行改变。
实施例13：猪模型上的临床研究
发明人在一项临床试验中测试了本发明的官能化的硅酮，特别是GP218、GP226和GP507对胶原生成的影响。临床研究的规程示于以下。
在烧伤学临床研究中，广泛使用猪作为模型。9头大白猪被用于第一年的研究。使用猪是因为猪具有与人最为相似的皮肤(Meyer et al.CurrProbl Dermatol.1978；7：39-52)且猪能提供人类创伤治愈研究的最佳动物模型(Sullivan et al Wound Repair Regen.20019：66-76)。
9只动物分成三组，每组三只(组1：用Cica-Care凝胶处理，组2：用本发明的低分子量硅酮处理；组3：在Cica-Care凝胶下的低分子量硅酮处理)。对于统计学分析而言，三只动物是最低要求。在每只动物上有两处创伤，这样在每个分析组中总共有6处创伤。
实验13-1：
该试验测试低分子量(LMW)硅酮在深度真皮部分厚度烧伤后，降低瘢痕形成上的作用。
在开始试验前5天，所有的试验用猪都送到动物房中。在运输前，所有的动物都给予1mg/10kg的StresnilTM以缓解新环境以及与其他陌生猪混合带来的紧张。在到达时，它们将给予潮湿的标准片状餐饮。每个动物在单独的2平方米的箱子中以防止它们互相舔食咀嚼对方的辅料和伤口。
箱子可以让试验动物互相看到对方，减少隔离感。环境需进行改变以获得环境强化，诸如给予大的橡皮球、滚动球、轮胎等供猪玩耍。如果顺从的化，可以让猪在木箱子外面奔跑。
所有的猪都使用13mg/kg氯胺酮和1mg/kg Xylazil混合物麻醉(肌内)，随后插入3或4号喉罩导管(LMA)并用氟烷/氧气混合物通风。
必须安全的给予猪注射以减少动物的紧张。如果没有这种认识，必须对负责人员按此进行训练。在制造创伤之前，试验动物的上背部的毛需剃去一部分，露出的皮肤用清水冲洗。所有的操作在适宜的研究中心使用无菌技术操作。
丁丙诺啡(0.01mg/kg)可以在手术开始时给予(肌内)。在手术当夜再评估试验动物(在丁丙诺啡给药后约4-8小时)，如果还有明显的疼痛，需再给一次剂量。如果动物在睡觉，则不必打扰。如有需要，可在第二日给予丁丙诺啡。可以使用行为学判断以确定是否需要麻醉(也即，机敏、对周围和食品感兴趣)。
根据前述被核准的产生深度皮肤部分厚度烧伤的方法(#P&CH 728/03和Modification19/2/04)来制造伤口。热水烫伤装置，其含有一个移除了玻璃底并换上粘附卷的Schott Duran瓶。瓶子中充满热水并在微波炉中加热到92℃。粘附卷的底部然后与猪皮肤接触15秒钟。在每个动物身上的背部/侧面区域制造两处烧伤。
在动物体上制备了烧伤之后，给猪绑上Jelonet和Melolin绷带，绷带每周更换直至重-上皮形成(5-6周)。在此重-上皮形成点之后，开始进行治疗。在3组中，每组有3个动物。在同组中的每个动物都进行同样的治疗。
组1：使用Cica-Care治疗的烧伤
这些烧伤(3只动物)可用Cica-Care覆盖，在医院的烧伤中心使用一种辅料以对瘢痕进行处理。敷料每周更换一次。此治疗组显示现阶段在烧伤中心针对烧伤瘢痕的治疗效果。
组2：用LMW硅酮作为治疗的烧伤
这些烧伤(3只动物)可以每天使用LMW硅酮霜膏进行治疗。LMW硅酮霜膏可以是在上文实施例12中所述的霜膏。每周检查一次伤口。治疗组显示本发明新的LMW硅酮霜膏对烧伤瘢痕的作用。
组3：在Cica-Care下的LMW硅酮作为治疗的烧伤
这些烧伤伤口(3只动物)可以用LMW硅酮霜膏/Cica-Care凝胶联合疗法。LMW硅酮可以向伤口处每日使用，其中的Cica-Care凝胶敷在上面。伤口每周检查一次。该治疗区将显示联合疗法是否会获得任何益处。
在热烧伤之后的周间隔中，所有三组的辅料都除去，并对伤口拍照。此时猪变得镇静，同时可取血进行炎性标记的分析。该操作每周进行，同时有两名不同的观察员观察瘢痕的熟化情况。在每次更换敷料时使用照片和临床笔记以比较每个创伤的愈合情况。临床标记，诸如瘢痕颜色(血管性)、瘢痕轮廓(瘢痕位于正常皮肤表面上的量)、毛发数量、创伤大小以及感染程度都需记录下来作为临床判断标准的一部分。
实验动物可以在治疗疗程开始后保留3个月。在此点(3个月+6周)，对猪实施安乐死并收集组织。烧伤的和对照的未烧伤的组织收集后，用10％缓冲福尔马林固化，并固定在石蜡油中。4μm厚度的切片将用苏木精和曙红染色并由有经验的组织病理学者进行双盲检查。对组织进行打分以进行组织病理学损伤分析，使用的标记诸如成纤维细胞数量、间质组织的变化、表皮厚度、毛囊的数量和乳头状和网状真皮的变化。处理后的组织也可在将来用于免疫组织学分析。收集特别烧伤的和正常组织以进行张力皮肤强度分析。我们也收集了烧伤的和对照组织并冷冻在液氮中或冰上以进行RNA、DNA和蛋白分析。
对于所有每周的敷料更换，以及在猪更换辅料的时候，我们都会在上新辅料时使猪镇静。可使用5.2mg/kg氯胺酮/0.4mg/kg xylasine剂量(40％的剂量用于导入麻醉)(#P&CH 728/03 Modification 15/4/04)。这减少了动物由于被抓着静止不动的紧张程度，还降低了当猪试图逃跑时对工作人员造成伤害的危险。当更换敷料变得和伤口粘连，或者需要除去创伤上的痂以查看下面的愈合状况时，镇静作用提供了足够的麻醉效果。
所有实施试验的工作人员都学习了处理猪的技能，并且对各种用于抓(如，诱捕)、扛、注射和放血这种技术都有信心和有经验。
疼痛控制
热损伤会导致某些不良应激。为了解除这些疼痛，可使用上文所述的一种联合麻醉术。氯胺酮不仅仅只提供麻醉，它还是一种非常有用的镇静剂，并频繁用于军事竞技。丁丙诺啡，一种长效止疼剂，其用于手术后的立即麻醉，并被证明对于此种损伤非常有效。每天监测动物(通常至少一日两次)，如果动物有所不适，立即使用丁丙诺啡(并非定期必须的)。对动物要进行恒定的评估。
对动物技师要进行培训以对动物提供特别的护理。可使用发明人之前为了羊烧伤模型而建立的猪的不良应激图。
儿童5％体表区域的烧伤属于显著伤害，并且相当于给予试验动物的烧伤程度。这样的烧伤会导致长期的后遗症。然而，伤口很小因此儿童不需要进行住院治疗，并且，简单的镇痛药，诸如对乙酰氨基酚(对人而言)足够控制任何的不适。儿童或成人身上这种大小的烧伤不需要进行静脉流体的注射，并且不需要复苏术。由此，此种大小的伤口足以进行研究并进行新的疗法，但是又不会大到引起严重的不适。
试验动物的给食
使用常规的给食方案，诸如在Herston医学研究中心所使用的方案，并且所得食品来源相同，如同其最近获得的。环境需进行改变以获得环境强化，诸如给予大的橡皮球、空牛奶容器、轮胎、狗的玩具等供猪玩耍。在创伤产生之前，以及创伤愈合后，如果顺从的话，可以让猪在木箱子外面奔跑。
安乐死和处死
在试验结束时，将对猪实施高剂量的Lethobarb(戊巴比妥钠)(1/2ml/Kg IV)安乐死。所有的动物都进行冷冻直至收集冷冻物并焚烧。
其他可供选择的技术
关于潜在有效的化合物改进烧伤治疗有大量的离体数据。然而，对于开发所需的技术，必须建立一种动物模型，并且用以支持离体数据。现行的模型在大型动物烧伤模型上效果很好，并且是测定急救治疗最适合的模型。因为动物烧伤模型具有可重复的、连续的损伤，可以将治疗剂有效地互相比较。在我们的动物模型上开始测试后，只要被证明能有效减少瘢痕，该产品就可用于人的临床试验上。
符合现行《昆士兰动物护理和保护法案》(Queensland Animals Care and Protection Act)和现行《澳大利亚全国卫生与医学研究委员会为了 科学目的进行动物护理和使用的标准法案》(NHMRC Australian Code of Practice for the Care and Use of Animals for Scientific Purposes)
本实施例中的规程符合现行《昆士兰动物护理和保护法案》和现行《现行澳大利亚全国卫生与医学研究委员会为了科学目的进行动物护理和使用的标准法案》。
总结
合成后，官能性的PDMS组织内迁移试剂可使用此处所述的实施例1-13的方法进行表征和测试。
有效量式(I)的活性组织内迁移试剂和含有该试剂的组合物足以缓解疤痕组织。式(I)的组织内迁移试剂和含所述试剂的药物组合物适宜的剂量可以由本领域技术人员很容易的确定。
本领域技术人员可以理解，本发明不会限于此文所详述的实施方式，其他的落入本发明广义含意和范围的实施方式的改变也是可以想到的。
本发明的硅酮被认为是无毒的。本发明的硅酮可有效的控制瘢痕形成并且在其中起了主要作用，对于所有的身体创伤幸存者都具有心理学和美容学的重要意义。特别地，本发明硅酮抑制肥厚性瘢痕形成的能力意味着烧伤幸存者可进行正常的生活。此外，本发明硅酮比以前的疗法更为有效且廉价。
表1
    CHCl3％提取     水％提取
    从凝胶中提取的硅的总量     36.00     4.00
    环状PDMS     60.00     40.00
    -CH3端基化的PDMS     26.00     4.00
    -OH或-OCH3端基化的PDMS     14.00     56.00
表2
      D-ATR@22C&40％RH        ZnSn ATR@32C&60％RH
    时间     峰     时间     峰
    小时     高度     小时     高度
    0.00     0.00     0.00     0.00
    47.17     0.00     0.20     0.00
    91.83     0.00     16.00     0.00
    123.07     0.00     19.00     0.00
    240.87     0.00     41.00     1.29
    265.22     5.50     46.00     1.74
    312.55     10.00     66.00     4.12
    386.81     12.50     72.00     4.35
    409.42     32.50     88.00     5.44
    456.97     37.50     94.00     5.59
    -     -     110.00     7.14
    -     -     140.00     7.52
    -     -     166.00     8.26
    -     -     186.00     9.00
    -     -     191.00     6.26
    -     -     202.00     7.34
    -     -     228.00     8.67
    -     -     234.00     8.41
    -     -     252.00     9.29
    -     -     255.00     9.76
    -     -     299.00     18.27
    -     -     323.00     22.75
    -     -     329.00     23.63
    -     -     349.00     41.19
    -     -     372.00     49.32
    -     -     399.00     51.83
    -     -     497.00     51.83
    -     -     540.00     51.14
表3
    R     R′     R″
    -CH3     -CH3     -CH3
    OU     OU     OU
    -CH2OH     -CH2OH     -CH2OH
    -OCH2CH3     -OCH2CH3     -OCH2CH3
    -OCH3     -OCH3     -OCH3
    -OH     -OH     -OH
    -UnOH     -UnOH     -UnOH
    -UnOUn′n＝1-7参见如下PDMS-PEG实施例     -UnOUn′n＝1-7参见如下PDMS-PEG实施例     -UnOUn′n＝1-7参见如下PDMS-PEG实施例
其中的U和U′＝CnH2n+1，CnH2n-1或CnH2n-3
n＝20-60
m＝6
l＝7
表4
 R     R″     R″
 U＝U，U′和U″＝CnH2n+1、CnH2n-1或CnH 2n-3     U＝U，U′和U″＝CnH2n+1、CnH2n-1或CnH2n-3     U＝U，U′和且 U″＝CnH2n+1、CnH2n-1或CnH2n-3
 -UCOOU′     -UCOOU′     -UCOOU′
 -COOU     -COOU     -COOU
 -UCOOCOU′     -UCOOCOU′     -UCOOCOU′
 -COOH     -COOH     -COOH
 -UCOOH     -UCOOH     -UCOOH
 -UCOX(X＝Cl F Br I)     -UCOX(X＝Cl F Br I)     -UCOX(X＝Cl F Br I)
 -COX(X＝Cl F Br I)     -COX(X＝Cl F Br I)     -COX(X＝Cl F Br I)
 -UCO2R′     -UCO2R′     -UCO2R′
 -COOCOU     -COOCOU     -COOCOU
 -芳基U     -芳基U     -芳基U
 -芳基     -芳基     -芳基
 -芳基UU′     -芳基UU′     -芳基UU′
 -芳基UU′U″     -芳基UU′U″     -芳基UU′U″
表5
    R     R′     R″
    -NH2     -NH2     -NH2
    -UNH2     -UNH2     -UNH2
    -NHU     -NHU     -NHU
    -NUU′     -NUU′     -NUU′
    -NO2     -NO2     -NO2
    -UNO2     -UNO2     -UNO2
    -UCONH2     -UCONH2     -UCONH2
    -CONH2     -CONH2     -CONH2
    -UCONHU′     -UCONHU′     -UCONHU′
    -CONHU     -CONHU     -CONHU
    -UCONU′U″     -UCONU′U″     -UCONU′U″
    -CONU′U″     -CONU′U″     -CONU′U″
    -F     -F     -F
    -Cl     -Cl     -Cl
    -Br     -Br     -Br
    -I     -I     -I
    -PO4H3-PO4H3-n-PU3-PU′U″U-PO4H3-nnU     -PO4H3-PO4H3-n-PU3-PU′U″U-PO4H3-nnU     -PO4H3-PO4H3-n-PU3-PU′U″U-PO4H3-nnU
    -SH     -SH     -SH
    -SO2     -SO2     -SO2
    -SO3H     -SO3H     -SO3H
其中的U、U′、U″和U＝CnH2n+1，CnH2n-1或CnH2n-3
表6：
         A板            B板             C板            D板          平均
  GP507   26192   GP507   33162   GP507   40264   GP507   60926   GP507   43622
  甲氧基   23431   甲氧基   22875   甲氧基   23235   甲氧基   44774   甲氧基   30387
  GP218   42684   GP218   28498   GP218   47185   GP218   45073   GP218   42616
  GP426   49672   GP426   19724   GP426   25555   GP426   40771   GP426   23675
  GP226   4672   GP226   5922   GP226   5592   GP226   10523   GP226   7137
  乙氧基   59408   乙氧基   23915   乙氧基   30197   乙氧基   35409   乙氧基   35756
  GP582   55987   GP582   19571   GP582   21876   GP582   33066   GP582   30907
  对比   41865   对比   44471   对比   42779   对比   45402   对比   43783
表7：
表8：
HFF2  1.000  2.000  3.000  4.000  5.000  6.000  平均
NCC  0.184  0.228  0.228  0.219  0.223  0.237  0.220
甲氧基  0.203  0.233  0.237  0.247  0.227  0.256  0.234
乙氧基  0.204  0.269  0.259  0.245  0.299  0.249  0.254
GP218  0.720  0.386  0.450  0.586  0.553  0.966  0.610
GP226  0.103  0.111  0.118  0.119  0.121  0.121  0.116
GP426  0.178  0.235  0.233  0.249  0.228  0.225  0.225
GP507  0.190  0.207  0.221  0.210  0.151  0.185  0.194
GP582  0.188  0.270  0.291  0.287  0.283  0.283  0.267
表9：
HFF3  1.000  2.000  3.000  4.000  5.000  6.000  平均
NCC  0.183  0.182  0.194  0.200  0.232  0.234  0.204
甲氧基  0.167  0.174  0.207  0.218  0.210  0.224  0.200
乙氧基  0.209  0.220  0.247  0.249  0.224  0.205  0.226
GP218  0.083  0.100  0.098  0.081  0.110  0.103  0.096
GF226  0.100  0.120  0.121  0.123  0.125  0.128  0.120
GP426  0.177  0.238  0.213  0.218  0.219  0.223  0.215
GP507  0.150  0.237  0.198  0.179  0.205  0.199  0.195
GP582  0.204  0.175  0.237  0.227  0.233  0.234  0.218
表10：
  HSF1   1   2   3   4   5   6   平均
  NCC   0.135   0.141   0.149   0.147   0.142   0.139   0.142
  甲氧基   0.126   0.142   0.132   0.150   0.178   0.148   0.146
  乙氧基   0.130   0.147   0.123   0.133   0.135   0.132   0.133
  GP218   0.075   0.074   0.074   0.118   0.082   0.082   0.084
  GP226   0.086   0.092   0.091   0.092   0.095   0.093   0.092
  GP426   0.115   0.140   0.159   0.142   0.163   0.148   0.145
  GP507   0.120   0.110   0.107   0.107   0.108   0.106   0.110
  GP582   0.150   0.132   0.150   0.118   0.149   0.138   0.140
表11：
HSF2  1  2  3  4  5  6  平均
NCC  0.156  0.142  0.179  0.170  0.140  0.170  0.160
甲氧基  0.173  0.192  0.153  0.220  0.189  0.187  0.186
乙氧基  0.179  0.219  0.206  0.203  0.165  0.194  0.194
GP218  0.128  0.132  0.116  0.127  0.084  0.077  0.111
GP226  0.112  0.114  0.115  0.118  0.136  0.118  0.119
GP426  0.174  0.152  0.149  0.219  0.187  0.212  0.182
GP507  0.183  0.153  0.160  0.166  0.149  0.136  0.158
GP582  0.164   0.194  0.202  0.160  0.237  0.212  0.195
表12：
HSF3  1  2  3  4  5  6  平均
HSF3  0.138  0.138  0.180  0.182  0.154  0.170  0.160
甲氧基  0.142  0.120  0.145  0.164  0.153  0.156  0.147
乙氧基  0.126  0.162  0.171  0.165  0.159  0.161  0.157
GP218  0.083  0.097  0.084  0.083  0.082  0.108  0.090
GP226  0.103  0.110  0.108  0.111  0.115  0.107  0.109
GP426  0.151  0.201  0.172  0.183  0.158  0.170  0.173
GP507  0.105  0.134  0.150  0.133  0.136  0.173  0.139
GP582  0.156  0.161  0.156  0.172  0.178  0.183  0.168
表13：
包皮成纤维细胞(FF) 肥厚成纤维细胞(HF)
对比 0.198 对比 0.154
甲氧基 0.208 甲氧基 0.159
乙氧基 0.230 乙氧基 0.162
GP218 0.163 GP218 0.095
GP226 0.120 GP226 0.106
GP426 0.215 GP426 0.166
GP507 0.186 GP507 0.135
GP582 0.239 GP582 0.167

Claims (30)

1.一种用于创伤、烧伤或其他皮肤状况的组合物，其中含有式(I)的化合物：
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可各自独立的选自C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH2)yOH、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3-z、PO4H3-zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″USH、SO2和SO3H；
其中的U、U′、U″和U可各自独立的选自任何烷基、烯基或炔基，其中的碳原子数在1-31之间；
其中的X＝卤素；
其中的y＝1-100；
条件是Q、R和R′不可以都是C1烷基；且
其中式(I)化合物在组合物中的含量至少占1％。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，式(I)化合物的量至少为组合物的10％。
3.权利要求1的组合物，其特征在于，式(I)化合物的量至少为组合物的30％。
4.权利要求1的组合物，其特征在于，在式(I)化合物中，n是17。
5.权利要求1的组合物，其特征在于，在式(I)化合物中，m是1。
6.权利要求1的组合物，其特征在于，在式(I)化合物中，R和R′是C1-C5烷基。
7.权利要求6的组合物，其特征在于，在式(I)化合物中，R和R′是C1烷基。
8.权利要求7的组合物，其特征在于，Q是(OCH2CH2)yOU。
9.权利要求8的组合物，其特征在于，Q是UOH。
10.权利要求7的组合物，其特征在于，Q是O(CH2)y(OU)yCH3。
11.权利要求1-10的组合物，其特征在于，进一步含有选自药理学可接受的载体、药理学可接受的稀释剂和药理学可接受的赋型剂的添加剂。
12.权利要求11的组合物，其特征在于，载体、稀释剂或赋型剂选自水包油乳液、油包水乳液、微粒载体、粘土、硅酸盐和其他无机材料。
13.权利要求12的组合物，其特征在于，微粒载体是滑石粉。
14.权利要求1-13的组合物，其特征在于，进一步的包括选自着色剂和第二药学活性物质的添加剂，其中的第二药学活性物质不是式(I)化合物。
15.权利要求1-14的组合物，其特征在于，其以凝胶的形式存在。
16.权利要求1-15的组合物，其特征在于，其以凝胶片的形式存在。
17.权利要求1-16的组合物，其特征在于，其以可在干燥后用作人工皮肤的低分子量聚醇的形式存在。
18.权利要求1-17的组合物，其特征在于，所述创伤是瘢痕。
19.式(I)化合物在制备治疗创伤、烧伤或皮肤病况的药物中的用途，其中式(I)化合物在药物中的含量至少为1％：
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可各自独立的选自C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH2)yOH、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3-z、PO4H3-zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″USH、SO2和SO3H；
其中的R和R′可以是连接形成成键或桥接烷基基团的端基基团，从而可形成环状体系；
其中的U、U′、U″和U可各自独立的选自任何烷基、烯基或炔基，其中的碳原子数在1-31之间；
其中的X＝卤素；
其中的y＝1-100；
条件是Q、R和R′不可以都是C1烷基。
20.一种治疗创伤、烧伤或者其他皮肤病况的方法，包括向患者给予含有式(I)化合物的组合物：
Figure A2005800222240004C1
其中：
m＝0-6
n＝6-100
Q、R和R′可各自独立的选自C1-5烷基、OU、UOCH2CH3、CH2CH3、UOCH3、OH、O(CH2)y(OU)yCH3、(OCH2CH2)yOU、(OCH2CH2)yOH、UOH、UOU′、UCO2U′、CO2U、UCO2COU′、CO2H、UCO2H、COX、UCOX、UCO2R′、CO2COU、芳香基、芳香基U、芳香基UU′、芳香基UU′U″、NH2、UNH2、NHU、NUU′、NO2、UNO2、UCONH2、CONH2、UCONHU′、CONHU、UCONU′U″、CONU′U″、卤素、PO4H3、PO4H3-z、PO4H3-zU(z＝0、1、2或3)、PU3、PU′U″USH、SO2和SO3H；
其中的U、U′、U″和U可各自独立的选自任何烷基、烯基或炔基，其中的碳原子数在1-31之间；
其中的X＝卤素；
其中的y＝1-100；
条件是Q、R和R′不可以都是C1烷基；并且，
其中的式(I)化合物至少占组合物的1％，且所述化合物可从角质层迁移到下表皮皮肤层。
21.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括局部给予组合物的步骤。
22.权利要求21的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以恢复创伤、烧伤或者皮肤病况的有效量给予组合物的步骤。
23.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以治疗一种或多种选自疙瘩性瘢痕形成、肥厚性瘢痕、痤疮性瘢痕形成、红斑性皮肤和牵拉标记性瘢痕形成的皮肤病况的有效量给予组合物的步骤。
24.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以改变一种或多种选自瘢痕颜色、瘢痕轮廓、毛发数量、伤口大小和感染程度的临床标记的有效量给予组合物的步骤。
25.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以改变一种或多种选自成纤维细胞数量、间质组织的改变、表皮厚度、毛囊数量和乳头状、网状真皮的改变的标记的有效量给予组合物的步骤。
26.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以诱导单核细胞活化的有效量给予组合物的步骤。
27.权利要求21的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以抑制成纤维细胞生长的有效量给予组合物的步骤。
28.权利要求21的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以下调胶原生成的有效量给予组合物的步骤。
29.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以非-抑制细胞增殖的有效量给予组合物的步骤。
30.权利要求20的治疗创伤、烧伤或其他皮肤病况的方法，其特征在于，包括以促进胶原蛋白酶活性的有效量给予组合物的步骤。
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